特許 5960300 新規ジヒドロキシベンゼン誘導体およびそれらを有効成分とする抗原虫剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5960300

(24)【登録日】2016年7月1日

(45)【発行日】2016年8月2日

(54)【発明の名称】新規ジヒドロキシベンゼン誘導体およびそれらを有効成分とする抗原虫剤

(51)【国際特許分類】

   C07C 69/63 20060101AFI20160719BHJP

   C07D 309/12 20060101ALI20160719BHJP

   C07D 307/20 20060101ALI20160719BHJP

   C07C 47/575 20060101ALI20160719BHJP

   A61K 31/222 20060101ALI20160719BHJP

   A61K 31/341 20060101ALI20160719BHJP

   A61K 31/351 20060101ALI20160719BHJP

   A61K 31/11 20060101ALI20160719BHJP

   A61P 33/00 20060101ALI20160719BHJP

【ＦＩ】

   C07C69/63CSP

   C07D309/12

   C07D307/20

   C07C47/575

   A61K31/222

   A61K31/341

   A61K31/351

   A61K31/11

   A61P33/00

【請求項の数】14

【全頁数】71

(21)【出願番号】特願2015-9117(P2015-9117)

(22)【出願日】2015年1月21日

(62)【分割の表示】特願2010-258343(P2010-258343)の分割

【原出願日】2010年11月1日

(65)【公開番号】特開2015-107997(P2015-107997A)

(43)【公開日】2015年6月11日

【審査請求日】2015年2月20日

(73)【特許権者】

【識別番号】503010760

【氏名又は名称】エヌエーアイ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100140109

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 新次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100075270

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 泰

(74)【代理人】

【識別番号】100101373

【弁理士】

【氏名又は名称】竹内 茂雄

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100122644

【弁理士】

【氏名又は名称】寺地 拓己

(72)【発明者】

【氏名】斎本 博之

(72)【発明者】

【氏名】北 潔

(72)【発明者】

【氏名】薮 義貞

(72)【発明者】

【氏名】山本 雅一

【審査官】 中島 芳人

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００５−０５３７８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０５４２０３３４（ＵＳ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／０３７７５９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００５−１１２７５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 KOSUGE,Y. et al，Structures of colletochlorin C, colletorin A, and colletorin C from Colletotrichum nicotianae，Agricultural and Biological Chemistry，１９７４年，Vol.38, No.6，p.1265-7

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

（式中、
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ^１は、水素原子を表し、
Ｒ^２は、炭素数１−７のアルキル基を表し、
Ｒ³は、−ＣＨＯを表し、
Ｒ^４は、末端の炭素上および／若しくは非末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数１−１６のアルキル基、または末端の炭素上および／若しくは非末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数２−１６のアルケニル基を表し、
Ｒ^４の各種置換基は、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｃ（Ｒｃは炭素数１−７のアルキル基を意味する）、―Ｏ−Ｒｄ（Ｒｄは、炭素数１−７のアルキル基を意味する）、―Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、及び−Ｏ−ＨＥＴ（ＨＥＴは複素環化合物の炭素原子若しくは窒素原子から水素原子を１つ除いた基を意味する）のいずれか１つである）
で示される化合物、その光学異性体、またはそれらの医薬上許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^４の各種置換基が、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｃ（Ｒｃは炭素数１−７のアルキル基を意味する）である、請求項１記載の化合物、その光学異性体、またはそれらの医薬上許容される塩。

【請求項3】

式（Ｉ）で示される化合物が、
（Ｅ）−８−（３−クロロ−５−ホルミル−２，６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）−６−オクテニル ピバレート、
９−（３−クロロ−５−ホルミル−２，６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）ノニル ピバレート、
（２Ｅ，６Ｅ）−８−（３−クロロ−５−ホルミル−２，６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２，６−ジメチル−２，６−オクタジエニル ピバレート、
７−（３−クロロ−５−ホルミル−２，６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）−５−メチルヘプチル ピバレート、
（２Ｅ，６Ｅ）−８−（３−クロロ−５−ホルミル−２，６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２−メチル−２，６−オクタジエニル ピバレート、
（２Ｅ，６Ｅ）−８−（３−クロロ−５−ホルミル−２，６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）−３，６−ジメチル−２，６−オクタジエニル イソブチレート、および
（２Ｅ，６Ｅ）−８−（３−クロロ−５−ホルミル−２，６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）−３，６−ジメチル−２，６−オクタジエニル ピバレート
からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１または２記載の化合物、その光学異性体、またはそれらの医薬上許容される塩。

【請求項4】

有効成分として請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、その光学異性体、またはそれらの医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項5】

さらにグリセロールを含む、請求項４記載の医薬組成物。

【請求項6】

有効成分として請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、その光学異性体、またはそれらの医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含む、原虫類によって引き起こされる疾患の予防剤・治療剤。

【請求項7】

原虫類がトリパノソーマである、請求項６記載の予防剤・治療剤。

【請求項8】

原虫類がクリプトスポリジウムである、請求項６記載の予防剤・治療剤。

【請求項9】

さらにグリセロールを含む、請求項６〜８のいずれか１項記載の予防剤・治療剤。

【請求項10】

有効成分として請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、その光学異性体、またはそれらの医薬上許容される塩、及び使用説明書を含むキット。

【請求項11】

原虫類によって引き起こされる疾患の予防または治療に使用される、請求項１０記載のキット。

【請求項12】

原虫類がトリパノソーマである、請求項１１記載のキット。

【請求項13】

原虫類がクリプトスポリジウムである、請求項１１記載のキット。

【請求項14】

さらにグリセロールを含む、請求項１０〜１３のいずれか１項記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アルキル側鎖をもつハロゲンを有する新規ジヒドロキシベンゼン誘導体およびそれらを有効成分とするトリパノソーマ、クリプトスポリジウム等の原虫類によって引き起こされる疾患の予防・治療用薬剤組成物、原虫類によって引き起こされる疾患の予防または治療用薬剤組成物の製造におけるこれらの成分の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

トリパノソーマ症はトリパノソーマ科原虫によって発症し、毎年２０−３０万人の新たな患者が発症しているといわれている。アフリカ睡眠病の患者数は調査データの信頼性が低く確定できないのが現状である。少なくともＷＨＯによれば１９９６年には１５万人が死亡し、１０万人以上に後遺症が残ったと言われている。さらに、ナガナ病と呼ばれる家畜類の被害はそれ以上に甚大であり、人々のタンパク源となるべき年間数十万頭のウシが死んでいる。また、アメリカ合衆国に匹敵する面積の約１千万平方キロのサバンナでトリパノソーマのために牧畜が不可能になっている。この様にアフリカ睡眠病はアフリカの人々の健康及び経済的発展を著しく妨げており、これがＷＨＯが制圧すべき感染症の一つに掲げている理由である。

【0003】

アフリカ睡眠病はツェツェバエによって媒介されるトリパノソーマによる原虫感染症であり、感染から１０日前後で原虫が血流中に出現する。感染初期には原虫は血流中で増殖し、発熱、倦怠感、頭痛、筋肉や関節の痛み、掻痒感を与え進行する。慢性期に入ると中枢神経が冒されて、精神錯乱や全身の痙攣などの症状を呈し、最終的には嗜眠状態に陥って死に至る。

【0004】

家畜のトリパノゾーマ症は Trypanosoma brucei brucei, T.evansi, T.congolense, T.vivax を病原体とし、馬、牛、豚、イヌ等の家畜類をはじめマウス、モルモット、ウサギ等を冒す伝染病である。特に牛、馬の損失が最も大きく殆ど致死的で、貧血、浮腫、衰弱などをきたし、感染１ヶ月で斃死する。

【0005】

トリパノソーマ症の治療にはベンタミジン、メラルソプロールやエフロルニチン等が用いられ．１９６０年代にはその撲滅も可能との感もあった。しかし、これらの薬剤は古く有効性は徐々に低下している。特にヒ素剤であるメラルソプロールに対する耐性は大きな問題となっており、効果のみられない患者は死を待つのみと言う悲惨な状況となっている。

【0006】

トリパノソーマ症はヒト体内では主に血流中に生息している。この血流型のエネルギー代謝はグリコソームと呼ばれる原虫特有なオルガネラに局在する解糖系に依存しており、いわゆるミトコンドリアにおける酸化的リン酸化は機能していない。しかしこの解糖系を効率よく駆動するためには生成したＮＡＤＨの再酸化が必要であり、これにはミトコンドリアのグリセロール−３リン酸酸化系が重要な役割を果たしている。この酸化系の末端酸化酵素は還元型のユビキノンを電子供与体とするキノール酸化酵素として機能し、宿主の持つ好気的な呼吸系のシトクロム酸化酵素とは大きく異なった性質を有している。特に注目すべき点は宿主のシトクロム酸化酵素を速やかに阻害するシアンに非感受性と言う点である。そこで、これまでも欧米を中心に多くの研究者がこのシアン耐性酸化酵素を標的とした薬剤の開発を試みてきたが、選択毒性の高い有効なものは得られていなかった。

【0007】

このような状況の中で、発明者等はイソプレノイド系生理活性物質アスコクロリン、アスコフラノン並びにそれらの誘導体、特にアスコフラノンがトリパノソーマのグリセロール−３リン酸酸化系をｎＭオーダーという極めて低い濃度で特異的に阻害する事を発見し、特許を出願した（特開平９−１６５３３２号公報）。すなわち、ラット血流中で増殖させたT.brucei brucei虫体をグラスビーズで機械的に破砕し、遠心分画法によって調製したミトコンドリア標品におけるグリセロール−３リン酸依存性の呼吸に対するアスコクロリン、アスコフラノン及びそれらの誘導体に対する阻害効果を検討した。５０％阻害の絶対量はＱサイクルの阻害剤として知られるアンチマイシンＡ３の４８，６００、ミキソチアゾールの２１，５００、スチグマテリン１８，６００ｐｍｏｌ／ｍｇ蛋白に対してアスコフラノンは２５ｐｍｏｌ／ｍｇ蛋白と極めて低濃度で阻害効果を示した。

【0008】

アスコフラノンの実用化を考えたとき、少量で併用効果を示すグリセロールに代わる薬剤を見いだすことが必須であることが明らかになり、ニガキ科植物に属するインドール骨格を有するアルカロイド化合物はアスコフラノンとの併用によって、アフリカ睡眠病において延命または治癒効果が明らかになり、特許を出願した（特願２００３−２４６４３（特開２００４−２３１６０１号公報））。更に、本出願人は先に抗トリパノソーマ予防・治療剤として使用することができる新たなフェノール誘導体を提案した（ＷＯ２００５／０３７７６０号公報）。

【0009】

一方、クリプトスポリジウム症を発症するクリプトスポリジウム・パルブム（Cryptosporidium parvum）は胞子虫綱のコクシジウム類に属する５μｍと最も小形類円形の腸管寄生原虫で、粘膜上皮細胞の微絨毛内に寄生し、無性生殖と有性生殖を繰り返しながら急速に増殖する。有性生殖で形成されたオーシストが糞便に多数排出され、これが他の個体への感染源になる。クリプトスポリジウム症の病態は４，５日から１週間前後、腹痛を伴う激しい水様下痢を主徴とし、約半数に嘔吐や軽度の発熱をみるが、下血は殆どみられない。免疫機能が正常であれば放置しても下痢は１−２週間で治まるが、免疫不全患者では抗体産生が悪く、非常に難治性であり、有効な治療法はなく慢性化し重症になる。
下痢便からの検出率は、アフリカ及び中南米で約１０％、アジア・太平洋地区で５％、ヨーロッパで３．５％、北米で１．６％と言われており、世界で1年間に数億人が感染していると言われている。

【0010】

クリプトスポリジウムは小腸上皮細胞に感染し、激しい下痢を引き起こす人畜共通病原体である。熱帯風土病としてはもちろん、集団水系感染を引き起こす新興感染症の病原体として、また、免疫不全患者における日和見病原体として重要な病原体である。

【0011】

クリプトスポリジウムは１９０７年に発見されたきわめて微小な原虫であるが、病原性が明白でなかったため、医学上の注意を喚起することはなかった。しかし、１９７６年になってヒトに下痢を起こすことが報告され、１９８２年には米国のＣＤＣが激しい下痢と腹痛を訴えるＡＩＤＳ患者多数からC.parvumを検出して以来注目されるようになった。
ＡＩＤＳ患者が感染した場合には、年余にわたってC.parvumが腸粘膜で増殖を繰り返し、対症療法を行なってもやがて衰弱死の転帰をとるケースが多い。一般健常者が感染した場合、水溶性から粘液便・軟便と腹痛が主症状であるが、乳幼児や高齢者では長期化、重症化するケースもある。

【0012】

動物では牛、豚、羊等の家畜、イヌ、猫、ねずみ等に広く分布しており、中でも子牛の場合１カ月令未満の個体では感染して発症する可能性が高い。症状は腹痛を伴う水様性下痢、発熱等が3日から1週間程度続く。また、ウイルス、細菌、コクシジウム等の混合感染により症状はさらに悪化する。

【0013】

動物のクリプトスポリジウム症は世界各国の研究者により報告されており、世界中の牛が本症に汚染されていることがわかった。北米でも詳細なデータが報告されており、米国及びカナダの子牛の１５〜６０％が感染を受けていることが示されている。日本でも１９９７年に全国調査が行なわれ、牛では２．１４％、豚では１．１０％の糞便から原虫が認められた。

