特許 5956475 苦味マスク顆粒含有口腔内崩壊錠

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5956475

(24)【登録日】2016年6月24日

(45)【発行日】2016年7月27日

(54)【発明の名称】苦味マスク顆粒含有口腔内崩壊錠

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/20 20060101AFI20160714BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20160714BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20160714BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20160714BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20160714BHJP

【ＦＩ】

   A61K9/20

   A61K47/38

   A61K47/10

   A61K47/02

   A61K47/36

【請求項の数】12

【全頁数】26

(21)【出願番号】特願2013-556407(P2013-556407)

(86)(22)【出願日】2013年1月29日

(86)【国際出願番号】JP2013051874

(87)【国際公開番号】WO2013115171

(87)【国際公開日】20130808

【審査請求日】2014年6月10日

(31)【優先権主張番号】特願2012-21607(P2012-21607)

(32)【優先日】2012年2月3日

(33)【優先権主張国】JP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】000000033

【氏名又は名称】旭化成株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100151448

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 孝博

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100203035

【弁理士】

【氏名又は名称】五味渕 琢也

(74)【代理人】

【識別番号】100185959

【弁理士】

【氏名又は名称】今藤 敏和

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(72)【発明者】

【氏名】吉田 直哉

(72)【発明者】

【氏名】大生 和博

【審査官】 小堀 麻子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１１−１７３８４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／０６６７７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００２−５０５２６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第９８／００２１８５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０１８１９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０８１７７４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０４９１２２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０１９０４３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０１１−０２６３１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１１−０７９８４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 家庭薬研究，２０００年，19，p.41-47，ＵＲＬ，http://jglobal.jst.go.jp/public/20090422/200902186604675276

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／４８

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

嵩密度が０．２５ｇ／ｍｌ以下である結晶セルロース及びエリスリトールを含有し、当該エリスリトールと結晶セルロースとの質量比が１００：（１０〜２５０）である顆粒Ａ、直径１０〜５００μｍの核粒子、当該核粒子を被覆している薬物及び当該核粒子及び薬物を被覆しているフィルムコーティング層を含む粒子径７００μｍ以下の顆粒Ｂ、並びに平均粒子径が５０〜３００μｍ、安息角が３０°以下である無水リン酸水素カルシウムを含む錠剤。

【請求項2】

さらに結晶セルロースを含む請求項１に記載の錠剤。

【請求項3】

前記無水リン酸水素カルシウムを１〜３０質量％含有する、請求項１または２に記載の錠剤。

【請求項4】

顆粒Ａ以外に含まれる結晶セルロースと、前記無水リン酸水素カルシウムとの質量比が１００：（１０〜６００）である、請求項２または３に記載の錠剤。

【請求項5】

顆粒Ｂを３〜７０質量％含有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の錠剤。

【請求項6】

口腔内崩壊錠である請求項１〜５のいずれか一項に記載の錠剤。

【請求項7】

崩壊剤と滑沢剤を含有する請求項６に記載の錠剤。

【請求項8】

崩壊剤を０．５〜１０質量％含有する、請求項７に記載の錠剤。

【請求項9】

崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム又はアルファー化デンプンである、請求項７または８に記載の錠剤。

【請求項10】

滑沢剤を０．０５〜３質量％含有する、請求項７〜９のいずれか一項に記載の錠剤。

【請求項11】

顆粒Ｂに２５ｋＮの圧縮圧力を加えた時の薬物の溶出速度が、圧縮圧力を加えていない顆粒の薬物の溶出速度に対し±１０％以内である、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の錠剤。

【請求項12】

顆粒Ｂの核粒子が結晶セルロースを７０質量％以上含む球形核粒子である、請求項５に記載の錠剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、フィルムコーティングにより薬物の苦味をマスクした顆粒を含有する口腔内崩壊錠であり、特に、口腔内において苦味を呈さず、適度な錠剤硬度と良好な速崩壊性とを有する口腔内速崩壊性の固形製剤（錠剤）に関するものである。

【背景技術】

【0002】

医薬品固形製剤は、副作用の低減、服用回数の低減、薬物の苦味マスク等を目的として、フィルムコーティングを施す場合がある。フィルムコーティングは、錠剤や顆粒剤に施すことができるが、薬物の溶出速度を精緻に制御するためには、均一なコーティング皮膜を形成する必要がある。顆粒剤においては、粒子径のそろった球形核粒子を使用することにより、均一なコーティングを施すことが可能となる。医薬品固形製剤の中で最も患者に好まれる剤形は錠剤であることから、このようなフィルムコーティング顆粒にその他の賦形剤を配合して、錠剤化されることが望まれる。また、錠剤の中でも水なしでも服用できる口腔内崩壊錠が、患者のコンプライアンスの向上のために、より望まれている。

【0003】

しかしながら、従来の口腔内崩壊錠においては、口腔内での崩壊時間や服用感が必ずしも満足できるものではない場合がある。また、製造や流通時に割れや摩損を生じない錠剤硬度の確保といった技術的な問題もある。そのため、適度な硬度及び速やかな崩壊性を有するより完成度の高い口腔内崩壊錠の技術、及びその製造技術の開発が期待されている。

【0004】

特許文献１には、特定のフィルムコーティング層が表面に皮膜された、薬物含有顆粒の記載がある。

【0005】

特許文献２には、賦形剤と糖アルコールのエリスリトールを含有する速崩壊性圧縮成型物（口腔内崩壊錠）が開示されている。

【0006】

特許文献３には、糖アルコールのエリスリトール、結晶セルロース及び崩壊剤であるクロスポビドンの３成分を含有する口腔内崩壊錠が開示されている。

【0007】

特許文献４には、主薬、糖アルコール、セルロース類、崩壊剤及び甘味剤を含有させた口腔内崩壊錠が開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】国際公開第２０１１／０４３３７０号パンフレット

【特許文献2】特開２００３−１７６２４２号公報

【特許文献3】特許第４４３８１２１号公報

【特許文献4】特開２００９−１１４１１３号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

しかしながら、特許文献１においては、賦形剤の糖質がトレハロースに限定されており、糖アルコールの記載はあるものの、エリスリトールの記載はない。また、トレハロースと結晶セルロースを湿式造粒した顆粒を用いた賦形剤は記載されているものの、後末添加賦形剤に結晶セルロースを用いることについても記載はない。

【0010】

特許文献２には、口腔内崩壊錠の成分として、直径１０〜５００μｍの核粒子に薬物を被覆させ、その上にフィルムコーティングを施した顆粒は記載されていない。

【0011】

特許文献３は、後末添加賦形剤には結晶セルロースのみを用いており、無機系賦形剤の無水リン酸水素カルシウムを用いることについての記載はない。

【0012】

特許文献４は、糖アルコールの平均粒子径を４０μｍ以上、甘味剤を粉末状にすることにより、いかなる薬物でも機械的強度のある口腔内崩壊錠を調製している。しかし特許文献３同様、後末添加賦形剤に無機系賦形剤の無水リン酸水素カルシウムを用いることについての記載はない。

【0013】

従来、７００μｍ以下の薬物含有フィルムコーティング顆粒と他の賦形剤からなる錠剤を作製する場合、薬物含有フィルムコーティング顆粒の成形性の悪さから、打錠時の圧力を１５ｋＮ以上と高くする必要があり、打錠障害や錠剤の崩壊時間の遅延が引き起こされる、という課題が存在していた。本発明では、打錠時の圧力を１５ｋＮ未満と低くして打錠障害を回避すると共に、適度な硬度と良好な崩壊時間とを有し、且つ、非常に良好な服用感を有する口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0014】

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、口腔内崩壊錠の処方成分として、エリスリトールと結晶セルロースとを含有する混合物を造粒した顆粒Ａ、核粒子に薬物を被覆させ、その上にフィルムコーティングを施した平均粒子径７００μｍ以下の顆粒Ｂ、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、及び崩壊剤を選択することにより、上記課題を解決することを見出した。

【0015】

つまり、糖質としてエリスリトールを選択し、一定の範囲の配合比率でエリスリトールと結晶セルロースとを予め一緒に混合・造粒した平均粒子径２０〜３００μｍの顆粒Ａを、苦味マスキングフィルムコーティング顆粒Ｂと使用することにより、打錠障害を抑制することができる。しかし、顆粒Ａ、粒子径７００μｍ以下の顆粒Ｂ、崩壊剤や滑沢剤などの成分のみを混合、打錠して得られた錠剤は、打錠障害を回避できるが、一般的な錠剤硬度５０Ｎ以上を達成するためには、打錠時の圧力を高くして（例えば、１５ｋＮ以上）打錠する必要がある。打錠時の圧力が高いと、錠剤の崩壊時間が６０秒以上となり、口腔内崩壊錠として適さなくなる。そこで、無水リン酸水素カルシウムと結晶セルロースを後末配合したところ、打錠時の圧力を低く抑えながら、適度な硬度と良好な速崩壊性とを有する口腔内崩壊錠が得られることを見出した。

