特許 5955954 ２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを製造する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5955954

(24)【登録日】2016年6月24日

(45)【発行日】2016年7月20日

(54)【発明の名称】２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを製造する方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 253/30 20060101AFI20160707BHJP

   C07C 255/58 20060101ALI20160707BHJP

   C07C 253/14 20060101ALN20160707BHJP

   C07C 227/16 20060101ALN20160707BHJP

   C07C 229/56 20060101ALN20160707BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20160707BHJP

【ＦＩ】

   C07C253/30CSP

   C07C255/58

   !C07C253/14

   !C07C227/16

   !C07C229/56

   !C07B61/00 300

【請求項の数】9

【全頁数】21

(21)【出願番号】特願2014-517809(P2014-517809)

(86)(22)【出願日】2012年7月5日

(65)【公表番号】特表2014-527032(P2014-527032A)

(43)【公表日】2014年10月9日

(86)【国際出願番号】EP2012063167

(87)【国際公開番号】WO2013007603

(87)【国際公開日】20130117

【審査請求日】2015年7月2日

(31)【優先権主張番号】11173323.4

(32)【優先日】2011年7月8日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】61/506,263

(32)【優先日】2011年7月11日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512137348

【氏名又は名称】バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング

【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】230105223

【弁護士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】フオルツ，フランク

(72)【発明者】

【氏名】ヒムラー，トーマス

(72)【発明者】

【氏名】ミユラー，トーマス・ノルベルト

(72)【発明者】

【氏名】リーマン，サンドラ

(72)【発明者】

【氏名】フオン，モルゲンシユターン，サシヤ

(72)【発明者】

【氏名】モラデイ，バヘト・アーメト

(72)【発明者】

【氏名】パツエノク，セルゲイ

(72)【発明者】

【氏名】ルイ，ノルベルト

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５２３０６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５１３４２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／１０３４３６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００３−５０２３２９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｂ

ＣＡＰＬＵＳ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

で表される２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを調製する方法であって、
（Ａ） 式（ＩＩ）

【化2】

〔式中、Ｒ^１は、アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シアノアルキル、ニトロアルキル、ハロアルキル又はアリールを表す〕
で表される２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸エステル（ここで、式（ＩＩ）で表される２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸エステルは、式（ＩＶ）

【化4】

〔式中、ＸはＢｒ又はＩを表し、Ｒ^１は上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物をＣｕＣＮと反応させることによって得られ、そして、式（ＩＶ）で表される該化合物が、式（ＶＩ）

【化5】

〔式中、Ｒ^１は、上記で定義されているとおりである〕
で表される該化合物をＨＢｒ／Ｈ_２Ｏ_２の混合物と反応させることによって得られる）をＭｅＮＨ_２と反応させること；
又は、
（Ｂ） 式（ＩＩＩ）

【化3】

〔式中、Ａは、アルキレン又はアルキルオキシアルキレンを表す〕
で表される２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸ジエステルをＭｅＮＨ_２と反応させること；
を特徴とする、前記調製方法。

【請求項2】

式（ＩＩ）で表される２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸エステル又は式（ＩＩＩ）で表される２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸ジエステルを少なくとも１種類の塩基を用いてＭｅＮＨ_２と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。

【請求項3】

式（Ｉ）で表される化合物が式（ＩＩ）で表される２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸エステルを反応させることによって得られることを特徴とする、請求項１又は２に記載の調製方法。

【請求項4】

式（Ｉ）で表される化合物が式（ＩＩＩ）で表される２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸ジエステルを反応させることによって得られることを特徴とする、請求項１又は２に記載の調製方法。

【請求項5】

前記塩基がナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド及びトリエチルアミンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項２、３及び４の何れか一項に記載の調製方法。

【請求項6】

式（ＩＩＩ）で表される２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸ジエステルが、式（Ｖ）

【化6】

〔式中、ＸはＢｒ又はＩを表し、Ａは上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物をＣｕＣＮと反応させることによって得られ、そして、式（Ｖ）で表される該化合物が、式（ＶＩＩ）

【化7】

〔式中、Ａは、上記で定義されているとおりである〕
で表される該化合物をＨＢｒ／Ｈ_２Ｏ_２の混合物と反応させることによって得られることを特徴とする、請求項１、２、４及び５の何れか一項に記載の調製方法。

【請求項7】

式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で表される化合物の１ｍｏｌ当たり、０．８ｍｏｌ〜１．４ｍｏｌのシアン化銅（Ｉ）を用いることを特徴とする、請求項１又は６に記載の調製方法。

【請求項8】

シアン化銅（Ｉ）を溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド又はジメチルスルホキシドの中で使用することを特徴とする、請求項１、６及び７の何れか一項に記載の調製方法。

