特許 5952917 ベンゾチオフェン化合物又はその塩の、二水和物、及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5952917

(24)【登録日】2016年6月17日

(45)【発行日】2016年7月13日

(54)【発明の名称】ベンゾチオフェン化合物又はその塩の、二水和物、及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 409/12 20060101AFI20160630BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20160630BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20160630BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20160630BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20160630BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20160630BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20160630BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20160630BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20160630BHJP

   A61P 1/08 20060101ALI20160630BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20160630BHJP

【ＦＩ】

   C07D409/12CSP

   A61K31/496

   A61P25/18

   A61P25/24

   A61P25/22

   A61P25/20

   A61P25/28

   A61P25/16

   A61P25/06

   A61P1/08

   A61P3/04

【請求項の数】11

【全頁数】23

(21)【出願番号】特願2014-550214(P2014-550214)

(86)(22)【出願日】2013年4月23日

(65)【公表番号】特表2015-514677(P2015-514677A)

(43)【公表日】2015年5月21日

(86)【国際出願番号】JP2013062681

(87)【国際公開番号】WO2013162046

(87)【国際公開日】20131031

【審査請求日】2016年2月18日

(31)【優先権主張番号】61/636,920

(32)【優先日】2012年4月23日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/791,378

(32)【優先日】2013年3月15日

(33)【優先権主張国】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】000206956

【氏名又は名称】大塚製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】特許業務法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】山下 博司

(72)【発明者】

【氏名】佐藤 哲也

(72)【発明者】

【氏名】箕輪 卓也

(72)【発明者】

【氏名】星加 裕亮

(72)【発明者】

【氏名】豊福 秀一

(72)【発明者】

【氏名】山口 達也

(72)【発明者】

【氏名】曽田 正博

(72)【発明者】

【氏名】河野 秀児

(72)【発明者】

【氏名】中村 貴之

(72)【発明者】

【氏名】江藤 亮平

(72)【発明者】

【氏名】池渕 巧真

(72)【発明者】

【氏名】森山 圭

(72)【発明者】

【氏名】伊藤 展明

【審査官】 小川 由美

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００６−３１６０５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１５−５１４７５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１６１８３０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０１２−２３２９５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５２６４３５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５２３８５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００３−２１２８５２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ，Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの、二水和物。

【請求項2】

モノクロメーターを通したλ＝１．５４１８Åの銅放射線を用いて測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて、下記に示す回折角（２θ）に特徴的なピークを有する請求項１に記載の二水和物。
回折角（２θ）
８．１°
８．９°
１５．１°
１５．６°
２４．４°

【請求項3】

臭化カリウム錠剤法によって測定された赤外吸収スペクトルにおいて、
３５０９ｃｍ^−１、
２９３４ｃｍ^−１、
２８１２ｃｍ^−１、
１６５１ｃｍ^−１、
１６２６ｃｍ^−１、
１４４７ｃｍ^−１、
１２２３ｃｍ^−１、及び
８３９ｃｍ^−１
に特徴的なピークを有する請求項１又は２に記載の二水和物。

【請求項4】

ラマンスペクトルにおいて、
１４９７ｃｍ^−１、
１３７６ｃｍ^−１、
１３２３ｃｍ^−１、
１３１１ｃｍ^−１、
１２８７ｃｍ^−１、
１２２３ｃｍ^−１、及び
７８１ｃｍ^−１
に特徴的なピークを有する請求項１〜３のいずれかに記載の二水和物。

【請求項5】

水分量が、６．５〜８．８重量％である請求項１〜４のいずれかに記載の二水和物。

【請求項6】

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて、
１．６４ｐｐｍ（ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、
１．８０ｐｐｍ（ｔｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、
２．４４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、
２．６２ｐｐｍ（ｂｒ，４Ｈ）、
３．０６ｐｐｍ（ｂｒ，４Ｈ）、
３．３２ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ＋Ｈ_２Ｏ）、
４．０６ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、
６．２９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、
６．８０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、
６．８０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、
６．８８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、
７．２７ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、
７．４０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、
７．５５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、
７．６１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、
７．６９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、
７．８０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、及び
１１．５７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）
に^１Ｈ−ＮＭＲのピークを有する請求項１〜５のいずれかに記載の二水和物。

【請求項7】

請求項１〜６のいずれかに記載の二水和物と、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩の、無水物とを含有し、該二水和物の含有割合が６０重量％以上であるベンゾチオフェン化合物組成物であって、
中枢神経疾患を治療及び／又は予防するために用いられるベンゾチオフェン化合物組成物。

【請求項8】

請求項１〜６のいずれかに記載の二水和物を有効成分とするドパミンＤ_２受容体パーシャルアゴニスト及び／または５−ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニスト及び／またはセロトニン取り込み阻害剤及び／またはセロトニン再取り込み阻害剤及び／またはα_１受容体アンタゴニスト。

【請求項9】

請求項１〜６のいずれかに記載の二水和物と医薬上許容され得る担体とを含む医薬組成物。

【請求項10】

請求項１〜６のいずれかに記載の二水和物を有効成分として含有する中枢神経疾患を予防及び/又は治療するための医薬組成物。

【請求項11】

統合失調症、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症、感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害、躁病、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害、身体表現性障害、虚偽性障害、解離性障害、性障害、摂食障害、睡眠障害、適応障害、物質関連障害、無快感症、せん妄、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患に伴う認知障害、認知症に伴うBPSD、統合失調症の認知障害、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症に起因する認知障害、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉症、トウレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害及びダウン症候群からなる群より選ばれる中枢神経疾患を予防または治療するための請求項９又は１０に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ベンゾチオフェン化合物又はその塩の、二水和物、及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ドパミンＤ_２受容体パーシャルアゴニスト作用（Ｄ_２受容体パーシャルアゴニスト作用）、セロトニン５−ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニスト作用（５−ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニスト作用）及びアドレナリンα_１受容体アンタゴニスト作用（α_１受容体アンタゴニスト作用）を有し、更にそれらの作用に加えてセロトニン取り込み阻害作用（あるいはセロトニン再取り込み阻害作用）を併有する有効成分として、特定の置換基を有する複素環化合物が知られており（特許文献１）、当該有効成分は、中枢神経疾患（特に統合失調症）に対して広い治療スペクトラムを有している。

