特許 5955985 シクレソニドの新規製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5955985

(24)【登録日】2016年6月24日

(45)【発行日】2016年7月20日

(54)【発明の名称】シクレソニドの新規製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07J 71/00 20060101AFI20160707BHJP

   C07J 75/00 20060101ALI20160707BHJP

   A61K 31/58 20060101ALN20160707BHJP

   A61P 11/00 20060101ALN20160707BHJP

【ＦＩ】

   C07J71/00CSP

   C07J75/00

   !A61K31/58

   !A61P11/00

【請求項の数】11

【全頁数】21

(21)【出願番号】特願2014-558112(P2014-558112)

(86)(22)【出願日】2013年2月22日

(65)【公表番号】特表2015-509493(P2015-509493A)

(43)【公表日】2015年3月30日

(86)【国際出願番号】EP2013053516

(87)【国際公開番号】WO2013124395

(87)【国際公開日】20130829

【審査請求日】2014年10月22日

(31)【優先権主張番号】12156672.3

(32)【優先日】2012年2月23日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(74)【代理人】

【識別番号】100078662

【弁理士】

【氏名又は名称】津国 肇

(74)【代理人】

【識別番号】100116528

【弁理士】

【氏名又は名称】三宅 俊男

(74)【代理人】

【識別番号】100146031

【弁理士】

【氏名又は名称】柴田 明夫

(74)【代理人】

【識別番号】100122736

【弁理士】

【氏名又は名称】小國 泰弘

(74)【代理人】

【識別番号】100122747

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 洋子

(74)【代理人】

【識別番号】100132540

【弁理士】

【氏名又は名称】生川 芳徳

(72)【発明者】

【氏名】プーダー，カールステン

(72)【発明者】

【氏名】メルテン，ヨーン

(72)【発明者】

【氏名】シュミット，ヘインツ−ペーター

(72)【発明者】

【氏名】トゥメラー，マルクス

(72)【発明者】

【氏名】ヴェイエル，ビョルン

【審査官】 小川 由美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５０３７２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５１３４６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０８−５０８２７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０３７１８６７３（ＵＳ，Ａ）

【文献】 中国特許出願公開第１０１４１８０３２（ＣＮ，Ａ）

【文献】 国際公開第０１／０７４８４０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表平０９−５１１４８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５３４６２７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６２−２４０６４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５９−１８４２００（ＪＰ，Ａ）

【文献】 中国特許出願公開第１０２４７７０６４（ＣＮ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｊ，Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式１

【化16】

のシクレソニドを調製する方法であって、式２

【化17】

（式中、Ｒ^１は、Ｂｒ、ＩまたはＣｌを表しうる）の化合物を、式

【化18】

（式中、Ｘ^＋は、アルカリ金属イオンまたはＮ（Ｒ^２）_４^＋を表し、ここでＲ^２は、Ｃ_１−６アルキルを表す）
の塩と反応させることを特徴とする方法。

【請求項2】

式２の化合物中のＲ^１が、Ｂｒを表す、請求項１記載の方法。

【請求項3】

反応後、式１の化合物を、１回以上、アルコール性溶媒またはアルコール性溶媒の混合物から結晶化させることによって精製することを特徴とする、請求項１または２記載の方法。

【請求項4】

式２

【化19】

（式中、Ｒ¹は、Ｂｒを表す）の化合物を、式３

【化20】

の化合物の位置選択的臭素化によって調製する、請求項１、２または３のいずれか一項記載の方法。

【請求項5】

式３の化合物の位置選択的臭素化を、ＰＢｒ_３、ＢｒＰＰｈ_３Ｂｒ、またはトリフェニルホスフィンと、Ｎ−ブロモスクシンイミド、テトラブロモメタン、ヘキサブロモアセトンおよびＢｒ_２から選択される試薬との混合物を用いた触媒によるアッペル反応の変法により行う、請求項４記載の方法。

【請求項6】

式３の化合物の位置選択的臭素化を、ハロゲン化炭化水素、ニトリル、およびハロゲン化炭化水素とニトリルとの混合物から選択される溶媒中で行う、請求項４または５記載の方法。

【請求項7】

反応後、Ｒ¹がＢｒを表す式２の化合物を、極性の水混和性の有機溶媒またはその混合物から、水を添加するか添加せずに、１回以上の結晶化により精製することを特徴とする、請求項４〜６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

結晶化後、更なる結晶化のため、Ｒ^１がＢｒを表す式２の化合物を、極性の水混和性有機溶媒またはその混合物に、水を添加するか添加せずに、懸濁させることを特徴とする、請求項７記載の方法。

【請求項9】

式３の化合物を、式４

【化21】

の化合物を、メタンスルホン酸の存在下、シクロヘキサンアルデヒドと反応させることにより調製する、請求項４〜８のいずれか一項記載の方法。

【請求項10】

式３の化合物を単離しない、請求項９記載の方法。

【請求項11】

式２

【化22】

（式中、Ｒ^１は、Ｂｒを表す）の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、エピマーとして純粋な形のシクレソニド１（１６α，１７−［（Ｒ）−シクロヘキシル−メチレンジオキシ］−１１β−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オン）の調製方法に関する。本化合物は、下記の構造：

【化1】

を有するコルチコステロイドである。シクレソニドは、呼吸器系疾患の処置に用いられる。

【0002】

背景技術
活性物質の合成および精製ならびに合成の詳細な特徴についてはすでに種々の研究において記載されている。

【0003】

ＤＥ４１２９５３５は、１１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オンを無水イソ酪酸とピリジン中で反応させて１６，１７，２１−トリエステルを得、それを更に、ジオキサン中、塩化水素および過塩素酸の存在下、シクロヘキサンアルデヒドと反応させて、Ｒ，Ｓ−シクレソニドを、Ｒ／Ｓ比約１：１で得たことを開示している。第２工程の反応時間は、非常に長く、約２００時間である。

