特許 5954737 放射性フッ素標識キノキサリン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5954737

(24)【登録日】2016年6月24日

(45)【発行日】2016年7月20日

(54)【発明の名称】放射性フッ素標識キノキサリン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 241/42 20060101AFI20160707BHJP

   A61K 51/00 20060101ALI20160707BHJP

【ＦＩ】

   C07D241/42CSP

   A61K49/02 C

【請求項の数】7

【全頁数】41

(21)【出願番号】特願2013-52369(P2013-52369)

(22)【出願日】2013年2月27日

(65)【公開番号】特開2014-80414(P2014-80414A)

(43)【公開日】2014年5月8日

【審査請求日】2015年10月14日

(31)【優先権主張番号】特願2012-226401(P2012-226401)

(32)【優先日】2012年9月25日

(33)【優先権主張国】JP

【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用 １．一般社団法人 日本核医学会、核医学、第４９巻、第３号、Ｓ２１８、平成２４年８月３１日発行 ２．第５２回日本核医学会学術総会、平成２４年１０月１１日発表

(73)【特許権者】

【識別番号】000230250

【氏名又は名称】日本メジフィジックス株式会社

(73)【特許権者】

【識別番号】504132272

【氏名又は名称】国立大学法人京都大学

(74)【代理人】

【識別番号】100131613

【弁理士】

【氏名又は名称】大塚 章宏

(74)【代理人】

【識別番号】100168848

【弁理士】

【氏名又は名称】黒崎 文枝

(72)【発明者】

【氏名】佐治 英郎

(72)【発明者】

【氏名】小野 正博

(72)【発明者】

【氏名】猪原 匡史

(72)【発明者】

【氏名】関 育也

【審査官】 黒川 美陶

(56)【参考文献】

【文献】 韓国登録特許第１０−１１０１９７７（ＫＲ，Ｂ１）

【文献】 特開２０１０−２４１７８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 中国特許出願公開第１０１２９３８７８（ＣＮ，Ａ）

【文献】 YU, Pingrong, et al.，European Journal of Medicinal Chemistry，２０１２年，57，51-58

【文献】 CUI, Mengchao, et al.，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２０１１年，21，4193-4196

【文献】 FODERO-TAVOLETTI, Michelle T., et al.，Brain，２０１１年，134，1089-1100

【文献】 YOSHIMURA, Masashi, et al.，ACS Medicinal Chemistry Letters，２０１３年，4(7)，596-600

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式（１）で表される、化合物又はその塩。

【化1】

〔式中、Ｒ_１及びＲ_２は、一方が２‐［^１８Ｆ〕フルオロエトキシ基であり、他方が水素原子であり、Ｒ_３、Ｒ_４は、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基である。ただし、Ｒ_３及びＲ_４がいずれも水素原子である場合、並びに、Ｒ_１が２‐［^１８Ｆ］フルオロエトキシ基であり、Ｒ_２及びＲ_３がいずれも水素原子であり、かつ、Ｒ_４がメチル基である場合を除く。〕

【請求項2】

下記一般式（２）で表される、化合物又はその塩。

【化2】

〔式中、Ｒ_３、Ｒ_４は、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基である。ただし、Ｒ_３及びＲ_４がいずれも水素原子である場合を除く。〕

【請求項3】

下記式（３）：

【化3】

又は（５）：

【化4】

で表される、化合物又はその塩。

【請求項4】

下記一般式（６）で表される、化合物又はその塩。

【化5】

〔式中、Ｒ_３、Ｒ_４は、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基であり（ただし、Ｒ_３及びＲ_４がいずれも水素原子である場合を除く。）、Ｒ_５は、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又は芳香族スルホニルオキシ基である。〕

【請求項5】

下記一般式（７）：

【化6】

〔式中、Ｒ_６は、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又は芳香族スルホニルオキシ基である。〕
又は（９）：

【化7】

〔式中、Ｒ_８は、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又は芳香族スルホニルオキシ基である。〕で表される化合物又はその塩。

【請求項6】

下記一般式（１）で表される化合物を配合してなる、アミロイドーシス診断剤。

【化8】

〔式中、Ｒ_１及びＲ_２は、一方が２‐［^１８Ｆ〕フルオロエトキシ基であり、他方が水素原子であり、Ｒ_３、Ｒ_４は、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基である。ただし、Ｒ_３及びＲ_４がいずれも水素原子である場合、並びに、Ｒ_１が２‐［^１８Ｆ］フルオロエトキシ基であり、Ｒ_２及びＲ_３がいずれも水素原子であり、かつ、Ｒ_４がメチル基である場合を除く。〕

【請求項7】

下記式（３）：

【化9】

又は（５）：

【化10】

で表される化合物を配合してなる、アミロイドーシス診断剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は放射性フッ素標識キノキサリン化合物に関する。より詳しくは、頭部変性疾患の診断に用いる化合物であり、アルツハイマー病を初めとするアミロイドが蓄積する疾患の診断において、病巣部位におけるアミロイドの検出に有用な化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

アミロイドと呼ばれる繊維状蛋白質が体内の種々の器官あるいは組織に沈着することにより発症する疾患は、アミロイドーシスと総称されている。アミロイドーシスに共通しているのはアミロイドと呼ばれるβシート構造に富んだ繊維状蛋白質が全身の諸臓器あるいは局所に沈着し、その臓器や組織における機能異常を生じる点である。

【0003】

アミロイドーシスの代表的疾患であるアルツハイマー病（以下、ＡＤという）は、認知症の原因となる疾患として知られている。この病気は、漸次進行性にアミロイドが脳に沈着して死に至る疾患であるため、他のアミロイドーシスと比較しても社会的関心の高い疾患であるといえる。近年、先進各国では社会の高齢化に伴いＡＤ患者数が急激に増加しており、社会的な問題となっている。

【0004】

病理組織学的見地によると、ＡＤは、老人斑（ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅｓ）の出現、神経原繊維変化（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅｓ）及び広範な神経脱落の３つの脳内病理所見によって特徴付けられる。老人斑はアミロイドを主要構成成分とする構造物であり、その出現は、ＡＤ発症における最初期、すなわち臨床症状が出現する１０年以上前に出現する脳内の病理所見とされる。

【0005】

ＡＤの診断は、ＣＴ及びＭＲＩ等の画像診断を補助的に組み合わせた上で、種々の認知機能評価（例えば、長谷川式スケール、ＡＤＡＳ‐ＪＣｏｇ、ＭＭＳＥ等）を行うことにより実施されている。しかし、このような認知機能評価に基づく方法は、発症初期における診断感度が低く、さらに、各個人が生来有する認識機能により診断結果が影響を受けやすいという欠点がある。

【0006】

一方、老人斑を構成するアミロイドはアミロイドβ蛋白質（以下、Ａβという）の凝集体であることが報告されており、さらにＡβの凝集体がβシート構造をとることで神経細胞毒性を示すことが多くの研究より報告されている。これらの知見に基づき、Ａβの脳内への沈着が引き金となり、その下流の現象として神経原繊維変化の形成及び神経脱落が起こるとする、いわゆる「アミロイドカスケード仮説」が提唱されている（非特許文献１）。

【0007】

このような事実に基づき、近年、アミロイドに高い親和性を有する化合物をマーカーとして用い、ＡＤをインビボで検出する試みがなされている（非特許文献２）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｇ．ＭｃＫｈａｎｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ＮＩＮＣＤＳ‐ＡＤＲＤＡ Ｗｏｒｋ Ｇｒｏｕｐ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ａｕｓｐｉｃｅｓ ｏｆ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．”，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９８４，３４，ｐ．９３９‐９４４

【非特許文献2】Ｍｅｎｇｃｈａｏ Ｃｕｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｏｖｅｌ ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ β‐ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ．”，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１１，２１，ｐ．４１９３‐４１９６

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

上記の様に、アミロイドを対象とした画像診断プローブとして、種々の化合物が開示され、臨床応用に向けて検討が進められている。しかし、臨床使用に耐え得る性能を有することが確認された化合物は、未だ存在していない。

【0010】

本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、アミロイドを標的とした画像診断プローブとして有効な化合物並びに該化合物を配合したアミロイドーシス診断剤を得ることを目的とした。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明によれば、下記一般式（１）：

【化1】

【0012】

〔式中、Ｒ_１及びＲ_２は、一方が２‐［^１８Ｆ〕フルオロエトキシ基であり、他方が水素原子であり、Ｒ_３、Ｒ_４は、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基である。ただし、Ｒ_３及びＲ_４がいずれも水素原子である場合、並びに、Ｒ_１が２‐［^１８Ｆ］フルオロエトキシ基であり、Ｒ_２及びＲ_３がいずれも水素原子であり、かつ、Ｒ_４がメチル基である場合を除く。〕