【請求項9】

一般式（ＩＩＩ）

【化9】

〔式中、Ａは、エチレン又はヘキシレンを表す〕
で表される化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸エステル又はジエステルをメチルアミンと反応させることによって、式（Ｉ）

【化1】

【0002】

で表される２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを調製する方法に関し、ここで、該２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸エステル又はジエステルは、シアン化銅（Ｉ）を用いてシアン化することによって対応する臭素化合物から得ることができる。その臭素化合物は、臭化水素／過酸化水素の混合物を用いて臭素化することにより容易に調製される。

【背景技術】

【0003】

式（Ｉ）で表される化合物も包含している調製方法は、種々の純度及び収率をもたらすものとして、文献中に既に記載されている（例えば、ＷＯ ２００８／０８２５２、ＷＯ ２００９／０８５８１６、ＷＯ ２００９／００６０６１、ＷＯ ２００９／０６１９９１、ＷＯ ２００９／１１１５５３、ＷＯ ２００８／０７０１５８、ＷＯ ２００８／０８２５０２を参照）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】国際特許出願公開第２００８／０８２５２号

【特許文献2】国際特許出願公開第２００９／０８５８１６号

【特許文献3】国際特許出願公開第２００９／００６０６１号

【特許文献4】国際特許出願公開第２００９／０６１９９１号

【特許文献5】国際特許出願公開第２００９／１１１５５３号

【特許文献6】国際特許出願公開第２００８／０７０１５８号

【特許文献7】国際特許出願公開第２００８／０８２５０２号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

従って、本発明の目的は、式（Ｉ）で表される２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを高い純度、高い収率及び良好な品質で調製するための経済的な新規調製方法、特に、そのために必要とされる２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸エステル又はジエステルの精製を最前面に出すことによる新規調製方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0006】

この目的は、本発明に従って、一般式（Ｉ）

【化2】

【0007】

で表される２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを調製する方法によって達成され、ここで、該方法は、式（ＩＩ）

【化3】

【0008】

〔式中、
Ｒ^１は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ニトロアルキル又はアリールを表し；
Ｒ^１は、好ましくは、メチル、エチル、（Ｃ_５−Ｃ_１２）アルキル又はアリールを表し；
Ｒ^１は、さらに好ましくは、メチル、エチル、ペンチル、ヘキシル又は２−エチルヘキシルを表し；
Ｒ^１は、最も好ましくは、ペンチル、ヘキシル又は２−エチルヘキシルを表す〕
で表される２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸エステル、又は、式（ＩＩＩ）

【化4】

【0009】

〔式中、
Ａは、アルキレン及びアルコキシアルキレンを表し；
Ａは、好ましくは、メチレン、エチレン又はヘキシレンを表し；
Ａは、さらに好ましくは、エチレン又はヘキシレンを表す〕
で表される２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸ジエステルを、ＭｅＮＨ_２と、それ以上混合させることなく又は少なくとも１種類の塩基（例えば、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、及び、トリエチルアミン）用いて、反応させることによる。

【0010】

式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で表される２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸エステル又はジエステルは、それぞれ、式（ＩＶ）又は式（Ｖ）

【化5】

【0011】

〔式中、いずれの場合にも、ＸはＢｒ又はＩを表し、及び、Ａは上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物をシアン化銅（Ｉ）と反応させることによって得ることができる。

【0012】

一般式（ＩＶ）及び一般式（Ｖ）で表されるハロゲン化エステル及びハロゲン化ジエステルは、一般式（ＶＩ）及び一般式（ＶＩＩ）

【化6】

【0013】

〔式中、Ｒ^１及びＡは、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物を臭化水素と過酸化水素の混合物と反応させることによって得ることができる。

【0014】

本発明の調製方法は、下記スキーム（Ｉ）を用いて例証することができる：

【化7】

【0015】

ここで、Ｒ^１、Ｘ及びＡは、上記で定義されている一般的な意味を有する。

【発明を実施するための形態】

【0016】

一般的な定義：
本発明に関連して、用語「ハロゲン」（Ｘ）は、特に異なって定義されていない限り、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲン元素を包含し、ここで、フッ素、塩素及び臭素を使用するのが好ましく、フッ素及び塩素を使用するのが特に好ましい。置換される基は、１以上の置換基で置換されることができ、それら置換基のうちの２つ以上が存在している場合、それら置換基は同一であっても又は異なっていてもよい。

【0017】

１個以上のハロゲン原子（−Ｘ）で置換されているアルキル基、即ち、ハロアルキル基は、例えば、トリフルオロメチル（ＣＦ_３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ_２）、ＣＣｌ_３、ＣＦＣｌ_２、ＣＦ_３ＣＨ_２、ＣｌＣＨ_２、ＣＦ_３ＣＣｌ_２から選択される。

