特許 5955780 ＣＸＣＲ７調節活性を備えたテンプレート固定ペプチド模倣体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5955780

(24)【登録日】2016年6月24日

(45)【発行日】2016年7月20日

(54)【発明の名称】ＣＸＣＲ７調節活性を備えたテンプレート固定ペプチド模倣体

(51)【国際特許分類】

   C07K 7/52 20060101AFI20160707BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61K 38/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 13/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 27/14 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 19/04 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 27/04 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20160707BHJP

【ＦＩ】

   C07K7/52ZNA

   A61P43/00 111

   A61K37/02

   A61P17/00

   A61P3/00

   A61P29/00

   A61P31/00

   A61P25/00

   A61P9/00

   A61P11/00

   A61P1/00

   A61P13/00

   A61P27/02

   A61P1/02

   A61P7/00

   A61P35/00

   A61P31/18

   A61P31/12

   A61P3/10

   A61P27/14

   A61P17/02

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61P19/04

   A61P17/06

   A61P1/04

   A61P5/14

   A61P37/06

   A61P27/04

   A61P27/06

   A61P9/12

   A61P9/10 101

   A61P9/04

   A61P7/02

   A61P9/10

   A61P11/06

   A61P35/02

   A61P35/04

【請求項の数】17

【全頁数】61

(21)【出願番号】特願2012-551639(P2012-551639)

(86)(22)【出願日】2011年2月4日

(65)【公表番号】特表2013-518862(P2013-518862A)

(43)【公表日】2013年5月23日

(86)【国際出願番号】EP2011051686

(87)【国際公開番号】WO2011095607

(87)【国際公開日】20110811

【審査請求日】2013年10月11日

(31)【優先権主張番号】PCT/EP2010/051417

(32)【優先日】2010年2月5日

(33)【優先権主張国】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】512029010

【氏名又は名称】ポリフォー・アクチェンゲゼルシャフト

【氏名又は名称原語表記】ＰＯＬＹＰＨＯＲ ＡＧ

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100062144

【弁理士】

【氏名又は名称】青山 葆

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】フランク・オットー・ゴンベール

(72)【発明者】

【氏名】アレクサンダー・レデラー

(72)【発明者】

【氏名】ラルフ・レーヴェ

(72)【発明者】

【氏名】ダニエル・オブレヒト

(72)【発明者】

【氏名】バルバラ・ロマニョリ

(72)【発明者】

【氏名】ヨハン・ツィンマーマン

(72)【発明者】

【氏名】カルパナ・パテル

【審査官】 松浦 安紀子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００８／０９２２８１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００２／０６６５００（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１３−５１１４７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 KRSTENANSKY JOHN L，CYCLIC HEXAPEPTIDE ANTAGONISTS OF THE BRADYKININ B2 RECEPTOR: 以下備考，LETTERS IN PEPTIDE SCIENCE，NL，ESCOM SCIENCE PUBLISHERS，１９９５年 １月 １日，V1 N5，P229-234，RECEPTOR BINDING AND SOLUTION BACKBONE CONFORMATION

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｋ ７／５２

Ａ６１Ｋ ３８／００

Ａ６１Ｐ １／００

Ａ６１Ｐ １／０２

Ａ６１Ｐ １／０４

Ａ６１Ｐ ３／００

Ａ６１Ｐ ３／１０

Ａ６１Ｐ ５／１４

Ａ６１Ｐ ７／００

Ａ６１Ｐ ７／０２

Ａ６１Ｐ ９／００

Ａ６１Ｐ ９／０４

Ａ６１Ｐ ９／１０

Ａ６１Ｐ ９／１２

Ａ６１Ｐ １１／００

Ａ６１Ｐ １１／０６

Ａ６１Ｐ １３／００

Ａ６１Ｐ １７／００

Ａ６１Ｐ １７／０２

Ａ６１Ｐ １７／０６

Ａ６１Ｐ １９／０２

Ａ６１Ｐ １９／０４

Ａ６１Ｐ ２５／００

Ａ６１Ｐ ２７／０２

Ａ６１Ｐ ２７／０４

Ａ６１Ｐ ２７／０６

Ａ６１Ｐ ２７／１４

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３１／００

Ａ６１Ｐ ３１／１２

Ａ６１Ｐ ３１／１８

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３５／０２

Ａ６１Ｐ ３５／０４

Ａ６１Ｐ ３７／０６

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式(I)：

の化合物であって、
ここで、単一要素TまたはPは、一方の方向にカルボニル(C=O)付着部位から次の要素の窒素(N)に接続され、
T¹は、^DPro; ^DPip; ^DTic; ^DTiq; ^DOic; ^DAzt; ^DPro((3R)OH); ^DPro((3S)OH); ^DPro((3R)NH₂); ^DPro((3S)NH₂); ^DPro((4R)OH); ^DPro((4S)OH); ^DPro((4R)NH₂); ^DPro((4S)NH₂); ^DPro((4S)NHBz); または^DMorであり;
T²は、Thr; alloThr; Ser; hSer; Pro((3R)OH); Pro((3S)OH); Hyp(Bn); (4S)-Hyp(Bn); Pro((3R)NH₂); Pro((3S)NH₂); Pro((4R)NH₂); Pro((4S)NH₂); Pro((4S)F); Pro((4S)NHBz); またはMorであり; または
T¹が^DPro((3R)OH); ^DPro((3S)OH); ^DPro((3R)NH₂); ^DPro((3S)NH₂); ^DPro((4R)NH₂); ^DPro((4S)NH₂); ^DPro((4S)NHBz); または^DMorであるときに、
T²は更に、
Pro; Pip; Tic; Tiq; Oic; またはAztであることができ;
P¹は、Ile; Nle; Leu; Val; Chg; Cha; Abu; Ala; Ala(cPr); Ala(1Pyraz); Ala(Tet); Trp; 1Nal; 2Nal; Phe; Tyr; 2Pal; 3Pal; 4Pal; Thr; His; Arg; hArg; Agb; Pip; Orn(Ar2); またはOrn(A56)であり;
P²は、^DArg; ^DhArg; ^DAgb; ^DLys; ^DOrn; ^DCit; ^DThr; ^DDab; ^DDap; ^DPhe; ^DTrp; ^DHis; ^DTyr; ^D2Pal; ^D3Pal; または^D4Palであり;
P³は、Arg; hArg; Agb; Agp; Lys; Orn; Orn(A41); Orn(A56); Orn(Ar2); Orn(Ar4); Orn(Ar7); Cit; Thr; Dab; Dap; Phe; Trp; His; Tyr; またはIleであり、
P⁴は、Trp; His; Phe; Phe(4CF₃); 1Nal; 2Nal; Tyr; Leu; Ile; Arg; hArg; Lys; Dab; Dap; Orn; Orn(A56); またはOrn(Ar7)である;
化合物またはその薬学的に許容し得る塩。

【請求項2】

請求項１において、
T¹ は、^DPro; ^DPip; ^DTic; ^DPro((4S)OH); ^DPro((4R)NH₂); または^DPro((4S)NH₂)であり;
T²は、Thr; alloThr; Ser; hSer; Pro((3S)OH); (4S)-Hyp(Bn); Pro((4R)NH₂); Pro((4S)NH₂); Pro((4S)F); Pro((4S)NHBz); またはMorであり;
P¹は、Ile; Nle; Leu; Val; Chg; Cha; Abu; Ala; Trp; 1Nal; Tyr; 3Pal; Thr; His; Arg; hArg; Agb; Pip; Ala(1Pyraz); Ala(Tet); Orn(Ar2); またはOrn(A56)であり;
P²は、^DArg; ^DLys; ^DOrn; ^DCit; ^DThr; ^DDab; ^DPhe; ^DTrp; ^DHis; または^D3Palであり;
P³は、Arg; hArg; Agb; Agp; Lys; Orn; Orn(A41); Orn(A56); Orn(Ar2); Orn(Ar4); Orn(Ar7); Dab; Trp; またはHisであり;
P⁴は、Trp; His; Phe; Phe(4CF₃); 1Nal; 2Nal; Tyr; Ile; Arg; hArg; Lys; Dab; Orn; Orn(A56); またはOrn(Ar7)である;
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。

【請求項3】

シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Ile-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Tyr-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Lys-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Dab-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DDab-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Phe-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DThr-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPro-hSer-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPro-alloThr-);
シクロ(-1Nal-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DLys-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DHis-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DCit-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPip-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-2Nal-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-1Nal-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Trp-Arg-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Thr-^DArg-Trp-Arg-^DPro-Thr-);
シクロ(-Trp-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Ser-);
シクロ(-Ile-^DArg-Agp-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Agb-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4S)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Ala-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Tyr-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Orn-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Dab-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Lys-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-His-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Arg-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Pip-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-hArg-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Agb-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-3Pal-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^D3Pal-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Arg-^DPhe-Trp-hArg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Arg-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4S)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Oic-);
シクロ(-Arg-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Oic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro-Pro((4S)F)-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro-Pro((4S)NH₂)-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro-Pro((4R)NH₂)-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro-Mor-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Mor-);
シクロ(-Arg-^DPhe-Trp-Arg-^DPro-(4S)-Hyp(Bn)-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4S)OH)-(4S)-Hyp(Bn)-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-(4S)-Hyp(Bn)-);
シクロ(-His-^DTrp-His-Trp-^DPro- Pro((4S)NHBz)-);
シクロ(-1Nal-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-2Nal-^DPro-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPip-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPro((4S)OH)-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPro((4R)NH₂)-Thr-);
シクロ(-Val-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Abu-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Chg-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Leu-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Nle-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Cha-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DOrn-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Orn(A41)-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Orn-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-hArg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DTic-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Orn(Ar2)-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Orn(Ar7)-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Orn(Ar4)-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Orn(A56)-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Phe(4CF₃)-^DPro-Thr-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Orn(A56)-^DPip-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ala(1Pyraz)-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Ala(Tet)-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Orn(Ar2)-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Orn(A56)-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Orn(Ar7)-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Orn(A56)-^DPro((4R)NH₂)-Tiq-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Orn(A56)-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。

【請求項4】

シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPip-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-2Nal-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Ser-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Dab-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-3Pal-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Oic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4S)OH)-(4S)-Hyp(Bn)-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPip-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Chg-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-hArg-Trp-^DPro-Thr-);
から選択される、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。

【請求項5】

シクロ(-Ile-^DArg-Orn(Ar2)-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Orn(Ar7)-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Orn(Ar4)-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Orn(A56)-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Phe(4CF₃)-^DPro-Thr-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Orn(A56)-^DPip-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ala(1Pyraz)-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Ala(Tet)-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Orn(Ar2)-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Orn(Ar56)-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Orn(Ar7)-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Orn(A56)-^DPro((4R)NH₂)-Tiq-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Orn(A56)-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
から選択される、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。

【請求項6】

化学式（Ｉ）の中で明示的に規定されない一つ以上のキラル中心に基づいた請求項１〜５のいずれかで定義される、化学式（Ｉ）の化合物のエピマーまたはジアステレオマーまたはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

治療上作用物質として使用される、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

CXCR7の活性によって媒介されたか維持された疾病または症状に対する治療上作用物質として使用される、請求項７記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

CXCR7レセプターに対する調節活性がある、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

CXCR7レセプターの天然の活性およびその天然のリガンドCXCL11および／またはCXCL12を選択的に阻害する、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物もしくはその混合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に不活性なキャリヤーとを含有する医薬組成物。

【請求項12】

経口、局所用、経皮、注射、バッカル、口腔、経粘膜、直腸、肺性または吸入投与のための適切な形状をしている、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

タブレット、糖衣錠、カプセル、溶液、液体、ゲル、貼付剤、クリーム剤、軟膏剤、シロップ、スラリー、懸濁剤、スプレー、ネブライザまたは坐剤の形状をしている、請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

唯一の医薬品原薬として、または他の医薬品原薬との組合せで、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。

【請求項15】

皮膚科学疾患、代謝病、炎症性疾患、繊維症疾病、感染症、神経系疾患、心疾患、呼吸器疾患、胃腸管疾患、泌尿器系疾病、眼科疾病、口腔系疾病、血液病および腫瘍学、または幹細胞動員の領域のCXCR7活性と関係する疾病または症状の、治療、予防または支持療法のための;新内膜構成の抑制のための;末梢血幹細胞および／または間葉系幹細胞の幹細胞動員のための;内皮またはニューロンの始原細胞の動員のための;またはヒトまたは他の哺乳動物の中の様々な種類の組織修理のための、
請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。

【請求項16】

HIV感染症、エプスタインバーウイルス感染；糖尿病(タイプIおよび／またはタイプII);結膜炎、鞏膜炎、ブドウ膜炎、副鼻腔炎、気まぐれ症候群、紅斑性狼瘡、骨関節炎、関節リウマチ、滑膜炎、乾癬、多発性硬化症、クローン病、炎症性腸疾患、混合結合組織病、慢性リンパ球性甲状腺炎、グレーブス病、移植片対宿主疾患、シェーグレン症候群;ドライアイ症候群、緑内障、加齢黄斑変性症;肺動脈性肺高血圧症、肺性の低酸素、じゅく状動脈硬化症、心筋炎、心不全(心筋梗塞)、動脈血栓症、ストローク、血管形成;慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、喘息;肉腫(骨肉腫、横紋筋肉腫、カポージ肉腫、滑膜肉腫);脂肪腫(血管脂肪腫);多形膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫;癌腫(腺癌);悪性の上皮・粘膜表皮の新生物、甲状腺新生物、生殖腺の新生物、前立腺癌、乳癌、黒色腫、肺癌、膵癌、結腸直腸癌;固形腫瘍;リンパ腫(バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫);多発性骨髄腫および白血病;転移から選択される疾病又は症状の治療、予防又は支持療法のための、請求項１５記載の医薬。

【請求項17】

請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物の製造方法であって、
(a) 適切に官能化された固体担体を、上で定義されたように所望の最終生産物中のT¹またはT²またはP¹からP⁴の位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体と結合する工程；ここで、前記N-保護されたアミノ酸誘導体の中に存在し得るいかなる官能基も同様に適切に保護されている;
(b) N保護基を工程(a)で得られた生成物から除去する工程;
(c) この様にして得られた生成物を、所望の最終生産物に於いて次の要素(TまたはP)の位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体と、-COOHから-NH₂への方向に左回りにまたは右回りに一般式(I)に沿った配列に従って連結する工程；ここで、前記N-保護されたアミノ酸誘導体の中に存在し得るいかなる官能基も同様に適切に保護されている;
(d) このように得られた生成物からN-保護基を除去する工程;
(e)アミノ酸残基がすべて導入されるまで、工程(c)および(d)を繰り返す工程;
(f) 所望の場合、分子の中にある一つまたはいくつかの保護された官能基を選択的に脱保護する工程、及びこのようにして遊離された反応性基を適切に置換する工程
(g) 固体担体からこのようにして得られた生成物を外す工程;
(h) 固体担体から切断された生成物を環化する工程;
(i) アミノ酸残基の連鎖の任意の構成要素の官能基上に存在するいかなる保護基も、及び所望の場合、さらに分子の中に存在する任意の保護基も、除去する工程;及び
(j) 所望の場合は、分子の中にある一つ以上の反応性基の追加的な化学変化を実施する工程;及び／または
(k)所望の場合、この様にして得られた生成物を薬学的に受容可能な塩へ変換する工程、またはこの様にして得られた薬学的に受容可能な／または受容し難い塩を、式(I)の対応する遊離化合物へ、または異なる薬学的に受容可能な塩へ変換する工程、
を有してなる製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、β-U字型類似のコンフォメーションに特定の構造の束縛を与えるテンプレートに付けられて、下に定義されるように一連のα-アミノ酸残基を組込む新規なペプチド模倣体を提供する。これらのテンプレート固定のβ-U字型の模倣体はCXCR7レセプタに対する選択的な調節活性を持っており、従って、CXCR7の活性によって媒介されたか維持された様々な疾病および障害の治療、又は主として異なる原因の特異的疾患症状の治療的措置の支援に役立つ。本発明は、各種疾患と障害の治療の中でこれらの化合物を使用する方法に関し、これらの化合物を含んでなる医薬品組成物と剤型に関し、及びこれらの化合物とそれらの中間体の製造および生産の効率的な方法に関する。

【背景技術】

【0002】

多くの医学的に適切な生物学的方法が、ケモカインおよびそれらのレセプタ（例えば炎症部位への白血球組織の特定の漸増）を含む情報伝達によって媒介される。それらのスーパー・ファミリー(GPCR)の他のリガンド/レセプタ・ペアに関して、いくつかのレセプタについては、ダウンストリーム活性および時には器官特異的な機能の十分な範囲が、まだ完全には理解されずに残る。この最近脱オーファン化されたGPCRのうちの一つはケモカインレセプターCXCR7(RDC1)である。それはホーミングおよび炎症性のケモカインCXCL11(ITAC)およびCXCL12(SDF-1)を高い親和性を以って結合する（K. Balabanian, B. Lagane et al., J. Biol. Chem. 2005, 280, 35760-35766）。

【0003】

CXCL12は、さらに別のケモカイン・レセプタ、CXCR4に結合する。また、CXCL12/CXCR4軸芯は異なる炎症性と癌疾病に重大な役割を果たすことが実証された。CXCL12がCXCR4とCXCR7との両方に結合する最近の発見は、二つの別個のレセプタによってCXCL12の生理的・病理学的な機能が媒介されてもよいことを示す（C. Dambly-Chaudiere et al., BMC Dev. Biol. 2007, 7-23）。

【0004】

CXCR4とは対照的に、CXCR7は典型的なケモカイン・レスポンス（カルシウム動員）を引き起こさない。代わりに、最近の発見物は、CXCL12を除去することにより、CXCR4依存性の移動用CXCL12の局所的な勾配の生成にレセプタが重要な機能を持っていることを示す。これらの観察は、内在化（B. Boldajipour, H. Mahabaleshwar et al., Cell 2008, 132, 463-73; Cell Adh. Migr. 2008, 2, 69-70）によって過剰CXCL12を取り除く臨界的機能を持った、おとりレセプタ(「CXCL12溜め」)、としてCXCR7の主な役割を支持しているように見える。さらに、ヘテロダイマーの形成により、CXCR7がCXCR4活性を調節することができ、それが他の細胞内シグナル伝達経路を活性化し得ることが示された（A. Levoye, K. Balabanian et al., Blood 2009, 113, 6085-93）。

【0005】

二つのレセプタ間の緊密な機能的関係の結果として、CXCR7は、CXCR4が重要な役割を果たすと示された同一の疾病状態に関係することがある。特に、CXCR7は、様々な腫瘍およびそれぞれの腫瘍細胞株に於いて著しく発現される（例えば前立腺、膀胱、乳癌、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、非小細胞肺癌）；その発現レベルは、しばしば腫瘍成長およびさらに侵入性と関連している。主な二つの機構が腫瘍成長および転移におけるCXCR7の役割に対して示唆された：1) 癌細胞増殖および生存の増加、それらはプロ脈管形成効果に支援されることがある；2) CXCR7は、CXCR4を媒介とした移動と一緒に癌細胞の付着および経血管内皮性の移動を支援する。

【0006】

さらに、最近の研究は、慢性関節リウマチ、他の慢性でおよび／または自己免疫の炎症性疾患（G. Graham et al., Curr. Mol. Med. 2009, 9 (2), 86-93）又は肺高血圧症にCXCR7も密接に結び付けられることがあることを示唆し、それは、CXCR7が低酸素症の条件下の肺に於けるように、ある特有の組織でアップレギュレートされるからである（C. M. Costello, P. McLoughlin et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2008, 295 (2), 272-284）。