【0016】

すなわち、本発明は下記の通りである。
（１）糖類を含有する顆粒Ａ、直径１０〜５００μｍの核粒子、薬物及びフィルムコーティング層を含む粒子径７００μｍ以下の顆粒Ｂ、並びに無水リン酸水素カルシウムを含む錠剤。
（２）糖類及び結晶セルロースを含有する顆粒Ａ、直径１０〜５００μｍの核粒子、薬物及びフィルムコーティング層を含む粒子径７００μｍ以下の顆粒Ｂ、無水リン酸水素カルシウム、並びに結晶セルロースを含む上記（１）に記載の錠剤。
（３）無水リン酸水素カルシウムを１〜３０質量％含有する、上記（１）に記載の錠剤。
（４）無水リン酸水素カルシウムを１〜３０質量％含有する、上記（２）に記載の錠剤。
（５）顆粒Ａの糖類がエリスリトールである上記（１）に記載の錠剤。
（６）顆粒Ａの糖類がエリスリトールである上記（２）に記載の錠剤。
（７）顆粒Ａ以外に含まれる結晶セルロースと、無水リン酸水素カルシウムとの質量比が１００：（１０〜６００）である、上記（２）に記載の錠剤。
（８）顆粒Ａ以外に含まれる結晶セルロースと、無水リン酸水素カルシウムとの質量比が１００：（１０〜６００）である、上記（４）に記載の錠剤。
（９）顆粒Ａ以外に含まれる結晶セルロースと、無水リン酸水素カルシウムとの質量比が１００：（１０〜６００）である、上記（６）に記載の錠剤。
（１０）顆粒Ａ中の糖類と結晶セルロースとの質量比が１００：（１０〜２５０）である、上記（２）に記載の錠剤。
（１１）結晶セルロースの嵩密度が０．２５ｇ／ｍｌ以下である、上記（２）に記載の錠剤。
（１２）顆粒Ｂを３〜７０質量％含有する、上記（１）に記載の錠剤。
（１３）顆粒Ｂを３〜７０質量％含有する、上記（２）に記載の錠剤。
（１４）口腔内崩壊錠である上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の錠剤。
（１５）崩壊剤と滑沢剤を含有する上記（１４）に記載の錠剤。
（１６）崩壊剤を０．５〜１０質量％含有する、上記（１５）に記載の錠剤。
（１７）崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム又はアルファー化デンプンである、上記（１５）に記載の錠剤。
（１８）滑沢剤を０．０５〜３質量％含有する、上記（１５）に記載の錠剤。
（１９）顆粒Ｂに２５ｋＮの圧縮圧力を加えた時の薬物の溶出速度が、圧縮圧力を加えていない顆粒の薬物の溶出速度に対し±１０％以内である、上記（１４）に記載の錠剤。
（２０）顆粒Ｂの核粒子が結晶セルロースを７０質量％以上含む球形核粒子である、上記（１２）に記載の錠剤。

【発明の効果】

【0017】

本発明は、薬物の苦味をマスクしたフィルムコーティング顆粒を含有した錠剤が適度な硬度を有し、口腔内で速やかに崩壊しても薬物の苦味を感じることがない口腔内速崩壊性の苦味マスク顆粒含有口腔内崩壊錠を提供する。また本発明は、高齢者、小児及び嚥下困難な患者にとって服用しやすい口腔内崩壊錠であり、しかも該錠剤は、煩雑な製造工程を経ることなく簡便に得ることができる。

【0018】

これまで、フィルムコーティング顆粒を含有した錠剤は多々知られているが、７００μｍ以下のフィルムコーティング顆粒を含有させた錠剤に優れた速崩壊性機能を付与することは、達成困難な技術であった。速崩壊性の機能を錠剤に付与するための処方成分の例としては、崩壊剤と結晶セルロースとの組み合わせがある。この組合せにおいては、結晶セルロースの配合比率を上げると、錠剤の崩壊性は改良されるが、その吸水性によって唾液が吸収され、口腔内でもさつきを感じ、服用感が悪化することがある。したがって、本願発明の口腔内崩壊錠中に含まれる結晶セルロースの配合比率は、崩壊性と服用感とのバランスを考慮して設定する必要があり、錠剤重量の３０％以下であることが好ましい。

【0019】

フィルムコーティングした７００μｍ以下の顆粒は、顆粒表面がフィルムコーティング層であるため、フィルム物性が錠剤打錠時に大きく影響し、他の賦形剤の組合せによっては、打錠障害を引き起こすことがある。本発明においては、エリスリトールと結晶セルロースとを含有する顆粒Ａ及び顆粒Ｂ以外の結晶セルロースと無水リン酸水素カルシウムを配合、混合し、圧縮成形することで、打錠時の圧縮圧力を低く抑えながら、適度な硬度と良好な速崩壊性とを有する口腔内崩壊錠が得られることを見出した。

【0020】

また、エリスリトールを結晶セルロースと混合、造粒した顆粒Ａを含むことにより、口腔内でのザラツキやもさつき感が抑制され、本願発明の口腔内崩壊錠の服用感が改善されることを見出した。

【発明を実施するための形態】

【0021】

本発明について、以下具体的に説明する。

【0022】

本発明の口腔内崩壊錠は、水なしでも服用できる医薬品及び健康食品製剤である。第１６改正日本薬局方、一般試験法「崩壊試験法」に準じて実施した錠剤の崩壊時間は６０秒未満が好ましく、３０秒以内がより好ましい。

【0023】

また、錠剤を実際に、人の口の中に入れて唾液のみで崩壊させる口腔内崩壊試験では、６０秒未満で崩壊することが好ましく、３０秒以内がより好ましい。

【0024】

本発明の口腔内崩壊錠は、特定の顆粒Ａ、特定の顆粒Ｂ、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、崩壊剤、及び滑沢剤から実質的になる。

【0025】

本発明で用いる顆粒Ａは、エリスリトールと結晶セルロースを含有する。

【0026】

エリスリトールとは、メロン、ブドウや梨などの果実や醤油・味噌・清酒などの発酵食品に含まれている天然の糖アルコールであり、ブドウ糖を発酵させることにより作られる。白色の結晶又は結晶性の粉末でにおいはなく、味は甘く冷涼感あり、カロリーがほとんど無いことが特徴である。市販品としては、エリスリトール（三菱化学フーズ、物産フードサイエンス）などが使用できる。

【0027】

本発明で使用される結晶セルロースは、いずれも白色の結晶性粉末であり、繊維性植物からパルプとして得たα−セルロースを鉱酸で部分的に解重合し、精製したものである。また、結晶セルロースには様々なグレードがあるが、本発明においては、粉体の嵩密度が０．１０〜０．２５ｇ／ｍｌ、平均粒子径が４０〜６０μｍ、安息角が４０〜６０°、平均粒子径の長径短径比（Ｌ／Ｄ）が１．５〜４．０を示す高成形性の結晶セルロースを使用することが好ましい。より好ましくは嵩密度が０．１０〜０．１４ｇ／ｍｌ、平均粒子径が４５〜５５μｍ、安息角が４５〜５８°、平均粒子径の長径短径比（Ｌ／Ｄ）が１．８〜４．０である。市販品としてはセオラスＫＧ−１０００、セオラスＵＦ−７１１、セオラスＫＧ−８０２（商品名）（旭化成ケミカルズ）などが使用できる。

【0028】

本発明で使用されるエリスリトールと結晶セルロースを含有する顆粒Ａは、エリスリトールと結晶セルロースとを混合し、必要に応じて水若しくは結合剤を溶解した水を加えて湿式造粒することにより得られたものでもよいし、エリスリトールと結晶セルロースの混合物を、そのまま何も加えずに乾式造粒して得られたものでもよい。

【0029】

湿式造粒法には、高速攪拌造粒、流動層造粒、転動流動層造粒、練合造粒等があるが、打錠時における打錠障害の発生抑制率や錠剤の崩壊性、造粒顆粒の強度や流動性から考慮すると攪拌造粒法が好ましい。

【0030】

乾式造粒法には、スラッグ造粒やローラーコンパクター造粒などがあり、どちらも粉体を圧縮成形し、破砕・整粒して顆粒を得る方法である。

【0031】

本発明で用いる顆粒Ａ中のエリスリトールと結晶セルロースの質量比は、錠剤の硬度、崩壊性や口腔内での甘味の呈味性及び食感から、１００：（１０〜２５０）が好ましく、１００：（２０〜１５０）がより好ましく、１００：（３０〜５０）がさらに好ましい。結晶セルロースの質量比が、エリスリトール１００質量部に対して２５０質量部以下であれば、口腔内でのもさつき感が少なく、十分な甘味を呈する口腔内崩壊錠が得られるため、好ましい。また、結晶セルロースの質量比が、エリスリトール１００質量部に対して１０質量部以上であれば、成形性が良好となり、錠剤打錠時に高い圧力で打錠することなく、適度な錠剤硬度と崩壊時間が６０秒未満という良好な崩壊性とを有する口腔内崩壊錠が得られるため、好ましい。また、打錠機の臼や杵に粉末が付着する打錠障害などが発生しにくくなるという利点もある。

【0032】

エリスリトールと結晶セルロースを含有する顆粒Ａの粒子径は、適度な流動性や成形性の観点から２０〜３００μｍが好ましく、５０〜２５０μｍがより好ましい。顆粒Ａの配合量は錠剤重量に対して、１５〜８５質量％が好ましく、２０〜７０質量％がより好ましい。

【0033】

本発明で用いる顆粒Ｂは、直径１０〜５００μｍの核粒子、薬物、及びコーティング層を含み、粒子径が７００μｍ以下である。

【0034】

直径１０〜５００μｍの核粒子とは、薬学的に不活性、すなわち、薬物を含まず、結晶セルロース、乳糖、白糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、粉末セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、キサンタンガムなどからなる。中でも、結晶セルロース製の球形核粒子の使用は、レイヤリング時の顆粒の凝集が少ないため好ましい。結晶セルロースを７０質量％以上含む球形核粒子が好ましく、８０質量％以上含む球形核粒子がさらに好ましい。また、結晶セルロース製の球形核粒子の例としては、セルフィア（登録商標）（旭化成ケミカルズ（株））等を挙げることができる。