【0004】

ＷＯ９４／２２８９９は、１１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オンをシクロヘキサンアルデヒドとの酸触媒反応に付すことによる中間体である１６α，１７−［（Ｒ，Ｓ）シクロヘキシル−メチレンジオキシ］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オンの合成を開示している。粗生成物中のエピマーのＲ／Ｓ比は、反応条件に応じて９５．５〜２５：７５である。挙げられている実施例の多くでは、爆発の可能性がある７０％過塩素酸が触媒として用いられており、一つの実施例では、溶媒としてさえ使用されている。過去、濃過塩素酸の使用が、死に至る多くの事故を招いており（例えば、L. RothによるU. Weller-Schaferbarthold, Gefahrliche Chemische Reaktionen CD-ROM, 8/2011版, ecomed Sicherheitを参照)、すなわちこの物質を工業的に使用するには、安全性に関して特に厳密な予防策をとる必要があり、したがって費用がかさむ。ある例においては、ニトロメタンが溶媒として使用されているが、これも別の爆発性物質である。

【0005】

ＷＯ９５／２４４１６は、１６α，１７−［（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ］−１１β，２１−ジヒドロキシ-プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オンからＲエピマーを濃縮する方法を開示している。Ｒエピマー≧９７％の濃度を達成するには、２１位のシリル化、少なくとも１回の分別結晶、および酸加水分解が必要である。

【0006】

ＷＯ９８／０９９８２は、水混和性溶媒と水の混合物からのＲ，Ｓ−シクレソニドの分別結晶を開示している。Ｒ／Ｓエピマー比約９０：１０から出発してＲの割合＞９９．５％とするまでのエピマー精製の総収率約５０％を達成するには、エタノール／水からの４回の連続した結晶化が必要である。

【0007】

ＷＯ０２／３８５８４は、７０％過塩素酸の存在下、対応する１６，１７−ケタールをシクロヘキサンアルデヒドと反応させることにより１６α，１７−［（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オンとＲ，Ｓ−シクレソニドをＲ／Ｓ比＞９０：１０で合成することが開示されている。溶媒としては１−ニトロプロパンが使用されている。上述したように、濃過塩素酸の使用は、過去、死に至る多数の事故をもたらしている。

【0008】

ＷＯ２００４／０８５４６０は、水混和性溶媒中のＲ，Ｓ−シクレソニド溶液を水に添加することによる微細結晶物質の調製に重点を置いている。この工程において、Ｒエピマーの濃度は観察されていない。

【0009】

ＷＯ２００５／０４４７５９は、８５％リン酸中、対応する１６，１７−ジヒドロキシ化合物とアルデヒド、アセタール、ケトンまたはケタールとの反応による、各種プレグナン誘導体の１６，１７−アセタールまたは１６，１７−ケタールの合成に関する。１１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オンを２．５当量のシクロヘキサンアルデヒドと、８５％リン酸４部中、０〜５℃で反応させることは、ＷＯ２００５／０４４７５９においては実験的には記載されていないが、我々自身による研究が示すところによると、非常に不利なエピマー比しか得られない。５時間反応させ、その後メタノールおよび水の添加により生成物を沈澱させたところ、１６α，１７−［（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オンが、約４８：５２のＲ／Ｓ比で得られている。

【0010】

ＷＯ２００７／０５４９７４は、イオン性液体とアセトニトリルまたはジクロロメタンの混合物中、対応する１６，１７−ケタールとシクロヘキサンアルデヒドとの酸触媒反応による１６α，１７−［（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ］−１１β，２１−ジヒドロキシ-プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オンおよび類似化合物の合成を開示している。単離された生成物におけるＲ／Ｓエピマー比は、反応条件に応じて９２：８〜７８：２２と異なっている。記載されているすべての実施例において、爆発の可能性がある７０％過塩素酸が触媒として使用されている。収率は１３７〜２１３％の間であり、すなわち単離された粗生成物の純度はむしろ低い。

【0011】

ＷＯ２００７／０５６１８１は、水非混和性である少なくとも１種類の溶媒を含有する溶液からのＲ，Ｓ−シクレソニドの結晶化によるＲ−エピマーの濃縮に関する。Ｒ／Ｓエピマー比を約９０：１０から９９．７５：０．２５まで向上させるためには、アセトン／イソオクタンからの４回の連続結晶化が必要である。４５．９ｇの生成物に基づくと、濃縮の工程には、６１３７ｇ以上のアセトン／イソオクタンが必要である。ジクロロメタン／イソオクタンを用いると、Ｒ／Ｓエピマー比９０：１０から出発してＲ／Ｓエピマー比９９．５：０．５に到達するには、４回の結晶化が必要である。ここでもまた、精製のために比較的多量の溶媒、すなわち生成物３７ｇに対してジクロロメタン／イソオクタン６０００ｇ以上が使用されている。

【0012】

ＵＳ２００７／０１１７９７４は、１１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オンとカルボン酸無水物およびアルデヒドとの酸触媒反応により、ワンポット反応の形で２１位がアシル化された１６，１７−アセタールを得ることに重点を置いている。記載されているすべての実施例において、酸成分として７０％過塩素酸が使用されている。無水物（６当量）およびアルデヒド（４当量）の必要量は、比較的高い。

【0013】

ＷＯ２００８／０１５６９６は、キラル固定相を用い、Ｒ，Ｓ−シクレソニドをクロマトグラフィーにより２つのエピマーに分割することが記載されている。すべての実施例において、固定相に高度に希釈した溶液が適用されている（５００ppm、すなわち溶媒２０００ｇに溶解したエピマー混合物１ｇ）。

【0014】

ＷＯ２００８／０３５０６６は、１１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オンおよび２１位がアシル化された１１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オン誘導体とシクロヘキサンアルデヒドの重亜硫酸付加物との酸触媒反応により対応する１６，１７−アセタールを得ることに関する。この方法の欠点は、重亜硫酸付加物をシクロヘキサンアルデヒドと重亜硫酸ナトリウムから別々の反応工程で調製しなければならないことである。これには、重亜硫酸付加物の単離および乾燥が含まれる。アセタール化の反応は、多量の７０％過塩素酸を用いることを記載した実施例で行われており、安全性に関する非常に多くの予防策が必要である。ＷＯ２００８／０３５０６６はさらに、シクレソニドの結晶性メタノール溶媒和物を記載しており、これは、活性物質をメタノールから結晶化することによって得られる。

【0015】

ＷＯ２００９／１１２５５７は、１１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オン、２１−アセトキシ−１１β，１６α，１７−トリヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オン、または１１β，１６α，１７−トリヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オンを、シクロヘキサンアルデヒドと、臭素またはヨウ化水素酸の存在下で反応させて、対応する１６，１７−アセタールを得ることを記載している。１６α，１７−［（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシル−メチレンジオキシ］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オンの合成においては、最初の工程において用いる１１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オン１ｇに基づく反応混合物を、氷水５０ｇに加える、すなわち高度に希釈している。