【発明の概要】

【0007】

今や、本発明は、GPCレセプタCXCR7のための有力で選択的で、且つ薬品とし得るリガンドとしての潜在的な使用に対しする新規化学成分を提供する。下記に述べる化合物では、特別の戦略が、CXCR7レセプタに対する選択的活性を示すバックボーンとなる環式β-U字型模倣体中のβ-U字型コンフォメーションを安定させるために利用される。これはテンプレート上に天然又は非天然型の生体高分子のループ・シーケンス（配列）を移植することを含んでいる。その機能はβ-U字型幾何学的形状へ、ペプチド・ループ・バックボーンを拘束することである。

【0008】

テンプレートに結合されたU字型の模倣ペプチドは、文献（D. Obrecht, J. A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68; J. A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429-441）に述べられている。また、コンビナトリアル及びパラレル合成の方法を使用して、β-U字型ペプチド模倣体を生成する能力は、今や確立している（L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J. A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 3097-3112）。これらの方法は、大きなU字型の模倣ライブラリの合成および検査を可能にし、それは次には構造活性研究を、そして従って、性能が高く特に選択的な受容するか拮抗する活性を持った新しい分子の発見を相当に促進する。

【0009】

テンプレートにリンクされた四量体のペプチドをGPCR一般のアゴニストおよび／または拮抗薬と評する分野で研究はほとんどない(例えばWO2008092281)。本発明は今や新規な化合物を提供し、それは構造において著しく異なり、この分野での特有の新規なレセプタに対して、すなわちCXCR7レセプタに対して高い生物学的活性および驚くべき選択性を示す。

【0010】

本発明は、新規なβ-U字型ペプチド模倣体に関し、即ち、
一般式(I)：

の化合物であって、
ここで、単一要素TまたはPは、一方の方向にカルボニル(C=O)付着部位から次のいずれかの要素の窒素(N)に接続され、ここで、一つは：
T¹が、式：

の一つのα-アミノ酸残基であり、および
T²が、式：

の一つのα-アミノ酸残基であり、または、
T¹は、式：

の一つのα-アミノ酸残基であり、および
T² は上記式AA11からAA17の一つのα-アミノ酸残基、または、式：

の一つのα-アミノ酸残基であり、
P¹、P³ および P⁴ は独立に
-NR¹CH(R²⁹)CO-；-NR¹CH(R³⁰)CO-；または-NR¹CH(R³¹)CO-であり；
P² は式：

の一つのα-アミノ酸残基であって、
Aは O；NR¹⁷；S；SO；またはSO₂であり；
Xは OH；NH₂；OR¹⁶；NR¹R¹⁶；またはNR¹⁷R¹⁸であり；
Yは NH₂; F; OR¹⁶; NR¹R¹⁶;またはNR¹⁷R¹⁸;
R¹、R²およびR³は独立に
H；CF₃；低級アルキル；低級アルケニル；アリール低級アルキル; またはヘテロアリール低級アルキルであり；
R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸ は独立に
H;F; CF₃;低級アルキル; 低級アルケニル;シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル;アリール; ヘテロアリール;アリール低級アルキル; ヘテロアリール低級アルキル;-(CHR¹⁵)_oOR¹⁷; -(CHR¹⁵)_oSR¹⁷; -(CHR¹⁵)_oNR¹⁷R¹⁸; -(CHR¹⁵)_oOCONR¹⁷R¹⁸; -(CHR¹⁵)_oNR¹CONR¹⁷R¹⁸; -(CHR¹⁵)_oNR¹COR¹⁷; -(CHR¹⁵)_oCOOR¹⁷; -(CHR¹⁵)_oCONR¹⁷R¹⁸; -(CHR¹⁵)_oPO(OR¹)₂; -(CHR¹⁵)_oSO₂R¹⁷; -(CHR¹⁵)_oNR¹SO₂R¹⁷; -(CHR¹⁵)_oSO₂NR¹⁷R¹⁸; -(CR¹R¹⁵)_oR³⁵;または-(CHR¹)_nO(CHR²)_mR³⁵であり; または
R⁴とR²は一緒になって
=O; -(CHR¹⁵)_p-; -(CH₂)_nO(CH₂)_m-; -(CH₂)_nS(CH₂)_m-; または -(CH₂)_nNR¹(CH₂)_m-を形成することができ; または
R⁴とR⁵; R⁵とR⁶; R⁶とR⁷; R⁷とR⁸;またはR⁶とR⁹は一緒になって:
-(CHR¹⁵)_p-; -(CH₂)_nO(CH₂)_m-; -(CH₂)_nS(CH₂)_m-;または-(CH₂)_nNR¹(CH₂)_m-を形成することができ; または
R⁴とR⁵は独立にXであり;
R⁹、R¹⁰、R¹¹およびR¹²は独立に
H;F; CF₃;低級アルキル; 低級アルケニル;シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; アリール；ヘテロアリール;アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CHR¹⁵)_rOR¹⁷; -(CHR¹⁵)_rSR¹⁷; -(CHR¹⁵)_rNR¹⁷R¹⁸; -(CHR¹⁵)_rOCONR¹⁷R¹⁸; -(CHR¹⁵)_rNR¹CONR¹⁷R¹⁸; -(CHR¹⁵)_rNR¹COR¹⁷; -(CHR¹⁵)_oCOOR¹⁷; -(CHR¹⁵)_oCONR¹⁷R¹⁸; -(CHR¹⁵)_rPO(OR¹)₂; -(CHR¹⁵)_rSO₂R¹⁷; -(CHR¹⁵)_rNR¹SO₂R¹⁷; -(CHR¹⁵)_rSO₂NR¹⁷R¹⁸; -(CR¹R¹⁵)_oR³⁵; または-(CHR¹)_rO(CHR¹)_oR³⁵であり；または
R¹¹およびR¹²は一緒になって
=O;または=NR¹を形成することができ;
R¹³およびR¹⁴は独立に
H; F; Cl; Br; CF₃; OCF₃; OCHF₂; CN; NO₂; 低級アルキル;低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル;ヘテロアリール-低級アルキル; -(CHR¹⁵)_oOR¹⁷; -(CHR¹⁵)_oSR¹⁷; -(CHR¹⁵)_oNR¹⁷R¹⁸; -(CHR¹⁵)_oOCONR¹⁷R¹⁸; -(CHR¹⁵)_oNR¹CONR¹⁷R¹⁸; -(CHR¹⁵)_oNR¹COR¹⁷; -(CHR¹⁵)_oCOOR¹⁷; -(CHR¹⁵)_oCONR¹⁷R¹⁸; -(CHR¹⁵)_oPO(OR¹)₂; -(CHR¹⁵)_oSO₂R¹⁷; -(CHR¹⁵)_oNR¹SO₂R¹⁷; -(CHR¹⁵)_oSO₂NR¹⁷R¹⁸; -(CR¹R¹⁵)_oR³⁵;または-(CHR¹)_rO(CHR¹)_oR³⁵であり;
R¹⁵は、H; F; CF₃; 低級アルキル;低級アルケニル; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキル; ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CHR¹)_oOR¹⁷; -(CHR¹)_oSR¹⁷; -(CHR¹)_oNR¹⁷R¹⁸; -(CHR¹)_oNR²⁰C(=NR¹⁹)NR¹⁷R¹⁸; -(CHR¹)_oCOOR¹⁷; -(CHR¹)_oCONR¹⁷R¹⁸; -(CHR¹)_oSO₂R¹⁷; または -(CHR¹)_oSO₂NR¹⁷R¹⁸であり;
R¹⁶は、CF₃；低級アルキル；低級アルケニル; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル;シクロアルキル-低級アルキル; ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; シクロアルキル-アリール; ヘテロシクロアルキル-アリール; シクロアルキル-ヘテロアリール;ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール; アリール-シクロアルキル; アリール-ヘテロシクロアルキル; ヘテロアリール-シクロアルキル; ヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル; -(CHR¹)_sOR¹⁷; -(CHR¹)_sSR¹⁷; -(CHR¹)_sNR¹⁷R¹⁸; -(CHR¹)_oCOR¹⁷;
-(CHR¹)_oCOOR¹⁷; -(CHR¹)_oCONR¹⁷R¹⁸;または-(CHR¹)_oSO₂R¹⁷であり;
R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹およびR²⁰は独立に
H; 低級アルキル; 低級アルケニル; 低級アルコキシ; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキル; ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; シクロアルキル-アリール; ヘテロシクロアルキル-アリール; シクロアルキル-ヘテロアリール;ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール; アリール-シクロアルキル; アリール-ヘテロシクロアルキル; ヘテロアリール-シクロアルキル; またはヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル; または
構造の要素 -NR¹⁷R¹⁸および-NR¹⁹R²⁰は独立して次のものを形成することができ:
ヘテロシクロアルキル;アリール-ヘテロシクロアルキル; またはヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル;
または式のうちの一つのグループ

ここで、Ｚ、Ｚ’およびＺ’’は独立に
-CR³⁹;またはNを表し;
R²¹、R²²、R²³およびR²⁴は独立に
H; F; CF₃; 低級アルキル; 低級アルケニル; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CHR¹)_oOR¹⁷; -(CHR¹)_oSR¹⁷; -(CHR¹)_oNR²R¹⁷; -(CHR¹)_oOCONR²R¹⁷; -(CHR¹)_oNR²CONR³R¹⁷; -(CHR¹)_oNR²COR¹⁷; -(CHR¹)_oCOOR¹⁷; -(CHR¹)_oCONR²R¹⁷; -(CHR¹)_oPO(OR²)₂; -(CHR¹)_oSO₂R¹⁷; -(CHR¹)_oNR²SO₂R¹⁷; -(CHR¹)_oSO₂NR²R¹⁷; -(CR¹R²)_oR³⁸;または-(CHR¹)_nO(CHR²)_mR³⁸であり;
R²⁵およびR²⁶は独立に
H; F; CF₃; 低級アルキル; 低級アルケニル; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール低級アルキル; -(CHR¹)_rOR¹⁷; -(CHR¹)_rSR¹⁷; -(CHR¹)_rNR²R¹⁷; -(CHR¹)_rOCONR²R¹⁷; -(CHR¹)_rNR²CONR³R¹⁷; -(CHR¹)_rNR²COR¹⁷; -(CHR¹)_oCOOR¹⁷; -(CHR¹)_oCONR²R¹⁷; -(CHR¹)_rPO(OR²)₂; -(CHR¹)_rSO₂R¹⁷; -(CHR¹)_rNR²SO₂R¹⁷; -(CHR¹)_rSO₂NR²R¹⁷; -(CR¹R²)_oR³⁸;または-(CHR¹)_rO(CHR²)_oR³⁸であり;
R²⁷は、H; F; Cl; Br; CF₃; OCF₃; OCHF₂; CN; NO₂; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル;ヘテロアリール-低級アルキル; -(CHR¹)_oOR¹⁷; -(CHR¹)_oSR¹⁷; -(CHR¹)_oNR²R¹⁷; -(CHR¹)_oOCONR²R¹⁷; -(CHR¹)_oNR²CONR³R¹⁷; -(CHR¹)_oNR²COR¹⁷; -(CHR¹)_oCOOR¹⁷; -(CHR¹)_oCONR²R¹⁷; -(CHR¹)_oPO(OR²)₂; -(CHR¹)_oSO₂R¹⁷; -(CHR¹)_oNR²SO₂R¹⁷; -(CHR¹)_oSO₂NR²R¹⁷; -(CR¹R²)_oR³⁸;または-(CHR¹)_rO(CHR²)_oR³⁸であり;
R²⁹は、H; アルキル; アルケニル; シクロアルキル-低級アルキル;ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; -(CHR⁴)_oOR¹⁷; -(CHR⁴)_oSR¹⁷;または-(CHR⁴)_rNR¹⁷R¹⁸であり;
R³⁰は、-(CR¹R⁴)_nR³⁵; -(CH₂)_nO(CH₂)_mR³⁵; -(CH₂)_nS(CH₂)_mR³⁵;または-(CH₂)_nNR¹(CH₂)_mR³⁵であり;
R³¹は、アルキル; アルケニル; -(CR¹R¹⁵)_qNR¹⁷R¹⁸; -(CR¹R¹⁵)_qNR²R¹⁶; -(CR¹R¹⁵)_qNR¹⁷R³²; -(CR¹R¹⁵)_qNR¹⁷COR¹⁸; -(CH₂)_qC(=NR¹⁵)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_qC(=NOR¹⁹)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_qC(=NNR¹⁷R¹⁸)NR¹⁹R²⁰; -(CR¹R¹⁵)_qNR²⁰C(=NR¹⁹)NR¹⁷R¹⁸; -(CR¹R¹⁵)_qN=C(NR¹⁷R¹⁸)NR¹⁹R²⁰; -(CR¹R¹⁵)_qOR¹⁷; -(CR¹R¹⁵)_qOR³²; -(CR¹R¹⁵)_qSR¹⁷; -(CR¹R¹⁵)_qSO₂R¹⁷; -(CR¹R¹⁵)_qNR¹⁷SO₂R¹⁸; -(CR¹R¹⁵)_qSO₂NR²R¹⁶; -(CR¹R¹⁵)_qSO₂NR¹⁷R¹⁸; -(CR¹R¹⁵)_qNR¹⁹SO₂NR¹⁷R¹⁸; -(CR¹R¹⁵)_qPO(OR²)₂; -(CH₂)_nO(CH₂)_mNR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nO(CH₂)_mC(=NR¹⁹)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nO(CH₂)_mC(=NOR¹⁹)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nO(CH₂)_mC(=NNR¹⁷R¹⁸)NR¹⁹R²⁰; -(CH₂)_nO(CH₂)_mNR²⁰C(=NR¹⁹)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nO(CH₂)_mN=C(NR¹⁷R¹⁸)NR¹⁹R²⁰; -(CH₂)_nS(CH₂)_mNR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nS(CH₂)_mC(=NR¹⁹)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nS(CH₂)_mC(=NOR¹⁹)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nS(CH₂)_mC(=NNR¹⁷R¹⁸)NR¹⁹R²⁰; -(CH₂)_nS(CH₂)_mNR²⁰C(=NR¹⁹)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nS(CH₂)_mN=C(NR¹⁷R¹⁸)NR¹⁹R²⁰; -(CR¹R¹⁵)_qCOOR¹⁷; -(CR¹R¹⁵)_qCONR¹⁷R¹⁸;または-(CR¹R¹⁵)_qCOR³³であり;
R³²は、-COR²⁹; -COR³⁰; -CO(CR¹R¹⁵)_oR¹⁷; -CO(CR¹R¹⁵)_oOR¹⁷; -CO(CR¹R¹⁵)_oNR¹⁷R¹⁸; -CO(CR¹R¹⁵)_oNR²R¹⁶; -CO(CR¹R²⁹)NR¹⁷R¹⁸; -CO(CR¹R³⁰)NR¹⁷R¹⁸; -CO(CR¹R³⁴)NR¹⁷R¹⁸; -CO(CHR¹)_oCONR¹⁷R¹⁸; -CO(CHR¹)_oCONR¹⁷SO₂R¹⁸; -CO(CR¹R¹⁵)_oNR¹⁷SO₂R¹⁸; -CONR¹(CHR¹⁷)_nNR²(CHR¹⁵)_mR¹⁶; -CO(CHR¹⁷)_nO(CHR¹⁵)_mR¹⁶; -CONR¹(CHR¹⁷)_nO(CHR¹⁵)_mR¹⁶; -SO₂R²⁹; -SO₂R³⁰; -SO₂(CR¹R¹⁵)_oR¹⁷;または-SO₂(CR¹R¹⁵)_oNR¹⁷R¹⁸であり;
R³³は、-NR¹C(R²)(R²⁹)COOR¹⁷; -NR¹C(R²)(R²⁹)CONR¹⁷R¹⁸; -NR¹C(R²)(R³⁰)COOR¹⁷; -NR¹C(R²)(R³⁰)CONR¹⁷R¹⁸; -NR¹C(R²)(R³⁴)COOR¹⁷;または-NR¹C(R²)(R³⁴)CONR¹⁷R¹⁸であり;
R³⁴は、-(CR¹R¹⁵)_qNR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_qC(=NR¹⁹)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_qC(=NOR¹⁹)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_qC(=NNR¹⁷R¹⁸)NR¹⁹R²⁰; -(CR¹R¹⁵)_qNR²C(=NR¹⁹)NR¹⁷R¹⁸; -(CR¹R¹⁵)_qN=C(NR¹⁷R¹⁸)NR¹⁹R²⁰; -(CR¹R¹⁵)_qOR¹⁷; -(CR¹R¹⁵)_qSR¹⁷; -(CR¹R¹⁵)_qSO₂R¹⁷; -(CR¹R¹⁵)_qNR¹⁷SO₂R¹⁸; -(CR¹R¹⁵)_qSO₂NR¹R¹⁶; -(CR¹R¹⁵)_qSO₂NR¹⁷R¹⁸; -(CR¹R¹⁵)_qNR²SO₂NR¹⁷R¹⁸; -(CR¹R¹⁵)_qPO(OR¹)₂; -(CH₂)_nO(CH₂)_mNR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nO(CH₂)_mC(=NR¹⁹)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nO(CH₂)_mC(=NOR¹⁹)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nO(CH₂)_mC(=NNR¹⁷R¹⁸)NR¹⁹R²⁰; -(CH₂)_nO(CH₂)_mNR²⁰C(=NR¹⁹)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nO(CH₂)_mN=C(NR¹⁷R¹⁸)NR¹⁹R²⁰; -(CH₂)_nS(CH₂)_mNR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nS(CH₂)_mC(=NR¹⁹)NR¹⁷R¹⁸;
-(CH₂)_nS(CH₂)_mC(=NOR¹⁹)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nS(CH₂)_mC(=NNR¹⁷R¹⁸)NR¹⁹R²⁰; -(CH₂)_nS(CH₂)_mNR²⁰C(=NR¹⁹)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nS(CH₂)_mN=C(NR¹⁷R¹⁸)NR¹⁹R²⁰; -(CR¹R¹⁵)_qCOOR¹⁷;または-(CR¹R¹⁵)_qCONR¹⁷R¹⁸であり;
R³⁵は、式：

の一つのアリール基、または、式：

の一つのヘテロアリール基であり、
R³⁶およびR³⁷は独立に
H; F; Cl; Br; CF₃; OCF₃; OCHF₂; CN; NO₂; 低級アルキル; 低級アルケニル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; -(CH₂)_oR³⁸; -(CH₂)_oOR¹⁷; -O(CH₂)_oR³⁸; -(CH₂)_oSR¹⁷; -(CH₂)_oNR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_oOCONR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_oNR¹CONR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_oNR¹COR¹⁷; -(CH₂)_oCOOR¹⁷; -(CH₂)_oCONR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_oPO(OR¹)₂; -(CH₂)_oSO₂R¹⁶;または-(CH₂)_oCOR¹⁷であり;
R³⁸は、式：

のアリール基であり、
R³⁹、R⁴⁰およびR⁴¹は独立に
H; F; Cl; Br; OH; NH₂; NO₂; CN; CF₃; OCHF₂; OCF₃; -NR¹R¹⁷; -(CH₂)_oCOOR¹⁷; -(CH₂)_oCONR¹R¹⁷; 低級アルキル; 低級アルコキシ; または低級アルケニルであり;
R⁴² は、H; 低級アルキル; またはアリール-低級アルキルであり;
nおよびmは独立に、ｎ＋ｍ＜６の条件下で、0-5の整数であり;
oは0-4であり; pは2-6であり; qは1-6であり; rは1-3であり; sは0-4である化合物、および、
薬学的に許容し得るその塩に関する。

