特許 5955957 Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5955957

(24)【登録日】2016年6月24日

(45)【発行日】2016年7月20日

(54)【発明の名称】Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとしての複素環アミド誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 491/048 20060101AFI20160707BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 13/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160707BHJP

   C07D 491/052 20060101ALI20160707BHJP

   A61K 31/5025 20060101ALI20160707BHJP

   A61K 31/4355 20060101ALI20160707BHJP

   A61K 31/436 20060101ALI20160707BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20160707BHJP

【ＦＩ】

   C07D491/048CSP

   A61P25/04

   A61P25/28

   A61P25/00

   A61P19/02

   A61P11/00

   A61P9/00

   A61P27/02

   A61P17/00

   A61P1/00

   A61P13/00

   A61P15/00

   A61P35/00

   A61P37/06

   A61P37/08

   A61P29/00

   A61P43/00 111

   C07D491/052

   A61K31/5025

   A61K31/4355

   A61K31/436

   A61K31/444

【請求項の数】16

【全頁数】99

(21)【出願番号】特願2014-520776(P2014-520776)

(86)(22)【出願日】2012年7月20日

(65)【公表番号】特表2014-520880(P2014-520880A)

(43)【公表日】2014年8月25日

(86)【国際出願番号】IB2012053712

(87)【国際公開番号】WO2013014587

(87)【国際公開日】20130131

【審査請求日】2015年7月6日

(31)【優先権主張番号】PCT/IB2011/053280

(32)【優先日】2011年7月22日

(33)【優先権主張国】IB

(73)【特許権者】

【識別番号】500226786

【氏名又は名称】アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100090398

【弁理士】

【氏名又は名称】大渕 美千栄

(74)【代理人】

【識別番号】100090387

【弁理士】

【氏名又は名称】布施 行夫

(72)【発明者】

【氏名】クルト ヒルパート

(72)【発明者】

【氏名】フランシス ウブラー

(72)【発明者】

【氏名】ティエリー キメルリン

(72)【発明者】

【氏名】マーク マーフィー

(72)【発明者】

【氏名】ドルテ レンネベルグ

(72)【発明者】

【氏名】ジモン シュタム

【審査官】 小川 由美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００７−５３５５５３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 欧州特許出願公開第０２２４３７７２（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５２０８７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０９４４７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１１−５０２１１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５２３６２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５４１２０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 W. A. Carroll et al，Selective P2X7 receptor antagonists for chronic inflammation and pain，Purinergic Signalling，２００９年，5，63-73

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ，Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩：

【化1】

式中、
ｎは１又は２を表し；
ＸとＹの一方は−Ｎ−又は−Ｎ（Ｏ）−を表し、かつ他方は−Ｎ−又は−Ｃ（Ｒ^６）−を表し；
Ｒ^１は水素又はメチルを表し、かつＲ^２は水素、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_２）重水素化アルキル、ヒドロキシ−メチル又はヘテロシクリル−メチルを表すか；若しくは
Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜６員の飽和炭素環を形成し；かつ
Ｒ^３は、アリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシ基であって、芳香族部分において、独立に１、２、３又は４個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、ハロゲン及びフェノキシから成る群より独立に選択される基を表し；
又は
Ｒ^１は水素を表し、かつＲ^２とＲ^３は、それらが結合する炭素原子と一緒に、インダニル又はテトラヒドロナフチル基であって、芳香族部分において、独立に１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル及びハロゲンから成る群より独立に選択される基を形成し；そして
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、互いに独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル又はハロゲンを表す。

【請求項2】

ｎが１又は２を表し；
ＸとＹの一方が−Ｎ−又は−Ｎ（Ｏ）−を表し、かつ他方が−Ｎ−又は−Ｃ（Ｒ^６）−を表し；
Ｒ^１が水素を表し、かつＲ^２が水素、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_２）重水素化アルキル又はヒドロキシ−メチルを表すか；若しくは
Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜６員の飽和炭素環を形成し；かつ
Ｒ^３が、アリール基であって、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２及びハロゲンから成る群より独立に選択される基を表すか；又は芳香族部分において１又は２個のハロゲンにより置換されたアリール−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル基を表し；
又は
Ｒ^１が水素を表し、かつＲ^２とＲ^３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、芳香族部分において１又は２個のハロゲンにより置換されたインダニル基を形成し；そして
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、互いに独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、メトキシ、トリフルオロメチル又はハロゲンを表す；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。

【請求項3】

ｎが１を表す；請求項１又は２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。

【請求項4】

ｎが２を表す；請求項１又は２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。

【請求項5】

Ｘが−Ｎ−を表し、かつＹが−Ｃ（Ｒ^６）−又は−Ｎ−を表す；請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。

【請求項6】

Ｒ^１が水素又はメチルを表し、かつＲ^２が水素、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_２）重水素化アルキル、ヒドロキシ−メチル又はヘテロシクリル−メチルを表すか；又は
Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜５員の飽和炭素環を形成し；そして
Ｒ^３が、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシ基であって、芳香族部分において、独立に２、３又は４個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロ−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２及びハロゲンから成る群より独立に選択される基を表す；
請求項１又は３〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。

【請求項7】

Ｒ^１が水素を表し、かつＲ^２とＲ^３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、インダニル
又はテトラヒドロナフチル基であって、芳香族部分において、独立に１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル及びハロゲンから成る群より独立に選択される基を形成する；
請求項１又は３〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。

【請求項8】

Ｒ^１とＲ^２が水素を表す；
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。

【請求項9】

Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜５員の飽和炭素環を形成する；請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。

【請求項10】

Ｒ^３が、フェニル基であって、２、３又は４個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２及びハロゲンから成る群より独立に選択される基を表すか；フェニル−メチル若しくはフェニル−エチル基であって、芳香族部分において、独立に１又は２個のハロゲンにより置換された基を表すか；ヘテロアリール基であって、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル及びハロゲンから成る群より独立に選択される基を表すか；又はヘテロアリールオキシ基であって、１又は２個の（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルにより置換された基を表す；
請求項１、３〜５又は８〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩。

【請求項11】

以下からなる群より選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ｏ−トリル−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−アセタミド；
２−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン
−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ｐ−トリル−アセタミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセタミド；
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−アセタミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミド；
１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド；
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（Ｒ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（Ｒ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−エチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（４−フェノキシ−フェニル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ
［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−シクロプロピル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（４−フェノキシ−フェニル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アミド；
１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アミド；
２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−アセタミド；
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（５
−メチル−ピラゾール−１−イル）−アセタミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−プロピオンアミド；
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−プロピオンアミド；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，３−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；及び
２−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
又はその化合物の塩。

【請求項12】

以下からなる群より選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
２−（２，４−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（３，６−ジクロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
２−クロロ−３−［（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−３−ピロリジン−１−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチルアミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−ブチルアミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−トリ重水素化メチル−Ｎ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
２−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（３−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（７−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（５，６−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（５，６−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−イル）−アセタミド；
２−（３−アセチル−２−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−３−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（３−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−ジフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−トリ重水素化メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−トリ重水素化メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−トリ重水素化メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−トリ重水素化メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−トリ重水素化メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−トリ重水素化メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（７−オキシ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
５，７−ジクロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−メトキシ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−エトキシ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−アセタミド；
Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−アセタミド；
５−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−オキシ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
５−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；及び
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
又はその化合物の塩。

【請求項13】

医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

活性成分としての請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤とを含む医薬組成物。

【請求項15】

痛み；神経変性及び神経炎症性疾患；骨関節疾患；閉塞性気道疾患；心血管疾患；眼疾患；皮膚疾患；腹腔及び消化管疾患；泌尿生殖器疾患；癌；他の自己免疫性及びアレルギー性障害；並びに炎症性又は免疫性成分を伴う他の障害から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項16】

痛み；神経変性及び神経炎症性疾患；骨関節疾患；閉塞性気道疾患；心血管疾患；眼疾患；皮膚疾患；腹腔及び消化管疾患；泌尿生殖器疾患；癌；他の自己免疫性及びアレルギー
性障害；並びに炎症性又は免疫性成分を伴う他の障害から選択される疾患の予防又は治療における使用のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式（Ｉ）の複素環アミド誘導体及び医薬としてのそれら使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物及び特にＰ２Ｘ_７受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。

【背景技術】

【0002】

Ｐ２Ｘ_７受容体（Ｐ２ＲＸ７）はＰ２Ｘイオンチャンネル型受容体（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ受容体）ファミリーに属し、細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）により活性化される。Ｐ２ＲＸ７は、その活性化に高濃度（ｍＭ域）のＡＴＰを必要とする点及び持続的又は繰り返しの刺激によりｌａｒｇｅ ｐｏｒｅを形成する能力を有する点で、他のＰ２Ｘファミリーのメンバーと区別される（Ｎｏｒｔｈ、Ｒ．Ａ．、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００２、８２（４）、１０１３−６７；Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ、Ａ．、Ｒａｓｓｅｎｄｒｅｎ、Ｆ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９６、２７２（５２６２）、７３５−８；Ｖｉｒｇｉｎｉｏ、Ｃ．、ＭａｃＫｅｎｚｉｅ、Ａ．ら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９９、５１９、３３５−４６）。Ｐ２ＲＸ７は多くのタイプの細胞、特に炎症及び免疫プロセスに関与することが知られている細胞上に存在する。このことは末梢及びＣＮＳの双方において反映されており、単核球及び小膠細胞（ｍｉｃｒｏｇｌｉａ）をＬｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ Ｓ（ＬＰＳ）でプライミングし、次いでＡＴＰで刺激すると、Ｐ２ＲＸ７介在メカニズムを介して、ＩＬ１β及び、ＩＬ１８を含む他のファミリーメンバーの局所的放出及びプロセッシングが起こることが示されている。この経路におけるその役割のさらなる証拠として、実際、Ｐ２Ｘ７受容体欠損マウスは、ＬＰＳによるプライミング及びＡＴＰ刺激後にＩＬ１βを放出することができない（Ｓｏｌｌｅ、Ｍ．、Ｌａｂａｓｉ、Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００１、２７６（１）、１２５−３２）。加えて、単核球、マクロファージ及びリンパ球からのＬ−セレクチン（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ）の遊離、肥満細胞における脱顆粒及びリンパ球における細胞死（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）はすべてＰ２ＲＸ７刺激と関連付けられる。Ｐ２ＲＸ７はまた上皮細胞及び内皮細胞上にも発現している（Ｆｅｒｒａｒｉ、Ｄ．、Ｃｈｉｏｚｚｉ、Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９７、３６（９）、１２９５−３０１；Ｗｉｌｅｙ、Ｊ．Ｓ．、Ｃｈｅｎ、Ｊ．Ｒ．ら、Ｃｉｂａ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ．１９９６、１９８、１４９−６０及び１６０−５；Ｎｏｒｔｈ、Ｒ．Ａ．、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００２、８２（４）、１０１３−６７）。末梢における役割に加えて、Ｐ２ＲＸ７は、シナプス後及び／又はシナプス前中枢及び末梢ニューロン及びグリア上での活性化を介して、ＣＮＳにおける神経伝達において重要な機能を有しているかもしれない（Ｄｅｕｃｈａｒｓ、Ｓ．Ａ．、Ａｔｋｉｎｓｏｎ、Ｌ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１、２１（１８）、７１４３−５２；Ｓｐｅｒｌａｇｈ、Ｂ．、Ｋｏｆａｌｖｉ、Ａ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００２、８１（６）、１１９６−２１１）。ｉｎ ｓｉｔｕ
ハイブリダイゼイションを用いて明らかになった最近のデータは、Ｐ２Ｘ７受容体のｍＲＮＡがラットの脳全体に広く分布していることを示した。特に、Ｐ２Ｘ７ｍＲＮＡの高発現部位の中で、梨状皮質、海馬、橋核（ｐｏｎｔｉｎｅ ｎｕｃｌｅｉ）及び脊髄の前核が顕著であった（Ｙｕ、Ｙ．、Ｕｇａｗａ、Ｓ．ら、Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．２００８、１１９４、４５−５５）。従って、種々の疾患状態の治療にＰ２Ｘ７イオンチャンネルブロッカーを使用する治療上の合理性がある。これらの疾患には、卒中又は損傷などの中枢神経系に関連付けられる疾患、髄膜炎、睡眠障害、気分及び不安障害に加えて、アルツハイマー病、ハンチントン病、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、急性脊髄損傷等の神経変性及び神経炎症に伴う疾患並びに慢性及び神経因性及び炎症性疼痛が含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘
息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、敗血症性ショック、気管支炎、糸球体腎炎、過敏性腸症候群、皮膚損傷、肺気腫、肢帯型筋ジストロフィー２Ｂ型、線維症、滑膜炎、座瘡、膿疱症の症候群、アテローム性動脈硬化、火傷、脊髄損傷、骨化症 骨炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性細胞の増殖と転移、骨髄性白血病、糖尿病、外傷、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患並びに静脈瘤及び外傷等の末梢炎症性疾患及び自己免疫疾患はすべてＰ２Ｘ７チャンネルの関与が示されている例であるが、これらに限定されるものではない。加えて、最近の報告は、Ｐ２ＲＸ７と慢性、炎症性及び神経因性疼痛の関係を示唆している（Ｃｈｅｓｓｅｌｌ、Ｉ．Ｐ．、Ｈａｔｃｈｅｒ、Ｊ．Ｐ．ら、Ｐａｉｎ、２００５、１１４（３）、３８６−９６）。概して、これらの知見は、神経シナプス伝達過程におけるＰ２Ｘ７受容体の役割、従って神経因性疼痛の新規な治療用ツールとしてのＰ２Ｘ７アンタゴニストの潜在的役割を示している。

【0003】

上記の知見を考慮すると、神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛、炎症及び神経変性症状の治療に効果的に使用することができるＰ２Ｘ７アンタゴニストに対する実質的な需要が存在する。

【0004】

Ｐ２Ｘ_７受容体アンタゴニストでもある異なる３−アミノジヒドロフロピリジン誘導体誘導体がＷＯ２００５／１１１００３に開示されている。

【発明の概要】

【0005】

以下に、本発明の種々の態様を記載する。

【0006】

１）本発明は、式（Ｉ）の複素環アミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。

【0007】

【化1】

式中、
ｎは１又は２を表し；
ＸとＹの一方は−Ｎ−又は−Ｎ（Ｏ）−を表し、かつ他方は−Ｎ−又は−Ｃ（Ｒ^６）−を表し；
Ｒ^１は水素又はメチルを表し、かつＲ^２は水素、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_２）重水素化アルキル、ヒドロキシ−メチル又はヘテロシクリル−メチルを表すか；若しくは、
Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜６員の飽和炭素環を形成し；かつ
Ｒ^３はアリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシ基であって、芳香族部分において、独立に１、２、３又は４個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、ハロゲン及びフェノキシから成る群より独立に選
択される基を表し；
又は、
Ｒ^１は水素を表し、かつＲ^２とＲ^３は、それらが結合する炭素原子と一緒に、インダニル又はテトラヒドロナフチル基（特に、インダニル）であって、芳香族部分において、独立に１、２又は３個の置換基により置換され（特に、２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル及びハロゲン（特に、ハロゲン）から成る群より独立に選択される基を形成し；そして
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、互いに独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル又はハロゲンを表す。

【0008】

態様１）に従う式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合の置換基は、特に明記しない限り、Ｚ−又はＥ−配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。

【0009】

以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしている。特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用される。

【0010】

「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１から３個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。「（Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルを含む。

【0011】

「Ｒ^２」が「（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書で定義した（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル及びエチルである。好ましくは、メチルである。

【0012】

「Ｒ^４」が「（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書で定義した（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルである。好ましくは、メチルである。

【0013】

「Ｒ^５」が「（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書で定義した（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルである。好ましくは、メチルである。

【0014】

「Ｒ^６」が「（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書で定義した（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルである。好ましくは、メチルである。

【0015】

（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基が、アリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル（特に、アリール−メチル）、ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシ基に対する置換基である場合には、「（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルである。好ましくは、メチル及びエチルであり、そして最も好ましくはメチルである。

【0016】

（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基が、Ｒ^２、Ｒ^３及びそれらが結合する炭素原子からなるインダニル又はテトラヒドロナフチル基に対する置換基である場合には、「（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルである。好ましくは、メチル及びエチルであり、そして最も好ましくはメチルである。

【0017】

「（Ｃ_１−Ｃ_２）重水素化アルキル」という用語は、１または２個の炭素原子を含む本明細書で定義したアルキル基であって、１から５個の水素原子が重水素に置換されたものを意味する。当該基の例は、モノ重水素化メチル、ジ重水素化メチル、トリ重水素化メチル、モノ重水素化エチル、ジ重水素化エチル、トリ重水素化エチル、テトラ重水素化エチル及びペンタ重水素化エチルである。好ましくは、トリ重水素化メチルである。

【0018】

「アルコキシ」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、アルキル基が本明細書で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基は１〜３個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソ−プロポキシを含む。

【0019】

「Ｒ^４」が「（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、本明細書で定義した（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソ−プロポキシである。好ましくは、メトキシである。

【0020】

「Ｒ^５」が「（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、本明細書で定義した（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソ−プロポキシである。好ましくは、メトキシである。

【0021】

「Ｒ^６」が「（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、本明細書で定義した（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソ−プロポキシである。好ましくは、メトキシである。

【0022】

（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基が、アリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル（特に、アリール−メチル）、ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシ基に対する置換基である場合には、「（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソ−プロポキシである。好ましくは、メトキシである。

【0023】

「（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキル基を意味する。（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。

【0024】

「Ｒ^４」が「（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書で定義した（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基を意味する。当該基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。好ましくは、シクロプロピルである。

【0025】

「Ｒ^５」が「（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書で定義した（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基を意味する。当該基の例は、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。好ましくは、シクロプロピルである。

【0026】

「Ｒ^６」が「（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書で定義した（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基を意味する。当該基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。好ましくは、シクロプロピルである。

【0027】

（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基が、アリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル（特に、アリール−メチル）、ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシ基に対する置換基である場合には、「（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基を意味する。当該基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。好ましくは、シクロプロピルである。

【0028】

「３から６員の飽和炭素環」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル環を意味する。

【0029】

「ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１又は２個の炭素原子を含み、１個の水素原子がヒドロキシで置換された、本明細書で定義したアルキル基を意味する。当該基の例は、ヒドロキシ−メチル、１−ヒドロキシ−エチル及び２−ヒドロキシ−エチルである。好ましくは、ヒドロキシ−メチルである。