【0013】

で表される化合物又はその塩、並びに上記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含むアミロイドーシス診断剤が提供される。

【0014】

また、本発明によれば、下記一般式（６）：

【0015】

【化2】

【0016】

〔式中、Ｒ_３、Ｒ_４は、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基であり（ただし、Ｒ_３及びＲ_４がいずれも水素原子である場合を除く。）、Ｒ_５は、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又は芳香族スルホニルオキシ基である。〕

【0017】

又は（７）：

【0018】

【化3】

【0019】

〔式中、Ｒ_６は、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又は芳香族スルホニルオキシ基である。〕

【0020】

で表される化合物又はその塩が提供される。

【発明の効果】

【0021】

本発明によれば、生体内における良好なアミロイド描出能を有する、新規なアミロイド親和性化合物及びアミロイドーシス診断剤を得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】本発明に係る化合物及びその周辺化合物の合成スキームを示す図である。

【図2】本発明に係る化合物及びその周辺化合物の合成スキームを示す図である。

【図3】比較例に係る化合物及びその周辺化合物の合成スキームを示す図である。

【図4】比較例に係る化合物及びその周辺化合物の合成スキームを示す図である。

【図5】比較例に係る化合物及びその周辺化合物の合成スキームを示す図である。

【図6】本発明に係る化合物（［^１８Ｆ］Ｅ３、化合物１）を用いたアルツハイマー病患者脳切片のオートラジオグラフィーを示す図である。

【図7】本発明に係る化合物（［^１８Ｆ］Ｄ３、化合物２）を用いたアルツハイマー病患者脳切片のオートラジオグラフィーを示す図である。

【図8】比較例に係る化合物（［^１８Ｆ］Ｅ１、化合物７）を用いたアルツハイマー病患者脳切片のオートラジオグラフィーを示す図である。

【図9】比較例に係る化合物（［^１８Ｆ］Ｅ２、化合物８）を用いたアルツハイマー病患者脳切片のオートラジオグラフィーを示す図である。

【図10】アルツハイマー病患者脳切片の免疫染色画像を示す図である。

【図11】Ｔｇ２５７６マウス（２４ヶ月齢、雌）の脳を用いた評価結果を示す図である。（ａ）は、［^１８Ｆ］Ｄ３（化合物２）のエクスビボオートラジオグラフィーを示す図であり、（ｂ）は、チオフラビン染色画像を示す図である。

【図12】正常マウス（２４ヶ月齢、雌）の脳を用いた評価結果を示す図である。（ａ）は、［^１８Ｆ］Ｄ３（化合物２）のエクスビボオートラジオグラフィーを示す図であり、（ｂ）は、チオフラビン染色画像を示す図である。

【図13】本発明及び比較例に係る化合物並びにこれらの周辺化合物の合成スキームを示す図である。

【図14】比較例に係る化合物の周辺化合物の合成スキームを示す図である。

【図15】実施例に係る化合物の周辺化合物の合成スキームを示す図である。

【図16】比較例に係る化合物（［^１８Ｆ］Ｄ１）を用いたアルツハイマー病患者脳切片のオートラジオグラフィーを示す図である。

【図17】本発明に係る化合物（［^１８Ｆ］Ｄ２）を用いたアルツハイマー病患者脳切片のオートラジオグラフィーを示す図である。

【図18】アルツハイマー病患者脳切片を示す図である。（ａ）が本発明に係る化合物（［^１８Ｆ］Ｄ２）を用いたオートラジオグラフィーの拡大図であり、（ｂ）が免疫染色画像を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0023】

本発明の一側面によれば、下記式（３）：

【0024】

【化4】

【0025】

又は、式（４）：

【化5】

又は、式（５）：

【0026】

【化6】

【0027】

で表される、化合物又はその塩、並びに当該化合物（３）、（４）又は（５）を有効成分として含むアミロイドーシス診断剤が、提供される。
この化合物（３）、（４）及び（５）は新規であり、アミロイドへの親和性を有するので、生体内におけるアミロイドの検出試薬における有効成分として、用いることができる。

【0028】

本発明の別の一側面によると、下記式（７）：

【0029】

【化7】

又は式（８）：

【0030】

【化8】

【0031】

又は式（９）：

【0032】

【化9】

で表される化合物又はその塩が提供される。Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ、求核置換反応によって放射性フッ素を導入する際の置換基として用いることのできる基から選択することができ、好ましくは、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又は芳香族スルホニルオキシ等のスルホニルオキシ基から選択することができ、より好ましくはベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ‐トルエンスルホニルオキシ基等の芳香族スルホニルオキシ基、更に好ましくはｐ‐トルエンスルホニルオキシ基を用いることができる。

【0033】

これらの官能基は、脱離性の高い置換基としてふるまうことが知られており、求核置換反応を用いたフッ素の導入において、一般に用いられている官能基である。従って、化合物（７）は、本発明に係る放射性フッ素標識化合物（化合物（３））に対する標識前駆体として用いることができ、化合物（８）は、本発明に係る放射性フッ素標識化合物（化合物（４））に対する標識前駆体として用いることができ、化合物（９）は、本発明に係る放射性フッ素標識化合物（化合物（５））に対する標識前駆体として、それぞれ用いることができる。

【0034】

（本発明に係る化合物の合成）
本発明に係る放射性フッ素標識化合物の前駆体である化合物（７）、（８）及び（９）は、スルホン酸エステル基を導入する部分に水酸基を導入した化合物を合成し、目的に応じたハロゲン化スルホニルや、当該スルホン酸無水物を反応させることにより、合成することができる。
スルホン酸エステル基を導入する部分に水酸基を導入した化合物は、公知の方法（例えば、文献”Ｍｅｎｇｃｈａｏ Ｃｕｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１１，２１，ｐ．４１９３‐４１９６”及び“Ｌｉｓｈｅｎｇ Ｍａｏ ｅｔ ａｌ，，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００４，１５，０．２５３５‐２５３９”に記載された方法）に基づいて、当業者であれば容易に合成することができる。
本発明に係る放射性フッ素標識化合物（化合物（３）、（４）及び（５））は、化合物（３）、（４）及び（５）を、それぞれ、相間移動触媒と炭酸カリウムの存在下で［^１８Ｆ］フッ化物イオンと反応させるといった、当業者に公知の方法によって合成することができる。

【0035】

（本発明に係るアミロイドーシス診断剤の調製方法及び使用方法）
本発明に係るアミロイドーシス診断剤は、他の一般に知られている放射性診断剤と同様、本発明に係る放射性フッ素標識化合物を所望により適当なｐＨに調整された水又は生理食塩水、あるいはリンゲル液等に配合させた液として調製することができる。本化合物の濃度は、配合された本化合物の安定性が得られる濃度以下とする必要がある。
アミロイドーシス診断剤としての投与量は、投与された薬剤の分布を画像化するために十分な濃度であれば特に限定する必要はない。具体的には、体重６０ｋｇの成人一人当り５０〜６００ＭＢｑ程度、静脈投与又は局所投与して使用することができる。投与された薬剤の分布は、ＰＥＴ装置を用いて公知の方法にて画像化することができる。

【実施例】

【0036】

以下、実施例及び比較例を記載して本発明をさらに詳しく説明する。
なお、説明の便宜のため、実施例及び比較例で用いる各化合物の名称を、表１の様に定義した。

【0037】

【表1】

【0038】

以下の実施例及び比較例に記載した各化合物の合成例において、化合物合成における各ステップは、必要に応じて複数回繰り返し行い、他の合成において中間体等として用いる際に必要な量を確保した。
また、以下の各実施例は好適な例について記載したものであり、本発明の範囲を限定する意図ではない。

【実施例1】

【0039】

２‐（（３‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）キノキサリン‐６‐イル）オキシ）エチル‐４‐メチルベンゼンスルホネート（化合物３）の合成

【0040】

［^１８Ｆ］Ｅ３の標識前駆体である化合物３は、図１に示すスキーム１、２に従い、以下のとおりに合成した。

【0041】

（ステップ１−１）２，２−ジブロモ‐１‐（４‐ジメチルアミノ）フェニル）エタノン（１）の合成
１‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）エタノン（３．５ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）を濃硫酸に溶解し０℃で０．５時間撹拌した。臭素（１．１２ｍＬ，２１．８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で終夜撹拌した。反応液を氷冷した水に加え、固体を濾取し、氷冷水で洗浄して、スキーム１中の（１）を得た（収量：４．８９ｇ，収率：７１．５％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）， ６．６９−６．６６（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ）。