【0003】

医薬品にあっては、治療が必要とされる様々な患者の程度、患者の体質等により、適した医薬製剤の開発が望まれている。上記特許文献１に記載されている複素環化合物が神経性疾患に対して広い治療スペクトラムを有していることは公知であるが、より有効な治療薬の開発が切望されているのが現状である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特開２００６−３１６０５２号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は、中枢神経疾患に対して、より優れた治療薬になり得る化合物を提供することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは、中枢神経疾患に対して、より優れた治療薬になり得る化合物を開発するために、鋭意研究を重ねてきた。その結果、上記特許文献１に記載されている複素環化合物のうち、特定のベンゾチオフェン化合物であって、しかも該ベンゾチオフェン化合物又はその塩の、二水和物形態のもの（以下、「本発明の二水和物」とも表記する）が、所望の治療薬になり得ることを見出した。また本発明者らは、本発明の二水和物が、中枢神経疾患の治療にあたり、筋肉注射剤として用いられ、本発明の二水和物を用いた場合に極めて有効な薬理活性物質であることを見出した。

【0007】

本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものであり、新規な一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物又はその塩の、水和物形態である二水和物及び当該二水和物の工業的に有利な製造法を提供する。

【0008】

本発明は、項１〜項１４に示す、新規な二水和物及びその製造方法、並びに該二水和物を含むベンゾチオフェン化合物を提供する。

【0009】

項１．７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩の、二水和物。

【0010】

項２．モノクロメーターを通したλ＝１．５４１８Åの銅放射線を用いて測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて、下記に示す回折角（２θ）に特徴的なピークを有する項１に記載の二水和物。
回折角（２θ）
８．１°
８．９°
１５．１°
１５．６°
２４．４°

【0011】

項３．臭化カリウム錠剤法によって測定された赤外吸収スペクトルにおいて、
３５０９ｃｍ^−１、
２９３４ｃｍ^−１、
２８１２ｃｍ^−１、
１６５１ｃｍ^−１、
１６２６ｃｍ^−１、
１４４７ｃｍ^−１、
１２２３ｃｍ^−１、及び
８３９ｃｍ^−１
に特徴的なピークを有する項１又は２に記載の二水和物。

【0012】

項４．ラマンスペクトルにおいて、
１４９７ｃｍ^−１、
１３７６ｃｍ^−１、
１３２３ｃｍ^−１、
１３１１ｃｍ^−１、
１２８７ｃｍ^−１、
１２２３ｃｍ^−１、及び
７８１ｃｍ^−１
に特徴的なピークを有する項１〜３のいずれかに記載の二水和物。

【0013】

項５．水分量が、６．５〜８．８重量％である項１〜４のいずれかに記載の二水和物。

【0014】

項６．^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて、
１．６４ｐｐｍ（ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、
１．８０ｐｐｍ（ｔｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、
２．４４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、
２．６２ｐｐｍ（ｂｒ，４Ｈ）、
３．０６ｐｐｍ（ｂｒ，４Ｈ）、
３．３２ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ＋Ｈ_２Ｏ）、
４．０６ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、
６．２９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、
６．８０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、
６．８０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、
６．８８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、
７．２７ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、
７．４０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、
７．５５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、
７．６１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、
７．６９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、
７．８０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、及び
１１．５７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）
に^１Ｈ−ＮＭＲのピークを有する項１〜５のいずれかに記載の二水和物。

【0015】

項７．（１）酢酸及び乳酸よりなる群から選ばれる少なくとも１種の有機酸、エタノール−水混合溶液、並びに７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンを混合し、酸性の溶液を調製する工程、
（２）工程（１）で得られた溶液を５℃以下に冷却する工程、並びに
（３）工程（２）で冷却した溶液と、アルカリとを混合し、溶液のｐＨを７以上に調整する工程を含む
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩の、二水和物の製造方法。

【0016】

項８．項７に記載の方法によって得られる７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩の、二水和物。

【0017】

項９．項１〜６、及び８のいずれかに記載の二水和物と、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩の、無水物とを含有し、該二水和物の含有割合が６０重量％以上であるベンゾチオフェン化合物であって、
中枢神経疾患を治療及び／又は予防するために用いられるベンゾチオフェン化合物。

【0018】

項１０．項１〜６、及び８のいずれかに記載の二水和物を有効成分として含有する中枢神経疾患を予防及び/又は治療するための方法。

【0019】

項１１．統合失調症、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症、感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害、躁病、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害、身体表現性障害、虚偽性障害、解離性障害、性障害、摂食障害、睡眠障害、適応障害、物質関連障害、無快感症、せん妄、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患に伴う認知障害、認知症に伴うBPSD、統合失調症の認知障害、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症に起因する認知障害、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉症、トウレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害及びダウン症候群からなる群より選ばれる中枢神経疾患を予防または治療するための項１０に記載の予防及び/又は治療するための方法。

【0020】

項１２．項１〜６、及び８のいずれかに記載の二水和物を有効成分とするドパミンＤ_２受容体パーシャルアゴニスト及び／または５−ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニスト及び／またはセロトニン取り込み阻害剤及び／またはセロトニン再取り込み阻害剤及び／またはα_１受容体アンタゴニスト。

【0021】

項１３．請求項１〜６、及び８のいずれかに記載の二水和物と医薬上許容され得る担体とを含む医薬組成物。
また、本発明の別の実施形態として、以下のベンゾチオフェン化合物の水和物を提供する。

【0022】

項１４．モノクロメーターを通したλ＝１．５４１８Åの銅放射線を用いて測定されたＸ線粉末回折パターンにおいて、下記に示す回折角（２θ）に特徴的なピークを有する７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの水和物。
回折角（２θ）
７．７°
９．４°
１１．８°
１８．９°
２４．０°