【0030】

「（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルボニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、本明細書で定義した通りであるアルキル基が、分子のその他の部分にカルボニル炭素原子を介して結合したアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。「（Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ）アルキルカルボニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、アルキルラジカル中にｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキルカルボニル基を意味する。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルボニル基は、そのアルキルラジカル中に１又は２個の炭素原子を含む。アルキルカルボニル基の代表的な例としては、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが挙げられる。好ましくはメチルカルボニルである。

【0031】

「（Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフルオロで置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフルオロで置き換えられている。

【0032】

「Ｒ^４」が「（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書で定義した（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロ−エチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチルである。

【0033】

「Ｒ^５」が「（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書で定義した（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロ−エチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチルである。

【0034】

「Ｒ^６」が「（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書で定義した（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロ−エチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチルである。

【0035】

「（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル」が、アリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル（特に、アリール−メチル）、ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシ基に対する置換基である場合には、「（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくは、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルであり、そして最も好ましくはトリフルオロメチルである。

【0036】

「（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル」が、Ｒ^２、Ｒ^３及びそれらが結合する炭素原子からなるインダニル又はテトラヒドロナフチル基に対する置換基である場合には、「（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくは、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルであり、そして最も好ましくはトリフルオロメチルである。

【0037】

「（Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフルオロで置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフルオロで置き換えられている。

【0038】

「（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ」が、アリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル（特に、アリール−メチル）、ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシ基に対する置換基である場合には、「（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシである。好ましくは、トリフルオロメトキシである。

【0039】

「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、好ましくは、フルオロ又はクロロを、最も好ましくは、クロロを意味する。

【0040】

「Ｒ^４」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、好ましくは、フルオロ又はクロロを、最も好ましくは、クロロを意味する。

【0041】

「Ｒ^５」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、好ましくは、フルオロ又はクロロを、最も好ましくは、クロロを意味する。

【0042】

「Ｒ^６」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、好ましくは、フルオロ又はクロロを、最も好ましくは、クロロを意味する。

【0043】

「ハロゲン」が、アリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル（特
に、アリール−メチル）、ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシ基に対する置換基である場合には、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、好ましくは、フルオロ又はクロロを、最も好ましくは、クロロを意味する。

【0044】

「ハロゲン」が、Ｒ^２、Ｒ^３及びそれらが結合する炭素原子からなるインダニル又はテトラヒドロナフチル基に対する置換基である場合には、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、好ましくは、フルオロ又はクロロを、最も好ましくは、クロロを意味する。

【0045】

「アリール」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、フェニル又はナフチル基を意味する。好ましくはフェニル基である。アリール基は、１、２、３又は４個の置換基により置換され（好ましくは、２又は３個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、ハロゲン及びフェノキシから（特に、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン及びフェノキシから）なる群より独立に選択される；好ましくは、置換基は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、シアノ及びハロゲンから（最も好ましくは、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、シアノ、クロロ及びフルオロから）なる群より独立に選択される。例は、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４，６−トリフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−エチル−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−シクロプロピル−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル、２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−クロロ−３−シアノ−フェニル、２，４−ジクロロ−６−シアノ−フェニル、２−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−シアノ−フェニル、４−シアノ−フェニル及び４−フェノキシ−フェニルである。さらなる例は、２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル、３，６−ジクロロ−２−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−３−ジフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル、２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシメチル−フェニル、２−クロロ−４−シアノ−フェニル、２，４−ジクロロ−３−シアノ−フェニル、２−クロロ−３−シアノ−４−フルオロ−フェニル、３−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−３−カルバモイル−フェニル及び２−クロロ−３−アセチル−フェニルである。好ましい例は、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−５−フルオロ
−フェニル、２，４−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−エチル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−シクロプロピル−フェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−３−シアノ−フェニル及び２，４−ジクロロ−６−シアノ−フェニルである。他の態様として、最も好ましい例は、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−エチル−フェニル、２，４−ジクロロ−６−シクロプロピル−フェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−３−シアノ−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−３−ジフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル、２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシメチル−フェニル、２−クロロ−４−シアノ−フェニル、２−クロロ−３−シアノ−４−フルオロ−フェニル及び３−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェニルである。

【0046】

「アリールオキシ」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、アリール基が本明細書で定義した通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。好ましくはフェノキシ基である。アリールオキシ基は、１、２、３又は４個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、ハロゲン及びフェノキシから（特に、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン及びフェノキシから）成る群より独立に選択される；好ましくは、アリールオキシ基は、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル及びハロゲンから成る群より独立に選択される。例は、２，４−ジクロロ−フェノキシ、３，４−ジクロロ−フェノキシ及び２，４−ジメチル−フェノキシである。

【0047】

「アリール−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル」という用語は、水素原子の１つが本明細書で定義した通りであるアリールで置換されたメチル又はエチル基を意味する。好ましくはベンジル基である。アリール−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル基のアリール部分は、１、２、３又は４個の置換基により置換され（好ましくは１、２又は３個の置換基により置換され、そして最も好ましくは２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロ−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、ハロゲン及びフェノキシ（もっとも好ましくはハロゲン）から成る群より独立に選択される。例は、２−（４−フルオロフェニル）−エチル及び２，４−ジクロロ−ベンジルである。

【0048】

「アリール−メチル」という用語は、水素原子の１つが本明細書で定義した通りであるアリールで置換されたメチル基を意味する。好ましくはベンジル基である。アリール−メチル基のアリール部分は、１、２、３又は４個の置換基により置換され（好ましくは２又は３個の置換基により置換され、そして最も好ましくは２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン及びフェノキシから成る群より独立に選択される；好ましくは、置換基
は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル及びハロゲンからなる群より（最も好ましくはハロゲンより）独立に選択される。例は２，４−ジクロロ−ベンジルである。

【0049】

「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の単環又は二環式芳香環を意味する。好ましくは、酸素、窒素及び硫黄から（好ましくは酸素及び窒素から）独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子（好ましくは１又は２個のヘテロ原子）を含む５又は６員の単環式芳香環である。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びフタラジニルである。好ましい例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルである。最も好ましくは、イソキサゾリル、ピラゾリル及びピリジルである。ヘテロアリール基は、独立に、１、２、３又は４個の置換基により置換され（好ましくは１又は２個の置換基により置換され、そして最も好ましくは１個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、ハロゲン及びフェノキシ（特に、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン及びフェノキシから）から成る群より独立に選択される；好ましくは、置換基は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル及びハロゲン（最も好ましくは、メチル及びクロロ）からなる群より独立に選択される。そのような置換されたヘテロアリール基の例は、３−メチル−イソキサゾリル（特に、３−メチル−イソキサゾール−５−イル）、５−メチル−ピラゾリル（特に、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）及び２−クロロ−ピリジル（特に、２−クロロ−ピリジン−３−イル）である。好ましい例は、３−メチル−イソキサゾリル（特に、３−メチル−イソキサゾール−５−イル）及び２−クロロ−ピリジル（特に、２−クロロ−ピリジン−３−イル）である。

【0050】

「ヘテロアリールオキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ヘテロアリール基が本明細書で定義した通りのヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。「ヘテロアリールオキシ」中の「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは酸素、窒素及び硫黄から（好ましくは酸素及び窒素から）独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子（好ましくは１又は２個のヘテロ原子）を含む５又は６員の単環式芳香環を意味する。そのような置換されたヘテロアリールオキシ基の例は、フラニルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チエニルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピラジニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、イソベンゾフラニルオキシ、ベンゾチオフェニルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ、ベンズイソキサゾリルオキシ、ベンゾチアゾリルオキシ、ベンゾイソチアゾリルオキシ、ベ
ンゾトリアゾリルオキシ、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリルオキシ、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾリルオキシ、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシ、シノリニルオキシ、キナゾリニルオキシ、キノキサリニルオキシ及びフタラジニルオキシである。好ましい例は、フラニルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チエニルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ、ピリダジニルオキシ及びピラジニルオキシである。最も好ましくはピリジルオキシである。ヘテロアリールオキシ基は、独立に、１、２、３又は４個の置換基により置換され（好ましくは、１又は２個の置換基により置換され、そして最も好ましくは２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、ハロゲン及びフェノキシ（特に、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン及びフェノキシ）から成る群より独立に選択される；好ましくは、置換基は、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル及びハロゲン（最も好ましくはメチル）からなる群より独立に選択される。そのような置換されたヘテロアリール基の例は、２，６−ジメチル−ピリジルオキシ（特に、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）である。

【0051】

「ヘテロシクリル−メチル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、水素原子の１つがヘテロシクリルに置換されたメチル基を意味し；「ヘテロシクリル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、窒素（好ましい）、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子（好ましくは１個のヘテロ原子）を含む５〜７員環（好ましくは５又は６員環）の飽和単環部分を意味するが、ヘテロシクリル基は、２個の硫黄原子を含むことは無い。ヘテロシクリル基の硫黄原子は、酸化された状態、すなわちスルホキシド又はスルフォニルの状態であってもよい。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル（好ましい）、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル及びジオキサニルである。好ましいヘテロシクリル−メチル基の例は、ピロリジニル−メチル（特に、ピロリジン−１−イル−メチル）及びピペリジニル−メチル（特に、ピペリジン−１−イル−メチル）である；最も好ましくは、ピロリジニル−メチル（特に、ピロリジン−１−イル−メチル）である。

【0052】

２） 本発明のさらなる態様は、
ｎが１又は２を表し；
ＸとＹの一方が−Ｎ−又は−Ｎ（Ｏ）−（特に、−Ｎ−）を表し、かつ他方が−Ｎ−又は−Ｃ（Ｒ^６）−を表し；
Ｒ^１が水素を表し、かつＲ^２が水素、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_２）重水素化アルキル又はヒドロキシ−メチルを表すか；若しくは、
Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜６員（特に、３〜５員）の飽和炭素環を形成し；かつ
Ｒ^３が、アリール基であって、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２及びハロゲンから成る群より独立に選択される基か；若しくは芳香族部分において１又は２個のハロゲンにより置換されたアリール−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル基を表し；
又は、
Ｒ^１が水素を表し、かつＲ^２とＲ^３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、芳香族部分において１又は２個（特に、２個）のハロゲンにより置換されたインダニル基を形成し；そして
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、互いに独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、メトキシ、トリフルオロメチル又はハロゲンを表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0053】

３） 本発明のさらなる態様は、
ｎが１又は２を表し；
ＸとＹの一方が−Ｎ−又は−Ｎ（Ｏ）−（特に、−Ｎ−）を表し、かつ他方が−Ｎ−又は−Ｃ（Ｒ^６）−を表し；
Ｒ^１が水素を表し、かつＲ^２が水素、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_２）重水素化アルキル又はヒドロキシ−メチルを表すか；若しくは、
Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜５員の飽和炭素環を形成し；かつ
Ｒ^３が、アリール基であって、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ、シアノ及びハロゲンから成る群より独立に選択される基を表し；
又は、
Ｒ^１が水素を表し、かつＲ^２とＲ^３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、芳香族部分において１又は２個（特に、２個）のハロゲンにより置換されたインダニル基を形成し；Ｒ^４が水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又はハロゲンを表し；
Ｒ^５が水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、メトキシ又はトリフルオロメチルを表し；そして
Ｒ^６が水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、メトキシ又はハロゲンを表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0054】

４） 本発明のさらなる態様は、
ｎが１又は２を表し；
ＸとＹの一方が−Ｎ−又は−Ｎ（Ｏ）−（特に、−Ｎ−）を表し、かつ他方が−Ｎ−又は−Ｃ（Ｒ^６）−を表し；
Ｒ^１が水素を表し；
Ｒ^２が水素、メチル又はヒドロキシ−メチル（特に、水素）を表し；
Ｒ^３が、アリール基であって、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル及びハロゲンから成る群より独立に選択される基を表し；
Ｒ^４が水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又はハロゲンを表し；
Ｒ^５が水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、メトキシ又はトリフルオロメチル（特に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル）を表し；そして
Ｒ^６が水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、メトキシ又はハロゲンを表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0055】

５） 本発明のさらなる態様は、
ｎが１又は２を表し；
Ｘが−Ｎ−又は−Ｎ（Ｏ）−を表し；
Ｙが−Ｃ（Ｒ^６）−又は−Ｎ−（特に、−Ｃ（Ｒ^６）−）を表し；
Ｒ^１が水素又はメチルを表し、かつＲ^２が水素、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_２）重水素化アルキル、ヒドロキシ−メチル又はヘテロシクリル−メチルを表すか；若しくは
Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜６員の飽和炭素環を形成し；かつ
Ｒ^３が、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシ基であって、芳香族部分において、独立に１、２、３又は４個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、ハロゲン及びフェノキシから成る群より独立に選択される基を表し；
又は
Ｒ^１が水素を表し、かつＲ^２とＲ^３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、インダニル又はテトラヒドロナフチル基（特に、インダニル）であって、芳香族部分において、独立に１、２又は３個の置換基により置換され（特に、２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル及びハロゲン（特に、ハロゲン）から成る群より独立に選択される基を形成し；そして
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、互いに独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル又はハロゲンを表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0056】

６） 本発明のさらなる態様は、式（Ｉ_Ｐ）の化合物でもある、態様１）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0057】

【化2】

式中、
ｎは１又は２を表し；
Ｒ^１及びＲ^２は、独立に水素又はメチルを表すか；又は
Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜６員の飽和炭素環を形成し；そして
Ｒ^３は、アリール、アリールオキシ、アリール−メチル、ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシ基であって、芳香族部分において、独立に１、２、３又は４個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン及びフェノキシから成る群より独立に選択される基を表す。

【0058】

７） 本発明のさらなる態様は、
ｎが１又は２を表し；
Ｘが−Ｎ−又は−Ｎ（Ｏ）−を表し；
Ｙが−Ｃ（Ｒ^６）−又は−Ｎ−（特に、−Ｃ（Ｒ^６）−）を表し；
Ｒ^１が水素を表し、かつＲ^２が水素、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル又はヒドロキシ−メチルを表すか；若しくは
Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜５員の飽和炭素環を形成し；かつ
Ｒ^３が、アリール基であって、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２及びハロゲンから成る群より独立に選択される基か；又は、芳香族部分において１又は２個のハロゲンにより置換されたアリール−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル基を表し；
又は
Ｒ^１が水素を表し、かつＲ^２とＲ^３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、芳香族部分において１又は２個（特に、２個）のハロゲンにより置換されたインダニル基を形成し、；そして
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、互いに独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル又はハロゲンを表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0059】

８） 本発明のさらなる態様は、
ｎが１又は２を表し；
Ｘが−Ｎ−を表し；
Ｙが−Ｃ（Ｒ^６）−又は−Ｎ−を表し；
Ｒ^１が水素を表し、かつＲ^２が水素、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル又はヒドロキシ−メチルを表すか；若しくは
Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜５員の飽和炭素環を形成し；かつ
Ｒ^３が、アリール基であって、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシ−メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フルオロ及びクロロから成る群より独立に選択される基を表し；
又は
Ｒ^１が水素を表し、かつＲ^２とＲ^３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、芳香族部分において２個のクロロにより置換されたインダニル基を形成し、；
Ｒ^４が水素を表し；
Ｒ^５が水素又はメチルを表し；そして
Ｒ^６が水素、メチル又はクロロを表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0060】

９） 本発明のさらなる態様は、
ｎが１又は２を表し；
Ｘが−Ｃ（Ｒ^６）−を表し；
Ｙが−Ｎ−又は−Ｎ（Ｏ）−を表し；
Ｒ^１が水素を表し；
Ｒ^２が水素又はメチルを表し；
Ｒ^３が、アリール基であって、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ
_１−Ｃ_３）アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシ−メチル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル及びハロゲン（特に、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル及びハロゲン）から成る群より独立に選択される基を表し；
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が、互いに独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ又はハロゲンを表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0061】

１０） 本発明のさらなる態様は、
ｎが１又は２（特に、１）を表し；
Ｘが−Ｃ（Ｒ^６）−を表し；
Ｙが−Ｎ−又は−Ｎ（Ｏ）−を表し；
Ｒ^１が水素を表し；
Ｒ^２が水素を表し；
Ｒ^３が、アリール基であって、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル及びハロゲン（特に、メチル、トリフルオロメチル及びクロロ）から成る群より独立に選択される基を表し；
Ｒ^４が水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又はハロゲンを表し；
Ｒ^５が水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルを表し；
Ｒ^６が水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ又はハロゲンを表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0062】

１１） 本発明のさらなる態様は、
ｎが１又は２を表し；
Ｒ^１及びＲ^２が、独立に水素又はメチルを表すか；又は
Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜５員の飽和炭素環を形成し；そして
Ｒ^３が、アリール、アリール−メチル、ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシ基であって、芳香族部分において、独立に１、２、３又は４個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ、シアノ、ハロゲン及びフェノキシから成る群より独立に選択される基を表す；
態様１）、５）又は６）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0063】

１２） 本発明のさらなる態様は、
ｎが１又は２を表し；
Ｒ^１とＲ^２が水素を表すか；又は
Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜５員の飽和炭素環を形成し；そして
Ｒ^３が、アリール基であって、１、２、３又は４個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（特に、シクロプロピル）、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル）、シアノ及びハロゲンから成る群より独立に選択される基を表す；
態様１）、５）又は６）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0064】

１３） 本発明のさらなる態様は、
ｎが１又は２を表し；
Ｒ^１とＲ^２が水素を表し；そして
Ｒ^３が、アリール基（特に、フェニル）であって、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、シアノ及びハロゲンから成る群より独立に選択される基を表す；
態様１）〜３）又は５）〜７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0065】

１４） 本発明のさらなる態様は、
ｎが１を表す；
態様１）〜１３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0066】

１５） 本発明のさらなる態様は、
ｎが２を表す；
態様１）〜１３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0067】

１６） 本発明のさらなる態様は、
Ｘが−Ｎ−を表し、かつＹが−Ｃ（Ｒ^６）−又は−Ｎ−を表す；
態様１）〜５）、７）、８）、１４）又は１５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0068】

１７） 本発明のさらなる態様は、
Ｘが−Ｎ−を表し、かつＹが−Ｃ（Ｒ^６）−を表す；
態様１）〜５）、７）、８）、１４）又は１５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0069】

１８） 本発明のさらなる態様は、
Ｘが−Ｎ−を表し、かつＹが−Ｎ−を表す；
態様１）〜５）、７）、８）、１４）又は１５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0070】