【0018】

本発明に関連して、アルキル基は、特に異なって定義されていない限り、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基である。本発明に関連して、例えば、シアノアルキル基はシアノメチル、シアノエチルなどから選択されることができ、ニトロアルキル基はニトロメチル、ニトロエチルなどから選択されることができるという点において、アルキル基は、さらなる基で１回以上置換されることができる。アルコキシアルキル基は、アルコキシで置換されているアルキル基であり、その具体的な意味には、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチルなどが包含される。

【0019】

アルキル及びＣ_１−Ｃ_１２−アルキルの定義には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルなどの意味が包含される。

【0020】

本発明に関連して、アリールラジカルは、特に異なって定義されていない限り、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を有していて、さらなる基で置換されていてもよい芳香族炭化水素ラジカルである。

【0021】

本発明に関連して、シクロアルキル基は、特に異なって定義されていない限り、環の形状にある飽和炭化水素基である。

【0022】

本発明に関連して、アリールアルキル基及びアリールアルコキシ基は、特に異なって定義されていない限り、それぞれ、アリールで置換されているアルキル基及びアリールで置換されているアルコキシ基（ここで、該アルコキシ基は、アルキレン鎖を含み得る）である。アリールアルキルの定義には、具体的には、例えば、ベンジル及びフェニルエチルの意味が包含され、アリールアルコキシの定義には、例えば、ベンジルオキシの意味が包含される。

【0023】

本発明に関連して、アルキレン基は、特に異なって定義されていない限り、直鎖又分枝鎖のＣ_１−Ｃ_１０アルキレン鎖である。

【0024】

段階１
式（ＩＶ）及び式（Ｖ）で表されるブロモアントラニル酸エステル（Ｘ＝Ｂｒ）は、以下のようにして得ることができる：

【化8】

【0025】

５位が臭素化されているアントラニル酸誘導体は、通常、液体又は気体の形態にある元素臭素を用いて調製される（Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ ２００４， ８７， １３３３−１３５６；ＷＯ ２００８／０６５５０８；ＷＯ ２００６／０６２９７８；ＷＯ ２００８／０７０１５８；ＷＯ ２０１０／１４９３５９）。ＨＢｒを配合することによりアントラニル酸エステルが対応する臭化アンモニウムの形態で得られ且つアントラニル酸エステルを放出させるための付加的な精製段階が必要であるので、臭化水素と過酸化水素の組合せを使用することは有利であると考えられる。この変法の下で変換されたエステルは、驚くべきことに、困難な加水分解及び予期されるエステルの切断を行うことなく、極めて高い純度及び高い化学的収率で得られた。この変換は、さらに、溶媒として水のみを必要とし、上記文献に記載されているような酢酸などと混合させることは全く必要ではない。

【0026】

本発明の調製方法のこの段階は、好ましくは、４０℃〜＋１２０℃の温度範囲内で、さらに好ましくは、４０℃〜＋８０℃の温度で、実施する。

【0027】

本発明の調製方法の段階（１）は、一般に、大気圧下で実施する。しかしながら、代替的に、大気圧より低い圧力又は大気圧より高い圧力を使用することも可能である。

【0028】

反応時間は、重要ではなく、そして、バッチの大きさ及び温度の関数として１時間未満から２時間以上の範囲の間で選択することができる。

【0029】

本発明の調製方法のこの段階は、式（ＶＩ）又は式（ＶＩＩ）で表されるエステルの１ｍｏｌ当たり、０．８ｍｏｌ〜１．４ｍｏｌ（好ましくは０．９ｍｏｌ〜１．２ｍｏｌ、さらに好ましくは１．０５ｍｏｌ）の臭化水素及び０．８ｍｏｌ〜１．４ｍｏｌ（好ましくは０．９ｍｏｌ〜１．２ｍｏｌ、さらに好ましくは１．１ｍｏｌ）の過酸化水素を用いて実施する。

【0030】

適切な溶媒の例は、脂肪族、脂環式又は芳香族のハロゲン化炭化水素（例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン又はトリクロロエタン）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル）、並びに、水、脂肪族カルボン酸又は脂環式カルボン酸である。特に好ましくは、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、アセトニトリル、ブチロニトリル及び水を使用する。

【0031】

臭素化された生成物は、予め後処理に付すことなく、水相から濾過することによって二相系から除去することができるか、又は、得られた生成物の融点に応じて、溶融物の形態で二相系から除去することができる。得られた生成物は、それ以上精製することなく、シアノ化を行う次の段階（２）において使用することができる。

