特許 5955827 埋込型薬物送達ポンプを補充する道具

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5955827

(24)【登録日】2016年6月24日

(45)【発行日】2016年7月20日

(54)【発明の名称】埋込型薬物送達ポンプを補充する道具

(51)【国際特許分類】

   A61M 37/00 20060101AFI20160707BHJP

【ＦＩ】

   A61M37/00

【請求項の数】15

【外国語出願】

【全頁数】24

(21)【出願番号】特願2013-243564(P2013-243564)

(22)【出願日】2013年11月26日

(62)【分割の表示】特願2011-508708(P2011-508708)の分割

【原出願日】2009年5月8日

(65)【公開番号】特開2014-57880(P2014-57880A)

(43)【公開日】2014年4月3日

【審査請求日】2013年11月26日

(31)【優先権主張番号】61/197,817

(32)【優先日】2008年10月30日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/198,126

(32)【優先日】2008年11月3日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/197,752

(32)【優先日】2008年10月30日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/051,422

(32)【優先日】2008年5月8日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】510295077

【氏名又は名称】ミニパンプス， エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ジェイソン シー

(72)【発明者】

【氏名】パン チャンリン

(72)【発明者】

【氏名】フーカン チャン

(72)【発明者】

【氏名】ショーン カフィー

(72)【発明者】

【氏名】マーク ヒューマユン

(72)【発明者】

【氏名】ユー−チョン タイ

(72)【発明者】

【氏名】レイモンド ぺック

【審査官】 鈴木 洋昭

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００６−５２６４３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００６／１１４６３８（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 特開２００５−１３１４１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５２９１８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平３−５０３８５２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｍ ３７／００

ＷＰＩ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

埋込型薬物送達ポンプを補充する道具であって、該道具は、
第１および第２の独立した流体チャネルと、
該第１の流体チャネルと流体連通している流体貯留部と、
該流体チャネルのうちの１つに各々流体的に連結される第１および第２のポンプであって、（ｉ）該第１のポンプは、該第１の流体チャネルに陽圧を自動的に印加して、該流体貯留部から該第１の流体チャネルを通して流体を送り込むように構成され、（ｉｉ）該第２のポンプは、該第２の流体チャネルに陰圧を印加するように構成される、第１および第２のポンプと、
該埋込型薬物送達ポンプの充填ポートに係合する手段と
を備える、道具。

【請求項2】

第３の独立した流体チャネルと、それと流体連通している第２の流体貯留部と、第３のポンプであって、該第３の流体チャネルに流体的に連結され、かつそれを通して該第２の流体貯留部から流体を送り込むために該第３の流体チャネルに陽圧を印加するように構成される、第３のポンプとをさらに備える、請求項１に記載の道具。

【請求項3】

管腔の流出口における流体圧力が所定のレベルを上回ることを防止する、管理回路をさらに備える、請求項１に記載の道具。

【請求項4】

第１および第２の弁をさらに備え、該第１および第２の弁は、前記管理回路に応答し、それぞれ、前記第１および第２の流体チャネルを通る流体流量を制御する、請求項３に記載の道具。

【請求項5】

前記係合手段は、前記第１および第２の流体チャネルと流体連通している管腔を有する針を備え、該針は、前記充填ポートの中に挿入するように構成される、請求項１に記載の道具。

【請求項6】

前記針は、それを通る第１および第２の管腔を有し、該第１および第２の管腔は、相互から流体的に分離され、該第１の管腔は、前記第１の流体チャネルと流体連通し、該第２の管腔は、前記第２の流体チャネルと流体連通している、請求項５に記載の道具。

【請求項7】

前記第１または第２の流体チャネルのうちの少なくとも１つの中に気泡検出器をさらに備える、請求項１に記載の道具。

【請求項8】

前記気泡検出器は、超音波気泡検出器、光学気泡検出器、熱気泡検出器、および電気気泡検出器から成る群より選択される、請求項７に記載の道具。

【請求項9】

前記第１または第２の流体チャネルのうちの少なくとも１つの中に脱ガス器をさらに備える、請求項１に記載の道具。

【請求項10】

薬物チャンバを有する埋込型薬物送達ポンプを充填するための請求項１に記載の道具であって、
該道具が、埋込型薬物送達ポンプの充填ポートに連結されていることと、
（ｉ）該薬物チャンバを浄化し、（ｉｉ）該薬物チャンバ内の最大圧力を超えることなく、前記第１の流体チャネルを介して前記流体貯留部から該薬物チャンバの中に流体を送出するために、該道具が使用されることと
を特徴とする、道具。

【請求項11】

前記道具は、前記第１および第２の流体チャネルと流体連通している管腔を有する針によって、前記充填ポートに連結される、請求項１０に記載の道具。

【請求項12】

前記薬物チャンバは、前記第１の流体チャネルを介して前記流体貯留部から該薬物チャンバの中に流体を送出し、その後、前記第２の流体チャネルを介して該薬物チャンバから該流体を吸引することにより、浄化される、請求項１０に記載の道具。

【請求項13】

前記道具は、第３の独立した流体チャネルと、それと流体連通している第２の流体貯留部とをさらに備え、前記薬物チャンバは、該第３の流体チャネルを介して該第２の流体貯留部から該薬物チャンバの中に流体を送出し、その後、前記第２の流体チャネルを介して該薬物チャンバから該流体を吸引することにより、浄化される、請求項１０に記載の道具。

【請求項14】

前記管理回路は、前記埋込型薬物送達ポンプの内部の圧力を監視し、かつ、該監視された圧力に基づいて、前記道具の注入圧力を臨界値未満に制御するように構成されている、請求項３に記載の道具。

【請求項15】

前記埋込型薬物送達ポンプに送達される流体の容量を計量し、これにより、該埋込型薬物送達ポンプの過補充を防止するための管理回路をさらに含む、請求項１に記載の道具。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本願は、米国仮特許出願第６１／０５１，４２２号（２００８年５月８日出願、）、米国仮特許出願第６１／１９７，７５２号（２００８年１０月３０日出願）、米国仮特許出願第６１／１９７，８１７号（２００８年１０月３０日出願）、米国仮特許出願第６１／１９８，１２６号（２００８年１１月３日出願）の優先権および利益を主張し、これらの出願は、その全体が本明細書に参考として援用される。

【0002】

（技術分野）
種々の実施形態において、本発明は、植設可能な薬物送達デバイスに関し、また、そのようなデバイスを充填するための装置および方法に関する。

【背景技術】

【0003】

医学的治療では、しばしば、患者の体の特定部分への治療剤（例えば、薬剤、薬物等）の投与を必要とする。患者がより長く生きて、慢性のおよび／または衰弱させる病気であると診断されると、患者の体全体にわたってさらなるタンパク質療法剤、小分子薬物、および他の薬物を標的領域の中へ配置する必要が増加する可能性が高くなる。しかしながら、いくつかの病気は、現在利用可能な療法で治療することが困難であり、および／または到達の達成が困難である解剖学的領域への薬物の投与を必要とする。

【0004】

患者の眼は、到達が困難である解剖学的領域の適例であり、網膜色素変性症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、および緑内障を含む、多くの視力を脅かす疾病は、現在利用可能な療法のうちの多くによる治療が困難である。例えば、経口薬剤は、全身性副作用を起こす可能性があり、局所的適用は、刺すような痛みを伴い、不十分な患者コンプライアンスを生じ得、注射は、概して、医療訪問が必要で、痛みを伴い、感染リスクを伴う可能性があり、また、徐放性植設物は、一般的に、それらの供給が完了した後に除去しなければならない（そして、概して、臨床像に応じて用量を変更するための限られた能力しか提供しない）。

【0005】

別の例は、乳癌または髄膜腫等の癌であり、一般的に、ラパマイシン、ベバシズマブ（例えば、ＡＶＡＳＴＩＮ）、またはイリノテカン（ＣＰＴ−１１）等の、高用量の中毒性の高い化学療法剤が、静注で患者に投与されるが、標的領域の外部に多くの望ましくない副作用をもたらし得る。さらに別の例は、膝に対する薬物送達であり、薬物は、しばしば、骨関節炎等の疾病について、無血管の軟骨組織を貫通させるのが困難である。

【0006】

充填可能な薬物貯留部、薬物を送達するためのカニューレを有し得る、植設可能な薬物送達デバイスは、概して、特定の標的に対する水剤の制御された送達を可能にする。薬物貯留部中の薬物を使い切ると、医師は、デバイスを患者の体内に植設したままで、例えば注射器で、貯留部を充填することができる。このアプローチは、植設のために必要とされる外科的切開を最小化することができ、一般的に、将来的な、または繰り返される侵襲的手術または処置を回避することができる。

【0007】

しかしながら、補充可能な薬物送達デバイスには様々な課題が関連付けられる。例えば、充填ポートは、植設後のアクセスを容易にするために、デバイスの表面に位置し得るが、デバイスが患者の生体構造内に取り付けられているという事実は、患者にとってそのようなアクセスを不快なものにし得、デバイスに対する損傷のリスクが生じ得る。このような問題点は、特に、デバイスが手動で充填される場合に問題を生じる。手持ち注射器を使用して薬物貯留部を充填する時には、例えば、特に関与する容量が少なく、注射器のプランジャが小径である時に、注射器の中に高い圧力が発生する可能性がある。これらの高い圧力は、デバイスを損傷させ得、および／または不適切な薬物放出が生じ得る。また、単一バレルの手持ち注射器によって薬物送達デバイスを補充するには、デバイス内で異なる流体を除去および注入する時に、数サイクルの針の挿入および引き抜きを必要とする可能性がある。これは、患者および医師の両者にストレスを生じさせ、充填ポートの不必要な摩耗を引き起こし得る。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