【0014】

以上のように、クリプトスポリジウムは、人に感染するのみでなく、動物にも広く分布しており、特に家畜での損害も大きい。

【0015】

クリプトスポリジウム症に確実に効く治療薬は見つかっていない。免疫学的に正常な人はクリプトスポリジウム感染から自己の免疫能で自然治癒することが出来るが、ＡＩＤＳ患者等の免疫学的不全症の患者では自己の能力での回復は困難で、時に本症による下痢は致命的であることから、殺クリプトスポリジウム剤の登場が強く望まれている。

【0016】

現在では乳酸菌製剤、アジスロマイシン（ジスロマック^Ｒ）、クラリスロマイシン（クラリス^Ｒ、クラリシッド^Ｒ）、ロキシスロマイシン（ルリッド^Ｒ）などの抗菌薬の多剤併用法が用いられており、下痢症の改善がみられたとの報告もあるが、一定の評価は得られていない（「^Ｒ」は登録商標を意味する）。

【0017】

このような状況下で、本出願人は先にクリプトスポリジウム症の予防・治療剤として有用なフェノール誘導体を提案した（特開２００５−１１２７５５号公報（特許第４５５３５６９号公報））。

【0018】

しかし、トリパノソーマ症、クリプトスポリジウム症を含む原虫類によって惹起される疾患の予防及び治療を目的とし、アスコフラノンより低濃度で効果的であって、しかもアスコフラノンよりも簡便に合成することができ、かつアスコフラノンよりも安全性の高い化合物については、これまで必ずしも優れた化合物が見いだされていなかった。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0019】

【特許文献1】特開平９−１６５３３２号公報

【特許文献2】特開２００４−２３１６０１号公報

【特許文献3】ＷＯ２００５／０３７７６０号公報

【特許文献4】特開２００５−１１２７５５号公報

【非特許文献】

【0020】

【非特許文献1】モレキュラー アンド バイオケミカル パラシトロジー ８１：１２７−１３６．１９９６

【非特許文献2】パラシトロジー インターナショナル ４７：１３１−１３７．１９９８

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0021】

本発明の課題は、トリパノソーマ症、クリプトスポリジウム症を含む原虫類によって惹起される疾患の予防及び治療を目的とし、アスコフラノンより低濃度で効果的であって、しかもアスコフラノンよりも簡便に合成することができ、かつアスコフラノンよりも安全性の高い優れた化合物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0022】

本発明者らは、前記の課題を解決するために鋭意研究及び検討を重ねた結果、ある種の側鎖を有するジヒドロキシベンゼン誘導体が優れた抗原虫効果を有することを見いだした。本発明はかかる知見に基づいて完成したものである。

【0023】

本発明は、式（Ｉ）

【0024】

【化1】

【0025】

（式中、
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ^１は、水素原子を表し、
Ｒ^２は、水素原子または炭素数１−７のアルキル基を表し、
Ｒ³は、−ＣＨＯ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁵、−ＣＯＯＲ⁵（式中Ｒ⁵は、炭素数１−７のアルキル基を表す）、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ^４は、末端の炭素上および／若しくは非末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数１−１６のアルキル基、末端の炭素上および／若しくは非末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数２−１６のアルケニル基または末端の炭素上および／若しくは非末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数２−１６のアルキニル基を表す。）
で示される化合物、それらの光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩を提供する。

【0026】

また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、その光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩のうち１種または２種以上、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

【0027】

更に、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、その光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩のうち１種または２種以上、および医薬上許容される担体を含む、原虫類によって引き起こされる疾患の予防剤および治療剤を提供する。

【0028】

加えて、本発明は、原虫類によって引き起こされる疾患の予防および治療に使用される式（Ｉ）で示される化合物、その光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩を提供する。

【0029】

更に加えて、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、その光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩のうち１種または２種以上、並びに使用説明書を含むキットを提供する。

【発明の効果】

【0030】

上記式（Ｉ）で示される化合物は、トリパノソーマ、クリプトスポリジウムを始めとする原虫類に対して強い活性を有するので、原虫類によって引き起こされる種々の疾患の予防および治療に極めて有用である。

【発明を実施するための形態】

【0031】

以下、本発明について詳細に説明する。

【0032】

本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子のいずれかを意味する。

【0033】

本発明において、炭素数１−７のアルキル基とは、直鎖または分岐鎖の炭素数が１から７までのアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基等が挙げられる。

【0034】

本発明において、炭素数１−１６のアルキル基とは、直鎖または分岐鎖の炭素数が１から１６までのアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基等が例として挙げられる。

【0035】

本発明において、炭素数２−１６のアルケニル基とは、直鎖または分岐鎖の炭素数が２から１６までの二重結合を１個若しくは複数個含む基を意味し、ビニル基、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_２―ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ＝Ｃ−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）ｎ−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ_３（ｎは１〜３の整数）等が例として挙げられる。

【0036】

本発明において、炭素数２−１６のアルキニル基とは、直鎖または分岐鎖の炭素数が２から１６までの三重結合を１個若しくは複数個含む基並びに三重結合を１個及び二重結合を１個含む基を意味し、エチニル基、２−ペンチニル基、２−ヘキシニル基、２−オクチニル基、７−メチル−６−オクテン−２−イニル基等が例として挙げられる。

【0037】

本発明において、末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数１−１６のアルキル基とは、式（Ｉ）の化合物のベンゼン環の炭素原子に結合しているアルキル基の炭素原子から最も遠い位置にある炭素原子に置換基を有する直鎖または分岐鎖の炭素数が１から１６までのアルキル基を意味する。各種置換基の例としては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ（Ｒａは炭素数１−７のアルキル基を意味する）、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯ−ＣＨ_２−Ｒｂ（Ｒｂはベンゼン、ナフタレン、アントラセン等の芳香族炭化水素の炭素上の水素原子を１つ除いた基を意味する）、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｃ（Ｒｃは炭素数１−７のアルキル基を意味する）、−ＯＨ、―Ｏ−Ｒｄ（Ｒｄは、炭素数１−７のアルキル基を意味する）、―Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＨＥＴ（ＨＥＴは複素環化合物（例えば、ピリジン、フラン、チオフェン、フラノン、ピラン、ピラノン、イミダゾール、１，３−ジオキソラン、オキシラン、３，３−ジメチルオキシラン等）の炭素原子若しくは窒素原子から水素原子を１つ除いた基を意味する）、−Ｏ−ＨＥＴ（ＨＥＴは上記と同じ意味を表わす）等をを挙げることができる。

【0038】

本発明において、非末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数１−１６のアルキル基とは、式（Ｉ）の化合物のベンゼン環の炭素原子に結合しているアルキル基の炭素原子から最も遠い位置にある炭素原子以外の炭素原子上に置換基を有する直鎖または分岐鎖の炭素数が１から１６までのアルキル基を意味する。各種置換基の例としては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ（Ｒａは炭素数１−７のアルキル基を意味する）、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯ−ＣＨ_２−Ｒｂ（Ｒｂはベンゼン、ナフタレン、アントラセン等の芳香族炭化水素の炭素上の水素原子を１つ除いた基を意味する）、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｃ（Ｒｃは炭素数１−７のアルキル基を意味する）、−ＯＨ、―Ｏ−Ｒｄ（Ｒｄは、炭素数１−７のアルキル基を意味する）、―Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＨＥＴ（ＨＥＴは複素環化合物（例えば、ピリジン、フラン、チオフェン、フラノン、ピラン、ピラノン、イミダゾール、１，３−ジオキソラン、オキシラン、３，３−ジメチルオキシラン等）の炭素原子若しくは窒素原子から水素原子を１つ除いた基を意味する）、−Ｏ−ＨＥＴ（ＨＥＴは上記と同じ意味を表わす）等を挙げることができる。

【0039】

本発明において、末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数２−１６のアルケニル基とは、式（Ｉ）の化合物のベンゼン環の炭素原子に結合しているアルケニル基の炭素原子から最も遠い位置にある炭素原子に置換基を有する直鎖または分岐鎖の炭素数が２から１６までのアルケニル基を意味する。なお、本明細書において、「アルケニル」は二重結合を２以上含む場合も包含する。各種置換基の例としては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ（Ｒａは炭素数１−７のアルキル基を意味する）、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯ−ＣＨ_２−Ｒｂ（Ｒｂはベンゼン、ナフタレン、アントラセン等の芳香族炭化水素の炭素上の水素原子を１つ除いた基を意味する）、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｃ（Ｒｃは炭素数１−７のアルキル基を意味する）、−ＯＨ、―Ｏ−Ｒｄ（Ｒｄは、炭素数１−７のアルキル基を意味する）、―Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＨＥＴ（ＨＥＴは複素環化合物（例えば、ピリジン、フラン、チオフェン、フラノン、ピラン、ピラノン、イミダゾール、１，３−ジオキソラン、オキシラン、３，３−ジメチルオキシラン等）の炭素原子若しくは窒素原子から水素原子を１つ除いた基を意味する）、−Ｏ−ＨＥＴ（ＨＥＴは上記と同じ意味を表わす）等を挙げることができる。

【0040】

本発明において、非末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数２−１６のアルケニル基とは、式（Ｉ）の化合物のベンゼン環の炭素原子に結合しているアルケニル基の炭素原子から最も遠い位置にある炭素原子以外の炭素原子上に置換基を有する直鎖または分岐鎖の炭素数が２から１６までのアルケニル基を意味する。なお、本明細書において、「アルケニル」は二重結合を２以上含む場合も包含する。各種置換基の例としては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ（Ｒａは炭素数１−７のアルキル基を意味する）、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯ−ＣＨ_２−Ｒｂ（Ｒｂはベンゼン、ナフタレン、アントラセン等の芳香族炭化水素の炭素上の水素原子を１つ除いた基を意味する）、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｃ（Ｒｃは炭素数１−７のアルキル基を意味する）、−ＯＨ、―Ｏ−Ｒｄ（Ｒｄは、炭素数１−７のアルキル基を意味する）、―Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＨＥＴ（ＨＥＴは複素環化合物（例えば、ピリジン、フラン、チオフェン、フラノン、ピラン、ピラノン、イミダゾール、１，３−ジオキソラン、オキシラン、３，３−ジメチルオキシラン等）の炭素原子若しくは窒素原子から水素原子を１つ除いた基を意味する）、−Ｏ−ＨＥＴ（ＨＥＴは上記と同じ意味を表わす）等を挙げることができる。

【0041】

本発明において、末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数２−１６のアルキニル基とは、式（Ｉ）の化合物のベンゼン環の炭素原子に結合しているアルキニル基の炭素原子から最も遠い位置にある炭素原子に置換基を有する直鎖または分岐鎖の炭素数が２から１６までのアルキニル基を意味する。なお、本明細書において、「アルキニル」は三重結合を２以上含む場合も包含する。各種置換基の例としては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ（Ｒａは炭素数１−７のアルキル基を意味する）、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯ−ＣＨ_２−Ｒｂ（Ｒｂはベンゼン、ナフタレン、アントラセン等の芳香族炭化水素の炭素上の水素原子を１つ除いた基を意味する）、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｃ（Ｒｃは炭素数１−７のアルキル基を意味する）、−ＯＨ、―Ｏ−Ｒｄ（Ｒｄは、炭素数１−７のアルキル基を意味する）、―Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＨＥＴ（ＨＥＴは複素環化合物（例えば、ピリジン、フラン、チオフェン、フラノン、ピラン、ピラノン、イミダゾール、１，３−ジオキソラン、オキシラン、３，３−ジメチルオキシラン等）の炭素原子若しくは窒素原子から水素原子を１つ除いた基を意味する）、−Ｏ−ＨＥＴ（ＨＥＴは上記と同じ意味を表わす）等を挙げることができる。

【0042】

本発明において、非末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数２−１６のアルキニル基とは、式（Ｉ）の化合物のベンゼン環の炭素原子に結合しているアルキニル基の炭素原子から最も遠い位置にある炭素原子以外の炭素原子上に置換基を有する直鎖または分岐鎖の炭素数が２から１６までのアルキニル基を意味する。なお、本明細書において、「アルキニル」は三重結合を２以上含む場合も包含する。各種置換基の例としては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ（Ｒａは炭素数１−７のアルキル基を意味する）、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯ−ＣＨ_２−Ｒｂ（Ｒｂはベンゼン、ナフタレン、アントラセン等の芳香族炭化水素の炭素上の水素原子を１つ除いた基を意味する）、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｃ（Ｒｃは炭素数１−７のアルキル基を意味する）、−ＯＨ、―Ｏ−Ｒｄ（Ｒｄは、炭素数１−７のアルキル基を意味する）、―Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＨＥＴ（ＨＥＴは複素環化合物（例えば、ピリジン、フラン、チオフェン、フラノン、ピラン、ピラノン、イミダゾール、１，３−ジオキソラン、オキシラン、３，３−ジメチルオキシラン等）の炭素原子若しくは窒素原子から水素原子を１つ除いた基を意味する）、−Ｏ−ＨＥＴ（ＨＥＴは上記と同じ意味を表わす）等が挙げることができる。

