特許 5953406 がん発症リスク低減剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5953406

(24)【登録日】2016年6月17日

(45)【発行日】2016年7月20日

(54)【発明の名称】がん発症リスク低減剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 35/747 20150101AFI20160707BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61K 36/48 20060101ALI20160707BHJP

【ＦＩ】

   A61K35/747ZMD

   A61P35/00

   A61P43/00 121

   A61K36/48

【請求項の数】4

【全頁数】13

(21)【出願番号】特願2015-130639(P2015-130639)

(22)【出願日】2015年6月30日

(62)【分割の表示】特願2011-537295(P2011-537295)の分割

【原出願日】2010年10月21日

(65)【公開番号】特開2015-178530(P2015-178530A)

(43)【公開日】2015年10月8日

【審査請求日】2015年7月14日

(31)【優先権主張番号】特願2009-243251(P2009-243251)

(32)【優先日】2009年10月22日

(33)【優先権主張国】JP

【微生物の受託番号】IPOD  FERM BP-1366

(73)【特許権者】

【識別番号】000006884

【氏名又は名称】株式会社ヤクルト本社

(74)【代理人】

【識別番号】110000084

【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100077562

【弁理士】

【氏名又は名称】高野 登志雄

(74)【代理人】

【識別番号】100096736

【弁理士】

【氏名又は名称】中嶋 俊夫

(74)【代理人】

【識別番号】100117156

【弁理士】

【氏名又は名称】村田 正樹

(74)【代理人】

【識別番号】100111028

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 博人

(72)【発明者】

【氏名】戸井 雅和

(72)【発明者】

【氏名】大橋 靖雄

【審査官】 田村 直寛

(56)【参考文献】

【文献】 特開平９−２３８６４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 KIM,J.E. et al, Cancer chemopreventive effects of lactic acidbacteria, J Microbiol Biotechnol, 2007,

【文献】 松岡良彰，プロバイオティクスの免疫調節機能と発がん予防への可能性，腸内細菌学雑誌，２００２年，Vol.16，p.30-31

【文献】 早川弘子，腸内細菌による発酵産物の栄養生理機能，草食実験動物，２００３年，No.27，p.1-3

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３５／７４７

Ａ６１Ｋ ３６／４８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ラクトバチルス・カゼイ ＹＩＴ ９０２９（ＦＥＲＭ ＢＰ−１３６６）の生菌含有発酵飲食品組成物を含有する乳がん発症リスク低減剤であって、
当該組成物をラクトバチルス・カゼイ ＹＩＴ ９０２９の生菌数として１日当たり１０⁵ｃｆｕ〜１０¹³ｃｆｕ、乳がん発症前に１週当たり４回以上又は１０年以上継続摂取するものである乳がん発症リスク低減剤。

【請求項2】

１日当たりの摂取量が、１０⁸ｃｆｕ〜１０¹²ｃｆｕである請求項１記載の乳がん発症リスク低減剤。

【請求項3】

１週当たり４回以上の摂取が、乳がん発症前の２０歳頃に１週当たり４回以上摂取するものである請求項１又は２記載の乳がん発症リスク低減剤。

【請求項4】

組成物がさらに大豆由来成分を含むものである請求項１〜３のいずれか１項記載の乳がん発症リスク低減剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、継続して摂取することにより乳がんの発症リスクを低減することができる薬剤、食品に関する。

【背景技術】

【0002】

乳がんは、乳房組織に発生する癌であり、治癒を目指す治療手段は原則的に外科手術であり、他に化学療法や放射線療法が併用される。乳がんの発症数は近年急激に増加しており、日本の乳がん罹患率は女性のがん疾患の１位となっている。

【0003】

乳がんの発症における最大のリスク因子は家族歴である。また、発症にはエストロゲンの長期及び過剰状態が反映されているとされ、具体的には妊娠・出産歴がない、第１子の後、母乳を与えない、初経年齢が低い、閉経年齢が高い、ホルモン療法を受けている等が知られている。

【0004】

大豆イソフラボンには、女性ホルモン様作用があり、発がんを抑制する作用があることが報告されている（非特許文献１〜３、特許文献１）。一方、ストレプトコッカス、ビフィドバクテリウム、ラクトバチルス属等の乳酸菌群には、膀胱癌再発抑制作用やアルギニン・ディミナーゼ活性を有すること等が知られている（特許文献２、３）。また、ラクトバチルス属微生物の死菌体が抗発癌作用を有することも知られている（特許文献４）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特開平９−２３８６４７号公報

