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特許5959670抗腫瘍薬の調製における置換ジフェニルアミン化合物の使用
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5959670
(24)【登録日】2016年7月1日
(45)【発行日】2016年8月2日
(54)【発明の名称】抗腫瘍薬の調製における置換ジフェニルアミン化合物の使用
(51)【国際特許分類】
   A61K 31/136 20060101AFI20160719BHJP
   C07C 211/54 20060101ALI20160719BHJP
   A61P 35/00 20060101ALI20160719BHJP
   A61P 1/04 20060101ALI20160719BHJP
   A61P 1/16 20060101ALI20160719BHJP
   A61P 15/00 20060101ALI20160719BHJP
   A61P 25/00 20060101ALI20160719BHJP
   A61P 17/00 20060101ALI20160719BHJP
   A61P 13/12 20060101ALI20160719BHJP
   A61P 13/08 20060101ALI20160719BHJP
   A61P 13/10 20060101ALI20160719BHJP
   A61P 35/02 20060101ALI20160719BHJP
   A61P 19/08 20060101ALI20160719BHJP
   A61P 11/02 20060101ALI20160719BHJP
   A61P 11/04 20060101ALI20160719BHJP
   A61P 1/18 20060101ALI20160719BHJP
   A61K 31/275 20060101ALI20160719BHJP
   A61K 31/245 20060101ALI20160719BHJP
   A61K 31/196 20060101ALI20160719BHJP
   A61K 31/166 20060101ALI20160719BHJP
   A61K 31/44 20060101ALI20160719BHJP
   A61M 37/00 20060101ALI20160719BHJP
【ＦＩ】
   A61K31/136
   C07C211/54
   A61P35/00
   A61P1/04
   A61P1/16
   A61P15/00
   A61P25/00
   A61P17/00
   A61P13/12
   A61P13/08
   A61P13/10
   A61P35/02
   A61P19/08
   A61P11/02
   A61P11/04
   A61P1/18
   A61K31/275
   A61K31/245
   A61K31/196
   A61K31/166
   A61K31/44
   A61M37/00 550
【請求項の数】17
【全頁数】63
(21)【出願番号】特願2014-561274(P2014-561274)
(86)(22)【出願日】2013年3月6日
(65)【公表番号】特表2015-511591(P2015-511591A)
(43)【公表日】2015年4月20日
(86)【国際出願番号】CN2013072232
(87)【国際公開番号】WO2013135147
(87)【国際公開日】20130919
【審査請求日】2014年11月11日
(31)【優先権主張番号】201210067267.3
(32)【優先日】2012年3月14日
(33)【優先権主張国】CN
(31)【優先権主張番号】201210067595.3
(32)【優先日】2012年3月14日
(33)【優先権主張国】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】507389565
【氏名又は名称】シノケム・コーポレーション
【氏名又は名称原語表記】ＳＩＮＯＣＨＥＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
(73)【特許権者】
【識別番号】506156768
【氏名又は名称】瀋陽化工研究院有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】特許業務法人 津国
(74)【代理人】
【識別番号】100078662
【弁理士】
【氏名又は名称】津国 肇
(74)【代理人】
【識別番号】100116528
【弁理士】
【氏名又は名称】三宅 俊男
(74)【代理人】
【識別番号】100146031
【弁理士】
【氏名又は名称】柴田 明夫
(74)【代理人】
【識別番号】100122736
【弁理士】
【氏名又は名称】小國 泰弘
(74)【代理人】
【識別番号】100122747
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 洋子
(74)【代理人】
【識別番号】100132540
【弁理士】
【氏名又は名称】生川 芳徳
(74)【代理人】
【識別番号】100141357
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 音哉
(72)【発明者】
【氏名】劉長令
(72)【発明者】
【氏名】紫宝山
(72)【発明者】
【氏名】李慧超
(72)【発明者】
【氏名】関愛瑩
【審査官】 渡部 正博
(56)【参考文献】
【文献】 特表２０１１−５２２７８０（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０
Ａ６１Ｐ １／００−４３／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
置換ジフェニルアミン化合物であって、一般式ＩＩ：
【化37】

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、アリールＣ１−Ｃ８アルキル又はＣＯ−Ｘ−ＣＯ２Ｒ１２（式中、Ｘは、（ＣＨＲ１２）ｎ、ＣＲ１２＝ＣＲ１３又はＣ６Ｈ４から選択され、ｎ＝１〜６である）から選択され；
Ｒ２及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルキル、又は非置換であるかもしくは１〜５個のＲ１４で置換されている下記の基：アリール、アリールメチル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールメチルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニルもしくはヘテロアリールオキシから選択されてよく、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ３及びＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシＣ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、又は非置換であるかもしくは１〜５個のＲ１４で置換されている下記の基：アリール、アリールメチル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールメチルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニルもしくはヘテロアリールオキシから選択されてよく、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２ＮＨ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシＣ１−Ｃ８ハロアルコキシ、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、又は非置換であるかもしくは１〜５個のＲ１４で置換されている下記の基：アリール、アリールメチル、アリールカルボニル、アリールメチルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはアリールアミノカルボニルから選択され、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ８及びＲ１０は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８ハロアルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ又はＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルコキシから選択されてよく；
Ｒ１２及びＲ１３は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されてよく；
Ｒ１４は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルアミノカルボニルから選択される］
で表されるとおりの化合物又は一般式ＩＩを有する化合物の塩を含む癌を治癒、予防又は緩和するための医薬組成物。
【請求項2】
請求項１に記載の医薬組成物であって、一般式ＩＩにおいて、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキニル、ベンジル、フェネチル又はＣＯ−Ｘ−ＣＯ２Ｒ１２（式中、Ｘは、（ＣＨＲ１２）ｎ、ＣＲ１２＝ＣＲ１３又はＣ６Ｈ４から選択され、ｎ＝１〜３である）から選択され；
Ｒ２及びＲ６が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、又は非置換であるかもしくは１〜３個のＲ１４で置換されている下記の基：フェノキシ、フェニルアミノ、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルアミノカルボニルもしくはピリジルオキシから選択されてよく、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４が、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ３及びＲ５が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、又は非置換であるかもしくは１〜３個のＲ１４で置換されている下記の基：フェノキシ、フェニルアミノ、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルアミノカルボニルもしくはピリジルオキシから選択されてよく、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４が、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２ＮＨ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、又は非置換であるかもしくは１〜３個のＲ１４で置換されている下記の基：フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、フェノキシカルボニルもしくはフェニルアミノカルボニルから選択され、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４が、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ８及びＲ１０が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ４アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ４ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルコキシから選択されてよく；
Ｒ１２及びＲ１３が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルから選択されてよく；
Ｒ１４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル又はＣ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニルから選択される、
化合物又は一般式ＩＩを有する化合物の塩であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項3】
請求項２に記載の医薬組成物であって、一般式ＩＩにおいて、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、アセチル、メチルスルホニル、ベンジル又はフェネチルから選択され；
Ｒ２及びＲ６が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３、ＣＨ３Ｏ、Ｃ２Ｈ５Ｏ、ＣＦ３Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＨ３Ｓ、ＣＨ３ＯＣＯ又はＣＨ３ＯＣＨ２から選択されてよく；
Ｒ３及びＲ５が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３、ＣＨ３Ｏ、Ｃ２Ｈ５Ｏ、ＣＦ３Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＨ３Ｓ、ＣＨ３ＯＣＯ又はＣＨ３ＯＣＨ２から選択されてよく；
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２ＮＨ４、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨ３ＯＣＯ、Ｃ２Ｈ５ＯＣＯ、ＣＨ３ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、フェノキシカルボニル、フェニルアミノカルボニル、４−ＣＨ３−フェニルアミノカルボニル又は４−Ｃｌ−フェニルアミノカルボニルから選択され；
Ｒ８及びＲ１０が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＨ３ＮＨ、（ＣＨ３）２Ｎ、（Ｃ２Ｈ５）２Ｎ、ＣＦ３ＣＨ２ＮＨ、ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ３Ｓ、Ｃ２Ｈ５Ｓ、ＣＨ３ＳＯ２、Ｃ２Ｈ５ＳＯ２、（ＣＨ３）２Ｎ、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｏ、ＣＨ≡ＣＣＨ２Ｏ、ＣｌＣ≡ＣＣＨ２Ｏ、ＩＣ≡ＣＣＨ２Ｏ、ＣＨ３ＣＯ２、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、Ｃ２Ｈ５ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ又はＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択されてよい、
化合物、又は一般式ＩＩの化合物と塩酸、硫酸、硝酸、重炭酸（hydrogen carbonic acid）、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フェニルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸又はシュウ酸から形成される塩であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項4】
請求項３に記載の医薬組成物であって、一般式ＩＩにおいて、
Ｒ１が、Ｈから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＯ２又はＣＮから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３又はＣＦ３から選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨ３ＯＣＯ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｎａ、フェニルアミノカルボニル又は４−Ｃｌ−フェニルアミノカルボニルから選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３又はＣＦ３から選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＯ２又はＣＮから選択され；
Ｒ８が、Ｃｌ、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＮＨ、（ＣＨ３）２Ｎ又は（Ｃ２Ｈ５）２Ｎから選択され；
Ｒ１０が、Ｃｌ、ＣＨ３Ｏ又はＣＨ３ＮＨから選択される、
化合物、又は一般式ＩＩの化合物と塩酸、硫酸、硝酸、重炭酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フェニルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸又はシュウ酸から形成される塩であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項5】
請求項４に記載の医薬組成物であって、一般式ＩＩにおいて、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ５が、Ｈから選択され；
Ｒ２及びＲ６が、Ｈ、Ｃｌ又はＢｒから選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ又はＣＨ３ＯＣＯから選択され；
Ｒ８及びＲ１０が、Ｃｌから選択される、
化合物、又は一般式ＩＩの化合物と塩酸、硫酸、硝酸、重炭酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フェニルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸又はシュウ酸から形成される塩であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項6】
下記の化合物：
【化38】