【0043】

本発明の化合物の中には、光学異性体が存在する化合物があるが、それぞれの光学異性体、およびそれらの混合物は全て本発明に含まれる。本発明の薬剤組成物としては、ラセミ体及び光学異性体のいずれを用いてもよい。なお、光学異性体は、ラセミ体を周知の方法（優先晶出法、光学活性な固定相を用いるカラムクロマトグラフィー、ジアステレオマーを得る方法、等）によって分割することにより得ることができる。

【0044】

本発明の化合物、あるいはその光学異性体の医薬上許容される塩としては、例えば、次のような塩が挙げられる。

【0045】

フェノールのＯＨの塩である場合、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｌｉ塩、アンモニウム塩、などが挙げられる。

【0046】

式（Ｉ）のＸがＣＯＯＨである場合は、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｌｉ塩、アンモニウム塩などが挙げられる。

【0047】

本発明の医薬組成物において使用する担体としては、医薬品製造の技術分野で周知である任意の添加剤を使用することができる。そのような担体として、賦形剤、希釈剤、湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、分散剤、補助剤、甘味剤、着色剤、風味剤、緩衝剤、防腐剤、保存剤、緩衝剤、結合剤、安定化剤等が例示され、目的とする剤形に応じて周知慣用の担体から必要なものを選択することができる。なお、賦形剤または補助剤としては、例えば、乳糖、種々のデンプン（例えば、トウモロコシデンプン）、キチン、キトサン、ブドウ糖、スクロース、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸塩、タルク、植物油（例えば、大豆油、ラッカセイ油。オリーブ油）、レシチン等が挙げられる。

【0048】

なお、本発明の薬剤組成物は、グリセロールを含有してもよい。添加するグリセロールの量は、必要に応じて適宜調節することができる。
本発明にかかわる各化合物の用量は病態、症状により異なるが、トリパノソーマやクリプトスポリジウム等の原虫類は腸管に寄生するので、経口的投与が望ましく、体重Ｋｇあたり１０〜１０００ｍｇで目的を達成できる。本発明の化合物を薬剤として用いる場合は、例えば、錠剤またはカプセル剤、及び、アルカリで中和して水に溶解したり、懸濁剤、賦形剤又はその補助剤と混合して経口投与に適する剤形として製剤化することが望ましい。また、化合物の胃中での分解を防ぎ、腸管への化合物を分解することなく到達させる腸溶錠が望ましい。賦形剤又はその補助剤としては乳糖、種々の澱粉、ブドウ糖、果糖セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸塩、タルク、植物油、レシチン等を用いて製造することが出来る。

【0049】

トリパノソーマ、クリプトスポリジウム等の原虫類によって惹起される疾患を予防または治療するためのキットは、上記式（Ｉ）で示される化合物、その光学異性体、それらの医薬上許容される塩のうち１種または２種以上の化合物、並びに使用説明書を含む。

【0050】

本発明の化合物は、非常に多種多様であり、それに伴い合成法も多岐に亘っている。詳細については以下の実施例を参照されたい。

【実施例】

【0051】

以下、本発明を実施例によって具体的に説明する。なお、これらは、本発明の範囲を限定するものではない。
１．誘導体215-15-COOEt，215-15-COO^IPr，215-13-COOH

【0052】

【化2】

【0053】

Ethyl 12-(3-chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)dodecanate (215-15-COOEt).
無水酢酸 (12.5 ml, 132 mmol) のCHCl₃ (16 ml) 溶液に０℃で30％過酸化水素水(10 ml, 98 mmol) を加え、同温で1時間撹拌した。次いでマレイン酸無水物 (10.0 g, 102 mmol) を個体のまま加え、徐々に室温に戻しながら２時間撹拌した。反応溶液の発熱を確認し、シクロドデカノン (化合物１, 2.52 g, 13.8 mmol) を個体のまま加え、35℃で16時間撹拌した。反応溶液を室温に戻した後、さらに０℃に冷却し、析出したマレイン酸を濾過して取り除いた。濾液をH₂Oで洗浄後、KOHとNa₂SO₃をそれぞれ10％含むように調製した水溶液、飽和食塩水でさらに洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane : EtOAc = 1:1) に負荷して, 化合物２の粗生成物を得た。そしてこれはこれ以上の精製を行わず、次の反応に用いた。

【0054】

得られた化合物２(crude 2.70 g) の EtOH (100 ml) 溶液に室温で硫酸 (0.5 ml) を加え、70℃で17時間加熱、撹拌した。溶媒をほとんど留去した後、EtOAcで抽出した。有機層をsat. NaHCO₃, sat. NaCl各水溶液で洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane : EtOAc = 7:1→3:1) で精製し、対応するEthyl ester (化合物３) を得た。(1.85 g, 55% for 2 steps) ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ4.14 (2H, q, J = 7.3 Hz, CO₂CH₂CH₃), 3.64 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH₂OH), 2.26 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH₂CO₂Et), 1.71 (1H, br, OH), 1.68-1.53 (4H, m, CH₂CH₂OH & CH₂CH₂CO₂Et), 1.28 {14H, m, (CH₂)₇}, 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz, CO₂CH₂CH₃).
アルゴン気流下、室温でCHCl₃ (30 ml) にOxalyl chloride (1.16 ml, 13.5 mmol) を加え、-55℃に冷却した。DMSO (1.90 ml, 26.8 mmol) を滴下し15分撹拌した後、化合物３ (1.63 g, 6.67 mmol) のCHCl₃ (15 ml) 溶液を滴下し、さらに3時間撹拌した。Et₃N (5.6 ml, 40 mmol) を加えた後、0℃に昇温しながら45分撹拌し、H₂Oを加えて反応を停止させた。有機層を分取後、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をsat. NH₄Cl, sat.（飽和） NaCl各水溶液で洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane : EtOAc = 5:1) で精製した後、得られた個体を再結晶(Hexane : EtOAc = 10:1) によりさらに精製し、Aldehyde (化合物５) を得た。(1.53g, 95%) Mp. 60-61℃. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃)δ9.77 (1H, t, J = 1.8 Hz, CHO), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH₃), 2.42 (2H, dt, J = 1.8, 7.3 Hz, CH₂CH₂CHO), 2.28 (2H, t, J = 7.6 Hz, CH₂CO₂Et), 1.65-1.58 (4H, m, CH₂CH₂CHO and CH₂CH₂CO₂Et), 1.28 {12H, br, (CH₂)₆}, 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH₃).
3-Chloro-4,6-dihydroxy-2-methylbenzaldehyde (以下、化合物１１２と略す, 0.285 g, 1.527 mmol) のMeOH (1.0 ml) 溶液にCaCl₂・2H₂O (0.200 g, 1.360 mmol) を加え、０℃に冷却した。これにKOH (1.1 M in MeOH, 2.3 ml, 2.5 mmol) を加え５分攪拌した後にさらに化合物５ (0.447 g, 1.844 mmol) のMeOH (1.0 ml) 溶液を滴下し、徐々に室温に戻しながら16時間撹拌した。反応溶液に0.1ＭKOH水溶液 (10 ml) を加えた後、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をsat. NaCl水溶液で洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane : EtOAc = 3:1) で精製し対応するアルドール付加物を得た。（0.145 g, 22%）
得られた２級アルコール (0.075g, 0.175mmol) のAcOH (1.5 ml) 溶液にH₃PO₄ (0.06 ml) を加え、70℃で６時間撹拌した。反応溶液を室温に戻した後、H₂OとEtOAで希釈し、有機層を分取後、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をsat. NaHCO₃ , sat. NaCl各水溶液で洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane : EtOAc = 5:1) で精製し、得られた個体を再結晶(Hexane : EtOAc = 10:1) することでさらに精製し、対応するオレフィンを得た。(0.048g, 67%)
得られたオレフィン (42 mg, 0.10 mmol) をEtOAc (5 ml) に溶かし、0℃に冷却した後、触媒量のPd-Cを加え、これを水素雰囲気下で２時間撹拌した。Pd-Cを濾別した後、溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane : EtOAc = 4:1) で精製した。さらに得られた固体をhexaneから再結晶することで目的物を得た。(19.5 mg, 47%) Mp. 59-60℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.33 (1H, s, Ar-OH), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz, CO₂CH₂CH₃), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, ArCH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.28 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH₂CO₂Et), 1.63-1.56 (2H, m, CH₂), 1.54-1.49 (2H, m, CH₂), 1.38-1.24 {17H, m, (CH₂)₈& CO₂CH₂CH₂}. IR (KBr) 3348, 2930, 2853, 1736, 1610, 1452, 1416, 1377, 1327, 1279, 1240, 1167, 1128, 1020, 916, 860, 785, 708, 590 cm^-1. HRMS (EI) calcd. For C₂₂H₃₃ClO₅: 412.2018, found 412.2032.

Isopropyl 12-(3-chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)dodecanate (215-15-COO^IPr).
化合物２ (crude, 5.418 g) をKOH (1.5 M in MeOH, 40 ml, 60 mmol) 中で3時間還流した。反応溶液を室温に戻した後、H₂Oに注ぎ込みEtOAcで２回洗った後、水層を2M HClで酸性にし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗いNa₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、析出した粗結晶をacetone : hexane = 1:5 の混合溶媒から再結晶し、対応するカルボン酸を得た。(4.326 g, 72% for 2 steps) Mp. 82-83℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ3.65 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH₂OH), 2.35 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH₂CO₂H), 1.67-1.53 (4H, m, CH₂CH₂OH and CH₂CH₂CO₂Et), 1.28 {16H, br, CH₂OH, COOH & (CH₂)₇}.
このカルボン酸 (0.803 g, 3.71 mmol) のⁱPrOH (50 ml) 溶液に室温でH₂SO₄(0.5 ml) を加え、70℃で20時間攪拌した。反応溶液を室温に戻した後、溶媒を半分程度留去し、H₂Oに注ぎ込んだ。これをEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をsat. aq. NaCO₃, sat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane : EtOAc = 4:1→1:1) で精製し、対応するイソプロピルエステル (化合物４) を調製した。(0.680 g, 71%) ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.00 {2H, sep, J = 6.2 Hz, OCH(CH₃)₂}, 3.64 (2H, t, J = 5.9 Hz, CH₂OH), 2.29 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH₂CO₂Et), 1.68-1.53 (4H, m, CH₂CH₂OH and CH₂CH₂CO₂Et), 1.42 (1H, br, OH),1.27 {14H, m, (CH₂)₇}, 1.22 {6H, d, J = 6.2 Hz, OCH(CH₃)₂}.
その後は同様の工程により目的物を得た。3% yield from 化合物４. Mp. 56℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.33 (1H, s, Ar-OH), 5.00 {1H, m, CO₂CH(CH₃)₂}, 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.25 {2H, t, J = 7.5 Hz, CH₂CO₂ ⁱPr}, 1.65-1.57 (2H, m, CH₂), 1.54-1.48 (2H, m, CH₂), 1.26 {14H, br, (CH₂)₇}, 1.22 {6H, d, J = 6.2 Hz, CH(CH₃)₂}. IR (KBr) 3287, 2922, 2845, 1703, 1616, 1456, 1421, 1377, 1279, 1248, 1196, 1105, 836, 631, 590 cm^-1. HRMS (EI) Found: 426.2186. Calcd. for C₂₃H₃₅ClO₅: 426.2173.

12-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)dodecanoic acid (215-13-COOH).
215-15-COOEt (101 mg, 0.246 mmol) のacetone (1.3 ml)/H₂O (0.7 ml) 混合溶液に室温でNaOH (21 mg, 0.48 mmol) を加え、12時間撹拌した。反応溶液をEtOAcで希釈した後、1M HCl水溶液で酸性にし、さらにsat. aq. NaClを加え、有機層を分取した。その後、水層をEtOAcで２回抽出し、合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane : EtOAc = 2:1) により精製し、目的物を得た。Mp. 130-131℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.34 (1H, br, Ar-OH), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.35 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH₂COOH), 1.65-1.46 (4H, m, CH₂CH₂COOH & ArCH₂CH₂), 1.35 {14H, br, (CH₂)₇}. IR (KBr) 3360, 2920, 2855, 1715, 1612, 1472, 1420, 1283, 1246, 1180, 1126, 937, 853, 785, 588 cm^-1. HRMS (EI) Found: 384.1712. Calcd. for C₂₀H₂₉ClO₅: 384.1704;