【0016】

本技術分野において知られている合成方法の欠点は、これらの方法が、大規模な工業的生産向けに一部しか、またはまったく設計されたものではなく、大規模なシクレソニドの生産の観点による特別な要件が十分に考慮されていないというものである。作業時の安全性、スケールアップの可能性、供給源の使用（原材料の観点から）を見ると、先行技術は、これらの点に的確に対処した方法をこれまで記載していないことが明らかになる。

【0017】

したがって本発明は、純粋なシクレソニドを安全かつ効率的に生産することを可能とする、特に工業的規模での使用のための改良された合成方法を提供することに基づく。本方法の長所は下記のとおりである。
・ 加水分解の傾向があるイソ酪酸誘導体（イソ酪酸無水物またはイソ酪酸塩化物など）に替えてイソ酪酸の安定な塩を使用する。
・ ２１−ブロモ−１６α，１７−シクロヘキシル−メチレンジオキシ−１１β−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オン段階において２２Ｓエピマーの減少が可能である。
・ シクレソニドの調製において、過塩素酸およびニトロアルカンを使用しない。
・ 総収率が高い：例としては、実施例１〜６（実験の部を参照）において混合物Ａで得られた総収率（１１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オンから出発して約３８％）が挙げられる。

【0018】

発明の詳細な説明
本発明は、式１

【化2】

のシクレソニドを調製する方法であって、式２

【化3】

（式中、Ｒ^１は、Ｂｒ、ＩまたはＣｌを表しうる）の化合物を、式

【化4】

（式中、Ｘ^＋は、好ましくはＬｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋およびＣｓ^＋から選択され、好ましくはＮａ^＋であるアルカリ金属イオンを表すか；またはＮ（Ｒ^２）_４^＋を表し、ここでＲ^２は、好ましくは、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、およびtert−ブチルから、好ましくはメチルおよびｎ−ブチルから選択されるＣ_１−６アルキルを表す）
の塩と反応させることを特徴とする方法に関する。

【0019】

上記の方法において好ましくは、式２の化合物中のＲ^１は、Ｂｒを表す。

【0020】

上記の方法において好ましくは、Ｘ^＋は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、またはＣｓ^＋を表し、好ましくはＮａ^＋を表す。

【0021】

上記の方法において好ましくは、Ｘ^＋は、Ｎ（Ｒ^２）_４^＋を表し、Ｒ^２は、互いに独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、およびtert−ブチルから選択され、好ましくはメチルおよびｎ−ブチルから選択されうる。

【0022】

上記の反応工程において用いることができる溶媒には、極性の非プロトン性溶媒［例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）］、極性エーテル［例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン］、極性ニトリル（例えばアセトニトリル）、および極性ケトン（例えば、アセトン）が包含される。反応に好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、またはその混合物である。

【0023】

本発明の一つの実施態様では、化合物１を得るための化合物２の上記反応は、２０〜７０℃、好ましくは３５〜５５℃の反応温度で行う。

【0024】

上記の方法においては好ましくは、反応後、式１の化合物を、１回以上、好ましくは１、２または３回、アルコール性溶媒、好ましくはエタノールまたはメタノール／エタノール混合物から結晶化させることによって精製する。

【0025】

精製の好ましい別法は、メタノール／エタノール混合物（好ましい比は、２：１〜１：２の間、好ましくは約１：１）からの１回または繰り返しての結晶化と続いてのエタノールからの結晶化である。

【0026】

上記の方法において好ましくは、式２

【化5】

（式中、Ｒ^１は、Ｂｒを表す）の化合物は、式３

【化6】

の化合物の位置選択的臭素化によって調製される。

【0027】

上記の方法において好ましくは、式３の化合物の位置選択的臭素化は、三臭化リン（ＰＢｒ_３）；ブロモトリフェニルホスホニウム・ブロミド（ＢｒＰＰｈ_３Ｂｒ）；または有機トリフェニルホスフィン（好ましくはＰＰｈ_３）と、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、テトラブロモメタン（ＣＢｒ_４）、ヘキサブロモアセトン（ＣＢｒ_３ＣＯＣＢｒ_３）、ジブロモ−メルドラム酸（５，５−ジブロモ−２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン）および臭素（Ｂｒ_２）から選択される試薬との混合物による、好ましくはＢｒＰＰｈ_３Ｂｒ；またはトリフェニルホスフィンと、Ｎ−ブロモスクシンイミド、テトラブロモメタン、ヘキサブロモアセトンおよびＢｒ_２から選択される臭素化剤、好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドとの混合物を用いた触媒によるアッペル反応の変法（J. Org. Chem. 2011, 76, 6749-6767 および Chem. Eur. J. 2011, 17, 11290-11295を参照）により行う。

【0028】

上記の方法において好ましくは、式３の化合物の位置選択的臭素化は、ハロゲン化炭化水素、ニトリル、およびハロゲン化炭化水素とニトリルとの混合物から選択される溶媒中で行う。ニトリルの例としては、アセトニトリル、およびプロピオニトリルが挙げられる。ハロゲン化炭化水素の例としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびクロロホルムが挙げられる。

【0029】

上記の方法において好ましくは、式３の化合物の位置選択的臭素化は、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびジクロロメタン／アセトニトリル混合物から選択される溶媒中で行う。

【0030】

Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＳＢ）／トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）による臭素化において、遊離体（educt）に対して１〜２当量のＮＢＳ／ＰＰｈ_３混合物の使用が好ましい。ＮＢＳ／ＰＰｈ_３混合物１．２〜１．５当量を用いるのが特に好ましい。

【0031】

ＮＢＳ／ＰＰｈ_３混合物については、１：１の割合、またはＰＰｈ_３に対してＮＢＳがわずかに過剰であるのが有利であることが認められた。しかし、過剰量のＮＢＳとＰＰｈ_３は、発明により異なりうる（例えば、ＮＢＳ １．２５当量：ＰＰｈ_３ １．２５当量；ＮＢＳ １．３５当量：ＰＰｈ_３ １．３５当量；ＮＢＳ １．４５当量：ＰＰｈ_３１．４５当量；ＮＢＳ １．５０当量：ＰＰｈ_３ １．５０当量；ＮＢＳ １．３５当量：ＰＰｈ_３ １．２０当量；ＮＢＳ １．３５当量：ＰＰｈ_３１．２５当量；ＮＢＳ １．４５当量：ＰＰｈ_３ １．２５当量；ＮＢＳ １．５０当量：ＰＰｈ_３ １．３０当量；ＮＢＳ １．５０当量：ＰＰｈ_３１．３５当量）。