から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項7】
置換ジフェニルアミン化合物であって、一般式ＩＩＩ：
【化39】

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノチオ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノチオ又はＣＯ−Ｘ−ＣＯ２Ｒ１２（式中、Ｘは、（ＣＨＲ１２）ｎ、ＣＲ１２＝ＣＲ１３又はＣ６Ｈ４から選択され、ｎ＝１〜６である）から選択され；
Ｒ２及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルキル、又は非置換であるかもしくは１〜５個のＲ１４で置換されている下記の基：アリール、アリールメチル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールメチルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニルもしくはヘテロアリールオキシから選択されてよく、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ３及びＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシＣ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、又は非置換であるかもしくは１〜５個のＲ１４で置換されている下記の基：アリール、アリールメチル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールメチルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニルもしくはヘテロアリールオキシから選択されてよく、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシＣ１−Ｃ８ハロアルコキシ、又は非置換であるかもしくは１〜５個のＲ１４で置換されている下記の基：アリール、アリールメチル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールメチルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニルもしくはヘテロアリールオキシから選択され、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８ハロアルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、又は非置換であるかもしくは１〜５個のＲ１４で置換されている下記の基：アリールオキシ、アリールアミノ、アリールメトキシ、アリールメチルアミノ、ヘテロアリールオキシもしくはヘテロアリールアミノから選択され、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル又はＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルから選択され；
Ｒ１２及びＲ１３は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択されてよく；
Ｒ１４は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルアミノカルボニルから選択される］
で表されるとおりの化合物又は一般式ＩＩＩを有する化合物の塩を含む癌を治癒、予防又は緩和するための医薬組成物。
【請求項8】
請求項７に記載の医薬組成物であって、一般式ＩＩＩにおいて、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノチオ、Ｃ２−Ｃ４ジアルキルアミノチオ又はＣＯ−Ｘ−ＣＯ２Ｒ１２（式中、Ｘは、（ＣＨＲ１２）ｎ、ＣＲ１２＝ＣＲ１３又はＣ６Ｈ４から選択され、ｎ＝１〜３である）から選択され；
Ｒ２及びＲ６が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、又は非置換であるかもしくは１〜４個のＲ１４で置換されている下記の基：フェノキシ、フェニルアミノ、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルアミノカルボニルもしくはピリジルオキシから選択されてよく、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４が、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ３及びＲ５が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル又はＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルから選択されてよく；
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、又は非置換であるかもしくは１〜４個のＲ１４で置換されている下記の基：フェノキシ、フェニルアミノ、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルアミノカルボニルもしくはピリジルオキシから選択され、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４が、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルコキシ、又は非置換であるかもしくは１〜３個のＲ１４で置換されている下記の基：フェノキシ、フェニルアミノ、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ピリジルオキシもしくはピリジルアミノから選択され、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４が、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ９が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＦ３又はＣＨ３ＳＯ２から選択され；
Ｒ１２及びＲ１３が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルから選択されてよく；
Ｒ１４が、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ又はＣ１−Ｃ３アルキルアミノカルボニルから選択される、
化合物又は一般式ＩＩＩを有する化合物の塩であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項9】
請求項８に記載の医薬組成物であって、一般式ＩＩＩにおいて、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、シクロプロピル、ホルミル、アセチル、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＳＣＣｌ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＳＮＨＣＨ３、ＳＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＣＨＣＨ３ＣＯ２Ｈ、ＣＯＣＨＣＨ３ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、ＣＯＣ６Ｈ４ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ又はＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ２及びＲ６が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、フェノキシ、フェニルアミノ、フェノキシカルボニル又はフェニルアミノカルボニルから選択されてよく；
Ｒ３及びＲ５が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５又はＣＨ２ＯＣＨ３から選択されてよく；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ（ＣＦ３）２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＨＦＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、フェノキシ、フェニルアミノ、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピリジルオキシ又は３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシから選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルアミノ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＯＣＨ２ＯＣＨ３、フェノキシ、フェニルアミノ、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、４−クロロフェノキシ、４−クロロフェニルアミノ、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ又は３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノから選択され；
Ｒ９が、ＮＯ２である、
化合物、又は一般式ＩＩＩの化合物と塩酸、硫酸、硝酸、重炭酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フェニルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸又はシュウ酸から形成される塩であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項10】
請求項９に記載の医薬組成物であって、一般式ＩＩＩにおいて、
Ｒ１が、Ｈ又はＣＨ３から選択され；
Ｒ２及びＲ６が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３又はフェノキシカルボニルから選択されてよく；
Ｒ３及びＲ５が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＦ３又はＯＣＨ３から選択されてよく；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＨＦＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３又は３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシから選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＣＨ３、ＳＣＨ３又はＮ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ９が、ＮＯ２である、
化合物、又は一般式ＩＩＩの化合物と塩酸、硫酸、硝酸、重炭酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フェニルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸又はシュウ酸から形成される塩であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項11】
請求項１０に記載の医薬組成物であって、一般式ＩＩＩにおいて、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ５が、Ｈから選択され；
Ｒ２が、Ｃｌ又はＦから選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２又はＣＦ３から選択され；
Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ又はＮＯ２から選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃｌ又はＯＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ９が、ＮＯ２である、
化合物、又は一般式ＩＩＩの化合物と塩酸、硫酸、硝酸、重炭酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フェニルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸又はシュウ酸から形成される塩であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項12】
下記の化合物：
【化40】

から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項13】
置換ジフェニルアミン化合物が、経口医薬、非経口経路又は埋め込み型医薬ポンプで投与される有効成分として使用されることを特徴とする、請求項１〜１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
有効成分が、１種又は２種超の置換ジフェニルアミン化合物であることを特徴とする、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
置換ジフェニルアミン化合物が、癌を治癒、予防又は緩和する薬物を調製するための有効成分として使用され、その製剤が、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤又は凍結乾燥粉末注射剤であることを特徴とする、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
結腸癌、肝臓癌、リンパ節癌、肺癌、食道癌、乳癌、中枢神経系の癌、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、白血病、前立腺癌、膵臓癌、膀胱癌、直腸癌、骨肉腫、鼻咽頭癌又は胃癌の治癒、予防又は緩和として使用されることを特徴とする、請求項１３〜１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
構造が、下記：
【化41】

で表されるとおりの置換ジフェニルアミン化合物を含む請求項１３〜１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬の分野、具体的には、置換ジフェニルアミン化合物及び抗腫瘍薬としてのその使用に関する。
【0002】
背景技術
蛍光及び薬剤活性を有するある種の多ハロゲン化アクリドン化合物を合成するための中間体として使用することができる下記の化合物が、特許CN101391981A号に報告された。その発明は、化合物ＫＣ１（ＩＶ−Ａ）、ＫＣ２（ＩＶ−Ｂ）、ＫＣ３（ＩＶ−Ｄ）、ＫＣ４（ＩＶ−Ｅ）、ＫＣ５（ＩＶ−Ｈ）及びＫＣ６（ＩＶ−Ｃ）を開示しているが、生物活性の報告はない。化合物ＫＣ１（ＸＸＩＸ）は、また、ブドウベト病菌（Plasmopora viticola）に対して抗真菌活性を示すとして、Pesticide Science(1988), 24(2), 111-21に報告された。
【0003】
【化1】
【0004】
下記の一般式を有する化合物が、殺虫剤、殺ダニ剤、殺菌剤、除草剤、殺鼠剤などとして先行技術に報告された。
【0005】
【化2】
【0006】
特許BR7900462号、CH626323号、CN1188757号、DE2509416号、DE2642147号、DE2642148号、EP26743号、EP60951号、GB1544078号、GB1525884号、JP58113151号、JP64001774号、JP01186849号、WO2002060878号、WO2005035498号、WO2009037707号、US3948957号、US3948990号、US4041172号、US4152460号、US4187318号、US4215145号、US4304791号、US4316988号、US4407820号、US4459304号、US4670596号など、そして、ACS Symposium Series(1992), 504(Synth. Chem. Agrochem. III), 336-48；Journal of the Chemical Society(1951), 110-15などの全てにおいて上記の一般式を有する化合物が報告された。
【0007】
また、下記の一般式の化合物が、Chemische Berichte(1962), 95 1711-21；Chemische Berichte(1963), 96(7), 1936-44；Journal of Organic Chemistry(1954), 19, 1641-5；Journal of the Chemical Society； Transactions(1913), 103 982-8及びJournal of the Chemical Society, Transactions(1921), 119, 187-92などで言及されたが、生物活性の報告は全くなかった。
【0008】
【化3】
【0009】
下記の一般式を有する化合物が、殺菌剤として、特許WO2012171484号に報告された。
【0010】
【化4】
【0011】
下記の一般式を有する化合物が、殺菌剤として、特許WO2011116671号に報告された。
【0012】
【化5】
【0013】
一般式Ｉの構造を有する化合物は、抗腫瘍薬として、先行技術に報告されていなかった。
【0014】
発明の概要
本発明の目的は、抗腫瘍薬に適用することができる、一般式Ｉを有する置換ジフェニルアミン化合物を提供することである。
【0015】
本発明の詳細な説明は、下記のとおりである。
【0016】
置換ジフェニルアミン化合物であって、一般式Ｉ：
【化6】