２．化合物215-13-COOEt，

【0055】

【化3】

【0056】

Ethyl 10-(3-chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)decanate (215-13-COOEt).
1,8-Octanediol (化合物７, 5.85 g, 40.0 mmol) のCHCl₃ (100 ml) 溶液にアルゴン気流下、室温でDHP (3.46 ml, 37.9 mmol) と触媒量のPPTSを加え16時間撹拌した。反応溶液にH₂Oを加え５分間撹拌した後で有機層を分取し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をsat. NaHCO₃ , sat. NaCl各水溶液で洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane : EtOAc = 3:1→2:1) で精製し、対応するTHPエーテルを得た。(4.95 g, 54%)
Oxalyl chloride (2.0 ml, 23 mmol) のCHCl₃ (50 ml) 溶液に-55℃でDMSO (2.8 ml, 40 mmol) を滴下した。15分後、1級アルコール (2.18 g, 9.46 mmol) のCHCl₃ (20 ml) 溶液を滴下し、2時間攪拌した。ここにEt₃N (8.0 ml, 58 mmol) を滴下した後、0℃に昇温しながら45分攪拌した。反応溶液にH₂Oを加え、有機層を分取した後、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane : EtOAc = 5:1) で精製し、アルデヒド（化合物８）を得た。(1.95 g, 90%) ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ9.77 (1H, t, J = 1.8 Hz, CHO), 4.57 (1H, dd, J = 2.6, 4.8 Hz, OCHO), 3.90-3.84 (1H, m, CH₂O), 3.73 (1H, td, J = 6.8, 9.6 Hz, CH₂O), 3.53-3.48 (1H, m, CH₂O), 3.38 (1H, td, J = 6.6, 9.5 Hz, CH₂O), 2.42 (2H, dt, J = 1.8, 7.5 Hz, CH₂CHO), 1.87-1.78 (1H, m, OCHCH₂), 1.75-1.68 (1H, m, OCHCH₂), 1.67-1.49 (8H, m, 4 x CH₂),1.43-1.28 (6H, m, 3 x CH₂)
次にNaH (50% purity, 0.378 g, 7.88 mmol) のTHF (50 ml) 懸濁液にアルゴン気流下、0℃でDiethyl phosphonoacetic acid diethyl ether (1.45 ml, 7.25 mmol) を加え、1.5時間撹拌した。この反応溶液を-60℃に冷却した後、8 (1.44 g, 6.31mmol) のTHF (15 ml) 溶液を滴下した。同温で30分撹拌した後で室温に戻し、18時間撹拌した。これを再び０℃に冷却した後、H₂Oを少しずつ加え過剰のNaHを分解してから、さらにH₂Oを加え、Et₂Oで2回抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane : EtOAc = 7:1) で精製し、対応するEthyl ester (化合物９)を得た。(1.62 g, 86%)
エステル（化合物９）(1.15 g, 3.85 mmol) のEtOH (30 ml) 溶液に室温で触媒量のPPTSを加え、60℃で2.5時間、加熱、撹拌した。おおよその溶媒を留去した後、残さをEtOAcに溶かし、これをH₂O, sat. aq. NaHCO₃ , sat. aq. NaClの順に洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane : EtOAc = 7:1) で精製し、対応する１級アルコールを得た。(0.63 g, 76%) ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃)δ6.96 (1H, dt, J = 7.0, 15.6 Hz, CH=CHCO₂Et), 5.81 (1H, dt, J = 1.5, 15.6 Hz, CH=CHCO₂Et), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH₃), 3.64 (2H, t, J = 6.5 Hz, CH₂CH₂OH), 2.19 (2H, ddt, J = 1.4, 7.1, 7.6 Hz, CH₂CH=CH), 1.56 (2H, m, CH₂CH₂OH), 1.46 (2H, m, CH₂CH₂CH=CH), 1.37-1.31 {7H, m, (CH₂)₃& OH}, 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz, CO₂CH₂CH₃).
続いて得られた１級アルコールをSwern 酸化により対応するアルデヒド (10) へと変換した。(0.45g, 72%) ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ9.77 (1H, s, CHO), 6.95 (1H, dt, J = 7.0, 15.8 Hz, CH=CHCO₂Et), 5.81 (1H, dt, J = 1.4, 15.8 Hz, CH=CHCO₂Et), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz, CO₂CH₂CH₃), 2.43 (2H, dt, J = 1.8, 7.3 Hz, CH₂CHO), 2.20 (2H, ddt, J = 1.4, 7.0, 7.3 Hz, CH₂CH=CH), 1.66-1.60 (2H, m, CH₂CH₂CHO), 1.49-1.42 (2H, m CH₂CH₂CH=CH), 1.36-1.32 {4H, m (CH₂)₂}, 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz, CO₂CH₂CH₃)
そして前述と同様の方法を用いて、目的物を得た。(2% for 3 steps) Mp. 45-46℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.67 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.39 (1H, s, Ar-OH), 4.12 (2H, q, J = 7.3 Hz, CO₂CH₂CH₃), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, ArCH₂), 2.60 (3H, s, Ar-CH₃), 2.28 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH₂CO₂Et), 1.63-1.56 (2H, m, CH₂), 1.54-1.48 (2H, m, CH₂), 1.31-1.23 {13H, m, (CH₂)₅and CO₂CH₂CH₃}. IR (KBr) 3452, 2922, 2853, 1736, 1637, 1468, 1421, 1377, 1327, 1286, 1248, 1175, 1119, 1084, 1018, 920, 843, 802, 726, 586 cm^-1. HRMS (EI) calcd. For C₂₀H₂₉Cl O₅: 384.1704, found 384.1687.

３．化合物200-12-COOMe，215-12-COOMe, 215-13-COO^IPr, 215-11-COOH

【0057】

【化4】

【0058】

(E)-Methyl 10-(3-chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)-10-decenoate (200-12-COOMe).
市販のMethyl 10-hydroxydecanate (化合物１１) をSwern 酸化してaldehyde (化合物１２) を得た。(59% yield) ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ9.76 (1H, t, J = 1.8 Hz, CHO), 3.67 (3H, s, CO₂CH₃), 2.42 (2H, dt, J = 1.8, 7.3 Hz, CH₂CHO), 2.30 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH₂CO₂CH₃), 1.67-1.57 (4H, m, CH₂CH₂CHO & CH₂CH₂CO₂CH₃), 1.31 {8H, br, (CH₂)₄}.
この化合物１１を同様に化合物１１２とのアルドール反応に供し、さらに酸性条件下で脱水させることで目的物を得た。(36% for 2 steps) Mp.71-72℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ13.05 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.65 (1H, dt, J = 6.8, 16.2 Hz, ArCH=CH), 6.63 (1H, s, Ar-OH), 6.50 (1H, d, J = 16.2 Hz, ArCH=CH), 3.67 (3H, s, COOCH₃), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.33-2.23 (4H, m, CH=CHCH₂& CH₂COOMe), 1.67-1.59 (2H, m, CH₂), 1.50-1.45 (2H, m, CH₂), 1.34 {6H, br (CH₂)₃}. IR (KBr) 3375, 2928, 2853, 1728, 1605, 1452, 1408, 1366, 1315, 1286, 1232, 1136, 1107, 980, 845, 802, 615, 592 cm^-1. HRMS (EI) Found: 368.1377. Calcd. for C₁₉H₂₅O₅Cl (M⁺), 368.1391. Anal. Found: C, 61.97; H, 6.86; Cl, 9.37 %. Calcd. for C₁₉H₂₅O₅Cl: C, 61.87; H, 6.83; Cl, 9.61 %.

Methyl 10-(3-chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)decanate (215-12-COOMe).
化合物200-12-COOEtを接触還元し目的物を得た。(79% yield) Mp. 87-88℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.37 (1H, br, Ar-OH), 3.67 (3H, s, COOCH₃), 2.66 (2H, t, J = 8.0 Hz, ArCH₂), 2.60 (3H, s, Ar-CH₃), 2.30 (2H, t, J = 7.7 Hz, CH₂COOCH₃), 1.65-1.57 (2H, m, CH₂), 1.57-1.47 (2H, m, CH₂), 1.28 {10H, br, (CH₂)₅}. IR (KBr) 3358, 2928, 2853, 1736, 1611, 1421, 1250, 1171, 1132, 777, 590 cm^-1. HRMS (EI) Found: 370.1533. Calcd. for C₁₉H₂₇ClO₅: 370.1547. Anal. Found: C, 61.41; H, 7.32; Cl, 9.43 %. Calcd. for C, 61.53; H, 7.34; Cl, 9.67 %.

Isopropyl 10-(3-chloro-2,6-dihydroxy-5-formyl-4-methylphenyl)decanate (215-13-COO^IPr).
化合物215-12-COOMe (114 mg, 0.307 mmol) の2-propanol (25 ml) 溶液にH₂SO₄(0.25 ml) を加え、18時間還流した。反応溶液を室温に戻した後、溶媒を留去し、残さをEtOAで２回抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaHCO₃, sat. aq. NaClで洗い、無水Na₂SO_４で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc, 7:1) に供した後、再結晶 (hexane : EtOAc = 9:1) により精製し目的物を得た。また母液を濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane : EtOAc = 5:1) で精製し、さらに目的物を得た。Combined yield (83 mg, 68%). Mp. 49℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.37 (1H, s, Ar-OH), 5.00 {1H, septet, J = 6.2 Hz, CO₂CH(CH₃)₂}, 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, Ar-CH₂), 2.60 (3H, s, Ar-CH₃), 2.25 {2H, t, J = 7.5 Hz, CH₂CO₂ ⁱPr}, 1.64-1.57 (2H, m, CH₂), 1.54-1.48 (2H, m, CH₂), 1.28 {10H, br, (CH₂)₅}, 1.23 {6H, d, J = 6.2 Hz, CH(CH₃)₂}. IR (KBr) 3271, 2916, 2845, 1703, 1610, 1468, 1412, 1366, 1325, 1286, 1251, 1217, 1109, 826, 631, 590 cm^-1. HRMS (EI) Found: 398.1841. Calcd. for C₂₁H₃₁ClO₅: 398.1860.

10-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)decanoic acid (215-11-COOH).
化合物215-12-COOMe を前述の方法で加水分解し目的物を得た。(89% yield) Mp. 154-156℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.34 (1H, br, Ar-OH), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, ArCH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.35 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH₂COOH), 1.67-1.47 (4H, m, CH₂CH₂COOH & ArCH₂CH₂), 1.35 {10H, br, (CH₂)₅}. IR (KBr) 3360, 2920, 2853, 1715, 1614, 1470, 1418, 1371, 1236, 1184, 1126, 934, 847, 773, 588 cm^-1. HRMS (EI) Found: 356.1408. Calcd. for C₁₈H₂₅ClO₅: 356.1391.

４．化合物215-13-COOtBu，501-16-G，502-16-G，500-15-G

【0059】

【化5】

【0060】

tert-Butyl 10-(3-chloro-2,6-dihydroxy-5-formyl-4-methylphenyl)decanate (215-13-COOtBu).
化合物215-11-COOH (144 mg, 0.403 mmol) のtoluene (5 ml) 懸濁液に０℃でTFAA (0.20 ml, 1.4 mmol) を加え、室温に戻しながら30分撹拌した。原料が完全に溶けたのを確認した後、再び0℃に冷却し、^tBuOH (0.40 ml, 4.2 mmol) を加え、室温に戻しながら15時間撹拌した。反応溶液にsat. aq. NaHCO₃を加え５分撹拌した後、EtOAcで２回抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗浄し、無水Na₂SO_４で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 7:1→4:1) で精製した後、PTLC (hexane : EtOAc = 7:1) でさらに精製し、目的物を得た。(28 mg, 17%) ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.40 (1H, br, Ar-OH), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz, Ar-CH₂), 2.60 (3H, s, Ar-CH₃), 2.20 {2H, t, J = 7.5 Hz, CH₂CO₂^tBu}, 1.62-1.48 (4H, m, CH₂CH₂CO₂^tBu & ArCH₂CH₂), 1.44 {9H, s, (CH₃)₃}, 1.29 {10H, br, (CH₂)₅}. IR (KBr) 3287, 2922, 2845, 1732, 1616, 1452, 1425, 1366, 1290, 1248, 1213, 1161, 1126, 934, 795, 716, 630, 590, 530 cm^-1

1,3-Dioxolane-2-oxo-4-methyl 10-(3-chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy- 4-methylphenyl)decanate (501-16-G).
化合物215-11-COOH (184 mg, 0.516 mmol) のTHF (30 ml) 溶液に室温で2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol (98% purity, 0.25 ml, 2.0 mmol), DMAP (62 mg, 0.51 mmol) およびDCC (130 mg, 0.630 mmol) を加え、7時間撹拌した。反応溶液をリン酸緩衝液 (pH 6.98) とEtOAcで希釈した後、セライトで濾過し、濾液の有機層を分取した。水層をEtOAcで2回抽出した後、合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗浄し、無水Na₂SO_４で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 2:1→1:1) に供し、さらにPTLC (toluene : EtOAc = 9:1) で精製した。溶媒を留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 2:1→3:2) で再度精製し、目的物を得た。(78 mg, 33%) Mp. 70-72℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.13 (1H, s, Ar-CHO), 6.49 (1H, br, Ar-OH), 4.93 {1H, m, CO₂CH₂CHOC(O)OCH₂}, 4.56 {1H, dd, J = 8.4, 8.8 Hz, CO₂CH₂CHOC(O)OCH₂}, 4.37 {1H, dd, J = 3.3, 12.6 Hz, CO₂CH₂CHOC(O)OCH₂}, 4.31 {1H, dd, J = 5.8, 8.8 Hz, CO₂CH₂CHOC(O)OCH₂}, 4.26 {1H, dd, J = 4.2, 12.6 Hz, CO₂CH₂CHOC(O)OCH₂}, 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, Ar-CH₂), 2.60 (3H, s, Ar-CH₃), 2.37 {2H, t, J = 7.5 Hz, CH₂CH₂C(O)O}, 1.65-1.58 (2H, m, CH₂), 1.55-1.48 (2H, m, CH₂), 1.29 {10H, br, (CH₂)₅}. ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃)δ193.24, 173.27, 162.37, 156.26, 154.36, 137.27, 115.68, 113.41, 113.06, 73.75, 66.96, 62.78, 33.83, 29.41, 29.23, 29.18, 29.05, 28.94, 28.25, 24.66, 22.77, 14.40. IR (KBr) 3362, 2922, 2853, 1788, 1736, 1620, 1599, 1468, 1416, 1398, 1283, 1248, 1165, 1136, 1092, 1040, 878, 752, 586 cm^-1. HRMS (EI) Found: 456.1546. Calcd. for C₂₂H₂₉ClO₈: 456.1551.