【0042】

（ステップ１−２）２‐ブロモ‐１‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）エタノン（２）の合成
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）にステップ１−１にて合成した２，２‐ジブロモ‐１‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）エタノン（６．８４ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）を加え、亜りん酸ジエチル（３ｍＬ）とトリエチルアミン（３．２ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解させた溶液を０℃において滴下ロートでゆっくり加えた。室温で１１時間撹拌した。溶媒を減圧留去して濃縮し、氷冷水に加えて０．５時間撹拌した。固体を濾取し、氷冷水で洗浄し、スキーム１中の（２）を得た（収量：３．３８ｇ，収率６５．５％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）， ６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ）。

【0043】

（ステップ１−３）４‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）‐２‐ニトロアニリン（３）の合成
４‐アミノ‐３‐ニトロフェノール（２．８２ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルクロリド（３．６０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）、及び、イミダゾール（２．００ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えて反応を停止し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ×３）で分液抽出後、有機層を硫酸マグネシウムにより脱水乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３（体積比））により精製し、スキーム１中の（３）を得た（収量：４．８１ｇ，収率：９８．１％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．１９（ｓ，６Ｈ）。

【0044】

（ステップ１−４）４‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゼン‐１，２‐ジアミン（４）の合成
上記ステップ１−３にて合成した４‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）‐２‐ニトロアニリン（９．５７ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）とジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合溶媒に溶かし、パラジウム炭素（３．００ｇ）を加えた。水素充填下、室温で７時間撹拌した。セライト濾過し、濾液を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１（体積比））で精製し、スキーム１中の（４）を得た（収量：７．２８ｇ，収率：８５．６％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ６．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，４Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，６Ｈ）．

【0045】

（ステップ１−５）４‐（７‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）キノキサリン‐２‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリン（６）の合成
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）にステップ１−４にて合成した４‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゼン‐１，２‐ジアミン（４７６．３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を溶解し、ステップ１−２にて合成した２‐ブロモ‐１‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）エタノン（４８２．０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で分液抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３（体積比））で精製し、スキーム１中の（６）を得た。この際、Ｒｆ＝０．３８のフラクションを分取した（収量：１６１．８ｍｇ，収率：２１．３％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．３０（ｓ，６Ｈ）。

【0046】

（ステップ１−６）３‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）キノキサリン‐６‐オール（８）の合成
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）にステップ１−５にて合成した４‐（７‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）キノキサリン‐２‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリン（１６１．８ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ，テトラヒドロフラン溶液）（５１２μＬ，０．５１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で０．５時間撹拌し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で分液抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１（体積比））で精製し、スキーム２中の（８）を得た（収量：５６．０ｍｇ，収率：４９．５％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ）。

【0047】

（ステップ１−７）２‐（（３‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）キノキサリン‐６‐イル）オキシ）エタノール（１０）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）にステップ１−６にて合成した３‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）キノキサリン‐６‐オール（９５．６ｍｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）を溶解し、炭酸カリウム（９９．８ｍｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）を加えた。１０５℃で０．５時間加熱撹拌し、２‐ブロモエタノール（５１．２μＬ，０．７２２ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で終夜加熱撹拌した。反応液を室温まで冷まし、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で分液抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝４／１（体積比））で精製し、スキーム２中の（１０）を得た（収量：５９．３ｍｇ，収率：５３．１％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ）。

【0048】

（ステップ１−８）２‐（（３‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）キノキサリン‐６‐イル）オキシ）エチル‐４‐メチルベンゼンスルホネート（化合物３）の合成
ピリジン（１０ｍＬ）に、ステップ１−７にて合成した２‐（（３‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）‐キノキサリン‐６‐イル）オキシ）エタノール（５８．４ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃で塩化パラトルエンスルホニル（１０８．１ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌し、さらに塩化パラトルエンスルホニル（１０８．１ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１（体積比））で精製し、目的とする２‐（（３‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）キノキサリン‐６‐イル）オキシ）エチル‐４‐メチルベンゼンスルホネート（以下、「化合物３」ともいう。）を合成した（２２．２ｍｇ，２５．４％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）， ３．０７（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

【実施例2】

【0049】

４‐（７‐（２‐フルオロエトキシ）キノキサリン‐２‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリン（Ｅ３；非放射性フッ素標識体、化合物５）の合成

【0050】

［^１８Ｆ］Ｅ３の非放射性フッ素標識体は、図１に示すスキーム２に従い、以下のとおりに合成した。

【0051】

（ステップ２）
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に実施例１のステップ１−６にて合成した３‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）キノキサリン‐６‐オール（５６．０ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）を溶解し、炭酸カリウム（５８．４ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）を加えた。１０５℃で０．５時間加熱撹拌し、２‐フルオロエチル‐４‐メチルベンゼンスルホネート（５０μＬ）を加え、１０５℃で１．５時間加熱撹拌した。２‐フルオロエチル‐４‐メチルベンゼンスルホネート（３０μＬ）を加え、１０５℃で３時間加熱撹拌した。さらに、２‐フルオロエチル‐４‐メチルベンゼンスルホネート（４０μＬ）を加え、１０５℃で０．５時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２（体積比））で精製して、目的物である４‐（７‐（２‐フルオロエトキシ）キノキサリン‐２‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリン（以下、「Ｅ３」又は「化合物５」ともいう。）を得た（収量：３３．４ｍｇ，収率：５０．８％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ）。

【実施例3】

【0052】

２‐（（２‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）キノキサリン‐６‐イル）オキシ）エチル‐４‐メチルベンゼンスルホネート（２８）の合成

【0053】

［^１８Ｆ］Ｄ３の標識前駆体である化合物４は、図２に示すスキーム３に従い、以下のとおりに合成した。

【0054】

（ステップ３−１）２−クロロキノキサリン‐６‐オール（２５）の合成
０℃に冷却した環境下でトルエン（４ｍＬ）に塩化アルミニウム（１６０．０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、さらに２‐クロロ‐６‐メトキシキノキサリン（９７．３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間加熱撹拌した。０℃に冷却した環境下で水を加えて反応を終了し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で分液抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１（体積比））で精製し、スキーム３中の（２５）を得た（収量：５９．３ｍｇ，収率：６５．７％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重メタノール）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。

【0055】

（ステップ３−２）６‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）‐２‐クロロキノキサリン（２６）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）にステップ３−１にて合成した２‐クロロキノキサリン‐６‐オール（５９．３ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）を溶解し、炭酸カリウム（９０．８ｍｇ，０．６５７ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で０．５時間加熱撹拌し、（２‐ブロモエトキシ）‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシラン（１４０μＬ）を加え、８０℃でさらに２．５時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で分液抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０（体積比））で精製し、スキーム３中の（２６）を得た（収量：１０１．５ｍｇ，収率：９１．３％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）。

【0056】

（ステップ３−３）４‐（６‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）キノキサリン‐２‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリン（２７）の合成
トルエン（２．５ｍＬ）に２‐ブロモ‐１‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）エタノン（１０１．５ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）を溶解し、エタノール（３５０μＬ）を加えた。さらに、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボラン‐２‐イル）アニリン（８１．３ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０．４ｍｇ，０．００８９７ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（３２９μＬ）を順に加え、１１０℃で３時間還流撹拌した。反応液を室温まで冷まし、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で分液抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３（体積比））で精製し、スキーム３中の（２７）を得た（収量：１２７．０ｍｇ，収率：１００％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）。

【0057】

（ステップ３−４）２‐（（２‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）キノキサリン‐６‐イル）オキシ）エチル‐４‐メチルベンゼンスルホネート（化合物４）の合成
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）にステップ３−３にて合成した４‐（６‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）キノキサリン‐２‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリン（１２７．０ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した環境下でテトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液）（３６０μＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で分液抽出後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、塩化パラトルエンスルホニル（２８６．０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐４‐アミノピリジン（３．６７ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１（体積比））で精製して目的物である２‐（（２‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）キノキサリン‐６‐イル）オキシ）エチル‐４‐メチルベンゼンスルホネート（以下、「化合物４」ともいう。）を得た（収量：６４．０ｍｇ，収率：４６．０％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

【実施例4】

【0058】

４‐（６‐（２‐フルオロエトキシ）キノキサリン‐２‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリン（Ｄ３；非放射性フッ素標識体、化合物６）の合成

【0059】

Ｄ３の非放射性フッ素標識体は、図１に示すスキーム１、及び、図２に示すスキーム４に従い、以下のとおりに合成した。

【0060】

（ステップ４−１）４‐（６‐（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）キノキサリン‐２‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリン（５）の合成
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）にステップ１−４にて合成した４‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゼン‐１，２‐ジアミン（４７６．３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を溶解し、ステップ１−２にて合成した２‐ブロモ‐１‐（４‐（ジメチルアミノ）フェニル）エタノン（４８２．０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で分液抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３（体積比））で精製した。この際、Ｒｆ＝０．５０のフラクションを分取し、スキーム１中の（５）を得た（収量：４６．５ｍｇ，収率：６．１％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．３０（ｓ，６Ｈ）。