【0035】

顆粒Ｂの核粒子の粒子径は、直径が５００μｍ以下であれば、口腔内で錠剤が崩壊したときに顆粒のザラツキを感じにくく、服用感に影響を与えることがない。また直径が１０μｍ以上であれば、核粒子が適度な大きさとなり、薬物やフィルムコーティングの被覆作業が容易になり、安定した製造が確保できる。以上のことから、核粒子の直径は１０〜５００μｍであり、１０〜２５０μｍがより好ましく、１０〜１５０μｍがさらに好ましい。

【0036】

本発明で使用される薬物とは、人及び動物の疾病の治療、予防、診断に使用されるものであって、器具・機械ではなく、第十六改正日本薬局方に収載されている汎用の医薬品である。例えば、抗癲癇剤（フェニトイン、アセチルフェネトライド、トリメタジオン、フェノバルビタール、プリミドン、ニトラゼパム、バルプロ酸ナトリウム、スルチアム、等）、解熱鎮痛消炎剤（アセトアミノフェン、フェニルアセチルグリシンメチルアミド、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フロクタフェニン、アスピリン、アスピリンアルミニウム、エテンザミド、オキシフェンブタゾン、スルピリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、アルクロフェナク、ナロキセン、ケトプロフェン、塩酸チノリジン、塩酸ベンジダミン、塩酸チアラミド、インドメタシン、ピロキシカム、サリチルアミド、等）、鎮暈剤（ジメンヒドリナート、塩酸メクリジン、塩酸ジフェニドール、等）、麻薬（塩酸アヘンアルカロイド、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、オキシメテバノール等）、精神神経用剤（塩酸クロルプロマジン、マレイン酸レボメプロマジン、マレイン酸ペラジン、プロペリシアジン、ペルフェナジン、クロルプロチキセン、ハロペリドール、ジアゼパム、オキサゼパム、オキサゾラム、メキサゾラム、アルプラゾラム、ゾテピン、等）、骨格筋弛緩剤（クロルゾキサゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、塩酸エペリゾン、等）、自律神経用剤（塩化ベタネコール、臭化ネオスチグミン、臭化ピリドスチグミン、等）、鎮痙剤（硫酸アトロピン、臭化ブトロピウム、臭化ブチルスポコラミン、臭化プロパンテリン、塩酸パパベリン、等）、抗パーキンソン剤（塩酸ビペリデン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、レボドパ、等）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、プロメタジン、メキタジン、フマル酸クレマスチン、等）、強心剤（アミノフィリン、カフェイン、ｄｌ−塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリン、塩酸ノルフェネリン、ユビデカレノン、等）、不整脈用剤（塩酸プロカインアミド、ピンドロール、酒石酸メトプロロール、ジソビラミド、等）、利尿剤（塩化カリウム、シクロペンチアジド、ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン、アセタゾラミド、フロセミド、等）、血圧降下剤（臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、シロシンゴピン、レセルピン、塩酸プロプラノール、カプトプリル、メチルドパ、等）、血管収縮剤（メシル酸ジヒドロエルゴタミン、等）、血管拡張剤（塩酸エタフェノン、塩酸ジルチアゼム、塩酸カルボクロメン、四硝酸ペンタエリスリトール、ジピリダモール、硝酸イソソルビド、ニフェジピン、クエン酸ニカメタート、シクランデレート、シンナリジン、等）、動脈硬化用剤（リノール酸エチル、レシチン、クロフィブラート、等）、循環器官用剤（塩酸ニカルジピン、塩酸メクロフェノキサート、チトクロームＣ、ピリジノールカルバメート、ピンボセチン、ホパンテン酸カルシウム、ペントキシフィリン、イデベノン、等）、呼吸促進剤（塩酸ジメフリン、等）、鎮咳去痰剤（リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、塩酸Ｌ−メチルシステイン、塩酸ブロムヘキシン、テオフィリン、塩酸エフェドリン、アンレキサノクス、等）、利胆剤（オサルミド、フェニルプロパノール、ヒメクロモン、等）、整腸剤（塩化ベルベリン、塩酸ロペラミド、等）、消化器官用剤（メトクロプラミド、フェニペントール、ドンペリドン、等）、ビタミン剤（酢酸レチノール、ジヒドロタキステロール、エトレチナート、塩酸チアミン、硝酸チアミン、フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、ニコチン酸、パンテチン、シアノコバラミン、ビオチン、アスコルビン酸、フィトナジオン、メナテトレノン、等）、抗生物質（ベンジルペニシリンベンザチン、アモキシシリン、アンピシリン、シクラシリン、セファクロル、セファレキシン、セフロキシムアキセチル、エリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、グリセオフルビン、セフゾナムナトリウム、等）、化学療法剤（スルファメトキサゾール、イソニアジド、エチオナミド、チアゾスルホン、ニトロフラントイン、エノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、等）が挙げられる。特に苦味のある薬物としては、カフェイン、ランソプラゾール、ファモチジン、オメプラゾール、クエン酸モサプリド、ボグリボース、酒石酸ゾルピデム、ロラタジン、イミダプリル塩酸塩、ミゾリビン、塩酸セフカペンピボキシル、レボフロキサシン、リスペリドン、コハク酸スマトリプタン、フマル酸クエチアピン、コハク酸ソリフェナシン等が挙げられる。

【0037】

本発明で使用されるフィルムコーティング層とは、直径１０〜５００μｍの核粒子に薬物が被覆された粒子、核粒子内部に薬物が浸透して担持された粒子、又は核粒子と薬物を混合し造粒された粒子の表面を覆い、薬物の苦味マスキングや薬物の溶出性をコントロールするフィルムコーティング層のことである。フィルムコーティング層が粒子表面を覆うことにより、口腔内での薬物の溶出を制御し、薬物の苦味をマスキングすることが可能となる。薬物の苦味のマスキングの観点から、フィルムコーティング層の厚みは３μｍ以上が好ましく、１０μｍ以上がさらに好ましい。ただし、フィルムコーティング層の厚みを５０μｍ以上にすると、体内での薬物の溶出が遅延し、目的の溶出速度が達成できず、本来の薬効が得られなくなることがある。このため、フィルムコーティング層の厚みと溶出性について相関を取り、好ましい厚みを設定してもよい。

【0038】

本発明で使われるコーティング層の素材は、医薬品添加物規格に収載されている添加物品目の中から選択され、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、可塑化酢酸ビニル樹脂、ポリビニルアルコールコポリマー、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アラビアゴム、オパドライ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、酢酸ビニル樹脂、酸化チタン、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ソルビトール、マンニトール、デンプン、プルラン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートサクシネート、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、マクロゴール、メタクリル酸コポリマー、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルセルロース、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、クエン酸、流動パラフィン、酸化マグネシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、酢酸セルロース、ステアリルアルコール、ステアリン酸誘導体、セラック、トリアセチン、ブチルフタリルブチルグリコレート、ポリソルベート、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール、セバシン酸ジメチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、アジピン酸ジブチル、オレイン酸、オレイノール、ステアリン酸カルシウム、二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。

【0039】

本発明で用いるコーティング層は、生産効率などから１層が好ましいが、目的に応じて、成分の異なるコーティング層を２層以上重ねて多層としてもよい。ただし、コーティング層の数が増えると、層の厚みが増し、顆粒の粒子径が大きくなる。粒子径が大きい顆粒は、口腔内でのザラツキ感などの不快な服用感を引き起こす。水なしで服用される口腔内崩壊錠は、口腔内の唾液のみで錠剤を崩壊させることから、錠剤の味や服用感は、口腔内崩壊錠の処方設計における重要な要素の一つである。そのため、粒子径を考慮し、コーティング層の数、厚みについて適切に設計することが好ましい。

【0040】

また、コーティング層を被覆した顆粒に２５ｋＮの圧縮圧力を加えた時の薬物の溶出速度が、圧縮圧力を加えていない顆粒の薬物の溶出速度に対し±１０％以内の範囲となり、圧縮の前後で薬物溶出の変動がほとんどないものが好ましい。

【0041】

薬物の溶出速度の変動を少なくするには、コーティング層が打錠時に破損しないよう設計すればよい。そのためには、先に述べたように、コーティング層の厚みを３〜５０μｍにしたり、コーティング層を多層にする方法がある。

【0042】

本発明で用いる粒子径７００μｍ以下の顆粒Ｂとは、上述したとおり、核粒子と薬物にフィルムコーティングを施した顆粒のことである。このフィルムコーティング顆粒の平均粒子径が７００μｍ以下であれば、口腔内崩壊錠として、口腔内で違和感なく服用できるが、３００μｍ以下がより好ましく、１５０μｍ以下がさらに好ましい。

【0043】

顆粒Ｂは薬物を含んでおり、１日の摂取量が制限されることがあるため、錠剤重量に対し、適当な配合量に設計する必要がある。顆粒Ｂを錠剤重量に対し７０質量％より多く配合すると、他の賦形剤は錠剤重量の３０質量％未満しか配合できず、口腔内崩壊錠としての崩壊性を少量（錠剤重量の３０質量％未満）の他の賦形剤で補うことが、製剤設計上非常に難しくなる。このため、顆粒Ｂの配合量は錠剤重量に対して３〜７０質量％が好ましく、１０〜５０質量％がより好ましい。