【0032】

段階２
式（ＩＶ）及び式（Ｖ）で表されるシアノアントラニル酸エステルは、以下のようにして得ることができる：

【化9】

【0033】

種々のジアミン、ピリジン及びホスフィンリガンドの存在下で触媒量のパラジウム触媒、ニッケル触媒及び銅触媒を用いて５−ハロゲン化アントラニル酸誘導体を変換することによってシアノアントラニル酸エステルを得ることができるということは、文献から知られている（ＷＯ ２００８／０７０１５８Ａ１、ＷＯ ２００８／０８２５０２Ａ２、ＷＯ ２００９／００６０６１Ａ２、ＷＯ ２００９／０６１９９１Ａ１、ＷＯ ２００９／０８５８１６Ａ１、ＷＯ ２００９／１１１５５３Ａ１）。しかしながら、これらの調製方法は、以下の不利点を有している： パラジウム、ニッケル及び銅に基づく均一系触媒は、通常、単離しようとする生成物から除去するのが困難であり、従って、再利用するのも極めて困難である。同様のことは、使用するリガンドにも当てはまる。ニッケル触媒は、さらに、最終的に生成物の不純物となる場合、毒物学的に重大である。その結果、多くの場合、費用のかかる面倒な精製が必要である。パラジウム触媒及びニッケル触媒は、さらに重要なことには、通常、多少の脱ハロゲン化を進行させ、芳香族化学種は期待されるシアン化物の代わりにプロトンを有する。さらに、上記文献中には、化学量論的量のシアン化銅（Ｉ）を用いた２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸アルキルのシアン化についての例も存在していない。２−アミノ−５−ブロモ−３−エチル安息香酸エチルの実験的に検証されたシアン化は１つだけ存在している：Ｖ．Ａ．Ｓｎｉｅｋｕｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７２， ３７， ２８４５−２８４８。精製には、多くの場合、費用がかかる面倒な操作が必要である（Ｇ．Ｐ．Ｅｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９８７， ８７， ７７９−７９４；Ｆｒｉｅｄｍａｎ， Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６１， ２６， ２５２２−２５２４）。Ｒ＝Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである場合の式（ＩＩ）における置換パターンは、以下の参照文献に既に記載されている：ＷＯ ２００８／０７０１５８Ａ１、ＷＯ ２００８／０８２５０２Ａ２、ＷＯ ２００９／００６０６１Ａ２、ＷＯ ２００９／０６１９９１Ａ１、ＷＯ ２００９／０８５８１６Ａ１、ＷＯ ２００９／１１１５５３Ａ１。しかしながら、これらの未審査の出願には、式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で表されるアントラニル酸エステルにおける臭素−シアノ交換に関する実験的に検証された例は全く記載されていない。本発明者らは、驚くべきことに、上記調製方法とは対照的に、溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド及びジメチルスルホキシドの中で化学量論的なシアン化銅（Ｉ）を使用することで選択的な反応が起こるということを見いだした。この選択的な反応は、アンモニア水を用いた銅塩の除去による単離後、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で表されるシアン化エステルを適切な純度で良好な収率で生じさせる。

【0034】

本発明の調製方法のこの段階は、好ましくは、１００℃〜＋２００℃の温度範囲内で、さらに好ましくは、１４０℃〜＋１８０℃の温度で、実施する。

【0035】

本発明の調製方法の段階（２）は、一般に、大気圧下で実施する。しかしながら、代替的に、大気圧より低い圧力又は大気圧より高い圧力を使用することも可能である。

【0036】

反応時間は、重要ではなく、そして、バッチの大きさ及び温度の関数として１時間未満から２時間以上の範囲の間で選択することができる。

【0037】

本発明の調製方法のこの段階は、式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で表されるエステルの１ｍｏｌ当たり、０．８ｍｏｌ〜１．４ｍｏｌ（好ましくは０．９ｍｏｌ〜１．２ｍｏｌ、さらに好ましくは１．００ｍｏｌ）のシアン化銅（Ｉ）を用いて実施する。

【0038】

適切な溶媒の例は、脂肪族、脂環式又は芳香族のハロゲン化炭化水素（例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン又はリクロロエタン）、エーテル類（例えば、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール）、ニトリル類（例えば、ベンゾニトリル）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルホスホルアミド）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド）、スルホン類（例えば、スルホラン）、ピリジン誘導体（例えば、ピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン）であり、特に好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、２−ピコリン、３−ピコリンを使用する。

【0039】

式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で表されるシアン化生成物は、最初は銅錯体として得られ、そして、アンモニア水、エチレンジアミン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、水性塩化鉄（ＩＩＩ）で洗浄することによって脱錯体化することが可能であり、及び、得られた水性固体から単離することが可能であるか又は適切な溶媒を用いた抽出により単離することが可能である。得られた式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）で表される生成物は、それ以上精製することなく、その後のアミノ分解を行わせる段階（３）で使用することが可能である。

【0040】

段階３
式（Ｉ）で表される２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドは、以下のようにして得ることができる：