【0023】

以下、本発明の二水和物、及びその製造方法について、詳細に説明する。

【0024】

・本発明のベンゾチオフェン化合物又はその塩の、二水和物の製造方法
本発明のベンゾチオフェン化合物又はその塩の、二水和物におけるベンゾチオフェン化合物は、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンであり、一般式（Ｉ）で表される。

【0025】

【化1】

【0026】

本発明の一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物又はその塩の、二水和物は、当該ベンゾチオフェン化合物又はその塩の、無水物から製造される。

【0027】

本発明の二水和物の製造原料である、式（Ｉ）で表されるベンゾチオフェン化合物（無水物）は、公知の化合物であり、特開２００６−３１６０５２号公報に記載される実施例１の製法や、後述の参考例１及び２等によっても製造することができる。

【0028】

本発明の式（Ｉ）で表されるベンゾチオフェン化合物又はその塩の、二水和物は、上記の工程（１）〜工程（３）によって製造される。

【0029】

工程（１）は、酢酸及び乳酸よりなる群から選ばれる少なくとも１種の有機酸、エタノール−水混合溶液、並びに一般式（Ｉ）で表されるベンゾチオフェン化合物（無水物）を混合し、酸性の溶液を調製する工程である。

【0030】

なお、有機酸として用いられる乳酸は、Ｄ体、Ｌ体、及びその混合物のいずれの乳酸であってもよい。

【0031】

工程（１）におけるエタノール−水混合溶液を調製する際のエタノールの含有割合は、９５容量％程度以下が好ましく、７０容量％程度以下がより好ましく、６０容量％程度以下が更に好ましい。エタノールの含有割合を９５容量％以下に設定することで、一般式（Ｉ）で示される二水和物の形態のベンゾチオフェン化合物を得ることができる。また、エタノールの含有割合の下限は、特に限定されるものではないが、例えば、２０容量％程度が好ましく、３０容量％程度がより好ましい。

【0032】

上記、エタノール−水混合溶液中における一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の濃度としては、０．１〜３０重量％（ｗ／ｗ％）程度が好ましく、０．５〜２０重量％程度がより好ましく、１〜１０重量％程度がさらに好ましい。一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の濃度を上記の範囲に設定することで、エタノール−水混合溶液中に一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物を十分に溶解させることができ、後述の工程（工程（２）及び（３））を行うことで、より純度の高い二水和物を析出させることができる。

【0033】

配合される上記の有機酸の含有割合としては、系内が酸性条件下となるように配合すれば特に限定されるものではないが、例えば、エタノール−水混合溶液中、０．１〜２０重量％程度が好ましく、０．３〜１０重量％程度がより好ましく、０．５〜５重量％程度がさらに好ましい。

【0034】

また、有機酸の配合量は、系内が酸性条件下となるように配合すれば特に限定されるものではないが、例えば、一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物１００重量部に対して、５〜１００重量部程度が好ましく、２０〜８０重量部程度がより好ましい。

【0035】

工程（１）における溶液を調製する際の温度としては、エタノール−水混合溶液、及び上記の有機酸を含む液中に、一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物が溶解し得る温度であり、エタノール、水、又は上記の有機酸が揮発せず、さらに、当該ベンゾチオフェン化合物が分解されない温度であれば、特に限定されない。具体的には、５０〜１２０℃程度が好ましく、７０〜１００℃程度がより好ましく、還流温度（８０℃程度）であればよい。

【0036】

工程（２）は、前記工程（１）で得られた溶液を冷却する工程である。

【0037】

冷却温度としては、５℃以下であり、０℃程度以下が好ましく、−２℃程度以下がより好ましい。後の工程でアルカリを用いて溶液のｐＨを調整する際に発熱するため、冷却温度が５℃を超えると、本発明の二水和物が十分に得られない傾向がある。なお、工程（２）における冷却温度の下限としては、特に限定されるものではないが、後の工程で、温度を昇温させる必要がある点、水が凍る等の観点から、−２０℃程度が好ましく、−１０℃程度がより好ましい。

【0038】

工程（３）は、前記工程（２）で冷却した溶液と、アルカリを混合してｐＨ７以上に調整する工程である。アルカリとしては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。

【0039】

なお、前記工程（２）で冷却した溶液と、アルカリを混合するに際しては、予めアルカリの水溶液を調製して配合してもよい。アルカリ水溶液として用いる場合の濃度としては、例えば、０．１〜２５重量％程度、好ましくは０．５〜１０重量％程度の水溶液が挙げられる。

【0040】

また、上記のアルカリ（水溶液）を配合することによって、系内の混合溶液の温度が、急激に昇温することを避けるために、アルカリ（水溶液）を予め冷却しておくことが好ましい。アルカリ（水溶液）の温度としては、−５〜１５℃程度が好ましく、−２〜５℃程度がより好ましい。

【0041】

アルカリの配合量としては、系内の溶液がｐＨ７以上となるように配合できる量であれば、特に限定されるものではないが、例えば、工程（１）において溶液に配合した有機酸１重量部に対して、０．３〜１０重量部程度が好ましく、０．５〜３重量部程度がより好ましい。

【0042】

工程（３）におけるアルカリを用いてｐＨを調整する際のｐＨとしては、７以上であり、７．５程度以上が好ましく、８程度以上がより好ましい。ｐＨが７未満であると、本発明の二水和物が十分に得られない傾向がある。なお、ｐＨの上限としては、特に限定されるものではないが、例えば、析出した本発明の二水和物を容易に洗浄することができる点、強アルカリ側で当該ベンゾチオフェン化合物が塩を形成する点等から、１２程度が好ましく、１０程度がより好ましい。

【0043】

上記工程（１）〜（３）によって、本発明の二水和物が析出する。

【0044】

析出した本発明の二水和物は、公知の方法によって、固液分離され、水を用いて洗浄することによって、精製される。

【0045】

得られる一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物又はその塩の、二水和物は、さらに昇温することが好ましく、１０℃程度以上が好ましく、１０〜５０℃程度がより好ましい。