【特許文献2】特許第３０１４１４８号公報

【特許文献3】特表２００２−５０４３２４号公報

【特許文献4】特公平６−９６５３８号公報

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｋ．Ｄ．Ｒ．Ｓｅｔｃｈｅｌｌ，Ｉｎ Ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ｅｄ ｂｙ Ｊ．Ａ．Ｍｃｌａｃｈｌｅｎ，ｐｐ６０−８５，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５

【非特許文献2】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，６，２１９，１９９１

【非特許文献3】Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，４３，５５７，１９９２

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明の課題は、発生してしまった乳がんを治療するのではなく、乳がんの発症前に摂取することにより、乳がんの発症リスクを低減するための薬剤又は飲食品を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0008】

そこで本発明者は、乳酸菌の摂取と乳がんの発症リスクとの関係について検討したところ、ラクトバチルス・カゼイの生菌を含有する組成物を摂取した女性の乳がんの発症率が、これを摂取していない女性の乳がんの発症率に比べて統計的に有意に減少していることを見出した。またラクトバチルス・カゼイと大豆由来成分とを摂取した女性の乳がんの発症率はさらに減少していることを見出し、本発明を完成した。

【0009】

すなわち、本発明は、ラクトバチルス・カゼイの生菌含有組成物を含有する乳がん発症リスク低減剤を提供するものである。
また、本発明は、ラクトバチルス・カゼイの生菌及び大豆由来成分を含有する組成物を含む、乳がん発症リスク低減剤を提供するものである。
また、本発明は、乳がん発症前に、ラクトバチルス・カゼイの生菌含有組成物、又はラクトバチルス・カゼイの生菌及び大豆由来成分を含有する組成物を摂取することを特徴とする乳がん発症リスク低減方法を提供するものである。
また、本発明は、乳がん発症リスク低減のための、ラクトバチルス・カゼイの生菌含有組成物、又はラクトバチルス・カゼイの生菌及び大豆由来成分を含有する組成物を提供するものである。
また、本発明は、ラクトバチルス・カゼイの生菌含有組成物、又はラクトバチルス・カゼイの生菌及び大豆由来成分を含有する組成物の、乳がん発症リスク低減剤製造のための使用を提供するものである。

【発明の効果】

【0010】

本発明によれば、ラクトバチルス・カゼイの生菌を含有する組成物を摂取することにより、乳がんの発症リスクを有意に低減させることができる。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】カゼイ又は大豆由来成分の摂取が乳がん発症のオッズ比に及ぼす影響を示すグラフである（グラフ中、Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ ｂｅｖａｒａｇｅはカゼイを含む食品、Ｓｏｙ ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅ Ｑ１は大豆由来イソフラボンを摂取していない人（１８．７６ｍｇ／日未満）、Ｑ２は低摂取群（１８．７６〜２８．８１ｍｇ／日）、Ｑ３は中摂取群（２８．８１〜４３．７５ｍｇ／日）、Ｑ４は高摂取群（４３．７５ｍｇ／日以上）を示す）。

【図2】カゼイの摂取と大豆由来成分の摂取の交互作用（オッズ比）を示すグラフである（グラフ中、Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ ｂｅｖａｒａｇｅはカゼイを含む食品、Ｓｏｙ ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅ Ｑ１は大豆由来イソフラボンを摂取していない人（１８．７６ｍｇ／日未満）、Ｑ２は低摂取群（１８．７６〜２８．８１ｍｇ／日）、Ｑ３は中摂取群（２８．８１〜４３．７５ｍｇ／日）、Ｑ４は高摂取群（４３．７５ｍｇ／日以上）を示す）。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明の乳がん発症リスク低減剤の有効成分は、ラクトバチルス・カゼイの生菌、又はラクトバチルス・カゼイの生菌と大豆由来成分との組み合せである。

【0013】

本発明に用いられる組成物中のラクトバチルス・カゼイの利用形態は特に制限されず、凍結乾燥、噴霧乾燥したものであってもよく、あるいは細菌を含む培養物、菌体処理物として利用することもでき、細菌が生菌の状態で存在するものであればいずれの形態であってもよい。ラクトバチルス・カゼイの菌株としては特に制限はないが、好ましい例としてラクトバチルス・カゼイ ＹＩＴ ９０１８（ＦＥＲＭ ＢＰ−６６５）、ラクトバチルス・カゼイ ＹＩＴ ９０２９（ＦＥＲＭ ＢＰ−１３６６）、ラクトバチルス・カゼイ ＹＩＴ １０００３（ＦＥＲＭ ＢＰ−７７０７）が挙げられ、特にラクトバチルス・カゼイ ＹＩＴ ９０２９が好ましい。