【化10】

【0041】

式（Ｉ）で表される２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドは、式（ＩＩ）で表される適切な２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸エステル又は式（ＩＩＩ）で表される適切な２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸ジエステルを、触媒としての塩基と混合させて又は混合させることなく、メチルアミンと反応させることによって、高い収率且つ高い純度で得ることができる。文献には、塩基としてのナトリウムメトキシドと混合させることによるアミノ分解（「Ｒ．Ｌ．Ｂｅｔｔｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９３７， ５９， １５６８−１５７２」、「Ｒ．Ｊ．ｄｅ Ｆｅｏａｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６３， ２８， ２９１５−２９１７」）、塩基としてのナトリウムアミド、水素化ナトリウム、グリニャール試薬及びブチルリチウムと混合させることによるアミノ分解（「Ｔ．Ｈｏｇｂｅｒｇ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８７， ５２， ２０３３−２０３６」の４−８参照）が記載されている。シアン化ナトリウムもアミノ分解用の塩基として文献に記載されている（Ｔ．Ｈｏｇｂｅｒｇ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８７， ５２， ２０３３−２０３６）。シアノアントラニル酸誘導体のアミノ分解は、ＷＯ ２００６／０６２９７８の中に既に記載されているが、実験による検証は成されていない。ナトリウムメトキシドを混合させることによるメタノール中でのシアノアントラニル酸エステルとメチルアミンの反応は、高い収率及び高い純度で完全に変換されるまで進行することが観察された。該反応は、ナトリウムメトキシドを混合させることなく実施することも可能である。さらに、ニトリル官能基に対して作用して望ましくない副産物を形成させることもない。

【0042】

本発明の調製方法のこの段階は、好ましくは、２０℃〜＋１００℃の温度範囲内で、好ましくは、２０℃〜８０℃の温度で、さらに好ましくは、２０℃〜６０℃の温度で実施する。

【0043】

本発明の調製方法の段階（３）は、一般に、大気圧下で実施する。しかしながら、代替的に、大気圧より高い圧力を使用することも可能である。

【0044】

反応時間は、重要ではなく、そして、バッチの大きさ及び温度の関数として１時間未満から２時間以上の範囲の間で選択することができる。

【0045】

該反応は、好ましくは、回分式で実施する。しかしながら、連続反応法も同様に可能である。

【0046】

本発明の調製方法のこの段階は、式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で表されるエステルの１ｍｏｌ当たり、２ｍｏｌ〜２０ｍｏｌ（好ましくは、５ｍｏｌ〜１５ｍｏｌ、さらに好ましくは、１０ｍｏｌ）のメチルアミンを用いて実施する。

【0047】

該反応は、塩基を混合させることなく実施することができる。塩基を使用する場合は、以下のものが適している： 例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムアミド、グリニャール試薬、ブチルリチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は水素化ナトリウム。特に好ましいのは、アルコキシド塩基（ＲＯＭ、Ｒ＝アルキル、Ｍ＝Ｎａ、Ｋ）、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムである。

【0048】

反応条件下で実質的に不活性である全ての溶媒を使用することが可能であり、そのような溶媒の例は、脂肪族、脂環式又は芳香族のハロゲン化炭化水素（例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタン又はトリクロロエタン）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン又はアニソール）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−ブチルニトリル、イソブチルニトリル又はベンゾニトリル）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルホスホルアミド）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド、スルホン類（例えば、スルホラン）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、及び、さらに、溶媒混合物である。特に好ましくは、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びブチロニトリルを使用する。

【0049】

当該２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドは、反応の終わりに沈澱物として沈澱し、そして、濾過することにより、純度約９３〜９５重量％（ＨＰＬＣ）、収率約８２〜９０％で、得ることができる。

【実施例】

【0050】

調製実施例
以下の調製実施例によって本発明について例証するが、該調製実施例は本発明を限定するものではない。

【0051】

実施例１
２−アミノ−３−メチル安息香酸メチル
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｐｑ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ，ＮＨ２），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ））。

【0052】

２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル：
２−アミノ−３−メチル安息香酸メチル（１４２．１ｇ、０．８４３ｍｏｌ、純度：９８％ 定量的ＮＭＲ）を２４０ｍＬのＨ_２Ｏに溶解させた溶液に、３０℃で臭化水素（Ｈ_２Ｏ中４８％、１４９．２ｇ、０．８８５ｍｏｌ）を滴下して加え、徐々に混合させる。得られた懸濁液に２時間かけて過酸化水素（Ｈ_２Ｏ中３０％、１０５．１ｇ、０．９２７ｍｏｌ）を滴下して加え、混合させ、温度を７０℃未満に維持する。その後１時間撹拌した後、ＮａＨＳＯ_３（Ｈ_２Ｏ中３９％、３３．７ｇ、０．１２６ｍｏｌ）を少量ずつ添加する（過酸化物試験は陰性であった）。得られた懸濁液を、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．１ｅｑ．、９．０ｇ、０．０８４ｍｏｌ）を少量ずつ添加して、ｐＨ７−８に調節する。濾過して真空乾燥キャビネット内で乾燥させた後、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルが薄茶色の固体として単離される。収量：２０４．２ｇ、理論値の９７．７％、純度：９８．５％（定量的ＮＭＲ）。