【0061】

（ステップ４−２）４‐（６‐（２‐フルオロエトキシ）キノキサリン‐２‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリン（Ｄ３、化合物６）の合成
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）にステップ４−１にて合成した４‐（６‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）キノキサリン‐２‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリン（８７．２ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した条件下でテトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液）（２７６μＬ，０．２７６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で０．５時間撹拌し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で分液抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６３．６ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）を加えた。１０５℃で０．７時間加熱撹拌し、２‐フルオロエチル‐４‐メチルベンゼンスルホネート（１００μＬ）を加え、１０５℃でさらに１時間加熱撹拌した。さらに炭酸カリウム（６３．６ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）、２‐フルオロエチル‐４‐メチルベンゼンスルホネート（２００μＬ）を加え、１００℃で終夜加熱撹拌した。炭酸セシウム（１５０ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で０．５時間加熱撹拌した。さらに、２‐フルオロエチル‐４‐メチルベンゼンスルホネート（２００μＬ）を加え、１００℃で終夜加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥、溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１（体積比））で精製し、目的物である４‐（６‐（２‐フルオロエトキシ）キノキサリン‐２‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリン（以下、「Ｄ３」又は「化合物６」ともいう。）を得た（収量：６５．５ｍｇ，収率：９１．５％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ）。

【0062】

（比較例１）４‐（７‐（２‐フルオロエトキシ）キノキサリン‐２‐イル）アニリン（Ｅ１；非放射性フッ素標識体、化合物１１）の合成

【0063】

［^１８Ｆ］Ｅ１の非放射性フッ素標識体は、図３に示すスキーム５に従い、以下のとおりに合成した。

【0064】

（ステップ５−１）７‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）‐２‐（４‐ニトロフェニル）キノキサリン（１２）の合成
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）にステップ１−４にて合成した４‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゼン‐１，２‐ジアミン（９５２．６ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を溶解し、２‐ブロモ‐４’‐ニトロアセトフェノン（９７６．２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で分液抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３（体積比））で精製し、スキーム５中の（１２）を得た（収量：５６７．１ｍｇ，収率：３７．２％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．３６（ｍ，４Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．３４（ｓ，６Ｈ）。

【0065】

（ステップ５−２）３‐（４‐ニトロフェニル）キノキサリン‐６‐オール（１３）の合成
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）にステップ５−１にて合成した７‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）‐オキシ）‐２‐（４‐ニトロフェニル）キノキサリン（３９８．８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した環境下でテトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液）（１．２６ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で２時間撹拌し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で分液抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１（体積比））で精製し、スキーム５中の（１３）を得た（収量：１５０．１ｍｇ，収率：５３．７％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．７（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。

【0066】

（ステップ５−３）４‐（７‐（２‐フルオロエトキシ）キノキサリン‐２‐イル）アニリン（Ｅ１、化合物１１）の合成
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）にステップ５−２にて合成した３‐（４‐ニトロフェニル）‐キノキサリン‐６‐オール（１５１．４ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）を溶解し、炭酸カリウム（１５９．２ｍｇ，１．１５２ｍｍｏｌ）を加えた。１０５℃で０．５時間加熱撹拌し、２‐フルオロエチル‐４‐メチルベンゼンスルホネート（３００μＬ）を加え、１０５℃でさらに４．５時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール（４０ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合溶媒に溶かし、パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加えた。水素充填下、室温で０．７時間撹拌した。セライト濾過し、濾液を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトニトリル／ヘキサン＝１／１（体積比））で精製し、目的物である４‐（７‐（２‐フルオロエトキシ）キノキサリン‐２‐イル）アニリン（以下、「Ｅ１」又は「化合物１１」ともいう。）を得た（収量：９０．４ｍｇ，収率：５５．４％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９３−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．３５（ｍ，２Ｈ）。

【0067】

（比較例２）
４‐（７‐（２‐フルオロエトキシ）キノキサリン‐２‐イル）−Ｎ−メチルアニリン（Ｅ２；非放射性フッ素標識体、化合物１２）の合成

【0068】

（ステップ６）
［^１８Ｆ］Ｅ２の非放射性フッ素標識体は、図３に示すスキーム５に従い、以下のとおりに合成した。
メタノール（３５ｍＬ）に比較例１のステップ５−３にて合成した４‐（７‐（２‐フルオロエトキシ）キノキサリン‐２‐イル）アニリン（９０．４ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）を溶解し、パラホルムアルデヒド（５１．７ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。
０℃に冷却した環境下でナトリウムメトキシド（２５６μＬ，１．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。これを、７５℃で１．５時間還流撹拌した。その後、室温まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（６０．５ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃で３時間還流撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１（体積比）で精製し、目的物である４‐（７‐（２‐フルオロエトキシ）キノキサリン）‐２‐イル）‐Ｎ‐メチルアニリン（以下、「Ｅ２」又は「化合物１２」ともいう。）を得た（収量：１９．４ｍｇ，収率：２０．５％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９３−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．３５（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）。

【0069】

（比較例３）
２‐（（３‐（４‐（（ジ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）キノキサリン‐６‐イル）オキシ）エチル‐４‐メチルベンゼンスルホネート（化合物９）の合成

【0070】

［^１８Ｆ］Ｅ１の標識前駆体である化合物９は、図４に示すスキーム６に従い、以下のとおりに合成した。

【0071】

（ステップ７−１）７‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）‐２‐（４‐ニトロフェニル）‐キノキサリン（１６）の合成
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に比較例１のステップ５−２にて合成した３‐（４‐ニトロフェニル）キノキサリン‐６‐オール（１５０．１ｍｇ，０．５６２ｍｍｏｌ）を溶解し、炭酸カリウム（１５５．３ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１時間加熱撹拌し、（２‐ブロモエトキシ）‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシラン（２５０μＬ）を加え、８０℃で終夜加熱撹拌した。反応液を室温まで冷まし、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で分液抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３（体積比））で精製し、スキーム６中の（１６）を得た（収量：２０３．８ｍｇ，収率：８５．３％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．３６（ｍ，４Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ）。

【0072】

（ステップ７−２）４‐（７‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）キノキサリン‐２‐イル）アニリン（１７）の合成
ステップ７−１にて合成した７‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）‐２‐（４‐ニトロフェニル）‐キノキサリン（１０７．５ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）の混合溶媒に溶かし、パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加えた。水素充填下、室温で０．５時間撹拌した。セライト濾過し、濾液を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１（体積比））で精製し、スキーム６中の（１７）を得た（収量：９０．５ｍｇ，収率：９０．６％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）。

【0073】

（ステップ７−３）７‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）‐２‐（パラ‐ジ（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノフェニル）キノキサリン（１８）の合成．
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）にステップ７−２にて合成した４‐（７‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチル‐ジメチルシリル）オキシ）エトキシ）キノキサリン‐２‐イル）アニリン（９０．５ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）を溶解し、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐ジ‐カルバメート（４９９．８ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐４‐アミノピリジン（触媒量）、トリエチルアミン（３８．２μＬ）を加え、８０℃で１．５時間還流撹拌した。反応液を室温まで冷まし、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で分液抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３（体積比））で精製し、スキーム６中の（１８）を得た（収量：６４．５ｍｇ，収率：４７．３％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）。

【0074】

（ステップ７−４）７‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐２‐（ｐ‐ジ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノフェニル）‐キノキサリン（１９）の合成
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）にステップ７−３にて合成した７（２（（ｔｅｒｔ ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）‐２‐（パラ‐ジ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノフェニル）キノキサリン（６４．５ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した環境下でテトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液）（１３０μＬ，０．１３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で終夜撹拌し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で分液抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１（体積比））で精製し、スキーム６中の（１９）を得た（収量：５４．０ｍｇ，収率：１００％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）。

【0075】

（ステップ７−５）２‐（（３‐（４‐（（ジ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）キノキサリン‐６‐イル）オキシ）‐エチル‐４‐メチルベンゼンスルホネート（化合物９）の合成
ピリジン（７ｍＬ）にステップ７−４にて合成した７‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐２‐（パラ‐ジ（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノフェニル）‐キノキサリン（５４．０ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐４‐アミノピリジン（触媒量）、塩化パラトルエンスルホニル（１０７．０ｍｇ，０．５６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、クロロホルム（６０ｍＬ×２）で分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１（体積比））で精製し、目的物である２‐（（３‐（４‐（（ジ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）キノキサリン‐６‐イル）オキシ）‐エチル‐４‐メチルベンゼンスルホネート（以下、「化合物９」ともいう。）を得た（収量：３６．０ｍｇ，収率：５０．６％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，６Ｈ），４．５０−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．３３（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）。

【0076】

（比較例４）
２‐（（３‐（４‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）キノキサリン‐６‐イル）オキシ）エチル‐４‐メチルベンゼンスルホネート（化合物１０）の合成