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノチオ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノチオ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、アリールＣ１−Ｃ８アルキル又はＣＯ−Ｘ−ＣＯ２Ｒ１２（式中、Ｘは、（ＣＨＲ１２）ｎ、ＣＲ１２＝ＣＲ１３又はＣ６Ｈ４から選択され、ｎ＝１〜６である）から選択され；
Ｒ２及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルキル、又は非置換であるかもしくは１〜５個のＲ１４で置換されている下記の基：アリール、アリールメチル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールメチルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニルもしくはヘテロアリールオキシから選択されてよく、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ３及びＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシＣ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、又は非置換であるかもしくは１〜５個のＲ１４で置換されている下記の基：アリール、アリールメチル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールメチルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニルもしくはヘテロアリールオキシから選択されてよく、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２ＮＨ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシＣ１−Ｃ８ハロアルコキシ、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、又は非置換であるかもしくは１〜５個のＲ１４で置換されている下記の基：アリール、アリールメチル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールメチルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニルもしくはヘテロアリールオキシから選択され、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ７は、Ｃｌ又はＣＨ３から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８ハロアルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、又は非置換であるかもしくは１〜５個のＲ１４で置換されている下記の基：アリールオキシ、アリールアミノ、アリールメトキシ、アリールメチルアミノ、ヘテロアリールオキシもしくはヘテロアリールアミノから選択され、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル又はＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルから選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８ハロアルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ又はＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルコキシから選択され；
Ｒ１１は、ＣＮ又はＮＯ２から選択され；
Ｒ１２及びＲ１３は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されてよく；
Ｒ１４は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルアミノカルボニルから選択される］
で表される構造を有する化合物又は一般式Ｉを有する化合物の塩及び抗腫瘍薬としてのその使用。
【0017】
さらに、好ましく使用される本発明の一般式Ｉの抗腫瘍化合物には、２種類の化合物が含まれる。
【0018】
第一の種類の化合物は、一般式Ｉの化合物において、Ｒ７がＣｌであり、Ｒ９及びＲ１１がＣＮであり、その構造が、一般式ＩＩ：
【化7】

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、アリールＣ１−Ｃ８アルキル又はＣＯ−Ｘ−ＣＯ２Ｒ１２（式中、Ｘは、（ＣＨＲ１２）ｎ、ＣＲ１２＝ＣＲ１３又はＣ６Ｈ４から選択され、ｎ＝１〜６である）から選択され；
Ｒ２及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルキル、又は非置換であるかもしくは１〜５個のＲ１４で置換されている下記の基：アリール、アリールメチル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールメチルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニルもしくはヘテロアリールオキシから選択されてよく、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ３及びＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシＣ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、又は非置換であるかもしくは１〜５個のＲ１４で置換されている下記の基：アリール、アリールメチル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールメチルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニルもしくはヘテロアリールオキシから選択されてよく、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２ＮＨ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシＣ１−Ｃ８ハロアルコキシ、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、又は非置換であるかもしくは１〜５個のＲ１４で置換されている下記の基：アリール、アリールメチル、アリールカルボニル、アリールメチルカルボニル、アリールオキシカルボニルもしくはアリールアミノカルボニルから選択され、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ８及びＲ１０は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８ハロアルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ又はＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルコキシから選択されてよく；
Ｒ１２及びＲ１３は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されてよく；
Ｒ１４は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルアミノカルボニルから選択される］
で表されるとおりの化合物又は一般式ＩＩを有する化合物の塩である。
【0019】
好ましく使用される本発明の一般式ＩＩの抗腫瘍化合物は、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルキニル、ベンジル、フェネチル又はＣＯ−Ｘ−ＣＯ２Ｒ１２（式中、Ｘは、（ＣＨＲ１２）ｎ、ＣＲ１２＝ＣＲ１３又はＣ６Ｈ４から選択され、ｎ＝１〜３である）から選択され；
Ｒ２及びＲ６が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、又は非置換であるかもしくは１〜３個のＲ１４で置換されている下記の基：フェノキシ、フェニルアミノ、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルアミノカルボニルもしくはピリジルオキシから選択されてよく、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４が、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ３及びＲ５が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、又は非置換であるかもしくは１〜３個のＲ１４で置換されている下記の基：フェノキシ、フェニルアミノ、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルアミノカルボニルもしくはピリジルオキシから選択されてよく、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４が、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２ＮＨ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、又は非置換であるかもしくは１〜３個のＲ１４で置換されている下記の基：フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、フェノキシカルボニルもしくはフェニルアミノカルボニルから選択され、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４が、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ８及びＲ１０が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ４アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ４ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルコキシから選択されてよく；
Ｒ１２及びＲ１３が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルから選択されてよく；
Ｒ１４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル又はＣ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニルから選択される、
化合物又は一般式ＩＩを有する化合物の塩である。
【0020】
さらに、好ましく使用される本発明の一般式ＩＩの抗腫瘍化合物は、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、アセチル、メチルスルホニル、ベンジル又はフェネチルから選択され；
Ｒ２及びＲ６が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３、ＣＨ３Ｏ、Ｃ２Ｈ５Ｏ、ＣＦ３Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＨ３Ｓ、ＣＨ３ＯＣＯ又はＣＨ３ＯＣＨ２から選択されてよく；
Ｒ３及びＲ５が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３、ＣＨ３Ｏ、Ｃ２Ｈ５Ｏ、ＣＦ３Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＨ３Ｓ、ＣＨ３ＯＣＯ又はＣＨ３ＯＣＨ２から選択されてよく；
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｎａ、ＣＯ２ＮＨ４、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨ３ＯＣＯ、Ｃ２Ｈ５ＯＣＯ、ＣＨ３ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、フェノキシカルボニル、フェニルアミノカルボニル、４−ＣＨ３−フェニルアミノカルボニル又は４−Ｃｌ−フェニルアミノカルボニルから選択され；
Ｒ８及びＲ１０が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＨ３ＮＨ、（ＣＨ３）２Ｎ、（Ｃ２Ｈ５）２Ｎ、ＣＦ３ＣＨ２ＮＨ、ＣｌＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ３Ｓ、Ｃ２Ｈ５Ｓ、ＣＨ３ＳＯ２、Ｃ２Ｈ５ＳＯ２、（ＣＨ３）２Ｎ、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２Ｏ、ＣＨ≡ＣＣＨ２Ｏ、ＣｌＣ≡ＣＣＨ２Ｏ、ＩＣ≡ＣＣＨ２Ｏ、ＣＨ３ＣＯ２、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、Ｃ２Ｈ５ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ又はＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択されてよい、
化合物又は一般式ＩＩの化合物と塩酸、硫酸、硝酸、重炭酸（hydrogen carbonic acid）、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フェニルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸又はシュウ酸から形成される塩である。
【0021】
さらにより好ましく使用される本発明の一般式ＩＩの抗腫瘍化合物は、
Ｒ１が、Ｈから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＯ２又はＣＮから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３又はＣＦ３から選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨ３ＯＣＯ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｎａ、フェニルアミノカルボニル又は４−Ｃｌ−フェニルアミノカルボニルから選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３又はＣＦ３から選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＯ２又はＣＮから選択され；
Ｒ８が、Ｃｌ、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＮＨ、（ＣＨ３）２Ｎ又は（Ｃ２Ｈ５）２Ｎから選択され；
Ｒ１０が、Ｃｌ、ＣＨ３Ｏ又はＣＨ３ＮＨから選択される、
化合物又は一般式ＩＩの化合物と塩酸、硫酸、硝酸、重炭酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フェニルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸又はシュウ酸から形成される塩である。
【0022】
より好ましく使用される本発明の一般式ＩＩの抗腫瘍化合物は、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ５が、Ｈから選択され；
Ｒ２及びＲ６が、Ｈ、Ｃｌ又はＢｒから選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ又はＣＨ３ＯＣＯから選択され；
Ｒ８及びＲ１０が、Ｃｌから選択される、
化合物又は一般式ＩＩの化合物と塩酸、硫酸、硝酸、重炭酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フェニルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸又はシュウ酸から形成される塩である。
【0023】
最も好ましく使用される本発明の一般式ＩＩの抗腫瘍化合物は、下記の化合物である。
【0024】
【化8】
【0025】
最も好ましく使用される本発明の一般式ＩＩの抗腫瘍化合物の下記の構造は、これまでに報告されていなかった（表６〜１１２の化合物を指す）。
【0026】
【化9】
【0027】
好ましく使用される本発明の一般式Ｉの抗腫瘍化合物の第二の種類の化合物は、Ｒ７がＣＨ３であり、Ｒ１０がＨであり、Ｒ１１がＮＯ２であり、その構造が、一般式ＩＩＩ：
【化10】