【0053】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．７０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｐｔ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ））。

【0054】

上記で記載した方法（実施例１）を繰り返して、２−アミノ−３−メチル安息香酸ペンチル（２．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を臭化水素（２．２１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、水中４８％）及び過酸化水素（１．７２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、水中３０％）と反応させた。実施例１と同様の後処理及び付加的なカラムクロマトグラフィーに付した後、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸ペンチル（２．７ｇ、理論値の８８．３％、＞９９面積％ ＬＣ）が、黄色の固体として得られた。

【0055】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝７．８１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｐｔ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２ Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｍ，３Ｈ））。

【0056】

上記で記載した方法（実施例１）を繰り返して、２−アミノ−３−メチル安息香酸ヘキシル（２．５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を臭化水素（２．２１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、水中４８％）及び過酸化水素（１．７２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、水中３０％）と反応させた。実施例１と同様の後処理及び付加的なカラムクロマトグラフィーに付した後、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸ヘキシル（２．５ｇ、理論値の７８．８％、＞９９面積％ ＬＣ）が、褐色の油状物として得られた。

【0057】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２ Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，６Ｈ），０．９１（ｍ，３Ｈ））。

【0058】

上記で記載した方法（実施例１）を繰り返して、２−アミノ−３−メチル安息香酸２−エチルヘキシル（３．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を臭化水素（２．３３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、水中４８％）及び過酸化水素（１．８１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、水中３０％）と反応させた。実施例１と同様の後処理及び付加的なカラムクロマトグラフィーに付した後、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸２−エチルヘキシル（２．７ｇ、理論値の７４．０％、＞９９面積％ ＬＣ）が、褐色の油状物として得られた。

【0059】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝７．７９（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ，７Ｈ），０．９４（ｍ，７Ｈ））。

【0060】

上記で記載した方法（実施例１）を繰り返して、２−アミノ−３−メチル安息香酸２−エチル（１６．２９ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を臭化水素（１５．９３ｇ、９４．５ｍｍｏｌ、水中４８％）及び過酸化水素（１１．２５ｇ、９９．０ｍｍｏｌ、水中３０％）と反応させ、実施例１と同様の後処理に付した後、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸エチル（２０．７ｇ、理論値の８９．１％、＞９９面積％ ＬＣ）が、褐色の油状物として得られた。

【0061】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝７．８１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｐｑ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ））。

【0062】

上記で記載した方法（実施例１）を繰り返して、２−アミノ−３−メチル安息香酸エタン−１，２−ジイル（２．０ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を臭化水素（２．０９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、水中４８％）及び過酸化水素（１．４７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、水中３０％）と反応させ、実施例１と同様の後処理に付した後、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸エタン−１，２−ジイル（２．４ｇ、理論値の８０．０％、９５．５面積％ ＬＣ）が、淡黄色の固体として得られた。

【0063】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．７１（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ））。

【0064】

上記で記載した方法（実施例１）を繰り返して、２−アミノ−３−メチル安息香酸ヘキサン−１，６−ジイル（４．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を臭化水素（３．５７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、水中４８％）及び過酸化水素（２．５２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、水中３０％）と反応させ、実施例１と同様の後処理に付した後、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸ヘキサン−１，６−ジイル（５．３６ｇ、理論値の９０．９％、９２．６面積％ ＬＣ）が、褐色の固体として得られた。

【0065】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．６９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ））。

【0066】

上記で記載した方法（実施例１）を繰り返して、２−アミノ−３−メチル安息香酸２−メトキシエチル（７．００ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を臭化水素（５．９２ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、水中４８％）及び過酸化水素（４．１７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、水中３０％）と反応させ、実施例１と同様の後処理に付した後、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸２−メトキシエチル（８．５０ｇ、理論値の８０．７％、９１．５面積％ ＬＣ）が、褐色の固体として得られた。

【0067】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．７０（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ））。

【0068】

２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル（５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をベンジルアルコール（４．４３ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（０．３７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、メタノール中３０％）に溶解させた溶液をキシレン（１０ｍＬ）中で５時間還流した。次いで、水を添加し、相を分離させ、有機溶媒を合して減圧下で除去した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸ベンジル（３．４０ｇ、理論値の４３．３％、８３．６面積％ ＧＣ）を薄茶色の固体として得た。

【0069】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．２８（ｍ，６Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ））。