【0014】

本発明の組成物は、経口投与又は非経口投与のいずれでも使用できるが、経口投与が好ましい。投与に際しては、有効成分であるラクトバチルス・カゼイの生菌を含有する組成物を経口投与、直腸内投与、注射等の投与方法に適した固体又は液体の医薬用無毒性担体と混合して、慣用の医薬品製剤の形態で投与することができる。このような製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散在、カプセル剤等の固形剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤、凍結乾燥製剤等が挙げられる。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。上記の医薬用無毒性担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アミノ酸、ゼラチン、アルブミン、水、生理食塩水等が挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤、賦形剤等の慣用の添加剤を適宜添加することもできる。

【0015】

医薬品製剤として入手可能な市販品を利用してもよく、ヤクルト本社が製造するラクトバチルス・カゼイの生菌を含有する医薬品製剤を好適に利用することができる。その具体例としては「ヤクルトＢＬ整腸薬」「ヤクルトＢＬ整腸薬Ｓ錠」等が挙げられる。また、医療用医薬品としては「ビオラクチス散」がある。

【0016】

本発明の組成物は、上記のような製剤とするだけでなく、ラクトバチルス・カゼイの生菌を含有する飲食品として使用することもできる。ラクトバチルス・カゼイの生菌を飲食品に配合する場合は、そのまま、又は種々の栄養成分と共に含有せしめればよい。本発明の組成物は、乳がんの発症リスク低減に有用な保健用食品又は食品素材として利用でき、これらの飲食品又はその容器には前記の効果を有する旨の表示を付してもよい。具体的にラクトバチルス・カゼイの生菌を飲食品に配合する場合は、飲食品として使用可能な添加剤を適宜使用し、慣用の手段を用いて食用に適した形態、すなわち、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル、ペースト等に成形してもよく、また種々の食品、例えば、ハム、ソーセージ等の食肉加工食品、かまぼこ、ちくわ等の水産加工食品、パン、菓子、バター、粉乳に添加して使用したり、水、果汁、牛乳、清涼飲料、茶飲料等の飲料に添加して使用してもよい。

【0017】

さらに飲食品としては、ラクトバチルス・カゼイを生菌の状態で含有する発酵乳飲食品、発酵豆乳、発酵果汁、発酵野菜汁等の発酵飲食品が好適に用いられ、特に発酵乳飲食品の利用が好ましい。発酵乳飲食品の製造は常法に従えばよく、例えば発酵乳を製造する場合には、殺菌した乳培地にラクトバチルス・カゼイを単独又は他の微生物と同時に接種培養し、これを均質化処理して発酵乳ベースを得る。次に別途調製したシロップ溶液を添加混合し、ホモゲナイザー等で均質化し、さらにフレーバーを添加して最終製品に仕上げればよい。このようにして得られる発酵乳飲食品は、シロップ（甘味料）を含有しないプレーンタイプ、ソフトタイプ、フルーツフレーバータイプ、固形状、液状等のいずれの形態の製品とすることもできる。

【0018】

かかる発酵乳飲食品にはシロップ等の甘味料、乳化剤、増粘（安定）剤、各種ビタミン等の任意成分を配合することができる。シロップとしては、グルコース、ショ糖、フルクトース、果糖ブドウ糖液糖、ブドウ糖果糖液糖、パラチノース、トレハロース、ラクトース、キシロース、麦芽糖、蜂蜜、糖蜜等の糖類、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトール、パラチニット、還元水飴、還元麦芽糖水飴等の糖アルコール、アスパルテーム、ソーマチン、スクラロース、アセスルファムＫ、ステビア等の高甘味度甘味料が挙げられる。また、発酵乳飲食品には、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、レシチン等の乳化剤、寒天、ゼラチン、カラギーナン、グァーガム、キサンタンガム、ペクチン、ローカストビーンガム、ジェランガム、カルボキシメチルセルロース、大豆多糖類、アルギン酸プロピレングリコール等の増粘（安定）剤を配合してもよい。この他にも、ビタミンＡ、ビタミンＢ類、ビタミンＣ、ビタミンＥ類等のビタミン類、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、マンガン等のミネラル分、クエン酸、乳酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸等の酸味料、クリーム、バター、サワークリーム等の乳脂肪、ヨーグルト系、ベリー系、オレンジ系、花梨系、シソ系、シトラス系、アップル系、ミント系、グレープ系、アプリコット系、ペア、カスタードクリーム、ピーチ、メロン、バナナ、トロピカル、ハーブ系、紅茶、コーヒー系等のフレーバー類、ハーブエキス、黒糖エキス等を配合することも可能である。