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノチオ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノチオ又はＣＯ−Ｘ−ＣＯ２Ｒ１２（式中、Ｘは、（ＣＨＲ１２）ｎ、ＣＲ１２＝ＣＲ１３又はＣ６Ｈ４から選択され、ｎ＝１〜６である）から選択され；
Ｒ２及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルキル、又は非置換であるかもしくは１〜５個のＲ１４で置換されている下記の基：アリール、アリールメチル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールメチルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニルもしくはヘテロアリールオキシから選択されてよく、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ３及びＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシＣ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、又は非置換であるかもしくは１〜５個のＲ１４で置換されている下記の基：アリール、アリールメチル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールメチルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニルもしくはヘテロアリールオキシから選択されてよく、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシＣ１−Ｃ８ハロアルコキシ、又は非置換であるかもしくは１〜５個のＲ１４で置換されている下記の基：アリール、アリールメチル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールメチルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニルもしくはヘテロアリールオキシから選択され、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８ハロアルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ８ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ８アルコキシ、又は非置換であるかもしくは１〜５個のＲ１４で置換されている下記の基：アリールオキシ、アリールアミノ、アリールメトキシ、アリールメチルアミノ、ヘテロアリールオキシもしくはヘテロアリールアミノから選択され、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４は、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル又はＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルから選択され；
Ｒ１２及びＲ１３は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択されてよく；
Ｒ１４は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルアミノカルボニルから選択される］
で表されるとおりの化合物又は一般式ＩＩＩを有する化合物の塩である。
【0028】
好ましく使用される本発明の一般式ＩＩＩの抗腫瘍化合物は、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノチオ、Ｃ２−Ｃ４ジアルキルアミノチオ又はＣＯ−Ｘ−ＣＯ２Ｒ１２（式中、Ｘは、（ＣＨＲ１２）ｎ、ＣＲ１２＝ＣＲ１３又はＣ６Ｈ４から選択され、ｎ＝１〜３である）から選択され；
Ｒ２及びＲ６が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、又は非置換であるかもしくは１〜４個のＲ１４で置換されている下記の基：フェノキシ、フェニルアミノ、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルアミノカルボニルもしくはピリジルオキシから選択されてよく、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４が、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ３及びＲ５が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル又はＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルから選択されてよく；
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、又は非置換であるかもしくは１〜４個のＲ１４で置換されている下記の基：フェノキシ、フェニルアミノ、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルアミノカルボニルもしくはピリジルオキシから選択され、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４が、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ４アルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ４ハロアルケニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルコキシ、又は非置換であるかもしくは１〜３個のＲ１４で置換されている下記の基：フェノキシ、フェニルアミノ、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ピリジルオキシもしくはピリジルアミノから選択され、そして、置換基の数が１を超える場合、Ｒ１４が、同じであっても異なっていてもよく；
Ｒ９が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＦ３又はＣＨ３ＳＯ２から選択され；
Ｒ１２及びＲ１３が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルから選択されてよく；
Ｒ１４が、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ又はＣ１−Ｃ３アルキルアミノカルボニルから選択される、
化合物又は一般式ＩＩＩを有する化合物の塩である。
【0029】
さらに、好ましく使用される本発明の一般式ＩＩＩの抗腫瘍化合物は、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、シクロプロピル、ホルミル、アセチル、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、ＳＣＣｌ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＳＮＨＣＨ３、ＳＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＣＨＣＨ３ＣＯ２Ｈ、ＣＯＣＨＣＨ３ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＣ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、ＣＯＣ６Ｈ４ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ又はＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ２及びＲ６が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、フェノキシ、フェニルアミノ、フェノキシカルボニル又はフェニルアミノカルボニルから選択されてよく；
Ｒ３及びＲ５が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５又はＣＨ２ＯＣＨ３から選択されてよく；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＦ（ＣＦ３）２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＨＦＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、フェノキシ、フェニルアミノ、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピリジルオキシ又は３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシから選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルアミノ、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＯＣＨ２ＯＣＨ３、フェノキシ、フェニルアミノ、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、４−クロロフェノキシ、４−クロロフェニルアミノ、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ又は３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノから選択され；
Ｒ９が、ＮＯ２である、
化合物又は一般式ＩＩＩの化合物と塩酸、硫酸、硝酸、重炭酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フェニルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸又はシュウ酸から形成される塩である。
【0030】
さらにより好ましく使用される本発明の一般式ＩＩＩの抗腫瘍化合物は、
Ｒ１が、Ｈ又はＣＨ３から選択され；
Ｒ２及びＲ６が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３又はフェノキシカルボニルから選択されてよく；
Ｒ３及びＲ５が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＦ３又はＯＣＨ３から選択されてよく；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＨＦＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３又は３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシから選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＣＨ３、ＳＣＨ３又はＮ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ９が、ＮＯ２である、
化合物又は一般式ＩＩＩの化合物と塩酸、硫酸、硝酸、重炭酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フェニルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸又はシュウ酸から形成される塩である。
【0031】
より好ましく使用される本発明の一般式ＩＩＩの抗腫瘍化合物は、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ５が、Ｈから選択され；
Ｒ２が、Ｃｌ又はＦから選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２又はＣＦ３から選択され；
Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ又はＮＯ２から選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃｌ又はＯＣＨ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ９が、ＮＯ２である、
化合物又は一般式ＩＩＩの化合物と塩酸、硫酸、硝酸、重炭酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フェニルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸又はシュウ酸から形成される塩である。
【0032】
最も好ましく使用される本発明の一般式ＩＩＩの抗腫瘍化合物は、下記の化合物である。
【0033】
【化11】
【0034】
一般式Ｉの化合物を定義するために上で使用される用語は、下記のような置換基を表す。
【0035】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【0036】
「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はtert−ブチルなどの直鎖又は分岐鎖アルキルを示す。
【0037】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルなどのなどの置換又は非置換の環状アルキルである。置換基は、メチル、ハロゲンなどである。
【0038】
「ハロアルキル」は、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどの、水素原子が全て又は部分的にハロゲンで置換されていてよい、直鎖又は分岐鎖アルキルを示す。
【0039】
「アルコキシ」は、酸素原子によって構造に連結している、直鎖又は分岐鎖アルキルを指す。
【0040】
「ハロアルコキシ」は、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなどの、水素原子が全て又は部分的にハロゲンで置換されていてよい、直鎖又は分岐鎖アルコキシを指す。
【0041】
「アルキルチオ」は、硫黄原子によって構造に連結している、直鎖又は分岐鎖アルキルを指す。
【0042】
「ハロアルキルチオ」は、クロロメチルチオ、ジクロロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、クロロフルオロメチルチオなどの、水素原子が全て又は部分的にハロゲンで置換されていてよい、直鎖又は分岐鎖アルキルチオを指す。
【0043】
「アルキルアミノ」は、窒素原子によって構造に連結している、直鎖又は分岐鎖アルキルを指す。
【0044】
「ハロアルキルアミノ」は、水素原子が全て又は部分的にハロゲンで置換されていてよい、直鎖又は分岐鎖アルキルアミノを指す。
【0045】
「アルケニル」は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニルならびに異なる異性体のブテニル、ペンテニル及びヘキセニルなどの直鎖又は分岐鎖アルケニルを指す。アルケニルには、また、プロパ−１，２−ジエニル及びヘキサ−２，４−ジエニルなどのポリエンが含まれる。
【0046】
「ハロアルケニル」は、水素原子が全て又は部分的にハロゲンで置換されていてよい、直鎖又は分岐鎖アルケニルを示す。
【0047】
「アルキニル」は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルならびに異なる異性体のブチニル、ペンチニル及びヘキシニルなどの直鎖又は分岐鎖アルキニルを指す。アルキニルには、また、ヘキサ−２，５−ジイニルなどの２個以上の三重結合を含む基が含まれる。
【0048】
「ハロアルキニル」は、水素原子が全て又は部分的にハロゲンで置換されていてよい、直鎖又は分岐鎖アルキニルを示す。
【0049】
アルケニルオキシは、酸素原子によって構造に連結している、直鎖又は分岐鎖アルケニルを指す。
【0050】
アルキニルオキシは、酸素原子によって構造に連結している、直鎖又は分岐鎖アルキニルを指す。
【0051】
アルキルスルホニルは、ＳＯ２ＣＨ３などの、スルフリル（−ＳＯ２−）によって構造に連結している、直鎖又は分岐鎖アルキルを指す。
【0052】
アルキルカルボニルは、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−などの、カルボニル（−ＣＯ−）によって構造に連結している、直鎖又は分岐鎖アルキルを指す。
【0053】
アルキルカルボニルオキシは、ＣＨ３ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣＯＯ−などである。
【0054】
アルキルカルボニルアミノは、ＣＨ３ＣＯＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−などである。
【0055】
アルキルスルホニルオキシは、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−などである。
【0056】
アルコキシカルボニルは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−である。
【0057】
フェニルアミノカルボニルは、フェニル−ＮＨ−ＣＯ−である。
【0058】
アリール、アリールメチル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールメチルカルボニル、アリールオキシカルボニル及びアリールアミノカルボニル中のアリールは、フェニル又はナフチルなどを指す。
【0059】
「ヘテロアリール」は、フラニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニルなどの、１個又は複数個のＮ、Ｏ、Ｓヘテロ原子を含有する５員環又は６員環を示す。
【0060】
式Ｉ中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１０の置換基の一部を、表１、表２、表３、表４及び表５に別々に列挙するが、これらに限定されない。
【0061】
【表1】
【0062】
【表2】
【0063】
【表3】
【0064】
【表4】
【0065】
【表5】
【0066】
本発明は、また、表６〜表２１に、抗腫瘍活性を示す一般式ＩＩを有する下記の化合物によって例示されるが、これらに限定されない。
【0067】
【化12】
【0068】
表６：式ＩＩにおいて、Ｒ１はＨであり、Ｒ８及びＲ１０はＣｌであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６（以降、Ｒ２〜Ｒ６と略す）は下記表に列挙し、代表的な化合物の番号は、表６−１〜表６−２０８である。
【0069】
【表6】