【発明を実施するための形態】

【0011】

特定の式に於いて、x = 1〜42の同一の指数xを持った単一の基「R^x」はそれぞれ、独立して選択される。したがって、これらの基は同一か、または異なっている。

【0012】

本明細書の中で使用されたように、用語、「アルキル」は、単独で又はコンビネーション（つまり別の基「アリールアルキル」などの一部として）で用いられた場合、飽和の直鎖又は分岐した12までの、好ましくは8までの炭素原子を有し、また随意に置換されることがある炭化水素基を指す。本発明の好ましい実施態様に従えば、「アルキル」とは、6個までの炭素原子を有するアルキル基を指す「低級アルキル」である。

【0013】

用語「アルケニル」は、単独で又はコンビネーションで用いられた場合、飽和の直鎖又は分岐した12までの、好ましくは8までの炭素原子を有し、また少なくとも一つの、鎖長に依存して四つまでのオレフィン性二重結合を含有する炭化水素基を指す。そのようなアルケニル部分は随意に置換され、EまたはZの配置として存在することができる。それらの両方とも本発明の一部である。

【0014】

単独で又はコンビネーションで用いられる用語「シクロアルキル」は、3〜10の炭素原子を有する飽和または部分的に不飽和の脂環式の部分を指し、随意に置換されることがある。この部分の例は、しかし非限定的に、シクロヘキシル、ノルボニル、デカリニル及びその他同種のものを含む。

【0015】

単独で又はコンビネーションに於いて用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、3〜9個の環炭素原子、および窒素、酸素又は硫黄から選ばれた一つ以上の環異種原子を有する飽和しているか、または部分的に不飽和の単環又は二環式の部分について記述する。この用語は例えば、モルフォリノ、ピペラジノ、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オクタヒドロ-1H-インドリル、1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナンなどを含んでいる。前記ヘテロシクロアルキル環は随意に置換されてもよい。

【0016】

単独で又はコンビネーションで用いられる用語「アリール」は、一つ又は二つの六員環を含んでいる芳香族炭素環式の炭化水素基、フェニル又はナフチルのような、を指し、それは随意に、Br, Cl, F, CF₃, OCF₃, OCHF₂, N(CH₃)₂, NO₂、低級アルキル、低級アルケニル、フェニル又はフェノキシのような三つまでの置換基によって置換されてもよい。

【0017】

単独であるいはコンビネーションの中で用いられる用語「ヘテロアリール」は、一つ又は二つの五員および/または六員環を含む芳香族複素環基を指し、それらの少なくとも一つは、O、SおよびNから成る群から選択された4つまでの異種原子を含み、また、ヘテロアリール基またはその互変異性体は、任意の適切な原子によって付着していてよい。前記ヘテロアリール環は、例えば上に示されたように「アリール」と随意に置換される。

【0018】

用語「アリールアルキル」は、本明細書に使用され、上に定義されるように、アリール基によって置換された、上で定義されたようなアルキル基を指す。アリールアルキル部分の例は、しかし非限定的に、ベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-フェニルプロピルおよびその他同種のものを含んでいる。同様に、用語「アリール-低級アルキル」は上記の部分を指す、しかし、そこにおいては「アルキル基」は「低級アルキル基」である。

【0019】

用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書に使用され、上に定義されるように、ヘテロアリール基によって置換された、上に定義されるようなアルキル基を指す。同様に、用語「ヘテロアリール低級アルキル」は上記の部分を指す、しかし、そこにおいては「アルキル基」は「低級アルキル基」である。

【0020】

用語「アリールシクロアルキル」は上に定義されるように、アリール基によって置換されたか縮合された、本明細書に使用され、上に定義されるようなシクロアルキル基を指す。アリールシクロアルキル部分の例はフェニルシクロペンチル、2,3-ジヒドロー-1H-インデニル基、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルなどを含んでいるが、これらに限定されない。

【0021】

用語「アリールヘテロシクロアルキル」は上に定義されるように、アリール基によって置換されたか縮合された、本明細書に使用され、上に定義されるようなヘテロシクロアルキル基を指す。アリールヘテロシクロアルキルの部分の例はインドリニル基、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルなどを含んでいるが、これらに限定されない。

【0022】

用語「ヘテロアリールシクロアルキル」は上に定義されるように、ヘテロアリール基によって置換されたか縮合された、本明細書に使用され、上に定義されるようなシクロアルキル基を指す。ヘテロアリールシクロアルキル部分の例は、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニルとその他同種のものを含んでいるが、これらに限定されない。

【0023】

用語「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」は上に定義されるように、ヘテロアリール基によって置換されたか縮合された、本明細書に使用され、上に定義されるようなヘテロシクロアルキル基を指す。ヘテロアリールヘテロシクロアルキル部分の例は、4-(チアゾール-2-イル)ピペラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジニルなどを含んでいるが、これらに限定されない。

【0024】

用語「シクロアルキルアリール」、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「シクロアルキルヘテロアリール」および「ヘテロシクロアルキルヘテロアリール」は、本明細書に使用され、用語「アリールシクロアルキル」、「アリールヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリールシクロアルキル」および「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」に相似して、上に定義されたが、反対方向で接続されたように定義され、例えば4-(チアゾール-2-イル)ピペラジニルの代わりに、その用語は2-(ピペラジン-1-イル)チアゾリル基などを指す。

【0025】

単独で又はコンビネーションに於いて用いられる用語「アルコキシ」及び「アリールオキシ」は、それぞれ-O-アルキルおよび-O-アリール基を指し、そこにおいてはアルキル基またはアリール基は上に定義された通りである。

【0026】

用語「随意に置換された」は、非限定的に、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルコキシおよびアリールオキシの様な基が、例えば、非限定的に、アミノ(-NH₂)、ジメチルアミノ基、ニトロ(-NO₂)、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、CF₃、シアノ(CN)、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩から独立して選択された一つ以上の置換基で置換されてもよいことを意味するように意図される。

【0027】

用語「低級」は、6個までの炭素原子を持っている基と化合物を指す。例えば、従って、用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、などのように6個までの炭素原子を有する飽和した直鎖、又は分岐した炭化水素基を指す。

【0028】

本発明のペプチド模倣体は、さらに絶対的な立体化学が、上記の、明細書に明示的に定義されていないキラル中心に基づいた式(I)の化合物のジアステレオマー（例えばエピマー）になってもよい。これらの立体異性体は、下記に述べられる方法の修飾によって調製することができ、そこでは、キラルな出発物質のエピマー又はエナンチオマーが使用される。明細書中の上記の曖昧な立体化学の場合には、単一のエピマーがそれぞれ、両方の混合物と同様に本発明の一部である。

【0029】

本発明の更なる実施態様は、さらに自然界で通常見つかる原子質量数または質量と異なる原子質量数または質量を有している原子と一つ以上の原子が取り替えられる（例えば²H(D)、³H、¹¹C、¹⁴C、¹²⁷Iなどに於いて濃縮された化合物）以外は式(I)の化合物と同一である化合物を含んでいてもよい。これらのアイソトープのアナログおよびそれらの薬学上の塩および調合物は、生体内の半減期時間の微調整が最適化された投与計画に結びつくかもしれないところで、治療および／または診断で例えば有用な薬品と考えられるが、それらに限定されない。

【0030】

本発明の特別な実施態様は、一般式(I)の誘導体に関し、
式中、特に
R¹⁶がCF₃; 低級アルキル; 低級アルケニル; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキル; ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル;
-(CHR¹)_sOR¹⁷; -(CHR¹)_sSR¹⁷; -(CHR¹)_sNR¹⁷R¹⁸; -(CHR¹)_oCOR¹⁷; -(CHR¹)_oCOOR¹⁷; -(CHR¹)_oCONR¹⁷R¹⁸; または-(CHR¹)_oSO₂R¹⁷であり;
R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹およびR²⁰が独立に
H; 低級アルキル; 低級アルケニル; 低級アルコキシ; シクロアルキル; ヘテロシクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキル; ヘテロシクロアルキル-低級アルキル; アリール; ヘテロアリール; アリール基-低級アルキル; またはヘテロアリール-低級アルキル; または
構造の要素 -NR¹⁷R¹⁸および-NR¹⁹R²⁰は独立して
ヘテロシクロアルキル; アリール-ヘテロシクロアルキル; またはヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル;
または上記の式C1〜C8のうちの一つの基; を形成することができ；
R³¹は、アルキル; アルケニル; -(CR¹R¹⁵)_qNR¹⁷R¹⁸; -(CR¹R¹⁵)_qNR²R¹⁶; -(CR¹R¹⁵)_qNR¹⁷COR¹⁸; -(CH₂)_qC(=NR¹⁵)NR¹⁷R¹⁸; -(CR¹R¹⁵)_qNR²⁰C(=NR¹⁹)NR¹⁷R¹⁸; -(CR¹R¹⁵)_qOR¹⁷; -(CR¹R¹⁵)_qSR¹⁷; -(CR¹R¹⁵)_qSO₂R¹⁷; -(CR¹R¹⁵)_qNR¹⁷SO₂R¹⁸; -(CR¹R¹⁵)_qSO₂NR²R¹⁶; -(CR¹R¹⁵)_qSO₂NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nO(CH₂)_mNR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nO(CH₂)_mC(=NR¹⁹)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nO(CH₂)_mNR²⁰C(=NR¹⁹)NR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nS(CH₂)_mNR¹⁷R¹⁸; -(CH₂)_nS(CH₂)_mNR²⁰C(=NR¹⁹)NR¹⁷R¹⁸; -(CR¹R¹⁵)_qCONR¹⁷R¹⁸; または-(CR¹R¹⁵)_qCOR³³であり;
s は2-4であり、
式 (I)の他の全ての要素は前述と同義である。

【0031】

本発明のさらに特別な実施態様に於いて、一般式 (I)の要素は以下のように規定される：
T¹は、^DPro; ^DPip; ^DTic; ^DTiq; ^DOic; ^DAzt; ^DPro((3R)OH); ^DPro((3S)OH); ^DPro((3R)NH₂); ^DPro((3S)NH₂); ^DPro((4R)OH); ^DPro((4S)OH); ^DPro((4R)NH₂); ^DPro((4S)NH₂); ^DPro((4S)NHBz);または^DMorであり;
T²は、Thr; alloThr; Ser; hSer; Pro((3R)OH); Pro((3S)OH); Hyp(Bn); (4S)-Hyp(Bn); Pro((3R)NH₂); Pro((3S)NH₂); Pro((4R)NH₂); Pro((4S)NH₂); Pro((4S)F); Pro((4S)NHBz); またはMorであり; または
T¹が^DPro((3R)OH); ^DPro((3S)OH); ^DPro((3R)NH₂); ^DPro((3S)NH₂); ^DPro((4R)NH₂); ^DPro((4S)NH₂); ^DPro((4S)NHBz);または^DMorであるときは、
T²は更に、
Pro; Pip; Tic; Tiq; Oic; またはAztであることができ;
P¹、P³およびP⁴は独立に
Ala; Arg; Asn; Asp; Cit; Cys; Glu; Gln; Gly; His; Ile; Leu; Lys; Met; Orn; Phe; Pro; Ser; Thr; Trp; Tyr; Val; Abu; Agb; Agp; Ala(tBu); Ala(cPr); Ala(2Furyl); Ala(3Furyl); Ala(Ppz); Ala(1Pyraz); Ala(2Quin); Ala(3Quin); Ala(4Quin); Ala(Tet); Azt; Bbta; Bip; Cha; Chg; Dab; Dab(Ac); Dab(cPr); Dab(iPr); Dab(4Me₂NPhSO₂); Dab(MeOEtNCO); Dab(MePpzCO); Dab(MeSO₂); Dab(morphCO); Dab(1Nal); Dab(2Nal); Dap; Dap(CONH₂); Dap(MeOEt); Dap((MeOEt)₂); Deg; Gly(tBu); hArg; hCha; hCys; hHis; hLys; hPhe; hSer; hSer(Me); hTrp; hTyr; His(Me); His(Bn); Hyp(Bn); (4S)-Hyp(Bn); Hyp(4BrBn); Hyp(3CNBn); Hyp(4CNBn); Hyp(CONHPh); Hyp(Ph); Lys(Ac); Lys(Bz); Lys(cPr); Lys(iPr); Lys(Me); Lys(Nic); Lys((5R)OH); Lys(4Oxa); Met(O₂); 1Nal; 2Nal; Nle; Nle(6OBn); OctG; Oic; Orn(cPr); Orn(iPr); 2Pal; 3Pal; 4Pal; Phe(2Cl); Phe(3Cl); Phe(4Cl); Phe(3,4Cl₂); Phe(2F); Phe(3F); Phe(4F); Phe(4CN); Phe(4CF₃); Phe(4COOMe); Phg; Pip; Pro((4R)Bn); Pro((4S)F); Pro((4S)cHex); Pro(5,5Me₂); Ser(Bn); Ser(Me); Thi; alloThr; Thr(Bn); Thz; Thz(5,5Me₂); Tic; Tic(7OH); Trp(7Aza); Trp(5Br); Trp(6Br); Trp(6CF₃); Trp(5Cl); Trp(6Cl); Trp(5,6Cl); Trp(5OH); Tyr(Bn); Tyr(Me); Tyr(4MeOCOBn); Tyr(Ph); Tyr(4OHPh); Tza; Gln(Alk1); Gln(Alk2); Gln(Alk3); Gln(Alk4); Gln(Alk5); Gln(Alk6); Gln(Alk7); Gln(Alk8); Gln(Alk9); Gln(Alk10); Gln(Alk11); Gln(Alk12); Gln(Alk13); Gln(Alk14); Gln(Alk15); Gln(Alk16); Gln(Alk17); Gln(Alk18); Gln(Alk19); Gln(Alk20); Gln(Alk21); Gln(Alk22); Gln(Alk23); Gln(Alk24); Gln(Alk25); Gln(Alk26); Gln(Alk27); Gln(Alk28); Gln(Alk29); Gln(Alk30); Gln(Alk31); Gln(Alk32); Gln(Alk33); Gln(Alk34); Glu(cN1); Glu(cN2); Glu(cN3); Glu(cN4); Glu(cN5); Glu(cN6); Glu(cN7); Glu(cN8); Glu(cN9); Glu(cN10); Glu(cN11); Glu(cN12); Glu(cN13); Glu(cN14); Glu(cN15); Glu(cN16); Glu(cN17); Lys(Ar1); Lys(Ar2); Lys(Ar3); Lys(Ar4); Lys(Ar5); Lys(Ar6); Lys(Ar7); Lys(Ar8); Lys(Ar9); Lys(Ar10); Lys(Ar11); Lys(Ar12); Orn(Ar1); Orn(Ar2); Orn(Ar3); Orn(Ar4); Orn(Ar5); Orn(Ar6); Orn(Ar7); Orn(Ar8); Orn(Ar9); Orn(Ar10); Orn(Ar11); Orn(Ar12); Dab(Ar1); Dab(Ar2); Dab(Ar3); Dab(Ar4); Dab(Ar5); Dab(Ar6); Dab(Ar7); Dab(Ar8); Dab(Ar9); Dab(Ar10); Dab(Ar11); Dab(Ar12); Dab(S1); Dab(S2); Dab(S3); Dab(S4); Dab(S5); Dab(S6); Dab(S7); Dab(S8); Dab(S9); Dab(S10); Dab(S11); Dab(S12); Dab(S13); Dab(S14); Dab(S15); Dab(S16); Dab(S17); Dab(S18); Dab(A1); Dab(A2); Dab(A3); Dab(A4); Dab(A5); Dab(A6); Dab(A7); Dab(A8); Dab(A9); Dab(A10); Dab(A11); Dab(A12); Dab(A13); Dab(A14); Dab(A15); Dab(A16); Dab(A17); Dab(A18); Dab(A19); Dab(A20); Dab(A21); Dab(A22); Dab(A23); Dab(A24); Dab(A25); Dab(A26); Dab(A27); Dab(A28); Dab(A29); Dab(A30); Dab(A31); Dab(A32); Dab(A33); Dab(A34); Dab(A35); Dab(A36); Dab(A37); Dab(A38); Dab(A39); Dab(A40); Dab(A41); Dab(A42); Dab(A43); Dab(A44); Dab(A45); Dab(A46); Dab(A47); Dab(A48); Dab(A49); Dab(A50); Dab(A51); Dab(A52); Dab(A53); Dab(A54); Dab(A55); Orn(A1); Orn(A2); Orn(A3); Orn(A4); Orn(A5); Orn(A6); Orn(A7); Orn(A8); Orn(A9); Orn(A10); Orn(A11); Orn(A12); Orn(A13); Orn(A14); Orn(A15); Orn(A16); Orn(A17); Orn(A18); Orn(A19); Orn(A20); Orn(A21); Orn(A22); Orn(A23); Orn(A24); Orn(A25); Orn(A26); Orn(A27); Orn(A28); Orn(A29); Orn(A30); Orn(A31); Orn(A32); Orn(A33); Orn(A34); Orn(A35); Orn(A36); Orn(A37); Orn(A38); Orn(A39); Orn(A40); Orn(A41); Orn(A42); Orn(A43); Orn(A44); Orn(A45); Orn(A46); Orn(A47); Orn(A48); Orn(A49); Orn(A50); Orn(A51); Orn(A52); Orn(A53); Orn(A54); Orn(A55); Orn(A56); Asn(Alk1); Asn(Alk2); Asn(Alk3); Asn(Alk4); Asn(Alk5); Asn(Alk6); Asn(Alk7); Asn(Alk8); Asn(Alk9); Asn(Alk10); Asn(Alk11); Asn(Alk12); Asn(Alk13); Asn(Alk14); Asn(Alk15); Asn(Alk16); Asn(Alk17); Asn(Alk18); Asn(Alk19); Asn(Alk20); Asn(Alk21); Asn(Alk22); Asn(Alk23); Asn(Alk24); Asn(Alk25); Asn(Alk26); Asn(Alk27); Asn(Alk28); Asn(Alk29); Asn(Alk30); Asn(Alk31); Asn(Alk32); Asn(Alk33); Asn(Alk34); Asp(cN1); Asp(cN2); Asp(cN3); Asp(cN4); Asp(cN5); Asp(cN6); Asp(cN7); Asp(cN8); Asp(cN9); Asp(cN10); Asp(cN11); Asp(cN12); Asp(cN13); Asp(cN14); Asp(cN15); Asp(cN16); Asp(cN17); Dap(Ar1); Dap(Ar2); Dap(Ar3); Dap(Ar4); Dap(Ar5); Dap(Ar6); Dap(Ar7); Dap(Ar8); Dap(Ar9); Dap(Ar10); Dap(Ar11); Dap(Ar12); Dap(S1); Dap(S2); Dap(S3); Dap(S4); Dap(S5); Dap(S6); Dap(S7); Dap(S8); Dap(S9); Dap(S10); Dap(S11); Dap(S12); Dap(S13); Dap(S14); Dap(S15); Dap(S16); Dap(S17); Dap(S18); Dap(A1); Dap(A2); Dap(A3); Dap(A4); Dap(A5); Dap(A6); Dap(A7); Dap(A8); Dap(A9); Dap(A10); Dap(A11); Dap(A12); Dap(A13); Dap(A14); Dap(A15); Dap(A16); Dap(A17); Dap(A18); Dap(A19); Dap(A20); Dap(A21); Dap(A22); Dap(A23); Dap(A24); Dap(A25); Dap(A26); Dap(A27); Dap(A28); Dap(A29); Dap(A30); Dap(A31); Dap(A32); Dap(A33); Dap(A34); Dap(A35); Dap(A36); Dap(A37); Dap(A38); Dap(A39); Dap(A40); Dap(A41); Dap(A42); Dap(A43); Dap(A44); Dap(A45); Dap(A46); Dap(A47); Dap(A48); Dap(A49); Dap(A50); Dap(A51); Dap(A52); Dap(A53); Dap(A54); またはDap(A55)であり;
P²は、^DArg; ^DhArg; ^DAgb; ^DLys; ^DOrn; ^DCit; ^DThr; ^DDab; ^DDab; ^DPhe; ^DPhe(4CF₃); ^DTrp; ^DHis; ^DTyr; ^D2Pal; ^D3Pal; ^D4Pal; ^DLys(Ar1); ^DLys(Ar2); ^DLys(Ar3); ^DLys(Ar4); ^DLys(Ar5); ^DLys(Ar6); ^DLys(Ar7); ^DLys(Ar8); ^DLys(Ar9); ^DLys(Ar10); ^DLys(Ar11); ^DLys(Ar12); ^DOrn(A41); ^DOrn(A56); ^DOrn(Ar1); ^DOrn(Ar2); ^DOrn(Ar3); ^DOrn(Ar4); ^DOrn(Ar5); ^DOrn(Ar6); ^DOrn(Ar7); ^DOrn(Ar8); ^DOrn(Ar9); ^DOrn(Ar10); ^DOrn(Ar11); ^DOrn(Ar12); ^DDab(Ar1); ^DDab(Ar2); ^DDab(Ar3); ^DDab(Ar4); ^DDab(Ar5); ^DDab(Ar6); ^DDab(Ar7); ^DDab(Ar8); ^DDab(Ar9); ^DDab(Ar10); ^DDab(Ar11); ^DDab(Ar12); ^DDap(Ar1); ^DDap(Ar2); ^DDap(Ar3); ^DDap(Ar4); ^DDap(Ar5); ^DDap(Ar6); ^DDap(Ar7); ^DDap(Ar8); ^DDap(Ar9); ^DDap(Ar10); ^DDap(Ar11); または^DDap(Ar12)；
である化合物およびその薬学的に許容し得る塩。