2,2-Dimethyl-1,3-dioxolane-4-methyl 10-(3-chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-
4-methylphenyl)decanate (502-16-G).
同様の方法でエステル化し、目的物を得た。(28% yield) Mp. 55-56℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.38 (1H, br, Ar-OH), 4.32 {1H, m, CHOC(CH₃)₂OCH₂-}, 4.17 {1H, dd, J = 4.8, 11.7 Hz, C(O)OCH₂CH}, 4.11-4.06 {2H, m, CHOC(CH₃)₂OCH₂- & C(O)OCH₂CH}, 3.74 {1H, dd, J = 6.2, 8.4 Hz, CHOC(CH₃)₂OCH₂}, 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, Ar-CH₂), 2.60 (3H, s, Ar-CH₃), 2.33 {2H, t, J = 7.7 Hz, CH₂CH₂C(O)O}, 1.65-1.58 (2H, m, CH₂), 1.54-1.48 (2H, m, CH₂), 1.43 (3H, s, CH₃), 1.39 (3H, s, CH₃), 1.28 {10H, br, (CH₂)₅}. ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃)δ193.26, 173.69, 162.42, 156.20, 137.24, 115.74, 113.47, 113.04, 109.81, 73.60, 66.35, 64.50, 34.10, 29.47, 29.27, 29.25, 29.14, 29.03, 28.29, 26.67, 25.38, 24.82, 22.82, 14.44. IR (KBr) 3265, 2922, 2853, 1745, 1620, 1526, 1460, 1425, 1369, 1331, 1244, 1219, 1171, 1132, 1092, 1045, 1007, 980, 932, 851, 795, 712, 625, 596, 534 cm^-1. HRMS (EI) Found: 470.2047. Calcd. for C₂₄H₃₅ClO₇: 470.2071.

1-Glyceryl 10-(3-chloro-2,6-dihydroxy-5-formyl-4-methylphenyl)decanate (500-15-G).
化合物502-16-G (77 mg, 0.16 mmol) のMeOH (5 ml) 溶液に室温でPPTS (10 mg, 40μmol) を加え50℃で20時間撹拌した。反応溶液を室温に戻した後、溶媒を留去し残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 2:1→EtOAc only)により精製し目的物を得た。(11 mg, 16%) なお、副生成物としてメチルエステル (化合物215-12-CO₂Me) も10 mg (17%) 得られた。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.64 (1H, s, Ar-OH), 10.13 (1H, s, Ar-CHO), 6.62 (1H, br, Ar-OH), 4.21 {1H, dd, J = 4.8, 11.7 Hz, C(O)OCH₂CH(OH) CH₂OH}, 4.15 {1H, dd, J = 6.2, 11.7 Hz, C(O)OCH₂CH(OH)CH₂OH }, 3.94 {1H, m, C(O)OCH₂CH(OH)CH₂OH}, 3.71 {1H, dd, J = 3.6, 11.4 Hz, C(O)OCH₂CH(OH)CH₂OH }, 3.61 {1H, dd, J = 5.9, 11.4 Hz, C(O)OCH₂CH(OH)CH₂OH }, 2.98 (1H, br, OH), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz, Ar-CH₂), 2.60 (3H, s, Ar-CH₃), 2.35 {2H, t, J = 7.7 Hz, CH₂CH₂C(O)O-}, 2.07 (1H, br, OH), 1.66-1.58 (2H, m, CH₂), 1.55-1.49 (2H, m, CH₂), 1.28 {10H, br, (CH₂)₅}. IR (KBr) 3314, 2930, 2853, 1740, 1599, 1558, 1468, 1425, 1383, 1335, 1279, 1252, 1182, 1126, 1057, 928, 795, 743, 712, 625, 592, 534 cm^-1. HRMS (EI) Found: 430.1783. Calcd. for C₂₁H₃₁ClO₇: 430.1758.

５．化合物215-11-COOEt，215-9-COOH，215-18-Anthra

【0061】

【化6】

【0062】

Ethyl 8-(3chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methyphenyl)octanoate (215-11-COOEt).
Aldehyde (化合物８, 1.950 g, 8.541 mmol) のMeCN (40 ml) 溶液に-15℃でNaH₂PO₄・2H₂O (3.312 g, 21.23 mmol) のH₂O (10 ml) 溶液を加え、10分攪拌した。これにH₂O₂ (30% in H₂O, 7.8 ml, 76 mmol)、その５分後にNaClO₂ (79% purity, 1.311 g, 11.45 mmol) を加え、さらに１時間撹拌した。反応溶液に20% Na₂SO₃水溶液を加え10分撹拌した後、1M-HClに注ぎ込んだ。これをEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane : EtOAc = 4:1→2:1) で精製し、カルボン酸 (化合物１３) 得た。(0.850 g, 41%)
この化合物１３ (0.453 g, 1.984 mmol) のEtOH (20 ml) に溶液にH₂SO₄ (0.5 ml) を加え、60℃で15時間撹拌した。溶媒を留去した後、EtOAcで希釈した。これをsat. aq. NaHCO₃および sat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane : EtOAc = 2:1) で精製し、対応するエチルエステル (化合物１４) 得た。(0.224g, 60%) ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz, OCH₂CH₃), 3.64 (2H, dd, J = 6.6, 7.3 Hz, CH₂OH), 2.29 (2H, t, J = 7.7 Hz, CH₂CO₂Et), 1.66-1.53 (5H, m, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CO₂Et, and OH), 1.34 {6H, m, (CH₂)₃}, 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz, OCH₂CH₃).
この後は前述の方法を用いて、目的物を合成した。2% yield from 化合物１４. Mp 54-55℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.34 (1H, s, Ar-OH), 4.11 (2H, q, J = 7.3 Hz, CO₂CH₂CH₃), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.28 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH₂CO₂Et) 1.65-1.49 (4H, m, ArCH₂CH₂ & CH₂CH₂CO₂Et), 1.34 {6H, br, (CH₂)₃} 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz, CO₂CH₂CH₂). IR (KBr) 3321, 2930, 2847, 1728, 1612, 1421, 1285, 1244, 1140, 783, 590 cm^-1. HRMS (EI) Found: 356.1381. Calcd. for C₁₈H₂₅ClO₅: 356.1391.

8-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)octanoic acid (215-9-COOH).
化合物215-11-COOEtを前述の方法で加水分解し、目的物を得た。(66% yield) Mp. 149-150℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.33 (1H, br, Ar-OH), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, ArCH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.35 (2H, t, J = 7.7 Hz, CH₂COOH), 1.68-1.48 (4H, m, CH₂CH₂COOH & ArCH₂CH₂), 1.35 {6H, br, (CH₂)₃}. IR (KBr) 3350, 2930, 2850, 1710, 1620, 1420, 1370, 1280, 1245, 1135, 1120, 940, 775, 590 cm^-1. HRMS (EI) Found: 328.1057. Calcd. for C₁₆H₂₁ClO₅: 328.1078.

9-Anthryl 8-(3-chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)octanate (215-18-Anthra).
215-9-COOHを前述の方法によりエステル化し、目的物を得た。(53% yield) Mp. 150-151℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.64 (1H, s, Ar-OH), 10.13 (1H, s, Ar-CHO), 8.51 (1H, s, Ar-H), 8.33 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H), 8.03 (2H, d, J= 8.4 Hz, Ar-H), 7.57 (2H, t, J = 7.7 Hz, Ar-H), 7.49 (2H, t, J= 7.4 Hz, Ar-H), 6.29 (1H, s, Ar-OH), 6.15 (2H, s, CO₂CH₂Ar), 2.62 (2H, t, J = 7.3 Hz, Ar-CH₂), 2.60 (3H, s, Ar-CH₃), 2.32 {2H, t, J = 7.5 Hz, CH₂CO₂CH₂Ar}, 1.62-1.55 (2H, m, CH₂), 1.50-1.42 (2H, m, CH₂), 1.27 {6H, br, (CH₂)₃}. IR (KBr) 3356, 2916, 2853, 1717, 1634, 1468, 1421, 1391, 1373, 1296, 1252, 1182, 1126, 1094, 949, 889, 795, 733, 638, 590 cm^-1. HRMS (EI) Found: 518.1859. Calcd. for C₃₁H₃₁ClO₅: 518.1860.

６．化合物217，224，既知天然物コレトリンＢ（化合物216），既知天然物コレトクロリンＢ，既知天然物LL-Z1272α（化合物280-12）

【0063】

【化7】

【0064】

芳香環部分にアリル型の側鎖を導入する典型的実験方法
Resorcinol 誘導体 (1.0 eq.) のKOH (1.0 M in MeOH, 1.5 eq. ) 溶液に、冷却下（-40〜0℃）、対応する側鎖bromide (1.2 eq) のMeOH溶液とCaCl₂・2H₂O (0.75 eq.) を加え、撹拌した (8〜24 h)。反応溶液をEtOAcで希釈し、セライトで濾過した後、濾液を0.1Ｍ KOH 水溶液に注ぎ、有機層を分取した。さらに水層をEtOAcで２回抽出した後、合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーもしくは再結晶で精製し、対応するアルキル化体を得た。なお、水層は2M aq. HClで酸性にし、これをEtOAcで２回抽出して、未反応のResorcinol 誘導体を回収した。

【0065】

芳香環部分をクロル化する典型的実験方法
Resorcinol 誘導体 (1.0 eq.) の酢酸溶液に、室温でNCS (1.1 eq) を加え、加熱 (80~100℃)、撹拌した (14〜24 h)。反応溶液を室温に戻してからH₂Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。さらに水層をEtOAcで抽出した後、合わせた有機層をsat. aq. NaHCO₃ で３回、sat. aq. NaClで１回洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーもしくは再結晶で精製し、対応する塩素置換体を得た。

【0066】

(E)-2,4-Dihydroxy-3-(3,7-dimethyl-2,6-octadienyl)benzaldehyde (化合物217).
Mp 85℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ11.79 (1H, s, Ar-OH), 9.69 (1H, s, Ar-CHO), 7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz, Ar-H), 6.48 (1H, d, J= 8.6 Hz, Ar-H), 6.21 (1H, s, Ar-OH), 5.27 (1H, t, J = 7.0 Hz, ArCH₂CH=C), 5.05 {1H, m, CH=C(CH₃)₂}, 3.45 (2H, d, J = 7.0 Hz, ArCH₂), 2.16-2.05 (4H, m, CH₂CH₂), 1.82 (3H, s CH₃), 1.68 (3H, s CH₃). IR (KBr) 3145, 2922, 1620, 1487, 1443, 1383, 1313, 1248, 1213, 1150, 1059, 787, 718, 642, 530 cm^-1. Anal. Found: C, 74.41; H, 8.14 %. Calcd for C₁₇H₂₂O₃: C, 74.42; H, 8.08 %.

(E)-5-Chloro-2,4-dihydroxy-3-(3,7-dimethyl-2,6-octadienyl)benzaldehyde (化合物224).
Mp 94-95℃. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃)δ11.53 (1H, s, Ar-OH), 9.67 (1H, s, Ar-CHO), 7.40 (1H, s, Ar-H), 6.33 (1H, s, Ar-OH), 5.23 {1H, t, J = 7.3 Hz, ArCH₂CH=C), 5.05 {1H, t, J = 7.0 Hz, CH=C(CH₃)₂}, 3.44 (2H, d, J = 7.3 Hz, ArCH₂CH), 2.10-2.04 (2H, m, CH₂), 2.02-1.98 (2H, m, CH₂), 1.80 (3H, s, CH₃), 1.65 (3H, s, CH₃), 1.57 (3H, s, CH₃). IR (KBr) 3231, 2916, 1628, 1576, 1464, 1425, 1387, 1331, 1275, 1240. 1202, 1157, 1088, 912, 876, 750, 715, 604 cm^-1. HRMS (MI) Found: 308.1173. Calcd for C₁₇H₂₁O₃Cl: 308.1179.

(E)-2,4-Dihydroxy-3-(3,7-dimethyl-2,6-octadienyl)-6-methylbenzaldehyde (化合物216, 既知天然物コレトリンＢ Colletorin B).
Mp 120-121℃. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃)δ12.78 (1H, s, Ar-OH), 10.08 (1H, s, Ar-CHO), 6.21 (1H, s, Ar-H), 6.15 (1H, s, Ar-OH), 5.26 (1H, t, J = 7.1 Hz, ArCH₂CH=C), 5.04 {1H, t, J = 6.8 Hz, CH=C(CH₃)₂}, 3.41 (2H, d, J = 7.1 Hz, ArCH₂CH), 2.50 (3H, s, Ar-CH₃), 2.14-2.05 (4H, m, CH₂CH₂),1.81 (3H, s, CH₃), 1.68 (3H, s, CH₃), 1.59 (3H, s, CH₃). IR (KBr) 3132, 2908, 1610, 1491, 1435, 1327, 1254, 1217, 1171, 1101, 1003, 829, 750, 644, 569 cm^-1.