【0019】

発酵乳飲食品の製造には、ラクトバチルス・カゼイ以外の微生物を併用することも可能である。このような微生物としては例えば、ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ）、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ）、ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム・アニマーリス（Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ）、ビフィドバクテリウム・ズイス（Ｂ．ｓｕｉｓ）、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス（Ｂ．ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ）、ビフィドバクテリウム・カテヌラータム（Ｂ．ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ）、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラータム（Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ）、ビフィドバクテリウム・ラクチス（Ｂ．ｌａｃｔｉｓ）、ビフィドバクテリウム・グロボサム（Ｂ．ｇｌｏｂｏｓｕｍ）等のビフィドバクテリウム属細菌、ラクトバチルス・アシドフィルス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、ラクトバチルス・プランタラム（Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、ラクトバチルス・ブヒネリ（Ｌ．ｂｕｃｈｎｅｒｉ）、ラクトバチルス・ガリナラム（Ｌ．ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ）、ラクトバチルス・アミロボラス（Ｌ．ａｍｙｌｏｖｏｒｕｓ）、ラクトバチルス・ブレビス（Ｌ．ｂｒｅｖｉｓ）、ラクトバチルス・ラムノーザス（Ｌ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）、ラクトバチルス・ケフィア（Ｌ．ｋｅｆｉｒ）、ラクトバチルス・パラカゼイ（Ｌ．ｐａｒａｃａｓｅｉ）、ラクトバチルス・クリスパタス（Ｌ．ｃｒｉｓｐａｔｕｓ）、ラクトバチルス・ゼアエ（Ｌ．ｚｅａｅ）、ラクトバチルス・ヘルベティカス（Ｌ．ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ）、ラクトバチルス・サリバリウス（Ｌ．ｓａｌｉｖａｌｉｕｓ）、ラクトバチルス・ガセリ（Ｌ．ｇａｓｓｅｒｉ）、ラクトバチルス・ファーメンタム（Ｌ．ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ）、ラクトバチルス・ロイテリ（Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ）、ラクトバチルス・クリスパータス（Ｌ．ｃｒｉｓｐａｔｕｓ）、ラクトバチルス・デルブルッキィ サブスピーシーズ．ブルガリカス（Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）、ラクトバチルス・デルブルッキィ サブスピーシーズ．デルブルッキィ（Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ ｓｕｂｓｐ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ）、ラクトバチルス・ジョンソニー（Ｌ．ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）等のラクトバチルス属細菌、ストレプトコッカス・サーモフィルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）等のストレプトコッカス属細菌、ラクトコッカス・ラクチス サブスピーシーズ．ラクチス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）、ラクトコッカス・ラクチス サブスピーシーズ．クレモリス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ）等のラクトコッカス属細菌、エンテロコッカス・フェカーリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）等のエンテロコッカス属細菌、バチルス・ズブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）等のバチルス属細菌、サッカロマイセス・セルビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｓｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、トルラスポラ・デルブルッキィ（Ｔｏｒｕｌａｓｐｏｒａ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ）、キャンジダ・ケフィア（Ｃａｎｄｉｄａ ｋｅｆｙｒ）等のサッカロマイセス属、トルラスポラ属、キャンジダ属等に属する酵母が挙げられる。ラクトバチルス・カゼイと共に、ラクトバチルス・カゼイ以外のラクトバチルス属細菌、ストレプトコッカス属細菌、ラクトコッカス属細菌から選ばれる１種以上を併用して発酵乳飲食品を製造すると高い嗜好性が得られ、摂取が容易となるため好ましい。

【0020】

また、発酵乳飲食品として入手可能な市販品を利用してもよく、ヤクルト本社が製造するラクトバチルス・カゼイの生菌を含有する発酵乳飲食品を好適に利用することができる。その具体例としては「ヤクルト」、「ヤクルト３００Ｖ」、「ヤクルトＳＨＥｓ」、「ヤクルト４００」等のヤクルト類、「ジョア」、「ソフール」、「ピュアラ」、「プレティオ」等が挙げられ、特にラクトバチルス・カゼイの生菌数を多く含有することからヤクルト類の利用が好ましい。