１９） 本発明のさらなる態様は、
Ｘが−Ｃ（Ｒ^６）−又は−Ｎ−を表し、かつＹが−Ｎ−を表す；
態様１）〜４）、１４）又は１５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0071】

２０） 本発明のさらなる態様は、
Ｘが−Ｃ（Ｒ^６）−を表し、かつＹが−Ｎ−を表す；
態様１）〜４）、９）、１０）、１４）又は１５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0072】

２１） 本発明のさらなる態様は、
ＸとＹの一方が−Ｎ−又は−Ｎ（Ｏ）−を表し、かつ他方が−Ｃ（Ｒ^６）−を表す；
態様１）〜４）、１４）又は１５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0073】

２２） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^１が水素を表し、かつＲ^２が水素、メチル、エチル又はヒドロキシ−メチルを表すか；
若しくは
Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜５員の飽和炭素環を形成し；かつ
Ｒ^３が、フェニル基であって、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシ−メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フルオロ及びクロロから成る群より独立に選択される基を表し；
又は
Ｒ^１が水素を表し、かつＲ^２とＲ^３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、芳香族部分において２個のクロロにより置換されたインダニル基を形成する；
態様１）〜３）、５）、７）、８）又は１４）〜２１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0074】

２３） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^１が水素又はメチルを表し、かつＲ^２が水素、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_２）重水素化アルキル、ヒドロキシ−メチル又はヘテロシクリル−メチルを表すか；又は
Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜５員の飽和炭素環を形成し；そして
Ｒ^３が、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシ基であって、芳香族部分において、独立に１、２、３又は４個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２及びハロゲンから成る群より独立に選択される基を表す；
態様１）、５）又は１４）〜２１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0075】

２４） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^１が水素を表し、かつＲ^２が水素、メチル、エチル又はヒドロキシ−メチルを表すか；又は
Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜５員の飽和炭素環を形成し；そして
Ｒ^３が、フェニル基であって、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシ−メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フルオロ及びクロロから成る群より独立に選択される基を表す；
態様１）〜３）、５）、７）、８）又は１４）〜２１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0076】

２５） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^１が水素を表し、かつＲ^２とＲ^３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、インダニル又はテトラヒドロナフチル基（特に、インダニル）であって、芳香族部分において、独立に１、２又は３個の置換基により置換され（特に、２個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル及びハロゲン（特に、ハロゲン）から成る群より独立に選択される基を形成する；
態様１）、５）又は１４）〜２１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0077】

２６） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^１が水素を表し、かつＲ^２とＲ^３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、芳香族部分
において１又は２個（特に、２個）のハロゲンにより置換されたインダニル基を形成する；
態様１）〜３）、５）、７）又は１４）〜２１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0078】

２７） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^１及びＲ^２が、独立に水素又はメチルを表す；
態様１）、５）、６）、１１）、１４）〜２１）又は２３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0079】

２８） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^１とＲ^２が水素を表す；
態様１）〜２４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0080】

２９） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^１とＲ^２が水素を表すか；又は
Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜５員の飽和炭素環を形成する；態様１）〜３）、５）〜８）、１１）、１２）又は１４）〜２４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0081】

３０） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜５員の飽和炭素環を形成する；態様１）〜３）、５）〜８）、１１）、１２）又は１４）〜２４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0082】

３１） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^１が水素を表す；
態様１）〜２６）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0083】

３２） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^２が水素、メチル、エチル、トリ重水素化メチル又はヒドロキシ−メチル（特に、水素、メチル、エチル又はヒドロキシ−メチル）を表す；
態様１）〜３）、５）、７）、８）又は１４）〜２４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0084】

３３） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^２が水素又はメチルを表す；
態様１）〜９）、１１）又は１４）〜２４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0085】

３４） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^２がトリ重水素化メチルを表す；
態様１）〜３）、５）、１４）〜２１）又は２３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0086】

３５） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^３が、アリール、アリール−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールオキシ基であって、芳香族部分において、独立に１、２、３又は４個の置換基により
置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２、ハロゲン及びフェノキシから成る群より独立に選択される基を表す；
態様１）、５）、１４）〜２１）又は２７）〜３４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0087】

３６） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^３が、フェニル基であって、２、３又は４個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ_２及びハロゲンから成る群より独立に選択される基を表すか；芳香族部分において独立に１又は２個のハロゲンにより置換された、フェニル−メチル又はフェニル−エチル基を表すか；ヘテロアリール基であって、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル及びハロゲンから成る群より独立に選択される基を表すか；又は、１又は２個の（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルにより置換されたヘテロアリールオキシ基を表す；
態様１）、５）、１４）〜２１）又は２７）〜３４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0088】

３７） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^３がアリール又はヘテロアリール基であって、独立に１、２又は３個の置換基により置換され、（特に、２又は３個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（特に、シクロプロピル）、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル）、シアノ及びハロゲンから成る群より独立に選択される基を表す；
態様１）、５）、６）、１１）、１４）〜２１）又は２７）〜３４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0089】

３８） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^３が、アリール基であって、１、２又は３個の置換基により置換され（特に、２又は３個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（特に、シクロプロピル）、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル）、シアノ及びハロゲンから成る群より独立に選択される基を表す；
態様１）、５）、６）、１１）、１２）、１４）〜２１）又は２７）〜３４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0090】

３９） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^３が、アリール基（特に、フェニル）であって、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、シアノ及びハロゲンから成る群より独立に選択される基を表す；
態様１）〜３）、５）〜７）、１１）〜２１）、２３）又は２７）〜３４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0091】

４０） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^３が２−クロロ−フェニルであって、１又は２個の置換基によりさらに置換され、当該置換基が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、シアノ及びハロゲン（特に、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、クロロ及びフルオロ）から成る群より独立に選択される基を表す；
態様１）〜３）、５）〜８）、１１）〜２４）又は２７）〜３４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0092】

４１） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^３が、フェニル基であって、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシ−メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フルオロ及びクロロから成る群より独立に選択される基を表す；
態様１）〜３）、５）、７）、８）、１４）〜２４）又は２７）〜３４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0093】

４２） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^４が、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又はハロゲン（特に、水素、メチル又はクロロ）を表す；
態様１）〜５）、７）又は９）〜４１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0094】

４３） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^４が、水素を表す；
態様１）〜５）又は７）〜４１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0095】

４４） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^５が、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、メトキシ又はトリフルオロメチルを表す；
態様１）〜４）又は１１）〜４３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0096】

４５） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^５が、水素又はメチルを表す；
態様１）〜５）又は７）〜４３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0097】

４６） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^６が、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル又はハロゲンを表す；
態様１）〜４）又は９）〜４５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0098】

４７） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ^６が、水素、メチル又はクロロを表す；
態様１）〜５）又は７）〜４５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0099】

４８） 本発明のさらなる態様は、
キラル中心の絶対配置が式（Ｉ_Ｓｔ１）で表される通りである、

【0100】

【化3】

態様１）〜４７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0101】

４９） 本発明のさらなる態様は、
キラル中心の絶対配置が式（Ｉ_{Ｓｔ１−Ｐ}）で表される通りである、

【0102】

【化4】

態様６）、１１）〜１５）、２７）〜３０）又は３７）〜４０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0103】

５０） 本発明のさらなる態様は、
キラル中心の絶対配置が式（Ｉ_Ｓｔ２）で表される通りである、

【0104】

【化5】

態様１）〜４７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0105】

５１） 本発明のさらなる態様は、
キラル中心の絶対配置が式（Ｉ_{Ｓｔ２−Ｐ}）で表される通りである、

【0106】

【化6】

態様６）、１１）〜１５）、２７）〜３０）又は３７）〜４０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。

【0107】

５２） 態様１）に定義した式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記の化合物からなる群より選択される：
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ｏ−トリル−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−アセタミド；
２−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ｐ−トリル−アセタミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（４−フルオ
ロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アセタミド；
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−アセタミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミド；
１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド；
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（Ｒ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（Ｒ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−エチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（４−フェノキシ−フェニル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−シクロプロピル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（４−フェノキシ−フェニル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アミド；
１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アミド；
２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−アセタミド；
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−アセタミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−プロピオンアミド；
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−プロピオンアミド；
２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，３−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２−フルオ
ロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−アセタミド；
２−（２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；及び
２−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
又はそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）；
上記の化合物のいずれについても、具体的に帰属されていないキラル中心は、絶対（Ｒ）配置にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよいと解される；例えば、２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジンのコア構造の３位における又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジンのコア構造の４位におけるキラル中心は、絶対（Ｒ）配置にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよい。特に、キラル中心を１個より多く含む化合物は、具体的に帰属されていないそれぞれのキラル中心において、絶対（Ｒ）にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよく；例えば、２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドとして記載される化合物は、（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド、（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド又はそれらの混合物である。

【0108】

５３） 態様１）に定義する式（Ｉ）のさらなる好ましい化合物は、下記の化合物から成る群より選択される：
２−（２，４−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（３，６−ジクロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
２−クロロ−３−［（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−ベンズアミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−３−ピロリジン−１−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチルアミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピ
リジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−ブチルアミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−トリ重水素化メチル−Ｎ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
２−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（３−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（７−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−
フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（５，６−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（５，６−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−イル）−アセタミド；
２−（３−アセチル−２−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−３−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（３−シアノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−ジフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−トリ重水素化メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−トリ重水素化メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−トリ重水素化メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−トリ重水素化メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−トリ重水素化メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−トリ重水素化メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（７−オキシ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
５，７−ジクロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−メトキシ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−エトキシ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−アセタミド；
Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−アセタミド；
５−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド；
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（６−オキシ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
５−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド；
２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；及び
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−アセタミド；
又はそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）。

【0109】

上記の化合物のいずれについても、具体的に帰属されていないキラル中心は、絶対（Ｒ）配置にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよいことと解される；例えば、２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン又は２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンのコア構造の３位における又は５，６−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリダジンのコア構造の５位におけるキラル中心は、絶対（Ｒ）配置にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあってもよい。特に、キラル中心を１個より多く含む化合物は、具体的に帰属されていないそれぞれのキラル中心において、絶対（Ｒ）にあっても、又は絶対（Ｓ）配置にあ
ってもよく；例えば、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−３−ヒドロキシ−プロピオンアミドとして記載される化合物は、（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド、（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド、（Ｒ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド、（Ｒ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド又はそれらの混合物である。

【0110】

本発明はまた、同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体^２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより、代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなったり必要用量を減らすことができ、また、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、１又は２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。

【0111】

「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する、文献、例えば、「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７。

【0112】

化合物、塩、医薬組成物、疾患等に対して複数形が使用される場合には、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。

【0113】

態様１）〜５３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬としての使用に適切である。特に、式（Ｉ）の化合物はＰ２Ｘ_７受容体を調節し、すなわち、Ｐ２Ｘ_７受容体アンタゴニストとして作用し、痛み；神経変性及び神経炎症性疾患；骨関節疾患；閉塞性気道疾患；心血管疾患；眼疾患；皮膚疾患；腹腔及び消化管疾患；泌尿生殖器疾患；癌；他の自己免疫性及びアレルギー性障害；並びに炎症性又は免疫性成分を伴う他の障害等のＰ２Ｘ_７受容体の活性化に関連する疾患の予防又は治療に有用である。

【0114】

特に、態様１）〜５３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、痛みの予防又は治療に適切である。痛みは、急性痛；慢性痛；捻挫および筋挫傷に伴う痛み；慢性関節痛；リウマチ熱に伴う痛み；筋骨格痛；腰部頚部痛；炎症性疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；インフルエンザ又は他のウイルス感染症に伴う痛み；癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み；関節及び骨痛；非定型顔面痛；偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難；緊張型頭痛及び群発頭痛を含む頭痛；心筋虚血に伴う痛み；機能性腸障害に伴う痛み；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌化学療法に伴う痛み；並びに術後痛を意味する。

【0115】

神経因性疼痛は、特に糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、及び
身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、神経因性疼痛状態は、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた際の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、熱的または冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）又は選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）を含む。

【0116】

慢性関節痛は、特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎を含む。

【0117】

機能性腸障害に伴う痛みは、特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群を含む。

【0118】

さらに、態様１）〜５３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、神経変性及び神経炎症性疾患の予防又は治療に適切である。神経変性及び神経炎症性疾患は、アルツハイマー病、並びにクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）及び新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｎｖＣＪＤ）；筋萎縮性側索硬化症、アミロイドーシス；多発性硬化症及び他の脱髄症；脳動脈硬化症及び血管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；ハンチントン病；レビー小体型認知症；及びパーキンソン病を含むが、これらに限定されない他の認知症性疾患を含む。

【0119】

さらに、態様１）〜５３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、骨関節疾患の予防又は治療に適切である。骨関節疾患は、関節リウマチ、骨関節炎、痛風又は結晶性関節症等の関節炎；椎間板変性；顎関節変性；骨粗鬆症、ページェット病又は骨壊死等の骨リモデリング疾患；多発性軟骨炎；強皮症；混合結合組織病；脊椎関節症；歯周炎等の歯周病；原発性及び、例えば先天性股関節形成異常に続発性の双方の変形性関節炎／骨関節症に関連する、又はそれらを含む関節炎；頸椎症及び腰椎症；スティル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎及び未分化型脊椎関節炎を含む血清反応陰性脊椎関節炎；化膿性関節炎並びにポット病及びポンセ症候群を含む、結核等の他の感染症関連関節症及び骨障害；尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患及びカルシウムアパタイト関連性腱、滑液嚢及び滑膜炎症を含む急性及び慢性の結晶誘発性滑膜炎；ベーチェット病；原発性及び続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症及び限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病及び未分化結合組織疾患；皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発筋痛症；罹患関節を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎及び関連症候群並びにリウマチ熱及びその全身性合併症；巨細胞動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎並びにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリン及び異常タンパクに関連する血管炎を含む血管炎；家族性地中海熱、マックル−ウエルズ症候群及び家族性アイルランド熱、菊池病；並びに薬物誘発性関節痛、腱炎及びジストロフィー及び他の炎症性筋疾患を含む筋障害。

【0120】

さらに、態様１）〜５３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、気道の閉塞性疾患の予防又は治療に適切である。閉塞性気道疾患は、間欠性及び持続性の両方の、そして全ての重篤度の、気管支、アレルギー性、内因性及び外因性喘息、運動誘発性、（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）薬物誘発性及び塵埃誘発性喘息を含む喘息及び他の原因の気道過敏症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療並びに結核及びアスペルギルス症その他の真菌感染症を含む慢性感染の合併症としての線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の脈管炎性及び血栓性障
害並びに肺高血圧；気道の炎症及び分泌症状を伴う慢性咳並びに医原性咳の治療を含む鎮咳作用；薬物性鼻炎及び血管神経性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ；並びに感冒を含む急性ウイルス感染症及び呼吸系発疹ウイルス、インフルエンザ、（ＳＡＲＳを含む）コロナウイルス及びアデノウイルスに因る感染症；を含む。

【0121】

さらに、態様１）〜５３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、心血管疾患の予防又は治療に適切である。心血管疾患は、冠動脈及び末梢循環に悪影響を与えるアテローム性動脈硬化；心膜炎；心筋炎；心サルコイドーシスを含む炎症性及び自己免疫性心筋症；虚血再灌流障害；心内膜炎、弁膜炎及び感染性（例えば、梅毒性）血管炎を含む大動脈炎；並びに深部静脈血栓及び静脈瘤の合併症を含む、静脈炎及び血栓症を含む近位及び末梢静脈の障害を含む。

【0122】

さらに、態様１）〜５３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、眼疾患の予防又は治療に適切である。眼疾患は、眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に悪影響を与える自己免疫性、変性又は炎症性の障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；並びにウイルス性、真菌性及び細菌性感染症を含む眼の感染症を含む。

【0123】

さらに、態様１）〜５３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、皮膚疾患の予防又は治療に適切である。皮膚疾患は、乾癬、火傷、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎若しくは他の湿疹性皮膚疾患及び遅延型過敏反応；植物性及び光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性及び非感染性の両方の蜂窩織炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ性皮膚がん及び他の腫瘍性病変；並びに固定薬疹を含む薬物誘発性障害を含む。

【0124】

さらに、態様１）〜５３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、腹腔及び消化管疾患の予防又は治療に適切である。腹腔及び消化管疾患は、自己免疫性、アルコール性及びウイルス性肝炎を含む肝炎；肝線維症及び肝硬変；胆嚢炎；急性及び慢性の両方の膵臓炎；非炎症性下痢；舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性食道炎を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸疾患／症候群及び消化管から離れた作用（例えば、片頭痛、鼻炎又は湿疹）を有し得る食物関連アレルギー；例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚若しくは網膜の移植後又は輸血後の急性及び慢性の同種移植拒絶を含む同種移植拒絶；並びに慢性移植片対宿主病；を含む。

【0125】

さらに、態様１）〜５３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、泌尿生殖器疾患の予防又は治療に適切である。泌尿生殖器疾患は、間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性及び慢性の（間質性）膀胱炎を含む膀胱炎及びハナー潰瘍；急性及び慢性の尿道炎、出血性膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎及び卵管炎；外陰腟炎；ペイロニー病；並びに（男性及び女性両方の）勃起障害を含む。

【0126】

さらに、態様１）〜５３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、癌の予防又は治療に適切である。癌の治療は、脳腫瘍、前立腺、肺、乳、卵巣、腸及び結腸、胃、膵臓、皮膚及び（白血病を含む）骨髄並びに非ホジキン及びホジキンリンパ腫等のリンパ増殖系を含み、また、転移性疾患及び腫瘍の再発並びに新生物随
伴症候群の予防又は治療を含む。

【0127】

さらに、態様１）〜５３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、他の自己免疫性及びアレルギー性障害の予防又は治療に適切である。他の自己免疫性及びアレルギー性障害は、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群及び抗リン脂質症候群を含む。

【0128】

さらに、態様１）〜５３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、炎症性の又は免疫学的な要素を伴う他の障害の予防又は治療に適切である。炎症性の又は免疫学的な要素を伴う他の障害は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、らい病、セザリー症候群及び新生物随伴症候群を含む。

【0129】

さらに、態様１）〜５３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、気分、うつ病、睡眠及び不安障害の予防又は治療に適切である。