したがって、植設可能な薬物送達デバイス、およびそのようなデバイスを充填するための方法および装置に対する必要性が存在する。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明は、以下を提供する。
（１） 埋込型薬物送達ポンプを補充する道具であって、該道具は、
第１および第２の独立した流体チャネルと、
該第１の流体チャネルと流体連通している流体貯留部と、
該流体チャネルのうちの１つに各々流体的に連結される第１および第２のポンプであって、（ｉ）該第１のポンプは、該第１の流体チャネルに陽圧を自動的に印加して、該流体貯留部から該第１の流体チャネルを通して流体を送り込むように構成され、（ｉｉ）該第２のポンプは、該第２の流体チャネルに陰圧を印加するように構成される、第１および第２のポンプと、
該埋込型薬物送達ポンプの充填ポートに係合する手段と
を備える、道具。
（２） 第３の独立した流体チャネルと、それと流体連通している第２の流体貯留部と、第３のポンプであって、該第３の流体チャネルに流体的に連結され、かつそれを通して該第２の流体貯留部から流体を送り込むために該第３の流体チャネルに陽圧を印加するように構成される、第３のポンプとをさらに備える、（１）に記載の道具。
（３） 管腔の流出口における流体圧力が所定のレベルを上回ることを防止する、管理回路をさらに備える、（１）に記載の道具。
（４） 第１および第２の弁をさらに備え、該第１および第２の弁は、前記管理回路に応答し、それぞれ、前記第１および第２の流体チャネルを通る流体流量を制御する、（３）に記載の道具。
（５） 前記係合手段は、前記第１および第２の流体チャネルと流体連通している管腔を有する針を備え、該針は、前記充填ポートの中に挿入するように構成される、（１）に記載の道具。
（６） 前記針は、それを通る第１および第２の管腔を有し、該第１および第２の管腔は、相互から流体的に分離され、該第１の管腔は、前記第１の流体チャネルと流体連通し、該第２の管腔は、前記第２の流体チャネルと流体連通している、（５）に記載の道具。
（７） 前記第１または第２の流体チャネルのうちの少なくとも１つの中に気泡検出器をさらに備える、（１）に記載の道具。
（８） 前記気泡検出器は、超音波気泡検出器、光学気泡検出器、熱気泡検出器、および電気気泡検出器から成る群より選択される、（７）に記載の道具。
（９） 前記第１または第２の流体チャネルのうちの少なくとも１つの中に脱ガス器をさらに備える、（１）に記載の道具。
（１０） 薬物チャンバを有する埋込型薬物送達ポンプを充填するための請求項１に記載の道具であって、
該道具が、埋込型薬物送達ポンプの充填ポートに連結されていることと、
（ｉ）該薬物チャンバを浄化し、（ｉｉ）該薬物チャンバ内の最大圧力を超えることなく、前記第１の流体チャネルを介して前記流体貯留部から該薬物チャンバの中に流体を送出するために、該道具が使用されることと
を特徴とする、道具。
（１１） 前記道具は、前記第１および第２の流体チャネルと流体連通している管腔を有する針によって、前記充填ポートに連結される、（１０）に記載の道具。
（１２） 前記薬物チャンバは、前記第１の流体チャネルを介して前記流体貯留部から該薬物チャンバの中に流体を送出し、その後、前記第２の流体チャネルを介して該薬物チャンバから該流体を吸引することにより、浄化される、（１０）に記載の道具。
（１３） 前記道具は、第３の独立した流体チャネルと、それと流体連通している第２の流体貯留部とをさらに備え、前記薬物チャンバは、該第３の流体チャネルを介して該第２の流体貯留部から該薬物チャンバの中に流体を送出し、その後、前記第２の流体チャネルを介して該薬物チャンバから該流体を吸引することにより、浄化される、（１０）に記載の道具。
（１４） 前記管理回路は、前記埋込型薬物送達ポンプの内部の圧力を監視し、かつ、該監視された圧力に基づいて、前記道具の注入圧力を臨界値未満に制御するように構成されている、（３）に記載の道具。
（１５） 前記埋込型薬物送達ポンプに送達される流体の容量を計量し、これにより、該埋込型薬物送達ポンプの過補充を防止するための管理回路をさらに含む、（１）に記載の道具。
種々の実施形態において、本発明は、１つ以上の自己封止式で針のアクセスが可能な充填ポートを介して、患者の体内に植設された薬物送達デバイスの薬物貯留部を原位置において、空にすること、すすぐこと、および充填する装置および方法を特徴とする。薬物送達デバイスは、例えば、植設可能な薬物送達ポンプであり得る。装置は、概して特徴を含み、方法は、一般的に、ポンプに対する損傷のリスクを最小化し、それによってその有効寿命を最大化する手法で、空にすること、すすぐこと、および充填することができるようにするステップを含む。例えば、一実施形態では、専用の補充機器は、薬物送達ポンプの単一の充填ポートを通す、単一の針の挿入だけで、複数の流体を制御かつ誘導できるようにする。加えて、補充プロセスは、ポンプの構成要素を潜在的な損傷から保護して、信頼性があり、かつ反復可能な補充を確保するために自動化され得る。

【0010】

種々の実施形態では、植設可能なポンプ自体の充填ポートは、植設可能な薬物送達ポンプの信頼性があり、かつ反復可能である補充を、単独で、または組み合わせにおいて容易にする種々の特徴を含む。例えば、本明細書で説明されるように、充填ポートは、薬物貯留部からの充填ポートを通る薬物の逆流を防止するという特徴を含み得る。

【0011】

一般に、一側面では、本発明の実施形態は、植設可能な薬物送達ポンプを特徴とする。ポンプは、薬物貯留部と、それと流体連通している、弾性栓を含む充填ポートとを含む。栓は、充填ポートの壁の中の開口を少なくとも部分的に通って延在する。ポンプはまた、開口の中でのプラグの保持を強化するための手段（例えば、開口の中の溝もしくはネジ山、または機械的噛み合いを促進する他の特徴）を含む。種々の実施形態では、ポンプはまた、開口の中、またはそれの上のパリレン被覆を含む。

【0012】

一般に、別の側面では、本発明の実施形態は、別の植設可能な薬物送達ポンプを特徴とする。ここでも、このポンプは、薬物貯留部と、それと流体連通している、充填ポートの壁の中の開口を通って少なくとも部分的に延在する弾性栓を含む、充填ポートとを含む。さらに、ポンプはまた、充填ポートを通る貯留部からの逆流を防止するために、開口の上を閉鎖可能である逆止弁を含む。逆止弁は、開口の上を閉鎖可能である、一対のパリレンフラップまたは単一のパリレンフラップを含み得る。

【0013】

いずれのポンプにおいても、それを通して充填ポートの開口が形成される壁は、少なくとも部分的に薬物貯留部を包囲する壁と同じものであり得る。代替として、充填ポートの開口を薬物貯留部に接続するように、管系が採用され得る。種々の実施形態では、栓は、シリコーンからできている。充填ポートは、それを通して針を誘導するための針ガイドを含み得る。さらに、充填ポートは、相補的幾何学形状を有する針のみに適合する幾何学形状を有し得る。

【0014】

一般に、さらに別の側面では、本発明の実施形態は、薬物貯留部と、貯留部から標的部位に液体を導くためのカニューレと、電解液チャンバと、チャンバおよび貯留部を分離し、かつそれらの間に流体障壁を提供する拡張可能なダイアフラムと、貯留部またはチャンバのうちの少なくとも１つへの外部アクセスを提供するための、複数の充填ポートとを含む、植設可能な薬物送達ポンプを特徴とする。例えば、第１の充填ポートは、貯留部への外部アクセスを提供し得、第２の充填ポートは、チャンバへの外部アクセスを提供し得る。代替として、または加えて、少なくとも２つの充填ポートが、各々貯留部への外部アクセスを提供し、および／または少なくとも２つの充填ポートが、各々チャンバへの外部アクセスを提供してもよい。

【0015】

一般に、さらに別の側面では、本発明の実施形態は、上記に説明されるポンプ等の、植設可能な薬物送達ポンプを充填するための道具を特徴とする。道具は、第１および第２の独立した流体チャネルと、第１の流体チャネルと流体連通している流体貯留部と、流体チャネルのうちの１つに各々流体的に連結される、第１および第２のポンプと、植設可能な薬物送達ポンプの充填ポートを係合するための手段とを含む。第１のポンプは、それを通して流体貯留部から流体を送り込むために、第１の流体チャネルに陽圧を印加するように構成され得、第２のポンプは、第２の流体チャネルに陰圧を印加するように構成され得る。その部分について、係合手段は、充填ポートの中への挿入のために構成される針であり得る。針は、第１および第２の流体チャネルと流体連通している、管腔を有し得る。