【0070】
表７：式ＩＩにおいて、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ８及びＲ１０はＣｌであり、Ｒ２〜Ｒ６は表６に列挙し、代表的な化合物の番号は、表７−１〜表７−２０８である。
【0071】
表８：式ＩＩにおいて、Ｒ１はＨであり、Ｒ８及びＲ１０はＦであり、Ｒ２〜Ｒ６は表６に列挙し、代表的な化合物の番号は、表８−１〜表８−２０８である。
【0072】
表９：式ＩＩにおいて、Ｒ１はＨであり、Ｒ８はＮ（Ｃ２Ｈ５）２であり、Ｒ１０はＣｌであり、Ｒ２〜Ｒ６は表６に列挙し、代表的な化合物の番号は、表９−１〜表９−２０８である。
【0073】
表１０：式ＩＩにおいて、Ｒ１はＨであり、Ｒ８はＮ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１０はＣｌであり、Ｒ２〜Ｒ６は表６に列挙し、代表的な化合物の番号は、表１０−１〜表１０−２０８である。
【0074】
表１１：式ＩＩにおいて、Ｒ１はＨであり、Ｒ８はＮＨＣＨ３であり、Ｒ１０はＣｌであり、Ｒ２〜Ｒ６は表６に列挙し、代表的な化合物の番号は、表１１−１〜表１１−２０８である。
【0075】
表１２：式ＩＩにおいて、Ｒ１はＨであり、Ｒ８はＯＣＨ３であり、Ｒ１０はＣｌであり、Ｒ２〜Ｒ６は表６に列挙し、代表的な化合物の番号は、表１２−１〜表１２−２０８である。
【0076】
表１３：式ＩＩにおいて、Ｒ１はＨであり、Ｒ８はＳＣＨ３であり、Ｒ１０はＣｌであり、Ｒ２〜Ｒ６は表６に列挙し、代表的な化合物の番号は、表１３−１〜表１３−２０８である。
【0077】
表１４：式ＩＩにおいて、Ｒ１はＨであり、Ｒ８及びＲ１０はＯＣＨ３であり、Ｒ２〜Ｒ６は表６に列挙し、代表的な化合物の番号は、表１４−１〜表１４−２０８である。
【0078】
表１５：式ＩＩにおいて、Ｒ１はＨであり、Ｒ８及びＲ１０はＮ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２〜Ｒ６は表６に列挙し、代表的な化合物の番号は、表１５−１〜表１５−２０８である。
【0079】
表１６：式ＩＩにおいて、Ｒ１はＨであり、Ｒ８及びＲ１０はＮＨＣＨ３であり、Ｒ２〜Ｒ６は表６に列挙し、代表的な化合物の番号は、表１６−１〜表１６−２０８である。
【0080】
表１７：式ＩＩにおいて、Ｒ１はＨであり、Ｒ８及びＲ１０はＳＣＨ３であり、Ｒ２〜Ｒ６は表６に列挙し、代表的な化合物の番号は、表１７−１〜表１７−２０８である。
【0081】
表１８：式ＩＩにおいて、Ｒ１はＨであり、Ｒ８はＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ１０はＣｌであり、Ｒ２〜Ｒ６は表６に列挙し、代表的な化合物の番号は、表１８−１〜表１８−２０８である。
【0082】
表１９：式ＩＩにおいて、Ｒ１はＨであり、Ｒ８はＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ１０はＣｌであり、Ｒ２〜Ｒ６は表６に列挙し、代表的な化合物の番号は、表１９−１〜表１９−２０８である。
【0083】
表２０：式ＩＩにおいて、Ｒ１はＨであり、Ｒ８はＯＣＨ３であり、Ｒ１０はＦであり、Ｒ２〜Ｒ６は表６に列挙し、代表的な化合物の番号は、表２０−１〜表２０−２０８である。
【0084】
表２１：式ＩＩにおいて、Ｒ１はＨであり、Ｒ８はＮ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１０はＦであり、Ｒ２〜Ｒ６は表６に列挙し、代表的な化合物の番号は、表２１−１〜表２１−２０８である。
【0085】
本発明は、また、表２２〜表３０に、抗腫瘍活性を示す一般式ＩＩＩを有する下記の化合物によって例示されるが、これらに限定されない。
【0086】
【化13】
【0087】
表２２：一般式ＩＩＩにおいて、Ｒ１はＨであり、Ｒ８はＣｌであり、Ｒ９はＮＯ２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６（以降、Ｒ２〜Ｒ６と略す）は、下記表に列挙し、代表的な化合物の番号は、表２２−１〜表２２−２０８である。
【0088】
【表7】