【0021】

本発明の有効成分であるラクトバチルス・カゼイの生菌を含有する組成物は、従来より食品として利用され、その安全性も確認されているものであることから、これを使用する場合の摂取量に厳格な制限はないが、その好適な摂取量はラクトバチルス・カゼイの生菌数として１日当たり１０⁵ｃｆｕ〜１０¹³ｃｆｕであり、特に１０⁸ｃｆｕ〜１０¹²ｃｆｕが好ましい。効果的に乳がんの発症リスクを低減できるという観点から、組成物の摂取頻度は多いことが好ましく、特に１週当たり４回以上摂取することが好ましい。また、組成物の摂取期間は長いことが好ましく、特に１０年以上継続的に摂取することが好ましい。また、組成物摂取の年齢は、乳がん発症の２０〜３５年前にあたる２０歳頃に１週当たり４回以上摂取することが好ましい。

【0022】

本発明の組成物は、大豆由来成分を含むものであってもよい。ラクトバチルス・カゼイの生菌と共に大豆由来成分を摂取することで、さらに効果的に乳がんの発症リスクを低減させることができる。大豆由来成分は、大豆そのものや大豆加工品の形態で利用することができ、大豆加工品としては味噌、豆腐、高野豆腐、しみ豆腐、生揚げ、厚揚げ、あぶら揚げ、納豆、豆乳、醤油、テンペ、イソフラボン等の大豆由来成分を含有するサプリメント・健康食品等が挙げられる。

【0023】

大豆由来成分の摂取時期は特に制限されず、ラクトバチルス・カゼイと同時に摂取してもよいし、ラクトバチルス・カゼイ摂取の前後で摂取してもよい。ラクトバチルス・カゼイと同時に摂取する場合の好適な例としては、ラクトバチルス・カゼイの生菌を含有する発酵豆乳が挙げられる。大豆由来成分の摂取量は、後述の実施例に示すイソフラボン量として１日当たり１８．７６ｍｇ以上、さらに２８．８１ｍｇ以上、またさらに４３．７５ｍｇ以上が好ましい。

【0024】

乳がんの発症前に本発明の組成物を摂取すれば、乳がんの発症リスクが低減し、乳がんの発症を予防することができる。また、乳がん発症後においても、手術や投薬、放射線治療等により乳がんを切除、縮小、消失させた後、本発明の組成物を摂取することで乳がんの再発リスクを低減させることができる。

【実施例】

【0025】

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。

【0026】

実施例
乳がん発症患者、及び非発症患者に対して自記式質問票及び面接法により、ラクトバチルス・カゼイ含有組成物の習慣的摂取を調査した。また、同様に大豆イソフラボンの摂取も調査した。

【0027】

１．対象
ケース：４０歳以上５５歳以下の女性で、乳がん発症患者（術後１年以内）３０６例
コントロール：ケースと性別、年齢、地域をマッチングさせた乳がん非発症者６６２例（なお、コントロール１例は調整因子の欠損のため、解析から除外した。）
対象の背景を表１に示す。表中のデータは、ｎ数（％）もしくは平均値（標準偏差）である。

【0028】

【表1】

【0029】

２．ラクトバチルス・カゼイ含有組成物
「ヤクルト」（ヤクルト本社製）
「ラクトバチルス・カゼイを含むジョア・ソフールなどのヨーグルト」
上記製品（ヤクルト、ジョア、ソフール）はいずれもラクトバチルス・カゼイ ＹＩＴ ９０２９の生菌を含有している。

【0030】

３．大豆由来成分
大豆イソフラボンを含む食品として、以下の９つの食品について摂取頻度と１回当たりの摂取目安量の調査を行っている。
・みそ汁 ・豆腐（みそ汁の具）
・豆腐（湯豆腐・冷奴など） ・高野豆腐、しみとうふ
・生揚げ、厚揚げ ・あぶらあげ
・なっとう ・豆乳
・大豆イソフラボンの健康食品、サプリメント

【0031】

４．主要評価項目の解析（ラクトバチルス・カゼイ（以下カゼイ）の摂取と乳がん発症の関連性の検討）
（ｉ）カゼイ摂取量の定義
カゼイを含む食品・飲料（以下、「食品」）として、前記の２つについて摂取頻度と１回当たりの摂取目安量の調査を行っている。
これらの食品から、一般的に初経を迎えていると想定される小学校高学年以降で、カゼイによる曝露の有無（カゼイを摂取したことがあるかどうか）の２値変数を定義する。すなわち、カゼイの平均的摂取が週4回未満の場合を「曝露なし」、「小学校高学年（１０〜１２歳）の頃」、「２０歳頃」、「１５〜１０年ほど前」において、シロタの平均的摂取が週４回以上の場合を「曝露あり」とする。
また、乳がん発症の有無とカゼイ摂取の用量反応関係について検討するため、「食べていない（飲んでいない）」、「月１〜３回」、「週１〜３回」、「週４回以上」の４カテゴリとした検討も行う。なお、以上のカゼイ摂取頻度のカテゴリ化の方法は、「小学校高学年（１０〜１２歳）の頃」、「２０歳頃」、「１５〜１０年ほど前」における摂取頻度を、以下のようにスコア化し、分類する。