【0130】

さらに、態様１）〜５３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、外傷誘発性損傷（ｉｎｊｕｒｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｒａｕｍａ）及び脊髄損傷の予防又は治療に適切である。

【0131】

特に、態様１）〜５３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適切である：
１） 痛みであって、急性疼痛；慢性疼痛；捻挫及び筋挫傷に伴う痛み；慢性関節痛；リウマチ熱に伴う痛み；筋骨格痛；腰部頚部痛；炎症性疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；インフルエンザ又は他のウイルス感染症に伴う痛み；癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み；関節及び骨痛；非定型顔面痛；偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難；緊張型頭痛及び群発頭痛を含む頭痛；心筋虚血に伴う痛み；機能性腸障害に伴う痛み；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌化学療法に伴う痛み；並びに術後痛；を意味する上記痛み；
神経因性疼痛は特に、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、神経因性疼痛状態は、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた際の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、熱的又は冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）又は選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）；を含む。

【0132】

慢性関節痛状態は特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎；を含む。

【0133】

機能性腸障害に伴う痛みは特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群；を含む。

【0134】

２） アルツハイマー病、並びにクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）及び新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｎｖＣＪＤ）；アミロイドーシス；筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症及び他の脱髄症；脳動脈硬化症及び血管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；ハンチントン病；レビー小体型認知症；及びパーキンソン病；を含むが、これらに限定されない他の認知症性疾患；等の神経変性及び神経炎症性疾患；
３） 関節リウマチ、骨関節炎、痛風若しくは結晶性関節症；椎間板変性等の関節炎；
顎関節変性；骨粗鬆症、ページェット病又は骨壊死等の骨リモデリング疾患；多発性軟骨炎；強皮症；混合結合組織病；脊椎関節症；歯周炎等の歯周病；ベーチェット病；原発性及び続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症及び限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病及び未分化結合組織疾患；皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発筋痛症；罹患関節を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎及び関連症候群並びにリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎並びにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリン及び異常タンパクに関連する血管炎を含む血管炎；マックル−ウエルズ症候群及び家族性アイルランド熱、菊池病；並びに薬物誘発性関節痛、腱炎及び筋障害；等の骨関節疾患；
４） 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；嚢胞性線維症；肺気腫；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；結核の合併症としての線維症を含む肺線維症；及び気道の炎症及び分泌症状を伴う慢性咳等の閉塞性気道疾患；
５） 炎症性及び自己免疫性心筋症等の心血管疾患；
６） 網膜に悪影響を与える変性又は炎症性の障害等の眼疾患；
７） 乾癬、火傷、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎若しくは他の湿疹性皮膚疾患；及び円板状エリテマトーデス等の皮膚疾患；
８） 肝線維症及び肝硬変；胆嚢炎；急性及び慢性の両方の膵臓炎；クローン病；潰瘍性大腸炎を含む大腸炎；及び過敏性腸疾患／症候群等の腹腔及び消化管疾患；
９） 間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；並びに急性及び慢性の（間質性）膀胱炎を含む膀胱炎等の泌尿生殖器疾患；並びに
１０） 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群及び抗リン脂質症候群等のその他の自己免疫性及びアレルギー性障害。

【0135】

最も好ましくは、態様１）〜５３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適切である：
１） 痛みであって、急性疼痛；慢性疼痛；捻挫および筋挫傷に伴う痛み；慢性関節痛；リウマチ熱に伴う痛み；筋骨格痛（好ましい）；腰部頚部痛；炎症性疼痛；神経因性疼痛（好ましい）；内臓痛；インフルエンザまたは他のウイルス感染症に伴う痛み；癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み；関節及び骨痛；非定型顔面痛；偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難；緊張型頭痛および群発頭痛を含む頭痛；心筋虚血に伴う痛み；機能性腸障害に伴う痛み；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌化学療法に伴う痛み；及び術後痛を意味する上記痛み；
神経因性疼痛は、特に糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた際の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、熱的または冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）又は選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）を含む神経因性疼痛状態；
特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎を含む慢性関節痛；
特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群を含む機能性腸障害に伴う痛み；
２） 関節リウマチ及び骨関節炎；
３） 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；及び
４） クローン病。

【0136】

本発明はまた、上記の疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物の製造のための態様１）〜５３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

【0137】

本発明はまた、態様１）〜５３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩並びに医薬組成物及び製剤に関する。

【0138】

本発明に従う医薬組成物は、活性成分として、態様１）〜５３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ（又は、その薬学的に許容される塩）と、任意で担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含む。

【0139】

態様１）〜５３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与用の医薬組成物の形態で使用することができる。

【0140】

医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］参照）、上記の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

【0141】

本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜５３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又は、その薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、本明細書に言及した疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。

【0142】

本明細書における、式（Ｉ）、（Ｉ_Ｐ）、（Ｉ_Ｓｔ１）、（Ｉ_Ｓｔ２）、（Ｉ_{Ｓｔ１−Ｐ}）又は（Ｉ_{Ｓｔ２−Ｐ}）の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ文脈に応じて、そのような化合物の塩（そして特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと解される。式（Ｉ）の化合物に対して示した好適性は、当然のことながら、式（Ｉ_Ｐ）の、式（Ｉ_Ｓｔ１）の、式（Ｉ_Ｓｔ２）の、（Ｉ_{Ｓｔ１−Ｐ}）の、及び式（Ｉ_{Ｓｔ２−Ｐ}）の化合物並びに式（Ｉ）の、（Ｉ_Ｐ）の、式（Ｉ_Ｓｔ１）の、式（Ｉ_Ｓｔ２）の、（Ｉ_{Ｓｔ１−Ｐ}）の、及び式（Ｉ_{Ｓｔ２−Ｐ}）の化合物の塩及び薬学的に許容される塩にも準用される。医薬としてのこれらの化合物に、これらの化合物を活性成分として含む医薬組成物に、又は疾患の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用についても同様である。

【0143】

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に付される「約」（あるいは「およそ」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に付される「約」（あるいは「およそ」）という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、ここで使用される「室温」（ＲＴ）という用語は、約２５℃の温度を意味する。

【0144】

数値範囲の記載に「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃と８０℃の間であると記載される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１と４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数
の１、２、３又は４であることを意味する。

【0145】

式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。

【0146】

別段の記載がない限り、包括的な基、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ｙ及びｎは、式（Ｉ）に定義した通りである。その他使用される略語は、実験の部に定義する。

【0147】

場合によっては、包括的な基、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、Ｙ及びｎは、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて適切に導入されているものと仮定する。

【0148】

式（Ｉ）の化合物の製造：
式（Ｉａ）の化合物は、ＨＯＢｔ／ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＴＢＴＵ又はＨＯＡｔ等の標準的なアミドカップリング試薬及びＤＩＰＥＡ等の塩基を用い、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の溶媒中、好ましくはＲＴと４５℃の間の温度にて、アミン（ＩＩ）を酸（ＩＩＩ）により反応させることにより製造することができる（スキーム１）。

【0149】

【化7】

Ｘ又はＹがＮ（Ｏ）を表し、他方がＣ（Ｒ^６）を表す式（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物は、Ｘ又はＹがＮを表し、他方がＣ（Ｒ^６）を表す式（Ｉａ）の化合物から、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の溶媒中、０℃と４５℃の間の温度にて、３−クロロ過安息香酸等の適当な酸化試薬によって酸化することにより製造することができる（スキーム２）。

【0150】

【化8】

式（ＩＩ）の化合物は、市販されていない場合には、下記のスキーム中に概略した手順に従って製造することができる。

【0151】

ｎが１を表す式（ＩＩａ）の化合物は、Ｚがブロミド又はクロリドであるカルボン酸エステル誘導体（ＩＶ）を出発物質として、ジメトキシエタン又はＤＭＦ等の溶媒中、ＮａＨ等の適宜な塩基の存在下、好ましくは４５℃と８０℃の間の温度にて、エチルグリコレートを用いたアルキル化／縮合反応シークェンスにより製造することができる。各β−ヒドロキシエステル（Ｖ）から、水又はＴＨＦ等の適宜な溶媒中、ＨＣｌ等の酸の存在下、加熱により脱カルボキシル化させることでケトン（ＶＩ）を形成することができる。ケトキシム（ＶＩＩ）は、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の適宜な溶媒中、任意にＮａＯＡｃ等の塩基の存在下、好ましくはＲＴと６０℃の間の温度にて、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを用いるなど、標準的な条件による縮合により製造することができる。還元による式（ＩＩａ）のアミンの形成は、例えばＰｄ／Ｃ又はラニーニッケル等の適宜な触媒の存在下、ＥｔＯＨ又はＮＨ_３／ＭｅＯＨ溶液等の溶媒中、触媒による水素化により行うことができる。あるいは、当該還元は、ＢＨ_３等の還元剤の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、ＲＴと６０℃の間の温度にて行うこともできる（スキーム３）。

【0152】

あるいは、Ｒ^４及び／又はＲ^５が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルを表す式（ＩＩａ）の化合物は、Ｒ^４及び／又はＲ^５がハロゲンを表すケトキシム（ＶＩＩ）から、（１）Ｋ_２ＣＯ_３等の適当な塩基及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒の存在下、ＥｔＯＨ又はジオキサン等の溶媒中、好ましくはＲＴと１００℃の間の温度にて、エチルボロン酸又はシクロプロピルボロン酸等のそれぞれのボロン酸誘導体を用いたＳｕｚｕｋｉ型のカップリング反応すること、及び（２）上述の条件下、得られたケトキシム部分（ＶＩＩａ）を還元すること、の２工程により合成することができる（スキーム３）。

【0153】

あるいは、Ｒ^４及び／又はＲ^５が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシを表す式（ＩＩａ）の化合物は、Ｒ^４及び／又はＲ^５がハロゲンを表すケトキシム（ＶＩＩ）から、（１）例えばＮａＯＭｅ又はＮａＯＥｔを用いた芳香族求核置換を行い、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の適宜な溶媒中、４０℃と９０℃の間の温度にて加熱すること、及び（２）上述の条件下、得られたケトキシム部分（ＶＩＩａ）を還元すること、の２工程により合成することができる（スキーム３）。

【0154】

式（ＩＶ）の化合物は、市販されていない場合には、当業者に知られた手順に従って製造することができる。例えば、Ｒ^４、Ｒ^５及び／又はＲ^６が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルを表す場合には、そのような化合物は、Ｚが好ましくはクロリドであり、Ｒ^ａがハロゲン、好ましくはブロミドを表す式（ＶＩＩＩ）の適当なハライドのＳｕｚｕｋｉ型のカップリングにより製造することができる。Ｒ^４、Ｒ^５及び／又はＲ^６が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシを表す場合には、式（ＩＶ）の化合物は、上述の条件下、Ｚが好ましくはクロリドであり、Ｒ^ａがハロゲン、好ましくはブロミド又はクロリド
を表す式（ＶＩＩＩ）の化合物から、芳香族求核置換により得ることができる。

【0155】

Ｒ^４、Ｒ^５及び／又はＲ^６が（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキルを表す式（ＩＶ）の化合物は、市販されているか、又はＣｕＩ／ＫＦ等の適宜な触媒系の存在下、ＮＭＰ又はＤＭＦ等の溶媒中、好ましくはＲＴと９０℃の間の温度にて、Ｚが好ましくはクロリドであり、Ｒ^ａがハロゲン、好ましくはヨード又はブロミドを表す式（ＶＩＩＩ）の適当なハライドから、トリフルオロメチルトリメチルシラン又は２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルフォニル酢酸メチルエステルを用いて、芳香族トリフルオロメチル化することにより製造することができる。

【0156】

【化9】

ＹがＮを表し、ＸがＣ（Ｒ^６）を表し、Ｒ^６がクロリドを表す式（ＩＩｂ）の化合物は、ケトキシム（ＶＩＩｂ）から、酸化／塩素化反応シークェンスからなる２工程により製造することができる。当該酸化は、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の溶媒中、０℃と４５℃の間の温度にて、３−クロロ過安息香酸等の適宜な酸化試薬を用いて行うことができる。次いで、ＤＣＭ等の溶媒中、好ましくは０℃と４５℃の間の温度にて、塩化ホスホリルなどの標準的な条件下で、中間体であるＮ−オキシドを、塩素化することができる。ケトキシム（ＶＩＩｃ）の対応するアミン（ＩＩｂ）への還元は、ＴＨＦ等の溶媒中、ＲＴと６０℃の間の温度にて、ＢＨ_３等の還元剤を用いて行うことができる。（スキーム４）。

【0157】

ＹがＮを表し、ＸがＣ（Ｒ^６）を表し、Ｒ^６が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシを表す式（ＩＩｃ）の化合物は、式（ＶＩＩｃ）の化合物を、ＮａＯＭｅ又はＮａＯＥｔ等のアルコキシドを用いて芳香族求核置換し、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の適宜な溶媒中、４０℃と９０℃の間の温度にて加熱することにより製造することができる。Ｒ^ｂが（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表すケトキシム（ＶＩＩｄ）の還元による対応するアミン（ＩＩｃ）の形成は、前記したスキーム３の式（ＩＩａ）の化合物の合成のとおりに行うことができる。（スキーム４）。

【0158】

ＹがＮを表し、ＸがＣ（Ｒ^６）を表し、Ｒ^６が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルを表す式（ＩＩｄ）の化合物は、上述の条件下、式（ＶＩＩｃ）の化合物のＳｕｚｕｋｉ型のカップリングにより、Ｒ^ｃが（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル又は（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルを表す式（ＶＩＩｅ）の化合物を形成することによって製造することができる。最終的な還元によるアミン（ＩＩｄ）の形成は、前記したスキーム３の式（ＩＩａ）の化合物の合成のように行うことができる。（スキーム４）。

【0159】

【化10】

同様に、ＸがＮを表し、ＹがＣ（Ｒ^６）を表し、Ｒ^６が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ又はハロゲンを表す式（ＩＩ）の化合物は、ＸがＮを表し、ＹがＣ（Ｒ^６）を表し、Ｒ^６が水素を表す式（ＶＩＩ）の化合物を出発物質として、スキーム４で示したものと同様の合成手法により製造することができる。

【0160】

ｎが２を表す式（ＩＩｅ）の化合物は、Ｚがブロミド又はクロリドを表すアルデヒド（ＩＸ）から、ＬＤＡ等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、好ましくは−７８℃とＲＴの間の温度にて、ＥｔＯＡｃを用いてアルキル化することにより、β−ヒドロキシエステル（Ｘ）を形成することで製造することができる。エステル部分の還元による対応するジオール（ＸＩ）の形成は、ＴＨＦ又はＥｔ_２Ｏ等の溶媒中、好ましくは−７８℃と４５℃の間の温度にて、ＬｉＡｌＨ_４、ＬｉＢＨ_４、水素化ジイソブチルアルミニウム又はＢＨ_３等の還元剤を用いて行うことができる。ジオール（ＸＩ）は、ｔＢｕＯＨ等の溶媒中、好ましくはＲＴと８０℃の間の温度にて、ｔＢｕＯＫ等の塩基で処理することにより、式（ＸＩＩ）のヒドロキシ誘導体に変換することができる。アジド（ＸＩＩＩ）は、式（ＸＩＩ）の化合物から、ＤＢＵの存在下、トルエン又はＴＨＦ等の溶媒中、好ましくは０℃とＲＴの間の温度にて、ＤＰＰＡなどの条件でのアゾ化により製造することができる。アジド（ＸＩＩＩ）の還元による対応するアミン（ＩＩｅ）の形成は、例えば、Ｐｄ／Ｃ等の適宜な触媒の存在下、ＥｔＯＨ等の溶媒中、触媒により水素化することにより行うことができる。あるいは、当該アジド部分は、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ等の溶媒中、好ましくはＲＴ付近の温度にて、ＰＰｈ_３を用いたＳｔａｕｄｉｎｇｅｒ型の反応により、アミンに変換することができる（スキーム５）。

【0161】

【化11】

式（ＩＸ）の化合物は、市販されていない場合には、当業者に知られた手順に従って製造することができる。例えば、Ｒ^４、Ｒ^５及び／又はＲ^６が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）フルオロアルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシを表すアルデヒド（ＩＸ）は、カルボン酸エステル誘導体（ＩＶ）（上記スキーム３に記載）から、（１）ＴＨＦ又はＤＣＭ等の溶媒中、−７８℃とＲＴの間の温度にて、水素化ジイソブチルアルミニウム等の適宜な還元剤を用いて還元し、次いで、必要に応じて、（２）ＤＣＭ等の溶媒中、好ましくはＲＴ付近の温度にて、各アルコールを、二クロム酸ピリジニウム又はＤｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ試薬等の適当な酸化試薬を用いて酸化することにより製造することができる（スキーム６）。

【0162】

あるいは、式（ＩＸ）の化合物は、Ｒ^ａがハロゲンを表し、Ｚが好ましくはクロリドであり、Ｒ^ｃがアセタール等の適宜な保護基を有する保護されたアルデヒド部分を表す式（ＸＩＶ）の化合物から、上述のＳｕｚｕｋｉ型のカップリング、芳香族トリフルオロメチル化及び芳香族求核置換の条件を用いて製造することができる（スキーム６）。

【0163】

【化12】

式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されていない場合には、以下のスキーム７に概略する手順又は実験の部に記載する手順に従って、製造することができる。Ｒ^３がアリールを表すアニリン（ＸＶ）は、市販されていない場合には、当業者に知られた手順に従って製造することができる。

【0164】

Ｒ^３がアリールを表し、Ｒがメチル、エチル又はｔｅｒｔ．−ブチルを表す式（ＸＶＩ
）の化合物は、アニリン誘導体（ＸＶ）から、ＣＨ_３ＣＮ等の溶媒中、ＣｕＣｌ_２等のＣｕ（ＩＩ）塩、ｔＢｕ−亜硝酸及び１，１−ジクロロエチレンを用いたＭｅｅｒｗｅｉｎ型のアリール化反応を行い、次いで、ナトリウムメトキシドの存在下、ＭｅＯＨ中で還流し、続いて好ましくはＲＴと９０℃の間の温度にて、濃Ｈ_２ＳＯ_４で処理することにより製造することができる。

【0165】

Ｒ^３がニトリル置換基を含む式（ＸＶＩ）の化合物は、Ｒ^３がヨード又はブロミドの置換基を含む式（ＸＶＩ）の化合物から、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の適宜な触媒の存在下、ＮＭＰ等の溶媒中、好ましくはＲＴと１００℃の間の温度にて、Ｚｎ（ＣＮ）_２を用いて、パラジウム触媒によるシアン化反応により製造することができる。