【0032】

好ましくは、上記の方法は、反応後、Ｒ^１がＢｒを表す式２の化合物を、極性の水混和性の有機溶媒またはその混合物から、水を添加するか添加せずに、１回以上、好ましくは１回または２回の結晶化により精製することを特徴とし、ここでメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンまたはほかの水混和性エーテルおよび水から互いに独立して選択される溶媒の混合物が好ましく；メタノール、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＮＥＰ、ＤＭＳＯ、アセトン、ＴＨＦ、ＭＥＫおよび水から互いに独立して選択される溶媒の混合物が好ましく；メタノール、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、アセトンおよび水から互いに独立して選択される溶媒の混合物が好ましい。

【0033】

本発明の一つの実施態様では、溶媒混合物は、上記の例の２または３種、好ましくは２種の溶媒を含む。

【0034】

上記のＲ^１がＢｒを表す式２の化合物の調製方法の発明の一つの実施態様では、反応後、精製のために、
ａ） 極性の水混和性有機溶媒またはその混合物から、水を添加するか添加せずに、最初の結晶化を行い；溶媒の混合物は、好ましくは、メタノール、アセトニトリルおよび水から互いに独立して選択して使用され；
続いて
ｂ） 極性の水混和性有機溶媒またはその混合物に、水を添加するか添加せずに、懸濁させることにより少なくとも１回精製し；溶媒の混合物は、好ましくは、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＮＥＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＤＭＳＯ、アセトン、ＭＥＫ、ＴＨＦ、ジオキサン、またはその他の水混和性エーテルおよび水から、好ましくは、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＮＥＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＤＭＳＯ、アセトン、ＭＥＫ、ＴＨＦ、および水から、好ましくはアセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、アセトン、および水から互いに独立して選択して使用される。

【0035】

必要に応じて、Ｒエピマーが適度に濃縮されるまで工程ｂ）を繰り返してもよい。好ましくは、Ｒ^１がＢｒを表す式２の化合物の生成物の混合物では、９５％を超える割合、好ましくは９６％、好ましくは９７％の割合でＲエピマーが存在する。

【0036】

工程ｂ）は、低温（例えば周囲温度）または高温（沸点）で選択的に実施してもよい。好ましくは、温度は、用いる溶媒または溶媒混合物の沸点に応じて、４０℃〜沸点、好ましくは４５〜８０℃の間である。

【0037】

本発明の一つの実施態様では、工程ａ）およびｂ）での溶媒混合物は、本明細書で述べる例の２または３種、好ましくは２種の溶媒を含む。

【0038】

上記の方法において好ましくは、式３の化合物は、式４

【化7】

の化合物を、酸、好ましくはメタンスルホン酸の存在下、シクロヘキサンアルデヒドと反応させることにより得られる。式４の化合物とシクロヘキサンアルデヒドとの反応における触媒としての酸の使用および適切な溶媒は、ＷＯ９４／２２８９９にすでに記載されており、ここでその全体を引用する。

【0039】

上記の方法において好ましくは、式３の生成物は単離せずに直接更に反応させて、式２の化合物が得られる。

【0040】

用いる語および定義
本発明の範囲内の化合物１は、シクレソニド、すなわち１６α，１７−［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ］−１１β−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オン：

【化8】

を意味する。
本発明の範囲内の語Ｒ，Ｓ−シクレソニドは、１６α，１７−［（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ］−１１β−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オン：

【化9】

を意味する。

【0041】

Ｒ，Ｓ−シクレソニドの名称および１６α，１７−［（Ｒ，Ｓ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ]−１１β−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オン中の一部分である語「Ｒ，Ｓ」は、それがエピマー混合物（ジアステレオマーの混合物）であるが、エピマーの比はこれからは推論できない、すなわち「Ｒ，Ｓ」は、Ｒ／Ｓ１：１のエピマー比でなければならないことは意味していない。

【0042】

本発明の範囲内の化合物２は、２１−ブロモ−１６α，１７−［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ]−１１β−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オンを意味する。

【化10】

【0043】

本発明の範囲内の化合物３は、１６α，１７−［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレンジオキシ］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オンを意味する。

【化11】

【0044】

特に記載しない限り、置換基のすべては、互いに独立している。例えば複数のＣ_１−６アルキル基が一つの基の置換基として存在しているとすると、３つのＣ_１−６アルキル置換基の場合、それらは互いに独立して一つのメチル、一つのｎ−プロピル、および一つのtert−ブチルを表しうる。

【0045】

特に記載しない限り、有機化合物では、基Ｒ^ｎ（ここでｎは、別の基Ｒと区別するための手段としてのプレースホルダーである）は、通常は示されない水素原子に替わるものである。式中、基Ｒ^ｎが炭素原子の置換基として示されている場合、この基Ｒ^ｎは、定義に応じて１つ以上の水素原子と取って代わりうる。したがって、例えば、一例としての下記式：

【化12】

において、基Ｒ^ｎは、ＯＨを意味することができ、したがって式自体は、２−プロパノールを意味しうる。しかし、基Ｒ^ｎがＯまたは、別の方法で＝Ｏを意味する場合、２つの水素原子がとって代られ、式自体はこの例ではアセトンを意味する。