【0089】
表２３：式ＩＩＩにおいて、Ｒ１及びＲ９はＨであり、Ｒ８はＣｌであり、Ｒ２〜Ｒ６は表２２に列挙し、代表的な化合物の番号は、表２３−１〜表２３−２０８である。
【0090】
表２４：式ＩＩＩにおいて、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ８はＣｌであり、Ｒ９はＮＯ２であり、Ｒ２〜Ｒ６は表２２に列挙し、代表的な化合物の番号は、表２４−１〜表２４−２０８である。
【0091】
表２５：式ＩＩＩにおいて、Ｒ１はＨであり、Ｒ８はＯＣＨ３であり、Ｒ９はＮＯ２であり、Ｒ２〜Ｒ６は表２２に列挙し、代表的な化合物の番号は、表２５−１〜表２５−２０８である。
【0092】
表２６：式ＩＩＩにおいて、Ｒ１はＨであり、Ｒ８はＳＣＨ３であり、Ｒ９はＮＯ２であり、Ｒ２〜Ｒ６は表２２に列挙し、代表的な化合物の番号は、表２６−１〜表２６−２０８である。
【0093】
表２７：式ＩＩＩにおいて、Ｒ１はＨであり、Ｒ８はＮＨＣＨ３であり、Ｒ９はＮＯ２であり、Ｒ２〜Ｒ６は表２２に列挙し、代表的な化合物の番号は、表２７−１〜表２７−２０８である。
【0094】
表２８：式ＩＩＩにおいて、Ｒ１はＨであり、Ｒ８はＮ（ＣＨ３）２であり、Ｒ９はＮＯ２であり、Ｒ２〜Ｒ６は表２２に列挙し、代表的な化合物の番号は、表２８−１〜表２８−２０８である。
【0095】
表２９：式ＩＩＩにおいて、Ｒ１はＨであり、Ｒ８はＯＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ９はＮＯ２であり、Ｒ２〜Ｒ６は表２２に列挙し、代表的な化合物の番号は、表２９−１〜表２９−２０８である。
【0096】
表３０：式ＩＩＩにおいて、Ｒ１及びＲ８はＨであり、Ｒ９はＮＯ２であり、Ｒ２〜Ｒ６は表２２に列挙し、代表的な化合物の番号は、表３０−１〜表３０−２０８である。
【0097】
本発明の式Ｉを有する化合物は先行技術に報告されており、これは市販されているか又は下記の方法に従って調製することができる。反応は下記のとおりであり、置換基の定義は上記に定義されるとおりである：
【0098】
【化14】
【0099】
式中、Ｘ及びＹは、異なっており、それぞれ、ハロゲン原子又はアミノから選択され；Ｚは、ハロゲン原子であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ、前述のように定義され；Ｒ１は、前述のように定義されるが、Ｒ１≠Ｈである。
【0100】
前述の調製法によれば、塩基の存在下で中間体ＩＶを中間体Ｖで処理すると、一般式Ｉの化合物Ｉ−ａ（Ｒ１＝Ｈ）が得られ、これをＺ−Ｒ１と反応させると、一般式Ｉの化合物Ｉ−ｂ（Ｒ１≠Ｈ）が得られる。
【0101】
上記の適切な塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド又はナトリウムtert−ブトキシドなどから選択してよい。
【0102】
反応は適切な溶媒中で行うことができ、記載の適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、キシレン、ベンゼン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、アセトン又はブタノンなどから選択してよい。
【0103】
適切な反応温度は、室温〜溶媒の沸点であり、一般的には、２０〜１００℃である。
【0104】
反応時間は、３０分間〜２０時間の範囲であり、一般的には、１〜１０時間である。
【0105】
中間体ＩＶは市販されているか、又は公知の方法に従って、例えば、Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 45B(4), 972-975, 2006；Tetrahedron Letters, 44(21), 4085-4088, 2003; PL174903などを参照して調製される。
【0106】
中間体Ｖは、公知の方法に従って、例えば、JP2003292476号、US2010160695号などを参照して調製することができる。
【0107】
一般式Ｉ（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９又はＲ１１の少なくとも１つは、Ｈである）の化合物のニトロ化は、これらの一般式Ｉの化合物に１つ又は複数のＮＯ２基を付加させることができる。
【0108】
一般式Ｉ（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９又はＲ１１は、ハロゲン原子ではない）の置換ジフェニルアミン化合物のハロゲン化は、これらの一般式Ｉの化合物に１つ又は複数のハロゲン原子を付加させることができる。
【0109】
一般式Ｉ（式中、Ｒ８及びＲ１０は、アルキルアミノ、アルコキシ又はアルキルチオである）の化合物は、一般式Ｉ（式中、Ｒ８及びＲ１０は、ハロゲン原子である）の化合物とアミン、アルコール又はメルカプタン（又はそれらの塩）の反応から、又はJournal of Medicinal Chemistry, 1978, 21(9), 906-913の調製法を参照して調製することができる。
【0110】
一般式Ｉ（式中、Ｒ８及びＲ１０は、アルキルスルホニル及びアルキルカルボニルオキシである）の化合物は、Journal of Medicinal Chemistry, 1978, 21(9), 906-913の調製法に従って調製することができる。
【0111】
一般式Ｉを有する化合物の塩は、日常的な方法に従って、一般式Ｉの化合物と対応する酸の反応から調製することができる。適切な酸は、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フェニルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸又はシュウ酸から選択してよい。好ましい酸は、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メチルスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸から選択される。
【0112】
本発明は、有効成分としての一般式Ｉを有する化合物から製造した製剤及びその調製法を包含する。製剤の調製法は、本発明の化合物を、水溶性の有機溶媒、イオン性の界面活性剤、水溶性脂質、全ての種類のシクロデキストリン、脂肪酸、脂肪酸エステル、リン脂質又はそれらの組み合わせ溶媒に溶解し、そして、生理食塩水又は１〜２０％の糖質を加える。前述の有機溶媒には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エタノール、プロピレングリコール又はそれらの組み合わせ溶媒が含まれる。
【0113】
本発明の一般式Ｉを有する化合物ならびにそれらの塩及びプロドラッグは、癌を治癒、予防又は緩和するための薬物又は製剤を調製するために使用することができる。有効成分は、特に、ヒトの組織又は臓器の癌細胞によって引き起こされる癌を治癒又は緩和するために、１種又は２種超の一般式Ｉを有するジフェニルアミン化合物からなる。好ましい癌は、結腸癌、肝臓癌、リンパ節癌、肺癌、食道癌、乳癌、中枢神経系の癌、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、白血病、前立腺癌、膵臓癌、膀胱癌、直腸癌、骨肉腫、鼻咽頭癌又は胃癌である。
【0114】
本発明の化合物は、抗腫瘍薬の有効成分として使用することができ、単独で又はその他の抗腫瘍／抗ウイルス薬と組み合わせて使用することができる。本発明の薬物併用プロセスは、少なくとも１種の該化合物及びその活性誘導体と、全体の効果を高めるために使用されるその他の１つ又は複数の抗腫瘍／抗ウイルス薬を一緒に使用する。併用療法の用量及び薬物投与時間は、様々な状況における最も妥当な処置に基づく。
【0115】
製剤は、有効用量の一般式Ｉを有する化合物を含む。「有効用量」は、癌を治癒するために効果的な化合物の投与量を指す。有効用量又は用量は、熟練者の提案に基づいて、様々な条件で異なりうる。例えば、薬物の使用法は、様々な癌に基づいて異なり；薬物の用量もまた、抗腫瘍又は抗ウイルス薬などのその他の治療法と併用されるか否かに基づいて変更されうる。薬物は、任意の有用な製剤用に調製することができる。また、化合物の塩は、アルカリ性又は酸性化合物が無毒の酸又は塩を形成することができる場合に使用することができる。薬剤学における有機酸／塩には、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸又はグリセロリン酸などの酸と形成される陰イオン塩が含まれ；無機塩には、塩化物、臭化物、フッ化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩又はリン酸塩が含まれる。例えば、アミンなどのアルカリ性化合物は、適切な酸と塩を形成することができ；酸は、アルカリ又はアルカリ土類と塩を形成することができる。
【0116】
一般式Ｉを有する本発明の化合物は、一般的に、有機溶媒、水溶性溶媒及びそれらの水混合物に容易に溶解する。水溶性溶媒としては、アルコール、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル及びそれらの混合物が好ましい。前述のアルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、グリセロール又はエチレングリコールが好ましい。本発明の化合物を一般的な薬物担体と混合して、製剤を形成する。本発明の化合物を、水溶性有機溶媒、非プロトン性溶媒、水溶性脂質、シクロデキストリン、脂肪酸、リン脂質又はそれらの組み合わせ溶媒に溶解し、そして、生理食塩水又は１〜２０％の糖質（ブドウ糖水溶液など）を加える。このようにして製造した安定な製剤は、動物及び臨床用に使用される。
【0117】
薬物は、一般式Ｉの化合物の有効成分から製造され、これは、経口医薬又は非経口経路によって、また、埋め込み型医薬ポンプ及びその他の方法によって投与することができる。非経口経路の場合、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心房内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、創傷部、脳内などを介する注射又は点滴技術を指す。製剤（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤、凍結乾燥粉末注射剤、乳剤、粉剤、凍結乾燥粉剤、滴剤（drop pill）、乳懸濁剤、水性懸濁剤、コロイド剤、コロイド液剤、徐放性懸濁剤、ナノ粒子又はその他の製剤を含む）は、技術者によって従来法を使用して混合され、動物及び臨床用に使用される。
【0118】
本発明の一般式Ｉを有する化合物は、ヒトの組織又は臓器の癌細胞によって引き起こされる癌を治癒又は緩和するために使用することができる。癌としては、特に限定されないが、結腸癌、肝臓癌、リンパ節癌、肺癌、食道癌、乳癌、中枢神経系の癌、黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、白血病、前立腺癌、膵臓癌、膀胱癌、直腸癌、骨肉腫、鼻咽頭癌又は胃癌が含まれる。
【0119】
発明の詳細な説明
本発明は、下記の実施例によって説明されるが、これらに限定されない（全ての原料は、特に指定しない限り市販されている）。
【0120】
調製例
実施例１：表６−１の化合物の調製
【化15】

アニリン０．３５ｇ（３．７６mmol）及び水酸化ナトリウム０．３０ｇ（７．５２mmol）をＤＭＦ４０mLに加えて、２，４，５，６−テトラクロロイソフタロニトリル１．００ｇ（３．７６mmol）を撹拌下でゆっくり加え、次に、さらに５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーのモニタリングによって反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、濾過して、白色の固体を得た。固体を水３０mlによって２回、そして、石油エーテル２０mlによって２回洗浄し、表６−１の化合物０．６５ｇを白色の固体として得た。m.p.２２６〜２２８℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００MHz、内部標準：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ３） δ(ppm): 7.22 (d, 2H, Ph-2,6-2H, J=7.5Hz), 7.40-7.46 (m, 3H, Ph-3,4,5-3H)
【0121】
実施例２：表６−３３の化合物の調製
【化16】

２，６−ジフルオロアニリン１．０３ｇ（８mmol）及び水酸化ナトリウム０．６４ｇ（１６mmol）をＤＭＦ４０mLに加えて、２，４，５，６−テトラクロロイソフタロニトリル２．１３ｇ（８mmol）を撹拌下でゆっくり加え、次に、さらに５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーのモニタリングによって反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、抽出物を水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラム（溶離剤として、酢酸エチル／石油エーテル（沸点範囲６０〜９０℃）＝１／４）によって精製して、表６−３３の化合物１．６５ｇを黄色の固体として得た。m.p.２６４〜２６６℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００MHz、内部標準：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ３） δ(ppm): 6.70 (s, 1H, NH), 7.07 (t, 2H, Ph-3,5-2H, J=8.1Hz), 7.37 (m, 1H, Ph-4-1H)
【0122】
実施例３：表６−３９の化合物の調製
【化17】

調製は、表６−１の化合物と同じである。黒褐色の固体。m.p.２０９〜２１２℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００MHz、内部標準：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ３） δ(ppm): 6.95 (s, 1H, NH), 7.20 (d, 1H, Ph-6-H, J=8.1Hz), 7.36 (dd, 1H, Ph-5-H, 3J=8.7Hz, 4J=2.7Hz), 7.54 (d, 1H, Ph-3-H, J=2.4Hz)
【0123】
実施例４：表６−９１の化合物の調製
【化18】

表６−３３の化合物０．６８ｇ（２mmol）を濃硫酸２０mLに溶解して、氷浴で冷却し、混酸（硝酸４mmol及び硫酸６mmol）を撹拌下で反応溶液に滴下し、温度を２０℃未満に維持した。次に、反応混合物をさらに５分間撹拌した。薄層クロマトグラフィーのモニタリングによって反応が完了したら、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和ブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラム（溶離剤として、酢酸エチル／石油エーテル（沸点範囲６０〜９０℃）＝１／４）によって精製して、表６−９１の化合物０．４０ｇを白色の固体として得た。m.p.２０４〜２０６℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００MHz、内部標準：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ３） δ(ppm): 6.70 (s, 1H, NH), 7.97-8.01 (dd, 2H, Ph-3,5-2H, 3J=10.8Hz, 4J=3.0Hz)
【0124】
実施例５：表６−９３の化合物の調製
【化19】

２，４，６−トリクロロアニリン１．５７ｇ（８mmol）及び水酸化ナトリウム０．６４ｇ（１６mmol）をＤＭＦ４０mLに加えて、２，４，５，６−テトラクロロイソフタロニトリル２．１３ｇ（８mmol）を撹拌下でゆっくり加え、次に、さらに５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーのモニタリングによって反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、抽出物を水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラム（溶離剤として、酢酸エチル／石油エーテル（沸点範囲６０〜９０℃）＝１／４）によって精製して、表６−３９の化合物１．９１ｇを明黄色の固体として得た。m.p.１８２〜１８４℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００MHz、内部標準：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ３） δ(ppm): 6.86 (s, 1H, NH), 7.48 (s, 2H, Ph-3,5-2H)
【0125】
実施例６：表６−９９の化合物の調製
【化20】