【0016】

種々の実施形態では、道具はさらに、第３の独立した流体チャネルと、それと流体連通している第２の流体貯留部と、第３の流体チャネルに流体的に連結される第３のポンプとを含む。そのような場合、第３のポンプは、それを通して第２の流体貯留部から流体を送り込むために、第３の流体チャネルに陽圧を印加するように構成され得る。

【0017】

道具はまた、管腔の流出口における流体圧力が所定のレベルを上回ることを防止する管理回路を含み得る。管理回路に応答する第１および第２の弁が、それぞれ、第１および第２の流体チャネルを通る流体流量を制御するために含まれ得る。さらに、道具は、第１、第２、または第３の流体チャネルのうちの少なくとも１つの中に、気泡検出器および／または脱ガス器を含み得る。気泡検出器は、例えば、超音波気泡検出器、光学気泡検出器、熱気泡検出器または電気気泡検出器であってもよい。

【0018】

別の実施形態では、針は、それを通る第１および第２の管腔を特徴とする。第１および第２の管腔は、相互から流体的に分離され得る。第１の管腔は、第１の流体チャネルと連通し得、第２の管腔は、第２の流体チャネルと連通し得る。

【0019】

一般に、さらに別の側面では、本発明の実施形態は、薬物チャンバを有する植設可能な薬物送達ポンプを充填する方法を特徴とする。該方法によれば、最初に道具が提供される。道具は、第１および第２の独立した流体チャネルと、第１の流体チャネルと流体連通している流体貯留部とを含む。道具は、植設可能な薬物送達ポンプの充填ポートに連結され得、その後、薬物チャンバを浄化し、続いて、薬物チャンバ内の最大圧力を超えることなく、第１の流体チャネルを介して流体貯留部から流体チャンバの中に流体を送出するために使用され得る。

【0020】

種々の実施形態では、道具は、第１および第２の流体チャネルと流体連通している管腔を有する針によって、充填ポートに連結される。浄化するステップは、第１の流体チャネルを介して、流体貯留部から薬物チャンバの中に流体を送出するステップと、その後に、第２の流体チャネルを介して、薬物チャンバから流体を吸引するステップとを含む。別の実施形態では、道具はさらに、第３の独立した流体チャネルと、それと流体連通している第２の流体貯留部とを備え、浄化するステップには、針および第３の流体チャネルを介して第２の流体貯留部から薬物チャンバの中に流体を送出するステップと、その後に、針および第２の流体チャネルを介して薬物チャンバから流体を吸引するステップとが関与する。

【0021】

これらの、および他の目的は、本明細書で開示される本発明の実施形態の利点および特徴とともに、以下の説明、添付図面、および特許請求の範囲を参照することによってさらに明らかになるであろう。さらに、本明細書で説明される種々の実施形態の特徴は、本明細書で明示されていなくても、相互排他的なものではなく、種々の組み合わせおよび順列で存在する可能性があることを理解されたい。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
埋込型薬物送達ポンプであって、
薬物貯留部と、
壁の中の開口を少なくとも部分的に通って延在する弾性栓を備える充填ポートであって、該薬物貯留部と流体連通している、充填ポートと、
該開口内での該栓の保持を強化する手段と
を備える、ポンプ。
（項目２）
上記強化手段は、上記開口の中にネジ山を備える、項目１に記載のポンプ。
（項目３）
上記開口内に、または該開口上にパリレン被覆をさらに備える、項目１に記載のポンプ。
（項目４）
上記充填ポートは、針ガイドをさらに備え、該針ガイドは、針を自身に通して誘導する、項目１に記載のポンプ。
（項目５）
上記充填ポートは、相補的幾何学形状を有する針のみに適合する幾何学形状を有する、項目４に記載のポンプ。
（項目６）
上記栓は、シリコーンを含むか、または本質的にそれから成る、項目１に記載のポンプ。
（項目７）
上記壁は、少なくとも部分的に上記薬物貯留部を包囲する、項目１に記載のポンプ。
（項目８）
上記充填ポートの上記開口を上記薬物貯留部に接続する管をさらに備える、項目１に記載のポンプ。
（項目９）
埋込型薬物送達ポンプであって、
薬物貯留部と、
壁の中の開口を少なくとも部分的に通って延在する弾性栓を備える充填ポートであって、該薬物貯留部と流体連通している、充填ポートと、
該開口上を閉鎖可能である逆止弁であって、該充填ポートを通る該貯留部からの逆流を防止する、逆止弁と
を備える、ポンプ。
（項目１０）
上記逆止弁は、上記開口上を閉鎖可能である少なくとも１つのフラップを備える、項目９に記載のポンプ。
（項目１１）
上記少なくとも１つのフラップは、パリレンを備える、項目１０に記載のポンプ。
（項目１２）
上記充填ポートは、針ガイドをさらに備え、該針ガイドは、自身を通して針を誘導する、項目９に記載のポンプ。
（項目１３）
上記充填ポートは、相補的幾何学形状を有する針のみに適合する、幾何学形状を有する、項目１２に記載のポンプ。
（項目１４）
上記栓は、シリコーンを含むか、または本質的にそれから成る、項目９に記載のポンプ。
（項目１５）
上記壁は、少なくとも部分的に上記薬物貯留部を包囲する、項目９に記載のポンプ。
（項目１６）
上記充填ポートの上記開口を上記薬物貯留部に接続する管をさらに備える、項目９に記載のポンプ。
（項目１７）
埋込型薬物送達ポンプであって、
薬物貯留部と、
該貯留部から標的部位に液体を導くカニューレと、
電解液チャンバと、
該チャンバと該貯留部とを分離し、それらの間に流体障壁を提供する拡張可能なダイアフラムと、
該貯留部または該チャンバのうちの少なくとも１つへの外部アクセスを提供する複数の充填ポートと
備える、ポンプ。
（項目１８）
第１の充填ポートは、上記貯留部への外部アクセスを提供し、第２の充填ポートは、上記チャンバへの外部アクセスを提供する、項目１７に記載のポンプ。
（項目１９）
少なくとも２つの充填ポートは、各々、上記貯留部への外部アクセスを提供する、項目１７に記載のポンプ。
（項目２０）
少なくとも２つの充填ポートは、各々、上記チャンバへの外部アクセスを提供する、項目１７に記載のポンプ。
（項目２１）
埋込型薬物送達ポンプを補充する道具であって、該道具は、
第１および第２の独立した流体チャネルと、
該第１の流体チャネルと流体連通している流体貯留部と、
該流体チャネルのうちの１つに各々流体的に連結される第１および第２のポンプであって、（ｉ）該第１のポンプは、該第１の流体チャネルに陽圧を印加して、該流体貯留部から該第１の流体チャネルを通して流体を送り込むように構成され、（ｉｉ）該第２のポンプは、該第２の流体チャネルに陰圧を印加するように構成される、第１および第２のポンプと、
該埋込型薬物送達ポンプの充填ポートに係合する手段と
を備える、道具。
（項目２２）
第３の独立した流体チャネルと、それと流体連通している第２の流体貯留部と、第３のポンプであって、該第３の流体チャネルに流体的に連結され、かつそれを通して該流体貯留部から流体を送り込むために該第３の流体チャネルに陽圧を印加するように構成される、第３のポンプとをさらに備える、項目２１に記載の道具。
（項目２３）
管腔の流出口における流体圧力が所定のレベルを上回ることを防止する、管理回路をさらに備える、項目２１に記載の道具。
（項目２４）
第１および第２の弁をさらに備え、該第１および第２の弁は、上記管理回路に応答し、それぞれ、上記第１および第２の流体チャネルを通る流体流量を制御する、項目２３に記載の道具。
（項目２５）
上記係合手段は、上記第１および第２の流体チャネルと流体連通している管腔を有する針を備え、該針は、上記充填ポートの中に挿入するように構成される、項目２１に記載の道具。
（項目２６）
上記針は、それを通る第１および第２の管腔を有し、該第１および第２の管腔は、相互から流体的に分離され、該第１の管腔は、該第１の流体チャネルと流体連通し、該第２の管腔は、該第２の流体チャネルと流体連通している、項目２５に記載の道具。
（項目２７）
上記第１または第２の流体チャネルのうちの少なくとも１つの中に気泡検出器をさらに備える、項目２１に記載の道具。
（項目２８）
上記気泡検出器は、超音波気泡検出器、光学気泡検出器、熱気泡検出器、および電気気泡検出器から成る群より選択される、項目２７に記載の道具。
（項目２９）
上記第１または第２の流体チャネルのうちの少なくとも１つの中に脱ガス器をさらに備える、項目２１に記載の道具。
（項目３０）
薬物チャンバを有する埋込型薬物送達ポンプを充填する方法であって、該方法は、
（ｉ）第１および第２の独立した流体チャネルと、（ｉｉ）該第１の流体チャネルと流体連通している流体貯留部とを備える道具を提供するステップと、
該道具を該埋込型薬物送達ポンプの充填ポートに連結するステップと、
（ｉ）該薬物チャンバを浄化し、（ｉｉ）該薬物チャンバ内の最大圧力を超えることなく、該第１の流体チャネルを介して該流体貯留部から該流体チャンバの中に流体を送出するために、該道具を使用するステップと
を含む、方法。
（項目３１）
上記道具は、上記第１および第２の流体チャネルと流体連通している管腔を有する針によって、上記充填ポートに連結される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
上記浄化するステップは、上記第１の流体チャネルを介して上記流体貯留部から上記薬物チャンバの中に流体を送出し、その後、上記第２の流体チャネルを介して該薬物チャンバから該流体を吸引するステップを含む、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
上記道具は、第３の独立した流体チャネルと、それと流体連通している第２の流体貯留部とをさらに備え、上記浄化するステップは、該第３の流体チャネルを介して該第２の流体貯留部から上記薬物チャンバの中に流体を送出し、その後、上記第２の流体チャネルを介して該薬物チャンバから該流体を吸引するステップを含む、項目３０に記載の方法。