【0046】

本発明の主題には、１つ以上の水素原子、例えば１、２、３、４または５つの水素原子が重水素で置き換わられた本発明の化合物（塩も含む）も含まれる。

【0047】

本発明の範囲においては、「有機溶媒」によっては、物理的方法によって他の有機物質を溶解しえる有機、低分子の物質が意味される。溶媒としての適性の要件は、溶解の工程において溶解する物質、溶解される物質のいずれもが化学的に変化しない、すなわち溶液の成分は、蒸留、結晶化、昇華、蒸着、吸着などの物理的な分離方法によって本来の形で回収しうるということである。多くの理由から純粋な溶媒ばかりでなく溶解特性を組み合わせた混合物もまた使用しうる。例としては下記が挙げられる：
・ アルコール（アルコール性溶媒）、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール、シクロヘキサノール；
・ グリコール、好ましくはエチレングリコール、ジエチレングリコール；
・ エーテル／グリコールエーテル、好ましくはジエチルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノ−、ジ−、トリ−、ポリエチレングリコールエーテル；
・ ケトン、好ましくはアセトン、ブタノン、シクロヘキサノン；
・ エステル、好ましくは酢酸エステル、グリコールエステル；
・ 窒素化合物を含むアミド、好ましくはジメチルホルムアミド、ピリジン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル；
・ ニトロ化合物、好ましくはニトロベンゼン；
・ ハロゲン化炭化水素、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、トリクロロエテン、テトラクロロエテン、１，２−ジクロロエタン、クロロフルオロカーボン；
・ 脂肪族または脂環式炭化水素；
・ 芳香族炭化水素、好ましくはベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン；
または対応するその混合物。

【0048】

語「Ｃ_１−６アルキル」（他の基の一部であるものも含む）によっては、１〜６個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基が意味され、語「Ｃ_１−４アルキル」によっては、１〜４個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基が意味される。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオ−ペンチル、またはヘキシルが挙げられる。場合によっては、略語Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕなどを上記の基に使用することもできる。特に記載しない限りプロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルの定義は、対象となっている基のすべての可能な異性体型を含む。したがって、例えばプロピルは、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含み、ブチルは、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどを含む。

【0049】

「懸濁」による精製においては、固形物として得られた粗生成物を、適当な溶媒とともに撹拌し、洗浄する。溶媒は、選択した条件下、粗生成物から不純物を溶解するために適切であるが、生成物自体はごくわずかな程度しか溶解しないか、まったく溶解しないのが理想的である。しかし、一部の生成物が溶解する場合、溶液を冷却することによる再結晶化による精製と同様にして通常は回収することができる。原則として、再結晶による精製に使用されるのと同じ溶媒を懸濁にも使用することができるが、使用量が少ない、または温度が低すぎるという事実のため、生成物を完全には溶解することはできない。洗浄後、懸濁液をろ過して生成物を回収する。

【0050】

実験の部
実施例１： 化合物３の調製（濃縮物）

【化13】

混合物Ａ： １１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オン１００ｇをジクロロメタン２リットルに懸濁し、−２０℃まで冷却し、シクロヘキサンアルデヒド３７ｇを撹拌しながら加えた。次いで、メタンスルホン酸２５５ｇをこの温度で３０分以内に加えた。このようにして得られた溶液を−２０℃で３時間撹拌した。反応溶液を、最大１０℃で４５％水酸化ナトリウム溶液１６０mlおよび水５００mlの混合物と合わせ、５％炭酸水素ナトリウム溶液１００mlによりｐＨ ８．５に調整した。相を互いに分離し、水相をジクロロメタン５００mlで１回抽出した。有機相を合わせ、水５００mlで１回洗浄し、容量９００mlまで濃縮した。

【0051】

混合物Ｂ： メタンスルホン酸２５５ｇを、１１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オン１００ｇ、ジクロロメタン２リットル、およびシクロヘキサンアルデヒド３７ｇの混合物に、−１０〜−１５℃で、３０分以内に加えた。溶液を−１５℃で３時間撹拌し、次いで約１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８に調整し、相を互いに分離し、水相をジクロロメタン５００mlで１回抽出した。有機相を合わせ、水５００mlで１回洗浄し、総容量９００mlまで濃縮した。

【0052】

混合物Ｃ： １１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オン２５ｇおよびジクロロメタン５００mlをとり、まずシクロヘキサンアルデヒド９ｇを−１５℃で素早く加え、合計６４ｇのメタンスルホン酸を−１８〜−２０℃で３０分以内に撹拌しながら加えた。−２０℃で約３時間後、４５％水酸化ナトリウム溶液４０mlおよび水１２５mlの混合物で反応溶液をｐＨ２．５に調整し、次いで５％炭酸水素ナトリウム溶液２５mlでｐＨ８．５に調整した。相を互いに分離し、水相をジクロロメタン１２５mlで１回抽出した。有機相を合わせ、水１２５mlで１回洗浄し、真空下、容量２２５mlまで濃縮した。

【0053】

混合物Ｄ： １１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オン７００ｇおよびジクロロメタン７リットルを２５リットルの反応容器に入れた。懸濁液を撹拌しながら−１５℃まで冷却し、この温度でシクロヘキサンアルデヒド２５８ｇを計量して入れた。３０分以内にメタンスルホン酸１７９０ｇを加え、得られた溶液を−１５℃で１６０分間撹拌した。反応混合物を最大１０℃で、４５％水酸化ナトリウム溶液１．１リットルおよび水５．８リットルの溶液でｐＨ１．８に調整し、次いで５％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８．０に調整した。相を互いに分離し、水相をジクロロメタン３．７リットルで１回抽出した。次いで有機相を合わせ、水３．５リットルで１回洗浄し、約６００mbarの圧力下、最大５０℃のジャケット温度で、生成物溶液の溶媒を蒸発させて容量５リットルとした。

【0054】

混合物Ｅ： １１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オン７００ｇおよびジクロロメタン７リットルを２５リットルの撹拌容器に入れた。容器の内容物を撹拌しながら−１５℃まで冷却し、シクロヘキサンアルデヒド２５８ｇを加えた。次いで３０分以内にメタンスルホン酸１７９０ｇを計量して入れ、得られた溶液を−１５℃で更に２１０分間撹拌した。反応混合物を、４５％水酸化ナトリウム溶液１．１リットルと水５．８リットルの溶液と最大１０℃で合わせ、次いで５％炭酸水素ナトリウム溶液１．８リットルでｐＨ８．０に調整した。相を分離し、水相をジクロロメタン３．５リットルで１回抽出した。有機相を合わせ、水３．５リットルで１回洗浄し、溶媒の一部を約６００mbarの圧力下、最大５０℃のジャケット温度で留去した。化合物３の濃縮物５リットルを得た。

【0055】

混合物Ｆ： シクロヘキサンアルデヒド１５ｇを、ジクロロメタン４００ml中の１１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−オン４０ｇの懸濁液に加え、混合物を−１７℃に冷却した。この温度で、メタンスルホン酸１０２ｇを計量し、撹拌しながら３５分以内に加えた。得られた溶液を更に３時間撹拌し、撹拌時間の最後では、温度は０℃であった。反応混合物を４５％水酸化ナトリウム溶液６４mlおよび水２００mlの溶液で中和し、次いで５％炭酸水素ナトリウム溶液約５mlでｐＨ７．８に調整した。相を互いに分離し、水相をジクロロメタン１００mlで１回抽出し、次いで有機相を合わせ、水１００mlで１回洗浄した。合わせた有機相を実施例２の混合物Ｈ中で処理した。