(E)-3-Chloro-4,6-dihydroxy -5-(3,7-dimethyl-2,6-octadienyl)-2-methylbenzaldehyde (既知天然物コレトクロリンＢ，Colletochlorin B).
収率44％。 ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.42 (1H, s, Ar-OH), 5.22 (1H, t, J = 6.9 Hz, ArCH₂CH=C), 5.06 {1H, t, J = 6.6 Hz, CH=C(CH₃)₂}, 3.40 (2H, d, J = 6.9 Hz, ArCH₂CH), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.08-2.03 (2H, m, CH₂), 2.01-1.96 (2H, m, CH₂),1.78 (3H, s, CH₃), 1.64 (3H, s, CH₃), 1.56 (3H, s, CH₃).

(E,E)-3-Chloro-4,6-dihydroxy 5-(3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatienyl)-2-methylbenzaldehyde (化合物280-12，既知天然物LL-Z1272α).
Mp 72-73℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.41 (1H, s, Ar-OH), 5.22 (1H, t, J = 7.3 Hz, ArCH₂CH=C), 5.06 (2H, t, J = 7.0 Hz, 2 x CH=C), 3.40 (2H, d, J= 7.4 Hz, ArCH₂CH), 2.60 (3H, s, Ar-CH₃), 2.07 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH₂), 1.99 (4H, t, J = 7.3 Hz, 2 x CH₂), 1.92 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH₂), 1.79 (3H, s, CH₃), 1.64 (3H, s, CH₃), 1.58 (3H, s, CH₃), 1.56 (3H, s, CH₃). IR (KBr) 3256, 2967, 2913, 2853, 1613, 1452, 1424, 1373, 1281, 1229, 1163, 1109, 961, 905, 876, 786, 713, 633, 592, 569 cm^-1.

【0067】

【化8】

【0068】

文献（Tetrahedron, 1988, 44, 41-48）の方法を応用して、化合物112(0.93 g, 5.0 mmol)に1 M KOH/MeOH溶液5 mLを加え12時間撹拌した。得られた沈殿物をMeOH（50 ｍＬ）で洗浄後、濾別し、さらにトルエン中で共沸脱水することで化合物Ａを定量的に得た。次に、臭化ゲラニル (43 mg, 0.2 mmol)のトルエン溶液（2 ｍＬ）に化合物Ａ (72 mg, 0.32 mmol)を加え18時間加熱還流を行なった。反応終了後、1 M HCl水溶液（5 ｍＬ）を加え有機層を分取し、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、Na₂SO₄で乾燥した。EtOAc を留去後、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（hexane/AcOEt = 20/1）で精製し、既知天然物コレトクロリンＢを得た（44 mg, 収率68%）。

【0069】

７．化合物161，157，146，152

【0070】

【化9】

【0071】

Methyl (E)-3-(3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl)-2,4-dihydroxybenozte (化合物161).
Mp 62℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ11.31 (1H, s, Ar-OH), 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz, Ar-H), 6.37 (1H, d, J= 8.6 Hz, Ar-H), 5.93 (1H, s, Ar-OH), 5.27 (1H, t, J = 7.0 Hz, ArCH₂CH=C), 5.05 {1H, m, CH=C(CH₃)₂}, 3.91 (1H, s, CO₂CH_-3), 3.46 (2H, d, J = 7.0 Hz, ArCH₂), 2.14-2.04 (4H, m, CH₂CH₂), 1.82 (3H, s CH₃), 1.67 (3H, s CH₃), 1.59 (3H, s CH₃). IR (KBr) 3462, 2916, 1645, 1498, 1439, 1387, 1344, 1296, 1201, 1147, 1049, 783, 731, 631, 561 cm^-1. Anal. Found: C, 70.74 ; H, 7.70 %. Calcd for C₁₈H₂₄O₄: C, 71.03; H, 7.95 %.

Methyl 5-chloro-2,4-dihydroxybenzoate (化合物20).
39% yield. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ10.84 (1H, s, Ar-OH), 7.83 (1H, s, Ar-H), 6.62 (1H, s, Ar-H), 5.92 (1H, br, Ar-OH), 3.93 (3H, s, CO₂CH₃).

Methyl (E)-5-Chloro-3-(3,7-dimethyl-2,6-octadienyl)-2,4-dihydroxybenozte (化合物157).
Mp 71℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ11.11 (1H, s, Ar-OH), 7.72 (1H, s, Ar-H), 6.10 (1H, s, Ar-OH), 5.23 (1H, t, J = 7.2 Hz, ArCH₂CH=C), 5.06 {1H, m, CH=C(CH₃)₂}, 3.92 (3H, s, CO₂CH₃), 3.43 (2H, d, J = 7.2 Hz, Ar-CH₂), 2.10-2.00 (2H, m, CH₂), 2.01-1.95 (2H, m, CH₂), 1.80 (3H, s, CH₃), 1.65 (3H, s, CH₃), 1.57 (3H, s, CH₃). HRMS (EI) Found: 338.1277. Calcd. for C₁₈H₂₃O₄Cl: M⁺, 338.1285.

Methyl 2,4-dihydroxy-6-methylbenzoate (化合物21).
対応するベンズアルデヒド (化合物18) から酸化、エステル化の工程を経て調整した。(52% from 18)（詳細な実験操作は下記化合物113を参照）¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ11.78 (1H, s, Ar-OH), 6.28 (1H, d, J = 2.6 Hz, Ar-H), 6.23 (1H, d, J= 2.6 Hz, Ar-H), 5.25 (1H, br, Ar-OH), 3.93 (3H, s, CO₂CH₃), 2.49 (3H, s, Ar-CH₃).

Methyl (E)-3-(3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl)-2,4-dihydroxy-6-methylbenozte (化合物146).
Mp 46-47℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.12 (1H, s, Ar-OH), 6.23 (1H, s, Ar-H), 5.84 (1H, s, Ar-OH), 5.23 (1H, t, J = 7.1 Hz, ArCH₂CH=C), 5.06 {1H, m, CH=C(CH₃)₂}, 3.92 (3H, s, CO₂CH₃), 3.43 (2H, d, J = 7.0 Hz, Ar-CH₂), 2.15-2.04 (4H, m, CH₂CH₂), 1.81 (3H, s, CH₃), 1.67 (3H, s, CH₃), 1.59 (3H, s, CH₃). IR (KBr) 3391, 2922, 2853, 1651, 1620, 1499, 1447, 1412, 1383, 1321, 1273, 1200, 1157, 1092, 1011, 984, 920, 878, 833, 812, 746, 718, 625, 604, 579 cm ^-1.

Methyl 3-chloro-4,6-dihydroxy-2-methylbenzoate (113).
化合物112 (0.505 g, 2.706 mmol) のDMSO (10 ml) 溶液にH₂O (5 ml) を加え、0℃に冷却した。ついでNaH₂PO₄・2H₂O (1.113 g, 7.134 mmol)、５分後にNaClO₂ (79% purity 0.719 g, 6.28 mmol) をそれぞれ固体のまま加え、徐々に室温に戻しながら15時間撹拌した。反応溶液をEtOAcで希釈した後、sat. aq. NaHCO₃を加え、分取した有機層に再度sat. aq. NaHCO₃を加え分画した。合わせた水層を２M aq. HCl水溶液で酸性にし、これをEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc : 2:1→1:2) に負荷した後、hexane : EtOAc = 3:1 の混合溶媒から再結晶し、対応するカルボン酸を得た（0.410 g, 76%）。

【0072】

Ph₃P (0.560 g, 2.14 mmol) のTHF (4 ml) 溶液にAr下、室温でMeOH (0.085 ml, 2.1 mmol) を加え、0℃に冷却した。これにDEAD (40% in toluene, 0.5 ml, 2.1 mmol) を加え1時間撹拌の後、カルボン酸 (0.339 g, 1.67 mmol) を固体のまま加え、0℃でさらに1.5時間撹拌した。反応溶液にH₂OとEtOAcを加え、5分間撹拌した後、有機層を分取し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaHCO₃で2回、sat. aq. NaClで1回洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 2:1) に負荷した後、hexane : EtOAc = 10:1 の混合溶媒から再結晶し、目的物を得た。また母液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 7:1) で精製し、さらに目的物を得た。（Combined yield, 0.286 g, 79%）¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ11.42 (1H, s, Ar-OH), 6.54 (1H, s, Ar-H), 6.06 (1H, s, Ar-OH), 3.95 (3H, s, CO₂CH₃), 2.63 (3H, s, Ar-H).

Methyl (E)-3-Chloro-4,6-dihydroxy-5-(3,7-dimethyl-2,6-octadienyl)-2-methylabenozte (化合物152).
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃)δ11.65 (1H, s, Ar-OH), 6.20 (1H, s, Ar-OH), 5.23 (1H, t, J = 7.1 Hz, ArCH₂CH=C), 5.06 {1H, t, J = 6.9 Hz, CH=C(CH₃)₂}, 3.94 (3H, s, CO₂CH₃), 3.44 (2H, d, J = 7.1 Hz, ArCH₂CH), 2.59 (3H, s, Ar-CH₃), 2.09-2.03 (2H, m, CH₂), 2.00-1.96 (2H, m, CH₂), 1.79 (3H, s, CH₃), 1.65 (3H, s, CH₃), 1.57 (3H, s, CH₃). IR (KBr) 3508, 2935, 1655, 1603, 1464, 1439, 1415, 1383, 1313, 1292, 1258. 1202, 1196, 1161, 1088, 978, 799, 700 cm^-1. HRMS (MI) Found: m/z, 338.1277. Calcd for C₁₈H₂₃O₄Cl: M⁺, 338.1285.

８．化合物184，177，183，173，282-12

【0073】

【化10】

【0074】

(E)-3-(3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl)-2,4-dihydroxyacetophenone (化合物184).
Mp 134-135℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ13.13 (1H, s, Ar-OH), 7.54 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H), 6.39 (1H, d, J= 8.8 Hz, Ar-H), 6.11 (1H, s, Ar-OH), 5.27 (1H, t, J = 7.0 Hz, ArCH₂CH=C), 5.05 {1H, m, CH₂CH=C(CH₃)₂}, 3.46 (2H, d, J = 7.0 Hz, ArCH₂), 2.57 (3H, s, CH₃C=O), 2.15-2.05 (4H, m, CH₂CH₂), 1.82 (3H, s, CH₃), 1.68 (3H, s, CH₃), 1.59 (3H, s, CH₃). IR (KBr) 3161, 2964, 2916, 1624, 1589, 1499, 1456, 1379, 1317, 1279, 1223, 1163, 1055, 791, 721, 613, 567 cm^-1.

5-Chloro-2,4-dihydroxyacetophenone (化合物23).
66% yield. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.48 (1H, s, Ar-OH), 7.71 (1H, s, Ar-H), 6.60 (1H, s, Ar-H), 6.16 (1H, s, Ar-OH), 2.57 (3H, s, ArCOCH₃).

(E)-5-Chloro-3-(3,7-dimethyl-2,6-octadienyl)-2,4-dihydroxyacetophenone (化合物177).
Mp 109-110℃. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃)δ12.83 (1H, s, Ar-OH), 7.60 (1H, s, Ar-H), 6.21 (1H, s, Ar-OH), 5.23 (1H, t, J = 7.1 Hz, ArCH₂CH=C), 5.05 {1H, t, J = 7.7 Hz, CH=C(CH₃)₂}, 3.43 (2H, d, J = 7.1 Hz, ArCH₂), 2.56 (3H, s, CH₃C=O), 2.09-2.04 (2H, m, CH₂), 2.00-1.97 (2H, m, CH₂), 1.79 (3H, s, CH₃), 1.65 (3H, s, CH₃), 1.57 (3H, s, CH₃). IR (KBr) 3271, 2921, 1628, 1469, 1425, 1373, 1300, 1240, 1209, 1163, 1062, 907, 787 cm^-1. HRMS (MI) Found: m/z, 322.1353. Calcd for C₁₈H₂₃O₃Cl: M⁺, 322.1336.

3-Chloro-4,6-dihyddoroxy-2-methylacetophenone (化合物111).
Orcinol (1.269 g, 10.22 mmol) のAcOH (4.0 ml, 70 mmol) 溶液に室温でBF₃・OEt₂ (2.6 ml, 21 mmol) を加え、80℃で18時間加熱、攪拌した。反応溶液を室温に戻した後、EtOAcで希釈し、H₂Oに注ぎ込んだ。有機層を分取後、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaHCO₃で３回、sat. aq. NaClで１回洗い、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を留去後に析出した粗結晶をhexane : EtOAc = 1:3の混合溶媒から再結晶し、C-アセチル化体 (化合物25) を得た。母液は濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 3:2) により化合物25の含まれる画分のみを集め、これを再度同じ溶媒を用いて再結晶することにより精製した。(Combined yield 65%) ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ13.44 (1H, s, Ar-OH), 6.26 (1H, d, J = 2.6 Hz, Ar-H), 6.24 (1H, d, J = 2.6 Hz Ar-H), 5.43 (1H, s, Ar-OH), 2.63 (3H, s, Ar-CH₃), 2.56 (3H, s, ArCOCH₃).
化合物25をAcOH中でNCSを用いて塩素化し、目的物を得た(Typical procedure参照, 収率65%)。

【0075】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.37 (1H, s, Ar-OH), 6.52 (1H, s, Ar-H), 6.09 (1H, s, Ar-OH), 2.63 (6H, br, Ar-CH₃ & ArCOCH₃).