【0046】

・一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物又はその塩の、二水和物
上記の製造方法で得られる本発明の二水和物の理化学的性質を以下に示す。

【0047】

なお、上記の製造方法で得られる本発明の二水和物の結晶形態は、その製造過程において、本発明の別の実施形態であるベンゾチオフェン化合物又はその塩の、水和物が含まれていてもよい。

【0048】

・Ｘ線粉末回折
本発明の二水和物は、モノクロメーターを通したλ＝１．５４１８Åの銅放射線を用いて測定されたＸ線粉末回折パターンによって同定される。前記Ｘ線粉末回折パターンにより、本発明の二水和物は、図２に示されるピークを有し、下記に示す回折角（２θ）において特徴的なピークを有する。これらのピークは、公知の一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物（無水物形態）についての前記Ｘ線粉末回折パターンで示されるピークと異なる特徴的なピークである。

【0049】

回折角（２θ）
８．１°
８．９°
１５．１°
１５．６°
２４．４°

【0050】

また、本発明の二水和物は、上記のピーク以外にも、図２に示すように、下記に示す回折角（２θ）においてピークを有する。

【0051】

回折角（２θ）
１１．６°，１２．２°，１４．０°，１６．３°，１８．１°，１８．４°，１８．９°，１９．５°，２０．５°，２１．５°，２２．６°，２３．３°，２５．０°，２６．１°，２６．４°，２７．１°，２８．１°，２８．５°，２８．９°，２９．８°，３０．４°，３０．７°，３１．６°，３２．９°，３３．９°，３４．４°，３５．２°，３６．０°，３６．７°，３７．４°，３８．３°

【0052】

なお、前記の回折角（２θ）は、測定機器や測定条件等により、−０．２〜＋０．２°の誤差が生じる可能性があるが、本発明においては、当該誤差は、許容範囲として含まれる。

【0053】

・赤外吸収測定
本発明の二水和物は、臭化カリウム錠剤法によって測定された赤外吸収スペクトルによって同定される。前記赤外吸収スペクトルにおいて、本発明の二水和物は、図３に示されるスペクトルを有し、下記に示す波数（ｃｍ^−１）にピークを有する。

【0054】

波数
３５０９ｃｍ^−１
２９３４ｃｍ^−１
２８１２ｃｍ^−１
１６５１ｃｍ^−１
１６２６ｃｍ^−１
１４４７ｃｍ^−１
１２２３ｃｍ^−１
８３９ｃｍ^−１

【0055】

また、本発明の二水和物は、上記のピーク以外にも、図３に示すような波数においてピークを有する。

【0056】

なお、前記の波数（ｃｍ^−１）は、測定機器や測定条件等により、−０．５〜＋０．５％の誤差が生じる可能性があるが、本発明においては、当該誤差は、許容範囲として含まれる。

【0057】

本発明の二水和物は、ラマンスペクトルによって同定される。前記ラマンスペクトルにおいて、本発明の二水和物は、図４に示されるスペクトルを有し、下記に示す波数（ｃｍ^−１）付近にピークを有する。

【0058】

波数
１４９７ｃｍ^−１
１３７６ｃｍ^−１
１３２３ｃｍ^−１
１３１１ｃｍ^−１
１２８７ｃｍ^−１
１２２３ｃｍ^−１
７８１ｃｍ^−１

【0059】

また、本発明の二水和物は、上記のピーク以外にも、図４に示すように、下記に示す波数付近においてピークを有する。

【0060】

波数
１６５６ｃｍ^−１、１６１３ｃｍ^−１、１５６３ｃｍ^−１、１５１２ｃｍ^−１、１４６８ｃｍ^−１、１４４６ｃｍ^−１、１２４１ｃｍ^−１、１２０３ｃｍ^−１、１１４５ｃｍ^−１、１０９６ｃｍ^−１、１０７０ｃｍ^−１、９７１ｃｍ^−１、８２２ｃｍ^−１、

【0061】

・水分量
本発明の二水和物の水分量は、６．５〜８．８重量％、より具体的には、７．３〜８．１重量％である。なお、水分量は、カールフィッシャー法の水分測定によって測定される。

【0062】

・^１Ｈ−ＮＭＲ測定
本発明の二水和物は、^１Ｈ−ＮＭＲ測定によって測定されたピークによって同定される。本発明の二水和物は、図１に示される^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有し、下記実施例１において測定された^１Ｈ−ＮＭＲのプロトンピークを有する。

【0063】

なお、本発明の別の実施形態の一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の水和物は、前記の二水和物の製造過程において得られ、以下の理化学的性質を以下に示す。

【0064】

・Ｘ線粉末回折
前記と同様の方法によって測定されるＸ線粉末回折パターンにより、本発明の別の実施形態である一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の水和物は、図１０に示されるピークを有し、下記に示す回折角（２θ）において特徴的なピークを有する。これらのピークは、公知の一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物（無水物形態）についての前記Ｘ線粉末回折パターンで示されるピークと異なる特徴的なピークである。

【0065】

回折角（２θ）
７．７°
９．４°
１１．８°
１８．９°
２４．０°

【0066】

なお、本発明の別の実施形態である一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の水和物は、上記のピーク以外にも図１０に示すように、下記に示す回折角（２θ）においてピークを有する。

【0067】

回折角（２θ）
５．７°，８．１°，８．８°，１０．７°，１２．６°，１３．６°，１３．９°，１５．０°，１５．６°，１６．６°，１７．２°，１７．７°，１９．８°，２０．４°，２１．２°，２１．６°，２２．２°，２３．１°，２５．２°，２５．８°，２６．７°，２７．２°，２７．９°，２８．７°，２９．３°，３０．２°，３１．２°，３３．４°

【0068】

・本発明の二水和物を含むベンゾチオフェン化合物
本発明は、前記一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物又はその塩の、二水和物と、一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物又はその塩の、無水物とを含有するベンゾチオフェン化合物にも関し、当該ベンゾチオフェン化合物は、中枢神経疾患の治療及び／又は予防薬に対して用いることができる。