【0056】

実施例２： 化合物２（粗生成物）の調製

【化14】

混合物Ａ： 化合物３（実施例１、混合物Ａから）の濃縮物３００mlをジクロロメタン４８０mlで希釈した。トリフェニルホスフィン３５ｇを、不活性ガス雰囲気下で撹拌しながら加え、溶液を１０℃まで冷却した。１０〜１６℃の温度範囲で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）２４ｇをバッチ方式で１時間以内に加えた。更に１時間後、反応混合物を蒸発乾固し、メタノール５０mlを加え、混合物を再度蒸発乾固した。次いで残渣をメタノール７６０mlにとり、水４０mlを加え、混合物を５０℃まで加熱し、１時間撹拌した。得られた懸濁液を放置して徐々に周囲温度まで戻した。それを更に１６時間撹拌し、懸濁液を吸引フィルターを介してろ過した。分割した固形物をメタノール／水（９５：５）２５mlで２回洗浄し、メタノール２５mlで２回洗浄し、次いで真空乾燥機中、６０℃で乾燥した。３５ｇの化合物２を粗生成物の形で得た。クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー９３．５％、液状Ｓエピマー５．５％。

【0057】

混合物Ｂ： トリフェニルホスフィン３５ｇを、化合物３（実施例１、混合物Ａから）の濃縮物３００mlに、不活性ガス雰囲気下、撹拌しながら加え、混合物を１０℃まで冷却し、次いでアセトニトリル４８０ml中のＮ−ブロモスクシンイミド２４ｇの溶液を計量し、１０〜１６℃で１時間かけて加えた。１時間の反応時間後、反応混合物を真空下、４０℃で蒸発乾固し、メタノール５０mlを加え、混合物をもう一度蒸発乾固した。残留した残渣をメタノール５００mlにとり、水２６mlと合わせ、５０℃まで加熱した。この温度で１時間撹拌し、その間に生成物が沈澱し始めた。周囲温度へ冷却後、懸濁液を更に１６時間撹拌した。真空ろ過により分離した沈澱物をメタノール／水（９５：５）２５mlで２回洗浄し、メタノール２５mlで２回洗浄した。真空乾燥機中６０℃で乾燥後、生成物３６ｇが得られた。クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー９２．９％、液状Ｓエピマー５．６％。

【0058】

混合物Ｃ： 化合物３（実施例１、混合物Ｂから）の濃縮物４５０mlおよびトリフェニルホスフィン５２ｇを１５℃でとり、ジクロロメタン６６０ml中、テトラブロモメタン６６ｇの溶液を計量して９０分以内に加え、混合物を１５〜２０℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物を真空下、４０℃で蒸発乾固し、メタノール５０mlを加え、溶媒をもう一度留去した。残渣をメタノール７６０mlに溶解し、水４０mlと合わせ、周囲温度で数時間撹拌した。得られた懸濁液を１０℃まで冷却した。１０℃で２時間後、ろ過装置を用いて沈殿した固形物を分離し、メタノール１００mlで洗浄し、真空乾燥機中６０℃で乾燥した。生成物５０ｇが得られた。クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー８９．５％、液状Ｓエピマー７．９％。

【0059】

混合物Ｄ： 化合物３（実施例１、混合物Ｂから）の濃縮物４５０mlを、不活性ガス雰囲気下に置き、１０℃でジクロロメタン６６０ml中のブロモトリフェニルホスホニウム・ブロミド７３ｇの懸濁液を９０分以内にバッチ方式で加えた。添加が完了したら、反応混合物を更に３０分間撹拌し、次いで真空下、蒸発乾固した。メタノール５０mlを残渣に加え、混合物を再度蒸発乾固した。残渣をメタノール７６０mlおよび水４０mlの混合物にとり、得られた懸濁液をまず周囲温度で数時間撹拌し、次いで１０℃まで冷却し、１０℃で更に２時間撹拌した。吸引ろ過により分離した沈殿物をメタノール１００mlで洗浄し、真空乾燥機中、６０℃で乾燥した。収量は４５ｇであった。クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー約８８．３％、液状Ｓエピマー約５．１％。

【0060】

混合物Ｅ： 実施例１の混合物Ｃから得られた化合物３の濃縮物（２２５ml）およびトリフェニルホスフィン２６ｇを、１０℃で不活性ガス雰囲気下に置き、ジクロロメタン４８０ml中のＮ−ブロモスクシンイミド１８ｇの溶液を１０〜１６℃で撹拌しながら１時間以内に加えた。１時間の反応後、真空下、４０℃で溶媒を留去し、残渣をメタノール５０mlと合わせ、溶媒を再度留去した。ゆるやかに加熱しながら残渣をメタノール７６０mlにとり、水４０mlと合わせた。得られた懸濁液を５０℃で１時間撹拌した。次いで、放置して周囲温度に戻し、更に１６時間撹拌した。真空ろ過により固形物を分離し、メタノール／水（９５：５）２５mlで２回洗浄し、メタノール２５mlで２回洗浄し、次いで真空乾燥機中６０℃で乾燥した。生成物２５ｇが得られた。クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー９３．８％、液状Ｓエピマー４．８％。

【0061】

混合物Ｆ： トリフェニルホスフィン７３０ｇおよびジクロロメタン５リットルを、実施例１の混合物Ｄから得られた化合物３の濃縮物（５リットル）に、不活性ガス雰囲気下、撹拌しながら加え、溶液を５℃まで冷却した。５〜１０℃で、Ｎ−ブロモスクシンイミド４９６ｇを１時間以内に５回に分けて加え、更に３時間撹拌した。２回目の撹拌期間中に、反応混合物を１０℃から２０℃まで徐々に加熱し、次いで真空下、ジャケット温度最大５０℃で溶媒を留去した。蒸留残渣をメタノール１．４リットルに懸濁し、真空下で溶媒を再度留去し、次いでメタノール１０．５リットルおよび水０．５６リットルを加えた。得られた懸濁液を４０℃から２０℃まで２時間以内に冷却し、２０℃で更に１６時間撹拌し、次いで加圧フィルターを介して加えた。得られたフィルターケークをメタノール／水（９５：５）０．７０リットルおよびメタノール０．７０リットルで洗浄し、次いで、真空下、６０℃で乾燥した。６６０ｇの化合物２が粗生成物の形で得られた。クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー９１．９％、液状Ｓエピマー６．６％；乾燥減量（８０℃）：０．３％。