【0166】

あるいは、Ｒ^３がニトリル置換基を含む式（ＸＶＩ）の化合物は、Ｒ^３がカルボキサミド置換基を含む式（ＸＶＩ）の化合物から、Ｅｔ_３Ｎの存在下、ＤＣＭ等の溶媒中、好ましくは０℃とＲＴの間の温度にて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を脱水剤として用いた脱水反応により製造することができる。

【0167】

あるいは、式（ＸＶＩ）の化合物は、例えば安息香酸又はピリジン−カルボン酸といった、対応する式（ＸＶＩＩ）のカルボン酸を出発物質として、Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ同族体化により製造することができる。各α−ジアゾケトンは、ＤＣＭ中、塩化オキサリルを用い、次いで、ＴＨＦ又はジエチルエーテル等の溶媒中、好ましくは−５℃とＲＴの間の温度にて、（トリメチルシリル）ジアゾメタンで処理することにより製造することができる。ＭｅＯＨ等のアルコールの存在下、好ましくは０℃とＲＴの間の温度にて、安息香酸銀等の銀（Ｉ）触媒を用いたウォルフ転移に付することにより、所望のエステル誘導体（ＸＶＩ）となる（スキーム７）。

【0168】

あるいは、式（ＸＶＩ）の化合物は、Ｚがクロリド又はヨードであり、Ｒ^３がアリール又はヘテロアリールを表す式（ＸＶＩＩＩ）の対応するハライドＲ^３−Ｚを出発物質として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の適宜な触媒の存在下、ＴＨＦ又はジオキサン等の溶媒中、好ましくはＲＴと１００℃の間の温度にて、（２−ｔｅｒｔ．−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛クロリド等の亜鉛試薬を用いて、パラジウム触媒によるＮｅｇｉｓｈｉ型のカップリングにより製造することができる。

【0169】

あるいは、ハライドＺが好ましくはブロミド又はフルオリドであり、Ｒ^３がヘテロアリールを表す式（ＸＶＩＩＩ）のハライドＲ^３−Ｚは、マロネート付加／脱カルボキシル化シークェンスにより、式（ＸＶＩ）の化合物に変換することができる。マロネート付加は、ＮａＨ等の適宜な塩基の存在下、ＤＭＦ又はＮＭＰ等の溶媒中、好ましくは０℃とＲＴの間の温度にてマロン酸メチル等のマロネートを用いて行うことができる。脱カルボキシル化は、ＤＣＭ又はジクロロエタン中、ＴＦＡ又はＨＣｌ等の酸の存在下、ジエステルを加熱することにより行うことができる。

【0170】

Ｒ^３がアリール−メチルである式（ＸＶＩ）の化合物は、Ｚが好ましくはブロミド又はヨードであり、Ｒ^３がアリールであるハライドＲ^３−Ｚ（ＸＶＩＩＩ）を出発物質として、（１）標準的な条件によるＨｅｃｋ又はＳｕｚｕｋｉ型のカップリング反応を行うこと、及び（２）パラジウム等の触媒の存在下、ＥｔＯＨ又はＥｔＯＡｃ等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、得られた桂皮酸塩誘導体の水素化反応を行うことの２工程によって製造することができる。Ｓｕｚｕｋｉ反応は、Ｋ_２ＣＯ_３等の適宜な塩基及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒の存在下、ＥｔＯＨ又はジオキサン等の溶媒中、好ましくはＲＴと１００℃の間の温度にて、例えば、２−エトキシカルボニルビニルボロン酸ピナコールエステル等のビニルボロン酸誘導体を用いて行うこと
ができる。Ｈｅｃｋのカップリング反応は、Ｅｔ_３Ｎ等の塩基及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の適当なパラジウム触媒の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中、好ましくはＲＴと１００℃の間の温度にて、例えば、アクリル酸メチルを用いて行うことができる。

【0171】

Ｒ^３がアリール−エチルである式（ＸＶＩ）の化合物は、Ｚが好ましくはブロミド又はヨードであり、Ｒ^３がアリールであるハライドＲ^３−Ｚ（ＸＶＩＩＩ）を出発物質として、（１）標準的な条件によるＨｅｃｋ型のカップリング反応を行うこと、及び（２）パラジウム等の触媒の存在下、ＥｔＯＨ又はＥｔＯＡｃ等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、得られた不飽和カルボン酸エステル誘導体の水素化反応を行うことの２工程により製造することができる。Ｈｅｃｋのカップリング反応は、例えば、Ｅｔ_３Ｎ等の塩基及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の適当なパラジウム触媒の存在下、ＤＭＦ又はＣＨ_３ＣＮ等の溶媒中、好ましくはＲＴと１００℃の間の温度にて、３−ブテン酸メチルを用いて行うことができる。

【0172】

あるいは、Ｒ^３がアリール−エチルである式（ＸＶＩ）の化合物は、Ｚが好ましくはブロミド又はヨードであり、Ｒ^３がアリールであるハライドＲ^３−Ｚ（ＸＶＩＩＩ）を出発物質として、Ｋ_３ＰＯ_４等の塩基及びジクロロ（ジフェニルホスフィノフェロセン）−パラジウム等の適宜なパラジウム触媒の存在下、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の溶媒中、好ましくはＲＴと１００℃の間の温度にて、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン−９−ブタン酸メチルエステル等の各トリアルキルボランを用いたＳｕｚｕｋｉのクロスカップリング法により製造することができる。

【0173】

Ｒ^３がアリールオキシ又はヘテロアリールオキシである式（ＸＶＩ）の化合物は、Ｋ_２ＣＯ_３等の塩基の存在下、アセトン又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中、好ましくは０℃と９０℃の間の温度にて、各ヒドロキシアリール又はヒドロキシヘテロアリール誘導体をブロモ酢酸エステル誘導体を用いてアルキル化することにより製造することができる。

【0174】

水とＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＴＨＦ等の適宜な有機溶媒系との混合物中のＮａＯＨ又はＬｉＯＨなど、標準的な条件を用いた、Ｒがメチル又はエチルを表すエステル（ＸＶＩ）の加水分解により、Ｒ^１及びＲ^２が水素を表す式（ＩＩＩ）の各化合物を与えられる（スキーム７）。

【0175】

ＲがｔＢｕを表すエステル（ＸＶＩ）の加水分解は、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、好ましくはＲＴ付近の温度にて、ＴＦＡを用いて行うことができる。

【0176】

あるいは、Ｒ^１及びＲ^２が水素を表し、Ｒ^３がアリール−メチルである式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ^３がアリールであるベンズアルデヒド（ＸＩＸ）を出発物質として、ピペリジン／ピリジン等のアミンの存在下、好ましくはＲＴと１００℃の間の温度にて、マロン酸等のマロン酸誘導体を用いたＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ型の縮合反応により製造することができる。次いで、形成された桂皮酸塩誘導体を、上述の条件下で水素化することができる。

【0177】

Ｒ^３が（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルボニル置換基を含む式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、Ｒ^３がカルボン酸置換基を含む式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを用いて対応するワインレブアミドを生成し、続いてＴＨＦ等の適宜な溶媒中、好ましくは−７８℃とＲＴの間の温度にて、メチルマグネシウムブロミド又はエチルマグネシウムブロミド等のグリニヤール試薬で処理することにより製造することができる。

【0178】

Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも１つが水素ではない式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ^１及びＲ^２が水素である式（ＩＩＩ）の化合物、又は式（ＸＶＩ）の化合物を出発物質として、ＮａＨ、ｔＢｕＯＫ又はＬＤＡ等の塩基の存在下、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適宜な有機溶媒中、好ましくは−７８℃とＲＴの間の温度にて、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル又は１，２−ジブロモエタン、１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジブロモブタン若しくは１，５−ジブロモペンタン等のジハロアルカンを用いたアルキル化により合成することができる（スキーム７）。

【0179】

Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２がヒドロキシ−メチルである式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物を出発物質として、ＤＢＵ又はＮａＨＣＯ_３等の塩基を触媒として、ＤＭＳＯ又はジオキサン等の溶媒中、好ましくはＲＴ付近の温度にて、パラホルムアルデヒドを用いたヒドロキシメチル化反応により合成することができる。

【0180】

Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２がヘテロシクリル−メチルである式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物を出発物質として（１）Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＯＭｅ又はＮａＨ等の塩基の存在下、ＤＭＳＯ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中、好ましくはＲＴと１００℃の間の温度にて、パラホルムアルデヒドを用いた縮合反応を行い、（２）ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、０℃とＲＴの間の温度にて、得られたアクリレート誘導体をピロリジン等の各複素環によりＭｉｃｈａｅｌ付加反応に付することにより合成することができる（スキーム７）。

【0181】

【化13】

Ｒ^１が水素を表し、かつＲ^２とＲ^３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、インダニル又はテトラヒドロナフチル基を形成する式（ＩＩＩａ）の化合物は、Ｒがハロゲン等の置換基を表し、ｍが１、２又は３を表すケトン（ＸＸ）から、（１）ｔＢｕＯＫ等の塩基の存在下、ジメトキシエタン又はＥｔＯＨ等の適宜な溶媒中、好ましくは０℃とＲＴの間の温度にて、ＴｏｓＭＩＣを用いて還元性のシアノ化を行って式（ＸＸＩ）の化合物を生
成すること、及び（２）ＨＣｌ及び／又はＡｃＯＨ等の酸の存在下、好ましくは４０℃と１００℃の間の温度にて、当該ニトリルを加熱により加水分解することの２工程により製造することができる（スキーム８）。

【0182】

【化14】

【0183】

実験の部
（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
Ａｃ アセチル
ａｎｈ． 無水物
ａｑ 水性
ＣＣ カラムクロマトグラフィー
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標） ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスフォリルアジド
Ｅｔ エチル
ＥＤＣ．ＨＣｌ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｈ 時間
Ｈｅｐｔ ヘプタン
ＨＯＡＴ １−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＶ 高真空
ＩＤ 内径
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ モル濃度
Ｍｅ メチル
ｍｉｎ 分
Ｎ 規定度
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＧ 保護基
Ｑ−Ｐｈｏｓ １，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔＢｕ−ホス
フィノ）フェロセン
ＲＴ 室温
ｓａｔ． 飽和
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ トリメチル−シリル
ＴｏｓＭＩＣ １−（イソシアノメチルスルフォニル）−４−メチルベンゼン
ｔ_Ｒ 保持時間
ＵＶ 紫外線
Ｖｉｓ 可視

【0184】

使用した定性分析法
ＮＭＲ：Ｂｒｕｃｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００、４００ＭＨｚ；化学シフトは、使用する溶媒と比較してｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す。

【0185】

ＬＣ−ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＳＱ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＭＳ。

【0186】

条件：溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム（ｒｕｎｔｉｍｅ）：１．５ｍｉｎ；流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ、ｔ_Ｒはｍｉｎ．で表す；
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：カラム Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：カラム Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３、
５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：カラム Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−ａｑ、
３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ
条件：ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋１３ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＯＨ；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム（ｒｕｎｔｉｍｅ）：１．５ｍｉｎ；流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ、ｔ_Ｒはｍｉｎ．で表す；
カラム Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ。

【0187】

ＬＣ−ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（ＡＣＱ−ＣＭ，−ＡＣＱ−ＢＳＭ−ＡＣＤ−ＳＭ）
条件：ＬＣ−ＭＳ（Ｅ）：溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ｖ／ｖギ酸；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．０４５％ｖ／ｖギ酸；勾配：２％Ｂから９８％Ｂへ；ランタイム（ｒｕｎｔｉｍｅ）：２ｍｉｎ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ２１４ｎｍ＋ＥＬＳＤ及びＭＳ；カラム Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ。

【0188】

条件：ＬＣ−ＭＳ（Ｆ）：溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ｖ／ｖＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．０４５％ｖ／ｖＴＦＡ；勾配：２％Ｂから９８％Ｂへ；ランタイム（ｒｕｎｔｉｍｅ）：２ｍｉｎ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ２１４ｎｍ＋ＥＬＳＤ及びＭＳ；カラム Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ。

【0189】

使用した精製方法
カラムクロマトグラフィー（ＣＣ）（方法Ｇ）は、シリカゲル６０ Ｍｅｒｃｋ（０．０６３−０．２００ｍｍ）又はＢｉｏｔａｇｅの充填済カートリッジ（ＳＮＡＰ ＫＰ−
ＳＩＬ（登録商標）、ＳＮＡＰ ＫＰ−ＮＨ（登録商標）、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標））を用いて行った。

【0190】

分取用ＬＣ−ＭＳ（順相）：流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＭＳ。

【0191】

カラム：Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ ＳｉＯＨ、１０μＭ、２１ｘ１００ｍｍ
溶出液：Ａ＝Ｈｅｐｔ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ、Ｃ＝ＭｅＯＨ

【0192】

【表1】

【0193】

【表2】

分取用ＬＣ−ＭＳ（逆相）：流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＭＳ。

【0194】

ＸＢｒｉｄｇｅ：カラム Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ
酸性：溶出液：Ａ＝０．５％のギ酸を含むＨ_２Ｏ、Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
塩基性：溶出液：Ａ＝０．１２５％のＮＨ_４ＯＨを含むＨ_２Ｏ、Ｂ＝ＣＨ_３ＣＮ
無極性勾配：３．５分に渡り３０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２．５分に渡り９５％Ｂ
順相勾配：４分に渡り２０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ
極性勾配：４分に渡り１０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ
高極性勾配：３分に渡り５％Ｂから５０％Ｂへ、次いで１分に渡り５０％Ｂから９５％Ｂへ、そして最後に２分に渡り９５％Ｂ
超強極性勾配：１分に渡り０％Ｂ、次いで２．５分に渡り０％Ｂから２０％Ｂへ、次いで０．５分に渡り２０％Ｂから９５％Ｂへ、そして最後に２分に渡り９５％Ｂ
実施例の精製に用いた方法：

【0195】

【表3】

ラセミ体は、分取用キラルＨＰＬＣにより、各々のエナンチオマーに分離することができる。

【0196】

以下の実施例は本発明を説明するものであり、その範囲を限定するものではまったくない。

【0197】

Ａ． 前駆体と中間体の製造：
Ａ．１ カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）の合成
Ａ．１．１ ２，４−ジクロロアニリンの合成（一般的手順）
各アニリン（１１．３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＣＨ_３ＣＮに溶解したものに、０℃にて、ＮＣＳ（２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。１５ｍｉｎ後、冷却浴を除き、得られた混合物をＲＴにて２ｈ撹拌し、次いで４０℃に一晩加熱した。Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３の１０％水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製して、所望の２，４−ジクロロアニリン誘導体を得た。

【0198】

２，４−ジクロロ−６−エチルアニリン
２−エチルアニリンから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ_３ＣＮ＋Ｈ］＋：２３１．１０。

【0199】

２，４−ジクロロ−６−シクロプロピルアニリン
２−シクロプロピルアニリンから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０２．１３。

【0200】

Ａ．１．２ ３−アミノ−２−クロロベンズアミドの合成
３−アミノ−２−クロロ安息香酸（５．８ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、３．０ｍＬのＤＩＰＥＡ、ＨＯＢＴ（７．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（７．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮＨ_３の水溶液（１３Ｍ）０．６７ｍＬを添加した。混合物をＲＴにて一晩攪拌し、次いでＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩水（ｂｒｉｎｅ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、所望の化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７０．９６。

【0201】

Ａ．１．３ ３，５−ジクロロ−２−ヨードベンジル アセテートの合成
１−（ブロモメチル）−３，５−ジクロロ−２−ヨードベンゼン（１．２９ｍｍｏｌ）［ＷＯ２０１１／０２７１５６］と酢酸ナトリウム（９．９１ｍｍｏｌ）の、ＡｃＯＨ４ｍＬ中の混合物を、１００℃に１ｈ、次いで８０℃に２０ｈ加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、水と塩水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（９／１）を用いたＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔ
ａｇｅ製）による精製により、所望の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．９７ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。

【0202】

Ａ．１．４ ３−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルの合成
Ａ．１．４．１ ３−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロベンズアミドの合成
３−アミノ−２−クロロ安息香酸を３−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ安息香酸で置き換えて、本化合物を３−アミノ−２−クロロベンズアミド（Ａ．１．２）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３．８１。

【0203】

Ａ．１．４．２ ３−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルの合成
３−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロベンズアミド（３．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ５０ｍＬ中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ、１．５ｍＬ、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．１１ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。氷浴を除き、反応混合物をＲＴにて攪拌した。３０ｍｉｎ後、水を添加し、混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、所望の化合物を茶色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８０ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：８．２３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）。

【0204】

Ａ．１．５ ２−クロロ−１−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの合成
１−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン溶液）１．４２ｍＬを−７８℃にて添加した。４０ｍｉｎ後、ヨウ素（２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２．５ｍＬ中に溶解したものを添加し、攪拌をＲＴにて一晩続けた。反応を、冷却下で水でクェンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（４／１）を用いたＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の化合物（位置異性体混合物中の主生成物として）を無色のオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．９９ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：７．９８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）。

【0205】

Ａ．１．６ １−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノンの合成
Ａ．１．６．１ ３−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
３−ブロモ−２−クロロ安息香酸（１．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ、１２ｍＬ中の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（２．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４．２９ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．６８ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。冷却浴を除き、攪拌をＲＴにて一晩続けた。反応液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。ＨｅｐｔからＥｔＯＡｃを用いたＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の化合物を無色のオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７７．９０。

【0206】

Ａ．１．６．２ １−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノンの合成
３−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ７ｍＬ中に溶解したものに、ＭｅＭｇＢｒ（４．３１ｍｍｏｌ、３ＭのＥｔ_２Ｏ溶液）の溶液を０℃にて添加した。１ｈ後、冷却浴を除き、攪拌をＲＴにて一晩続けた。反応を、冷却下で水及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクェンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３
ｘ）で抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（８５／１５）を用いたＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の化合物を無色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．８４ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。

【0207】

Ａ．１．７ ３−ブロモ−２，６−ジクロロベンゾニトリルの合成
Ａ．１．７．１ ３−アミノ−２，６−ジクロロベンゾニトリルの合成
２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゾニトリル（１．３８ｍｍｏｌ）とＳｎＣｌ_２二水和物（４．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍＬ中に溶解したものを、マイクロ波条件下にて、１００℃に１０ｍｉｎ加熱した。反応混合物を水で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液でｐＨ１１〜１２まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、所望の生成物を茶色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）。