【0032】

本発明のさらに特別な実施態様に於いて、一般式 (I) の要素は以下のように規定される：
T¹は、^DPro; ^DPip; ^DTic; ^DTiq; ^DOic; ^DAzt; ^DPro((3R)OH); ^DPro((3S)OH); ^DPro((3R)NH₂); ^DPro((3S)NH₂); ^DPro((4R)OH); ^DPro((4S)OH); ^DPro((4R)NH₂); ^DPro((4S)NH₂); ^DPro((4S)NHBz); または^DMorであり;
T²は、Thr; alloThr; Ser; hSer; Pro((3R)OH); Pro((3S)OH); Hyp(Bn); (4S)-Hyp(Bn); Pro((3R)NH₂); Pro((3S)NH₂); Pro((4R)NH₂); Pro((4S)NH₂); Pro((4S)F); Pro((4S)NHBz); またはMorであり; または
T¹が^DPro((3R)OH); ^DPro((3S)OH); ^DPro((3R)NH₂); ^DPro((3S)NH₂); ^DPro((4R)NH₂); ^DPro((4S)NH₂); ^DPro((4S)NHBz); または^DMorであるときに、
T²は更に、
Pro; Pip; Tic; Tiq; Oic; またはAztであることができ;
P¹は、Ile; Nle; Leu; Val; Chg; Cha; Abu; Ala; Ala(cPr); Ala(1Pyraz); Ala(Tet); Trp; 1Nal; 2Nal; Phe; Tyr; 2Pal; 3Pal; 4Pal; Thr; His; Arg; hArg; Agb; Pip; Orn(Ar2); またはOrn(A56)であり;
P²は、^DArg; ^DhArg; ^DAgb; ^DLys; ^DOrn; ^DCit; ^DThr; ^DDab; ^DDap; ^DPhe; ^DTrp; ^DHis; ^DTyr; ^D2Pal; ^D3Pal; または^D4Palであり;
P³は、Arg; hArg; Agb; Agp; Lys; Orn; Orn(A41); Orn(A56); Orn(Ar2); Orn(Ar4); Orn(Ar7); Cit; Thr; Dab; Dap; Phe; Trp; His; Tyr; またはIleであり、
P⁴は、Trp; His; Phe; Phe(4CF₃); 1Nal; 2Nal; Tyr; Leu; Ile; Arg; hArg; Lys; Dab; Dap; Orn; Orn(A56); またはOrn(Ar7)である；
化合物およびその薬学的に許容し得る塩。

【0033】

本発明のさらに特別な実施態様に於いて、一般式 (I) の要素は以下のように規定される：
T¹ は、^DPro; ^DPip; ^DTic; ^DPro((4S)OH); ^DPro((4R)NH₂); または^DPro((4S)NH₂)であり;
T²は、Thr; alloThr; Ser; hSer; Pro((3S)OH); (4S)-Hyp(Bn); Pro((4R)NH₂); Pro((4S)NH₂); Pro((4S)F); Pro((4S)NHBz); またはMorであり;
P¹は、Ile; Nle; Leu; Val; Chg; Cha; Abu; Ala; Trp; 1Nal; Tyr; 3Pal; Thr; His; Arg; hArg; Agb; Pip; Ala(1Pyraz); Ala(Tet); Orn(Ar2); またはOrn(A56)であり;
P²は、^DArg; ^DLys; ^DOrn; ^DCit; ^DThr; ^DDab; ^DPhe; ^DTrp; ^DHis; または^D3Palであり;
P³は、Arg; hArg; Agb; Agp; Lys; Orn; Orn(A41); Orn(A56); Orn(Ar2); Orn(Ar4); Orn(Ar7); Dab; Trp; またはHisであり;
P⁴は、Trp; His; Phe; Phe(4CF₃); 1Nal; 2Nal; Tyr; Ile; Arg; hArg; Lys; Dab; Orn; Orn(A56); またはOrn(Ar7)である；
化合物および薬学的に許容し得るその塩。

【0034】

アミノ酸の一般に採用される通常のプラクティスに対応して、以下に略語のリストが続く。そのアミノ酸又はその残基は、本発明に適しており、そして本明細書に於いて言及されている。
アミノ酸のこの特別の特定にもかかわらず、当業者にとって、一様に構造的・物理化学的な特性が似ているこれらのアミノ酸の誘導体が、同様の生物学的活性を持った機能的なアナログに導き、したがって、さらに本発明の要旨の一部を形成することが明白であることは注目される。
Ala L-アラニン
Arg L-アルギニン
Asn L-アスパラギン
Asp L-アスパラギン酸
Cit L-シトルリン
Cys L-システイン
Glu L-グルタミン酸
Gln L-グルタミン
Gly グリシン
His L-ヒスチジン
Ile L-イソロイシン
Leu L-ロイシン
Lys L-リジン
Met L-メチオニン
Orn L-オルニチン
Phe L-フェニルアラニン
Pro L-プロリン
Ser L-セリン
Thr L-スレオニン
Trp L-トリプトファン
Tyr L-チロシン
Val L-バリン

【0035】

Abu (S)-2-アミノブタン酸
Agb (S)-2-アミノ-4-グアニジノブタン酸
Agp (S)-2-アミノ-3-グアニジノプロパン酸
Ala(tBu) (S)-2-アミノ-4,4-ジメチルペンタン酸
Ala(cPr) (S)-2-アミノ-3-シクロプロピルプロパン酸
Ala(2Furyl) (S)-2-アミノ-3-(フラン-2-イル)プロパン酸
Ala(3Furyl) (S)-2-アミノ-3-(フラン-3-イル)プロパン酸
Ala(Ppz) (S)-2-アミノ-3-(ピペラジン-1-イル)プロパン酸
Ala(1Pyraz) (S)-2-アミノ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸
Ala(2Quin) (S)-2-アミノ-3-(キノリン-2-イル)プロパン酸
Ala(3Quin) (S)-2-アミノ-3-(キノリン-3-イル)プロパン酸
Ala(4Quin) (S)-2-アミノ-3-(キノリン-4-イル)プロパン酸
Ala(Tet) (S)-2-アミノ-3-(2H-テトラゾル-2-イル)プロパン酸
Azt (S)-アゼチジン-2-カルボン酸
Bbta (S)-2-アミノ-3-(1-ベンゾチオフェン-3-イル)プロパン酸
Bip (S)-2-アミノ-3-(4-ビフェニリル)プロパン酸
Cha (S)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパン酸
Dab (S)-2,4-ジアミノブタン酸
Dab(Ac) (S)-4-アセトアミド-2-アミノブタン酸
Dab(cPr) (S)-2-アミノ-4-(シクロプロピルアミノ)ブタン酸
Dab(iPr) (S)-2-アミノ-4-(イソプロピルアミノ)ブタン酸
Dab(4Me₂NPhSO₂) (S)-2-アミノ-4-(4-(ジメチルアミノ)フェニルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(MeOEtNCO) (S)-2-アミノ-4-(3-(2-メトキシエチル)ウレイド)ブタン酸
Dab(MePpzCO) (S)-2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド)ブタン酸
Dab(MeSO₂) (S)-2-アミノ-4-(メチルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(morphCO) (S)-2-アミノ-4-(モルホリン-4-カルボキサミド)ブタン酸
Dab(1Nal) (S)-2-アミノ-4-((S)-2-アミノ-3-(ナフタレン-1-イル)プロパンアミド)-ブタン酸
Dab(2Nal) (S)-2-アミノ-4-((S)-2-アミノ-3-(ナフタレン-2-イル)-プロパンアミド)-ブタン酸
Dap (S)-2,4-ジアミノプロパン酸
Dap(CONH₂) (S)-2-アミノ-3-ウレイドプロパン酸
Dap(MeOEt) (S)-2-アミノ-3-(2-メトキシエチルアミノ)プロパン酸
Dap((MeOEt)₂) (S)-2-アミノ-3-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)プロパン酸
Deg 2-アミノ-2-エチルブタン酸
Gly(tBu) (S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタン酸
hArg (S)-2-アミノ-6-グアニジノヘキサン酸
hCha (S)-2-アミノ-4-シクロヘキシルブタン酸
hCys (S)-2-アミノ-4-メルカプトブタン酸
hHis (S)-2-アミノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ブタン酸
hLys (S)-2,7-ジアミノヘプタン酸
hPhe (S)-2-アミノ-4-フェニルブタン酸
hSer (S)-2-アミノ-4-ヒドロキシブタン酸
hSer(Me) (S)-2-アミノ-4-メトキシブタン酸
hTrp (S)-2-アミノ-4-(1H-インドール-3-イル)ブタン酸
hTyr (S)-2-アミノ-4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン酸
His(Me) (S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)プロパン酸
His(Bn) (S)-2-アミノ-3-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-5-イル)プロパン酸
Hyp(Bn) (2S,4R)-4-(ベンジルオキシ)ピロリジン−２−カルボン酸
(4S)-Hyp(Bn) (2S,4S)-4-(ベンジルオキシ)ピロリジン−２−カルボン酸
Hyp(4BrBn) (2S,4R)-4-(4-ブロモベンジルオキシ)ピロリジン−２−カルボン酸
Hyp(3CNBn) (2S,4R)-4-(3-シアノベンジルオキシ)ピロリジン−２−カルボン酸
Hyp(4CNBn) (2S,4R)-4-(4-シアノベンジルオキシ)ピロリジン−２−カルボン酸
Hyp(CONHPh) (2S,4R)-4-(フェニルカルバモイルオキシ)ピロリジン−２−カルボン酸
Hyp(Ph) (2S,4R)-4-フェノキシピロリジン-2-カルボン酸Lys(Ac)(S)-6-アセトアミド-2-アミノヘキサン酸

Lys(Bz) (S)-2-アミノ-6-ベンズアミドヘキサン酸
Lys(cPr) (S)-2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)ヘキサン酸
Lys(iPr) (S)-2-アミノ-6-(イソプロピルアミノ)ヘキサン酸
Lys(Me) (S)-2-アミノ-6-(メチルアミノ)ヘキサン酸
Lys(Nic) (S)-2-アミノ-6-(ニコチンアミド)ヘキサン酸
Lys(5R)(OH) (2S,5R)-2,6-ジアミノ-5-ヒドロキシヘキサン酸
Lys(4Oxa) (S)-2-アミノ-3-(2-アミノエトキシ)プロパン酸
Met(O₂) (S)-2-アミノ-4-(メチルスルホニル)ブタン酸
Mor (S)-モルホリン-3-カルボン酸
1Nal (S)-2-アミノ-3-ナフタレン-1-イルプロパン酸
2Nal (S)-2-アミノ-3-ナフタレン-2-イルプロパン酸
Nle (S)-2-アミノヘキサン酸
Nle(6OBn) (S)-2-アミノ-6-(ベンジルオキシ)ヘキサン酸
OctG (S)-2-アミノデカノイック酸
Oic (2S,3aS,7aS)-オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸
Orn(cPr) (S)-2-アミノ-5-(シクロプロピルアミノ)ペンタン酸
Orn(iPr) (S)-2-アミノ-5-(イソプロピルアミノ)ペンタン酸
2Pal (S)-2-アミノ-3-(ピリジン-2-イル)-プロピオン酸
3Pal (S)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオン酸
4Pal (S)-2-アミノ-3-(ピリジン-4-イル)-プロピオン酸
Phe(2Cl) (S)-2-アミノ-3-(2-クロロフェニル)プロパン酸
Phe(3Cl) (S)-2-アミノ-3-(3-クロロフェニル)プロパン酸
Phe(4Cl) (S)-2-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン酸
Phe(3,4Cl₂) (S)-2-アミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン酸
Phe(2F) (S)-2-アミノ-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸
Phe(3F) (S)-2-アミノ-3-(3-フルオロフェニル)プロパン酸
Phe(4F) (S)-2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸
Phe(4CN) (S)-2-アミノ-3-(4-シアノフェニル)プロパン酸
Phe(4CF₃) (S)-2-アミノ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸
Phe(4COOMe) (S)-2-アミノ-3-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)プロパン酸
Phg (S)-2-アミノ-2-フェニル酢酸
Pip (S)-ピペリジン-2-カルボン酸
Pro(4R)(Bn) (2S,4R)-4-ベンジルピロリジン-2-カルボン酸
Pro(4S)(F) (2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸
Pro(4S)(cHex) (2S,4S)-4-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸
Pro(3R)(NH₂) (2S,3R)-3-アミノピロリジン-2-カルボン酸
Pro(3S)(NH₂) (2S,3S)-3-アミノピロリジン-2-カルボン酸
Pro(4R)(NH₂) (2S,4R)-4-アミノピロリジン-2-カルボン酸
Pro(4S)(NH₂) (2S,4S)-4-アミノピロリジン-2-カルボン酸
Pro(4S)(NHBz) (2S,4S)-4-ベンズアミドピロリジン-2-カルボン酸
Pro(5,5Me₂) (S)-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボン酸
Pro(3R)(OH) (2S,3R)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
Pro(3S)(OH) (2S,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
Ser(Bn) (S)-2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)プロパン酸
Ser(Me) (S)-2-アミノ-3-メトキシ-プロパン酸
Thi (S)-2-アミノ-3-(チオフェン-2-イル)プロパン酸
alloThr (2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸
Thr(Bn) (2S,3R)-2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)ブタン酸
Thz (4R)-1,3-チアゾリジン-4-カルボン酸
Thz(5,5Me₂) (4R)-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボン酸
Tic (3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Tic(7OH) (3S)-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Tiq (S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸
Trp(7Aza) (R)-2-アミノ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)プロパン酸
Trp(5Br) (S)-2-アミノ-3-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(6Br) (S)-2-アミノ-3-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(6CF₃) (S)-2-アミノ-3-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(5Cl) (S)-2-アミノ-3-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(6Cl) (S)-2-アミノ-3-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(5,6Cl) (S)-2-アミノ-3-(5,6-ジクロロ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(5OH) (S)-2-アミノ-3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Tyr(Bn) (S)-2-アミノ-3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン酸
Tyr(Me) (S)-2-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)プロパン酸
Tyr(4MeOCOBn) (S)-2-アミノ-3-(4-(4-(メトキシカルボニル)ベンジルオキシ)フェニル)-プロパン酸
Tyr(Ph) (S)-2-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)プロパン酸
Tyr(4OHPh) (S)-2-アミノ-3-[4-(4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]プロパン酸
Tza (S)-2-アミノ-3-(チアゾール-4-イル)プロパン酸

【0036】

Asn(Alk1) (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)ブタン酸
Asn(Alk2) (S)-2-アミノ-4-(シクロペンチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk3) (S)-2-アミノ-4-(シクロヘキシルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk4) (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ブタン酸
Asn(Alk5) (S)-2-アミノ-4-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk6) (S)-2-アミノ-4-(2-メトキシエチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk7) (S)-2-アミノ-4-(2-アミノエチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk8) (S)-2-アミノ-4-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk9) (S)-2-アミノ-4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk10) (S)-2-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk11) (S)-2-アミノ-4-(3-アミノプロピルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk12) (S)-2-アミノ-4-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk13) (S)-2-アミノ-4-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk14) (S)-4-(3-アセトアミドプロピルアミノ)-2-アミノ-4-オキソブタン酸
Asn(Alk15) (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)ブタン酸
Asn(Alk16) (S)-2-アミノ-4-(2-モルフォリノエチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk17) (S)-2-アミノ-4-(3-モルフォリノプロピルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk18) (S)-2-アミノ-4-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk19) (S)-2-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk20) (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルメチルアミノ)ブタン酸
Asn(Alk21) (S)-2-アミノ-4-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk22) (2S)-2-アミノ-4-(メチル(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)アミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk23) (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(チアゾール-2-イルメチルアミノ)ブタン酸
Asn(Alk24) (S)-2-アミノ-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk25) (S)-2-アミノ-4-(ベンジルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk26) (S)-2-アミノ-4-(4-(メチルスルホニル)ベンジルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk27) (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(ピリジン-3-イルメチルアミノ)ブタン酸
Asn(Alk28) (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン酸
Asn(Alk29) (S)-2-アミノ-4-(2-メトキシベンジルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk30) (S)-2-アミノ-4-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk31) (S)-2-アミノ-4-((4-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-メチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk32) (S)-4-(2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ)-2-アミノ-4-オキソブタン酸
Asn(Alk33) (2S)-2-アミノ-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk34) (2S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ)-ブタン酸

【0037】

Asp(cN1) (S)-2-アミノ-4-(アゼチジン-1-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN2) (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)ブタン酸
Asp(cN3) (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸
Asp(cN4) (S)-2-アミノ-4-モルフォリノ-4-オキソブタン酸
Asp(cN5) (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)ブタン酸
Asp(cN6) (S)-2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN7) (S)-2-アミノ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN8) (S)-2-アミノ-4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN9) (2S)-2-アミノ-4-(7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナノ-1-イル)-4-
オキソブタン酸
Asp(cN10) (S)-2-アミノ-4-(インドリン-1-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN11) (S)-2-アミノ-4-(5,6-ジヒドロー-1,7-ナフチリジン-7(8H)-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN12) (S)-2-アミノ-4-(3,4-ジヒドロー-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN13) (S)-2-アミノ-4-(5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN14) (S)-4-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-アミノ-4-オキソブタン酸
Asp(cN15) (S)-4-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-アミノ-4-オキソブタン酸
Asp(cN16) (S)-2-アミノ-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN17) (S)-2-アミノ-4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-オキソブタン酸