【0062】

混合物Ｇ： 実施例１の混合物Ｅから得られた化合物３の濃縮物（５リットル）、トリフェニルホスフィン６５８ｇ、およびジクロロメタン５リットルを、２５リットルの反応容器に入れた。反応容器の内容物を５℃まで冷却し，Ｎ−ブロモスクシンイミド４４６ｇを５〜１０℃で１時間以内にバッチ法で加え、混合物を１０℃で１時間保持し、次いで反応混合物を放置して３時間以内に２０℃まで戻した。真空下、最大５０℃のジャケット温度で溶媒を留去し、メタノール１．４リットルを残渣に加え、再度留去した。反応容器内に残留していた残渣をメタノール１０．５リットルおよび水０．５６リットルにとり、４０℃から２０℃まで徐々に冷却した。得られた懸濁液を２０℃で更に２１時間撹拌し、次いで加圧フィルターを用いて沈殿物を単離した。沈殿物をまずメタノール／水（９５：５）０．７０リットルで洗浄し、次いでメタノール０．７０リットルで洗浄した。真空下、５０℃で乾燥後、生成物７４０ｇが得られた。クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー９２．２％、液状Ｓエピマー６．５％；乾燥減量（８０℃）：１．９％。

【0063】

混合物Ｈ： 実施例１の混合物Ｆからの合わせた有機相を真空下で蒸発乾固し、不揮発性成分をアセトニトリル２００mlと合わせ、４０〜５０℃で再度蒸発乾固した。残留していた残渣をアセトニトリル５００mlにとり、５０℃で撹拌しながら、トリフェニルホスフィン４２ｇおよび更に２５０mlのアセトニトリルを不活性ガス雰囲気下で加えた。混合物を２℃に冷却し、この温度でＮ−ブロモスクシンイミド２９ｇを７０分以内に１５回に分けて加えた。混合物を２〜３℃で更に３時間撹拌し、放置して９０分以内に１２℃まで戻した。反応混合物の溶媒を留去して、約２６０mlの容量とし、水１３mlを４５℃で加えた。周囲温度に冷却後、得られた懸濁液を１６時間撹拌し、次いで真空ろ過に付した。単離した沈澱をアセトニトリル５０mlで２回洗浄し、次いで真空下、６０℃で乾燥した。３２ｇの化合物２が粗生成物の形で得られた。クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー９４．６％、液状Ｓエピマー４．２％。

【0064】

実施例３： 化合物２（粗生成物）から化合物２（工業グレード）への精製
混合物Ａ： 化合物２の粗生成物（実施例２、混合物Ａから）３０ｇを、アセトニトリル５８８mlおよびＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）１２mlの混合物に懸濁した。懸濁液を撹拌しながら８０℃に加熱し、この温度で１時間保持した。徐々に５℃まで冷却後、混合物をこの温度で１６時間保持し、次いでブフナー漏斗を介して加えた。分離した沈殿物を予め５℃の温度に調整したアセトニトリル５０mlで洗浄し、真空下、６０℃で乾燥した。２３ｇの工業グレードの化合物２が残留した。クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー９７．０％、液状Ｓエピマー２．７％。

【0065】

混合物Ｂ： 化合物２の粗生成物［クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー約９１．９％、液状Ｓエピマー約５．８％］２５０ｇを、アセトニトリル４．９リットルおよびＮ−メチル−２−ピロリドン０．１０リットルの混合物に懸濁し、撹拌しながら８０℃まで加熱し、この温度で１時間保持した。次いで２０℃まで徐々に冷却し、懸濁液をこの温度で数時間撹拌した。次いで５℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌した。吸引フィルターを介して固形物を分離し、アセトニトリル０．２０リットルで洗浄し、真空乾燥機中、６０℃で約１５時間乾燥した。生成物１９５ｇが得られた。クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー９５．８％、液状Ｓエピマー３．３％。

【0066】

混合物Ｃ： 化合物２の粗生成物［クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー８９．６％、液状Ｓエピマー７．２％］２５ｇをアセトニトリル／ジメチルスルホキシド（９８：２）５００mlと合わせ、８０℃で１時間撹拌した。混合物を徐々に２０℃まで冷却し、次いでこの温度で更に１６時間撹拌した。沈殿物をブフナー漏斗を介してろ去し、アセトニトリル２５mlで洗浄し、真空下、６０℃で２０時間乾燥した。収量は２０ｇであった。クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー９５．２％、液状Ｓエピマー３．３％。

【0067】

混合物Ｄ： アセトン１０００mlおよび水５０ml中の化合物２の粗生成物［クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー約９２．２％、液状Ｓエピマー約４．７％］２１２ｇの懸濁液を５０℃で２時間撹拌した。次いで放置して周囲温度まで戻し、周囲温度で数時間撹拌した。分離した沈殿物をアセトン／水（９０：１０）２００mlで洗浄し、次いで真空乾燥機中、６０℃で２０時間乾燥した。生成物１６３ｇが得られた。クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー９７．４％、液状Ｓエピマー１．４％。

【0068】

実施例４： シクレソニド粗生成物の調製

【化15】

混合物Ａ： 工業グレードの化合物２（実施例３、混合物Ａから）２２ｇ、ＤＭＳＯ１１０ml、およびナトリウムイソブトキシド６ｇの混合物を撹拌しながら４０℃まで加熱した。９０分後、得られた反応溶液を放置して約２０℃まで戻し、メチル−tert−ブチルエーテル（ＭｔＢＥ）１７６mlおよび水１１０mlを加えた。混合物を１０分間激しく撹拌し、有機及び水相を互いに分離し、水相を廃棄した。有機相を水６０mlで３回洗浄し、真空下で、蒸発乾固し、エタノール１０mlを加え、混合物を再び蒸発乾固した。次いで残留した残渣を約６０℃でエタノール３３mlに溶解し、メタノール３３mlと合わせ、徐々に０℃まで冷却した。懸濁液を０℃で３時間撹拌した。沈殿物を吸引ろ過により分離し、冷メタノール６６mlで洗浄し、真空乾燥機中７０℃で乾燥した。シクレソニド粗生成物２０ｇが得られた。クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー９８．８％、液状Ｓエピマー０．９％。