【0077】

［^１８Ｆ］Ｅ２の標識前駆体である化合物１０は、図５に示すスキーム７に従い、以下のとおりに合成した。

【0078】

（ステップ８−１）４‐（７‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）キノキサリン‐２‐イル）‐Ｎ‐メチルアニリン（２１）の合成
メタノール（４０ｍＬ）に比較例３のステップ７−２にて合成した４‐（７‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチル‐ジメチルシリル）オキシ）エトキシ）キノキサリン‐２‐イル）アニリン（２１５．１ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）を溶解し、パラホルムアルデヒド（８８．３ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃でナトリウムメトキシド（４３６μＬ，２．１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、７５℃で４．５時間還流撹拌した。次いで、室温まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１０２．９ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で１時間還流撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１（体積比））で精製し、スキーム７で示す（２１）を得た（収量：１３１．６ｍｇ，収率：５９．１％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）。

【0079】

（ステップ８−２）ｔｅｒｔ‐ブチル（４‐（７‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチル）オキシ）エトキシ）キノキサリン‐２‐イル）フェニル）（メチル）カルバメート（２２）の合成
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）にステップ８−２にて合成した４‐（７‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）キノキサリン‐２‐イル）‐Ｎ‐メチルアニリン（１３１．６ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）を溶解し、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐ジカルボネート（１４０．６ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間還流撹拌した。Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐４‐アミノピリジン（触媒量）、トリエチルアミン（５４μＬ）を加え、８０℃で５時間還流撹拌した。反応液を室温まで冷まし、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で分液抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２（体積比））で精製し、スキーム７で示す（２２）を得た（収量：１３３．１ｍｇ，収率：８１．２％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）．

【0080】

（ステップ８−３）ｔｅｒｔ‐ブチル（４‐（７‐（２‐ヒドロキシエトキシ）キノキサリン‐２‐イル）フェニル）（メチル）‐カルバメート（２３）の合成
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）にステップ８−２にて合成したｔｅｒｔ‐ブチル（４‐（７‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）キノキサリン‐２‐イル）フェニル）（メチル）カルバメート（１３３．１ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した環境下でテトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液）（３１４μＬ，０．３１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で２時間撹拌し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で分液抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１（体積比））で精製し、スキーム７で示す（２３）を得た（収量：１０４．１ｍｇ，収率：１００％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，４Ｈ），４．３０−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。

【0081】

（ステップ８−４）２‐（（３‐（４‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）キノキサリン‐６‐イル）オキシ）エチル‐４‐メチルベンゼンスルホネート（化合物１０）の合成．
ピリジン（１０ｍＬ）にステップ８−３にて合成したｔｅｒｔ‐ブチル（４‐（７‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐キノキサリン‐２‐イル）フェニル）（メチル）カルバメート（１０４．１ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）を溶解し、塩化パラトルエンスルホニル（１０７．０ｍｇ，０．５６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐４‐アミノピリジン（触媒量）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、クロロホルム（６０ｍＬ×２）で分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１（体積比））で精製し、目的物である２‐（（３‐（４‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）キノキサリン‐６‐イル）オキシ）エチル‐４‐メチルベンゼンスルホネート（以下、 「化合物１０」ともいう。）を得た（収量：９２．２ｍｇ，収率：６３．９％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，４Ｈ），４．５０−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。

【実施例5】

【0082】

［^１２５Ｉ］ＩＭＰＹの結合阻害実験
Ａβ_１−４２凝集体への各化合物の親和性を評価するためにＡβプラークに選択的に結合することが知られている［^１２５Ｉ］６‐ヨード‐２‐（４’‐ジメチルアミノ）フェニル‐イミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン（［^１２５Ｉ］ＩＭＰＹ）のＡβ_１−４２凝集体に対する結合阻害実験を行った。ＩＭＰＹ（非放射性ヨウ素標識体）及び［^１２５Ｉ］ＩＭＰＹは、文献（Ｚｈｉ‐Ｐｉｎｇ Ｚｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００３，４６，ｐ．２３７‐２４３）記載の方法に従って合成した（放射化学的純度９９％以上、０．１〜０．５ＭＢｑ）。
Ａβ_１−４２（ペプチド研究所、大阪）を０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝生理食塩水（以下、ＰＢＳとする）に０．２５ｍｇ／ｍＬとなるように溶解し、３７℃で４２時間インキュベートしてＡβ_１−４２凝集体ＰＢＳ溶液を作成した。これをさらにＰＢＳで１００倍希釈し２．５μｇ／ｍＬに調製したものをアッセイに用いた。

【0083】

ＩＭＰＹ（非放射性ヨウ素標識体）、Ｅ１〜３、及び、Ｄ３のエタノール溶液５０μＬ（最終濃度０．５ｐｍｏｌ／Ｌ〜２５μｍｏｌ／Ｌの間で１２種の濃度）、［^１２５Ｉ］ＩＭＰＹのエタノール溶液５０μＬ（最終濃度０．０２５ｎｍｏｌ／Ｌ、２．０３ＭＢｑ）、Ａβ_１−４２凝集体溶液５０μＬ（最終濃度０．１２５μｇ／ｍＬ）、１０体液％エタノール水溶液８５０μＬを混合し、３時間室温でインキュベートした。混合液をＷｈａｔｍａｎ（登録商標）ＧＦ／Ｂフィルターに通して濾過し、γカウンターを用いてフィルターの放射能を計測した。測定された放射能の値を用いて阻害曲線を作成し、ＩＣ_５０を算出した。さらに、下記数式（１）：

【0084】

【数1】

【0085】

を用いて阻害定数（Ｋｉ）を算出した。数式（１）中、［Ｌ］はアッセイで用いた［^１２５Ｉ］ＩＭＰＹの濃度、ＫｄはＩＭＰＹの解離定数４．２ｎｍｏｌ／Ｌを用いた。

【0086】

それぞれの化合物のＫｉ値を表２に示す。Ｅ３及びＤ３は、十分に高いＡβ_１−４２凝集体への結合性を有することが確認された。特に、Ｄ３では、対象としたＩＭＰＹと比較しても高いＡβ_１−４２凝集体への結合性を示していた。一方、Ｅ１及びＥ２では、Ａβ_１−４２凝集体への十分な結合性は、確認されなかった。

【0087】

【表2】

【実施例6】

【0088】

^１８Ｆ標識化合物の合成
［^１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ_２^１８Ｏを、Ｓｅｐ−Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ ＱＭＡ ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを吸着捕集した。次いで、該カラムに炭酸カリウム水溶液（６６ｍｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）を通液して^１８Ｆを溶出し、１０ｍｇのクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）を溶解させた。窒素雰囲気下１２０℃で溶媒を留去し、さらに、残渣に脱水アセトニトリル（０．３ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下１２０℃で溶媒を留去した（３回繰り返し）。

【0089】

標識前駆体である化合物３、化合物４、化合物９及び化合物１０（各１．０ｍｇ）を脱水アセトニトリル（３００μＬ）に溶解し、これを^１８Ｆ（３．７〜５．６ＧＢｑ）を含んだ前述の残渣を含む反応容器にそれぞれ加えた。反応液を１００℃で１０分間加熱した。化合物９及び１０の標識反応においては、さらに１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４５０μＬ）を加え、１００℃でさらに１０分間加熱し、室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム（５００μＬ）を加えて中和し、酢酸エチル（１ｍＬ）で分液抽出した後、溶媒を減圧留去して、得られた残渣を脱水アセトニトリル（３００μＬ）に溶解した。反応液をフィルターに通した後、それぞれ、下記の条件のＨＰＬＣを用いて精製し、^１８Ｆ標識化合物を得た。
なお、化合物３、化合物４、化合物９及び化合物１０に対する^１８Ｆ標識化合物を、それぞれ［^１８Ｆ］Ｅ３（化合物１）、［^１８Ｆ］Ｄ３（化合物２）、［^１８Ｆ］Ｅ１（化合物７）及び［^１８Ｆ］Ｅ２（化合物８）とする。

【0090】

［^１８Ｆ］Ｅ３及び［^１８Ｆ］Ｄ３：
カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ（ナカライテスク株式会社製）
移動相：アセトニトリル／水（５／５）
流速：１．０ｍＬ／分

【0091】

［^１８Ｆ］Ｅ１及び［^１８Ｆ］Ｅ２：
カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標） Ｃ１８ ｃｏｌｕｍｎ（ナカライテスク株式会社製）
移動相：アセトニトリル／水（４／６）
流速：１．０ｍＬ／分

【0092】

なお、合成した各^１８Ｆ標識体の放射科学的純度及び放射化学的収率は、それぞれ、以下の通りであった。
［^１８Ｆ］Ｅ３：放射化学的純度９９％以上、放射化学的収率５０％、
［^１８Ｆ］Ｄ３：放射化学的純度９８％以上、放射化学的収率１０％、
［^１８Ｆ］Ｅ１：放射化学的純度９９％以上、放射化学的収率２５％、
［^１８Ｆ］Ｅ２：放射化学的純度９９％以上、放射化学的収率２５％。