【図面の簡単な説明】

【0022】

図中、同じ参照符号は、異なる図面全体を通して、概して同じ部品を指す。また、図面は、必ずしも原寸に比例しているとは限らず、代わりに本発明の原理を示す部分が強調されている。以下の説明では、本発明の種々の実施形態が以下の図面を参照して説明される。

【図1A】図１Ａは、本発明の一実施形態による、植設可能な薬物送達デバイスを断面で概略的に示す図である。

【図1B】図１Ｂは、本発明の別の実施形態による、植設可能な薬物送達デバイスを断面で概略的に示す図である。

【図2】図２は、本発明のさらに別の実施形態による、複数の充填ポートを有する植設可能な薬物送達デバイスを概略的に示す図である。

【図3A】図３Ａは、充填ポートが補充針によって貫通された時の、本発明の一実施形態による、充填ポートの内部構造を断面で概略的に示す図である。

【図3B】図３Ｂは、充填ポートが補充針によって貫通された時の、本発明の一実施形態による、管系によって薬物貯留部に接続される充填ポートの内部構造を断面で概略的に示す図である。

【図4】図４Ａ−４Ｄは、本発明のさらなる実施形態による、種々の充填ポートの内部構造を断面で概略的に示す図である。

【図5】図５Ａ−５Ｅは、本発明の一実施形態による、充填ポートのさらに別の変形を製造するためのプロセスを断面で概略的に示す図である。

【図6】図６Ａ−６Ｄは、本発明の実施形態による、針ストッパを有する種々の充填ポートの内部構造を断面で概略的に示す図である。

【図7】図７は、本発明の一実施形態による、針ガイドを有する充填ポートの内部構造を断面で概略的に示す図である。

【図8】図８は、薬物がそこに送達される時の、本発明の一実施形態による、逆止弁として一対のフラップを有する充填ポートの内部構造を断面で概略的に示す図である。

【図9】図９は、薬物がそこに送達される時の、本発明の一実施形態による、逆止弁として単一のフラップを有する充填ポートの内部構造を断面で概略的に示す図である。

【図10】図１０は、本発明の一実施形態による、植設可能な薬物送達デバイスを充填するための道具を概略的に示す図である。

【図11】図１１は、本発明の一実施形態による、植設可能な薬物送達デバイスの充填ポートに挿入される、単一管腔補充針を有する道具を概略的に示す図である。

【図12】図１２は、本発明の一実施形態による、植設可能な薬物送達デバイスの充填ポートに挿入される、二重管腔補充針を有する道具を概略的に示す図である。

【図13】図１３は、本発明の一実施形態による、入力および表示デバイスに連結された図１０の道具を概略的に示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0023】

概して、本発明の実施形態は、例えば患者の眼または脳の中等の、患者の体内に埋込型薬物送達ポンプ、およびそれらのポンプに補充するための装置および方法に関する。ある実施形態では、埋込型薬物送達ポンプは、小型で補充可能な薬物貯留部を組み合わせている。小型であるため、薬物送達ポンプからの患者に対する不快感が最小化され、一方で、補充可能な貯留部は、ポンプが交換されるのではなく、原位置で補充されることを可能にする。このように、薬物の溶液等の流体を、長時間にわたって患者に供給することができる。

【0024】

本発明の実施形態は、様々なタイプの埋込型薬物送達ポンプとともに採用され得る。図１Ａおよび１Ｂは、患者の眼１０４の中に植設される、そのような埋込型薬物送達ポンプ１００（すなわち、例示的な電解ポンプ１００）の２つの変形例を概略的に示す。しかしながら、ポンプ１００は、代わりに患者の体の他の部分に植設され得る。例えば、脳に対して化学療法を提供するために、または（例えば、脳の実質組織に直接的に投薬することによる）別のタイプの治療を提供するために、脳のくも膜下腔の中に、患者の体のいずれかの部位の腫瘍の近くに、インスリンの放出をトリガする薬剤（例えば、タンパク質、ウイルスベクター等）の薬剤を提供するためにグルコースに良好に応答しない膵臓の中に、骨関節炎または他の軟骨疾病を治療する薬物を提供するために膝の中に、または、鎮痛剤もしくは抗炎症剤を提供するために脊椎の近くに、あるいは他の場所に植設され得る。図１Ａおよび１Ｂに示されるように、ポンプ１００の実施形態は、壁１１５によって少なくとも部分的に囲まれる一対のチャンバ１０８、１１２と、カニューレ１２０といった、２つの主要な構成要素を含み得る。図１Ａに示されるように、チャンバ１０８、１１２を包囲する壁１１５は、単体のパリレン膜１１６と、その上の、比較的硬い生体適合性材料（例えば、医療グレードのポリプロピレン）からできている保護シェル１２８とを含む、またはこれらから成り得る。代替として、図１Ｂに示されるように、壁１１５は、保護シェル１２８のみに対応し得、パリレンで被覆され得る。頂部チャンバ１０８は、患者を治療するために使用される時に、液体状態で投与される薬物を含有し得る、薬物貯留部を画定する。その部分のために、底部チャンバ１１２は、電気分解を受けたときにガス状生成物が発生する、液体を含有し得る。例えば、その液体は水であり得、印加電圧によって水素ガスおよび酸素ガスに電解で分離され得る。代替的に、他の実施例として、電解質液は、食塩水（すなわち、ＮａＣｌおよびＨ_２Ｏ）、もしくは硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムを含有する溶液であり得る。一実施形態では、２つのチャンバ１０８、１１２は、波状のダイアフラム１２４で分離される。換言すれば、ダイアフラム１２４は、２つのチャンバ１０８と１１２との間に、流体障壁を提供する。単体の膜１１６と同様に、ダイアフラム１２４は、例えばパリレンから構築され得る。

【0025】

図１Ａに示されるように、単体の膜１１６は、薬物貯留部１０８のための外側障壁としての役割を果たし得、保護シェル１２８は、膜１１６が圧力を及ぼす硬表面を有し得る。そのような場合、シェル１２８は、眼液、脳液、または他の体液が移動できるように、有孔であってもよい。代替として、図１Ｂに示されるように、保護シェル１２８は、それ自体が、薬物貯留部１０８のための外側障壁としての役割を果たし、無孔であってもよい。図１Ａおよび１Ｂに示される両方の実施形態において、保護シェル１２８は、薬物貯留部１０８に外圧が及ぼされることを防止し得る。図１Ａに示されるように、保護シェル１２８の底部分１２６（すなわち、床１２６）は、縫合糸孔１３０を含み得る。同様に、図１Ａ、図１Ｂのどちらにも示されていないが、カニューレ１２０は、その側部に沿って縫合糸孔も含み得る。縫合糸孔１３０は、患者の体の適所にポンプ１００を縫合（すなわち、固定）する際に採用され得る。

【0026】

また、図１Ａに示されるように、ポンプ１００に電力を提供し、かつそれとともにデータの伝送を可能にするために、バッテリおよび制御回路１３２が、チャンバ１０８、１１２の下（すなわち、薬物貯留部１０８の単体のパリレン膜１１６の底部分と保護シェル１２８の床１２６との間に）に埋め込まれ得（例えば、気密封止され得）、誘導コイル１３６が、（例えば、射出成形によって）保護シェル１２８の中に一体化され得る。図１Ｂは、簡潔にするために、バッテリを収容するための気密ケース１３５と、従来の制御回路１３２とをより明確に示しているが、その中に収容されている構成要素は示していない。気密ケース１３５は、生体適合性金属（例えば、チタニウム）または金属合金から作製され得る。気密ケース１３５の底部は平坦であってもよく、または、埋込型ポンプ１００を患者の眼１０４に嵌合させることに役立つように凹状であってもよい。

【0027】

一実施形態では、誘導コイル１３６は、外部デバイス（例えば、ハンドセット）との無線（例えば、無線周波数）通信を可能にする。ハンドセットは、ポンプ１００をプログラム、再プログラム、操作、較正、あるいは構成するために、無線信号を制御回路１３２に送信するために使用され得る。一実施形態では、制御回路１３２は、電解液貯留部１１２の底部分を跨ぐ金属相互接続部（ビア）１３８によって、電解液チャンバ１１２の中の電解電極１３４と電気的に通信する。電解電極１３４は、例えば、白金、金、および／または他の金属から作製され得る。以下にさらに説明するように、制御回路１３２は、ポンプ１００の送出作用を制御し、以下に説明される閉ループ制御プロセスを含む。