(E)-3-(3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl)-2,4-dihydroxy-6-methylacetophenone (化合物183).
Mp 102℃. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃)δ13.91 (1H, s, Ar-OH), 6.23 (1H, s, Ar-H), 5.98 (1H, s, Ar-OH), 5.27 (1H, t, J = 6.8 Hz, ArCH₂CH=C), 5.05 {1H, t , J = 6.2 Hz, CH=C(CH₃)₂}, 3.43 (2H, d, J = 7.1 Hz, Ar-CH₂), 2.62 (3H, s, Ar-CH₃), 2.53 (3H, s, CH₃C=O), 2.14-2.04 (4H, m, CH₂CH₂), 1.84 (3H, s, CH₃), 1.68 (3H, s, CH₃), 1.59 (3H, s, CH₃). IR (KBr) 3175, 2964, 2922, 1568, 1439, 1362, 1258, 1223, 1171, 1094, 1011, 986, 829, 791, 608, 575 cm^-1. Anal. found: C, 75.22; H, 8.69 %. Calcd. for C₁₉H₂₆O₃: C, 75.46; H, 8.67 %.

(E)-3-Chloro-4,6-dihydroxy-5-(3,7-dimethyl-2,6-octadienyl)-2-methylacetophenone (化合物173).
Mp 57-58℃; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.56 (1H, s, Ar-OH), 6.25 (1H, s, Ar-OH), 5.23 (1H, t, J = 7.1 Hz, ArCH₂CH=C), 5.06 {1H, t , J = 6.7 Hz, CH=C(CH₃)₂}, 3.41 (2H, d, J = 7.0 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.58 (3H, s, CH₃C=O), 2.10-2.03 (2H, m, CH₂), 2.01-1.95 (2H, m, CH₂), 1.79 (3H, s, CH₃), 1.65 (3H, s, CH₃), 1.57 (3H, s, CH₃). IR (KBr) 3460, 2922, 2866, 1595, 1468, 1421, 1381, 1360, 1275, 1236, 1209, 1175, 1094, 993, 916, 826, 785, 638, 621, 600 cm^-1. Anal. found: C, 67.80; H, 7.59 %. Calcd. for C₁₉H₂₅ClO₃: C, 67.75; H, 7.48 %. (サンプル少量のためClは測定できなかった)

(E,E)-3-Chloro-4,6-dihydroxy 5-(3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatienyl)-2-methylacetophenone (化合物282-12).
Mp 92-93℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.55 (1H, s, Ar-OH), 6.23 (1H, s, Ar-OH), 5.23 (1H, t, J = 7.2 Hz, ArCH₂CH=C), 5.06 (2H, t, J = 6.6 Hz, 2 x CH=C), 3.41 (2H, d, J= 7.4 Hz, Ar-CH₂), 2.60 (3H, s, Ar-CH₃), 2.58 (3H, s, Ar-COCH₃), 2.07 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH₂), 2.01-1.96 (4H, m, 2 x CH₂), 1.93 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH₂), 1.79 (3H, s, CH₃), 1.67 (3H, s, CH₃), 1.58 (3H, s, CH₃), 1.57 (3H, s, CH₃). IR (KBr) 3362, 2970, 2926, 2864, 1601, 1468, 1412, 1375, 1360, 1277, 1242, 1198, 1148, 1092, 1018, 991, 924, 887, 766, 617, 598, 556 cm^-1. Anal. Found: C, 70.90; H, 8.16; Cl, 8.77 %. Calcd for C₂₄H₃₃ClO₃: C, 71.18; H, 8.21; Cl, 8.75 %.

９．化合物200-11-OPiv，215-11-OPiv，200-12-OPiv，215-12-OPiv，200-13-OPiv，215-13-OPiv，200-12-OCO^IPr，215-12-OCO^IPr，215-13-OCO^IPr，215-12-OCOEt，200-13-OCOEt，215-13-OCOEt

【0076】

【化11】

【0077】

7-Oxoheptyl pivalate (化合物27-1, R = ^tBu).
1,7-Heptanediol (化合物26-1, 0.28 ml, 2.0 mmol) のCH₃Cl (2 ml) 溶液に0℃でPiv-Cl (0.12 ml, 1.0 mmol), pyridine (0.03 ml, 0.4 mmol) を加え、1日攪拌した。反応溶液にH₂Oを加えた後、有機層を分取し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 3 :1) で精製し、7-hydroxyheptyl pivalateを得た (147 mg, 68%)。

【0078】

7-Hydroxyheptyl pivalate (552 mg, 2.55 mmol) のCH₃Cl (5.1 ml) 溶液に室温でNMO (597 mg, 5.11 mmol), MS-4A (1.290 g), TPAP (44 mg, 0.13 mmol) を加え、３時間攪拌した。反応溶液にsat. aq. NH₄Clを加え、有機層を分取後、水層をCH₃Clで抽出した。合わせた有機層をCH₃Clで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane : EtOAc = 7:1) で精製し、目的の側鎖前駆体化合物27-1を得た (217 mg, 40%)。 ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃)δ9.77 (1H, t, J = 1.7 Hz, CHO), 4.05 (2H, t, J = 6.5 Hz, CH₂OPiv), 2.44 (2H, dt, J = 1.8, 7.3 Hz, CH₂CHO), 1.68-1.61 (4H, m, CH₂CH₂CHO & CH₂CH₂OPiv), 1.39-1.35 (4H, m, CH₂CH₂), 1.19 {9H, s, C(CH₃)₃}. IR (neat) 2941, 2860, 1728, 1477, 1286, 1159 cm^-1.

(E)-7-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)-6-heptenyl pivalate (化合物200-11-OPiv).
側鎖前駆体27-1 (162 mg, 0.75 mmol) のMeOH (1.3 ml) 溶液に化合物112 (118 mg, 0.63 mmol), CaCl₂ 2H₂O (63 mg, 0.44 mmol) を加え0℃に冷却した。これにKOH (1.0 M in MeOH, 0.9 ml, 0.9 mmol) を加え、同温で1日攪拌した。反応溶液に1M aq. HClを加えた後、EtOAcで３回抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 10:1) に供し、アルドール生成物を得た(126 mg) 。そしてこれ以上の精製を行わず、次の反応に用いた。

【0079】

すなわち、この全量をAcOH (1.8 ml) に溶かし、室温でH₃PO₄ (85% purity, 0.2 ml) を加え、２時間還流した。反応溶液を室温に戻し、sat. aq. NaClを加えた後、EtOAcで２回抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 10:1) で精製し、目的物を得た (104 mg, 43% for 2 steps) 。 Mp 57-58℃. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃)δ13.06 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 6.66 (1H, dt, J = 6.9, 16.3 Hz, ArCH=CH), 6.58 (1H, s, Ar-OH), 6.54 (1H, d, J = 16.3 Hz, ArCH=CH), 4.06 (2H, t, J= 6.7 Hz, CH₂OPiv), 2.62 (3H, s, Ar-CH₃), 2.28 (2H, q, J = 7.1 Hz, CH=CHCH₂), 1.69-1.64 (2H, m, CH₂), 1.54-1.50 (2H, m, CH₂), 1.46-1.41 (2H, m, CH₂), 1.19 {9H, s, C(CH₃)₃}. IR (neat) 3387, 2930, 2885, 1726, 1634, 1462, 1426, 1375, 1285, 1256, 1161, 1028, 980, 816, 754 cm^-1. Anal. Found: C, 62.71; H, 7.05; Cl, 9.25 %. Calcd for C₂₀H₂₇O₅Cl: C, 62.74; H, 7.11; Cl, 9.26 %.

7-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)heptyl pivalate (化合物215-11-OPiv).
200-11-OPiv (70 mg, 0.18 mmol) のEtOH (2 ml) 溶液に0℃で触媒量のPd-Cを加え、H₂下で80分攪拌した。反応溶液をシリカゲルで濾過し、濾液を濃縮後、PTLC (Hexane : EtOAc = 3:1) で精製し、目的物を得た (34 mg, 49%)。 Mp 63-64℃. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.31 (1H, br, Ar-OH), 4.04 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH₂OPiv), 2.67 (2H, t, J = 7.7 Hz, ArCH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 1.64-1.59 (2H, m, CH₂), 1.56-1.50 (2H, m, CH₂), 1.36 {6H, br, (CH₂)₃}, 1.19 {9H, s, C(CH₃)₃}. IR (KBr) 3435, 2920, 2848,1730, 1637, 1458, 1425,1366, 1277, 1161, 1048, 848, 800, 760 cm^-1. Anal. Found: C, 62.19; H, 7.57 %. Calcd. for C₂₀H₂₉O₅Cl: C, 62.41; H, 7.59 %.

側鎖長や末端アシル基の異なる化合物についても同様に合成した。

【0080】

(E)-8-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)-7-octenyl pivalate (化合物200-12-OPiv).
Mp 57-58℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ13.07 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 6.51-6.69 (2H, m, CH=CH), 4.06 (2H, t, J= 7.0 Hz, CH₂OPiv), 2.62 (3H, s, Ar-CH₃), 2.27 (2H, q, J = 6.6 Hz, CH=CHCH₂), 1.64-1.52 (4H, m, 2 x CH₂), 1.39 (4H, br, 2 x CH₂)_,1.20 {9H, s, C(CH₃)₃}. IR (KBr) 3244, 2937, 1718, 1616, 1414, 1288, 1232, 978, 795, 596 cm^-1.

8-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)octyl pivalate (化合物215-12-OPiv).
Mp 70-71℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 6.34 (1H, br, Ar-OH), 4.04 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH₂OPiv), 2.66 (2H, t, J = 7.2 Hz, ArCH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 1.65-1.58 (2H, m, CH₂), 1.55-1.48 (2H, m, CH₂), 1.35 {8H, m, (CH₂)₄}, 1.20 {9H, s, C(CH₃)₃}. IR (KBr) 3350, 2930, 2858, 1724, 1612, 1421, 1362, 1248, 1159, 800, 714, 590 cm^-1. HRMS (EI) Found: 398.1890. Calcd. for C₂₁H₃₁ClO₅: 398.1860.

(E)-9-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)-8-nonenyl pivalate (化合物200-13-OPiv).
Mp 69-70℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ13.06 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, ArCHO), 6.65 (1H, dt, J = 6.8, 16.0 Hz, ArCH=CH₂), 6.61 (1H, br, Ar-OH), 6.52 (1H, d, J = 16.0 Hz, ArCH=CH₂), 4.05 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH₂OPiv), 2.62 (3H, s, Ar-CH₃), 2.27 ( 2H, q, J = 6.8 Hz, CH=CH₂CH₂), 1.67-1.58 (2H, m, CH₂), 1.53-1.45 (2H, m, CH₂), 1.36 {6H, br, (CH₂)₃}, 1.20 {9H, s, C(CH₃)₃}. IR (KBr) 2943, 2860, 1724, 1628, 1460, 1391, 1377, 1286, 1161, 1028, 976, 941, 885, 808, 716, 590 cm^-1. HRMS (EI) Found: 410.1849. Calcd. for C₂₂H₃₁ClO₅: 410.1860.

9-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)nonyl pivalate (化合物215-13-OPiv).
Mp 62℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.33 (1H, br, Ar-OH), 4.04 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH₂OPiv), 2.66 (2H, t, J = 7.9 Hz, ArCH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 1.64-1.57 (2H, m, CH₂), 1.54-1.48 (2H, m, CH₂), 1.30 {10H, br, (CH₂)₅}, 1.19 {9H, s, C(CH₃)₃}. IR (KBr) 3377, 2916, 2853, 1732, 1614, 1481, 1421, 1366, 1283, 1240, 1145, 1126, 1032, 843, 785, 621, 586 cm^-1. HRMS (EI) Found: 412.2043. Calcd. for C₂₂H₃₃ClO₅: 412.2017.

(E)-8-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)-7-octenyl isobutylate (化合物200-12-OCO^IPr).
Mp 73℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ13.06 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 6.64 (1H, dt, J = 6.8, 16.1 Hz, ArCH=CH₂), 6.60 (1H, br, Ar-OH), 6.53 (1H, d, J = 16.1 Hz, ArCH=CH₂), 4.06 {2H, t, J = 6.8 Hz, CH₂OC(O)ⁱPr}, 2.62 (3H, s, Ar-CH₃), 2.58-2.51 {1H, m, CH(CH₃)₂ }, 2.27 ( 2H, q, J = 6.8 Hz, CH=CH₂CH₂), 1.68-1.60 (2H, m, CH₂), 1.53-1.47 (2H, m, CH₂), 1.42-1.35 {4H, m, (CH₂)₂}, 1.16 {6H, d, J = 7.0 Hz, CH(CH₃)₂}. IR (KBr) 3206, 2972, 2928, 2855, 1732, 1618, 1456, 1414, 1283, 1204, 1163, 1132, 978, 793, 592 cm^-1. Anal. Found: C, 63.03; H, 7.16; Cl, 9.22 %. Calcd. for C₂₀H₂₇ClO₅: C, 62.74; H, 7.11; Cl, 9.26 %.