【0208】

Ａ．１．７．２ ３−ブロモ−２，６−ジクロロベンゾニトリルの合成
１ｍＬのｃｏｎｃ．Ｈ_２ＳＯ_４に、亜硝酸ナトリウム（１．３８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。完全に溶解させた後、３−アミノ−２，６−ジクロロベンゾニトリル（１．２４ｍｍｏｌ）の氷酢酸２．５ｍＬ中の溶液を、０℃にて添加した。０℃にて３０ｍｉｎ放置後、前もって冷却したＣｕＢｒ（２．７６ｍｍｏｌ）をＨＢｒ（Ｈ_２Ｏ中に４８％）０．５ｍＬ中に溶解したものを、ゆっくりと添加した。反応液を０℃にて４５ｍｉｎ、次いでＲＴにて４５ｍｉｎ攪拌した。混合物を水でクェンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、所望の生成物を茶色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．９０ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）。

【0209】

Ａ．１．８ ３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
２−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル（２．０６ｍｍｏｌ）とＫＣＮ（４．１２ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解したものを、８５℃に５ｈ加熱し、次いで、ＲＴにて一晩攪拌し、９０℃にさらに５ｈ加熱した。混合物をＲＴに冷却し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（５／１）を用いたＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の化合物を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．８７ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、１Ｈ）。

【0210】

Ａ．１．９ １−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ベンゼンの合成
Ａ．１．９．１ ２−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−３−ニトロベンゼンの合成２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（１．０８ｍｍｏｌ）とＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（３．２３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものを、ＲＴにて一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｘ）と塩水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（８５／１５）を用いたＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の化合物を黄色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．８５ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）。

【0211】

Ａ．１．９．２ ２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）アニリンの合成
２−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−３−ニトロベンゼン（０．４３ｍｍｏｌ）とＳｎＣｌ_２二水和物（０．８６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解したものを、封止したバイアル中で１１０℃に６ｍｉｎ加熱した。ＲＴにて混合物を水で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液でｐＨ１３〜１４まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、所望の生成物を茶色のオイルとして得た；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ_３ＣＮ＋Ｈ］＋：２１９．１３。

【0212】

Ａ．１．９．３ １−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ベンゼンの合成
ＣｕＢｒ_２（０．５５７ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ_３ＣＮに溶解したものに、ｔＢｕ−亜硝酸（０．６６９ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した後、２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）アニリン（０．３７２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ_３ＣＮ中に溶解したものを添加した。反応混合物を０℃にて７０ｍｉｎ攪拌した。次いで、混合物を、１Ｍ ＨＣｌ溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、所望の生成物をオレンジ色のオイルとして得た；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ_３ＣＮ＋Ｈ］＋：２８２．２５。

【0213】

Ａ．１．１０ エステルの合成（一般的手順Ａ）
ＣｕＣｌ_２（１１ｍｍｏｌ）の９０ｍＬ ＣＨ_３ＣＮ懸濁液に、ｔＢｕＯＮＯ（１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１，１−ジクロロエチレン（１４６ｍｍｏｌ）を滴下した。各アニリン（８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ_３ＣＮ中に溶解したものを、ゆっくりと添加した。ＲＴにて５ｈ攪拌した後、反応を２０％ＨＣｌ水溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥した。溶媒除去後、粗製物を５０ｍＬのＭｅＯＨ中に再溶解した。ＮａＯＭｅの３０％ＭｅＯＨ溶液を９ｍＬ添加した後、混合物を５ｈ還流した。次いで、１．８ｍＬの濃Ｈ_２ＳＯ_４を添加し、混合物をさらに１ｈ還流加熱した。真空濃縮の後、得られた固形物を水とＤＣＭの間で分画した。水相をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いたＣＣによる精製により、所望のエステル誘導体が得られる。

【0214】

２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル酢酸メチルエステル
２，４−ジクロロ−６−メチルアニリンから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．９０ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。

【0215】

２，４−ジクロロ−６−エチルフェニル酢酸メチルエステル
２，４−ジクロロ−６−エチルアニリンから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．９５ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｑ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）。

【0216】

２，４−ジクロロ−６−シクロプロピルフェニル酢酸メチルエステル
２，４−ジクロロ−６−シクロプロピルアニリンから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．６８（ｍ、２Ｈ）。

【0217】

２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチルフェニル酢酸メチルエステル
２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチルアニリンから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ
＝０．９３ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）。

【0218】

２，４−ジクロロ−６−ヨードフェニル酢酸メチルエステル
２，４−ジクロロ−６−ヨードアニリンから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．９５ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）。

【0219】

２−クロロ−３−カルバモイルフェニル酢酸メチルエステル
３−アミノ−２−クロロベンズアミドから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．４２ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：７．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）。

【0220】

Ａ．１．１１ エステルの合成（一般的手順Ｂ）カルボン酸（７．６６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＣＭ中に混合したものに、塩化オキサリル（１１．５ｍＬ）、次いで、数滴のＤＭＦを−５℃にて添加した。ＲＴにて２ｈ攪拌した後、溶媒を真空除去し、残渣を４２ｍＬのＴＨＦ中に再溶解した。混合物を−５℃に冷却してトリメチルシリルジアゾメタン（１７．２ｍｍｏｌ、２Ｍのヘキサン溶液）を添加し、反応混合物を２ｈに渡ってＲＴに温めた。溶媒を真空蒸発させた後、粗製物をＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製した。単離α−ジアゾケトンを３９ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、安息香酸銀（３．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、氷浴中で冷却しながら１１ｍＬのＥｔ_３Ｎを滴下した。黒色の溶液をＲＴにて１日間攪拌し、真空濃縮し、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製して、所望のエステル誘導体を得た。

【0221】

２，４−ジクロロ−６−フルオロフェニル酢酸メチルエステル
２，４−ジクロロ−６−フルオロ安息香酸から製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８５ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）。

【0222】

Ａ．１．１２ エステルの合成（一般的手順Ｃ）
各ハライド（０．９７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（０．０４９ｍｍｏｌ）及びＱ−Ｐｈｏｓ（０．０４９ｍｍｏｌ）を、２．５ｍＬのＴＨＦ中で混合したものに、２．１５ｍＬの２−ｔＢｕ−オキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（０．５ＭのＥｔ_２Ｏ溶液）を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュして、次いで７０℃に６ｈ加熱した。溶媒を真空濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水と塩水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いてＣＣで精製して、所望のエステル誘導体を得た。

【0223】

２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸ｔＢｕ−エステル
３−クロロ−４−ヨードベンゾトリフルオリドから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝１．０２ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。

【0224】

２−クロロ−４−シアノフェニル酢酸ｔＢｕ−エステル
４−ブロモ−３−クロロベンゾニトリルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。

【0225】

３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸ｔＢｕ−エステル
２−ブロモ−６−クロロベンゾトリフルオリドから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．９８ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。

【0226】

２−（２−アセトキシメチル）−４，６−ジクロロフェニル酢酸ｔＢｕ−エステル
３，５−ジクロロ−２−ヨードベンジルアセテートから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．９９ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。

【0227】

２−クロロ−３−シアノ−４−フルオロフェニル酢酸ｔＢｕ−エステル
３−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。

【0228】

２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸ｔＢｕ−エステル
２−クロロ−１−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝１．０２ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：７．６１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。

【0229】

３−アセチル−２−クロロフェニル酢酸ｔＢｕ−エステル
１−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノンから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．９１ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。

【0230】

２，４−ジクロロ−３−シアノフェニル酢酸ｔＢｕ−エステル
３−ブロモ−２，６−ジクロロベンゾニトリルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。

【0231】

３−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸ｔＢｕ−エステル
３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６．２７。

【0232】

２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）フェニル酢酸ｔＢｕ−エステル
１−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ベンゼンから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７６．１８。

【0233】

Ａ．１．１３ ２，４−ジクロロ−６−シアノフェニル酢酸メチルエステルの合成
２，４−ジクロロ−６−ヨードフェニル酢酸メチルエステル（０．９５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（０．９５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬ無水ＮＭＰ中で混合したものを脱気し、アルゴン下、封止したバイアル中で、１２０℃に２．５ｈ加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（９／１）を用いたＣＣによる精製により、所望の生成物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８０ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）。

【0234】

Ａ．１．１４ ２−クロロ−３−シアノフェニル酢酸メチルエステルの合成
２−クロロ−３−カルバモイルフェニル酢酸メチルエステル（０．３５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、０．１５ｍＬのＥｔ_３Ｎ、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。氷浴を除き、反応混合物をＲＴにて攪拌した。３０ｍｉｎ後、水を添加し、混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、所望の化合物を茶色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）。

【0235】

Ａ．１．１５ ２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸メチルエステルの合成
２，４−ジクロロフェニル酢酸メチルエステル（１．３８ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（１．４５ｍｍｏｌ）を２．７ｍＬのＤＭＳＯ中に懸濁したものに、ＮａＨＣＯ_３（０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて２ｈ攪拌し、次いで水でクェンチした。混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いたＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の化合物を無色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔ_Ｒ＝０．７７ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｔ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）。

【0236】

Ａ．１．１６ ２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン酸メチルエステルの合成
Ａ．１．１６．１ ２−（２，４−ジクロロフェニル）アクリル酸メチルエステルの合成
２，４−ジクロロフェニル酢酸メチルエステル（４．６２ｍｍｏｌ）を９ｍＬのＤＭＳＯに溶解したものに、パラホルムアルデヒド（４．８５ｍｍｏｌ）とＮａＯＭｅ（０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌し、次いで、氷冷した水中に注いだ。混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液で中和し、トルオール（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（９／１から８／２へ）を用いたＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の化合物を無色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）。

【0237】

Ａ．１．１６．２ ２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン酸メチルエステルの合成
２−（２，４−ジクロロフェニル）アクリル酸メチルエステル（０．７０ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、ピロリジン（０．７７ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応混合物を０℃にて５０ｍｉｎ攪拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、所望の化合物をピンク色がかったオイルとして得た；ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔ_Ｒ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２．２８。

【0238】

Ａ．１．１７ カルボン酸誘導体の合成（一般的手順Ａ）各エステル（４．９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、ＬｉＯＨ（１４．７ｍｍｏｌ）を添加し、１ｍＬのＨ_２Ｏ中に溶解した。ＲＴにて一晩攪拌した後、ＭｅＯＨを除き、残渣を水中に溶解した。ｐＨをｐＨ１に調整し、沈殿をろ過し、真空乾燥して、所望の誘導体を得た
。

【0239】

２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル酢酸
２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル酢酸メチルエステルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７４ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：１２．６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。

【0240】

２，４−ジクロロ−６−エチルフェニル酢酸
２，４−ジクロロ−６−エチルフェニル酢酸メチルエステルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７９ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ： １２．５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、２．６３（ｑ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。

【0241】

２，４−ジクロロ−６−シクロプロピルフェニル酢酸
２，４−ジクロロ−６−シクロプロピルフェニル酢酸メチルエステルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８１ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：１２．５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．６８（ｍ、２Ｈ）。

【0242】

２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチルフェニル酢酸
２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチルフェニル酢酸メチルエステルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：１２．８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）。

【0243】

２，４−ジクロロ−６−シアノフェニル酢酸
２，４−ジクロロ−６−シアノフェニル酢酸メチルエステルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６５ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：１３．０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）。

【0244】

２，４−ジクロロ−６−フルオロフェニル酢酸
２，４−ジクロロ−６−フルオロフェニル酢酸メチルエステルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７０ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）。

【0245】

２−クロロ−３−シアノフェニル酢酸
２−クロロ−３−シアノフェニル酢酸メチルエステルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．５３ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：１２．６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）。

【0246】

２−クロロ−３−カルバモイルフェニル酢酸
２−クロロ−３−カルバモイルフェニル酢酸メチルエステルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．３０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４．０１。

【0247】

２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン酸メチルエステルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔ_Ｒ＝０．６４ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：１２．６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｂ
ｒｓ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）。

【0248】

２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン酸
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン酸メチルエステルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔ_Ｒ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８８．２８。

【0249】

Ａ．１．１８ カルボン酸誘導体の合成（一般的手順Ｂ）各エステル（０．４４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、ＴＦＡ（０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴにて１ｈ攪拌した後、反応を１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でクェンチし、ＤＣＭで抽出した。水相のｐＨをｐＨ１〜２に調整し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、所望の誘導体を得た。

【0250】

２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸ｔＢｕ−エステルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７３ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：１２．６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）。

【0251】

２−クロロ−４−シアノフェニル酢酸
２−クロロ−４−シアノフェニル酢酸ｔＢｕ−エステルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．５６ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：１２．６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）。

【0252】

３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸
３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸ｔＢｕ−エステルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６９ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：１２．５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）。

【0253】

２−（２−アセトキシメチル）−４，６−ジクロロフェニル酢酸
２−（２−アセトキシメチル）−４，６−ジクロロフェニル酢酸ｔＢｕ−エステルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：ｔ_Ｒ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］⁻：２７５．０３。

【0254】

２−クロロ−３−シアノ−４−フルオロフェニル酢酸
２−クロロ−３−シアノ−４−フルオロフェニル酢酸ｔＢｕ−エステルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：ｔ_Ｒ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］⁻：２１２．１０。

【0255】

２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸
２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル酢酸ｔＢｕ−エステルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：ｔ_Ｒ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］⁻：２５３．１２。

【0256】

３−アセチル−２−クロロフェニル酢酸
３−アセチル−２−クロロフェニル酢酸ｔＢｕ−エステルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：ｔ_Ｒ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］⁻：２１１．１４。

【0257】

２，４−ジクロロ−３−シアノフェニル酢酸
２，４−ジクロロ−３−シアノフェニル酢酸ｔＢｕ−エステルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ：１２．７（ｂｒｓ、
１Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）。

【0258】

３−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸
３−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸ｔＢｕ−エステルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：ｔ_Ｒ＝０．３１ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］⁻：２２８．１２。

【0259】

２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）フェニル酢酸
２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）フェニル酢酸ｔＢｕ−エステルから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：ｔ_Ｒ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ］⁻：２１９．１３。

【0260】

Ａ．１．１９ カルボン酸誘導体の合成（一般的手順Ｃ）
ジイソプロピルアミン（１６．１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、６．４ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン溶液）を−３０℃にて添加し、混合物をこの温度にて３０ｍｉｎ攪拌した。−７８℃に冷却後、各カルボン酸（７．３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものを、ゆっくりと添加し、攪拌を−３０℃にて１ｈ続けた。−７８℃に冷却後、各アルキル化剤（１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌をさらに２ｈ続けた。反応を２Ｍ ＨＣｌ溶液でクェンチし、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃを用いたＣＣによる精製により、所望の誘導体が得られる。

【0261】

２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン酸
２，４−ジクロロフェニル酢酸とヨードメタンから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７５ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｄ、３Ｈ）。

【0262】

２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン酸−（メチル−Ｄ３）
２，４−ジクロロフェニル酢酸とヨードメタン−Ｄ３から製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）。

【0263】

２−（２，４−ジクロロフェニル）ブタン酸
２，４−ジクロロフェニル酢酸とヨードエタンから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８２ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：７．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、１Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。

【0264】

２−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸とヨードメタンから製造；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｄ、３Ｈ）。

【0265】

２−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸−（メチル−Ｄ３）
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸とヨードメタン−Ｄ３から製造；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．８２ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）。

【0266】

Ａ．１．２０ ５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸の合成
Ａ．１．２０．１ ５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリルの合成
５，７−ジクロロ−１−インダノン（２．２４ｍｍｏｌ）とＴｏｓＭＩＣ（６．７１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの１，２−ジメトキシエタンと１ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解したものに、ｔＢｕＯＫ（６．７１ｍｍｏｌ）を５℃にて添加した。冷却浴を除き、反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌した。混合物を水でクェンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（７／３）を用いたＣＣによる精製により、所望の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ_３ＣＮ＋Ｈ］＋：２５４．０１。

【0267】

Ａ．１．２０．２ ５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸の合成
５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（０．７７ｍｍｏｌ）を２ｍＬの２５％ＨＣｌ溶液と２ｍＬのＡｃＯＨ中に懸濁したものを、１００℃に５ｈ加熱した。ＲＴにて混合物を水でクェンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、所望の化合物を茶色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．０８。

【0268】

Ａ．２ 式（ＩＩ）のアミンの合成
Ａ．２．１ ２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成
Ａ．２．１．１ フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムの合成
フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（７８．３ｍｍｏｌ）［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、２３、１４６５（１９８６）］を５００ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解したものに、Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン（１５７ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（１５７ｍｍｏｌ）を添加した。還流しながら２ｈ加熱した後、反応混合物を体積が半量となるまで真空濃縮し、水相をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（５／１から１／１へ）を用いたＣＣによる精製により、所望の生成物を黄色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１６５．２３。

【0269】

Ａ．２．１．２ ２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチル−オキシム（２２．２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの７Ｎ ＮＨ_３のＭｅＯＨに溶解したものに、Ａｃｔｉｍｅｔ Ｍラニー−ニッケル（３ｇ）を添加し、反応混合物を、Ｈ_２雰囲気下、５ｂａｒにて一晩攪拌した。次いで、混合物をセライト上でろ過し、１００ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、真空濃縮し、表題化合物を茶色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．３５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１３７．１６。

【0270】

Ａ．２．１．３ ｔＢｕ−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）カーバメートの合成
２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（７．４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＴＨＦ、２ｍＬのＤＣＭ及び１．５２ｍＬのＤＩＰＥＡ中に溶解したものに、ジ−ｔＢｕ−炭酸（８．１ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。冷却浴を除き、攪拌をＲＴにて１．５ｈ続けた。反応をＫＨＳＯ_４溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＫＨＳＯ_４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（８／２から２／８へ）を用いたＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の生成物を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３７．２６。

【0271】

Ａ．２．１．４ ｔＢｕ−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）カーバメートのキラル分離
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ ６０／４０、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、ｔＢｕ−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）カーバメートを各エナンチオマーに分離した；キラル分析ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍＩＤ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ ６０／４０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）；
エナンチオマーＡ：ｔ_Ｒ＝５．５０ｍｉｎ；
エナンチオマーＢ：ｔ_Ｒ＝６．８１ｍｉｎ。