【0044】

本発明で使用される無水リン酸水素カルシウムは、医薬品添加物規格に収載されている規格に適合したものであって、平均粒子径が５０〜３００μｍ、粉体の流動性を示す安息角が４０°以下が好ましく、平均粒子径が５０〜２００μｍ、安息角が３０°以下がさらに好ましい。無水リン酸水素カルシウムは、無機物の賦形剤であり、粒子内部は比較的高度な多孔質であるため、粒子比表面積が大きい。本願発明における無水リン酸水素カルシウムの配合量としては、錠剤重量に対して１〜３０質量％が好ましく、１〜１５質量％がより好ましい。ただし、無水リン酸水素カルシウムは、効能をカルシウムの補給剤やビタミン剤とする、日本薬局方に収載された医薬品であり、１日８９８ｍｇ以下という経口摂取量の制限がある。このため、無水リン酸水素カルシウムの錠剤への配合量は、この１日の経口摂取量の制限を超えないよう設定することが好ましい。市販品としてはフジカリン（商品名）（富士化学工業）、無水リン酸水素カルシウム（協和化学工業、太平化学産業）などが使用できる。

【0045】

本願発明において、平均粒子径とは、篩分法によって測定される粒子径の篩下積算分布の積算５０質量％の値を意味する。

【0046】

本発明で用いる顆粒Ａ、Ｂ以外に含まれる結晶セルロースと無水リン酸水素カルシウムは、後末配合賦形剤である。後末配合賦形剤とは、粉体混合の最終段階で配合される賦形剤である。例えば、錠剤の処方成分として一般的に用いられるステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、粉体混合の最終段階で配合される、代表的な後末配合賦形剤である。本発明では、顆粒Ａ、Ｂ以外の結晶セルロースと無水リン酸水素カルシウムとを、後末配合したところ、本願発明の錠剤の成形性及び崩壊性が向上した。顆粒Ａ、Ｂ以外に含まれる結晶セルロースと無水リン酸水素カルシウムの質量比は１００：（１０〜６００）が好ましく、１００：（１０〜５００）がより好ましい。顆粒Ａ、Ｂ以外に含まれる結晶セルロースは錠剤重量に対して１〜２０質量％が好ましく、１〜１０質量％含むことがより好ましい。

【0047】

本発明で使用される崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、クロスポビドン、崩壊用精製寒天、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。好ましくは、クロスカルメロースナトリウム又はアルファー化デンプンである。崩壊剤は錠剤の崩壊性を補助する目的で配合される。薬物との反応性や崩壊剤自体の成形性の悪さを考慮すると、崩壊剤の配合量は錠剤重量に対して０．５〜１０質量％が好ましく、１〜５質量％がより好ましい。市販品としてはキッコレートＮＤ−２００、キッコレートＮＤ−２ＨＳ、ＳＷＥＬＳＴＡＲ ＰＤ−１（商品名）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（旭化成ケミカルズ）、アクジゾル（大日本住友製薬）などが使用できる。

【0048】

本発明で使用される滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、酒石酸カリウムナトリウム、軽質無水ケイ酸、カルナウバロウ、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、硬化油、硬化ナタネ油等が挙げられる。滑沢剤は錠剤を打錠する際に、臼や杵への粉の付着を防止する目的で配合される。滑沢効果が強すぎると成形性が弱くなり、実用的な錠剤硬度５０〜７０Ｎを得るために、必要以上の圧縮圧力を要することがある。高い圧力で打錠された錠剤は、錠剤の崩壊速度が遅延する傾向にあることから、口腔内崩壊錠には適さない。したがって、本願発明においても、できるだけ低い圧力で打錠する必要がある。その点から、本願発明の滑沢剤としては、少量で滑沢効果の高いステアリン酸マグネシウム好ましい。滑沢剤の配合量は錠剤重量に対して０．０５〜３質量％が好ましく、０．１〜１．５質量％がより好ましい。

【0049】

口腔内での崩壊性の観点から、本発明の口腔内崩壊錠の組成としては、顆粒Ａ：顆粒Ｂ：無水リン酸水素カルシウム：結晶セルロース：崩壊剤：滑沢剤の質量比、（１５〜８５）：（３〜７０）：（１〜３０）：（１〜２０）：（０．５〜１０）：（０．０５〜３．０）が好ましい。

【0050】

本発明の口腔内崩壊錠には、上記以外に、その他の成分を含んでも良い。その他の成分としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、コメ澱粉、小麦澱粉、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、無水ケイ酸、含水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、デンプン糊、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、香料のオレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、チョコレート、カプシカム、ケイヒ、シュガー、スペアミント、パイン、ハッカ、ビター、レモン、ローズ等のエキス、ウイキョウ末、ウイキョウ油、エチルバニリン、オイゲノール、オレンジ油、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ケイヒ末、ケイヒ油、ゲラニオール、ジンコウ末、スペアミント油、チモール、テレビン油、トウガラシ末、ハッカ、バニリン、マルトール、メントール、ユーカリ油、レモン油、ローズ油、ローズ水、アスパルテーム、アマチャ、アミノ酢酸、液糖、果糖、水アメ、カンゾウ、キシリトール、グリセリン、精製白糖、精製ハチミツ、ブドウ糖、マルチトース、単シロップ、ソルビトール、サンフラクト、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、アスパルテーム、アミノ酢酸、ウイチョウ、液糖、オイゲノール、オウバク末、オウレン、カカオ末、カラメル、カルバコール、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、タンニン酸、チモール、トウガラシ、トウヒチンキ、ニガキ末、ビターチョコレート、フマル酸、ユーカリ末、緑茶末、ローヤルゼリー、ピアレックス、食用赤色２号、３号、１０２号、食用黄色４号、５号、食用青色１号等の食用色素、リボフラビン、ウコン抽出液、塩化メチルロザニリン、インジゴカルミン、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。

【0051】

本発明の口腔内崩壊錠の製造方法について説明する。

【0052】

まず、エリスリトールと結晶セルロースとを含有する顆粒Ａの製造方法について説明する。まず、エリスリトールと結晶セルロースを均一に混合する。混合装置としては、例えば、一般的に医薬品の製造に使用される装置である、Ｖ型混合機、ダブルコーン型混合機、タンブラー型混合機（ダルトン）などが挙げられる。次に、得られたエリスリトールと結晶セルロース混合末を湿式造粒する。湿式造粒は、水若しくは結合剤を溶解した水を添加して実施する。湿式造粒装置としては、例えば、高速攪拌造粒、流動層造粒、転動流動層造粒、練合造粒等が挙げられる。その後、造粒顆粒を乾燥する。乾燥方法は、送風乾燥、熱風乾燥などの方法があり、乾燥装置として、流動層乾燥機（フローコーター（商品名）；フロイント、マルチプレックス（商品名）；パウレック）や箱型熱風循環式乾燥機、棚型乾燥機などを挙げることができる。

【0053】

乾燥した造粒顆粒は、顆粒の大きさを整えるため、整粒装置で、目的の顆粒径に調整する。整粒装置としては、例えば、オシレーター、コーミルなどを挙げることができる。

【0054】

次に、顆粒Ｂ中の直径１０〜５００μｍの核粒子に薬物を被覆する薬物レイヤリング法による素顆粒の製造方法について説明する。レイヤリング法としては、核粒子に対し、薬物粉末と結合剤水溶液を同時に供給して被覆する方法、薬物粒子の懸濁液を供給して被覆する方法、薬物水溶液を供給して被覆する方法、などがある。薬物粉末と結合剤水溶液を同時に供給する場合、薬物以外の添加剤、例えば賦形剤は、適宜、薬物粉末と混合して使用する。薬物懸濁液や水溶液を用いる場合、流動層コーティング装置（流動層乾燥機又は流動層造粒機と呼ばれる場合もある。）の使用が適当である。

【0055】

流動層コーティング装置は、通常の流動層型の他に、内部に案内管（ワースターカラム）を有する噴流層型や底部に回転機構を備えた転動流動層型などを使用することができる。装置の例としては、フロイント産業社製「フローコーター」（商品名）、「スパイラフロー」（商品名）、Ｇｌａｔｔ社製「ＷＳＴ／ＷＳＧシリーズ」、「ＧＰＣＧシリーズ」、不二パウダル社製「ニューマルメライザー」（商品名）、パウレック社製「マルチプレックス」（商品名）などを挙げることができる。レイヤリング液の供給は、トップスプレー、ボトムスプレー、サイドスプレー、タンジェンシャルスプレーの中から各装置に適した方法を選択し、連続的に又は間欠的に、核粒子に噴霧する。このような装置の使用は、小さな核粒子でも凝集を少なく生産することが可能であるため好ましい。

【0056】

次に、素顆粒にフィルムコーティング層を被覆し、粒子径７００μｍ以下の顆粒Ｂを製造する方法について説明する。薬物レイヤリング法と同様の装置を用いて、フィルムコーティングを実施する。好ましいのは、内部に案内管（ワースターカラム）を有する噴流層型や、底部に回転機構を備えた転動流動層型の流動層装置の使用である。フィルムコーティング液は、トップスプレー、ボトムスプレー、サイドスプレー、タンジェンシャルスプレーの中から各装置に適した供給方法により、素顆粒に噴霧される。好ましくは、噴霧中は、フィルムコーティング液中の無機物が沈降しないよう、プロペラ等によりフィルムコーティング液を常時撹拌しておく。噴霧終了後は、サンプルを取り出すことなくそのまま、又は風量及び温度を適宜調節して、フィルムコーティング顆粒を乾燥する。さらに加熱処理（キュアリング）を行うことは、フィルムの成膜性を上げるので、好ましい。

【0057】

装置から回収したフィルムコーティング顆粒は、全仕込み質量に対する回収されたフィルムコーティング顆粒の質量割合を算出し、回収率とする。製品の生産効率に影響するため、回収率は８０％以上が好ましく、９０％以上がより好ましい。