【0028】

一実施形態では、図１Ａに示されるように、カニューレ１２０は、投与の部位に挿入された逆止弁１４０に薬物チャンバ１０８を接続する。代替として、または加えて、図１Ｂに示されるように、逆止弁１４０は、カニューレ１２０と一体化され、その近位端（すなわち薬物貯留部１０８に最も近い端部）に位置し得る。カニューレ１２０を通る薬物の流量を監視する、−それによって、薬物容量の測定を可能にする−１つ以上の流量センサ１４４は、カニューレ１２０の近位、中間、または遠位部分のうちの１つ以上と関連付けられ得る。任意選択的に、図１Ａに示されるように、圧力センサ１４８はまた、投与の部位（例えば、硝子体内チャンバ、肩カプセル、膝カプセル、脳室、脊髄管等）における圧力を測定するために、カニューレ１２０の遠位端（すなわち、薬剤貯留部１０８から最も遠く）において一体化され得る。一実施形態では、圧力センサ１４８は、閉ループ制御プロセスによって薬物の流量を計量できるように、制御回路１３２にフィードバックを提供する。例えば、薬物標的領域内の圧力の上昇は、ポンプ１００からの薬物の流量を減少させ得る。

【0029】

図１Ａに示されるように、カニューレ１２０は、単体のパリレン膜１１６の延長部であり得る。代替として、図１Ｂに示されるように、カニューレ１２０は、保護シェル１２８に連結される別個の構成要素であり得る。例えば、カニューレ１２０の近位端は、保護シェル１２８に形成された流体接続ポートを通して挿入されて、例えば生体適合性エポキシ糊１５０によってそこに接合される。シリコーンシース１５４は、カニューレ１２０の一部分の周囲に位置し得る（図１Ｂを参照されたい）が、これは任意選択である（図１Ａを参照されたい）。

【0030】

一実施形態では、図１Ａに示されるように、充填ポート１５２は、薬物貯留部１０８とともに組み立てられて、封止剤（例えば生体適合性エポキシ）１５６によって単体の膜１１６および保護シェル１２８に対して封止される。さらに別の実施形態では、図１Ｂに示されるように、保護シェル１２８およびその中に特徴付けられる充填ポート１５２を通して、孔が形成され得る。さらに別の実施形態では、充填ポート１５２は、ポンプ１００上の他の場所に形成されて、管系を介して薬物貯留部１０８に接続され得る。例えば、充填ポート１５２は、生体適合性材料から成形され、気密ケース１３５上の整合ノッチに連結されて、管系を介して薬物貯留部１０８に接続され得る。一実施形態では、管系は、薬物貯留部１０８を包囲する壁の中に形成される流体接続ポートを通して挿入されて、生体適合性エポキシ糊によってそれに接合される。いずれの場合も、下記に詳しく説明するように、充填ポート１５２は、薬物貯留部１０８と流体連通し、ポンプ１００の操作者（例えば、医師）が、原位置で（例えば、ポンプ１００が患者の眼１０４内に植設されている間に）薬物貯留部１０８を補充できるようにする。一般に、薬物貯留部１０８は、補充針を充填ポート１５２の中に挿入してそこを通すことによって補充することができる。

【0031】

種々の実施形態では、ポンプ１００の主要部分（すなわち、一対のチャンバ１０８、１１２およびカニューレ１２０）は、複数のパリレン層プロセスを使用したモノリシックなマイクロ加工および一体化に適する。充填ポート１５２、保護シェル１２８、および他の構成要素は、マイクロ加工ステップの後に、ポンプ１００とともに組み立てられ得る。

【0032】

動作に際し、電流が電解電極１３４に供給されると、電解液がガスを放出して、波状のダイアフラム１２４を拡張させ（すなわち、図１Ａおよび１Ｂで、ダイアフラムを上方へ移動させ）、そして、液体（例えば、薬物）が、薬物貯留部１０８から、カニューレ１２０を通って、その遠位端を出て、投与の標的部位に導かれるようにする。拡張可能なダイアフラム１２４の波形または他の折り目は、ダイアフラム１２４が弛緩させられた時の薬物貯留部１０８内の容量を犠牲にすることなく、大きい程度の拡張を可能にする。電流が停止されると、電解液ガスはその液体状態に凝縮され、ダイアフラム１２４は、その空間効率の良い波形を復元する。

【0033】

いくつかの実施形態では、図２を参照すると、埋込型ポンプ１００は、複数の充填ポート１５２を含む。例えば、ポンプ１００は、薬物貯留部１０８への外部アクセスを提供する、第１の単一の充填ポート１５２Ａと、電解液チャンバ１１２への外部アクセスを提供する、第２の単一の充填ポート１５２Ｂとを含み得る。このように、チャンバ１０８、１１２のいずれかが使い切られた時に（例えば、制御回路１３２によって感知された時に）補充され得る。代替として、ポンプ１００は、（ｉ）薬物貯留部１０８への外部アクセスを提供する、２つ以上の充填ポート１５２Ａと、電解液チャンバ１１２への外部アクセスを提供する、ゼロまたは単一の充填ポート１５２Ｂとを含み得るか、（ｉｉ）電解液チャンバ１１２への外部アクセスを提供する、２つ以上の充填ポート１５２Ｂと、薬物貯留部１０８への外部アクセスを提供する、単一の充填ポート１５２Ａ（または充填ポート無し）とを含み得るか、または（ｉｉｉ）薬物貯留部１０８へのアクセスを提供する、２つ以上の充填ポート１５２Ａと、電解液チャンバ１１２への外部アクセスを提供する、２つ以上の充填ポート１５２Ｂとを含み得る。一実施形態では、単一のチャンバ１０８、１１２のための複数の充填ポート１５２は、既存の流体が別の充填ポートを出る時に、１つの充填ポートが新しい流体を受け取ることで、（例えば、閉じ込められた空気を抽出する等のために）充填ポート１０８、１１２を空にする、すすぐ、および／または充填することを容易にする。複数の充填ポート１５２Ａ、１５２Ｂは、上記に説明されるように、ポンプ１００と一体化され得る（例えば、保護シェル１２８を通して形成され、別の場所でポンプ１００に連結され、そして、場合によっては管系を通して、薬物貯留部１０８または電解液チャンバ１１２に接続される）。

【0034】

図３Ａは、補充針２００によって貫通された時の、本発明の一実施形態による、充填ポート１５２の内部構造を概略的に示す。図３Ａでは、充填ポート１５２は、薬物貯留部１０８と流体連通しているように示されている。しかしながら、上記に説明されるように、充填ポート１５２は、代わりに、電解液チャンバ１１２と流体連通してもよい。さらに、充填ポート１５２は、薬物貯留部１０８または電解液チャンバ１１２と直接接触するのではなく、代わりに、図３Ｂに示されるように、中間管系２０２を通してそれに接続されてもよい。したがって、当業者は、以下の、充填ポート１５２の種々の実施形態の説明、および充填ポート１５２を使用して薬物貯留部１０８を補充する種々の実施形態の説明は、（直接的に、または中間管系２０２の使用を介して）電解液チャンバ１１２と流体連通している充填ポート１５２、および充填ポート１５２を使用して電解液チャンバ１１２を補充する方法にも適用されることを理解されるであろう。

【0035】

図３Ａおよび３Ｂに示されるように、充填ポート１５２の一実施形態は、充填ポート１５２の壁２２４によって画定される中空構造２０８の内側に成形される、弾性栓２０４を含む。管系２０２の使用を伴わずに、充填ポート１５２が薬物貯留部１０８と流体連通している場合（図３Ａ）、中空構造２０８は、実際には、保護シェル１２８および／または単体の膜１１６の厚さに架かる開口であってもよい。図３Ａおよび３Ｂに示されるように、弾性栓２０４は、少なくとも部分的に開口２０８を通って延在し得る。一実施形態では、弾性栓２０４の直径および厚さは、概して３ｍｍ未満である。

【0036】

弾性栓２０４は、例えば、（図３Ａおよび３Ｂに示すように）シリコーン栓２０４であってもよい。しかしながら、より一般的には、栓２０４は、針２００で穿刺することができ、かつ針２００を除去した際にそれ自体が再封止できる、あらゆる材料（例えば、軟性プラスチック）から作製されてもよい。さらに、栓２０４の自己封止材料は、針２００による複数回の穿刺に耐えることが可能であり、また、生体適合性であってもよい。シリコーンに加えて、栓２０４が製造され得る材料には、ポリジメチルシロキサン（「ＰＤＭＳ」）、パリレンＣ、パリレンＨＴ、ポリカーボネート類、ポリオレフィン類、ポリウレタン類、アクリロニトリルのコポリマー類、ポリ塩化ビニルのコポリマー類、ポリアミド類、ポリスルホン類、ポリスチレン類、ポリフッ化ビニル類、ポリビニルアルコール類、ポリビニルエステル類、ポリビニルブチレート、ポリビニルアセテート、ポリ塩化ビニリデン類、ポリフッ化ビニリデン、ポリイミド類、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリエーテル類、ポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロエーテル類、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリビニルアセテート、ナイロン類、セルロース、ゼラチン、および多孔性ゴム類が挙げられるが、これに限定されない。