【0038】

Gln(Alk1) (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)ペンタン酸
Gln(Alk2) (S)-2-アミノ-5-(シクロペンチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk3) (S)-2-アミノ-5-(シクロヘキシルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk4) (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ペンタン酸
Gln(Alk5) (S)-2-アミノ-5-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk6) (S)-2-アミノ-5-(2-メトキシエチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk7) (S)-2-アミノ-5-(2-アミノエチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk8) (S)-2-アミノ-5-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk9) (S)-2-アミノ-5-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk10) (S)-2-アミノ-5-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-
オキソペンタン酸
Gln(Alk11) (S)-2-アミノ-5-(3-アミノプロピルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk12) (S)-2-アミノ-5-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk13) (S)-2-アミノ-5-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk14) (S)-5-(3-アセトアミドプロピルアミノ)-2-アミノ-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk15) (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)ペンタン酸
Gln(Alk16) (S)-2-アミノ-5-(2-モルフォリノエチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk17) (S)-2-アミノ-5-(3-モルフォリノプロピルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk18) (S)-2-アミノ-5-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk19) (S)-2-アミノ-5-(4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk20) (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(ピペリジン-4-イルメチルアミノ)ペンタン酸
Gln(Alk21) (S)-2-アミノ-5-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk22) (2S)-2-アミノ-5-(メチル(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)アミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk23) (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(チアゾール-2-イルメチルアミノ)ペンタン酸
Gln(Alk24) (S)-2-アミノ-5-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk25) (S)-2-アミノ-5-(ベンジルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk26) (S)-2-アミノ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk27) (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(ピリジン-3-イルメチルアミノ)ペンタン酸
Gln(Alk28) (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ペンタン酸
Gln(Alk29) (S)-2-アミノ-5-(2-メトキシベンジルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk30) (S)-2-アミノ-5-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk31) (S)-2-アミノ-5-((4-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-メチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk32) (S)-5-(2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ)-2-アミノ-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk33) (2S)-2-アミノ-5-(2,3-ジヒドロー-1H-インデン-1-イルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk34) (2S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ)-
ペンタン酸

【0039】

Glu(cN1) (S)-2-アミノ-5-(アゼチジン-1-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN2) (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(ピロリジン-1-イル)ペンタン酸
Glu(cN3) (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(ピペリジン-1-イル)ペンタン酸
Glu(cN4) (S)-2-アミノ-5-モルフォリノ-5-オキソペンタン酸
Glu(cN5) (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(ピペラジン-1-イル)ペンタン酸
Glu(cN6) (S)-2-アミノ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN7) (S)-2-アミノ-5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN8) (S)-2-アミノ-5-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN9) (2S)-2-アミノ-5-(7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナノ-1-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN10) (S)-2-アミノ-5-(インドリン-1-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN11) (S)-2-アミノ-5-(5,6-ジヒドロー-1,7-ナフチリジン-7(8H)-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN12) (S)-2-アミノ-5-(3,4-ジヒドロー-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN13) (S)-2-アミノ-5-(5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN14) (S)-5-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-アミノ-5-オキソペンタン酸
Glu(cN15) (S)-5-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-アミノ-5-オキソペンタン酸
Glu(cN16) (S)-2-アミノ-5-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN17) (S)-2-アミノ-5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-オキソペンタン酸

【0040】

Lys(Ar1) (S)-2-アミノ-6-(ピリジン-2-イルアミノ)ヘキサン酸
Lys(Ar2) (S)-2-アミノ-6-(ピリミジン-2-イルアミノ)ヘキサン酸
Lys(Ar3) (S)-2-アミノ-6-(1,2,4-トリアジン-3-イルアミノ)ヘキサン酸
Lys(Ar4) (S)-2-アミノ-6-(ピリジン-2-イルメチルアミノ)ヘキサン酸
Lys(Ar5) (S)-2-アミノ-6-(ピリミジン-2-イルメチルアミノ)ヘキサン酸
Lys(Ar6) (S)-2-アミノ-6-(ビス(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ)ヘキサン酸
Lys(Ar7) (S)-2-アミノ-6-(((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)アミノ)ヘキサン酸
Lys(Ar8) (S)-2-アミノ-6-(((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)アミノ)ヘキサン酸
Lys(Ar9) (S)-2-アミノ-6-(((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)アミノ)ヘキサン酸
Lys(Ar10) (S)-2-アミノ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ヘキサン酸
Lys(Ar11) (S)-2-アミノ-6-(ビス((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)アミノ)-ヘキサン酸
Lys(Ar12) (S)-2-アミノ-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ヘキサン酸

【0041】

Orn(Ar1) (S)-2-アミノ-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ペンタン酸
Orn(Ar2) (S)-2-アミノ-5-(ピリミジン-2-イルアミノ)ペンタン酸
Orn(Ar3) (S)-2-アミノ-5-(1,2,4-トリアジン-3-イルアミノ)ペンタン酸
Orn(Ar4) (S)-2-アミノ-5-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)ペンタン酸
Orn(Ar5) (S)-2-アミノ-5-(ピリミジン-2-イルメチルアミノ)ペンタン酸
Orn(Ar6) (S)-2-アミノ-5-(ビス(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ)ペンタン酸
Orn(Ar7) (S)-2-アミノ-5-(((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)アミノ)ペンタン酸
Orn(Ar8) (S)-2-アミノ-5-(((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)アミノ)-ペンタン酸
Orn(Ar9) (S)-2-アミノ-5-(((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)アミノ)-ペンタン酸
Orn(Ar10) (S)-2-アミノ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)ペンタン酸
Orn(Ar11) (S)-2-アミノ-5-(ビス((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)アミノ)-ペンタン酸
Orn(Ar12) (S)-2-アミノ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ペンタン酸

【0042】

Orn(A1) (S)-5-アセトアミド-2-アミノペンタン酸
Orn(A2) (S)-2-アミノ-5-プロピオンアミドペンタン酸
Orn(A3) (S)-2-アミノ-5-イソブチルアミドペンタン酸
Orn(A4) (S)-2-アミノ-5-(シクロプロパンカルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A5) (S)-2-アミノ-5-(3,3,3-トリフルオロプロパンアミド)ペンタン酸
Orn(A6) (S)-2-アミノ-5-(4,4,4-トリフルオロブタンアミド)ペンタン酸
Orn(A7) (S)-2-アミノ-5-(3-アミノプロパンアミド)ペンタン酸
Orn(A8) (S)-2-アミノ-5-(4-アミノブタンアミド)ペンタン酸
Orn(A9) (S)-2-アミノ-5-(5-アミノペンタンアミド)ペンタン酸
Orn(A10) (S)-2-アミノ-5-(3-メトキシプロパンアミド)ペンタン酸
Orn(A11) (S)-2-アミノ-5-(3-(メチルアミノ)プロパンアミド)ペンタン酸
Orn(A12) (S)-2-アミノ-5-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)ペンタン酸
Orn(A13) (S)-2-アミノ-5-(3-(フェニルアミノ)プロパンアミド)ペンタン酸
Orn(A14) (2S)-2-アミノ-5-(3-アミノブタンアミド)ペンタン酸
Orn(A15) (S)-2-アミノ-5-(3-アミノ-3-メチルブタンアミド)ペンタン酸
Orn(A16) (S)-2-アミノ-5-(3-(メチルスルホニル)プロパンアミド)ペンタン酸
Orn(A17) (S)-2-アミノ-5-(2-シクロプロピルアセトアミド)ペンタン酸
Orn(A18) (2S)-2-アミノ-5-(2-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド)ペンタン酸
Orn(A19) (2S)-2-アミノ-5-(2-(ピロリジン-2-イル)アセトアミド)ペンタン酸
Orn(A20) (S)-2-アミノ-5-(2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド)ペンタン酸
Orn(A21) (2S)-2-アミノ-5-(2-(ピペリジン-3-イル)アセトアミド)ペンタン酸
Orn(A22) (2S)-2-アミノ-5-(2-(ピペリジン-2-イル)アセトアミド)ペンタン酸
Orn(A23) (S)-2-アミノ-5-(3-(ピペリジン-1-イル)プロパンアミド)ペンタン酸
Orn(A24) (S)-2-アミノ-5-(3-(ピペラジン-1-イル)プロパンアミド)ペンタン酸
Orn(A25) (S)-2-アミノ-5-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパンアミド)ペンタン酸
Orn(A26) (S)-2-アミノ-5-(3-モルフォリノプロパンアミド)ペンタン酸
Orn(A27) (S)-2-アミノ-5-(2-(1-アミノシクロヘキシル)アセトアミド)ペンタン酸
Orn(A28) (S)-2-アミノ-5-(2-(4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド)-ペンタン酸
Orn(A29) (2S)-2-アミノ-5-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A30) (S)-2-アミノ-5-ベンズアミドペンタン酸
Orn(A31) (S)-2-アミノ-5-(イソニコチンアミド)ペンタン酸
Orn(A32) (S)-2-アミノ-5-(ニコチンアミド)ペンタン酸
Orn(A33) (S)-2-アミノ-5-(ピコリンアミド)ペンタン酸
Orn(A34) (S)-2-アミノ-5-(6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)ペンタン酸
Orn(A35) (S)-2-アミノ-5-(3-メトキシベンズアミド)ペンタン酸
Orn(A36) (S)-2-アミノ-5-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド)ペンタン酸
Orn(A37) (S)-2-アミノ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)ペンタン酸
Orn(A38) (S)-2-アミノ-5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A39) (S)-2-アミノ-5-(2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド)ペンタン酸
Orn(A40) (S)-2-アミノ-5-(ピリミジン-4-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A41) (S)-2-アミノ-5-(ピラジン-2-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A42) (S)-2-アミノ-5-(3-シアノベンズアミド)ペンタン酸
Orn(A43) (S)-2-アミノ-5-(チオフェン-2-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A44) (S)-2-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A45) (S)-2-アミノ-5-(チアゾール-2-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A46) (S)-2-アミノ-5-(チアゾール-4-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A47) (S)-2-アミノ-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A48) (S)-2-アミノ-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A49) (S)-2-アミノ-5-(1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A50) (S)-2-アミノ-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A51) (S)-2-アミノ-5-(キノキサリン-2-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A52) (S)-5-(3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-2-アミノペンタン酸
Orn(A53) (S)-2-アミノ-5-(2-アミノチアゾール-4-カルボキサミド)ペンタン酸
Orn(A54) (S)-2-アミノ-5-(2-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセトアミド)ペンタン酸
Orn(A55) (S)-2-アミノ-5-(4-グアニジノブタンアミド)ペンタン酸
Orn(A56) (S)-2-アミノ-5-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イルアミノ)ペンタン酸

【0043】

Dab(Ar1) (S)-2-アミノ-4-(ピリジン-2-イルアミノ)ブタン酸
Dab(Ar2) (S)-2-アミノ-4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ブタン酸
Dab(Ar3) (S)-2-アミノ-4-(1,2,4-トリアジン-3-イルアミノ)ブタン酸
Dab(Ar4) (S)-2-アミノ-4-(ピリジン-2-イルメチルアミノ)ブタン酸
Dab(Ar5) (S)-2-アミノ-4-(ピリミジン-2-イルメチルアミノ)ブタン酸
Dab(Ar6) (S)-2-アミノ-4-(ビス(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ)ブタン酸
Dab(Ar7) (S)-2-アミノ-4-(((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)アミノ)ブタン酸
Dab(Ar8) (S)-2-アミノ-4-(((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)アミノ)ブタン酸
Dab(Ar9) (S)-2-アミノ-4-(((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)アミノ)ブタン酸
Dab(Ar10) (S)-2-アミノ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン酸
Dab(Ar11) (S)-2-アミノ-4-(ビス((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)アミノ)-ブタン酸
Dab(Ar12) (S)-2-アミノ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン酸

Dab(S1) (S)-2-アミノ-4-(メチルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S2) (S)-2-アミノ-4-(エチルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S3) (S)-2-アミノ-4-(1-メチルエチルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S4) (S)-2-アミノ-4-(シクロプロパンスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S5) (S)-2-アミノ-4-(2-メチルプロピルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S6) (S)-2-アミノ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S7) (S)-2-アミノ-4-(シクロペンタンスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S8) (S)-2-アミノ-4-(シクロヘキサンスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S9) (S)-2-アミノ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-スルホンアミド)ブタン酸
Dab(S10) (S)-2-アミノ-4-(フェニルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S11) (S)-2-アミノ-4-(4-アミノフェニルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S12) (S)-2-アミノ-4-(4-(ジメチルアミノ)フェニルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S13) (S)-2-アミノ-4-(4-モルフォリノフェニルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S14) (S)-2-アミノ-4-(4-シアノフェニルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S15) (S)-2-アミノ-4-(5-シアノピリジン-2-スルホンアミド)ブタン酸
Dab(S16) (S)-2-アミノ-4-(1H-ピラゾール-4-スルホンアミド)ブタン酸
Dab(S17) (S)-2-アミノ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-スルホンアミド)ブタン酸
Dab(S18) (S)-2-アミノ-4-(1,1-ジメチルエチルスルホンアミド)ブタン酸

Dab(A1) (S)-4-アセトアミド-2-アミノブタン酸
Dab(A2) (S)-2-アミノ-4-プロピオンアミドブタン酸
Dab(A3) (S)-2-アミノ-4-イソブチルアミドブタン酸
Dab(A4) (S)-2-アミノ-4-(シクロプロパンカルボキサミド)ブタン酸
Dab(A5) (S)-2-アミノ-4-(3,3,3-トリフルオロプロパンアミド)ブタン酸
Dab(A6) (S)-2-アミノ-4-(4,4,4-トリフルオロブタンアミド)ブタン酸
Dab(A7) (S)-2-アミノ-4-(3-アミノプロパンアミド)ブタン酸
Dab(A8) (S)-2-アミノ-4-(4-アミノブタンアミド)ブタン酸
Dab(A9) (S)-2-アミノ-4-(5-アミノペンタンアミド)ブタン酸
Dab(A10) (S)-2-アミノ-4-(3-メトキシプロパンアミド)ブタン酸
Dab(A11) (S)-2-アミノ-4-(3-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタン酸
Dab(A12) (S)-2-アミノ-4-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)ブタン酸
Dab(A13) (S)-2-アミノ-4-(3-(フェニルアミノ)プロパンアミド)ブタン酸
Dab(A14) (2S)-2-アミノ-4-(3-アミノブタンアミド)ブタン酸
Dab(A15) (S)-2-アミノ-4-(3-アミノ-3-メチルブタンアミド)ブタン酸
Dab(A16) (S)-2-アミノ-4-(3-(メチルスルホニル)プロパンアミド)ブタン酸
Dab(A17) (S)-2-アミノ-4-(2-シクロプロピルアセトアミド)ブタン酸
Dab(A18) (2S)-2-アミノ-4-(2-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド)ブタン酸
Dab(A19) (2S)-2-アミノ-4-(2-(ピロリジン-2-イル)アセトアミド)ブタン酸
Dab(A20) (S)-2-アミノ-4-(2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド)ブタン酸
Dab(A21) (2S)-2-アミノ-4-(2-(ピペリジン-3-イル)アセトアミド)ブタン酸
Dab(A22) (2S)-2-アミノ-4-(2-(ピペリジン-2-イル)アセトアミド)ブタン酸
Dab(A23) (S)-2-アミノ-4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロパンアミド)ブタン酸
Dab(A24) (S)-2-アミノ-4-(3-(ピペラジン-1-イル)プロパンアミド)ブタン酸
Dab(A25) (S)-2-アミノ-4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパンアミド)ブタン酸
Dab(A26) (S)-2-アミノ-4-(3-モルフォリノプロパンアミド)ブタン酸
Dab(A27) (S)-2-アミノ-4-(2-(1-アミノシクロヘキシル)アセトアミド)ブタン酸
Dab(A28) (S)-2-アミノ-4-(2-(4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド)-ブタン酸
Dab(A29) (2S)-2-アミノ-4-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキサミド)ブタン酸
Dab(A30) (S)-2-アミノ-4-ベンズアミドブタン酸
Dab(A31) (S)-2-アミノ-4-(イソニコチンアミド)ブタン酸
Dab(A32) (S)-2-アミノ-4-(ニコチンアミド)ブタン酸
Dab(A33) (S)-2-アミノ-4-(ピコリンアミド)ブタン酸
Dab(A34) (S)-2-アミノ-4-(6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)ブタン酸
Dab(A35) (S)-2-アミノ-4-(3-メトキシベンズアミド)ブタン酸
Dab(A36) (S)-2-アミノ-4-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド)ブタン酸
Dab(A37) (S)-2-アミノ-4-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)ブタン酸
Dab(A38) (S)-2-アミノ-4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキサミド)ブタン酸
Dab(A39) (S)-2-アミノ-4-(2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド)ブタン酸
Dab(A40) (S)-2-アミノ-4-(ピリミジン-4-カルボキサミド)ブタン酸
Dab(A41) (S)-2-アミノ-4-(ピラジン-2-カルボキサミド)ブタン酸
Dab(A42) (S)-2-アミノ-4-(3-シアノベンズアミド)ブタン酸
Dab(A43) (S)-2-アミノ-4-(チオフェン-2-カルボキサミド)ブタン酸
Dab(A44) (S)-2-アミノ-4-(1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)ブタン酸
Dab(A45) (S)-2-アミノ-4-(チアゾール-2-カルボキサミド)ブタン酸
Dab(A46) (S)-2-アミノ-4-(チアゾール-4-カルボキサミド)ブタン酸
Dab(A47) (S)-2-アミノ-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)ブタン酸
Dab(A48) (S)-2-アミノ-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)ブタン酸
Dab(A49) (S)-2-アミノ-4-(1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)ブタン酸
Dab(A50) (S)-2-アミノ-4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド)ブタン酸
Dab(A51) (S)-2-アミノ-4-(キノキサリン-2-カルボキサミド)ブタン酸
Dab(A52) (S)-4-(3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-2-アミノブタン酸
Dab(A53) (S)-2-アミノ-4-(2-アミノチアゾール-4-カルボキサミド)ブタン酸
Dab(A54) (S)-2-アミノ-4-(2-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセトアミド)ブタン酸
Dab(A55) (S)-2-アミノ-4-(4-グアニジノブタンアミド)ブタン酸

【0044】

Dap(Ar1) (S)-2-アミノ-3-(ピリジン-2-イルアミノ)プロパン酸
Dap(Ar2) (S)-2-アミノ-3-(ピリミジン-2-イルアミノ)プロパン酸
Dap(Ar3) (S)-2-アミノ-3-(1,2,4-トリアジン-3-イルアミノ)プロパン酸
Dap(Ar4) (S)-2-アミノ-3-(ピリジン-2-イルメチルアミノ)プロパン酸
Dap(Ar5) (S)-2-アミノ-3-(ピリミジン-2-イルメチルアミノ)プロパン酸
Dap(Ar6) (S)-2-アミノ-3-(ビス(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ)プロパン酸
Dap(Ar7) (S)-2-アミノ-3-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチルアミノ)プロパン酸
Dap(Ar8) (S)-2-アミノ-3-((4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチルアミノ)-プロパン酸
Dap(Ar9) (S)-2-アミノ-3-((1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチルアミノ)-プロパン酸
Dap(Ar10) (S)-2-アミノ-3-(1H-ピラゾール-1-イルアミノ)プロパン酸
Dap(Ar11) (S)-2-アミノ-3-(ビス((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)アミノ)-プロパン酸
Dap(Ar12) (S)-2-アミノ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン酸