２，６−ジクロロ−４−ニトロアニリン０．３５ｇ（１．３mmol）及び水酸化ナトリウム０．１０ｇ（２．６mmol）をＤＭＦ４０mLに加えて、２，４，５，６−テトラクロロイソフタロニトリル０．２７ｇ（１．３mmol）を撹拌下でゆっくり加え、次に、さらに５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーのモニタリングによって反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、抽出物を水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラム（溶離剤として、酢酸エチル／石油エーテル（沸点範囲６０〜９０℃）＝１／４）によって精製して、表６−９９の化合物０．４８ｇを黄色の固体として得た。m.p.２５０〜２５２℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００MHz、内部標準：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ３） δ(ppm): 6.93 (s, 1H, NH), 8.34 (s, 2H, Ph-3,5-2H)
【0126】
実施例７：表６−１００の化合物の調製
【化21】

４−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸メチル（調製は、WO2010060379号、CN101337940号を参照されたい）１０．３３ｇ（３９mmol）及び水酸化ナトリウム３．１２ｇ（７８mmol）をＤＭＦ６０mLに加えて、２，４，５，６−テトラクロロイソフタロニトリル１０．３７ｇ（３９mmol）を撹拌下でゆっくり加え、次に、さらに５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーのモニタリングによって反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、抽出物を水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラム（溶離剤として、酢酸エチル／石油エーテル（沸点範囲６０〜９０℃）＝１／５）によって精製して、表６−１００の化合物１３．６５ｇを黄色の固体として得た。m.p.２２９−２３１℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００MHz、内部標準：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ３） δ(ppm): 3.96 (s, 3H, CH3), 6.92 (s, 1H, NH), 8.11 (s, 2H, Ph-2,6-2H)
【0127】
実施例８：表６−１０４の化合物の調製
【化22】
【0128】
（１）表６−１０６の化合物の調製
表６−１００の化合物１３．３１ｇ（３１mmol）をＴＨＦと水の混合溶液（容量比＝１／１）に溶解し、水酸化ナトリウム２．４５ｇ（６１mmol）を反応溶液に加え、続いて、油浴中５０℃で５時間加熱した。薄層クロマトグラフィーのモニタリングによって反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、水相を希塩酸で酸性化し、濾過して、表６−１０６の化合物を黄色の固体として得て、次の工程のために乾燥させた。
【0129】
（２）表６−１０６ａの化合物の調製
表６−１０６の化合物５．５４ｇ（１２．７２mmol）を石油エーテル１００mlに加え、２滴のＤＭＦ及び塩化チオニル２．２７ｇ（１９．０８mmol）を反応溶液に加え、続いて、油浴中８５℃で２時間還流した。薄層クロマトグラフィーのモニタリングによって反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、表６−１０６ａの化合物を得た。
【0130】
（３）表６−１０４の化合物の調製
ｐ−クロロアニリン０．１２ｇ（０．９１mmol）及びトリエチルアミン０．２３ｇ（２．２７mmol）を無水ＴＨＦに溶解し、次に、表６−１０６ａの化合物０．４０ｇ（０．９１mmol）を反応溶液に滴下し、続いて、油浴中４５℃で５時間加熱した。薄層クロマトグラフィーのモニタリングによって反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和ブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラム（溶離液として、酢酸エチル／石油エーテル（沸点範囲６０〜９０℃）＝１／３）によって精製して、表６−１０４の化合物０．２３ｇを白色の固体として得た。m.p.２７５〜２７６℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００MHz、内部標準：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ３） δ(ppm): 7.31-7.35 (m, 2H, 4-Cl-Ph-2,6-2H), 7.81 (d, 2H, 4-Cl-Ph -3,5-2H, J=9.0Hz), 8.13 (dd, 2H, Ph-2,6-2H, 3J=15.7Hz, 4J=1.2Hz), 10.50 (d, 1H, CONH, J=12.9Hz)
【0131】
実施例９：表６−１１２の化合物の調製
【化23】

２，４，６−トリクロロアニリン２．６３ｇ（８mmol）及び水酸化ナトリウム０．６４ｇ（１６mmol）をＤＭＦ４０mLに加えて、２，４，５，６−テトラクロロイソフタロニトリル２．１３ｇ（８mmol）を撹拌下でゆっくり加え、次に、さらに５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーのモニタリングによって反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、抽出物を水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラム（溶離剤として、酢酸エチル／石油エーテル（沸点範囲６０〜９０℃）＝１／４）によって精製して、表６−１１２の化合物３．２２ｇを褐色の固体として得た。m.p.２３８〜２３９℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００MHz、内部標準：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ３） δ(ppm): 6.86 (s, 1H, NH), 7.48 (s, 2H, Ph-3,5-2H)
【0132】
実施例１０：表１４−９９の化合物の調製
【化24】

表６−９９の化合物０．５５ｇ（１．３mmol）及びナトリウムメトキシド０．１４ｇ（２．５mmol）をＤＭＳＯ２０mlに溶解し、続いて、油浴中９５℃で８時間加熱した。薄層クロマトグラフィーのモニタリングによって反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、抽出物を水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラム（溶離剤として、酢酸エチル／石油エーテル（沸点範囲６０〜９０℃）＝１／４）によって精製して、表１４−９９の化合物０．１６ｇを黄色の固体として得た。m.p.１５１〜１５３℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００MHz、内部標準：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ３） δ(ppm): 4.23 (t, 6H, OCH3, J=6.6Hz), 6.78 (br, 1H, NH), 8.31 (d, 2H, Ph-3,5-2H, J=3.9Hz)
【0133】
実施例１１：表２２−３９の化合物の調製
【化25】

２，４−ジクロロアニリン０．８１ｇ（０．００５mol）を、ＮａＨ（６０％）０．４ｇ（０．０１mol）及びＴＨＦ２０mLの懸濁液に少しずつ加え、添加後に混合物を３０分間撹拌し、ＴＨＦ３０mL中の２，６−ジクロロ−３，５−ジニトロトルエン１．５６ｇ（０．００６mol）を３０分以内に加え、次に、さらに５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーのモニタリングによって反応が完了したら、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次に、残渣をシリカカラム（溶離剤として、酢酸エチル／石油エーテル（沸点範囲６０〜９０℃）＝１／２０）によって精製して、表２２−３９の化合物１．３７ｇを黄色の固体として得た。m.p.１３６〜１３７℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００MHz、内部標準：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ３） δ(ppm): 2.14(s, 3H), 6.53(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.49(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.93(s, 1H)
【0134】
実施例１２：表２２−１０１の化合物の調製
【化26】

調製は、表２２−３９の化合物と同じである。m.p.１４３〜１４４℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００MHz、内部標準：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ３） δ(ppm): 1.98(s, 3H), 7.66(s, 2H), 8.70(s, 1H), 9.10(s, 1H)
【0135】
実施例１３：表２２−１０５の化合物の調製
【化27】

２，６−ジクロロ−４−ニトロアニリン０．８３ｇ（０．００４mol）を、ＮａＨ（６０％）０．３２ｇ（０．００８mol）及びＤＭＦ１０mLの懸濁液に少しずつ加え、添加後に混合物を３０分間撹拌し、２，６−ジクロロ−３，５−ジニトロトルエン１．２０ｇ（０．００４８mol）を３０分以内に少しずつ加え、次に、さらに３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーのモニタリングによって反応が完了したら、反応混合物を飽和ブライン５０mLに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラム（溶離剤として、酢酸エチル／石油エーテル（沸点範囲６０〜９０℃）＝１／１０）によって精製して、表２２−１０５の化合物１．２０ｇを黄色の固体として得た。m.p.１５７〜１５８℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００MHz、内部標準：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ３） δ(ppm): 2.02(s, 3H), 8.29(s, 2H), 8.65(s, 1H), 8.95(s, 1H)
【0136】
実施例１４：表２２−１２０の化合物の調製
【化28】

調製は、表２２−３９の化合物と同じである。m.p.１４８〜１５０℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００MHz、内部標準：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ３） δ(ppm): 2.07(s, 3H), 7.53(s, 1H), 7.72(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.97(s, 1H)
【0137】
実施例１５：表２２−１２１の化合物の調製
【化29】

表２２−３９の化合物０．５６ｇ（０．００１５mol）を濃硫酸（９６％、以降同じ）５mLに溶解して、０℃まで冷却し、発煙硝酸（９５％）０．１５ｇ及び濃硫酸３mLを均一に混合してフラスコに加え、次に、反応混合物をさらに５分間撹拌した。薄層クロマトグラフィーのモニタリングによって反応が完了したら、反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿した固体を濾過して、濾過塊を水で洗浄し、乾燥させて、表２２−１２１の化合物０．５９ｇを褐色の固体として得た。m.p.１５６〜１５８℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００MHz、内部標準：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ３） δ(ppm): 2.09(s, 3H), 7.66(s, 1H), 8.01(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.75(s, 1H)
【0138】
実施例１６：表２２−１５３の化合物の調製
【化30】

調製は、表２２−３９の化合物と同じである。m.p.２０４〜２０６℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００MHz、内部標準：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ３） δ(ppm): 2.23(s, 3H), 7.87(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.51(s, 1H), 10.00(s, 1H)
【0139】
実施例１７：表２２−２０６の化合物の調製
【化31】