【0069】

前記一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物又はその塩の、二水和物は、本発明の二水和物のみからなるものであってもよく、また、本発明の別の実施形態の一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の水和物と混合したものであってもよい。

【0070】

該二水和物の含有割合としては、６０重量％以上であり、８０重量％以上が好ましく、９０重量％以上がより好ましい。

【0071】

また、本発明の二水和物は、さらに粉砕することで、所望の平均粒子径に調製してもよい。粉砕方法としては、公知の乾式粉砕法及び湿式粉砕法が挙げられる。これらの粉砕方法に用いられる粉砕機としては、例えば、ジェットミル、ボールミル（例えば、Dynoミル）に加えて、他の低エネルギーミル（例えば、ローラーミル）及び高エネルギーミルを使用することができ、そして高エネルギーミルとしては、例えば、Netzschミル、DCミルおよびPlanetaryミル等が挙げられる。粉砕された本発明の二水和物の平均粒子径としては、１〜１０μｍ程度が好ましく、２〜８μｍ程度がより好ましく、２〜６μｍ程度がさらに好ましい。なお、当該粉砕した二水和物も本発明の二水和物に含まれる。

【0072】

ここで、“平均粒子径”とは、レーザー光散乱（laser-light scattering；ＬＬＳ）法によって測定される場合の体積平均直径（volume mean diameter）をいう。粒度分布は、ＬＬＳ法によって測定され、平均粒子径は、粒度分布から計算される。

【0073】

一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物又はその塩の、二水和物における塩としては、薬理的に許容される塩であれば特に限定されず、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）等の無機塩基の塩；トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−（低級）アルキル−モルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基の塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸の塩等が挙げられる。ここで、「（低級）アルキル」とは、「炭素数１〜６のアルキル」を意味する。

【0074】

一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物又はその塩の、二水和物における塩としては、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱など）を持つ、室温で２種若しくはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶および共結晶塩は、公知の共結晶化法を適用して製造することができる。

【0075】

・本発明の二水和物を含有する医薬製剤
本発明の二水和物は、中枢神経疾患に対する医薬製剤として用いることができる。

【0076】

医薬製剤としては、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。

【0077】

錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来より知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

【0078】

丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

【0079】

坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。

【0080】

カプセル剤は常法に従い通常有効成分を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。

【0081】

注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。

【0082】

なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。

【0083】

当該医薬製剤中に含有されるべき本発明の二水和物の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量％、好ましくは約１〜３０重量％とするのがよい。

【0084】

当該医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。

【0085】

当該医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が、１日当り体重１ｋｇ当り、約０．１〜１０ｍｇ程度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約１〜２００ｍｇの範囲で含有されるのが望ましい。

【0086】

本発明の二水和物を含む医薬製剤の治療対象となる中枢神経疾患の具体例としては、統合失調症、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症、感情障害、精神病性障害、気分障害、双極性障害（例えば、双極性Ｉ型障害及び双極性ＩＩ型障害）、躁病、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、メランコリー及び治療抵抗性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、不安障害（例えば、パニック発作、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、全般性不安障害、急性ストレス障害）、身体表現性障害（例えば、ヒステリー、身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症）、虚偽性障害、解離性障害、性障害（例えば、性機能不全、性的欲求障害、性的興奮障害、勃起障害）、摂食障害（例えば、神経性無食欲症、神経性大食症）、睡眠障害、適応障害、物質関連障害（例えば、アルコール乱用、アルコール中毒及び薬物耽溺、覚醒剤中毒、麻薬中毒）、無快感症（例えば、医原性無快感症、心理的、精神的な原因での無快感症、うつ病に伴う無快感症、統合失調症に伴う無快感症）、せん妄、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患に伴う認知障害、認知症に伴うBPSD（Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia）、統合失調症の認知障害、治療抵抗性、難治性又は慢性統合失調症に起因する認知障害、嘔吐、乗物酔い、肥満、偏頭痛、疼痛、精神遅滞、自閉性障害（自閉症）、トウレット障害、チック障害、注意欠陥多動性障害、行為障害及びダウン症候群等、中枢神経系の種々の障害があげられ、これらの中枢神経疾患の改善に極めて有効である。

【発明の効果】

【0087】

本発明によれば、新規な一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物又はその塩の、二水和物を提供することができる。また、本発明によれば、一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物又はその塩に、特定の製造方法を適用することにより、所望の二水和物を工業的に有利に製造することができる。

【0088】

また、当該二水和物を薬剤として用いた場合、患者への投与後、薬理効果が格段に持続するという優れた利点を有している。

【0089】

さらに、本発明の二水和物を筋肉注射剤の有効成分として用いた場合、筋肉注射後の刺激性が低く、有効である。

【図面の簡単な説明】

【0090】

【図1】実施例１で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。

【図2】実施例１で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物のＸ線粉末回折パターンである。

【図3】実施例１で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物の赤外吸収スペクトルである。

【図4】実施例１で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物のラマンスペクトルである。

【図5】実施例２で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。

【図6】実施例２で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物のＸ線粉末回折パターンである。

【図7】実施例２で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物の赤外吸収スペクトルである。

【図8】実施例２で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物のラマンスペクトルである。

【図9】実施例３で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物のラマンスペクトルである。

【図10】参考例３で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の二水和物のＸ線粉末回折パターンである。

【図11】比較例１で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の無水物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。

【図12】比較例１で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の無水物のＸ線粉末回折パターンである。

【図13】比較例１で合成した一般式（Ｉ）で示されるベンゾチオフェン化合物の無水物の赤外吸収スペクトルである。

【図14】試験例２でイヌの大腿筋中へ注射した後の化合物（I）の平均血中濃度−時間プロファイルを示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0091】