Dap(S1) (S)-2-アミノ-3-(メチルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S2) (S)-2-アミノ-3-(エチルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S3) (S)-2-アミノ-3-(1-メチルエチルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S4) (S)-2-アミノ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S5) (S)-2-アミノ-3-(2-メチルプロピルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S6) (S)-2-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエチルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S7) (S)-2-アミノ-3-(シクロペンタンスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S8) (S)-2-アミノ-3-(シクロヘキサンスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S9) (S)-2-アミノ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-スルホンアミド)プロパン酸
Dap(S10) (S)-2-アミノ-3-(フェニルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S11) (S)-2-アミノ-3-(4-アミノフェニルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S12) (S)-2-アミノ-3-(4-(ジメチルアミノ)フェニルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S13) (S)-2-アミノ-3-(4-モルフォリノフェニルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S14) (S)-2-アミノ-3-(4-シアノフェニルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S15) (S)-2-アミノ-3-(5-シアノピリジン-2-スルホンアミド)プロパン酸
Dap(S16) (S)-2-アミノ-3-(1H-ピラゾール-4-スルホンアミド)プロパン酸
Dap(S17) (S)-2-アミノ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-スルホンアミド)プロパン酸
Dap(S18) (S)-2-アミノ-3-(1,1-ジメチルエチルスルホンアミド)プロパン酸

Dap(A1) (S)-3-アセトアミド-2-アミノプロパン酸
Dap(A2) (S)-2-アミノ-3-プロピオンアミドプロパンカルボン酸
Dap(A3) (S)-2-アミノ-3-イソブチルアミドプロパン酸
Dap(A4) (S)-2-アミノ-3-(シクロプロパンカルボキサミド)プロパン酸
Dap(A5) (S)-2-アミノ-3-(3,3,3-トリフルオロプロパンアミド)プロパン酸
Dap(A6) (S)-2-アミノ-3-(4,4,4-トリフルオロブタンアミド)プロパン酸
Dap(A7) (S)-2-アミノ-3-(3-アミノプロパンアミド)プロパン酸
Dap(A8) (S)-2-アミノ-3-(4-アミノブタンアミド)プロパン酸
Dap(A9) (S)-2-アミノ-3-(5-アミノペンタンアミド)プロパン酸
Dap(A10) (S)-2-アミノ-3-(3-メトキシプロパンアミド)プロパン酸
Dap(A11) (S)-2-アミノ-3-(3-(メチルアミノ)プロパンアミド)プロパン酸
Dap(A12) (S)-2-アミノ-3-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)プロパン酸
Dap(A13) (S)-2-アミノ-3-(3-(フェニルアミノ)プロパンアミド)プロパン酸
Dap(A14) (2S)-2-アミノ-3-(3-アミノブタンアミド)プロパン酸
Dap(A15) (S)-2-アミノ-3-(3-アミノ-3-メチルブタンアミド)プロパン酸
Dap(A16) (S)-2-アミノ-3-(3-(メチルスルホニル)プロパンアミド)プロパン酸
Dap(A17) (S)-2-アミノ-3-(2-シクロプロピルアセトアミド)プロパン酸
Dap(A18) (2S)-2-アミノ-3-(2-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド)プロパン酸
Dap(A19) (2S)-2-アミノ-3-(2-(ピロリジン-2-イル)アセトアミド)プロパン酸
Dap(A20) (S)-2-アミノ-3-(2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド)プロパン酸
Dap(A21) (2S)-2-アミノ-3-(2-(ピペリジン-3-イル)アセトアミド)プロパン酸
Dap(A22) (2S)-2-アミノ-3-(2-(ピペリジン-2-イル)アセトアミド)プロパン酸
Dap(A23) (S)-2-アミノ-3-(3-(ピペリジン-1-イル)プロパンアミド)プロパン酸
Dap(A24) (S)-2-アミノ-3-(3-(ピペラジン-1-イル)プロパンアミド)プロパン酸
Dap(A25) (S)-2-アミノ-3-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパンアミド)プロパン酸
Dap(A26) (S)-2-アミノ-3-(3-モルフォリノプロパンアミド)プロパン酸
Dap(A27) (S)-2-アミノ-3-(2-(1-アミノシクロヘキシル)アセトアミド)プロパン酸
Dap(A28) (S)-2-アミノ-3-(2-(4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド)-プロパン酸
Dap(A29) (2S)-2-アミノ-3-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A30) (S)-2-アミノ-3-ベンズアミドプロパン酸
Dap(A31) (S)-2-アミノ-3-(イソニコチンアミド)プロパン酸
Dap(A32) (S)-2-アミノ-3-(ニコチンアミド)プロパン酸
Dap(A33) (S)-2-アミノ-3-(ピコリンアミド)プロパン酸
Dap(A34) (S)-2-アミノ-3-(6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)プロパン酸
Dap(A35) (S)-2-アミノ-3-(3-メトキシベンズアミド)プロパン酸
Dap(A36) (S)-2-アミノ-3-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド)プロパン酸
Dap(A37) (S)-2-アミノ-3-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパン酸
Dap(A38) (S)-2-アミノ-3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A39) (S)-2-アミノ-3-(2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド)プロパン酸
Dap(A40) (S)-2-アミノ-3-(ピリミジン-4-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A41) (S)-2-アミノ-3-(ピラジン-2-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A42) (S)-2-アミノ-3-(3-シアノベンズアミド)プロパン酸
Dap(A43) (S)-2-アミノ-3-(チオフェン-2-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A44) (S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A45) (S)-2-アミノ-3-(チアゾール-2-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A46) (S)-2-アミノ-3-(チアゾール-4-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A47) (S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A48) (S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A49) (S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A50) (S)-2-アミノ-3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A51) (S)-2-アミノ-3-(キノキサリン-2-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A52) (S)-3-(3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-2-アミノプロパン酸
Dap(A53) (S)-2-アミノ-3-(2-アミノチアゾール-4-カルボキサミド)プロパン酸
Dap(A54) (S)-2-アミノ-3-(2-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセトアミド)プロパン酸
Dap(A55) (S)-2-アミノ-3-(4-グアニジノブタンアミド)プロパン酸

【0045】

D異性体の略語、例えば、^DLys(Ar1)は、上に記述された適切なアミノ酸の2-位置でのエピマーに相当する。

【0046】

本発明の好ましい実施態様に於いて、一般式 (I)の化合物は、以下からなる群：
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Ile-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Tyr-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Lys-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Dab-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DDab-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Phe-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DThr-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPro-hSer-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPro-alloThr-);
シクロ(-1Nal-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DLys-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DHis-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DCit-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPip-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-2Nal-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-1Nal-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Trp-Arg-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Thr-^DArg-Trp-Arg-^DPro-Thr-);
シクロ(-Trp-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Ser-);
シクロ(-Ile-^DArg-Agp-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Agb-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4S)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Ala-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Tyr-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Orn-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Dab-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Lys-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-His-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Arg-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Pip-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-hArg-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Agb-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-3Pal-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^D3Pal-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Arg-^DPhe-Trp-hArg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Arg-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4S)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Oic-);
シクロ(-Arg-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Oic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro-Pro((4S)F)-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro-Pro((4S)NH₂)-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro-Pro((4R)NH₂)-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro-Mor-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Mor-);
シクロ(-Arg-^DPhe-Trp-Arg-^DPro-(4S)-Hyp(Bn)-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4S)OH)-(4S)-Hyp(Bn)-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-(4S)-Hyp(Bn)-);
シクロ(-His-^DTrp-His-Trp-^DPro- Pro((4S)NHBz)-);
シクロ(-1Nal-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-2Nal-^DPro-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPip-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPro((4S)OH)-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPro((4R)NH₂)-Thr-);
シクロ(-Val-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Abu-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Chg-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Leu-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Nle-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Cha-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DOrn-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Orn(A41)-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Orn-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-hArg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DTic-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Orn(Ar2)-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Orn(Ar7)-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Orn(Ar4)-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Orn(A56)-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Phe(4CF₃)-^DPro-Thr-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Orn(A56)-^DPip-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ala(1Pyraz)-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Ala(Tet)-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Orn(Ar2)-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Orn(A56)-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Orn(Ar7)-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Orn(A56)-^DPro((4R)NH₂)-Tiq-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Orn(A56)-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
から選択される化合物およびその薬学的に許容し得る塩である。

【0047】

本発明の最も好ましい実施態様に於いて、一般式 (I)の化合物は、以下からなる群：
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPip-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-2Nal-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Ser-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Dab-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-3Pal-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Oic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4S)OH)-(4S)-Hyp(Bn)-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Trp-^DPip-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Chg-^DArg-Arg-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-hArg-Trp-^DPro-Thr-);
から選択される化合物およびその薬学的に許容し得る塩である。

【0048】

本発明のもう一つの最も好ましい実施態様に於いて、一般式 (I)の化合物は、以下からなる群：
シクロ(-Ile-^DArg-Orn(Ar2)-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Orn(Ar7)-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Orn(Ar4)-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Orn(A56)-Trp-^DPro-Thr-);
シクロ(-Ile-^DArg-Arg-Phe(4CF₃)-^DPro-Thr-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Orn(A56)-^DPip-Pro((3S)OH)-);
シクロ(-Ala(1Pyraz)-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Ala(Tet)-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Orn(Ar2)-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Orn(Ar56)-^DPhe-Trp-Arg-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Orn(Ar7)-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Orn(A56)-^DPro((4R)NH₂)-Tiq-);
シクロ(-Trp-^DPhe-Trp-Orn(A56)-^DPro((4R)NH₂)-Tic-);
から選択される化合物およびその薬学的に許容し得る塩である。

【0049】

本発明の更なる実施態様は、本発明のβ-U字型ペプチド模倣体の製造方法であって、
(a) 適切に官能化された固体担体を、上で定義されたように所望の最終生産物中のT¹またはT²またはP¹からP⁴の位置にあるアミノ酸の適切にN-保護された誘導体と結合する工程；ここで、前記N-保護されたアミノ酸誘導体の中に存在し得るいかなる官能基も同様に適切に保護されている;
(b) N保護基を工程(a)で得られた生成物から除去する工程;
(c) この様にして得られた生成物を、所望の最終生産物に於いて次の要素(TまたはP)の位置にあるそのアミノ酸の適切にN-保護された誘導体と、-COOHから-NH₂への方向に左回りにまたは右回りに一般式(I)に沿った配列に従って連結する工程；ここで、前記N-保護されたアミノ酸誘導体の中に存在し得るいかなる官能基も同様に適切に保護されている;
(d) このように得られた生成物からN-保護基を除去する工程;
(e)アミノ酸残基がすべて導入されるまで、工程(c)および(d)を繰り返す工程;
(f) 所望の場合、分子の中にある一つまたはいくつかの保護された官能基を選択的に脱保護する工程、及びこのようにして遊離された反応性基を適切に置換する工程
(g) 固体担体からこのようにして得られた生成物を外す工程;
(h) 固体担体から開裂された生成物を環化する工程;
(i) アミノ酸残基の連鎖の任意の構成要素の官能基上に存在するいかなる保護基も、及び所望の場合、さらに分子の中に存在する任意の保護基も、除去する工程;及び
(j) 所望の場合は、分子の中にある一つ以上の反応性基の追加的な化学変化を実施する工程;及び／または
(k)所望なら、この様にして得られた生成物を薬学的に受容可能な塩へ変換する工程、またはこの様にして得られた薬学的に受容可能な／または受容し難い塩を、式(I)の対応する遊離化合物へ、または異なる薬学的に受容可能な塩へ変換する工程、
を有してなる製造方法に関する。

【0050】

本発明の方法は、テンプレート固定の上記一般式(I)のβ-U字型ペプチド模倣体のライブラリーを与えるために、パラレルアレイ合成として有利に行なうことができる。そのようなパラレル合成は、二量体及び重合体の副産物の生成を最小限にして、高収率および既定された純度で、一般式(I)の多数の（通常24〜192、典型的には96）化合物の配列を得ることを可能にする。官能化された固体担体（つまりリンカー分子と固体担体）、テンプレートおよび環化サイトの適切な選択は、重要な役割をその結果として果たす。

【0051】

官能化された固体担体は、好都合なことに好ましくは1-5%のジビニルベンゼンで架橋したポリスチレンに由来する；ポリエチレングリコール・スペーサーでコーティングされたポリスチレン(TentagelR)；及びポリアクリルアミド樹脂（さらにObrecht, D.; Villalgordo, J.-M, "Solid- Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries", Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 17, Pergamon, Elsevier Science, 1998を参照）。

【0052】

固体担体はリンカーによって官能化される、すなわち、一つの端上で固体担体への付着に対する固着基、そしてもう一つの端の上で、後の化学変化および開裂手順に使用される選択的に開裂する官能基を含んでいる二官能性のスペーサー分子である。本発明のために、二つのタイプのリンカーが使用される：
タイプ１リンカーは、酸性条件下のアミド基を遊離する様に設計されている（Rink H, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3783-3790）。この種のリンカーは、アミノ酸のカルボキシル基のアミドを形成する；そのようなリンカー構造によって官能化された樹脂の例は4-[(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチルを含んでいる]PS樹脂、4-[(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチル]-4-メチルベンジルドリルアミン PS樹脂（Rink アミドMBHA PS樹脂）および4-[(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチル]ベンズヒドリルアミンPS樹脂（RinkアミドBHA PS樹脂）。好ましくは、固体担体は最も好ましくは1-5%ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンに由来し、また4-(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミドリンカーによって官能化される。
タイプ２リンカーは、結局酸性条件下でカルボキシル基を遊離する様に設計されている。この種のリンカーは、アミノ酸のカルボキシル基を備えた酸不安定なエステル、通常酸不安定なベンジル、ベンズヒドリルおよびトリチル・エステルを形成する；そのようなリンカー構造の例は2-メトキシ-4-ヒドロキシメチルフェノキシ（SasrinRリンカー）、4-(2,4-ジメトキシフェニル-ヒドロキシメチル)-フェノキシ（Rinkリンカー）、4-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェノキシ)酪酸（HMPBリンカー）、トリチルおよび2-クロロトリチルを含んでいる。好ましくは、その固体担体は最も好ましくはジビニルベンゼン1-5%で架橋されたポリスチレンに由来し、二つのクロロトリチル・リンカーによって官能化されている。

【0053】

パラレルアレイ合成として実行された時、ここで以下に記述されるように本発明の方法は有利に行なうことができるが、しかし、上記の化学式(I)の一つの単一化合物を合成することが所望の場合に、これらの手順がどのように修正されなければならないであろうかは、当業者に直ちに明白であろう。

【0054】

パラレル合成によって合成される化合物の総数と等しい多くの反応槽（通常24〜192、典型的に96）に、ジビニルベンゼンの1〜3%と交差（または、架橋）結合されたポリスチレン、又はTentagel樹脂に好ましくは由来する適切な官能化された保持体が、25〜1000mg、好ましくは100mg載せられる。

【0055】

使用される溶剤は樹脂を膨潤させることができるに違いないし、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリドン(NMP)、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)、エタノール(EtOH)、トリフルオロエタノール(TFE)、イソプロピルアルコール及びその他同種のものを含んでいるが、それらに制限されない。少なくとも一つの構成成分として極性溶媒を含んでいる溶剤混合物、（例えば、20%のTFE/DCM、35%のTHF/NMP）は、樹脂に結合されたペプチド鎖の高反応および溶媒和の保証には有益である(Fields, G. B., Fields, C. G., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4202-4207)。

【0056】

C末端カルボン酸基を穏やかな酸性条件下で、側鎖中の官能基を保護する酸不安定基に影響せずに遊離する様々なリンカーの発展で、相当な進歩が、保護されたペプチドフラグメントの合成において得られた。2-メトキシ-4-ヒドロキシベンジルアルコール由来のリンカー（SasrinR linker, Mergler et al., Tetrahedron Lett. 1988, 29 4005-4008）は、希釈されたトリフルオロ酢酸（DCM中の0.5-1%のTFA）で開裂可能で、ペプチド合成中にFmoc脱保護条件に対して安定しており、Boc/tBu に基づいた追加の保護基は、この保護スキームと両立する。本発明の方法に適している他のリンカーは、超強酸に対して動き易い4-(2,4-ジメトキシフェニル-ヒドロキシメチル)-フェノキシリンカー（Rink linker, Rink, H. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787-3790）を含んでおり、ここで、ペプチドの除去にはDCM中の10%の酢酸又はDCM中の0.2%のトリフルオロ酢酸を必要とする。4-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェノキシ)酪酸由来のリンカー（HMPBリンカー、Florsheimer & Riniker, Peptides 1991,1990 131）、これは、酸で動き易い側鎖保護基をすべて含んでいるペプチド断片を産出するために1%のTFA/DCMで開裂されるリンカー；そして、更に2-クロロトリチルクロライド・リンカー（Barlos et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946）、それは氷酢酸/トリフルオロエタノール/DCM(1:2:7)の混合物を約30分間用いて、ペプチド分離を可能にする。

【0057】

アミノ酸、およびそれぞれそれらの残基に対する適切な保護基は、例えば、
- アミノ基に対して（例えばリジンの側鎖にも存在するものとして）
Cbz ベンジルオキシカルボニル
Boc tert.-ブチルオキシカルボニル
Fmoc 9-フルオレニルメトキシカルボニル
Alloc アリルオキシカルボニル
Teoc トリメチルシリルエトキシカルボニル
Tcc トリクロロエトキシカルボニル
Nps o-ニトロフェニルスルホニル
Trt トリフェニルメチル又はトリチル

【0058】

- アルコール成分とのエステルへの転化によるカルボキシル基に対して(例えば、さらにアスパラギン酸およびグルタミン酸の側鎖に於いて存在するものとして)
tBu tert.-ブチル
Bn ベンジル
Me メチル
Ph フェニル
Pac フェナシル
アリル
Tse トリメチルシリルエチル
Tce トリクロエチル
- グアニジノ基に対して(例えば、アルギニンの側鎖中に存在するものとして)
Pmc 2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルフォニル
Ts トシル(すなわちp-トルエンスルホニル)
Cbz ベンジルオキシカルボニル
Pbf 2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルフォニル

【0059】

- 水酸基に対して(例えば、スレオニンおよびセリンの側鎖中に存在するものとして)
tBu tert.-ブチル
Bn ベンジル
Trt トリチル

【0060】

- メルカプト基に対して(例えば、システインの側鎖中に存在するものとして)
Acm アセトアミドメチル
tBu tert.-ブチル
Bn ベンジル
Trt トリチル
Mtr 4-メトキシトリチル。

【0061】

9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)保護されたアミノ酸誘導体は、ビルディングブロックとしてテンプレート固定の式(I)のβ-U字型ループ模倣体の構築に好ましくは用いられる。脱保護、即ち、Fmoc基の切り離しに対して、DMF中の20%のピペリジン又はDMF中の2%DBU/2%ピペリジンを用いることができる。

【0062】

反応物、即ちアミノ酸誘導体の量は、通常、初めに反応チューブに測り取とられた官能化された保持体（典型的にポリスチロール樹脂用の0.1〜2.85 meq/g）の1グラム当たりのミリ当量(meq/g)負荷に基づいて1〜20当量である。反応物の追加の当量は合理的な時間の中で完成まで反応を駆り立てるためにもし必要なら、使用することができる。反応チューブは、ホルダー・ブロック及び集合管と組合せて、貯蔵器ブロックへ再挿入される。そして、装置はともに固定される。集合管によるガス・フローは制御された環境（例えば窒素、アルゴン、空気など）を提供するために開始される。ガス・フローも、集合管によってフローに先立って加熱されてもよいし冷やされてもよい。反応ウエルの加熱又は冷却は、所望の合成反応を引き起こすために反応ブロックを加熱する又はイソプロパノール/ドライアイスなどでそれを外部的に冷却することにより達成される。撹拌は振りまぜ又は磁気撹拌（反応チューブ内の）により達成される。好ましいワークステーションは（しかしながら、それらに限定されることなく）、LabsourceのCombi-chemステーションおよびMultiSynテクノロジーのSyroシンセサイザーである。