【0070】

実施例２
２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル（１００ｇ、０．３９３ｍｏｌ、９６％ 定量的ＮＭＲ）、シアン化銅（Ｉ）（３６．３ｇ、０．４０１ｍｏｌ）及びＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（２０６ｇ、２００ｍＬ、２．０８４ｍｏｌ）を撹拌しながら４時間１７０℃に加熱する。その反応バッチを１２０℃まで冷却し、３５０ｍＬのＨ_２Ｏ（９０℃）を３０分間かけて滴下して加え、得られた懸濁液を濾過する。得られた固体をアンモニア（２００ｇ、Ｈ_２Ｏ中１２％）で２回洗浄し、及び、１００ｍＬの水で２回洗浄する。真空乾燥キャビネット内で５０℃で乾燥させた後、２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸メチルが灰色の固体として得られる。収量：６９．０ｇ、理論値の８８．２％、純度：９５．６％ 定量的ＮＭＲ、１５００ｐｐｍ Ｃｕ）。

【0071】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＭｅＯＤ）：δ＝８．０４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ））。

【0072】

上記で記載した方法（実施例２）を繰り返して、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸ペンチル（２．３ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの中で１７０℃でシアン化銅（０．６９ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）と６時間反応させた。実施例２と同様の後処理並びに付加的な酢酸エチルを用いた抽出及び５％エチレンジアミン水溶液での洗浄に付した後、２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸ペンチル（１．７８ｇ、理論値の８９．２％、９３．６面積％ ＬＣ）が、褐色の油状物として得られた。

【0073】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝８．０８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｍ，３Ｈ））。

【0074】

上記で記載した方法（実施例２）を繰り返して、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸ヘキシル（２．２ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの中で１７０℃でシアン化銅（０．６２ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）と６時間反応させた。実施例２と同様の後処理並びに付加的な酢酸エチルを用いた抽出及び５％エチレンジアミン水溶液での洗浄に付した後、２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸ヘキシル（１．６６ｇ、理論値の８５．５％、９１．１面積％ ＬＣ）が、褐色の油状物として得られた。

【0075】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝８．０８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｍ，３Ｈ））。

【0076】

上記で記載した方法（実施例２）を繰り返して、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸２−エチルヘキシル（２．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの中で１６０℃でシアン化銅（０．５３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）と８時間反応させた。実施例２と同様の後処理及び付加的な５％エチレンジアミン水溶液での洗浄に付した後、２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸２−エチルヘキシル（１．４５ｇ、理論値の７６．７％、８９．１面積％ ＬＣ）が、褐色の油状物として得られた。

【0077】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝８．０６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ． ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，８ Ｈ），０．９０（ｍ，６Ｈ）。

【0078】

上記で記載した方法（実施例２）を繰り返して、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸エチル（２．００ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの中で１６０℃でシアン化銅（０．７０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）と８時間反応させた。実施例２と同様の後処理に付した後、２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸エチル（１．３０ｇ、理論値の８０．２％、９６．３面積％ ＬＣ）が、褐色の固体として得られた。

【0079】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝８．０９（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）。

【0080】

上記で記載した方法（実施例２）を繰り返して、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸エタン−１，２−ジイル（２．００ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドンの中で１７０℃でシアン化銅（０．７２ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）と４時間反応させた。実施例２と同様の後処理及び付加的な５％エチレンジアミン水溶液での洗浄に付した後、２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸エタン−１，２−ジイル（１．５４ｇ、理論値の８１．９％、７９．２面積％ ＬＣ）が、褐色の固体として得られた。

【0081】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．００（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。

【0082】

上記で記載した方法（実施例２）を繰り返して、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸ヘキサン−１，６−ジイル（４．００ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドンの中で１７０℃でシアン化銅（１．２９ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）と４時間反応させた。実施例２と同様の後処理及び付加的な５％エチレンジアミン水溶液での洗浄に付した後、２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸ヘキサン−１，２−ジイル（３．２０ｇ、理論値の８２．７％、７７．０面積％ ＬＣ）が、褐色の固体として得られた。

【0083】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ＝７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ）。

【0084】

上記で記載した方法（実施例２）を繰り返して、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸２−メトキシエチル（５．００ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドンの中で１７０℃でシアン化銅（１．４９ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）と６時間反応させた。実施例２と同様の後処理並びに付加的な酢酸エチルを用いた抽出及び５％エチレンジアミン水溶液での洗浄に付した後、２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸２−メトキシエチル（０．４５ｇ、理論値の１１．６％、９５．６面積％ ＬＣ）が、褐色の固体として得られた。

【0085】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝８．０８（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。

【0086】

上記で記載した方法（実施例２）を繰り返して、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸ベンジル（３．００ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドンの中で１７０℃でシアン化銅（０．７７２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）と６時間反応させた。実施例２と同様の後処理並びに付加的な酢酸エチルを用いた抽出及び５％エチレンジアミン水溶液での洗浄及びカラムクロマトグラフィーに付した後、２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸ベンジル（１．００ｇ、理論値の４７．９％、９７．０面積％ ＬＣ）が、薄茶色の固体として得られた。

【0087】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，６Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。