［実施例］
以下、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

【0092】

参考例１（７−（４−クロロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
メタノール１４９Ｌ、７−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン１４．８７ｋｇ、及び水酸化カリウム６．２１ｋｇを混合し、得られた混合物を攪拌した。溶解後、さらに１−ブロモ−４−クロロブタン４７．４６ｋｇを配合し、還流下７時間攪拌した。その後、混合物を１０℃で１時間攪拌した。析出晶を遠心分離し、メタノール１５Ｌで洗浄後、ｗｅｔ晶を取り出しタンクに仕込んだ。水１４９Ｌを加え、室温で攪拌した。遠心分離し、水３０Ｌで洗浄後、ｗｅｔ晶を取り出しタンクに仕込んだ。メタノール７４Ｌを加え、還流下１時間攪拌した後、１０℃に冷却し攪拌した。析出晶を遠心分離し、メタノール１５Ｌで洗浄した。分離晶は６０℃で乾燥し、７−（４−クロロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン１５．０７ｋｇを得た。

【0093】

参考例２（７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成）
水２０Ｌ、炭酸カリウム１．８４ｋｇ、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン塩酸塩３．１２ｋｇ、エタノール８Ｌを混合し、５０℃で攪拌し、ここへ前記参考例１で得られた７−（４−クロロブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン２．８０ｋｇを混合し、還流下９時間攪拌した。溶媒（８Ｌ）を常圧で濃縮後、９０℃で１時間攪拌した。その後、９℃まで冷却後析出晶を遠心分離し、水８Ｌ、及びエタノール６Ｌで順次洗浄した。分離晶は６０℃で乾燥し、粗生成物を得た。粗生成物４．８２ｋｇ、エタノール９６Ｌを混合し、酢酸４．８Ｌを反応容器に流入した。還流下１時間攪拌し溶解をした。塩酸１．２９ｋｇを流入した後、１０℃に冷却した。再度加熱し１時間還流させた後７℃まで冷却した。析出晶を遠心分離しエタノール４．８Ｌで洗浄した。分離晶は６０℃で乾燥し、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩５．０９ｋｇを得た。得られた７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩５．００ｋｇ、エタノール４５Ｌ、水３０Ｌを反応容器中で混合し、混合物を還流下攪拌し溶解させた。活性炭５００ｇ、水５Ｌを加え、還流下３０分間活性炭処理を行った。熱時ろ過後、ろ液を還流下攪拌しながら水酸化ナトリウム５１１ｇを水１．５Ｌに溶解した溶液を流入した。還流下３０分間攪拌後、水１０Ｌ流入した後、４０℃付近まで冷却後、析出晶を遠心分離し、水１２５Ｌで洗浄した。分離晶は８０℃で乾燥し、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン３．７６ｋｇを得た。

【0094】

実施例１（７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン二水和物の調製）
参考例２で得られた７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン３．２ｋｇ、エタノール６４Ｌ、水７４Ｌ、酢酸１．７７ｋｇを反応容器中で混合し、酸性の混合液を調製した後、混合物を攪拌しながら還流することにより溶解させた（還流温度：８４℃）。−５℃まで冷却した後、０℃に冷却した２５％水酸化ナトリウム５．９ｋｇ、水５４Ｌの溶液に攪拌しながら３０分かけて流入し、ｐＨ１０の混合液を調製した。その後、混合物を５℃以下で１時間攪拌した後、２０℃〜３０℃に昇温し、さらに７時間攪拌し、固液分離した。得られた固形物中のアルカリがなくなるまで（具体的には、濾液のｐＨが７になるまで）、水（３２０Ｌ）で洗浄した。恒量になるまで風乾し、白色固体として７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン二水和物（未粉砕品）３．２１ｋｇを得た。

【0095】

上記方法により調製した二水和物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ＴＭＳ）を図１に示す。図１に示すように、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ＴＭＳ）は、１．６４ｐｐｍ（ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０ｐｐｍ（ｔｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２ｐｐｍ（ｂｒ，４Ｈ），３．０６ｐｐｍ（ｂｒ，４Ｈ），３．３２ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ＋Ｈ_２Ｏ），４．０６ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），及び１１．５７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）にピークを認めた。

【0096】

また、上記方法により調製された二水和物について、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ社製のＸ線回折装置（Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ）を用いて、粉末Ｘ線回折を測定した。図２に粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。図２に示すように、粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ＝８．１°，８．９°，１５．１°，１５．６°、及び２４．４°に回折ピークを認めた。それ以外のピークとしては２θ＝１１．６°，１２．２°，１４．０°，１６．３°，１８．１°，１８．４°，１８．９°，１９．５°，２０．５°，２１．５°，２２．６°，２３．３°，２５．０°，２６．１°，２６．４°，２７．１°，２８．１°，２８．５°，２８．９°，２９．８°，３０．４°，３０．７°，３１．６°，３２．９°，３３．９°，３４．４°，３５．２°，３６．０°，３６．７°，３７．４°，及び３８．３°に回折ピークを認めた。

【0097】

また、上記方法により調製された二水和物のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを測定した。図３にＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを示す。図３に示すように、ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルは、波数３５０９ｃｍ^−１、２９３４ｃｍ^−１、２８１２ｃｍ^−１、１６５１ｃｍ^−１、１６２６ｃｍ^−１、１４４７ｃｍ^−１、１２２３ｃｍ^−１及び８３９ｃｍ^−１付近に吸収を認めた。

【0098】

また、上記方法により調製された二水和物のラマンスペクトルを測定した。図４にラマンスペクトルを示す。図４に示すように、ラマンスペクトルは、波数１４９７ｃｍ^−１、１３７６ｃｍ^−１、１３２３ｃｍ^−１、１３１１ｃｍ^−１、１２８７ｃｍ^−１、１２２３ｃｍ^−１、及び７８１ｃｍ^−１付近に吸収を認めた。

【0099】

また上記の波数以外にも、波数１６５６ｃｍ^−１、１６１３ｃｍ^−１、１５６３ｃｍ^−１、１５１２ｃｍ^−１、１４６８ｃｍ^−１、１４４６ｃｍ^−１、１２４１ｃｍ^−１、１２０３ｃｍ^−１、１１４５ｃｍ^−１、１０９６ｃｍ^−１、１０７０ｃｍ^−１、９７１ｃｍ^−１、８２２ｃｍ^−１付近に吸収を認めた。