【0063】

アミド結合生成は、アシル化工程のα-カルボキシル基の活性化を必要とする。この活性化が一般に用いられているカルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC, Sheehan & Hess, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067-1068）又はジイソプロピルカルボジイミド（DIC, Sarantakis et. al. Biochem. Biophys. Res. Commun.1976, 73, 336-342））によって行なわれている場合、結果として生じるジシクロヘキシル尿素およびジイソプロピル尿素は一般に使用される溶剤にそれぞれ不溶性、及び可溶性である。カルボジイミド法の変形では、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールが（HOBt, Konig & Geiger, Chem. Ber 1970, 103, 788-798）、カップリング混合物への添加剤として含まれている。HOBtは脱水を防ぎ、活性化されたアミノ酸のラセミ化を抑えて、不活発な共役反応を改善するために触媒として働く。あるホスホニウム試薬は直接のカップリング試薬（ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム)(ヘキサフルオロホスファート)（BOP, Castro et al., Tetrahedron Lett. 1975, 14, 1219-1222; Synthesis, 1976, 751-752）、又はベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム)(ヘキサフルオロホスファート（Py-BOP, Coste et al., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205-208)、又は2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)1,1,3,3-テトラメチルウロニウム)(テトラフルオロ硼酸塩(TBTU))、又はヘキサフルオロホスファート(HBTU, Knorr et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930)）として使用された。さらに、これらのホスホニウム及びウロニウム試薬は、保護されたアミノ酸誘導体を持ったHOBtエステルのイン・シトゥー生成に適している。最近、ジフェノキシホスホリル・アジ化物(DPPA)又はO-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N'-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロ硼酸塩(TATU)又はO-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート(HATU)/7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOAt, Carpino et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281)が、さらにカップリング試薬として使用された。

【0064】

ほぼ定量的カップリング反応が不可欠であるという事実により、反応の完成を立証する実験の証拠を持っていることが望ましい。ニンヒドリン試験（Kaiser et al., Anal. Biochemistry 1970, 34, 595）は、そこでは樹脂に結合されたペプチドの部分標本に対する肯定的な比色定量の反応が第一アミンの存在を定性的に示し、各カップリング工程の後に容易に迅速に行なうことができる。塩基で遊離される場合、Fmoc化学は、Fmoc発色団の分光学的検出を可能にする（Meienhofer et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1979, 13, 35-42）。

【0065】

各反応チューブ内の樹脂に結合された中間体は、純粋な溶剤への反復の接触によって、保持された試薬の過剰、溶剤、および副産物が残らない様に洗浄される。

【0066】

洗浄手順は、TLC、GC、LC-MS又は洗液の検査の方法による試薬、溶剤および副産物の除去効率をモニターして、約30回(好ましくは約5回)まで繰り返される。

【0067】

反応ウエル内の試薬で樹脂に結合された化合物を反応させ、次いで過剰試薬、副産物および溶剤の除去が後続する上述された手順は、個々の連続の変換で最終的に、樹脂結合された線状の完全に保護されたペプチドが得られるまで繰り返される。

【0068】

この完全に保護された線状のペプチドが固体担体から分離される前に、もし所望なら、分子の中にある一つ又はいくつかの保護された官能基を選択的に脱保護し、かつこのように自由な反応性基を適切に置換することが可能である。この効果に対して、残存する保護基に影響せずに選択的に削除することができる保護基によって、問題の官能基を最初に保護しなければならない。Alloc(アリルオキシカルボニル)は、例えば分子に存在する残りの保護基(Fmoc)に影響せずに、CH₂Cl₂中のPdおよびフェニルシランによって選択的に除去することができるようなアミノ保護基の例である。その後、このように自由な反応性基は、所望の置換基を導入するのにふさわしい薬品で処理することができる。このように、例えば、アミノ基は導入されるアシル置換基に対応するアシル化剤によってアシル化することができる。

【0069】

固体担体からの完全に保護された線状のペプチドの分離の後、次いで、最終化合物を分離するために必要なように、個々の溶液/抽出物は操作される。典型的な操作は、蒸発、濃縮、液/液抽出、酸性化、塩基性化、中和又は溶液中での追加の反応を含んでいる(これらに限定されないが)。

【0070】

固体担体から塩基開裂され、塩基で中和された完全に保護された線状のペプチド誘導体を含んでいる溶液は、蒸発させられる。

【0071】

次いで、環化は、溶剤（DCM、DMF、ジオキサン、THFおよびその他同種のもの）を使用して、溶液中で達成される。以前に言及された様々なカップリング試薬は環化に使用することができる。環化の保持時間は約6-48時間、好ましくは約16時間である。反応の進行は、例えば、RP-HPLC(逆相高性能液体クロマトグラフィー)によってフォローされる。次いで、溶剤は蒸発によって除去される。完全に保護された環状ペプチド誘導体は、水と混和性でない溶剤(例えばDCM)に溶解される。そして、溶液はカップリング試薬のどんな過剰も除去するために水又は水混和性の溶剤の混合物で抽出される。

【0072】

最後に、完全に保護されたペプチド誘導体は、保護基の開裂の達成のために95%のTFA、2.5%のH₂O、2.5%のTIS又はスカベンジャーの別のコンビネーションで処理される。開裂反応時間は一般に30分から12時間、好ましくは約2.5時間である。揮発分は蒸発乾固され、そして粗ペプチドは水中の20%AcOHに溶解され、適切なイソプロピルエーテル又は他の溶剤で抽出される。水層は集められ蒸発乾固される。そして、完全に脱保護された式(I)の環状ペプチド誘導体が、最終生成物として得られる。

【0073】

一般式(I)を与える本発明のある化合物にとって、追加的な合成工程は必要である。これらの変換は、、既に固体担体から放出されているか固体担体に付着している部分的に脱保護された環式または鎖状のペプチドに適用されるか、又は以下に例証するような最終的に脱保護した分子に適用される。

【0074】

その純度によっては、このペプチド誘導体は、生物試験法に直接使用することができる。又は、さらに、例えば分取用のHPLCによって、それを精製しなければならない。

【0075】

先に言及したように、所望なら、このように得られた式(I)の完全に脱保護された製品を薬学的に受容可能な塩へ変換するか又はこのように得られた薬学的に受容可能な(又は受容しがたい)塩を式(I)に対応する遊離の化合物へ、又は異なる薬学的に受容可能な塩へ変換することは、その後に可能である。これらの操作のうちのいずれも当分野でよく知られた方法によって実施することができる。

【0076】

一般に、本発明のペプチド模倣体用のビルディングブロックは文献方法（下記に述べられる例）によって合成することができるか、又は当業者に知られているか、または市販で入手可能である。少数の追加の新しいパラレルアレイ合成が本発明に対して行なわれ、実施例に述べられている。無保護の又はBocまたはFmoc保護されたラセミ体、または(D)若しくは(L)-異性体として、他のすべての対応するアミノ酸が記述されている。無保護のアミノ酸ビルディングブロックが標準保護基操作によって本発明に必要な、対応するFmocに保護されたアミノ酸ビルディングブロックに容易に転換することができることが認識されるであろう。α-アミノ酸の合成に対する一般法を解説している総説には以下のものを含む：R. Duthaler, Tetrahedron (Report) 1994, 349, 1540-1650;R. M. Williams, "Synthesis of optically active α-amino acids", Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J. E. Baldwin, P. D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989。本発明に適切な光学活性なα-アミノ酸の合成に対して特に有用な方法は、加水分解酵素を用いる速度論的分割を含む（M. A. Verhovskaya, I. A. Yamskov, Russian Chem. Rev. 1991, 60, 1163-1179; R. M. Williams, "Synthesis of optically active α-amino acids", Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J. E. Baldwin, P. D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989, Chapter 7, p.257-279）。加水分解酵素は、アミノペプチダーゼまたはニトリル分解酵素によるアミドおよびニトリルの加水分解、アシラーゼによるN-アシル基の開裂、およびリパーゼまたはプロテアーゼによるエステル加水分解を含んでいる。ある酵素が特別に純粋(L)-エナンチオマー導くだろうこと、一方他のものはその対応する(D)-エナンチオマーを与えるであろうことが、よく文書で証明される。(例えば: R. Duthaler, Tetrahedron Report 1994, 349, 1540-1650; R. M. Williams, "Synthesis of optically active α-amino acids", Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J. E. Baldwin, P. D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989)。

【0077】

本発明のβ-U字型ペプチド模倣体は選択的にCXCR7レセプターの活性を調節するために、広範囲の適用に使用することができ、このように、CXCR7の活性によって媒介されたか、活性によって保持された様々な疾病および障害の治療、又は主として異なる原因の特異的疾患条件の治療措置の支援に役立つ。例えば、しかし、それらに限定はされないが、皮膚科学の障害、代謝病、炎症性疾患、繊維症の疾病、感染症、神経学的疾病、心疾患、呼吸器疾患、胃腸管障害、泌尿器科学の疾病、オフタルミン酸疾病、口腔病学の疾病、血液病および癌、又は幹細胞の動員の、人、又はそれらの同様の病因学により他の哺乳動物における領域などである。

【0078】

本発明の化合物は、特に、HIV感染症、エプスタインバーウイルス感染；糖尿病(タイプIおよび／またはタイプII);結膜炎、鞏膜炎、ブドウ膜炎、副鼻腔炎、気まぐれ症候群、紅斑性狼瘡、骨関節炎、関節リウマチ、滑膜炎、乾癬、多発性硬化症、クローン疾病、炎症性腸疾患、混合結合組織病、慢性リンパ球性甲状腺炎、グレーブス病、移植片対宿主疾患、シェーグレン症候群;ドライアイ症候群、緑内障、加齢黄斑変性症;肺動脈性肺高血圧症、肺性の低酸素、じゅく状動脈硬化症、心筋炎、心不全(心筋梗塞)、動脈血栓症、ストローク、血管形成;慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、喘息;肉腫(骨肉腫、横紋筋肉腫、カポージ肉腫、滑膜肉腫);脂肪腫(血管脂肪腫);多形膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫;癌腫(腺癌);悪性の上皮・粘膜表皮の新生物、甲状腺新生物、生殖腺の新生物、前立腺癌、乳癌、黒色腫、肺癌、膵癌、結腸直腸癌;固形腫瘍;リンパ腫(バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫);多発性骨髄腫および白血病;転移；などの疾病又は症状の治療、予防又は支持療法のための;新内膜構成の抑制のための;末梢血幹細胞および／または間葉系幹細胞の幹細胞動員のための;内皮またはニューロンの始原細胞の動員のための;またはヒトまたは他の哺乳動物の中の異なる種類の組織修理のための、治療用及び／又は予防用薬物として使用することができるが、これらに限定されるものではない。

【0079】

薬物として使用するために、β-U字型ペプチド模倣体は、単独で、いくつかのβ-U字型ペプチド模倣体の混合物として、又は他の薬学的に有効な薬品と組合せて投与することができる。β-U字型ペプチド模倣体はそれ自身投与されるか、又は製剤（例えば当分野でよく知られたキャリヤー、希釈剤又は添加剤と一緒の適切な調合物）として適用されてもよい。

【0080】

本発明のβ-U字型ペプチド模倣体を含んでなる医薬品組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、コーティング錠化、粉化、乳化、カプセル封入、エントラッピング、または凍結乾燥化方法によって製造されてもよい。医薬品組成物は、薬学的に使用することができる製剤中への活性なβ-U字型ペプチド模倣体の処理を促進する一つ以上の生理学上受容可能なキャリヤー、希釈剤、添加剤又は補助物を使用して、従来の方法で調剤されてもよい。適切な調合物は、選ばれた投与方法に依存する。

【0081】

局所性投与にとって、本発明のβ-U字型ペプチド模倣体は、当分野においてよく知られている様に、溶液、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、サスペンションなどとして調剤されてもよい。

【0082】

全身性の処方は、経皮で、口腔粘膜経由で、口腔又は経肺での投与を目的として設計されたものと同様に、注射（例えば皮下、静脈内、筋肉内、鞘内又は腹腔内注射）による投与を目的として設計されたものも含んでいる。

【0083】

注射剤用に、本発明のβ-U字型ペプチド模倣体は適切な溶液中で、好ましくは生理学上両立するバッファー中で、例えばハンクの溶液、リンゲル液又は生理食塩液中で調剤されてもよい。溶液は調合用剤（例えば、サスペンドし、安定化し及び/または分散化する剤）を含んでいてもよい。その代わりに、本発明のβ-U字型ペプチド模倣体は、使用の前に適切なビヒクル（例えば発熱性物質除去蒸留水）と組み合わせる粉末形態にあってもよい。

【0084】

口腔粘膜経由投与にとって、浸透されるべき障壁に適切な浸透剤が、当分野において知られているような処方で使用される。

【0085】

経口投与にとって、化合物は、当分野においてよく知られている薬学的に受容可能なキャリヤーと本発明の活性なβ-U字型ペプチド模倣体を組み合わせることにより容易に調剤することができる。本発明のβ-U字型ペプチド模倣体は治療される患者の経口摂取を目的として、タブレット、丸剤、ドラジェ、カプセル剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁などとして、そのようなキャリヤーによって製剤化することができる。例えば、散剤、カプセル剤及びタブレットの様な経口の調合物のために適切な添加剤は、ラクトース、ショ糖、マンニトールおよびソルビトール等の糖などの充填剤；トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース及び／またはポリビニルピロリドン(PVP)のようなセルロース製剤；顆粒化剤；及び結着剤などを含む。所望なら、崩壊剤が加えられてもよい。例えば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天培地、又はアルギン酸若しくはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）などである。所望の場合、固体の剤形は標準技術を用いて糖コーティングされてもよいし、腸溶性コーティングがされてもよい。

【0086】

例えば、懸濁（サスペンション）剤、エリキシル剤および溶液剤のような経口の液状製剤にとって、適切なキャリヤー、添加剤又は希釈剤は、水、グリコール、油、アルコールなどを含んでいる。更に、香料、保存剤、着色料などが添加されてもよい。

【0087】

口腔の投与にとって、組成物は、通常通り調剤されて、タブレット、菱形などの剤型をとってもよい。

【0088】

吸入による投与にとって、本発明のβ-U字型ペプチド模倣体は、適切な噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、二酸化炭素、別の適切なガス）の使用で加圧されたパック又は噴霧器からエアゾールスプレーの剤型で都合よく送達される。加圧されたエアゾール（または、エアロゾル）の場合には、単位用量が、測定された量を送達するためのバルブを備えることにより決定されてもよい。例えば吸入器又は注入器で使用されるゼラチンのカプセル剤およびカートリッジは、本発明のβ-U字型ペプチド模倣体とラクトースまたはデンプンのような適切なパウダー・ベースとのパウダー・ミックスを含んで、調剤されてもよい。

【0089】

化合物も適切な坐剤基剤（例えば、カカオ脂又は他のグリセリド）と一緒に直腸又は膣の組成物（例えば、浣腸または坐剤のための溶液）中で調剤されてもよい。

【0090】

先に記述した調合物に加えて、本発明のβ-U字型ペプチド模倣体もデボー製剤として調剤されてもよい。そのような長い作用性の調合物は、移植(例えば皮下に又は筋肉内に)、又は筋肉内注射によって投与されてもよい。そのようなデボー製剤の製造にとって、本発明のβ-U字型ペプチド模倣体は、適切な重合体又は疎水性材料（例えば受容可能な油中のエマルジョンとしての）又は、イオン交換樹脂で、又はやや溶けにくい塩類として調剤されてもよい。

【0091】

更に、他の薬学上の送達システムが、当分野においてよく知られているリポソームおよび乳剤などで使用されてもよい。ある有機溶媒（ジメチルスルホキシドなど）も使用されてもよい。さらに、本発明のβ-U字型ペプチド模倣体は、持続放出性のシステム（治療薬を含んでいる固体のポリマーの半透性のマトリックスなど）を使用して送達されてもよい。様々な持続放出性の材料は確立されており、当業者によってよく知られている。持続放出性カプセルは、それらの化学的性質に依存して、3年以上までの数週間、化合物を遊離し得る。化学的性質および治療薬の生物学的な安定性によっては、タンパク質安定化用の追加的な戦略が採用されてもよい。

【0092】

本発明のβ-U字型ペプチド模倣体が帯電した残渣を含んでいてもよいように、それらはそのようなもの、又は薬学的に受容可能な塩類として上記調合物のうちのどれにも含まれていてよい。薬学的に受容可能な塩類は、対応する遊離した基底形がそうである以上に、水性の及びプロトン性の溶媒において、より可溶の傾向がある。

【0093】

加えて、本発明およびそれらの薬学上の受容可能な塩の化合物は、形態的に異なるソリッドステート剤型の中でそれ自身又は任意の適切な調合物で使用されてもよい。それは異なる量の溶剤（例えば晶析工程からの残余の水和物）を含んでいるかもしれないし、含んでいないかもしれない。

【0094】

本発明のβ-U字型ペプチド模倣体又はその組成物は、意図した目的を達成するのに有効な量が一般に使用されるであろう。使用される量が特定用途に依存するであろうことが理解されるべきである。

【0095】

増加した又は減少したCXCR7レセプタおよびそのリガンド（例えばCXCL11とCXCL12）の活性を含んでなる又はそれと関係ある病因学において、疾病又は障害を治療するか予防する使用のために、本発明のβ-U字型ペプチド模倣体又はその組成物が、治療上有効な量に於いて投与されるか適用される。治療上有効な量の確定は、特に本明細書に提供される詳細な開示を考慮すれば、当業者の能力範囲内である。

【0096】

使用された有効成分の有効量は特別の化合物又は使用された医薬品製剤、投与のモード、治療された状態の厳しさ及びタイプに依存して、変わってもよい。このように、投与計画は、投与経路および浄化経路（例えば患者の腎および肝臓機能）を含む要因に従って選択されている。技術に熟練している医師、臨床医又は獣医は、条件又は疾病の進行を防ぐか、改善するか、阻止するのに必要な単一の活性成分の量を容易に決定し規定することができる。毒性のない活性成分の濃度の達成に於いて最適な精度は、活性成分の標的部位への有効性の動力学に基づいたレジメンを要求する。これは、活性成分の分配、平衡および消去の考察を含んでいる。

【0097】

局所投与又は選択的な取込みの場合では、本発明のβ-U字型ペプチド模倣体の有効な局所濃度は、血漿濃度と関係がなくてもよい。当業者は、不適当な実験作業なしで治療上有効な局所的な投薬を最適化することができるであろう。

【0098】

本発明は、今や、実施例においてさらに以下に述べられるであろう。それはいかなる方法においても、本発明の範囲の制限としてではなく、例示としてのみ意図される。
次の略語が使用される:
Boc ターシャリ-ブチルオキシカルボニル
DBV ジビニルベンゼン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
Fmoc フルオレニルメトキシカルボニル
HATU O-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート
HBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート
HCTU O-(6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート
HOAt 7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
PyBopR (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
TATU O-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロ硼酸塩
TBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)1,1,3,3-テトラメチルウロニウム・テトラフルオロ硼酸塩
TIS トリイソプロピルシラン
TPP トリフェニルフォスフィン
rt 室温
RT 保持時間

【実施例】

【0099】

１．ペプチド合成
1.1 一般的な合成手順
二つの一般法（方法Aおよび方法B）が、本発明のペプチド模倣体の合成に対してここで例証される。これは概念を原則としては実証することで、任意の方法で本発明を制限しないし、限定しない。当業者は特にこれらの手順を容易に修正することができるが、さらに本発明の要求された環式のペプチド模倣体化合物の調製を達成するために、環構造内の異なる開始位置を選択することだけに制限されない。