実施例１３の手順によって調製した中間体Ｍを実施例２に従ってニトロ化して、表２２−２０６の化合物を赤褐色の固体として得た。m.p.１３６〜１３８℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００MHz、内部標準：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ３） δ(ppm): 2.41(s, 3H), 8.50(s, 1H), 8.72(s, 1H), 10.10(s, 1H)
【0140】
実施例１８：表２４−３９の化合物の調製
【化32】

表２２−３９の化合物０．３８ｇ（０．００１mol）を、ＮａＨ（６０％）０．１０ｇ（０．００２５mol）及びＤＭＦ１０mLの懸濁液に加え、混合物を１時間撹拌し、次に、そこにＣＨ３Ｉ０．４３ｇ（０．００３mol）を加え、得られた混合物を５時間反応させた。薄層クロマトグラフィーのモニタリングによって反応が完了したら、反応混合物を飽和ブライン５０mLに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラム（溶離剤として、酢酸エチル／石油エーテル（沸点範囲６０〜９０℃）＝１／１０）によって精製して、表２２−３９の化合物０．１５ｇを黄色の固体として得た。m.p.１４２〜１４４℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００MHz、内部標準：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ３） δ(ppm): 2.54(s, 3H), 3.31(s, 3H), 7.09(d, 1H), 7.25(d, 2H), 8.04(s, 1H)
【0141】
実施例１９：表２７−１０５の化合物の調製
【化33】

表２２−１０５の化合物０．４２ｇ（０．００１mol）をマイクロ波バイアルに加え、ＤＭＳＯ２．５mLで溶解して、メチルアミン水溶液（２５％）１mLを加え、バイアルに蓋をし、マイクロ波反応器に入れ、次に、反応を１５０℃で４０分間行った。反応混合物を飽和ブライン５０mLに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラム（溶離剤として、酢酸エチル／石油エーテル（沸点範囲６０〜９０℃）＝１／２０）によって精製して、表２７−１０５の化合物０．２５ｇを黄色の固体として得た。m.p.２１８〜２１９℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００MHz、内部標準：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ３） δ(ppm): 1.70(s, 3H), 3.09(d, 3H), 8.25(d, 1H), 8.31(s, 2H), 9.12(s, 1H), 9.58(s, 1H)
【0142】
実施例２０：表２９−１０５の化合物の調製
【化34】

表２２−１０５の化合物０．４２ｇ（１mmol）及び２mmolのナトリウム２，２，２−トリフルオロエタノレート（トリフルオロエタノールとナトリウムから製造）をＤＭＳＯ３mlに溶解し、マイクロ波合成器（Biotage）中、１５０℃で１０分間加熱した。次に、反応混合物を飽和ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出して、抽出物を水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラム（溶離剤として、酢酸エチル／石油エーテル（沸点範囲６０〜９０℃）＝１／２０）によって精製して、表２９−１０５の化合物０．２１ｇを黄色の固体として得た。m.p.１２６〜１２８℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００MHz、内部標準：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ３） δ(ppm): 1.83(s, 3H), 4.42(q, 2H), 8.30(s, 2H), 8.85(s, 1H), 9.20(s, 1H)
【0143】
実施例２１：表３０−１０５の化合物の調製
【化35】

２，６−ジクロロ−４−ニトロアニリン０．８３ｇ（０．００４mol）を、ＮａＨ（６０％）０．３２ｇ（０．００８mol）及びＤＭＦ１０mLの懸濁液に少しずつ加え、添加後に混合物を３０分間撹拌し、２−クロロ−１−メチル−３，５−ジニトロベンゼン１．０４ｇ（０．００４８mol）を３０分以内に少しずつ加え、次に、さらに３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーのモニタリングによって反応が完了したら、反応混合物を飽和ブライン５０mLに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラム（溶離剤として、酢酸エチル／石油エーテル（沸点範囲６０〜９０℃）＝１／１０）によって精製して、表３０−１０５の化合物０．９６ｇを黄色の固体として得た。m.p.１４６〜１４８℃
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００MHz、内部標準：ＴＭＳ、溶媒ＣＤＣｌ３） δ(ppm): 1.96(s, 3H), 8.26(d, 1H), 8.29(s, 2H), 8.95(d, 1H), 9.00(s, 1H)
【0144】
本発明のその他の化合物を、上記実施例に従って調製した。
【0145】
いくつかの本発明の化合物の物性及び１ＨＮＭＲスペクトル（１ＨＮＭＲ、３００MHz、内部標準：ＴＭＳ、ppm）は下記のとおりである。
【0146】
【表8】





【0147】
細胞生存アッセイ
実施例２２：インビトロ細胞阻害アッセイ（ＭＴＴ法）
このアッセイに使用したヒト癌細胞株は、肺癌Ａ５４９及び白血病ＨＬ−６０であった。
【0148】
このアッセイに使用した化合物の濃度は、０．０１、０．１、１、１０、１００μMであった。インビトロ細胞培養物に基づいて、本発明者らは、ＭＴＴアッセイを使用して、各化合物の阻害率を検出する。
【0149】
Ａ５４９又はＨＬ−６０細胞を細胞インキュベーターから取り出し、ＰＢＳを使用して２回洗浄した後、細胞を０．２５％トリプシンによって消化し、次に、培地を加えて消化を終了した。遠心分離を用いて細胞を回収した後、再懸濁して、倒立顕微鏡下で細胞をカウントし、培地を加えて密度を５×１０４細胞／mLにした。１００μLのアリコートを９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに加えた後、細胞を５％インキュベーター内、３７℃で一晩培養し、次に、異なる濃度の化合物を各ウェルに加えた。４８時間インキュベートした後、ＭＴＴ溶液を各ウェルに加え、次に、プレートを４時間インキュベートした。生細胞によってＭＴＴテトラゾリウムがホルマザンに還元された。次に、ＤＭＳＯを各ウェルに加えることでホルマザン結晶を溶解した。マイクロプレートリーダーで５７０nmにおける吸光度を読み取った。
【0150】
試験結果の一部は、下記のとおりである：
【0151】
【表9】
【0152】
【表10】
【0153】
実施例２３：細胞カウントキット−８（ＣＣＫ−８）法を用いたインビトロ細胞阻害アッセイ：
このアッセイに使用したヒト癌細胞株は、非小細胞肺癌Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ１６５０及びＮＣＩ−Ｈ３５８、白血病ＨＬ−６０、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ及びＭＯＬＴ−４、結腸癌ＨＴ−２９及びＣＯＬＯ−２０５、膵臓癌ＢＸＰＣ−３、肝細胞癌ＳＫ−ＨＥＰ−１、子宮頸癌Ｈｅｌａ、膀胱癌Ｔ２４、前立腺癌ＤＵ−１４５及びＰＣ−３、骨肉腫ＭＧ−６３、乳癌ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、頭蓋内悪性黒色腫Ａ３７５、神経膠腫Ｕ２５１、鼻咽頭癌ＣＮＥであった。
【0154】
このアッセイに使用した化合物の濃度は、０．０１、０．１、１、１０、１００μMであった。インビトロ細胞培養物に基づいて、本発明者らは、ＣＣＫ−８アッセイを使用して、各化合物の阻害率を検出する。
【0155】
非小細胞肺癌Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ１６５０及びＮＣＩ−Ｈ３５８、結腸癌ＨＴ−２９及びＣＯＬＯ−２０５、膵臓癌ＢＸＰＣ−３、肝細胞癌ＳＫ−ＨＥＰ−１、子宮頸癌Ｈｅｌａ、膀胱癌Ｔ２４、前立腺癌ＤＵ−１４５及びＰＣ−３、骨肉腫ＭＧ−６３、乳癌ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、頭蓋内悪性黒色腫Ａ３７５、神経膠腫Ｕ２５１、鼻咽頭癌ＣＮＥを細胞インキュベーターから取り出した。細胞培養フラスコを穏やかに振盪した後、クリーンベンチ内にて培養液を廃棄した。次に、ＰＢＳを使用して細胞を２回洗浄して、０．２５％トリプシンを加えて消化し、細胞が丸くなったら（turning round）、培地を加えて消化を終了した。細胞を回収し、遠心分離管に移した。非接着細胞ＨＬ−６０、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ及びＭＯＬＴ−４については、細胞フラスコをインキュベーターから取り出し、次に、直接遠心分離管に移した。１０００rpm／分で５分間の遠心分離を用いて細胞を回収した後、液体を廃棄した。次に、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、液体を廃棄した。次に、培地をいくらか加えて、倒立顕微鏡下で血球計算盤を使用して細胞をカウントし、カウント数に従って、接着細胞の密度を１×１０５細胞／mLに、非接着細胞の密度を２×１０５細胞／mLにした（ＨＬ−６０、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＭＯＬＴ−４の体積は非接着細胞より小さいので、これらの細胞は各ウェルにかなり多く加えた）。５０μLのアリコートを９６ウェルプレートの各ウェルに加えた（接着細胞の密度は５０００細胞／ウェルであり、非接着細胞の密度は１００００細胞／ウェルであった）。ブランク対照、陰性対照、化合物を含めたブランク対照及び陽性対照のウェルをグループ分けし、実験で各データポイントに３連ウェルを使用した。次に、細胞を５％インキュベーター内、３７℃で一晩培養し、次に、異なる濃度の化合物を各ウェルに加えた。４８時間インキュベーションした後、製造業者の説明書に従って、ＣＣＫ−８試薬（１０μl）を加え、インキュベートをさらに２〜４時間続けた。プレートリーダーを使用して４５０nmにおける各ウェルの吸光度（Ａ）を読み取った。
【0156】
【表11】
【0157】
【表12】
【0158】
【表13】
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