【0272】

Ａ．２．１．５ （Ｒ）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン及び（Ｓ）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成
ｔＢｕ−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）カーバメート（０．８９ｍｍｏｌ）の純粋な各エナンチオマーを、０．５ｍＬのＥｔＯＡｃと０．５ｍＬのＴＨＦ中に懸濁した後、０．５６ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液）を添加した。混合物をＲＴにて一晩、次いで４５℃にて１ｈ攪拌した。蒸発乾固により、所望の化合物をそれぞれ塩酸塩の状態の灰白色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１３７．１５。
キラル分析ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＹ−Ｈ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍＩＤ、Ｈｅｐｔ＋０．０５％ＤＥＡ／ＥｔＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ ７５／２５、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）；
エナンチオマーＡ：ｔ_Ｒ＝９．６８ｍｉｎ；
エナンチオマーＢ：ｔ_Ｒ＝１３．０２ｍｉｎ。

【0273】

Ａ．２．２ ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンの合成
Ａ．２．２．１ ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オールの合成
１−（２−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−１，３−ジオール（４０．９ｍｍｏｌ）（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０（９）、２９３８−２９４１、２０１０）とｔＢｕＯＫ（１２３ｍｍｏｌ）を１６４ｍＬのｔＢｕＯＨ中に混合したものを、８０℃にて９０ｍｉｎ攪拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮して、Ｈ_２Ｏ中に取り、ＥｔＯＡｃとＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。ＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１−５％）を用いて、所望の生成物を茶色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：ｔ_Ｒ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５２．０４。

【0274】

Ａ．２．２．２ ４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（３．３１ｍｍｏｌ）を１６．５ｍＬのトルエン中で混合したものに、ＤＰＰＡ（４．９６ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（４．９６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。２ｈ後、冷却浴を除き、混合物をＲＴにて一晩攪拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加することによりクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（４／１）からＥｔＯＡｃを用いたＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の生成物を無色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７７．２９。

【0275】

Ａ．２．２．３ ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−ア
ミンの合成
４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン（３．０ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を１２ｍＬのＥｔＯＨ中で混合したものを、Ｈ_２雰囲気下、攪拌した。３ｈ後、混合物をセライトのパッド上でろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空濃縮し、表題化合物を無色のオイルとして得た；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：ｔ_Ｒ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５１．０９。

【0276】

Ａ．２．３ ５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−アミンの合成
Ａ．２．３．１ ５−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステルの合成
ＮａＨ（４４．７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中に懸濁したものに、エチルグリコレート（４３ｍｍｏｌ）を氷冷下にて撹拌しながら添加した。氷浴を除き、攪拌をＲＴにて続けた。３０ｍｉｎ後、３−クロロピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル（１７．２ｍｍｏｌ）の４０ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中の溶液を、ゆっくりと添加し、混合物を７５℃に２ｈ加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残った固体をＮａＨＣＯ_３水溶液とＥｔＯＡｃ中に再溶解した。水層をＡｃＯＨで酸性化し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１／１）を用いたＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の生成物を茶色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０９．２２。

【0277】

Ａ．２．３．２ フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの合成
５−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル（５．３９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、１Ｍ ＮａＯＨ溶液２５ｍＬを添加した。ＲＴにて一晩攪拌した後、２５％ＨＣｌ溶液５ｍＬを注意深く添加した。１ｈ攪拌した後、反応混合物を真空濃縮し、所望の生成物を塩酸塩の状態の黒色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．３７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１３７．０６。

【0278】

Ａ．２．３．３ フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（４．８１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解したものに、Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン（９．６２ｍｍｏｌ）とＮａＯＡｃ（９．６２ｍｍｏｌ）を添加した。３０℃で４．５ｈ加熱した後、反応混合物を体積が半量となるまで真空濃縮した。水とＤＣＭを添加し、水相をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いたＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の生成物をベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１６５．９７。

【0279】

Ａ．２．３．４ ５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−アミンの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシム（１．３５ｍｍｏｌ）をＮＨ_３の７Ｎ ＭｅＯＨ溶液１０ｍＬに溶解したものに、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を、Ｈ_２雰囲気下、１ｈ攪拌した。次いで、混合物をセライト上でろ過し、２０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、真空濃縮し、表題化合物を暗赤色のオイルとして得た；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１３８．０８。

【0280】

Ａ．２．４ ２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの合成
Ａ．２．４．１ ３−クロロイソニコチン酸エチルエステルの合成
３−クロロイソニコチン酸（１８．６ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのＥｔＯＨと３ｍＬのｃｏ
ｎｃ．Ｈ_２ＳＯ_４中に溶解したものを、一晩加熱還流した。反応混合物を真空濃縮し、ＮａＨＣＯ_３水溶液中に再溶解し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、所望の生成物を黄色のオイルとして得た；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８６．０８。

【0281】

Ａ．２．４．２ ３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
３−クロロピリダジン−４−カルボン酸エチルエステルを３−クロロイソニコチン酸エチルエステルで置き換えて、本化合物を５−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル（Ａ．２．３．１）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．３６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０８．０６。

【0282】

Ａ．２．４．３ フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの合成
３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの２５％ＨＣｌ溶液と５ｍＬのＨ_２Ｏ中に懸濁したものを、一晩加熱還流した。ＲＴに冷却後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、所望の生成物を茶色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１３６．２６。

【0283】

Ａ．２．４．４ フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンをフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンで置き換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシム（Ａ．２．３．３）と類似の方法を用いて製造した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いたＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の生成物を茶色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１６５．１３。

【0284】

Ａ．２．４．５ ２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの合成フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムをフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムで置き換えて、本化合物を２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（Ａ．２．１．２）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：ｔ_Ｒ＝０．３５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１３７．１０。

【0285】

Ａ．２．５ ７−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの合成
Ａ．２．５．１ ２，３−ジクロロイソニコチン酸エチルエステルの合成
２，３−ジクロロイソニコチン酸（５．６２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＭＦ中に溶解したものに、ＮａＨ（７．３１ｍｍｏｌ）、次いで、ヨードエタン（６．７５ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。冷却浴を除き、混合物をＲＴにて一晩攪拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（６／４）を用いたＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の生成物を黄色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１９．９５。

【0286】

Ａ．２．５．２ ３−クロロ−２−メチルイソニコチン酸エチルエステルの合成
２，３−ジクロロイソニコチン酸エチルエステル（３．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４．７３ｍｍｏｌ）及びトリメチルボロキシン（３．１５ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジオキサン
中で混合したものを、アルゴンで脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩加熱還流した。ＲＴにて、反応混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものをＫ_２ＣＯ_３上で乾燥し、セライトのパッド上でろ過し、真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（８／２）を用いたＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の生成物を茶色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２００．０３。

【0287】

Ａ．２．５．３ ３−ヒドロキシ−７−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
３−クロロピリダジン−４−カルボン酸エチルエステルを３−クロロ−２−メチルイソニコチン酸エチルエステルで置き換えて、本化合物を５−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル（Ａ．２．３．１）と類似の方法を用いて製造した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８／２）を用いたＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の生成物を茶色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．３７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２２．０３。

【0288】

Ａ．２．５．４ ７−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの合成３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを３−ヒドロキシ−７−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルで置き換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ａ．２．４．３）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．２１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５０．２５。

【0289】

Ａ．２．５．５ ７−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを７−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンで置き換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシム（Ａ．２．３．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．３５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７９．１４。

【0290】

Ａ．２．５．６ ７−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムを７−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムで置き換えて、本化合物を５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−アミン（Ａ．２．３．４）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５１．２９。

【0291】

Ａ．２．６ ７−シクロプロピル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの合成
Ａ．２．６．１ ３−クロロ−２−シクロプロピルイソニコチン酸エチルエステルの合成
トリメチルボロキシンをシクロプロピルボロン酸で置き換えて、本化合物を３−クロロ−２−メチルイソニコチン酸エチルエステル（Ａ．２．５．２）と類似の方法を用いて製造した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（９／１）を用いたＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の生成物を無色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２６．０２。

【0292】

Ａ．２．６．２ ３−ヒドロキシ−７−シクロプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン
−２−カルボン酸エチルエステルの合成
３−クロロピリダジン−４−カルボン酸エチルエステルを３−クロロ−２−シクロプロピルイソニコチン酸エチルエステルで置き換えて、本化合物を５−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル（Ａ．２．３．１）と類似の方法を用いて製造した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（７／３）を用いたＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の生成物を無色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４８．００。

【0293】

Ａ．２．６．３ ７−シクロプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの合成
３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを３−ヒドロキシ−７−シクロプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルで置き換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ａ．２．４．３）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．３２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７６．１４。

【0294】

Ａ．２．６．４ ７−シクロプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを７−シクロプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンで置き換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシム（Ａ．２．３．３）と類似の方法を用いて製造した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（９／１）を用いたＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の生成物を茶色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０５．４１。

【0295】

Ａ．２．６．５ ７−シクロプロピル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムを７−シクロプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムで置き換えて、本化合物を５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−アミン（Ａ．２．３．４）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７７．４７。

【0296】

Ａ．２．７ ７−クロロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの合成
Ａ．２．７．１ ３−（メトキシイミノ）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン６−オキシドの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシム（５．３５ｍｍｏｌ）（Ａ．２．４．４）を１５ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、３−クロロ過安息香酸（１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて一晩攪拌し、２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｘ）、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２ｘ）及び塩水で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、所望の生成物を黄色の固体として得た；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８１．１３。

【0297】

Ａ．２．７．２ ７−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムの合成
３−（メトキシイミノ）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン６−オキシド（５．３５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、塩化ホスホリル２．９ｍＬを０℃にて添加した。混合物を５０℃に７ｈ加熱し、真空濃縮し、ＤＣＭ中に再溶解し、
そして固体ＮａＨＣＯ_３、次いで水でクェンチした。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（８／２）を用いたＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の生成物をベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９９．３６。

【0298】

Ａ．２．７．３ ７−クロロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの合成
７−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシム（０．０４５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、１０ｍＬのボラン溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を添加した。封止した容器内で、混合物を６０℃に一晩加熱した。ＲＴにて、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、所望の生成物を黄色のオイルとして得た；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７１．０９。

【0299】

Ａ．２．８ ７−メトキシ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの合成
Ａ．２．８．１ ７−メトキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムの合成
７−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシム（１．０１ｍｍｏｌ）（Ａ．２．７．２）を４ｍＬのＭｅＯＨ中に懸濁したものに、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中の３０％溶液）０．５６ｍＬを添加した。封止した容器内で、混合物を９０℃に１２ｈ加熱し、次いで真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（９／１）を用いたＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の生成物をベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９５．０９。

【0300】

Ａ．２．８．２ ７−メトキシ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムを７−メトキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムで置き換えて、本化合物を５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−アミン（Ａ．２．３．４）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔ_Ｒ＝０．２２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１６７．１９。

【0301】

Ａ．２．９ ５−クロロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの合成
Ａ．２．９．１ ５−クロロ−３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
３−クロロピリダジン−４−カルボン酸エチルエステルを５−ブロモ−２−クロロイソニコチン酸エチルエステルで置き換えて、本化合物を５−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル（Ａ．２．３．１）と類似の方法を用いて製造した。ＣＣ（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９／１）を用いて、所望の生成物を茶色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１．９２。

【0302】

Ａ．２．９．２ ５−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの合成３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを５−クロロ−３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルで置き
換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ａ．２．４．３）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７０．０９。

【0303】

Ａ．２．９．２ ５−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを５−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンで置き換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシム（Ａ．２．３．３）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９９．０７。

【0304】

Ａ．２．９．３ ５−クロロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの合成
５−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシム（０．７１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、２．２ｍＬのボラン溶液（１Ｍ、ＴＨＦ）を添加した。封止した容器内で、混合物を４０℃にて１ｈ加熱した。ＲＴにて、反応混合物をＭｅＯＨでクェンチし、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨを９に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、所望の生成物を黄色のオイルとして得た；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７１．１１。

【0305】

Ａ．２．１０ ５−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの合成
Ａ．２．１０．１ ５−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムの合成
２，３−ジクロロイソニコチン酸エチルエステルを５−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムで置き換えて、本化合物を３−クロロ−２−メチルイソニコチン酸エチルエステル（Ａ．２．５．２）と類似の方法を用いて製造した。分取用ＨＰＬＣ、ｘｂｒｉｄｇｅ、強極性法、酸性による精製により、所望の生成物を茶色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７９．２０。

【0306】

Ａ．２．１０．２ ５−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムを５−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムで置き換えて、本化合物を５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−アミン（Ａ．２．３．４）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：ｔ_Ｒ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５１．０７。

【0307】

Ａ．２．１１ ４−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの合成
Ａ．２．１１．１ ３，５−ジクロロイソニコチン酸エチルエステルの合成
３，５−ジクロロイソニコチン酸（５２ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのＤＣＭと５ｍＬのＤＭＦ中に懸濁したものに、塩化チオニル１１．４ｍＬを添加した。混合物を４０℃に２．５ｈ加熱し、ＲＴに冷却した後、１００ｍＬのＥｔＯＨを添加した。溶液をＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌し、次いで、真空濃縮した。粗製混合物をＥｔＯＡｃ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクェンチし、氷冷下にて水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（９５／５から８５／１５へ）を用いたＣＣによる精製により、所望の生成物を無色のオ
イルとして得る；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．０５。

【0308】

Ａ．２．１１．１ ４−クロロ−３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
３−クロロピリダジン−４−カルボン酸エチルエステルを３，５−クロロイソニコチン酸エチルエステルで置き換えて、本化合物を５−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル（Ａ．２．３．１）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１．９０。

【0309】

Ａ．２．１１．２ ４−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの合成３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを４−クロロ−３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルで置き換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ａ．２．４．３）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１６９．８９。

【0310】

Ａ．２．１１．３ ４−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを４−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンで置き換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシム（Ａ．２．３．３）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９９．０６。

【0311】

Ａ．２．１１．４ ４−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムの合成
２，３−ジクロロイソニコチン酸エチルエステルを４−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムで置き換えて、本化合物を３−クロロ−２−メチルイソニコチン酸エチルエステル（Ａ．２．５．２）と類似の方法を用いて製造した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（９／１から１／１へ）を用いたＣＣによる精製により、白色の固体を得る；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７９．２０。

【0312】

Ａ．２．１１．５ ４−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムを４−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムで置き換えて、本化合物を５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−アミン（Ａ．２．３．４）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５１．３２。

【0313】

Ａ．２．１２ ４−シクロプロピル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの合成
Ａ．２．１２．１ ４−シクロプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムの合成
トリメチルボロキシンをシクロプロピルボロン酸で置き換えて、本化合物を４−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシム（Ａ．２．１１．４）と類似の方法を用いて製造した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（９／１から８／２へ）を用いたＣＣによる精製により、所望の生成物を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０５．１３。

【0314】

Ａ．２．１２．２ ４−シクロプロピル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミンの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムを４−シクロプロピルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムで置き換えて、本化合物を５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−アミン（Ａ．２．３．４）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７７．２１。

【0315】

Ａ．２．１３ ６−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成
Ａ．２．１３．１ ２−クロロ−６−メチルニコチン酸エチルエステルの合成
２−クロロ−６−メチルニコチン酸（７．２３ｍｍｏｌ）と１．２ｍＬの塩化チオニルを、５０ｍＬのＥｔＯＨ中に懸濁したものを、一晩加熱還流した。混合物を体積が半量になるまで減らし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクェンチし、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いた（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の生成物を無色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２００．２５。

【0316】

Ａ．２．１３．２ ３−ヒドロキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
３−クロロピリダジン−４−カルボン酸エチルエステルを２−クロロ−６−メチルニコチン酸エチルエステルで置き換えて、本化合物を５−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル（Ａ．２．３．１）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２１．７０。

【0317】

Ａ．２．１３．３ ６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの合成
３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを３−ヒドロキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルで置き換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ａ．２．４．３）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５０．１４。

【0318】

Ａ．２．１３．４ ６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンで置き換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシム（Ａ．２．３．３）と類似の方法を用いて製造した。ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いた（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の生成物を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７９．２０。

【0319】

Ａ．２．１３．５ ６−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムを６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムで置き換えて、本化合物を５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−アミン（Ａ．２．３．４）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：ｔ_Ｒ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５１．１０。

【0320】

Ａ．２．１４ ６−クロロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成
Ａ．２．１４．１ ３−ヒドロキシ−６−クロロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
３−クロロピリダジン−４−カルボン酸エチルエステルを２，６−ジクロロニコチン酸メチルエステルで置き換えて、本化合物を５−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル（Ａ．２．３．１）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１．９７。

【0321】

Ａ．２．１４．２ ６−クロロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの合成
３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを３−ヒドロキシ−６−クロロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルで置き換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ａ．２．４．３）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．５８ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：８．００（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）。

【0322】

Ａ．２．１４．３ ６−クロロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを６−クロロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンで置き換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシム（Ａ．２．３．３）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９９．０５。

【0323】

Ａ．２．１４．４ ６−クロロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成
５−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムを６−クロロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムで置き換えて、本化合物を５−クロロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（Ａ．２．９．３）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：ｔ_Ｒ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７０．９６．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：７．６０（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄｄ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄ、１Ｈ）。

【0324】

Ａ．２．１５ ４−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成
Ａ．２．１５．１ ３−ヒドロキシ−４−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
３−クロロピリダジン−４−カルボン酸エチルエステルを２−クロロ−４−メチルニコチン酸エチルエステルで置き換えて、本化合物を５−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル（Ａ．２．３．１）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２２．１１。

【0325】

Ａ．２．１５．２ ４−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの合成
３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを３−ヒドロキシ−４−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルで置き換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ａ．２．４．３）
と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５０．２０。

【0326】

Ａ．２．１５．３ ４−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを４−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンで置き換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシム（Ａ．２．３．３）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１７９．２０。

【0327】

Ａ．２．１５．４ ４−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムを４−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムで置き換えて、本化合物を５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−アミン（Ａ．２．３．４）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．２４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５１．０６。

【0328】

Ａ．２．１６ ４−メトキシ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成
Ａ．２．１６．１ ４−ブロモ−２−クロロニコチン酸エチルエステルの合成
４−ブロモ−２−クロロピリジン（２１．２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＴＨＦ中に溶解したものに、ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ、２Ｍ）１１．７ｍＬを、−７８℃にて、滴下した。−７８℃にて３５ｍｉｎ攪拌した後、クロロギ酸エチル（２０．７ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を添加し、混合物を−７８℃にて２ｈ攪拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（８／２）を用いた（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の生成物を茶色のオイルとして得る；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５．９５。