【0037】

一実施形態では、シリコーン栓２０４を形成するために、未硬化シリコンゴムを中空構造２０８の内側に直接的に注入して、適所で硬化させる。シリコンゴムの自己封止特性は、針２００が、いかなる永続的な漏れも引き起こさずに、充填ポート１５２に挿入し、そしてそこから引き抜くことができるようにする。

【0038】

図３Ａおよび３Ｂに示される充填ポート１５２は、滑腔開口２０８を含む。しかしながら、いくつかの実施形態では、充填ポート１５２はさらに、開口２０８内での栓２０４の保持を強化するための手段を含む。例えば、図４Ａに示される充填ポート１５２に示されるように、機械的噛み合いを容易にするネジ山、溝、または他の特徴２１２が、栓２０４を適所に固定するために、開口２０８を画定する壁２２４の中に機械加工または成形されてもよい。これらの特徴２１２は、封止表面積を増加させ、また、栓２０４を機械的に適所に固定する。

【0039】

加えて、栓２０４が、それと接触する薬物を浸出させるか、または吸収することができるポリマー（例えば、シリコーン）でできている場合、充填ポート１５２は、ポリマーに露出される薬物がより少なくなるように、生体適合性ポリマー（例えば、パリレン）で被覆されてもよい。被覆２１６はまた、栓と支持体との界面における漏れの可能性を最小化することにも役立つ。パリレン被覆２１６が、それぞれ開口２０８の内側、全体、または内側および全体の両方に適用されるように、パリレン被覆２１６は、栓２０４の成形前、後、または前および後の両方に適用されてもよい。例えば、図４Ｂに示される充填ポート１５２は、開口２０８の内側に単一のパリレン被覆２１６を有する、滑腔開口２０８の内側に成形されるシリコーン栓２０４を特徴とし、図４Ｃに示される充填ポート１５２は、開口２０８の全体（および内側の一部分だけ）に単一のパリレン被覆２１６を有する、滑腔開口２０８の内側に成形されるシリコーン栓２０４を特徴とし、また、図４Ｄに示される充填ポート１５２は、二重のパリレン被覆２１６（開口２０８の内側および全体の両方）を有する滑腔開口２０８の内側に成形されるシリコーン栓２０４を特徴とする。

【0040】

さらに別の実施形態では、パリレン被覆２１６は、開口２０８の内側、およびその底部分全体に適用され得るが、開口２０８の頂部分全体には適用され得ない。充填ポート１５２のためのそのような構造を図５Ｅに示すが、図５Ａ〜５Ｄは、図５Ｅに示される構造を製造するための例示的なプロセスにおけるステップを概略的に示す。より詳細には、最初に図５Ａを参照すると、最初にパリレン被覆２１６が充填ポート１５２の開口２０８に適用され、その後、その中に栓２０４が形成される。次いで、図５Ｂに示されるように、充填ポート１５２の頂面が、シリコーンのさらなるセグメント２２６をそれに適用することによって、マスキングされる。続いて、第２のパリレン被覆２１６が適用され得（図５Ｃ）、そして、シリコーンのさらなるセグメント２２６が充填ポート１５２から剥離され（図５Ｄ）、図５Ｅに示される構造が残る。有利なことに、シリコーンセグメント２２６の使用は、第２のパリレン被覆２１６が開口２０８の頂面を覆ってしまうことを防止する。このような構造が望ましい１つの理由は、針２００の挿入中に、第２のパリレン被覆２１６が栓２０４の中に引きずり込まれることを防止することである。パリレン被覆２１６を栓２０４の中に引きずり込むことで、例えば、充填ポート１５２に損傷を与えて、そこからの流体の漏出をもたらし得る。

【0041】

以下、図６Ａ〜６Ｄを参照すると、場合によっては、充填ポート１５２内に配置される針ストッパ２２０を有することが望ましい。図に示されるように、ストッパ２２０は、少なくとも部分的に開口２０８の中に延在し得る。ストッパ２２０は、充填ポート１５２の壁２２４と一体的に形成され得、または例えば、エポキシまたは他の好適な接着剤でストッパ２２０を壁２２４に接着することによって壁２２４に固定される、別個に製造される部品であってもよい。このように、針２００の先端部がストッパ２２０と接触した時に、補充針２００の充填ポート１５２の中への進行は停止される。これは、針２００が、ポンプ１００の中にさらに深く挿入されて、それに損傷を与え得ることを防止する。

【0042】

ストッパ２２０は、（例えば、図６Ａおよび６Ｄに示される）機械的なプレート、（例えば、図６Ｃに示される）フィルタ、（例えば、図６Ｂに示される）曲がり、またはその形状が、本明細書で説明されるストッパ２２０の機能を実行するのに好適である、任意の数の他の構造といった形態を取り得る。さらに、図６Ａおよび６Ｄに示されるように、ストッパ２２０の頂面は、平坦であってもよい。代替として、ストッパ１５２の頂面は、茶碗形または凹状であってもよい。このように、ストッパ２２０は、補充針２００が、開口２０８を画定する側壁２２４のうちの１つと接触して、場合によってはこれを貫通することを防止することにも役立ち得る。

【0043】

充填ポート１５２およびその針ストッパ２２０は、薬物貯留部１０８にアクセスするためにはある種の針２００だけしか使用できないように設計することもできる。換言すれば、充填ポート１５２は、相補的幾何学形状を有する針２００とだけ適合する幾何学形状を有するように設計され得る。例えば、図６Ｄに示されるように、針２００の出口孔は、針２００が針ストッパ２２０に完全に挿入された時に、アクセスチャネル２２８とだけ合致する。そして、図６Ａ〜６Ｃに示されるように、針２００の出口孔は、針２００が針ストッパ２２０に完全に挿入された時に、栓２０４によって塞がれていない開口２０８の領域とだけ合致する。

【0044】

一般に、充填ポート１５２のストッパ２２０は、本明細書で説明されるストッパ２２０の機能を行うための必要な機械的強度を有する、比較的硬く機械的に頑健なあらゆる材料、または材料の組み合わせで構築され得る。例えば、ストッパ２２０は、金属、硬質（例えば、完全に架橋された、または強化された）プラスチック、複合材料、またはそれらの組み合わせで構築され得る。ストッパ２２０のための材料のより具体的な例には、ＰＤＭＳ、ポリイミド、ポリプロピレン、ポリアリールエーテルエーテルケトン（「ＰＥＥＫ」）、ポリカーボネート、アセチル膜（例えば、アセチルコポリマー）、ポリオキシメチレンプラスチック（例えば、ＤＥＬＲＩＮ）、金、ステンレス鋼、ニッケル、および／またはクロムの厚層が挙げられる。ストッパ２２０は、（必ずしもそうである必要はないが）生体適合性であってもよい。

【0045】

充填ポート１５２は、比較的小型のものであってもよいので、いくつかの実施形態では、充填ポート１５２は、針２００が実質的に真っ直ぐに充填ポート１５２の中に挿入されるように、針ガイドも含むことが望ましい場合がある。誤りの余地はいくらかあるが、入射角が大きすぎると、針２００が、充填ポート１５２のための支持構造体（すなわち、壁２２４）に突き刺さり、弾性栓２０４を貫通し損なわせ得る。図７に示されるように、針ガイド２３２は、円錐形状または別の形状を有してもよい。加えて、針ガイド２３２は、充填ポート１５２と一体的に形成されてもよく、または取り外し可能で、充填ポート１５２の頂部に設置されて、補充手順の直前に、それに機械的または磁気的に係止されてもよい。

【0046】

別の実施形態では、埋込型薬物送達ポンプ１００はまた、充填ポート１５２を通した貯留部１０８からの逆流を防止するために、例えば薬物貯留部１０８内または中間管系２０２内で、開口２０８上に閉鎖可能である逆止弁を含む。逆止弁はまた、針２００から薬物貯留部１０８の中への薬物の流量を調整して、漏出の可能性を低減し得る。一実施形態では、液体が薬物貯留部１０８の中に押し込まれた時に弁が開き、その後に閉じる。

【0047】

２つの例示的な逆止弁の設計を図８および９に示す。図示される逆止弁３００は、１つ（図９）または、２つ（図８）の、パリレン等の生体適合性ポリマーの、フラップ３０４Ａ、３０４Ｂを含む。フラップ３０４Ａ、３０４Ｂは、例えば、接着剤、熱接合、超音波接合、レーザー溶接等を使用して、充填ポートの壁２２４の底面に接合され得る。図８に示されるように、フラップ３０４Ａ、３０４Ｂは、補充針２００から薬物チャンバ１０８の中に液体が注入される時に、強制的に離される（または、図９に示されるように、単一のフラップ３０４が開口２０８から変位させられる）。針２００を引き抜いた後には、注入された液体によってフラップ３０４Ａ、３０４Ｂに及ぼされた圧力が、逆止弁３００を、開口２０８上で閉じたままにさせ、したがって、充填ポート１５２を通したいかなる液体の逆流も防止する。図８および９では、充填ポート１５２が、被覆していない滑腔開口２０８の設計を有するように示されているが、当業者は、充填ポート１５２が、実際には、上記に説明される構成のうちのいずれか（例えば、ネジ山付きまたは溝付きの側壁有する、パリレン被覆される等）を有し得ることを理解されるであろう。