【0100】

さらに、上記方法により調製された二水和物を（株）三菱化学アナリテック製の水分測定装置（ＣＡ−１００）を用いて、カールフィッシャー法により、水分量を測定した。その結果、得られた二水和物の水分量は、７．７９重量％であった。

【0101】

実施例２（二水和物の微粉砕物の調製）
実施例１で得られた二水和物結晶２．７３ｋｇをジェットミルを使って粉砕した。この時、エアー圧５ｋｇｆ／ｃｍ^２、供給機送り回転数を２０ｒｐｍに設定した。７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン二水和物の微粉砕品２．６１ｋｇ（９５．６％）を得た。

【0102】

このようにして得られた二水和物（微粉砕品）の平均粒子径は、５．５μｍであった。なお、平均粒子径は、日機装マイクロトラックHRAにより測定した。

【0103】

上記方法により調製した二水和物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ＴＭＳ）を図５に示す。図５に示すように、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ＴＭＳ）は、１．６４ｐｐｍ（ｔｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８０ｐｐｍ（ｔｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６２ｐｐｍ（ｂｒ，４Ｈ），３．０６ｐｐｍ（ｂｒ，４Ｈ），３．３２ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ＋Ｈ_２Ｏ），４．０６ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），及び１１．５７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）にピークを認めた。

【0104】

また、上記方法により調製された二水和物の粉末Ｘ線回折を実施例１と同様の方法により測定した。図６に粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。図６に示すように、粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ＝８．２°、８．９°、１５．２°、１５．７°及び２４．４°に回折ピークを認めた。

【0105】

それ以外のピークとしては２θ＝６．８°、１２．２°、１４．０°、１４．５°、１７．４°、１８．１°、１８．５°、１９．０°、１９．２°、１９．６°、２０．３°、２０．６°、２１．５°、２２．７°、２３．４°、２５．０°、２６．１°、２７．１°、２８．６°、２９．０°、３０．４°、３４．０°、３４．５°、３５．３°、及び３６．７°に回折ピークを認めた。

【0106】

また、上記方法により調製された二水和物のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを実施例１と同様の方法により測定した。図７にＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを示す。図７に示すように、ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルは、波数３５０７ｃｍ^−１、２９３６ｃｍ^−１、２８１２ｃｍ^−１、１６５１ｃｍ^−１、１６２６ｃｍ^−１、１４４７ｃｍ^−１、１２２３ｃｍ^−１及び８３９ｃｍ^−１付近に吸収を認めた。

【0107】

また、上記方法により調製された二水和物のラマンスペクトルを測定した。図８にラマンスペクトルを示す。図８に示すように、ラマンスペクトルは、波数１４９６ｃｍ^−１、１３７６ｃｍ^−１、１３２３ｃｍ^−１、１３１１ｃｍ^−１、１２８６ｃｍ^−１、１２２３ｃｍ^−１、及び７８１ｃｍ^−１付近に吸収を認めた。

【0108】

また上記の波数以外にも、波数１６５６ｃｍ^−１、１６１４ｃｍ^−１、１５６３ｃｍ^−１、１５１２ｃｍ^−１、１４６７ｃｍ^−１、１４４６ｃｍ^−１、１２４１ｃｍ^−１、１２０３ｃｍ^−１、１１４５ｃｍ^−１、１０９５ｃｍ^−１、１０６９ｃｍ^−１、９７１ｃｍ^−１、８２２ｃｍ^−１付近に吸収を認めた。

【0109】

さらに、上記方法により調製された二水和物を（株）三菱化学アナリテック製の水分測定装置（ＣＡ−１００）を用いて、カールフィッシャー法により、水分量を測定した。その結果、得られた二水和物の水分量は、６．７４重量％であった。

【0110】

実施例３（７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン二水和物の調製）
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン５．０ｋｇ、エタノール１００Ｌ、水１１５Ｌ、ＤＬ乳酸２．２９ｋｇを混合し、酸性の混合液を調製した後、攪拌しながら還流することにより溶解させた（還流温度：８２℃）。−５℃まで冷却した後、１℃に冷却した水酸化ナトリウム１．４８ｋｇ、水１３５Ｌの溶液に攪拌しながら約１５分かけて流入し、ｐＨ１１の混合液を調製した。その後、約２〜５℃で３時間攪拌した後、４５℃に昇温し、４５〜５０℃でさらに２時間攪拌し、固液分離した。得られた固形物中のアルカリがなくなるまで（具体的には、濾液のｐＨが７になるまで）、水（２００Ｌ）で洗浄した。さらにエタノール１５Lと水２０Lの混合液で洗浄した。恒量になるまで室温で風乾し、白色固体として７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン二水和物（未粉砕品）５．１１ｋｇを得た。

【0111】

得られた二水和物は、実施例１と同様の化合物であった。

【0112】

また、上記方法により調製された二水和物のラマンスペクトルを測定した。図９にラマンスペクトルを示す。図９に示すように、ラマンスペクトルは、波数１４９７ｃｍ^−１、１３７６ｃｍ^−１、１３２３ｃｍ^−１、１３１１ｃｍ^−１、１２８７ｃｍ^−１、１２２３ｃｍ^−１、及び７８２ｃｍ^−１付近に吸収を認めた。

【0113】

また上記の波数以外にも、波数１６５６ｃｍ^−１、１６１４ｃｍ^−１、１５６３ｃｍ^−１、１５１２ｃｍ^−１、１４６８ｃｍ^−１、１４４６ｃｍ^−１、１２４１ｃｍ^−１、１２０３ｃｍ^−１、１１４５ｃｍ^−１、１１２６ｃｍ^−１、１０９６ｃｍ^−１、１０７０ｃｍ^−１、９７２ｃｍ^−１、８２２ｃｍ^−１付近に吸収を認めた。