【0069】

混合物Ｂ： 工業グレードの化合物２（実施例３、混合物Ｂから）１９４ｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）９７０mlに周囲温度で加え、ナトリウムイソブトキシド５５ｇを撹拌しながら加えた。反応混合物を４０℃まで加熱し、この温度で８０分間保持し、次いで周囲温度まで冷却した。メチル−tert−ブチルエーテル１５５０mlおよび水９７０mlの添加後、得られた２相系を１０分間激しく撹拌した。相分離を行った後、有機相を水５３０mlで３回洗浄し、次いで溶媒を真空下で留去した。残留した残渣をエタノール９０mlにとり、溶媒を再び留去した。残渣をエタノール２９０mlに６０℃で溶解し、メタノール２９０mlと合わせた。放置して徐々に周囲温度に戻し、この温度で１５時間撹拌した。懸濁液を０℃まで冷却し、この温度で２時間保持した。次いで固形物を真空ろ過により分離し、冷メタノール５８０mlで洗浄し、次いで吸引ろ過し、乾燥した。固形分１８３ｇが得られた。クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー９８．５％、液状Ｓエピマー１．１％、乾燥減量（７０℃）：２％。

【0070】

混合物Ｃ： 工業グレードの化合物２［クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー９３．４％、液状Ｓエピマー２．９％］４０ｇをＮ−メチル−２−ピロリドン２２０mlに溶解し、ナトリウムイソブトキシド１１ｇを周囲温度で加えた。反応混合物を５０℃まで加熱し、この温度で３時間保持し、次いで周囲温度まで冷却した。メチル−tert−ブチルエーテル３００mlおよび水２００mlを加え、１０分間の高速撹拌を選択した。２相の分離後、水相を廃棄した。有機相を水１００mlで３回洗浄し、真空下で蒸発乾固した。残渣を温かいエタノール６０mlにとり、真空下で短時間蒸留し、メタノール６０mlを加え、混合物を放置して徐々に周囲温度まで冷却した。得られた懸濁液を周囲温度で数時間撹拌し、次いで０℃で３時間撹拌した。吸引ろ過により分離した沈殿物を冷メタノール３０mlで１回、５０mlで１回洗浄し、真空乾燥機中６０℃で２０時間撹拌した。固形物３４ｇが得られた。クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー９７．７％、液状Ｓエピマー０．９％。

【0071】

実施例５： シクレソニド（粗生成物）のシクレソニド（工業グレード）への精製
混合物Ａ： 実施例４の混合物Ａから得られたシクレソニド粗生成物（２０ｇ）を７０℃でエタノール３３mlに溶解し、撹拌しながらメタノール３３mlと合わせた。溶液を約４時間以内に２℃まで冷却し、２℃で１６時間放置した。結晶化した生成物を吸引ろ過により分離した。フィルターケークを冷メタノール２０mlで２回洗浄し、次いで真空下、７０℃で２０時間乾燥した。工業グレードのシクレソニド１８ｇが得られた。クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー９９．５％、液状Ｓエピマー０．４％。

【0072】

混合物Ｂ： シクレソニド粗生成物（実施例４、混合物Ｂから）１８１ｇを周囲温度でエタノール３００mlに懸濁した。７０℃へ加熱する間に溶液が形成された。この溶液に撹拌しながらメタノール３００mlを加え、非常に緩徐に０℃まで冷却し、得られた結晶懸濁液をこの温度で２時間保持した。沈殿物を吸引ろ過により分離し、結晶を冷メタノール３００mlで洗浄し、完全に乾燥するまで吸引した。固形物１６３ｇが得られた。クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー９９．４％、液状Ｓエピマー０．４％；乾燥減量（７０℃）：２％。

【0073】

実施例６： シクレソニド（工業グレード）のシクレソニド（純品）への精製
混合物Ａ：予め温度７０℃に調整しておいた工業グレードのシクレソニド（実施例５、混合物Ａから）１７ｇのエタノール２４ml中の溶液に、活性炭１７０mgを加えた。澄明ろ過（clear filtration）を行い、フィルターの残渣をエタノール１０mlで洗浄した。合わせたろ液を３時間以内に２１℃まで冷却した。次いで得られた懸濁液を２℃まで冷却した。２℃で１６時間後、混合物をろ過し、沈澱物を冷エタノール２０mlで２回洗浄した。単離した生成物を真空下、６０℃で２０時間乾燥した。シクレソニド純品の収量は、１４ｇであった。クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー９９．７％、液状Ｓエピマー０．２％；ｑ−ＮＭＲ：Ｒエピマー９９．０％；融点：２１０℃；含水率（ＫＦ）：０．５％；強熱残渣：＜０．１％。

【0074】

混合物Ｂ： 工業グレードのシクレソニド（実施例５、混合物Ｂから）１６０ｇにエタノール２００mlを加え、混合物を撹拌しながら７０℃まで加熱した。活性炭２ｇを添加後、熱ろ過し、フィルターの残渣をエタノール１１５mlで洗浄した。合わせたろ液を放置して周囲温度まで冷却させた。得られた結晶懸濁液を周囲温度で数時間撹拌し、０℃まで冷却し、０℃で２時間保持した。吸引ろ過により分離した結晶を冷エタノール１６０mlで洗浄し、次いで真空乾燥機中６０℃で乾燥した。シクレソニド純品１２９ｇが得られた。クロマトグラフィーによる純度（ＨＰＬＣ−ＵＶ）：液状Ｒエピマー９９．７％、液状Ｓエピマー０．２％；融点：２１０〜２１１℃。

【0075】

実施例７： イソブトキシド塩のスクリーニング
工業グレードの化合物２（Ｒ／Ｓエピマー比９７．２：２．８）１ｇを周囲温度で溶媒５mlに溶解し、イソブトキシド塩１．４当量と合わせ、５０℃で撹拌した。ＨＰＬＣ−ＵＶを用いて、１、２および５時間後に変換モニターリングを行った。結果は、表を参照のこと。

【表1】