【0048】

本発明の実施形態はまた、上記に説明される埋込型薬物送達デバイス１００の薬物貯留部１０８の充填または補充を容易にする。ポンプ１００の充填ポート１５２を通して、あらゆる残りの液体が除去され、薬物貯留部１０８が洗浄され、そして新しい薬物が注入され得る。したがって、本発明の実施形態は、薬物貯留部１０８の自動化された補充を容易にするために、埋込型薬物送達ポンプ１００と結合する外部の道具を特徴とし得る。薬物貯留部１０８の充填または補充は、ポンプ１００が患者の体内（例えば、患者の眼１０４の中）に植設されている間に生じ得、また、薬物チャンバ１０８を空にする、洗浄する、および充填または補充するための手順が関与し得る。以下に説明するように、これらのプロセスは、単一管腔か二重管腔の針を特徴とする道具を使用して行われ得る。

【0049】

本明細書で説明されるように、薬物貯留部１０８に結合させて補充するための道具は、２つ、３つ、またはそれ以上の独立した流体チャネルを有し得る。例えば、図１０に示される道具４００は、３つの独立した流体チャネル４０４、４０８、４１２を含む。第１のチャネル４０４は、薬物４２０を扱う第１のポンプ４１６と流体連通している。第２のチャネル４０８は、すすぎ液４２８を扱う第２のポンプ４２４と流体連通している。第３のチャネル４１２は、真空吸引４３２を使用して、薬物貯留部１０８から流体廃棄物４３６を除去または吸い出す。３つの全てのチャネル４０４、４０８、４１２を通る流体流量は、標準的な機械式ポンプ技術（例えば、歯車、ダイアフラム、蠕動運動、注射器等）を使用して生じさせることができる。流量は、個々のチャネル４０４、４０８、４１２に対する圧力または真空の適用を介して、空気圧で制御することもできる。図１０に示されるように、これらの３つの流体チャネル４０４、４０８、４１２は、流量切り替えまたは弁システム４４０に結合されて、最終的に針２００の中で終端し、針は、充填ポート１５２の弾性栓２０４を貫通して、薬物貯留部１０８にアクセスするために使用される。

【0050】

加えて、一実施形態では、チャネル４０４、４０８、４１２のうちの１つ、２つ以上、または全ては、気泡検出器４４２および／またはインライン脱ガス器４４６を含む。検出器４４２および脱ガス器４４６の各々は、図１０に示されるように、弁システム４４０の上流に位置し得る。代替として、検出器４４２および脱ガス器４４６のうちの一方または両方は、実際には、弁システム４４０の下流に位置し得る。よって、図１０に示される道具４００の種々の構成要素が設置される順序は、限定されるものではない。

【0051】

一実施形態では、気泡検出器４４２は、そのそれぞれのチャネル４０４、４０８、４１２内のガスを検出するように機能する。薬物貯留部１０８内部のガスの存在は、ポンプ１００に不具合を生じさせる可能性がある。有利なことに、チャネル４０４、４０８、４１２のうちの１つの中の気泡検出器４４２によるガス気泡の検出に応じて、検出器４４２は、このようなガスの存在を（例えば、以下にさらに説明される、管理回路４４４に）信号で伝えることができる。次いで、任意のおよび全てのガスを除去するために、薬物貯留部１０８の充填／補充が停止され、針２００が充填ポート１５２から除去され、そして、道具４００が洗い流され得る。

【0052】

気泡検出器４４２は、超音波、光、熱、または電気が挙げられるが、これに限定されない、様々な手段を介して実施され得る。例えば、超音波気泡検出器４４２を、チャネル４０４、４０８、４１２を通って流れる流体に近接させるが接触させずに設置し、流動流体を介して超音波エネルギーを伝達し、そして、それを介して伝達されたエネルギーの量を感知し得る。流体内にガスが存在すれば、流体を介して伝達されるエネルギー量が変化する。好適な超音波気泡検出器４４２は、例えば、Ｉｎｔｒｏｔｅｋ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｅｄｇｅｗｏｏｄ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｚｅｖｅｋ，Ｉｎｃ．(Ｓａｌｔ Ｌ
ａｋｅ Ｃｉｔｙ，Ｕｔａｈ)；およびＣｏｎｓｅｎｓｅ，Ｉｎｃ．によって提供され得
る。

【0053】

また、光学検出器４４２を、チャネル４０４、４０８、４１２を通して流動流体に近接させるが接触させずに設置し、流れる流体を通して光（例えば、赤外光）を当て、そして、それを通して伝達された光の量を感知し得る。ここでも、流体の中にガスが存在すれば、流体を通して伝達される光の量が変化する。

【0054】

その部分については、熱検出器４４２を、流体に接触させて（または近接させるが接触させずに）設置し得る。次いで、熱検出器４４２は、（例えば、加熱器の使用を介して）検出器４４２を通って流れる流体を加熱し、例えば下流位置において、流体の温度を感知し得る。流動流体の異なる熱的特性は、ガスを含む流動流体とは対照的に、下流で感知されるそれぞれについて異なる温度をもたらす。したがって、下流で感知される温度は、流体内のガスの有無を示し得る。好適な熱気泡検出器４４２は、例えば、Ｓｅｎｓｉｒｉｏｎ ＡＧ(Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ)によって提供され得る。

【0055】

最後に、電気検出器４４２は、チャネル４０４、４０８、４１２を通って流れる流体のいくつかの電気特性を測定し得る。例えば、電気検出器４４２は、流動流体の誘電率、比抵抗等を測定し得る。示度は、流体内のガスの有無の指標を提供し得る。

【0056】

その部分について、脱ガス器４４６は、そのそれぞれのチャネル４０４、４０８、４１２から、任意のおよび全てのガスを自動的に除去し得る。例えば、脱ガス器４４６は、そのそれぞれのチャネル４０４、４０８、４１２内の半透膜（例えば、ガスを透過させるが、流体はさせない）として実装され得る。そのチャネル内に存在するガスは、膜を通してチャネルから排出される。加えて、ガス除去プロセスの速度を上げるために、チャネル４０４、４０８、４１２の外側の膜壁に真空を印加してもよい。

【0057】

図１０は、独立して制御される３つの流体チャネル４０４、４０８、４１２を有する道具４００を示しているが、場合によっては、述べられるように、より少ない数も可能である。例えば、薬物貯留部１０８をすすぐために専用の洗浄液４２８を使用する代わりに、薬液４２０自体をそのために使用することができる。これらの実施形態では、２つの独立した流体チャネル４０４、４１２―１つ（４０４）は、薬物４２０を注入するためのもの、もう１つ（４１２）は、貯留部１０８から液体４３６を吸い出すためのもの―で十分であろう。

【0058】

道具４００はまた、第１および第２のポンプ４１６、４２４、真空吸引４３２、流量切り替えまたは弁システム４４０、気泡検出器４４２、および／または脱ガス器４４６と結合する真空を制御および作動させるための管理回路４４４を含み得る。管理回路４４４の基礎を成す制御論理は、本明細書で説明される機能を達成することができる、あらゆるソフトウェアプログラム、ハードウェアデバイス、またはそれらの組み合わせであってもよい。例えば、管理回路４４０は、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）またはフィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）であってもよい。代替として、管理回路４４０は、あらゆる好適な１つまたは複数のプログラミング言語（例えば、Ｃ＋＋、Ｃ＃、Ｊａｖａ（登録商標）、Ｖｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃ、ＬＩＳＰ、ＢＡＳＩＣ、ＰＥＲＬ等）を使用してプログラムされる、１つ以上の汎用マイクロプロセッサ（例えば、Ｉｎｔｅｌ Ｃｏｒｐ．によって供給されるＰＥＮＴＩＵＭ（登録商標）マイクロプロセッサのうちのいずれか）であってもよい。好適な制御プログラミングは、過度の実験を伴わずに、当業者によって直接的に実装される。

【0059】

一実施形態では、道具４００は、薬物貯留部１０８の内部圧力（すなわち、針２００の流出口での流体圧力）が所与の臨界値を超えないように、補充プロセスの慎重な制御に対して構成される。これは、ポンプ１００に対する損傷を防止し、かつカニューレ１２０を通した患者の中への薬物の不要な排出を防止する。薬物貯留部１０８の内部の圧力は、幾通りかの方法で臨界値以下に保持され得る。例えば、液体が空気圧で薬物貯留部１０８に注入される場合、管理回路４４４は、注入圧力を臨界値以下に保ち得る。圧力開放弁を、フェイルセーフ機構として、空気圧駆動で使用することもできる。別の実施例として、機械式ポンプ（例えば、歯車、ダイアフラム、蠕動運動、注射器等）を使用して液体が注入される場合、薬物貯留部１０８の内部の圧力は、圧力センサを一体化することによって、液圧が最も高い時点で制御され得る。管理回路４４４は、圧力センサを監視し得、この時点での圧力が臨界値を超えないように、従来のフィードバックシステムを採用し得る。さらに別の実施例として、管理回路４４４は、過補充を防止するために、薬物貯留部１０８に送達される流体の容量を計量し得る。一般に、貯留部１０８が全容量に到達した時にのみ、内部圧力が上昇し始める。