【0058】

最後に、錠剤の作製方法について説明する。先に調製した顆粒Ａと顆粒Ｂに無水リン酸水素カルシウムと結晶セルロースと崩壊剤を添加し、均一に混合する。混合方法は前述のとおりである。次に、この混合粉末に滑沢剤を添加し、さらに、混合する。滑沢剤の混合時間が長くなると過度な滑沢作用により成形性に好ましくない影響を与えることがある。そのため、混合時間は、混合均一性も考慮した上で、できるだけ短いほうが好ましい。例えば、混合粉体が１００ｋｇスケールの場合、混合時間は１０分以下が好ましい。

【0059】

混合後、混合粉体を打錠機の臼に充填し、圧縮成形して錠剤を作製する。打錠装置としては、一般的にロータリー打錠機（リブラ２（商品名）；菊水製作所）を挙げることができる。混合粉体を臼に供給するフィーダー部は、粉末の流動性や顆粒の大きさから攪拌フィーダーやオープンフィーダーなどフィーダーの種類を選択することができる。

【0060】

錠剤の硬さは錠剤の硬度で表される。輸送や保管時に錠剤が欠けたり割れたりすることを防止するため、錠剤の硬度は５０〜１２０Ｎが好ましい。ただし、ほとんどの場合、硬度と崩壊時間は比例する関係にあり、口腔内崩壊錠の崩壊時間をより短縮するためには、錠剤硬度は５０〜１００Ｎがより好ましく、５０〜８０Ｎがさらに好ましい。

【0061】

錠剤初期の薬物溶出率（％）は、口腔内で薬物の苦味を感じないレベルにまで抑制する必要がある。例えば、薬物がカフェインの場合は、1分後の溶出率は１０％以下が好ましく、８％以下がより好ましく、５％以下がより好ましい。

【実施例】

【0062】

本発明を実施例に基づいて説明する。

【0063】

本発明で用いられる物性の測定方法及び条件は以下のとおりである。

【0064】

＜造粒顆粒の平均粒子径［μｍ］＞
ロータップ式篩振盪機（平工製作所製、シーブシェーカーＡ型）によりＪＩＳ標準篩を用いて試料２０ｇを１０分間篩分することにより粒度分布を測定し、篩下積算分布における積算５０質量％粒子径を平均粒子径とした。

【0065】

＜顆粒Ｂの回収率［％］＞
顆粒の回収量を、用いた原料の総量で除して回収率（％）を算出した。

【0066】

＜顆粒Ｂの凝集率［％］＞
顆粒の凝集物を篩で除去し、その重量を篩分した顆粒の全量で除して凝集率（％）を算出した。

【0067】

＜薬物の溶出試験＞
日本薬局方の一般試験法「溶出試験法」に準じて実施した。装置は「装置２」（パドル法）を使用し、パドル回転数は１００ｒｐｍとした。フィルムの溶解性がｐＨに依存しないため、試験液のｐＨは特に限定しなくてもよいが、日本薬局方「溶出試験第１液」を使用した。

【0068】

カフェイン（分子量２１２．２１）の場合、苦味を感じる閾値の濃度は１４８．５ｍｇ／Ｌである（出展：光琳全書９「食品の味」、小原正美氏著）。また、後述の全実施例におけるフィルムコーティング顆粒（顆粒Ｂ）のカフェイン含量は、１．８２％である。したがって、そのフィルムコーティング顆粒１０００ｍｇを水２０ｍｌで服用すると仮定した場合、カフェイン全量が溶出すると、その濃度は９１０ｍｇ／Ｌとなる。この９１０ｍｇ／Ｌのカフェイン濃度に対して、苦味を感じる閾値の溶出率を算出（（１４８．５／９１０）×１００）すると１６．３％となる。より厳しい側で判定するため溶出試験において、１分後の溶出率が１０％以下であるとき、苦味を抑制していると判定した。また、実施例では錠剤１錠当たりに含まれるフィルムコーティング顆粒の含有量が、各実施例において異なることから、フィルムコーティング顆粒の含有量が１０００ｍｇ付近になるように、錠剤の数を調整して溶出試験を実施した（例えば、総重量３８０ｍｇの錠剤中、フィルムコーティング顆粒の含有量が３０％の場合、８錠を１つの試験液で溶出試験した）。

【0069】

＜錠剤の崩壊試験＞
第１６改正日本薬局方、一般試験法「崩壊試験法」に従って実施した。試験液は水を用いた。

【0070】

＜錠剤の口腔内崩壊試験＞
健康な成人男子３人を被験者として、口腔内の唾液で錠剤が完全に崩壊する時間を測定した。各人２回測定し、３人の平均値を算出した。

【0071】

＜錠剤の硬度＞
一般的に使用される錠剤硬度測定器（Ｔａｂｌｅｔ Ｔｅｓｔｅｒ ８Ｍ／ＤＲ．ＳＣＨＬＥＵＮＩＧＥＲ製）にて、錠剤の硬度を測定した。１錠ずつ錠剤硬度を測定し、２０錠分の錠剤硬度の平均値を算出した。

【0072】

＜服用感＞
健康な成人男子３人を被験者として、口腔内の錠剤の服用感を官能的に評価した。錠剤の味や食感に問題がない場合を良好とし、粉っぽさを感じる場合は、もさつき感あり、顆粒などのザラツキを感じた場合は、違和感あり、甘さが足りない場合は、甘味不足、少しでも苦味を感じたら苦味あり、として判定した。各人２回測定し、２回とも「良好」である場合のみ、その被験者の服用感の評価を「良好」と判定した。そして、２人以上の被験者の評価が「良好」であるとき、その錠剤の服用感を「良好」と判定した。したがって、例えばもさつき感について、被験者が１回目に何も感じず、２回目にもさつき感を感じた場合は、その被験者の評価は「もさつき感あり」とした。そして、被験者の２人以上の評価が「もさつき感あり」のときは、その錠剤の服用感は「もさつき感あり」と判定した。

【0073】

［実施例１］
結晶セルロースのセオラスＫＧ−１０００（旭化成ケミカルズ）３００ｇとエリスリトール（三菱化学フーズ）７００ｇをバーチカルグラニュレーター造粒装置に仕込み、水を摘下させながら撹拌造粒を行い、造粒顆粒を得た。さらに、この造粒顆粒を、流動層乾燥機に移して造粒顆粒の乾燥を行った後、６００μｍの篩で篩分し、結晶セルロースとエリスリトールを含有する平均粒子径が１５０〜２００μｍの顆粒Ａを得た。

【0074】

撹拌造粒の条件は下記の通りであった。
（１）使用装置 ：バーチカルグラニュレーター（商品名）ＦＭ−ＶＧ−１０（（株）パウレック）
（２）加水量 ：２００ｇ
（３）ブレード回転数 ：２８０ｒｐｍ
（４）チョッパー回転数：３０００ｒｐｍ
（５）造粒時間 ：３分間

【0075】

乾燥の条件は下記の通りであった。
（１）使用装置 ：マルチプレックス（商品名）ＭＰ−０１型（（株）パウレック）
（２）風量 ：５０ｍ^３／時間
（３）給気温度 ：７０〜７５℃
（４）排気温度 ：４５℃停止

【0076】

次に、結晶セルロース製球形核粒子（ＣＰ−１０２旭化成ケミカルズ社製）（平均粒子径１４６μｍ、２００μｍ以上の粒子を含有せず）を転動流動層型コーティング装置に仕込み、薬物水分散液（３．０％カフェイン、２．０％ポビドン、２．０％酸化チタン）を噴霧・被覆（レイヤリング）し、カフェインレイヤリング顆粒を得た。この顆粒はカフェインを１．９５質量％（核粒子に対して２質量％）含み、その平均粒子径は１６４μｍであった。レイヤリング条件は下記の通りであった。
（１）使用装置 ：マルチプレックス（商品名）ＭＰ−２５型（（株）パウレック）
（２）風量 ：８ｍ^３／ｍｉｎ
（３）給気温度 ：７０〜７５℃
（４）排気温度 ：３５．０〜３９．５℃
（５）ローター回転速度 ：２５０〜３００ｒｐｍ
（６）核粒子量 ：１０．０ｋｇ
（７）薬物水分散液量 ：６６６０．０ｋｇ
（８）薬物水分散液噴霧速度 ：１００〜１２０ｇ／ｍｉｎ
（９）噴霧エア圧 ：０．５５ＭＰａ
（１０）噴霧エア量 ：７００ＮＬ／ｍｉｎ

【0077】

さらに、ヒプロメロースと水を含むシールコート液（固形分濃度１０質量％）を調製した。ヒプロメロースはヒドロキシプロピルメチルセルロースＴＣ−５Ｅ（信越化学）を使用した。カフェインレイヤリング顆粒を転動流動層型コーティング装置に仕込み、シールコート液を噴霧・被覆（シールコート）した。得られた顆粒を篩分して３００μｍ以上の粒子を除去し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）でシールコートを施したシールコート顆粒を得た。シールコート顆粒のシールコート量は５質量％（カフェインレイヤリング顆粒に対して）であり、平均粒子径は１８４μｍであった。シールコートを施した条件は下記の通りであった。
（１）使用装置 ：マルチプレックス（商品名）ＭＰ−２５型（（株）パウレック）
（２）風量 ：７．５〜８ｍ^３／ｍｉｎ
（３）給気温度 ：６０〜７０℃
（４）排気温度 ：３２〜４３℃
（５）ローター回転速度：２４０〜３００ｒｐｍ
（６）カフェインレイヤリング顆粒：１０．０ｋｇ
（７）噴霧液量：５．０ｋｇ
（８）液噴霧速度：１００〜１２０ｇ／ｍｉｎ
（９）噴霧エア圧 ：０．６ＭＰａ
（１０）噴霧エア量 ：７００ＮＬ／ｍｉｎ