【0114】

参考例３
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン無水物７ｇ、エタノール１４０ｍＬ、水１６１ｍＬ、及び乳酸２．７ｍＬを反応容器に入れ混合し、その後、攪拌しながら還流まで加熱することにより溶解させた。−１０℃付近まで冷却した後、０℃付近まで冷却した水酸化ナトリウム２．１ｇ、及び水１８９ｍＬの溶液に攪拌しながら流入した。その後、０℃付近で３時間攪拌した後、固液分離した。

【0115】

上記で得られた水和物について、実施例１と同様の方法で、粉末Ｘ線回折を測定した。図１０に粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ＝７．７°，９．４°，１１．８°，１８．９°、及び２４．０°に回折ピークを認めた。それ以外のピークとしては、２θ＝５．７°，８．１°，８．８°，１０．７°，１２．６°，１３．６°，１３．９°，１５．０°，１５．６°，１６．６°，１７．２°，１７．７°，１９．８°，２０．４°，２１．２°，２１．６°，２２．２°，２３．１°，２５．２°，２５．８°，２６．７°，２７．２°，２７．９°，２８．７°，２９．３°，３０．２°，３１．２°，及び３３．４°に回折ピークを認めた。

【0116】

比較例１（７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン無水物の調製）
前記参考例２で得た７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン７００ｇ、エタノール１４Ｌ、酢酸１．４Ｌを反応溶液で混合した後、還流温度（７６℃）まで混合物を加熱し溶解させた。濃塩酸１５８ｍＬをさらに配合し、攪拌しながら１０℃まで冷却した。その後、再度混合物を加熱し還流下１時間攪拌した後、８℃になるまで冷却した。析出する固体を吸引濾過し、エタノール０．７Ｌで洗浄した。恒量になるまで６０℃で乾燥し、白色固体として７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩８１４ｇを得た。７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩８００ｇ、エタノール７．２Ｌ、水４．８Ｌを反応容器中で混合し、混合物を攪拌しながら還流温度（８０℃）まで加熱した。熱時ろ過した後、再度混合物を７８℃まで加熱し、ろ液に析出した結晶を溶解させた。ここへ水酸化ナトリウム８１．６ｇを水２４０ｍｌに溶解した溶液を流入し、還流下混合物を３０分攪拌した。水２．４Ｌを混合物に流入し攪拌しながら４０℃まで冷却した。析出する固体をろ取し、水１６Ｌで洗浄した。８０℃で乾燥し白色固体として７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン無水物６３７ｇを得た。

【0117】

上記で得られた無水物の^１Ｈ−ＮＭＲを実施例１と同様の方法により測定した。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ＴＭＳ）を図１１に示す。図１１に示すように、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ＴＭＳ）は、１．６３ｐｐｍ（ｔｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８０ｐｐｍ（ｔｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６１ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），３．０５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ），４．０５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），及び１１．６０（ｓ，１Ｈ）にピークを認めた。

【0118】

また、上記で得られた無水物の粉末Ｘ線回折を実施例１と同様の方法により測定した。粉末Ｘ線回折スペクトルを図１２に示す。図１２に示すように、粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ＝１４．４°、１９．１°、２０．２°、２１．３°、及び２３．２°に回折ピークを認めた。

【0119】

また、上記方法により調製された無水物のＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを実施例２と同様の方法により測定した。図１３にＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルを示す。図１３に示すように、上記で得られた７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンのＩＲ（ＫＢｒ）スペクトルにおいて、波数２９４１ｃｍ^−１、２８１８ｃｍ^−１、１６５５ｃｍ^−１、１６２４ｃｍ^−１、１４４９ｃｍ^−１、１２２１ｃｍ^−１、及び８３３ｃｍ^−１付近に吸収を認めた。

【0120】

さらに、上記方法により調製された無水物の水分測定を実施例２と同様の方法により測定した。得られた無水物の水分量は、０．０４重量％であった。

【0121】

試験例１（筋肉内薬剤残存試験）
本発明の二水和物１５０ｍｇを下記懸濁媒体１ｍＬに分散し、５ｍｍジルコニアビーズ１．２ｇ（粉砕時間３０ｍｉｎ）にてスターラー攪拌により粉砕した。粉砕に用いた懸濁媒体は、０．８３２％（ｗ／ｖ）カルボキメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、４．１６％（ｗ／ｖ）マンニトール、及びリン酸２水素ナトリウム・一水和物０．０７４％（ｗ／ｖ）を含む溶液とし、水酸化ナトリウムを適量添加することにより、ｐＨを７．０に調整した。また、この媒体を用いて、各製剤の濃度を１００ｍｇ／ｍＬに調整した。

【0122】

このようにして得られた二水和物（微粉砕品）の平均粒子径は、３．５μｍであった。また、前記と同様の粉砕を無水物にも行い、平均粒子径、３．５μｍの無水物（微粉砕品）を調製した。なお、平均粒子径は、（株）島津製作所製のレーザー回折式粒度分布測定装置（Ｌａｓｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ ＳＡＬＤ−３０００Ｊ又はＳＡＬＤ−３１００)により測定した。

【0123】

前記調製法により、本発明の二水和物（微粉砕品）（平均粒子径３．５μｍ）、又は無水物（微粉砕品）（平均粒子径３．５μｍ）を含む各注射製剤を調製した。表１に処方を示す。

【0124】

得られた各注射製剤を、２５ｍｇ／ｋｇの用量で、ラットに筋肉注射した。なお、各注射製剤に対して、３匹のラットに投与し、投与５６日後、各ラットを解剖し、ラットの筋肉内薬剤残存数を測定した。表２に、結果を示す。

【0125】

【表1】

【0126】

【表2】

【0127】

試験例２ イヌのＰＫ試験
本発明の二水和物を有効成分とし、表３に示す処方によって調製した注射製剤を、本発明の無水物に換算して１０ｍｇ／ｋｇの用量で、イヌの大腿筋中へ注射した。その結果得られた、平均血中濃度−時間プロファイルを図１４に示す。図１４より、投与後３０日を超えて持続性を示すことがわかった。また、投与７日後、刺激性を確認した結果、刺激性が低いことがわかった。

【0128】

【表3】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】