【0032】

＜スコア化の方法＞
（１）各食品・各時期の摂取頻度について、原則としてカゼイの摂取頻度を１日１回、１ヶ月を２８日（＝７日／週×４週）で摂取することとして、カゼイの摂取日数を以下のようにスコア化する。なお、幅をもって尋ねている期間については、その期間の中央値となる期間を採用する。
毎日２回以上＝５６（＝２回／日×２８日／月）
毎日１回＝２８（＝１回／日×２８日／月）
週４〜６回＝２０（＝１回／日×５日／週×４週／月）
週２〜３回＝１０（＝１回／日×２．５日／週×４週／月）
週１回＝４（＝１回／日×１日／週×４週／月）
月２〜３回＝２．５（＝１回／日×２．５日／月）
月１回＝１（＝１回／日×１日／月）
飲んでいない＝０
（２）各時期・各食品の（１）のスコアを全て合計して｛時期の数（３時期）×１ヶ月の週数（４週間）｝で割った値、すなわち、１週間の平均的な摂取頻度（以下、「平均スコア」）を算出する。なお平均スコアは、小数点第１位で四捨五入する。
（３）平均スコアから、「飲んでいない」、「週１回未満」、「週１〜３回」、「週４回以上」となるよう、カテゴリ化を行う。

【0033】

（ii）解析方法
まずカゼイ摂取の有無と乳がん発症の有無についてオッズ比及びＷａｌｄ検定により推定した９５％信頼区間を算出する。なお、帰無仮説の検定はＭｃＮｅｍａｒ検定を用いる。
次に、地域と年齢のマッチング因子及び複数の調整因子を考慮した条件付ロジスティック回帰分析によりオッズ比及びＷａｌｄ検定により推定した９５％信頼区間を算出する。調整因子は、連続データは初経年齢、摂取エネルギー量、運動量、出産数、20歳頃のBody Mass Index、カテゴリデータは、婚姻状況、最終学歴、喫煙の有無、女性ホルモン剤使用の有無、乳腺症罹患の有無、家族の乳がん罹患の有無、授乳経験の有無、出生時体重である。
また、マッチング因子は地域のみで、年齢は連続変数としてその他の複数の調整因子と同様に考慮した条件付きロジスティック回帰分析によりオッズ比及びＷａｌｄ検定により推定した９５％信頼区間を算出する。
さらに、マッチング因子は地域のみで、年齢を４０歳代・５０歳代としてカテゴリ化してその他の複数の調整因子と同様に考慮した条件付きロジスティック回帰分析によりオッズ比及びＷａｌｄ検定により推定した９５％信頼区間を算出する。
なお、以上の解析はマッチングを考慮した解析と考慮しない解析の２通りで行う。また、閉経の有無別の解析も行う。

【0034】

５．カゼイの摂取期間の長さと乳がん発症の関連性の検討
（ｉ）カゼイの摂取期間の長さの定義
カゼイ摂取期間の長さを「摂取していない」、「５年未満」、「５年以上１０年未満」、「１０年以上」の４つに分類し、乳がん発症の有無とカゼイ摂取期間の長さについて用量反応関係の検討を行う。
（ii）解析方法
解析方法は、前記と同様に行う。

【0035】

６．大豆イソフラボンの摂取と乳がん発症の関連の検討
（ｉ）大豆イソフラボン摂取量の定義
四分位点を基準に４カテゴリに分類し、乳がん発症の有無と大豆イソフラボン摂取量の用量反応関係について検討する。
（ii）大豆イソフラボン摂取量の計算方法
以下の計算方法を用いて大豆イソフラボン摂取量を計算する。
＜大豆イソフラボン・計算方法＞
・大豆製品の摂取量
（１）各食品の摂取頻度の選択肢のカテゴリに以下の数値を当てはめる。
月に１回未満＝０
月に１〜３回＝２／３０
週に１〜２回＝１．５／７
週に３〜４回＝３．５／７
週に５〜６回＝５．５／７
毎日１回＝１
毎日２〜３回＝２．５
毎日４〜６回＝５
毎日７回以上＝８