【0078】

次に、エチルセルロース（Ａ）と、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（Ｂ）と、ポリビニルアルコールコポリマー（Ｃ）と、クエン酸トリエチル（Ｄ）と、酸化チタン（Ｅ）とを含むフィルムコーティング液（固形分濃度１７質量％）を調製した。エチルセルロースはアクアコートＥＣＤ３０（ＦＭＣ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーはオイドラギットＮＥ３０Ｄ（デグサ）、ポリビニルアルコールコポリマーはＰＯＶＡＣＯＡＴ（大同化成工業）、酸化チタンはＮＡ６１（東邦チタニウム）を使用した。成分Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥの質量比は、１００：１３３：３３：３３：３３とした。

【0079】

シールコート顆粒を転動流動層型コーティング装置に仕込み、フィルムコーティング液を噴霧・被覆（フィルムコーティング）した。得られた顆粒を篩分して５００μｍ以上の粒子を除去し、フィルムコーティングを施した顆粒Ｂを得た。顆粒Ｂのフィルムコーティング量は２０質量％（シールコート顆粒に対して）であり、平均粒子径は２１２μｍ（フィルム厚みは約１４μｍ）であった。回収率は９６．０％、凝集率は３．８％（５００μｍ以上）であった。フィルムコーティング条件は下記の通りとした。
（１）使用装置 ：マルチプレックス（商品名）ＭＰ−２５型（（株）パウレック）
（２）風量 ：７．５〜８ｍ^３／ｍｉｎ
（３）給気温度 ：４５〜５０℃
（４）排気温度 ：２７〜３１℃
（５）ローター回転速度：２４０〜３００ｒｐｍ
（６）素顆粒量 ：１０ｋｇ
（７）フィルムコーティング液量：１１．７ｋｇ
（８）フィルムコーティング液噴霧速度：１００〜１２０ｇ／ｍｉｎ
（９）噴霧エア圧 ：０．６ＭＰａ
（１０）噴霧エア量 ：７００ＮＬ／ｍｉｎ

【0080】

最後に、顆粒Ａを５６．９質量％、顆粒Ｂを３０．０質量％、無水リン酸水素カルシウム（フジカリン（商品名）富士化学）を５．０質量％、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００（商品名）、旭化成ケミカルズ）を５．０質量％、崩壊剤としてアルファー化デンプン（ＳＷＥＬＳＴＡＲ ＰＤ−１（商品名）、旭化成ケミカルズ）を３．０質量％、ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業）を０．１質量％混合し、ロータリー打錠機（リブラ２（商品名）、菊水製作所）で打錠した。打錠用の臼杵は、直径９．５ｍｍ、杵の凹曲面半径が１３．５ｍｍのものを使用し、ターンテーブル回転数４０ｒｐｍ、圧縮圧力７．０ｋＮで打錠し、錠剤重量が３８０ｍｇの錠剤を得た。

【0081】

得られた錠剤について前述の試験方法により評価したところ、錠剤の硬度は７０Ｎ、崩壊時間は２８秒、口腔内崩壊時間は３０秒であった。錠剤のカフェイン溶出率は、１分後の溶出率が１０％以下であり、口腔内でも苦味を全く感じなかった。すなわち、硬度、崩壊性に優れた、苦味マスクフィルムコーティング顆粒含有口腔内崩壊錠を得ることができた。

【0082】

［実施例２］
実施例１と同様にして、顆粒Ａ、顆粒Ｂを作製し、顆粒Ａを８３．９質量％、顆粒Ｂを３．０質量％、無水リン酸水素カルシウム（フジカリン（商品名）富士化学）を５．０質量％、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００（商品名）、旭化成ケミカルズ）を５．０質量％、崩壊剤としてアルファー化デンプン（ＳＷＥＬＳＴＡＲ ＰＤ−１（商品名）、旭化成ケミカルズ）を３．０質量％、ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業）を０．１質量％混合し、ロータリー打錠機（リブラ２（商品名）、菊水製作所）で打錠した。打錠用の臼杵は、直径９．５ｍｍ、杵の凹曲面半径が１３．５ｍｍのものを使用し、ターンテーブル回転数４０ｒｐｍ、圧縮圧力７．０ｋＮで打錠し、錠剤重量が３８０ｍｇの錠剤を得た。

【0083】

得られた錠剤の硬度は８３Ｎ、崩壊時間は２２秒、口腔内崩壊時間は２６秒であった。錠剤のカフェイン溶出率について測定したところ、１分後の溶出率は１０％以下であった。また、口腔内でも苦味を全く感じなかった。すなわち、硬度、崩壊性に優れた、苦味マスクフィルムコーティング顆粒含有口腔内崩壊錠を得ることができた。

【0084】

［実施例３］
実施例１と同様にして、結晶セルロースのセオラスＫＧ−１０００（旭化成ケミカルズ）７００ｇとエリスリトール（三菱化学フーズ）３００ｇをバーチカルグラニュレーター造粒装置に仕込み、水を摘下させながら撹拌造粒を行い、造粒顆粒を得た。さらに、この造粒顆粒を、流動層乾燥機に移して乾燥を行った後、６００μｍの篩で篩分し、結晶セルロースとエリスリトールを含有する顆粒Ａを得た。

【0085】

さらに、実施例１と同様にして、顆粒Ｂを作製した。顆粒Ａを１６．９質量％、顆粒Ｂを７０．０質量％、無水リン酸水素カルシウム（フジカリン（商品名）富士化学）を５．０質量％、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００（商品名）、旭化成ケミカルズ）を５．０質量％、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ−２ＨＳ（商品名）、旭化成ケミカルズ）を３．０質量％、ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業）を０．１質量％混合し、ロータリー打錠機（リブラ２（商品名）、菊水製作所）で打錠した。打錠用の臼杵は、直径９．５ｍｍ、杵の凹曲面半径が１３．５ｍｍのものを使用し、ターンテーブル回転数４０ｒｐｍ、圧縮圧力７．０ｋＮで打錠し、錠剤重量が３８０ｍｇの錠剤を得た。

【0086】

得られた錠剤について前述の試験方法により評価したところ、錠剤の硬度は５５Ｎ、崩壊時間は２７秒、口腔内崩壊時間は３４秒であった。錠剤のカフェイン溶出率は、１分後が１０％以下であり、口腔内でも苦味を全く感じなかった。すなわち、硬度、崩壊性に優れた、苦味マスクフィルムコーティング顆粒含有口腔内崩壊錠を得ることができた。

【0087】

［実施例４］
実施例１と同様にして、顆粒Ａ、顆粒Ｂを作製し、顆粒Ａを６０．９質量％、顆粒Ｂを３０．０質量％、無水リン酸水素カルシウム（フジカリン（商品名）富士化学）を１．０質量％、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００（商品名）、旭化成ケミカルズ）を５．０質量％、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ−２ＨＳ（商品名）、旭化成ケミカルズ）を３．０質量％、ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業）を０．１質量％混合し、ロータリー打錠機（リブラ２（商品名）、菊水製作所）で打錠した。打錠用の臼杵は、直径９．５ｍｍ、杵の凹曲面半径が１３．５ｍｍのものを使用し、ターンテーブル回転数４０ｒｐｍ、圧縮圧力７．０ｋＮで打錠し、錠剤重量が３８０ｍｇの錠剤を得た。

【0088】

得られた錠剤について前述の試験方法により評価したところ、錠剤の硬度は７４Ｎ、崩壊時間は３０秒、口腔内崩壊時間は３７秒であった。錠剤のカフェイン溶出率は、１分後の溶出率が１０％以下であり、口腔内でも苦味を全く感じなかった。すなわち、硬度、崩壊性に優れた苦味マスクフィルムコーティング顆粒含有口腔内崩壊錠を得ることができた。

【0089】

［実施例５］
実施例１と同様にして、顆粒Ａ、顆粒Ｂを作製し、顆粒Ａを３１．９質量％、顆粒Ｂを３０．０質量％、無水リン酸水素カルシウム（フジカリン（商品名）富士化学）を３０．０質量％、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００（商品名）、旭化成ケミカルズ）を５．０質量％、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ−２ＨＳ（商品名）、旭化成ケミカルズ）を３．０質量％、ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業）を０．１質量％混合し、ロータリー打錠機（リブラ２（商品名）、菊水製作所）で打錠した。打錠用の臼杵は、直径９．５ｍｍ、杵の凹曲面半径が１３．５ｍｍのものを使用し、ターンテーブル回転数４０ｒｐｍ、圧縮圧力７．０ｋＮで打錠し、錠剤重量が３８０ｍｇの錠剤を得た。

【0090】

得られた錠剤について前述の試験方法により評価したところ、錠剤の硬度は５８Ｎ、崩壊時間は２５秒、口腔内崩壊時間は３１秒であった。錠剤のカフェイン溶出率は、１分後の溶出率が１０％以下であり、口腔内でも苦味を全く感じなかった。すなわち、硬度、崩壊性に優れた苦味マスクフィルムコーティング顆粒含有の口腔内崩壊錠を得ることができた。

【0091】

［実施例６］
実施例１と同様にして、顆粒Ａ、顆粒Ｂを作製し、顆粒Ａを６０．９質量％、顆粒Ｂを３０．０質量％、無水リン酸水素カルシウム（フジカリン（商品名）富士化学）を５．０質量％、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００（商品名）、旭化成ケミカルズ）を１．０質量％、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ−２００（商品名）、旭化成ケミカルズ）を３．０質量％、ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業）を０．１質量％混合し、ロータリー打錠機（リブラ２（商品名）、菊水製作所）で打錠した。打錠用の臼杵は、直径９．５ｍｍ、杵の凹曲面半径が１３．５ｍｍのものを使用し、ターンテーブル回転数４０ｒｐｍ、圧縮圧力７．０ｋＮで打錠し、錠剤重量が３８０ｍｇの錠剤を得た。