【実施例7】

【0093】

アルツハイマー病患者の死後脳切片を用いたオートラジオグラフィー
アルツハイマー病患者（９２歳・女性）の死後剖検脳切片（側頭葉）と［^１８Ｆ］Ｅ３、［^１８Ｆ］Ｄ３、［^１８Ｆ］Ｅ１及び［^１８Ｆ］Ｅ２（それぞれ０．３７ＭＢｑ／１００μＬ）を、室温で１時間インキュベートした。５０体積％エタノール水溶液（２分×２）、水（２分×２）で洗浄し、乾燥した後、切片をＢＡＳ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｌａｔｅ（富士フイルム株式会社製）と１．５時間コンタクトさせた。オートラジオグラフィーの画像はＢＡＳ５０００ ｓｃａｎｎｅｒ ｓｙｓｔｅｍ（富士フイルム株式会社製）を用いて得た。

【0094】

また、用いた脳切片の隣接切片につき、以下の要領で免疫染色を行った。
まず、パラフィン包埋されたアルツハイマー病患者脳切片（９２歳女性、側頭葉、厚さ６μｍ）をキシレン（１５分×２）、エタノール（１分×２）、９０体積％エタノール水溶液（１分×２）、７０体積％エタノール水溶液（１分×１）の順にインキュベートし、完全に脱パラフィン処理を行った後、水中にて洗浄した（２．５分×２）。その後、切片を０．０１ｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）中で１５分オートクレーブ処理を行った。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０中でインキュベートした後（５分×２）、マウスモノクローナル抗Ａβ_１−４２一次抗体（和光純薬工業株式会社製）を添加し、室温で終夜インキュベートした。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０中でインキュベートした後（２分×３）、ビオチンヤギ抗マウスＩｇＧ（フナコシ株式会社製）を添加し、室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０中でインキュベートした後（５分×３）、ストレプトアビジン‐ペルオキシダーゼ複合体（フナコシ株式会社製）を添加し、室温で３０分間インキュベートした。さらに、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０中でインキュベートした後（２分×３）、３，３’‐ジアミノベンジジンを添加して室温で３０分間インキュベートし、水で洗浄した後、切片を顕微鏡で観察して免疫染色画像を得た（図１０）。

【0095】

［^１８Ｆ］Ｅ３、［^１８Ｆ］Ｄ３、［^１８Ｆ］Ｅ１及び［^１８Ｆ］Ｅ２のオートラジオグラフィー画像を、それぞれ図６〜９に示す。図６は［^１８Ｆ］Ｅ３のオートラジオグラフィー画像であり、図７は［^１８Ｆ］Ｄ３のオートラジオグラフィー画像であり、図８は［^１８Ｆ］Ｅ１のオートラジオグラフィー画像であり、図９は［^１８Ｆ］Ｅ２のオートラジオグラフィー画像である。図６及び図７に示すように、［^１８Ｆ］Ｅ３及び［^１８Ｆ］Ｄ３では、灰白質が粒状に描出されていた。一般に、アルツハイマー病患者におけるアミロイド斑は灰白質に粒状に分布している事が知られている。また、［^１８Ｆ］Ｅ３及び［^１８Ｆ］Ｄ３における描出部位は、免疫染色画像（図１０）における染色部位とほぼ一致していた。これらの結果より、この実験結果より、［^１８Ｆ］Ｅ３及び［^１８Ｆ］Ｄ３では、アミロイド斑が描出されている事が示唆された。

【0096】

一方、図８及び図９に示すように、［^１８Ｆ］Ｅ１及び［^１８Ｆ］Ｅ２では、灰白質は描出されず、むしろ白質が強く描出されており、アミロイドの描出能が高くないことが示唆された。

【実施例8】

【0097】

体内放射能分布実験
［^１８Ｆ］Ｅ３の１０体積％エタノール含有生理食塩水溶液（４５．４ｋＢｑ，１００μＬ）、［^１８Ｆ］Ｄ３の１０％エタノール含有生理食塩水溶液（３８．２ｋＢｑ，１００μＬ）、［^１８Ｆ］Ｅ１の１０％エタノール含有生理食塩水溶液（４５．１ｋＢｑ，１００μＬ）、［^１８Ｆ］Ｅ２の１０％エタノール含有生理食塩水溶液（４０．６ｋＢｑ，１００μＬ）をそれぞれｄｄＹマウス（雄性、５週齢）の尾静脈から注入した。各群につき５匹のマウスを用い、それぞれ、投与２分、１０分、３０分、６０分間後にマウスを屠殺、主要な臓器を摘出した。血液、及び、臓器の重量を測定し、さらにγカウンターを用いて放射能を測定した。各臓器における単位質量あたりの放射能量を測定し、放射能分布を評価した。
結果を表３〜６に示す。この表に示すように、各化合物は投与後早期における高い脳移行性とその後の速やかな放射能消失を示した。

【0098】

【表3】

【0099】

【表4】

【0100】

【表5】

【0101】

【表6】

【実施例9】

【0102】

アルツハイマー病モデルマウスを用いたエクスビボオートラジオグラフィー
化合物２が脳内アミロイドプラークを描出し得る性能を有しているかを確認するため、アルツハイマー病モデル動物の一つであるＴｇ２５７６マウスのエクスビボオートラジオグラフィーの撮像を行った。

【0103】

［^１８Ｆ］Ｄ３（５５．５ＭＢｑ（１．５ｍＣｉ）／２００μＬ）をＴｇ２５７６マウス（２４ヶ月齢、雌）及び正常マウス（２４ヶ月齢、雌）に尾静脈より投与した。投与１時間後にマウスを屠殺、脳を摘出し、カルボキシメチルセルロース溶液中にて包埋して、ドライアイス−ヘキサンバス中で凍結後、クリオスタット（Ｌｅｉｃａ社）を用いて、厚さ３０μｍの凍結切片を作製した。得られた脳組織切片をイメージングプレート（形式：ＢＡＳ−ＳＲ、富士フイルム株式会社製）に３０分間露光し、画像解析装置（Ｂｉｏ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｎａｌｙｚｅｒ 形式：ＢＡＳ５０００、富士フイルム株式会社製）を用いて、それぞれのオートラジオグラフィーを得た。同一切片をチオフラビンＳ（２００μｍｏｌ／Ｌ）で染色し、洗浄後、蛍光顕微鏡にて観察を行った。

【0104】

Ｔｇ２５７６マウスの脳におけるエクスビボオートラジオグラフィーを図１１（ａ）に、正常マウスの脳におけるエクスビボオートラジオグラフィーを、図１２（ａ）に示す。この図に示すように、Ｔｇ２５７６マウスにおいては、脳のエクスビボオートラジオグラフィー上に多数の放射能スポットが検出された。この放射能スポットは、同一切片におけるチオフラビンＳの染色像（図１１（ｂ））と一致した。一方、正常マウスの脳におけるエクスビボオートラジオグラフィーには、チオフラビンＳの染色像（図１２（ｂ））に対応する放射能スポットは検出されなかった。
この結果より、［^１８Ｆ］Ｄ３は、脳内のアミロイドプラークを描出し得ることが、示された。

【0105】

以下、実施例及び比較例で用いる各化合物の名称を、表７の様に定義した。

【0106】

【表7】

【0107】

（参考例１）４‐（６‐（２‐フルオロエトキシ）キノキサリン‐２‐イル）アニリン（Ｄ１）の合成

【0108】

［^１８Ｆ］Ｄ１の非放射性フッ素標識体は、図１３に示すスキーム８に従い、以下のとおりに合成した。

【0109】

（ステップ９−１）２‐クロロキノキサリン‐６‐オール（３１）の合成
塩化アルミニウム（１６０．０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）懸濁液に、０℃下で、６‐メトキシ‐２‐クロロキノキサリン（９７．３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃、４時間で攪拌した。次いで、０℃に冷却し、氷水で反応を停止した。酢酸エチル（６０ｍＬ×２）抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸散し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１（体積比））で精製して、スキーム８中で示す（３１）を得た（収量：５９．３ｍｇ，収率：６５．７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重メタノール）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ １８１［ＭＨ^＋］。

【0110】

（ステップ９−２）２‐クロロ‐６‐（２‐（フルオロエトキシ）キノキサリン（３２）の合成
ステップ９−１で合成した２‐クロロキノキサリン‐６‐オール（１９４．２ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２９７．２ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で０．５時間攪拌した。次いで、２‐フルオロエチル‐４‐メチルベンゼンスルホネート（４６０μＬ）を加えた後、８０℃で１．５時間攪拌した。この懸濁液を室温まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸散させた後、残渣をシリカゲルクロマトクラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３（体積比）、更に、クロロホルム１００体積％）で精製して、スキーム８中で示す（３２）を得た（収量：１３３．０ｍｇ，収率：５４．３％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．３４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２２７［ＭＨ^＋］。