【0088】

実施例３
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド
２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸エチル（５０ｇ、０．２５１ｍｏｌ）をメタノール（１７５ｍＬ）に溶解させた溶液にメチルアミン（１１７ｇ、３．７７ｍｏｌ）を入れ、ナトリウムメトキシド（１．１３ｇ、メタノール中３０％強度、６．２８ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌する。その後、１００ｍＬの２２％強度ＮａＯＨを添加し、バッチを１０℃まで冷却する。得られた懸濁液を濾過し、得られた固体をメタノール：水（１：１）で１回洗浄し、次いで、５０ｍＬの水で洗浄する。固体を真空乾燥キャビネット内で５０℃で乾燥させる。２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドが僅かにベージュ色の固体として単離される。収率：理論値の８０．３％、純度：９４．９％ 定量的ＬＣ、７３ｐｐｍ Ｃｕ）。

【0089】

^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＤ_３ＣＮ）：δ＝７．６５（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５２（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），２．８２（ｄ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。

【0090】

上記で記載した方法（実施例３）を繰り返して、２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸ペンチル（１．５０ｇ）をメチルアミン（１０．８ｇ、メタノール中４０％）及びナトリウムメトキシド（４４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、メタノール中３０％）と一緒に室温で１８時間撹拌した。その反応バッチ全体を減圧蒸留し、ジイソプロピルエーテルと一緒に撹拌した。２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（０．７９ｇ、理論値の７０．６％、９６．４面積％ ＬＣ）が、褐色の固体として得られた。

【0091】

上記で記載した方法（実施例３）を繰り返して、２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸ヘキシル（１．４０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）をメチルアミン（１０．８ｇ、１３９ｍｍｏｌ、メタノール中４０％）及びナトリウムメトキシド（４４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、メタノール中３０％）と一緒に室温で１８時間撹拌した。その反応バッチ全体を減圧蒸留し、ジイソプロピルエーテルと一緒に撹拌した。２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（０．７５ｇ、理論値の７５．８％、９３．６面積％ ＬＣ）が、褐色の固体として得られた。

【0092】

上記で記載した方法（実施例３）を繰り返して、２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸２−エチルヘキシル（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をメチルアミン（３．６０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、メタノール中４０％）及び１滴のナトリウムメトキシド（メタノール中３０％）と一緒に室温で１８時間撹拌した。その反応バッチ全体を減圧蒸留し、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（７３０ｍｇ、理論値の９１．４％、７３．１面積％ ＬＣ）が、褐色の固体として得られた。

【0093】

上記で記載した方法（実施例３）を繰り返して、２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸エチル（０．５０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をメチルアミン（３．７３ｇ、４８ｍｍｏｌ、メタノール中４０％）及びナトリウムメトキシド（２２ｍｇ、メタノール中３０％）と一緒に室温で１８時間撹拌した。その反応バッチ全体を減圧蒸留し、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（０．４４ｇ、理論値の９５．９％、９９．０面積％ ＬＣ）が、薄茶色の固体として得られた。

【0094】

上記で記載した方法（実施例３）を繰り返して、２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸エタン−１，２−ジイル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をメチルアミン（５．４０ｇ、６９．５ｍｍｏｌ、メタノール中４０％）及び１滴のナトリウムメトキシド（メタノール中３０％）と一緒に室温で１８時間撹拌した。その反応バッチ全体を減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーによる精製に付した後、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（８ｍｇ、理論値の４７．２％、９３．１面積％ ＬＣ）が、薄茶色の固体として得られた。

【0095】

上記で記載した方法（実施例３）を繰り返して、２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸ヘキサン−１，６−ジイル（２２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をメチルアミン（２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、メタノール中４０％）及び１滴のナトリウムメトキシド（メタノール中３０％）と一緒に室温で１８時間撹拌した。その反応バッチ全体を減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーによる精製に付した後、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（６１ｍｇ、理論値の５０．５％、９４．６面積％ ＬＣ）が、褐色の固体として得られた。

【0096】

上記で記載した方法（実施例３）を繰り返して、２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸２−メトキシエチル（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をメチルアミン（５．４０ｇ、６９．５ｍｍｏｌ、メタノール中４０％）及び１滴のナトリウムメトキシド（メタノール中３０％）と一緒に室温で１８時間撹拌した。その反応バッチ全体を減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーによる精製に付した後、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（１５０ｍｇ、理論値の９５．０％、９７．８面積％ ＬＣ）が、薄茶色の固体として得られた。

【0097】

上記で記載した方法（実施例３）を繰り返して、２−アミノ−５−シアノ−３−メチル安息香酸２−ベンジル（１．００ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をメチルアミン（４．７８ｇ、６１．６ｍｍｏｌ、メタノール中４０％）及び１滴のナトリウムメトキシド（メタノール中３０％）と一緒に室温で１８時間撹拌した。その反応バッチ全体を減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィーによる精製に付した後、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（６１６ｍｇ、理論値の８５．４％、９８．４面積％ ＬＣ）が、無色の固体として得られた。