【0100】

〈樹脂への最初の保護されたアミノ酸残基のカップリング〉
〈方法A〉:
乾燥したフラスコへ0.5gの2-トリチルクロライド樹脂（Barlos et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946）（100-200メッシュ、ポリスチレン、1%-DBV架橋、1.4ミリモル/g負荷量、0.7ミリモル）を充填した。CH₂Cl₂(2.5ml)中で樹脂を懸濁し、30分間室温で膨潤させた。CH₂Cl₂(2.5ml)中の最初の適切に保護されたアミノ酸残基の0.43ミリモル(0.6 eq)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の488μl(4eq)で樹脂を処理し、4時間25℃でその混合物を振り混ぜた。CH₂Cl₂(1x)、DMF(1x)、CH₂Cl₂(1x)、DMF(1x)、CH₂Cl₂(2x)で樹脂を洗浄した。30mlのCH₂Cl₂/MeOH/DIPEA(17:2:1)中で30分間樹脂を振り混ぜた；次いで、次の順に、CH₂Cl₂ (1x)、DMF(1x)、CH₂Cl₂ (1x)、MeOH(1x)、CH₂Cl₂(1x)、(1x)MeOH、CH₂Cl₂(2x)、Et₂O(2x)で洗浄し、6時間真空の下で乾燥した。

【0101】

〈方法B〉:
乾燥したフラスコ中で、2-トリチルクロライド樹脂（100-200のメッシュ、ポリスチレン、1%のDBV架橋、1.4のミリモル/g負荷量）を、乾燥したCH₂Cl₂中で30分間（グラム樹脂について7mlのCH₂Cl₂）膨潤する。0.8当量の適切に側鎖保護されたFmocAA-OH、及びDIPEAの6当量の溶液を、乾燥したCH₂Cl₂/DMF(4:1)（グラム樹脂当たり10ml）中に添加する。rtで2-4h間振り混ぜた後に、CH₂Cl₂、DMF、CH₂Cl₂、DMFおよびCH₂Cl₂で樹脂を連続的にろ過し洗浄する。次いで、乾燥したCH₂Cl₂/MeOH/DIPEA(17:2:1)の溶液を添加する（グラム樹脂当たり10ml）。3×30分間振り混ぜた後に、あらかじめ計られた焼結物漏斗中で樹脂をろ過し、CH₂Cl₂、DMF、CH₂Cl₂、MeOH、CH₂Cl₂、MeOH、CH₂Cl₂ (2x)およびEt₂O(2x)で連続的に洗浄する。高真空の下で樹脂を夜通し乾燥する。品質制御の前に樹脂の最終質量を計算する。

【0102】

次の予備負荷された樹脂を調製した：Fmoc-Ile-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Arg-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Trp-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Thr-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-^DPro-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Ser-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Agp-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Agb-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Tic-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Tiq-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Oic-2-クロロトリチル樹脂Fmoc-(4S)-Hyp(Bn)-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Pro((4S)NHBz)-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-^DPip-2-クロロトリチル樹脂、及び、Fmoc-^DPro((3S)OH-2-クロロトリチル樹脂。

【0103】

〈完全に保護されたペプチド断片の合成〉
24〜96の反応槽の使用によりSyro-ペプチドシンセサイザ(MultiSynTech GmbH)上でその合成を行なった。各容器中に、上記の樹脂のほぼ60mg(方法A)又は80mg(方法B)（充填前の樹脂の従量）を加えた。次の反応サイクルをプログラムし実行した：

【0104】

〈方法A〉:

工程3〜6は各アミノ酸残基を加えるために繰り返される。

【0105】

〈方法B〉:

工程3〜6は各アミノ酸残基を加えるために繰り返される。

【0106】

完全に保護されたペプチド断片の合成が終了した後、本明細書に下記されるように、開裂、環化および後処理手順を最終化合物の調製に使用した。

【0107】

〈ペプチドの開裂、バックボーン環化および脱保護〉
鎖状ペプチドをアセンブリした後、樹脂を、3分間CH₂Cl₂中の1%TFAの1ml(v/v; 0.14のミリモル)で懸濁し濾過した。また、濾液は、CH₂Cl₂中の20%DIPEAの1ml(v/v; 1.15のミリモル)で中和した。開裂の完成を保証するためにこの手順を4回繰り返した。1mlのCH₂Cl₂で樹脂を3回洗浄した。製品を含んでいるCH₂Cl₂層を蒸発乾固した。

【0108】

完全に保護された鎖状のペプチドを、8mlの乾燥したDMF中で可溶化した。次いで、乾燥したDMF(1-2ml)中のHATUの2当量、および乾燥したDMF(1-2ml)中のDIPEAの4当量をペプチドに添加した、16時間撹拌を継続した。蒸発によって揮発分を除去した。7mlのCH₂Cl₂中で粗な環状ペプチドを溶解し、水中4.5mlの10%アセトニトリル(v/v)で3回抽出した。CH₂Cl₂層を蒸発乾固した。

【0109】

完全にペプチドを脱保護するために、4-7mlの開裂混合液TFA/TIS/H₂O(95:2.5:2.5)を添加し、反応が完了するまで、室温で2.5-4時間その混合物を維持した。反応液を蒸発乾燥し、水中7mlの20%AcOH中(v/v)で粗なペプチドを溶解し、4mlのジイソプロピルエーテルで3回抽出した。水層を集めて蒸発乾固した。そして、分取用の逆相LC-MSで残渣を精製した。

【0110】

〈精製手順(分取用の逆相LC-MS) 〉
逆相クロマトグラフィー(Vydac 218MSカラム、30×150mm(カタログ No.218MS103015)、10μm又は Waters XBridge C18、30×150mm、5μm（カタログ No. 186002982）を使用)によって化合物を精製した。
使用した移動相は次のとおりであった:
A: 水/アセトニトリル95:5(v/v)中の0.1%のTFA
B: アセトニトリル中の0.1%のTFA
分取用の運転でのグラディエント傾斜を、合成の粗製生成物の分析的なLC-MS分析に基づいて毎回適用した。例として、0-2分：25%のB、6.5分：45%のBから最終的に6.6-10.7分：100%のBへのグラディエントで運転しつつ、35ml/分の流量で典型的な運転（実施例29の精製）を実行した(この場合、保持時間：4.99分)。
検出：MSおよびUV @ 220nm
集められたフラクションはGenevac HT4蒸発装置又はBuchiシステムを使用して蒸発した。

【0111】

それに代えて、より多い量については、次のLC精製システムを使用した：
カラム：Vydac 218MS、10μm、50×150mm
移動相A：水中の0.1%のTFA
移動相B：アセトニトリル中の0.1%のTFA
流量：150ml/min
検出：UV @ 220nm
凍結乾燥の後、典型的には白色〜灰白色パウダーとして製品を得て、下記に述べられるようなHPLC-ESI-MS法によって分析した。表1に分取用のHPLC精製の後の分析的データを示す。

【0112】

1.2 分析方法
〈分析方法A〉:
次の溶剤A(H₂O + 0.1%のTFA)およびB(CH₃CN + 0.085%のTFA)、およびグラディエントで、ジェミニNXカラムを50×2.0mm(cod.00B-4453-B0-Phenomenex)を使用して、分取用HPLC保持時間(分単位のRT)を決定した：0-0.1分：97%のA、3%のB；2.7分:3%のA、97%のB；2.7-3分：3%のA、97%のB；3.05-3.3分：97%のA、3%のB。45℃での流量= 0.8ml/分。

【0113】

〈分析方法B〉:
次の溶剤A（H₂O + 0.1%のTFA）およびB（CH₃CN + 0.085%のTFA）、およびグラディエントで、XBridge C18カラム、50×2.0mm（cod.186003084-Waters）を使用して、分取用HPLC保持時間(分単位のRT)を決定した：0-0.05分：97%のA、3%のB；3分：3%のA、97%のB；3-3.6分：3%のA、97%のB；3.6-4.3分：97%のA、3%のB。45℃での流量= 0.5ml/分。

【0114】

〈分析方法C〉:
次の溶剤A（H₂O + 0.1%のTFA）およびB（CH₃CN + 0.085%のTFA）、およびグラディエントで、Ascentis Express C18カラム、50×3.0mm（cod.53811-U-Supelco）を使用して、分取用HPLC保持時間(分単位のRT)を決定した：0-0.05分：97%のA、3%のB；2.95分：3%のA、97%のB；2.95-3.15分：3%のA、97%のB；3.17-3.2分：97%のA、3%のB。45℃での流量= 1.3ml/分。

【0115】

〈分析方法Ｃ’〉:
方法Cに類似、ただし、55℃での運転。

【0116】

〈分析方法D〉:
次の溶剤A（H₂O + 0.1%のTFA）およびB（CH₃CN + 0.085%のTFA）、およびグラディエントで、Ascentis Express C18カラム、50×3.0mm（cod.53811-U-Supelco）を使用して、分取用HPLC保持時間(分単位のRT)を決定した：0-0.05分：97%のA、3%のB；3.4分：33%のA、67%のB;3.45-3.65分：3%のA、97%のB；3.67-3.7分：97%のA、3%のB。55℃での流量= 1.3ml/分。

【0117】

1.3 ペプチド配列の合成
表1に実施例1-5を示す。
アミノ酸L-イソロイシンで始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。L-イソロイシンは樹脂(Fmoc-Ile-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した：樹脂-Ile-Thr-^DPro-P⁴-P³-P²。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色〜灰白色パウダーとして製品を典型的には得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Aによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例1、2、3、4、5を参照すること。

【0118】

表1に実施例6, 7および67を示す。
アミノ酸L-アルギニンで始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。L-アルギニンは樹脂(Fmoc-Arg-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Arg-P²-P¹-T²-T¹-P⁴。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色〜灰白色パウダーとして製品を典型的には得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Aによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例6、7、67を参照すること。

【0119】

表1に実施例8,9を示す。
アミノ酸L-トリプトファンで始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。L-トリプトファンは樹脂(Fmoc-Trp-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した：樹脂-Trp-Arg-^DArg-Ile-T²-T¹。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色〜灰白色パウダーとして製品を典型的には得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Aによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例8、9を参照すること。

【0120】

表1に実施例10-16を示す。
アミノ酸L-トリプトファンで始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。L-トリプトファンは樹脂(Fmoc-Trp-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した：樹脂-Thr-T¹-P⁴-P³-P²-P¹。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色〜灰白色パウダーとして製品を典型的には得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Aによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例10, 11, 12, 13, 14, 15, 16を参照すること。

【0121】

表1に実施例17-20を示す。
アミノ酸D-プロリンで始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。D-プロリンは樹脂(Fmoc-^DPro-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した：樹脂-^DPro-T¹-P⁴-P³-P²-T¹。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後に、白色粉体として製品を得て、分析方法Bを使用した実施例20以外は、上に記述されたようなHPLC-MS分析方法Aでキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例17, 18, 19, 20を参照すること。

【0122】

表1に実施例21, 52および53を示す。
アミノ酸D-プロリンで始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。D-プロリンは樹脂(Fmoc-^DPro-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した：樹脂-^DPro-T¹-P⁴-P³-P²-T¹。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後に、白色粉体として製品を得て、分析方法Aを使用した実施例21以外は、上に記述されるようなHPLC-MS分析方法Cでキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例21、52、53を参照すること。

【0123】

表1に実施例22を示す。
アミノ酸L-セリンで始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。L-セリンは樹脂(Fmoc-Ser-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した：樹脂-Ser-^DPro-Trp-Arg-^DArg-Ile。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Aによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例22を参照すること。

【0124】

表1に実施例23を示す。
アミノ酸(S)-2-アミノ-3-グアニジノプロピオン酸で始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。(S)-2-アミノ-3-グアニジノプロピオン酸は樹脂(Fmoc-Agp-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した：樹脂-Agp-^DArg-Ile-Thr-^DPro-Trp。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Aによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例23を参照すること。

【0125】

表1に実施例24を示す。
アミノ酸(S)-2-アミノ-4-グアニジノブタン酸で始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。(S)-2-アミノ-4-グアニジノブタン酸は樹脂(Fmoc-Agb-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した：樹脂-Agb-^DArg-Ile-Thr-^DPro-Trp。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Aによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例24を参照すること。

【0126】

表1に実施例25-40, 74, 75および78を示す。
アミノ酸(3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸で始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。(3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸は樹脂(Fmoc-Tic-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した：樹脂-Tic-T¹-P⁴-P³-P²-P¹。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色〜灰白色パウダーとして製品を得て、分析方法Aを使用した実施例25および26、分析方法Dを使用した実施例74、75および78以外は、HPLC-MS分析方法Cによって上述の様にキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、74、75および78を参照すること。

【0127】

表1に実施例41,42を示す。
アミノ酸(2S,3aS,7aS)-オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸で始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。(2S,3aS,7aS)-オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸は樹脂(Fmoc-Oic-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Oic-^DPro(4R)(NH₂)-Arg-Trp-^DPhe-P¹。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Cによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例41、42を参照すること。

【0128】

表1に実施例43-46を示す。
アミノ酸L-トリプトファンで始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。L-トリプトファンは樹脂(Fmoc-Trp-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Trp-^DPhe-Trp-T²-T¹-P⁴。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色〜灰白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Cによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例43, 44, 45, 46を参照すること。

【0129】

表1に実施例47を示す。
アミノ酸L-トリプトファンで始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。L-トリプトファンは樹脂(Fmoc-Trp-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Trp-Arg-^DArg-Ile-Mor-^DPro。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Cによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例47を参照すること。

【0130】

実施例48-50は表1に示される。
アミノ酸(2S,4S)-4-(ベンジルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸で始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。(2S,4S)-4-(ベンジルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸は樹脂(Fmoc-(4S)-Hyp(Bn)-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-(4S)-Hyp(Bn)-T¹-P⁴-P³-P²-P¹。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色〜灰白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Cによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例48、49、50を参照すること。

【0131】

表1に実施例51を示す。
アミノ酸(2S,4S)-4-ベンズアミドピロリジン-2-カルボン酸で始まる一般法Aに従ってペプチドを合成した。(2S,4S)-4-ベンズアミドピロリジン-2-カルボン酸は樹脂(Fmoc-Pro((4S)NHBz)-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Pro((4S)NHBz)-^DPro-Trp-His-^DTpr-His。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Aによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例51を参照すること。

【0132】

表1に実施例54を示す。
アミノ酸(R)-ピペリジン-2-カルボン酸で始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。(R)-ピペリジン-2-カルボン酸は樹脂(Fmoc-^DPip-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:（樹脂-^DPip-Trp-Arg-^DArg-Ile-Pro((3S)OH)。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Cによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例54を参照すること。

【0133】

表1に実施例55を示す。
アミノ酸 (2R,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸で始まる一般法Aに従ってペプチドを合成した。(2R,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸は樹脂(Fmoc-^DPro((3S)OH-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-^DPro((3S)OH-Trp-Arg-^DArg-Ile-Thr)。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Cによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例55を参照すること。

【0134】

表1に実施例56-66, 69, 70および72を示す。
アミノ酸L-トリプトファンで始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。L-トリプトファンは樹脂(Fmoc-Trp-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Thr-T¹-P⁴-P³-P²-P¹。樹脂から製品を開裂し、環化し、脱保護し、そして上述したように、分取用の逆相LC-MSによって精製した。
凍結乾燥の後、白色〜灰白色パウダーとして製品を得て、分析方法C'を使用した実施例69および70、分析方法Dを使用した実施例72以外は、HPLC-MS、分析方法Cによって上述の様にキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 69, 70および72を参照すること。

【0135】

表1に実施例71, 73, 77, 79および80を示す。
表1に従って位置T²の、又は実施例73の場合の位置T¹の適切な保護されたアミノ酸から始めて一般法Bに従ってペプチドを合成した。そのアミノ酸は、樹脂(それぞれ、Fmoc -T²-クロロトリチル樹脂、Fmoc -T¹ クロロトリチル樹脂)にグラフトしていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した: それぞれ、樹脂-T²-T¹-P⁴-P³-P²-P¹、樹脂-T¹-P⁴-P³-P²-P¹-T²。最終のアミノ酸Orn(A56)を意図した位置では、出発物質としてFmocに保護された(S)-2-アミノ-5-(ピリミジン-2-イルアミノ)ペンタノイック酸を使用した。樹脂から製品を開裂し環化した。TFA/TIS/H₂Oを使用する上記の標準手順に従った脱保護により、Orn(A56)残渣を含んでいる所望の分子への還元に帰着した。そこで、分取用の逆相LC-MSによって、上述したように化合物を精製した。
凍結乾燥の後に、白色〜灰白色粉体として製品を得て、分析方法C'を使用した実施例71以外は、上に記述されるようなHPLC-MS分析方法Dでキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例71, 73, 77, 79, 80を参照すること。

【0136】

表1に実施例68を示す。
アミノ酸L-トレオニンで始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。L-トレオニンは樹脂(Fmoc-Thr-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Thr-^DPro-Trp-Orn(Ar2)-^DArg-Ile。樹脂から製品を開裂し環化した。上記の基本手順からの乖離の中で、完成を目的として脱保護をTFA/H₂O(95:5)の混合物で行い(TISを回避しつつ)、モニターした。分取用の逆相LC-MSによって、上述したように化合物を精製した。
凍結乾燥の後、白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Dによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例68を参照すること。

【0137】

表1に実施例76を示す。
アミノ酸(3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸で始まる一般法Bに従ってペプチドを合成した。(3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸は樹脂(Fmoc-Tic-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトされていた。次の配列において、上述の手順により、固体担体上で鎖状のペプチドを合成した:樹脂-Tic-^DPro(4R)(NH₂)-Arg-Trp-^DPhe-Orn(Ar2)。樹脂から製品を開裂し環化した。上記の基本手順からの乖離の中で、完成を目的として脱保護をTFA/H₂O(95:5)の混合物で行い(TISを回避しつつ)、モニターした。分取用の逆相LC-MSによって、上述したように化合物を精製した。
凍結乾燥の後、白色パウダーとして製品を得て、上記に述べたようなHPLC-MS、分析方法Dによってキャラクタライズした。分析データについては、表1中の実施例76を参照すること。

【0138】

1.4 配列データ
表１：実施例

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【0139】

2. 生物学的方法
2.1 ペプチドサンプルの調製。
微量天秤(Mettler MX5)上で凍結乾燥されたペプチドを秤量し、他に述べない限り、10 mMの終濃度へDMSO中で溶解した。保存溶液を+4℃で維持し、光から保護した。

【0140】

2.2 CXCR7β - アレスチン漸増分析
メーカーのプロトコルに従ってPathHunter CHO-CXCR7(DiscoverX)分析を行なった。簡単に言えば、黒色、96穴-半分ボリュームウエルの培養皿中のF12媒体の40μl中で、一つのウエル当たり5000個の細胞密度でCHO CXCR7β(-アレスチン-)セルを接種し、及び5%のCO2を含んだ湿った大気中で37℃で夜通し培養した。翌日、DMSO中でPEM化合物の階段希釈を調製し、続いて、0.1%のBSAを含んでいるHBSSバッファー中で希釈した。
作動性の分析については、陽性の対照としての合成溶液の10μl又は間質細胞を派生した因子-1(SDF-1)の溶液を、1%(v/v)の最終のDMSO濃度で細胞に添加した。一つのウエル当たりの検出試薬の40ulの追加の前に、温和な振動(300毎分回転数)で5%のCO2インキュベーター中で、37℃で90分間プレートを培養した。暗黒中の室温で90分間振とうにより反応を進展させて、Topcount(Perkin Elmer)ルミネセンス・カウンターで化学ルミネセンスを測定した。

【0141】

2.3 結果
表2: 生物学的結果

【表2-1】

表2: 生物学的結果（つづき）

【表2-2】

表2: 生物学的結果（つづき）

【表2-3】

nd = 未検出