【0329】

Ａ．２．１６．２ ４−メトキシ−２−クロロニコチン酸エチルエステルの合成
４−ブロモ−２−クロロニコチン酸エチルエステル（５．０６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解したものに、ＮａＯＭｅの溶液（ＭｅＯＨ中３０％）１．０ｍＬを添加した。反応混合物を４０℃にて４ｈ攪拌し、ＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクェンチした。ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、所望の化合物を茶色のオイルとして得た；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．０６。

【0330】

Ａ．２．１６．３ ３−ヒドロキシ−４−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
３−クロロピリダジン−４−カルボン酸エチルエステルを４−メトキシ−２−クロロニコチン酸エチルエステルで置き換えて、本化合物を５−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル（Ａ．２．３．１）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．１１。

【0331】

Ａ．２．１６．４ ４−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの合成
３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを３−ヒドロキシ−４−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルで置
き換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ａ．２．４．３）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１６６．１３。

【0332】

Ａ．２．１６．４ ４−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを４−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンで置き換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシム（Ａ．２．３．３）と類似の方法を用いて製造した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いた（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の生成物を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９５．１６。

【0333】

Ａ．２．１６．５ ４−メトキシ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムを４−メトキシフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムで置き換えて、本化合物を５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−アミン（Ａ．２．３．４）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．２４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１６６．９９。

【0334】

Ａ．２．１７ ４−エトキシ−６−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成
Ａ．２．１７．１ ２−クロロ−４−エトキシ−６−メチルニコチン酸エチルエステルの合成
２，４−ジクロロ−６−メチルニコチン酸エチルエステル（２．４９ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解したものに、ＮａＯＥｔ（２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。封止した容器内で、混合物を６０℃に一晩加熱した。ＲＴにて、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いた（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の生成物をベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４．１３。

【0335】

Ａ．２．１７．２ ３−ヒドロキシ−４−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
３−クロロピリダジン−４−カルボン酸エチルエステルを２−クロロ−４−エトキシ−６−メチルニコチン酸エチルエステルで置き換えて、本化合物を５−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル（Ａ．２．３．１）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６．１６。

【0336】

Ａ．２．１７．３ ４−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの合成
３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを３−ヒドロキシ−４−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルで置き換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ａ．２．４．３）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９４．２８。

【0337】

Ａ．２．１７．４ ４−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２
Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを４−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンで置き換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシム（Ａ．２．３．３）と類似の方法を用いて製造した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いた（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の生成物を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２３．２３。

【0338】

Ａ．２．１７．５ ４−エトキシ−６−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムを４−エトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムで置き換えて、本化合物を５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−アミン（Ａ．２．３．４）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．３６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１９５．３３。

【0339】

Ａ．２．１８ ４−メトキシ−６−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成
Ａ．２．１８．１ ２−クロロ−４−メトキシ−６−メチルニコチン酸エチルエステルの合成
ＮａＯＥｔをＮａＯＭｅで置き換えて、本化合物を２−クロロ−４−エトキシ−６−メチルニコチン酸エチルエステル（Ａ．２．１７．１）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．１２。

【0340】

Ａ．２．１８．２ ３−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
３−クロロピリダジン−４−カルボン酸エチルエステルを２−クロロ−４−メトキシ−６−メチルニコチン酸エチルエステルで置き換えて、本化合物を５−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル（Ａ．２．３．１）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２．１０。

【0341】

Ａ．２．１８．３ ４−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの合成
３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを３−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルで置き換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ａ．２．４．３）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８０．３０。

【0342】

Ａ．２．１８．４ ４−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを４−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンで置き換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシム（Ａ．２．３．３）と類似の方法を用いて製造した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いた（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の生成物を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０９．１９。

【0343】

Ａ．２．１８．５ ４−メトキシ−６−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ
］ピリジン−３−アミンの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムを４−メトキシ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムで置き換えて、本化合物を５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−アミン（Ａ．２．３．４）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．２１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８１．３３。

【0344】

Ａ．２．１９ ４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成
Ａ．２．１９．１ ３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成
３−クロロピリダジン−４−カルボン酸エチルエステルを２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルエステルで置き換えて、本化合物を５−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸エチルエステル（Ａ．２．３．１）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７６．０９。

【0345】

Ａ．２．１９．２ ４−（トリフルオロメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの合成
３−ヒドロキシフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルで置き換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（Ａ．２．４．３）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０３．９５。

【0346】

Ａ．２．１９．３ ４−（トリフルオロメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンを４−（トリフルオロメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンで置き換えて、本化合物をフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシム（Ａ．２．３．３）と類似の方法を用いて製造した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（９／１）を用いた（ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｂｉｏｔａｇｅ製）による精製により、所望の生成物を無色のフォームとして得る；ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔ_Ｒ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３３．０７。

【0347】

Ａ．２．１９．４ ４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成
フロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムを４−（トリフルオロメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン Ｏ−メチルオキシムで置き換えて、本化合物を５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−５−アミン（Ａ．２．３．４）と類似の方法を用いて製造した；ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：ｔ_Ｒ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０５．２３。

【0348】

Ｂ． 実施例の製造：
Ｂ．１ 式（Ｉａ）の化合物の合成（一般的手順）
各酸（０．９７５ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、０．２５ｍＬのＤＩＰＥＡ、ＨＯＢＴ（１．２７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、各アミン（１．４６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭ中に溶解した溶液を添加した。混合物をＲＴにて一晩攪拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、粗製物を、前述の精製法で精製し、所望のアミドを得た。

【0349】

Ｂ．２ ｒａｃ−２−（２，４−ジクロロ−６−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセタミドの合成
ｒａｃ−３，５−ジクロロ−２−（２−（（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンジルアセテート（０．０９７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ０．５ｍＬと２Ｍ ＮａＯＨ溶液０．２４ｍＬ中の混合物を、３０℃にて３ｈ攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、所望の化合物を白色の固体として得た。

【0350】

Ｂ．３ 式（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物の合成（一般的手順）
式（１ａ）の化合物（０．０８ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＣＭ中に溶解したものに、３−クロロ過安息香酸（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴにて一晩攪拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液及び塩水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、粗製物を、前述した精製法で精製し、所望のＮ−オキシドを得た。

【0351】

Ｂ．４ 式（Ｉ）の化合物のキラル分離
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＹ−Ｈ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ ８０／２０、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、実施例１を各エナンチオマーに分離した。検出：ＵＶ２１０ｎｍ；
キラル分析ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＹ−Ｈ，５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍＩＤ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ ８０／２０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）、検出：ＵＶ２１０ｎｍ；
エナンチオマーＡ：ｔ_Ｒ＝１０．５３ｍｉｎ（実施例３）；
エナンチオマーＢ：ｔ_Ｒ＝１４．３３ｍｉｎ（実施例４）。

【0352】

分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、３０ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ ０．１％ＤＥＡ ７５／２５、流速３４ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、実施例５を各エナンチオマーに分離した、検出：ＵＶ２８３ｎｍ；
キラル分析ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍＩＤ、Ｈｅｐｔ ０．０５％ＤＥＡ／ＥｔＯＨ ０．０５％ＤＥＡ ７５／２５、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）、検出：ＵＶ２１０ｎｍ；
エナンチオマーＡ：ｔ_Ｒ＝８．９３ｍｉｎ（実施例６）；
エナンチオマーＢ：ｔ_Ｒ＝１１．４３ｍｉｎ（実施例７）。

【0353】

分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、３０ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ ０．１％ＤＥＡ ７５／２５、流速３４ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、実施例８を各エナンチオマーに分離した、検出：ＵＶ２１０ｎｍ；
キラル分析ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍＩＤ、Ｈｅｐｔ ０．０５％ＤＥＡ／ＥｔＯＨ ０．０５％ＤＥＡ ７５／２５、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）、検出：ＵＶ２１０ｎｍ；
エナンチオマーＡ：ｔ_Ｒ＝１１．６１ｍｉｎ（実施例２８）；
エナンチオマーＢ：ｔ_Ｒ＝１３．９７ｍｉｎ（実施例２９）。

【0354】

分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ ７０／３０、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、実施例９を各エナンチオマーに分離した、検出：ＵＶ２１０ｎｍ；
キラル分析ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ、５μｍ、２５ｘ４．６ｍｍＩＤ、Ｈｅｐｔ＋０．０５％ＤＥＡ／ＥｔＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ ７０／３０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）、検出：ＵＶ２１０ｎｍ；
エナンチオマーＡ：ｔ_Ｒ＝８．００ｍｉｎ（実施例３０）；
エナンチオマーＢ：ｔ_Ｒ＝１０．４２ｍｉｎ（実施例３１）。

【0355】

分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＹ−Ｈ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ ５０／５０、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、実施例３４を各エナンチオマーに分離した、検出：ＵＶ２１０ｎｍ；
キラル分析ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＹ−Ｈ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍＩＤ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ ５０／５０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）、検出：ＵＶ２１０ｎｍ；
エナンチオマーＡ：ｔ_Ｒ＝４．５９ｍｉｎ（実施例７３）；
エナンチオマーＢ：ｔ_Ｒ＝６．５３ｍｉｎ（実施例７４）。

【0356】

分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ ８５／１５＋０．１％ＤＥＡ、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、４種の立体異性体からなる実施例８５を各異性体に分離した、検出：ＵＶ２１０ｎｍ；
キラル分析ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍＩＤ、Ｈｅｐｔ＋０．０５％ＤＥＡ／ＥｔＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ ８５／１５、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）、検出：ＵＶ２１０ｎｍ；
異性体Ａ：ｔ_Ｒ＝９．５０ｍｉｎ（実施例９２）；
異性体Ｂ：ｔ_Ｒ＝１１．５８ｍｉｎ（実施例９３）；
異性体Ｃ：ｔ_Ｒ＝１３．０３ｍｉｎ（実施例９４）；
異性体Ｄ：ｔ_Ｒ＝１４．８５ｍｉｎ（実施例９５）。

【0357】

分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ ４０／６０、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、実施例８９を各エナンチオマーに分離した、検出：ＵＶ２１０ｎｍ；
キラル分析ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍＩＤ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ ４０／６０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）、検出：ＵＶ２１０ｎｍ；
エナンチオマーＡ：ｔ_Ｒ＝５．３１ｍｉｎ（実施例１０１）；
エナンチオマーＢ：ｔ_Ｒ＝６．７４ｍｉｎ（実施例１０２）。

【0358】

分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ ９５／５、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、４種の立体異性体からなる実施例９１を各異性体に分離した、検出：ＵＶ２１０ｎｍ；
キラル分析ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍＩＤ、Ｈｅｐｔ＋０．０５％ＤＥＡ／ＥｔＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ ９５／５、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）、検出：ＵＶ２１０ｎｍ；
異性体Ａ：ｔ_Ｒ＝１８．１５ｍｉｎ（実施例１１８）；
異性体Ｂ：ｔ_Ｒ＝１９．５７ｍｉｎ（実施例１２０）；
異性体Ｃ：ｔ_Ｒ＝２５．８６ｍｉｎ（実施例１２２）；
異性体Ｄ：ｔ_Ｒ＝４５．４８ｍｉｎ（実施例１２４）。

【0359】

分取用キラルＨＰＬＣ（（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、５μｍ、２１ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ １０／９０、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、Ａ．２．１．５のエナンチオマーＡから合成したエピマー混合物である実施例１２６を各異性体に分離した、検出：ＵＶ２８２ｎｍ；
キラル分析ＨＰＬＣ（（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍＩＤ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ １０／９０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）、検出：ＵＶ２１０ｎｍ；
異性体Ａ：ｔ_Ｒ＝５．３４ｍｉｎ（実施例１１９）；
異性体Ｂ：ｔ_Ｒ＝７．５４ｍｉｎ（実施例１２５）。

【0360】

分取用キラルＨＰＬＣ（（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、５μｍ、２１ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ １０／９０、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、Ａ．２．１．５のエナンチオマーＢから合成したエピマー混合物である実施例１２７を各異性体に分離した、検出：ＵＶ２８２ｎｍ；
キラル分析ＨＰＬＣ（（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍＩＤ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ １０／９０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）、検出：ＵＶ２１０ｎｍ；異性体Ａ：ｔ_Ｒ＝５．１４ｍｉｎ（実施例１２１）；
異性体Ｂ：ｔ_Ｒ＝７．５１ｍｉｎ（実施例１２３）。

【0361】

分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２０ｘ２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ ６０／４０、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、４種の立体異性体からなる実施例１３０を各異性体に分離した、検出：ＵＶ２１０ｎｍ；
キラル分析ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍＩＤ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ ９０／１０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）、検出：ＵＶ２１０ｎｍ；
異性体Ａ：ｔ_Ｒ＝２５．５３ｍｉｎ（実施例１４６）；
異性体Ｂ：ｔ_Ｒ＝３８．６６ｍｉｎ；
異性体Ｃ：ｔ_Ｒ＝４３．８４ｍｉｎ；
異性体Ｄ：ｔ_Ｒ＝５５．０２ｍｉｎ（実施例１４７）。

【0362】

【表4】

【0363】

【表5】

【0364】

【表6】

【0365】

【表7】

【0366】

【表8】

【0367】

【表9】

【0368】

【表10】

【0369】

【表11】

【0370】

【表12】

【0371】

【表13】

【0372】

【表14】

【0373】

【表15】

【0374】

ＩＩ．生物学的試験
イン・ヴィトロ試験
式（Ｉ）の化合物のＰ２Ｘ_７受容体アンタゴニスト活性を、以下の実験方法に従って測定する。

【0375】

実験方法：
細胞株の樹立及びＹＯ−ＰＲＯ試験
概して細胞株の樹立は、確立された分子クローニングプロトコルに従って行った。具体的には、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、ＣＨ）を製造業者の取り扱い説明書に従って用いて、ＲＮＡをヒト全血から抽出した。続いてｃＤＮＡを作成し（Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ ＩＩ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＡＧ、ＣＨ）、ヒトＰ２Ｘ７遺伝子（ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｆ． ＢＣ０１１９１３）を下記のプライマーを用いて増幅した：
ＡＴＣＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＧＴＡＡＧＧＡＣＴＣＴＴＧＡＡＧＣＣＡＣＴ及び
ＣＧＣＣＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＣＣＡＴＧＣＣＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡ。次に、増幅したシークエンスをｐｃＤＮＡ３．１（＋）ＮｏｔＩ、ＮｈｅＩ消化（ｄｉｇｅｓｔｅｄ）プラスミド内にライゲーションした。ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＡＧ、ＣＨ）を製造業者の取り扱い説明書に従って用いて、ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１５７３、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＵＳＡ）にｐｃＤＮＡ３．１（＋）．ｈＰ２Ｘ７プラスミドを導入した。ＤＮＡに２４ｈ暴露した後、細胞をトリプシン処理し、２５０μｇのジェネティシンの存在下で低密度で再播種した。段階的限界希釈（ｓｅｒｉａｌ ｌｉｍｉｔｉｎｇ ｄｉｌｕｔｉｏｎ）による連続した２回のクローニングの間にジェネティシン耐性細胞を目視にて選択した。ＡＴＰを加え、結果として生じるＹＯ−ＰＲＯ１の取り込みを記録することにより、個々のクローンをＰ２Ｘ７の発現でスクリーニングした。ＲＮＡとタンパクの発現に基づいて細胞クローンを選択した。Ｐ２Ｘ７を安定に発現するＨＥＫ細胞を、ＹＯ−ＰＲＯ１試験を用いた薬剤のスクリーニングにに用いた。細胞を、加湿５％ＣＯ_２インキュベーター内で３７℃にて、コンフルエントになるまで接着培養で増殖させた（１０％のＦＣＳ、１％の
ペニシリン／ストレプトマイシン、２５０μｇ／ｍｌのジェネティシンを加えたＤＭＥＭで３〜４日毎に１／５の継代比率）。接着細胞をトリプシン（１６５ｃｍ^２ディッシュ当たり１ｍｌ）で２分間インキュベートして剥がし、次いで１０ｍｌの（Ｍｇ^２＋及びＣａ^２＋を含まない）ＰＢＳで洗浄し、そして１０％のＦＣＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含み、ジェネティシンを含まないＤＭＥＭに再懸濁した。５０μｌの完全培地（ｆｕｌｌ ｍｅｄｉｕｍ）中、１ウェル当たり１０’０００細胞（試験前４８時間）又は１ウェル当たり２５’０００細胞（Ｖｉ−ｃｅｌｌ ＸＲ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）（試験前２４時間）を側面が黒く底面が透明の３８４ウェルプレートに藩種した。プレートは、予め１ウェル当たり１０μｌのＰｏｌｙ−Ｌ−Ｌｙｓｉｎｅでコートし、３７℃にて３０〜６０分間インキュベートし、ＰＢＳで１回洗浄した。培地を細胞から除き、０．５μＭのＹＯ−ＰＲＯ−１を含む試験バッファー５０μｌをウェルに添加した。アンタゴニスト化合物の溶液は、アンタゴニストの１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液をＢｉｏＭｅｋ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いてＰＢＳで段階希釈することにより調製した。各濃度について２度ずつ試験を行った。ＩＣ_５０の測定については、１０種の濃度で試験を行った（１０μＭを最も高い濃度とし、それについて１／３の比率で９回の段階希釈を行う。）。細胞を本発明のアンタゴニスト及び最終濃度が２５０μＭのＡＴＰと９０分間インキュベートした。この時間内の４時点を選び、各時点において、数秒内に行う数回の測定を行いそれらを平均した。蛍光は、ＹＯ−ＰＲＯ−１蛍光（励起４８５／２０、発光５３０／２５）に適切なフィルターを用いて、ＦＬＩＰＲ ｔｅｔｒａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定した。ＦＬＩＰＲ ｔｅｔｒａは、実験プロトコルを定義し作動させるためのＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｃｒｅｅｎ Ｗｏｒｋｓシステムコントロールソフトウェアを備えている。アンタゴニスト活性の測定について、最大強度は、アゴニストによる活性化に対するＥＣ_５０値（ヒト組み換えＰ２Ｘ７受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞に対して０．２５ｍＭのＡＴＰ）により誘導される最大強度の百分率として表した。ＩＣ５０の測定については、最大強度を化合物の濃度に対してプロットしてＩＣ５０値を決定した。

【0376】

例示化合物のＰ２Ｘ_７受容体に対するアンタゴニスト活性（ＩＣ_５０値）を表１に示す。

【0377】

【表16】

【0378】

【表17】

【0379】

【表18】

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]