【0092】

得られた錠剤について前述の試験方法により評価したところ、錠剤の硬度は６３Ｎ、崩壊時間は３０秒、口腔内崩壊時間は３６秒であった。錠剤のカフェイン溶出率は、１分後の溶出率が１０％以下であり、口腔内でも苦味を全く感じなかった。すなわち、硬度、崩壊性に優れた、苦味マスクフィルムコーティング顆粒含有口腔内崩壊錠を得ることができた。

【0093】

［実施例７］
実施例１と同様にして、顆粒Ａ、顆粒Ｂを作製し、顆粒Ａを４１．９質量％、顆粒Ｂを３０．０質量％、無水リン酸水素カルシウム（フジカリン（商品名）富士化学）を５．０質量％、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００（商品名）、旭化成ケミカルズ）を２０．０質量％、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ−２００（商品名）、旭化成ケミカルズ）を３．０質量％、ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業）０．１質量％を混合し、ロータリー打錠機（リブラ２（商品名）、菊水製作所）で打錠した。打錠用の臼杵は、直径９．５ｍｍ、杵の凹曲面半径が１３．５ｍｍのものを使用し、ターンテーブル回転数４０ｒｐｍ、圧縮圧力７．０ｋＮで打錠し、錠剤重量が３８０ｍｇの錠剤を得た。

【0094】

得られた錠剤について前述の試験方法により評価したところ、錠剤の硬度は８８Ｎ、崩壊時間は２６秒、口腔内崩壊時間は３３秒であった。錠剤のカフェイン溶出率は、１分後の溶出率が１０％以下であり、口腔内でも苦味を全く感じなかった。すなわち、硬度、崩壊性に優れた、苦味マスクフィルムコーティング顆粒含有口腔内崩壊錠を得ることができた。

【0095】

［実施例８］
実施例１と同様にして、顆粒Ａ、顆粒Ｂを作製し、顆粒Ａを５９．４質量％、顆粒Ｂを３０．０質量％、無水リン酸水素カルシウム（フジカリン（商品名）富士化学）を５．０質量％、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００（商品名）、旭化成ケミカルズ）を５．０質量％、崩壊剤としてアルファー化デンプン（ＳＷＥＬＳＴＡＲ ＰＤ−１（商品名）、旭化成ケミカルズ）を０．５質量％、ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業）を０．１質量％混合し、ロータリー打錠機（リブラ２（商品名）、菊水製作所）で打錠した。打錠用の臼杵は、直径９．５ｍｍ、杵の凹曲面半径が１３．５ｍｍのものを使用し、ターンテーブル回転数４０ｒｐｍ、圧縮圧力７．０ｋＮで打錠し、錠剤重量が３８０ｍｇの錠剤を得た。

【0096】

得られた錠剤について前述の試験方法により評価したところ、錠剤の硬度は７２Ｎ、崩壊時間は３０秒、口腔内崩壊時間は３４秒であった。錠剤のカフェイン溶出率は、１分後の溶出率が１０％以下であり、口腔内でも苦味を全く感じなかった。すなわち、硬度、崩壊性に優れた苦味マスクフィルムコーティング顆粒含有口腔内崩壊錠を得ることができた。

【0097】

［実施例９］
実施例１と同様にして、顆粒Ａ、顆粒Ｂを作製し、顆粒Ａを２９．９質量％、顆粒Ｂを５０．０質量％、無水リン酸水素カルシウム（フジカリン（商品名）富士化学）を５．０質量％、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００（商品名）、旭化成ケミカルズ）を５．０質量％、崩壊剤としてアルファー化デンプン（ＳＷＥＬＳＴＡＲ ＰＤ−１（商品名）、旭化成ケミカルズ）を１０．０質量％、ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業）を０．１質量％混合し、ロータリー打錠機（リブラ２（商品名）、菊水製作所）で打錠した。打錠用の臼杵は、直径９．５ｍｍ、杵の凹曲面半径が１３．５ｍｍのものを使用し、ターンテーブル回転数４０ｒｐｍ、圧縮圧力７．０ｋＮで打錠し、錠剤重量が３８０ｍｇの錠剤を得た。

【0098】

得られた錠剤の硬度は６２Ｎ、崩壊時間は２６秒、口腔内崩壊時間は３２秒であった。錠剤のカフェイン溶出率は、１分後の溶出率が１０％以下であり、口腔内でも苦味を全く感じなかった。すなわち、硬度、崩壊性に優れた、苦味マスクフィルムコーティング顆粒含有口腔内崩壊錠を得ることができた。

【0099】

［実施例１０］
実施例１と同様にして、顆粒Ａ、顆粒Ｂを作製し、顆粒Ａを５４．０質量％、顆粒Ｂを３０．０質量％、無水リン酸水素カルシウム（フジカリン（商品名）富士化学）を５．０質量％、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００（商品名）、旭化成ケミカルズ）を５．０質量％、崩壊剤としてアルファー化デンプン（ＳＷＥＬＳＴＡＲ ＰＤ−１（商品名）、旭化成ケミカルズ）を３．０質量％、ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業）を３．０質量％混合し、ロータリー打錠機（リブラ２（商品名）、菊水製作所）で打錠した。打錠用の臼杵は、直径９．５ｍｍ、杵の凹曲面半径が１３．５ｍｍのものを使用し、ターンテーブル回転数４０ｒｐｍ、圧縮圧力７．０ｋＮで打錠し、錠剤重量が３８０ｍｇの錠剤を得た。

【0100】

得られた錠剤の硬度は５３Ｎ、崩壊時間は３９秒、口腔内崩壊時間は４７秒であった。錠剤のカフェイン溶出率は、１分後の溶出率が１０％以下であり、口腔内でも苦味を全く感じなかった。すなわち、硬度、崩壊性に優れた、苦味マスクフィルムコーティング顆粒含有の口腔内崩壊錠を得ることができた。

【0101】

実施例の実験結果について、以下の表１にまとめる。

【0102】

【表1】

【0103】

［比較例１］
エリスリトールをトレハロースに変更した以外、実施例１の顆粒Ａの製造方法と同様にして造粒顆粒を調製し、比較顆粒Ａ−１とした。実施例１と同様の方法で顆粒Ｂを作製し、比較顆粒Ａ−１を５６．９質量％、顆粒Ｂを３０．０質量％、無水リン酸水素カルシウム（フジカリン（商品名）富士化学）を５．０質量％、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００（商品名）、旭化成ケミカルズ）を５．０質量％、崩壊剤としてアルファー化デンプン（ＳＷＥＬＳＴＡＲ ＰＤ−１（商品名）、旭化成ケミカルズ）を３．０質量％、ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業）を０．１質量％、を混合し、ロータリー打錠機（リブラ２（商品名）、菊水製作所）で打錠した。打錠用の臼杵は、直径９．５ｍｍ、杵の凹曲面半径が１３．５ｍｍのものを使用し、ターンテーブル回転数４０ｒｐｍ、圧縮圧力７．０ｋＮで打錠し、錠剤重量が３８０ｍｇの錠剤を得た。

【0104】

得られた錠剤について前述の試験方法により評価したところ、錠剤の硬度は６８Ｎ、崩壊時間は８３秒、口腔内崩壊試験は９５秒であった。錠剤のカフェイン溶出率は、１分後の溶出率が１０％以下であり、口腔内でも苦味を全く感じなかった。したがって、顆粒Ａとして糖質をトレハロースに変更した顆粒を使用すると、崩壊試験、口腔内崩壊試験において、崩壊時間が６０秒を超え、口腔内崩壊錠として満足のいく崩壊性（口腔内崩壊性）が得られなかった。

【0105】

［比較例２］
実施例１と同様にして、顆粒Ａ、顆粒Ｂを作製し、顆粒Ａを５６．９質量％、顆粒Ｂを３０．０質量％、無水リン酸水素カルシウム（フジカリン（商品名）富士化学）と結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００（商品名）、旭化成ケミカルズ）の代わりに口腔内崩壊錠用賦形剤であるマンニトール、酢酸ビニル樹脂及びクロスポビドンの複合体を１０．０質量％、崩壊剤としてアルファー化デンプン（ＳＷＥＬＳＴＡＲ ＰＤ−１（商品名）、旭化成ケミカルズ）を３．０質量％、ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業）を０．１質量％、を混合し、ロータリー打錠機（リブラ２（商品名）、菊水製作所）で打錠した。打錠用の臼杵は、直径９．５ｍｍ、杵の凹曲面半径が１３．５ｍｍのものを使用し、ターンテーブル回転数４０ｒｐｍ、圧縮圧力７．０ｋＮで打錠し、錠剤重量が３８０ｍｇの錠剤を得た。

【0106】

得られた錠剤について前述の試験方法により評価したところ、錠剤の硬度は６４Ｎ、崩壊時間は６８秒、口腔内崩壊試験は７０秒であった。錠剤のカフェイン溶出率は、１分後の溶出率が１０％以下であり、口腔内でも苦味を全く感じなかった。したがって、打錠用混合末中の無水リン酸カルシウムと結晶セルロースを他の口腔内崩壊錠用の賦形剤に変更すると、崩壊試験、口腔内崩壊試験において、崩壊時間が６０秒を超え、口腔内崩壊錠として満足のいく崩壊性（口腔内崩壊性）が得られなかった。