【0036】

（２）目安量の選択肢のカテゴリに以下の数値を当てはめる。
目安量より少ない＝１／２
目安量と同じ＝１
目安量より多い＝３／２
（３）大豆製品の摂取量の計算
豆腐（味噌汁の具）の摂取量（ｇ／ｄａｙ）＝（１）の値＊（２）の値＊２０
豆腐（湯豆腐・冷奴など）の摂取量（ｇ／ｄａｙ）＝（１）の値＊（２）の値＊７５
高野豆腐・しみとうふの摂取量（ｇ／ｄａｙ）＝（１）の値＊（２）の値＊６０
生揚げ・厚揚げの摂取量（ｇ／ｄａｙ）＝（１）の値＊（２）の値＊６０
あぶらあげの摂取量（ｇ／ｄａｙ）＝（１）の値＊（２）の値＊２
なっとうの摂取量（ｇ／ｄａｙ）＝（１）の値＊（２）の値＊５０

【0037】

・豆乳の摂取量
（４）豆乳の摂取頻度のカテゴリに以下の数値を当てはめる。
週に１回未満＝０
週に１〜２回＝１．５／７
週に３〜４回＝３．５／７
週に５〜６回＝５．５／７
毎日１杯＝１
毎日２〜３杯＝２．５
毎日４〜６杯＝５
毎日７〜９杯＝８
毎日１０杯以上＝１１

【0038】

（５）豆乳の摂取量の計算
豆乳の摂取量（ｇ／ｄａｙ）＝（４）の値＊２００
・味噌汁の摂取量
（６）味噌汁の摂取頻度のカテゴリに以下の数値を当てはめる。
ほとんど飲まない＝０
月に１〜３日＝２／３０
週に１〜２日＝１．５／７
週に３〜４日＝３．５／７
週に５〜６日＝５．５／７
毎日飲む＝１

【0039】

（７）味噌汁を飲む量のカテゴリに以下の数値を当てはめる。
１杯未満＝０．５
１杯＝１
２杯＝２
３杯＝３
４杯＝４
５杯＝５
６杯＝６
７〜９杯＝８
１０杯以上＝１１
（８）味噌汁の味付けのカテゴリに以下の数値を当てはめる。
かなりうすめ＝０．５
ややうすめ＝０．７５
ふつう＝１
ややこいめ＝１．２５
かなりこい＝１．５
（９）味噌汁の摂取量の計算
味噌汁の摂取量（ｇ／ｄａｙ）＝（６）の値＊（７）の値＊（８）の値＊１５０

【0040】

（１０）イソフラボン摂取量の計算
（３）、（５）、（９）の値を用いて
ゲニステイン（ｍｇ／ｄａｙ）
＝豆腐（味噌汁の具）の摂取量（ｇ／ｄａｙ）＊（２７ｍｇ／１００ｇ）
＋豆腐（湯豆腐・冷奴など）の摂取量（ｇ／ｄａｙ）＊（２７／１００）
＋高野豆腐・しみとうふの摂取量（ｇ／ｄａｙ）＊（９／１００）
＋生揚げ・厚揚げの摂取量（ｇ／ｄａｙ）＊（２６／１００）
＋あぶらあげの摂取量（ｇ／ｄａｙ）＊（１８／１００）
＋なっとうの摂取量（ｇ／ｄａｙ）＊（６１／１００）
＋豆乳の摂取量（ｇ／ｄａｙ）＊（１６／１００）
＋味噌汁の摂取量（ｇ／ｄａｙ）＊（２／１００）
ダイゼイン（ｍｇ／ｄａｙ）＝
豆腐（味噌汁の具）の摂取量（ｇ／ｄａｙ）＊（１７／１００）
＋豆腐（湯豆腐・冷奴など）の摂取量（ｇ／ｄａｙ）＊（１７／１００）
＋高野豆腐・しみとうふの摂取量（ｇ／ｄａｙ）＊（３／１００）
＋生揚げ・厚揚げの摂取量（ｇ／ｄａｙ）＊（１５／１００）
＋あぶらあげの摂取量（ｇ／ｄａｙ）＊（８／１００）
＋なっとうの摂取量（ｇ／ｄａｙ）＊（３７／１００）
＋豆乳の摂取量（ｇ／ｄａｙ）＊（８／１００）
＋味噌汁の摂取量（ｇ／ｄａｙ）＊（２／１００）
イソフラボン（ｍｇ／ｄａｙ）＝ゲニステイン（ｍｇ／ｄａｙ）＋ダイゼイン（ｍｇ／ｄａｙ）
（iii）解析方法
解析方法は、前記と同様に行う。