【0111】

（ステップ９−３）４‐（６‐（２‐フルオロエトキシ）キノキサリン‐２‐イル）アニリンの合成（Ｅ１）
ステップ９−２で合成した２‐クロロ‐６‐（２‐（フルオロエトキシ）キノキサリン（８２９．８ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）及びエタノール（４．２ｍＬ）溶液に、４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）アニリン（８８２．９ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２７．１ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム水溶液（２．０ｍｏｌ／Ｌ，４．０３ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬ×２）。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸散し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１（体積比）、更に、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１（体積比））で精製して、Ｄ１を得た（収量：１７３．０ｍｇ，収率：１６．７％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９３−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４ＦＮ３Ｏ（Ｍ^＋）２８３．１１２１，ｆｏｕｎｄ ２８３．１１２３。

【実施例10】

【0112】

４‐（６‐（２‐フルオロエトキシ）キノキサリン‐２‐イル）‐Ｎ‐メチルアニリン（Ｄ２）の合成

【0113】

［^１８Ｆ］Ｄ２の非放射性フッ素標識体は、図１３に示すスキーム９に従い、以下のとおりに合成した。

【0114】

（ステップ１０）
ステップ９−３で合成したＤ１（３３０．８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、及び、パラホルムアルデヒド（１８９．５ｍｇ，６．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、ナトリウムメトキシド（５ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液，９３６μＬ，４．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、２時間加熱還流した。次いで、室温まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２２１．３ｍｇ，５．８５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら静かに加え、１．５時間、再び加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応停止した後、メタノールを減圧下に蒸散し、残渣を酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸散させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１（体積比））で精製し、Ｄ２を得た（収量：１８８．１ｍｇ，収率：５４．１％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９２−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ３Ｏ（Ｍ＋）２９７．１２７７，ｆｏｕｎｄ２９７．１２８０。

【0115】

（参考例２）２‐（（２‐（４‐（（ジ‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）キノキサリン‐６‐イル）オキシ）エチル‐４‐メチルベンゼンスルホネート（化合物）．４‐（６‐（２‐フルオロエトキシ）キノキサリン‐２‐イル）‐Ｎ‐メチルアニリン（化合物１３）の合成

【0116】

Ｄ１の標識前駆体は、図１４に示すスキーム１０に従い、以下のとおりに合成した。

【0117】

（ステップ１１−１）６‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）‐２‐クロロキノキサリン（３５）の合成
ステップ９−１で合成した２‐クロロキノキサリン‐６‐オール（５９．３ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９０．８ｍｇ，０．６５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を８０℃で０．５時間攪拌した。次いで、（２‐ブロモエトキシ）‐ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシラン（１４０μＬ）を加え、８０℃で、２．５時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸散し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０（体積比））で精製して、スキーム１０中で示す（３５）を得た（収量：１０１．５ｍｇ，収率：９１．３％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３３９［ＭＨ^＋］。

【0118】

（ステップ１１−２）４‐６‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）キノキサリン‐２‐イル）アニリン（３６）の合成
ステップ１１−１で合成した６‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）‐２‐クロロキノキサリン（１１１３ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（２８ｍＬ）及びエタノール（３．８ｍＬ）溶液に、４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）アニリン（７１９．５ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１３．７ｍｇ，０．０９８４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．０ｍｏｌ／Ｌ水溶液，３．６１ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１３．７ｍｇ，０．０９８４ｍｍｏｌ）を加え、更に１時間加熱還流した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、．有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸散し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１（体積比））で精製し、スキーム１０中で示す（３６）を得た（収量：１４２５ｍｇ，収率：定量的）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ））。

【0119】

（ステップ１１−３）６‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）‐２‐（ｐ‐ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル）キノキサリン（３７）の合成
ステップ１１−２で合成した４‐６‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）キノキサリン‐２‐イル）アニリン（６９８．０ｍｇ，１．７６５ｍｍｏｌ），ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネート（３８５２ｍｇ，１７．６５ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐４‐アミノピリジン（２１．６ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）、及び、トリエチルアミン（２９５μＬ）をテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）に加え、３時間加熱還流し、室温まで冷却して、酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸散した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２（体積比））で精製し、スキーム１０で示す（３７）を得た（収量：５２８．７ｍｇ，収率：５０．３％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）。

【0120】

（ステップ１１−４）６‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）‐２‐（ｐ‐ジ（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノフェニル）キノキサリン（化合物１３）の合成
ステップ１１−３で合成した６‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）‐２‐（パラ‐ジ（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノフェニル）キノキサリン（５２８．７ｍｇ，０．８８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，１．０６ｍＬ）を０℃で加え、室温まで昇温し、その後、２時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸散した後、残渣をピリジン（１０ｍＬ）に溶解して、パラ‐トルエンスルホニルクロリド（８４５．５ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０．８ｍｇ，０．０８８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。減圧下、溶媒を蒸散し、残渣を酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸散し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１（体積比））で精製し、化合物１３を得た（収量：３３８．２ｍｇ、収率：６０．０％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，６Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ６３６［ＭＨ^＋］。

【実施例11】

【0121】

２‐（（２‐（４‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ））フェニル）キノキサリン‐６‐イル）オキシ）エチル‐４‐メチルベンゼンスルホネート（化合物１４）の合成

【0122】

Ｄ２の標識前駆体は、図１５に示すスキーム１１に従い、以下のとおりに合成した。

【0123】

（ステップ１２−１）４‐（６‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）キノキサリン‐２‐イル）‐Ｎ‐メチルアニリン（３９）の合成
ステップ１１−２で合成した４‐６‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）キノキサリン‐２‐イル）アニリン（７１２．０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、及び、パラホルムアルデヒド（２９１．９ｍｇ，９．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）懸濁液に、ナトリウムメトキシド（５ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液，１．４４ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）を０℃下でゆっくり加え、２．５時間加熱還流した。次いで、室温まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３４０．５ｍｇ，９．０ｍｍｏｌ）を静かに加え、１．５時間加熱還流した。その後、飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止し、減圧下で、メタノールを蒸散した。残渣を酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を蒸散した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２（体積比））で精製し、スキーム１１で示す（３９）を得た（収量：１１８．８ｍｇ；収率：１６．１％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）。

【0124】

（ステップ１２−２）ｔｅｒｔ‐ブチル（４‐（６‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）キノキサリン‐２‐イル）フェニル）（メチル）カルバメート（４０）
ステップ１３−１で合成した４‐（６‐（２‐（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）キノキサリン‐２‐イル）‐Ｎ‐メチルアニリン（１１８．８ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネート（６３２．９ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）、４‐ジメチルアミノピリジン（３．５４ｍｇ，０．０２９０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４８μＬ）を加え、６時間加熱還流した。室温まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を蒸散した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３（体積比））で精製して、スキーム１１で示す（４０）を得た（収量：１１１．２ｍｇ，収率７５．２％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，４Ｈ）・，４．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５１０［ＭＨ^＋］。

【0125】

（ステップ１２−３）２‐（（２‐（４‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）キノキサリン‐６‐イル）オキシ）エチル‐４‐メチルゼンゼンスルホネート（化合物１４）の合成
ステップ１２−２で合成したｔｅｒｔ‐ブチル（４‐（６‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）キノキサリン‐２‐イル）フェニル）（メチル）カルバメート（１１１．２ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、０℃下で、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，２６２μＬ）を加え、室温に戻し、３時間攪拌した。酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を蒸散させた。残渣をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、パラ‐トルエンスルホニルクロリド（２０７．８ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、及び、４‐ジメチルアミノピリジン（２．７ｍｇ，０．０２１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。減圧下溶媒を蒸散し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出して、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸散した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１（体積比））で精製して、化合物１４を得た（収量：７２．６ｍｇ，収率：６０．６％）。
^１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５５０［ＭＨ^＋］。