【0107】

［比較例３］
実施例１と同様にして、顆粒Ａ、顆粒Ｂを作製し、顆粒Ａを５６．９質量％、顆粒Ｂを３０．０質量％、無水リン酸水素カルシウム（フジカリン（商品名）富士化学）と結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１（商品名）、旭化成ケミカルズ）の代わりに、口腔内崩壊錠用賦形剤である結晶セルロース複合体を１０．０質量％、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ−２ＨＳ（商品名）、旭化成ケミカルズ）を３．０質量％、ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業）を０．１質量％、を混合し、ロータリー打錠機（リブラ２（商品名）、菊水製作所）で打錠した。打錠用の臼杵は、直径９．５ｍｍ、杵の凹曲面半径が１３．５ｍｍのものを使用し、ターンテーブル回転数４０ｒｐｍ、圧縮圧力７．０ｋＮで打錠し、錠剤重量が３８０ｍｇの錠剤を得た。

【0108】

得られた錠剤について前述の試験方法により評価したところ、錠剤の硬度は６２Ｎ、崩壊時間は７２秒、口腔内崩壊試験は７６秒であった。錠剤のカフェイン溶出率は、１分後の溶出率が１０％以下であり、口腔内でも苦味を全く感じなかった。したがって、打錠用混合末中の無水リン酸カルシウムと結晶セルロースを他の口腔内崩壊錠用の賦形剤に変更すると、崩壊試験、口腔内崩壊試験において、崩壊時間が６０秒を超え、口腔内崩壊錠として満足のいく崩壊性（口腔内崩壊性）が得られなかった。

【0109】

［比較例４］
エリスリトール（三菱化学フーズ）のみ１０００ｇをバーチカルグラニュレーター造粒装置に仕込み、水を摘下させながら実施例１と同様の条件で撹拌造粒を行い、造粒顆粒を得た。さらに、この造粒顆粒を、流動層乾燥機に移して造粒顆粒の乾燥を行った後、６００μｍの篩で篩分し、平均粒子径が１５０〜２００μｍの比較顆粒Ａ−２を得た。

【0110】

さらに、実施例１と同様にして、顆粒Ｂを作製し、比較顆粒Ａ−２を５６．９質量％、顆粒Ｂを３０．０質量％、無水リン酸水素カルシウム（フジカリン（商品名）富士化学）を５．０質量％、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００（商品名）、旭化成ケミカルズ）を５．０質量％、崩壊剤としてアルファー化デンプン（ＳＷＥＬＳＴＡＲ ＰＤ−１（商品名）、旭化成ケミカルズ）を３．０質量％、ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業）を０．１質量％、を混合し、ロータリー打錠機（リブラ２（商品名）、菊水製作所）で打錠した。打錠用の臼杵は、直径９．５ｍｍ、杵の凹曲面半径が１３．５ｍｍのものを使用し、ターンテーブル回転数４０ｒｐｍ、圧縮圧力７．０ｋＮで打錠し、錠剤重量が３８０ｍｇの錠剤を得た。

【0111】

得られた錠剤について前述の試験方法により評価したところ、錠剤の硬度は３８Ｎ、崩壊時間は５１秒、口腔内崩壊時間は５５秒であった。錠剤のカフェイン溶出率は、１分後の溶出率が１０％以下であり、口腔内でも苦味を全く感じなかった。したがって、顆粒Ａとしてエリスリトールのみから調製した顆粒を使用すると、錠剤硬度が５０Ｎ未満となり、十分な錠剤硬度が得られなかった。

【0112】

［比較例５］
結晶セルロースのセオラスＫＧ−１０００（旭化成ケミカルズ）のみ１０００ｇをバーチカルグラニュレーター造粒装置に仕込み、水を摘下させながら実施例１と同様の条件で撹拌造粒を行い、造粒顆粒を得た。さらに、この造粒顆粒を流動層乾燥機に移して造粒顆粒の乾燥を行った後、６００μｍの篩で篩分し、平均粒子径が１５０〜２００μｍの比較顆粒Ａ−３を得た。

【0113】

さらに、実施例１と同様にして、顆粒Ｂを作製し、比較顆粒Ａ−３を５６．９質量％、顆粒Ｂを３０．０質量％、無水リン酸水素カルシウム（フジカリン（商品名）富士化学）を５．０質量％、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００（商品名）、旭化成ケミカルズ）を５．０質量％、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ−２ＨＳ（商品名）、旭化成ケミカルズ）を３．０質量％、ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業）を０．１質量％、を混合し、ロータリー打錠機（リブラ２（商品名）、菊水製作所）で打錠した。打錠用の臼杵は、直径９．５ｍｍ、杵の凹曲面半径が１３．５ｍｍのものを使用し、ターンテーブル回転数４０ｒｐｍ、圧縮圧力７．０ｋＮで打錠し、錠剤重量が３８０ｍｇの錠剤を得た。

【0114】

得られた錠剤について前述の試験方法により評価したところ、錠剤の硬度は９２Ｎ、崩壊時間は７５秒、口腔内崩壊時間は８８秒であった。錠剤のカフェイン溶出率は、１分後の溶出率が１０％以下であり、口腔内でも苦味を全く感じなかったが、口腔内でもさつきを感じた。したがって、顆粒Ａとして結晶セルロースのみから調製した顆粒を使用すると崩壊試験、口腔内崩壊試験において、崩壊時間が６０秒を超え、口腔内崩壊錠として満足のいく崩壊時間は得られず、服用感も良くなかった。

【0115】

［比較例６］
顆粒Ａの調製を省き、実施例１と同様にして、顆粒Ｂを作製し、顆粒Ｂを５０．０質量％、無水リン酸水素カルシウム（フジカリン（商品名）富士化学）を３０．０質量％、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１（商品名）、旭化成ケミカルズ）を１６．９質量％、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ−２００（商品名）、旭化成ケミカルズ）を３．０質量％、ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業）を０．１質量％、を混合し、ロータリー打錠機（リブラ２（商品名）、菊水製作所）で打錠した。打錠用の臼杵は、直径９．５ｍｍ、杵の凹曲面半径が１３．５ｍｍのものを使用し、ターンテーブル回転数４０ｒｐｍ、圧縮圧力７．０ｋＮで打錠し、３８０ｍｇの錠剤を得た。

【0116】

得られた錠剤について前述の試験方法により評価したところ、錠剤の硬度は７５Ｎ、崩壊時間は１３５秒、口腔内崩壊試験は１８０秒であった。錠剤のカフェイン溶出率は、１分後の溶出率が１０％以下であり、口腔内でも苦味を全く感じなかった。したがって、エリスリトール及び結晶セルロースを含む顆粒Ａを添加しないと、崩壊試験、口腔内崩壊試験において、崩壊時間が６０秒を超え、口腔内崩壊錠として満足のいく崩壊性（口腔内崩壊性）が得られなかった。

【0117】

［比較例７］
無水リン酸水素カルシウム（フジカリン（商品名）富士化学）を省き、実施例１と同様にして、顆粒Ａ、顆粒Ｂを作製し、顆粒Ａを５６．９質量％、顆粒Ｂを３０．０質量％、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００（商品名）、旭化成ケミカルズ）を１０．０質量％、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ−２００（商品名）、旭化成ケミカルズ）を３．０質量％、ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業）を０．１質量％、を混合し、ロータリー打錠機（リブラ２（商品名）、菊水製作所）で打錠した。打錠用の臼杵は、直径９．５ｍｍ、杵の凹曲面半径が１３．５ｍｍのものを使用し、ターンテーブル回転数４０ｒｐｍ、圧縮圧力７．０ｋＮで打錠し、錠剤重量が３８０ｍｇの錠剤を得た。

【0118】

得られた錠剤について前述の試験方法により評価したところ、錠剤の硬度は８１Ｎ、崩壊時間は６５秒、口腔内崩壊試験は７０秒であった。錠剤のカフェイン溶出率は、１分後の溶出率が１０％以下であり、口腔内でも苦味を全く感じなかった。したがって、無水リン酸水素カルシウムを添加しないと、崩壊試験、口腔内崩壊試験において、崩壊時間が６０秒を超え、口腔内崩壊錠として満足のいく崩壊性（口腔内崩壊性）が得られなかった。

【0119】

［比較例８］
実施例１と同様にして、顆粒Ａ、顆粒Ｂを作製し、顆粒Ａを５５．９質量％、顆粒Ｂを３０．０質量％、無水リン酸水素カルシウム（フジカリン（商品名）富士化学）を１０．０質量％、崩壊剤としてアルファー化デンプン（ＳＷＥＬＳＴＡＲ ＰＤ−１（商品名）、旭化成ケミカルズ）を３．０質量％、ステアリン酸マグネシウム（太平化学工業）を２．０質量％、を混合し、ロータリー打錠機（リブラ２（商品名）、菊水製作所）で打錠した。打錠用の臼杵は、直径９．５ｍｍ、杵の凹曲面半径が１３．５ｍｍのものを使用し、ターンテーブル回転数４０ｒｐｍ、圧縮圧力７．０ｋＮで打錠し、錠剤重量が３８０ｍｇの錠剤を得た。

【0120】

得られた錠剤について前述の試験方法により評価したところ、錠剤の硬度は４８Ｎ、崩壊時間は２４秒、口腔内崩壊試験は２６秒であった。錠剤のカフェイン溶出率は、１分後の溶出率が１０％以下であり、口腔内でも苦味を全く感じなかった。したがって、後末に結晶セルロースを添加しないと、錠剤硬度が５０Ｎ未満となり、十分な錠剤硬度が得られなかった。

【0121】

比較例の実験結果について、以下の表２にまとめる。

【0122】

【表2】

【産業上の利用可能性】

【0123】

本発明は、医薬品薬物を含有する医薬品製剤の分野で好適に利用できる。特に優れた崩壊性を有しているため、水なしで服用できる崩壊性固形製剤、好ましくは口腔内速崩壊性の固形製剤（錠剤）として利用できる。