【0060】

その部分について、針２００は、単一管腔針であってもよく、または針２００は、第１の管腔とそれを通る第２の管腔とを含んでもよい。単一管腔針２００の場合、針の管腔は、図１１に示されるように、３つの流体チャネル４０４、４０８、４１２の各々と流体連通し、または、別個の洗浄液４２８およびそのためのポンプ４２４が使用されない場合には、単に第１および第３のチャネル４０４、４１２の各々と流体連通する。二重管腔針２００の場合、第１および第２の管腔は、互いに流体的に分離され得る。図１２に示されるように、第１の管腔は、第１および第２のチャネル４０４、４０８と（または、別個の洗浄液４２８およびそのためのポンプ４２４が使用されていない場合には、単に第１のチャネル４０４と）流体連通し得、第２の管腔は、第３のチャネル４１２と流体連通し得る。

【0061】

ポンプ１００の薬物貯留部１０８を充填および／または補充する例示的な方法は、図１１および１２を参照して理解され得る。最初に図１１を参照すると、本実施例では、補充プロセス全体は、単一の針２００（単一管腔を有する）と、埋込型薬物送達ポンプ１００の単一の充填ポート１５２を通して実施される。弁システム４４０の中の３つの全ての弁Ａ、Ｂ、およびＣは、針２００が充填ポート１５２に挿入されているので、最初は閉じている。図６Ａ〜６Ｄを参照して上記に説明されるように、針２００は、その遠位端がストッパ２２０と接触するまで、充填ポート１５２の中を進み、その出口ポートは、薬物チャンバまたは貯留部１０８と流体連通している。その時点で、管理回路４４４は、弁Ｃを開かせて、吸引を使用して貯留部１０８内のあらゆる流体を除去し得る。具体的には、管理回路４４４は、薬物貯留部１０８内のあらゆる流体を廃棄物貯留部４３６の中に吸い出すように、真空吸引ポンプ４３２に、陰圧を第３の流体チャネル４１２に印加させ得る。次いで、管理回路４４４によって、真空吸引ポンプ４３２が遮断され、弁Ｃが閉じられ得る。回路４４４は、次いで、洗浄剤貯留部４２８から第２のチャネル４０８および針２００の管腔を通して薬物チャンバ１０８の中に洗浄液を送り込むために、弁Ａを開かせ、第２のポンプ４２４に、陽圧を第２の流体チャネル４０８に印加させ得る。十分な洗浄液４２８が薬物貯留部１０８の中に送出されると、管理回路４４４は、第２のポンプ４２４を遮断させ、弁Ａを閉じさせる。これらの２つのステップは、有効性について必要な回数だけ繰り返すことができる。代替として、これらの２つのステップ中に、弁システム４４０の中の弁ＡおよびＣは、開いたままにされ、第２のポンプ４２４は、洗浄液を薬物貯留部１０８の中に連続的に送出し、そして、真空吸引ポンプ４３２は、薬物貯留部１０８から流体を連続的に除去してもよい。このように、薬物貯留部１０８を洗浄および空にするステップは、相前後して生じる。さらに別の実施形態では、（上記に説明されるように）別個の洗浄液４２８およびそのためのポンプ４２４が使用されていない場合、ポンプ１００の薬物貯留部１０８が、この浄化ステップ中に、代わりに薬液４２０ですすがれ得る。そうするために、弁システム４４０の中の弁Ｂおよび第１のポンプ４１６は、それぞれ、弁Ａおよび第２のポンプ４２４について説明されるものに類似した手法で、管理回路４４４によって作動される。

【0062】

最終的な廃棄物除去ステップが完了して、薬物チャンバ１０８が浄化された後に、管理回路４４４は、弁ＡおよびＣを閉じ、そして弁Ｂを開いて、薬物貯留部１０８に薬液４２０を充填し得る。具体的には、弁Ｂが開かれると、管理回路４４４は、貯留部４２０から第１のチャネル４０４および針２００の管腔を通して、植設された薬物送達ポンプ１００の薬物貯留部１０８の中に洗浄液を送り込むために、第１のポンプ４１６に、陽圧を第１の流体チャネル４０４に印加させ得る。十分な量の薬液４２０が薬物貯留部１０８の中に送出されると、管理回路４４４は、第１のポンプ４１６を遮断させ、そして弁Ｂを閉じさせ得る。

【0063】

図１１を参照して説明されるプロセス全体の間、種々の流体の流量、ならびに種々の注入および吸引の圧力は、全て、管理回路４４４によって制御され得る。例えば、管理回路４４４は、圧力が臨界値を超えないように、上記に説明されるように、薬物チャンバ１０８の中の圧力を監視または追跡し得る。

【0064】

以下、図１２を参照すると、第２の実施例では、補充プロセス全体は、単一の針２００（二重管腔構造を有する）と、埋込型薬物送達ポンプ１００の単一の充填ポート１５２を通して実施される。針２００の２つの管腔は、流体が薬物貯留部１０８の中および外へ移動するための、２つの並列する分離した経路を提供する。図１２に示されるように、これらの管腔のうちの１つは、第３のチャネル４１２と流体連通し、流体の薬物貯留部１０８からの吸い出し専用であり得、一方で、他の管腔は、第１および第２のチャネル４０４、４０８と（または、別個の洗浄液４２８およびそのためのポンプ４２４が使用されていない場合は、単に第１のチャネル４０４と）流体連通し、液体（すなわち、薬物および／または洗浄液４２０、４２８）を薬物貯留部１０８の中に注入するために使用される。

【0065】

弁システム４４０の中の３つの全ての弁Ａ、Ｂ、およびＣは、針２００が充填ポート１５２に挿入されているので、最初は閉じている。次いで、針２００が適切に挿入されると、管理回路４４４は、弁Ｃを開き、そして吸引を使用して薬物貯留部１０８の中のあらゆる流体を除去する。管理回路４４４は、次いで、弁Ａを開くことによって、洗浄液４２８を送出して薬物貯留部１０８を満たす。ここでも、この後者のステップ中に、吸引をオフにして、（弁ＡおよびＣを交互に開閉することによって）複数の吸引／洗浄ステップを行うか、または吸引をそのままにして、薬物貯留部１０８の連続的なすすぎを行うことができる。いずれの場合も、最終的な廃棄物除去ステップが完了して、薬物チャンバ１０８が浄化された後に、管理回路４４４によって弁ＡおよびＣが閉じられ、弁Ｂが開かれて、薬物貯留部１０８に薬液４２０を充填し得る。

【0066】

ここでも、種々の流体の流量、ならびに種々の注入および吸引の圧力は、例えば薬物貯留部１０８の内部の圧力が臨界値を超えるのを防止するために、全て、管理回路４４４によって制御され得る。さらに、上記に説明されるように、別個の洗浄液４２８およびそのためのポンプ４２４は省略されてもよく、代わりに薬液４２０が洗浄／すすぎ液として使用される。

【0067】

図１３は、本発明の一実施形態による、入力および表示装置４４８に連結される道具４００を示す。より具体的には、図１０に示されるポンプ４１６、４２４、４３２、貯留部４２０、４２８、４３６、チャネル４０４、４０８、４１２、および弁システム４４０を収容し得る、カートリッジ４５２は、一端で入力および表示装置４４８に連結され、他端で針２００に連結される。管理回路４４４は、一般的に、入力および表示装置４４８の一部分であるが、他の実施形態では、カートリッジ４５２の一部分であって、入力および表示装置４４８と結合し得る。図に示されるように、入力および表示装置４４８は、１つ以上の入力ボタン４５６と、表示画面４６０とを特徴とする。表示画面４６０は、例えば、薬物および／またはその投与される用量、道具４００がどのサイクル（例えば、空にする、すすぐ、充填、待機、または準備完了）にあるか、埋込型ポンプ１００の状態（例えば、満杯、空）、薬物貯留部１０８の内部の圧力、または道具４００の操作者が関心のある他のあらゆる情報を表示し得る。それらの部分について、入力ボタン４５６は、操作者が、（例えば、投与される薬物の用量、動作モード、送出および浄化に関連するパラメータ、および薬物貯留部１０８に供給される薬物を選択するために）表示画面４６０によって提示される種々のオプション等を介してナビゲートするように、道具４００を制御できるようにする。

【0068】

当業者によって理解されるように、図１０〜１３を参照して説明される道具４００は、電解液チャンバ１１２を空にする、すすぐ、充填／補充するためにも採用され得る。そのようにする１つの手法は、単純に、薬液４２０を適切な電解溶液に置き換え、次いで、上記に説明されるように道具４００を操作することである。

【0069】

したがって、本明細書で説明されるように、操作者は、１つ以上の自己封止式で針のアクセスが可能な充填ポート１５２を介して、原位置で、埋込型薬物送達ポンプ１００の薬物貯留部１０８および／または電解液チャンバ１１２を、迅速かつ正確に充填または補充し得る。さらに、説明されるように、これは、ポンプ１００に対する損傷のリスクを最小化し、それによってその有効寿命を最大化する手法で行われ得る。

【0070】

本発明のある実施形態を説明してきたが、当業者には、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、本明細書で開示されている概念を組み込んだ他の実施形態が使用され得ることが明らかとなるであろう。したがって、説明された実施形態は、全ての側面において例示的なものに過ぎず、限定的なものではないとみなされる。

【図3A】

【図3B】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図13】