【0041】

７．カゼイとイソフラボンの交互作用の検討
カゼイ摂取と大豆イソフラボン摂取の交互作用についても検討を行う。交互作用の検討では、カゼイ２カテゴリ（週４回未満・週４回以上）と大豆イソフラボン４カテゴリ（四分位点）の８つの組み合わせで、カゼイ摂取週４回未満・大豆イソフラボン摂取していない群を基準カテゴリとして、各群のオッズ比を推定する。このとき使用する解析モデルは、前記と同様に行う。

【0042】

８．ヤクルトの摂取と乳がん発症の関連性の検討
（ｉ）ヤクルト摂取量のカテゴリ化の定義
ヤクルトの摂取量は、主要評価項目の曝露因子である「カゼイ」と同じ方法で調査されている。そのため、ヤクルト摂取量のカテゴリ化の定義は、前記と同様とする。
（ii）解析方法
解析方法は、前記と同様に行う。

【0043】

９．結果
（ｉ）カゼイを含む食品を週４回以上摂取することにより、摂取していない人と比べて乳がん発症のオッズ比は０．６４７（９５％信頼区間（ＣＩ）０．４２０−０．９９７、ｐ＝０．０４８３）であった（図１）。とくに、２０歳頃にカゼイを含む食品を週４回以上摂取することにより、摂取していない人と比べて乳がん発症のオッズ比は０．５８３（９５％ＣＩ ０．３７１−０．９１５、ｐ＝０．０１９０）であった。閉経別で解析すると、閉経前ではカゼイを含む食品を週４回以上摂取することにより、摂取していない人と比べて乳がん発症のオッズ比は０．７７９（９５％ＣＩ ０．４６０−１．３２１、ｐ＝０．３５４２）、閉経後ではカゼイを含む食品を週４回以上摂取することにより、摂取していない人と比べて乳がん発症のオッズ比は０．４２９（９５％ＣＩ ０．１８６−０．９８５、ｐ＝０．０４６１）であった。また、カゼイを含む食品を１０年以上摂取している人は摂取していない人と比べて乳がん発症のオッズ比は０．８１５（９５％ＣＩ ０．５３９−１．２３４）であった。
カゼイを含む食品を週４回以上摂取、又は１０年以上摂取することにより、乳がん発症を下げる傾向がみられた。
（ii）ヤクルトを週４回以上摂取することにより、摂取していない人と比べて乳がんの発症のオッズ比は０．７４２（９５％ＣＩ ０．３９７−１．３８９、ｐ＝０．３５１５）で、乳がん発症を下げる傾向がみられた。
（iii）大豆（大豆製品）摂取では、乳がん発症のオッズ比は摂取していない人（１８．７６ｍｇ／日未満）と比べて、低摂取群（１８．７６〜２８．８１ｍｇ／日）で０．７６３（９５％ＣＩ ０．５１７−１．１２６）、中摂取群（２８．８１〜４３．７５ｍｇ／日）で０．５３２（９５％ＣＩ ０．３５２−０．８０５）、高摂取群（４３．７５ｍｇ／日以上）で０．４７６（９５％ＣＩ ０．３１１−０．７２７）で、乳がん発症を下げる傾向がみられた（直線性ｐ＝０．０００２）（図１）。
大豆摂取が乳がん発症リスクを低下させることは他の調査でも報告されており、本調査の正確性を担保する結果であり、習慣的なヤクルトを含めたカゼイを含む食品の摂取が乳がん発症リスクを低下させるという結果の信頼性を高めるものである。
（iv）カゼイ摂取と大豆由来成分との組み合せは、カゼイを含む食品を週４回以上摂取することで乳がん発症のオッズ比が低下する傾向がみられ、特に、大豆由来成分の摂取が少ない人ではその傾向が顕著に表れ、カゼイを摂取することで、さらに乳がん発症リスクを低下させる傾向がみられた（図２）。
（ｖ）以上は、マッチング因子は地域のみで、年齢を４０歳代・５０歳代としてカテゴリ化してその他の複数の調整因子と同様に考慮した条件付きロジスティック回帰分析による結果である。また、前記ラクトバチルス・カゼイの摂取と乳がん発症の関連性の検討についての（ii）解析方法に記載した複数のモデルで解析を行い、結果の頑健性を確認した。

【図1】

【図2】