【実施例12】

【0126】

^１８Ｆ標識化合物の合成
［^１８Ｆ］フッ化物イオンは、サイクロトロン（ＣＹＰＲＩＳ ＨＭ−１２，住友重機工業社製（東京））により、^１８Ｏ（ｐ，ｎ）^１８Ｆ反応を経由して製造し、Ｓｅｐ−Ｐａｋ Ｌｉｇｈｔ ＱＭＡ ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｗａｔｅｒｓ社製）に^１８Ｏ‐濃縮水の水溶液として通液した。このカートリッジは窒素ガスで乾燥し、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを６６ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム溶液（０．３ｍＬ）で溶出した。クリプトフィックス２２２（１０ｍｇ）を［^１８Ｆ］フッ化物イオン水溶液に加え、アルゴンガス気流下に１２０℃で溶媒を除去した。残渣を３００μＬ脱水アセトニトリルで窒素ガス気流下に３回共沸した。化合物１３、又は、化合物１４（１．０ｍｇ）のアセトニトリル（２００μＬ）溶液を、上記調製した［^１８Ｆ］フッ化物イオンを含む反応容器に加え、１００゜Ｃで１０分間加熱した後、冷却した。次いで、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（４５０μＬ）を加え、１００℃で１０分間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム（５００μＬ）を加え、ｐＨを調整した。酢酸エチルで抽出し、減圧下で溶媒を蒸散させた。残渣をアセトニトリル（２００μＬ）に溶解し、フィルターに通液した。下記の条件のＨＰＬＣを用いて精製し、化合物１３から［^１８Ｆ］Ｄ１、化合物１４から［^１８Ｆ］Ｄ２を得た。

【0127】

［^１８Ｆ］Ｄ１及び［^１８Ｆ］Ｄ２：
カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８ ｃｏｌｕｍｎ（ナカライテスク株式会社製）
移動相：アセトニトリル／水（４／６）
流速：１．０ｍＬ／分

【0128】

合成した［^１８Ｆ］Ｄ１は、放射化学的純度が９５％以上、放射化学的収率が３８％であり、［^１８Ｆ］Ｄ２は、放射化学的純度が９５％以上、放射化学的収率が１８％であった。［^１８Ｆ］Ｄ１、及び、［^１８Ｆ］Ｄ２の同定は、非放射性化合物（Ｄ１、Ｄ２）とＨＰＬＣの保持時間が同じであることを確認することにより行った。

【実施例13】

【0129】

溶液中のＡβペプチドの凝集を用いた結合評価
Ａβ_１−４２ペプチド（ペプチド研究所、大阪）は、０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度でＰＢＳ溶液（ｐＨ７．４）に静かに溶解し、３７℃で４２時間インキュベートしてＡβ_１−４２凝集体ＰＢＳ溶液を作成した。

【0130】

Ｄ１、又は、Ｄ２のエタノール溶液５０μＬ（最終濃度０．５ｐｍｏｌ／Ｌ〜２５μｍｏｌ／Ｌ）、実施例５で示した方法で調製した［^１２５Ｉ］ＩＭＰＹのエタノール溶液５０μＬ（最終濃度０．０２５ｎｍｏｌ／Ｌ、２．０ｋＢｑ）、Ａβ_１−４２凝集体のＰＢＳ溶液５０μＬ（最終濃度０．１２５μｇ／ｍＬ）、１０体積％エタノール水溶液８５０μＬを混合し、３時間室温でインキュベートした。その後、ブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌｌ）Ｍ−２４細胞採取器を用いて、Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）ＧＦ／Ｂフィルターに通して濾過し、γカウンター（Ｗａｌｌａｃ １４７０ Ｗｉｚａｒｄ，パーキンエルマー社製）を用いてフィルターの放射能を計測した。

【0131】

半数阻害濃度（ＩＣ_５０）の数値は、グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）５．０を用いた置換直線から決定し、阻害定数（Ｋｉ）は、チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式：前述の数式（１）を用いて算出した。

【0132】

それぞれの化合物のＫｉ値を表８に示す。Ｄ２の結合親和性は、Ｄ１に対して１０倍以上高かった。

【0133】

【表8】

【実施例14】

【0134】

アルツハイマー病の死後脳切片を用いたインビトロオートラジオグラフィー
死後解剖で確認されたアルツハイマー病患者（７８歳・女性）の死後剖検脳組織は、京都大学大学院医学研究科から得た。切片の老人斑の存在及びその位置は、抗Ａβ_１−４２抗体を用いた免疫組織化学的染色で確認された。切片は、［^１８Ｆ］Ｄ１又は［^１８Ｆ］Ｄ２（それぞれ０．３７ＭＢｑ／１００μＬ）と室温で１時間インキュベートした。５０体積％エタノール水溶液（２分×２）に浸漬し、水（２分×２）で洗浄した。乾燥した後、切片をＢＡＳ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｌａｔｅ（富士フイルム株式会社製）に１．５時間さらした。オートラジオグラフィーの画像はＢＡＳ５０００ ｓｃａｎｎｅｒ ｓｙｓｔｅｍ（富士フイルム株式会社製）を用いて得た。

【0135】

その結果を図１６、１７に示す。図１６は、［^１８Ｆ］Ｄ１のオートラジオグラフィーの画像である。図１７は、［^１８Ｆ］Ｄ２のオートラジオグラフィーの画像である。［^１８Ｆ］Ｄ２は、アルツハイマー脳切片において、大脳皮質領域に強いシグナルを示し、白質には低度のバックグラウンドを示し、Ａβプラークに対する強い標識を示した。反対に、［^１８Ｆ］Ｄ１は、アルツハイマー病脳において博しつに高い非特異的結合を示し、Ａβプラークに対する顕著な結合は認められなかった。このオートラジオグラフィーの結果は、インビトロの結合評価の結果と密接に関連していた。

【実施例15】

【0136】

ヒトアルツハイマー病脳切片における老人斑の免疫組織化学的染色
死後解剖で確認されたアルツハイマー病患者（７８歳・女性）の死後剖検脳組織は、京都大学大学院医学研究科から得て、パラフィン包埋された脳組織の６μｍの厚みの連続切片を用いた。まず、キシレン（１５分×２）、エタノール（１分×２）、９０体積％エタノール水溶液（１分×２）、７０体積％エタノール水溶液（１分×１）の順にインキュベートし、完全に脱パラフィン処理を行った後、水中にて洗浄した（２．５分×２）。その後、抗体回復のため、切片を０．０１ｍｏｌ／Ｌクエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）中で１５分オートクレーブ処理を行った。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０中でインキュベートした後（５分×２）、抗体回復のため、室温下に９０体積％ギ酸水溶液中５分間インキュベートした。切片は、５分間、水道水を流しながら洗浄し、その後、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０中でインキュベートした（２分×１）。切片は、マウスモノクローナル抗Ａβ_１−４２一次抗体（和_２一次抗体（和光純薬工業株式会社製）を用いて室温で終夜インキュベートした。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０中でインキュベートした後（５分×３）、ビオチンヤギ抗マウスＩｇＧ（フナコシ株式会社製）と室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０（５分×２）、及び、ＴＢＳ（５分×１）中でインキュベートした後、色原体としてジアミノベンジジン（ＤＡＢ）と５分間インキュベートした。水で洗浄した後、切片を顕微鏡（ＢＩＯＲＥＶＯ ＢＺ−９０００，キーエンス社製）で観察した。結果を図１８（ｂ）に示す。（ａ）には、図１７の拡大図を示した。［^１８Ｆ］Ｄ２の放射能集積は、抗Ａβ_１−４２を用いた抗体免疫組織化学的染色の結果と対応していた。

【実施例16】

【0137】

正常マウスの体内放射能分布実験
エタノール（１０μＬ）含有［^１８Ｆ］Ｄ１（２５．８ｋＢｑ）又は［^１８Ｆ］Ｄ２（４８．２ｋＢｑ）の生理食塩水溶液（各１００μＬ）をそれぞれｄｄＹマウス（雄性、５週齢）の尾静脈から注入した。各群につき５匹のマウスを用い、それぞれ、投与２分、１０分、３０分、６０分間後にマウスを屠殺、主要な臓器を摘出した。血液、及び、臓器の重量を測定し、さらにγカウンター（Ｗａｌｌａｃ １４８０ Ｗｉｚａｒｄ ３；パーキンエルマー社製）を用いて放射能を測定した。各臓器の％投与量（％ ｉｎｊｅｃｔｅｄｄｏｓｅ ｐｅｒ ｏｒｇａｎ）は、投与した物質のアリコートを適切に希釈し、これに対する組織カウントを比較することによって計算した。試料の％投与量／ｇ（％ ｉｎｊｅｃｔｅｄ ｄｏｓｅ／ｇ）は、希釈した最初の投与カウントと試料カウントを比較することによって計算した。結果を表９、１０に示す。

【0138】

【表9】

【0139】

【表10】

【0140】

［^１８Ｆ］Ｄ１、［^１８Ｆ］Ｄ２は、投与後２分で、６．１９−７．５９％ＩＤ／ｇという高い脳取り込みが認められ、その後、脳の放射能量は、減少した（投与後６０分で、２．４１−３．０８％ＩＤ／ｇ）。正常なマウスの脳には、Ａβプラークがないので、正常マウス脳における、初期の高い取り込みと、急速な消失は、Ａβプラークのインビボ画像に、非常に有望な特性である。

【産業上の利用可能性】

【0141】

本発明に係る化合物は、診断薬、特に画像診断剤の技術分野において、利用することができる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】