8-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)octyl isobutylate (化合物215-12-OCO^IPr).
Mp 65℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.33 (1H, br, Ar-OH), 4.05 {2H, t, J = 6.8 Hz, CH₂OC(O)ⁱPr}, 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, Ar-CH₂), 2.60 (3H, s, Ar-CH₃), 2.57-2.50 {1H, m, CH(CH₃)₂ }, 1.65-1.58 (2H, m, CH₂), 1.54-1.48 (2H, m, CH₂), 1.33 {8H, br, (CH₂)₄}, 1.16 {6H, d, J = 7.0 Hz, CH(CH₃)₂}. IR (KBr) 3335, 2930, 2853, 2363, 1728, 1628, 1464, 1421, 1240, 1136, 791, 586. Anal. Found: C, 62.59; H, 7.62; Cl, 9.01 %. Calcd. for C₂₀H₂₉ClO₅: C, 62.41; H, 7.59; Cl, 9.21%.

9-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)nonyl isobutylate (化合物215-13-OCO^IPr).
Mp 55-56℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.33 (1H, s, Ar-OH), 4.05 {2H, t, J = 6.8 Hz, CH₂OC(O)ⁱPr}, 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.58-2.51 {1H, m, CH(CH₃)₂ }, 1.65-1.58 (2H, m, CH₂), 1.54-1.48 (2H, m, CH₂), 1.33 {10H, br, (CH₂)₅}, 1.16 {6H, d, J = 7.0 Hz, CH(CH₃)₂}. IR (KBr) 3364, 2964, 2930, 2860, 1736, 1620, 1470, 1418, 1373, 1283, 1240, 1198, 1153, 1124, 787, 592 cm^-1. Anal. Found: C, 63.41; H, 7.82; Cl, 8.71 %. Calcd for C₂₁H₃₁ClO₅: C, 63.23; H, 7.83; Cl, 8.89%.

8-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)octyl propionate (化合物215-12-OCOEt).
Mp 63-64℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 6.33 (1H, br, Ar-OH), 4.06 {2H, t, J = 6.4 Hz, CH₂OC(O)Et}, 2.67 (2H, t, J = 7.7 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.32 {2H, q, J = 7.5 Hz, C(O)CH₂CH₃}, 1.67-1.48 (4H, m, 2 x CH₂), 1.33 {8H, br, (CH₂)₄}, 1.14 {3H, t, J = 7.5 Hz, C(O)CH₂CH₃}. IR (KBr) 3335, 2935, 2839, 1729, 1632, 1470, 1418, 1369, 1286, 1261, 1213, 1128, 1088, 812, 627, 590 cm^-1. HRMS (EI) Found: 370.1546. Calcd. for C₁₉H₂₇ClO₅: 370.1547.

(E)-9-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)-8-nonenyl propionate (化合物200-13-OCOEt).
Mp 72-73℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ13.05 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 6.65 (1H, dt, J = 6.8, 16.1 Hz, ArCH=CH₂), 6.60 (1H, br, Ar-OH), 6.53 (1H, d, J = 16.1 Hz, ArCH=CH₂), 4.07 {2H, t, J = 6.8 Hz, CH₂OC(O)Et}, 2.62 (3H, s, Ar-CH₃), 2.32 {2H, q, J = 7.5 Hz, C(O)CH₂CH₃}, 2.27 (2H, q, J = 6.8 Hz, CH=CH₂CH₂), 1.66-1.58 (2H, m, CH₂), 1.52-1.46 (2H, m, CH₂), 1.36 {6H, br, (CH₂)₃}, 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz, CH₂CH₃). IR (KBr) 3385, 2916, 2847, 1728, 1624, 1582, 1456, 1425, 1352, 1261, 1194, 1132, 1111, 1084, 964, 829, 791, 683, 592 cm^-1.

9-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)nonyl propionate (化合物215-13-OCOEt).
Mp 69-70℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.33 (1H, s, Ar-OH), 4.06 {2H, t, J = 6.9 Hz, CH₂OC(O)Et}, 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.31 {2H, q, J = 7.7 Hz, C(O)CH₂CH₃}, 1.67-1.48 (4H, m, 2 x CH₂), 1.30 {10H, br, (CH₂)₅}, 1.14 {3H, t, J = 7.7 Hz, C(O)CH₂CH₃}. IR (KBr) 3352, 2926, 2853, 1742, 1614, 1421, 1369, 1285, 1238, 1184, 1124, 1082, 783, 627, 586 cm^-1. Anal. Found: C, 62.40; H, 7.45; Cl, 9.09 %. Calcd for C₂₀H₂₉ClO₅: C, 62.41; H, 7.59; Cl, 9.21 %.

１０．化合物143-12-OPiv，178-11-OPiv，172-11-OPiv，193-11-Opiv

【0081】

【化12】

【0082】

8-(3-Chloro-2,6-dihydroxy-5-methoxycarbonyl-4-methylphenyl)octyl pivalate (化合物143-12-OPiv).
前述のScheme 9と同様の方法に従って、エステル型の芳香環原料113から合成した。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ11.63 (1H, s, Ar-OH), 6.14 (1H, br, Ar-OH), 4.04 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH₂OPiv), 3.94 (3H, s, CO₂CH₃), 2.68 (2H, t, J = 7.7 Hz, ArCH₂), 2.59 (3H, s, Ar-CH₃), 1.65-1.49 (4H, m, ArCH₂CH₂ & CH₂CH₂OPiv), 1.33 (8H, br, (CH₂)₄), 1.19 (9H, s, C(CH₃)₃).

7-(3-Acetyl-5-chloro-2,6-dihydroxyphenyl)heptyl pivalate (化合物178-11-OPiv).
前述のScheme 9と同様の方法に従って、ケトン型の芳香環原料23から合成した。Mp 48℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.78 (1H, s, Ar-OH), 7.59 (1H, s, Ar-H), 6.12 (1H, br, Ar-OH), 4.04 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH₂OPiv), 2.69 (2H, t, J = 7.5 Hz, Ar-CH₂), 2.55 (3H, s, CH₃C=O), 1.66-1.58 (2H, m, CH₂), 1.56-1.48 (2H, m, CH₂), 1.36 {6H, br, (CH₂)₃}, 1.19 {9H, s, C(CH₃)₃}. IR (KBr) 3300, 2930, 2852, 1728, 1616, 1474, 1418, 1373, 1339, 1286, 1150, 1119, 1045, 968, 872, 787, 623, 586 cm ^-1. HRMS (EI) Found: 384.1705. Calcd. for C₂₀H₂₉ClO₅: 384.1704.

7-(3-Acetyl-5-chloro-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)heptyl pivalate (化合物172-11-OPiv).
前述のScheme ９と同様の方法に従って、ケトン型の芳香環原料１１１から合成した。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.64 (1H, s, Ar-OH), 6.15 (1H, s, Ar-OH), 4.04 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH₂OPiv), 2.67 (2H, t, J = 7.7 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.59 (3H, s, CH₃C=O), 1.64-1.57 (2H, m, CH₂), 1.55-1.48 (2H, m, CH₂), 1.36 (6H, br, (CH₂)₃), 1.19 (9H, s, C(CH₃)₃). IR (KBr) 3412, 2943, 2866, 1720, 1607, 1464, 1416, 1366, 1273, 1161, 1115, 1074, 1036, 984, 860, 770, 596 cm ^-1. HRMS (EI) Found: 398.1870. Calcd. for C₂₁H₃₁ClO₅: 398.1860.

4-Chloro-6-cyano-5-methylresorcinol diacetate (化合物２８).
AcONa (0.648 g, 7.90 mmol) のAcOH (10 ml) 溶液に室温でNH₂OH・HCl (0.589 g, 8.47 mmol) と化合物１１２ (1.308 g, 7.01 mmol) を加え、７時間撹拌した。反応溶液にEtOAcとH₂Oを加え、有機層を分取後、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaHCO₃およびsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去して得られた対応するoxime (1.400 g) は精製せずに粗のまま次の反応に用いた。

【0083】

すなわちこの全量をAc₂O (30 ml) に溶かし、この溶液を130℃で12時間撹拌した。反応溶液を室温に戻してから、Et₂OとH₂Oを加え、有機層を分取後、水層をEt₂Oで抽出した。合わせた有機層をsat.aq.NaHCO₃で２回、sat. aq. NaClで1回洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、析出した粗結晶をMeOH とH₂O (4:1) の混合溶媒から再結晶し、芳香環原料化合物２８を得た。また母液を濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Hexane : EtOAc = 2:1) で精製することによっても化合物２８を得た(合計して1.388 g, 収率74% for 2 steps) ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ7.06 (1H, s, Ar-H), 2.64 (3H, s, Ar-CH₃), 2.39 (3H, s, OCOCH₃), 2.37 (3H, s, OCOCH₃). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) 167.9, 167.5, 151.2, 150.7, 142.7, 125.7, 116.4, 113.6, 106.8, 20.8, 20.6, 19.4.

7-(3-Chloro-5-cyano-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)heptyl pivalate (化合物193-11-OPiv).
前述のScheme 9と同様の方法に従って、ニトリル型の芳香環原料２８から合成した。Mp 67-68℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ6.21 (1H, br, Ar-OH), 6.17 (1H, s, Ar-OH), 4.05 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH₂OPiv), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, ArCH₂), 2.51 (3H, s, Ar-CH₃), 1.66-1.58 (2H, m, CH₂), 1.56-1.48 (2H, m, CH₂), 1.35 {6H, br, (CH₂)₃}, 1.20 {9H, s, C(CH₃)₃}. ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) 178.8, 156.3, 154.1, 137.2, 115.8, 115.3, 113.4, 93.9, 64.4, 38.8, 29.3, 28.9, 28.6, 28.3, 27.2, 25.8, 23.7, 18.9. IR (KBr) 3383, 2926, 2853, 2232, 1715, 1593, 1468, 1416, 1366, 1325, 1286, 1244, 1171, 1119, 1057, 1036, 980, 847, 799, 690, 627, 590 cm^-1.

１１．化合物215-11-OAc，215-9-OH

【0084】

【化13】

【0085】

8-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)octyl acetate (化合物215-11-OAc).
芳香環原料１１２とアルデヒド８から前述の方法で調整したアルドール生成物を酢酸中、リン酸存在下で還流するとTHP基の解裂と続くアセチル化が起こり、目的物が得られた。Mp. 68℃.¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.33 (1H, br, Ar-OH), 4.05 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH₂OPiv), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, ArCH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.04 (3H, s, OC(O)CH₃), 1.65-1.50 (4H, m, 2 x CH₂), 1.34 (8H, br, (CH₂)₄). IR (KBr) 3321, 2930, 2853, 1728, 1624, 1464, 1258, 1128, 1051, 797, 596 cm^-1. HRMS (EI) Found: 356.1393. Calcd. for C₁₈H₂₅ClO₅: 356.1391.

5-Chloro-2,4-dihydroxy-3-(8-hydoroxyoctyl)-6-methylbenaldehyde (化合物215-9-OH).
化合物215-11-OAcを前述の方法で加水分解し、目的物を得た。Mp 129-130℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.33 (1H, s, Ar-OH), 3.64 (2H, t, J = 6.2 Hz, CH₂OH), 2.67 (2H, t, J = 7.3 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 1.64-1.47 (4H, m, CH₂CH₂OH & ArCH₂CH₂), 1.34 (8H, br, (CH₂)₄). IR (KBr) 3539, 2924, 1627, 1421, 1296, 1257, 1132, 1016, 812 cm^-1. HRMS (EI) Found: 314.1265. Calcd. for C₁₆H₂₃ClO₄: 314.1285.

１２．化合物アスコフラノン，214（acetyl AF），209（demethyl AF），249，250

【0086】

【化14】

【0087】

dl-5-Chloro-2,4-dihydroxy-6-methyl-3-[(2E,6E)-3-methyl-7-(3,3-dimethyl-4-oxo-2-oxacyclopentyl)-2,6-octadienyl]benzaldehyde (Ascofuranone; AF).
Geranyl acetate (化合物29, 7.7 ml, 36 mmol) のEtOH (20 ml) 溶液に室温でSeO₂ (4.34 g, 37.9 mmol) を加え、1時間還流した。反応溶液を室温に戻した後、セライトで濾過した。ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 1:1) に供し、アルコール (化合物30) とアルデヒド (化合物31) を含む画分を集めた。溶媒を留去した後、残渣をEt₂O (100 ml) に溶かし、これにMnO₂ (85% purity, 22.5 g, 220 mmol) を加え、15時間撹拌した。反応溶液をセライトで濾過した後、濾液をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 4:1) で精製し、アルデヒド (化合物31) を得た。(2.142 g, 28%)
2-Methyl-3-buty2-ol (185 mg, 2.20 mmol) のTHF (14 ml) 溶液にAr気流下、-20℃でBuLi (1.58 M in hexane, 2.7 ml, 4.3 mmol) を加え、２時間撹拌した。反応溶液を-50℃に冷却した後、31 (505 mg, 2.40 mmol) のTHF (18 ml) を滴下した。同温で９時間撹拌した後、sat. aq. NH₄Cl (5 ml) を加え、反応を停止させた。反応溶液をEtOAcで抽出し、有機層をsat. aq. NaCl で洗い、Na₂SO-₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 2:1) で精製し、ジオール (化合物32) を得た。(479 mg, 68 %) ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.54 (1H, t, J = 7.0 Hz, AcOCH₂CH=C), 5.33 {1H, t, J = 7.1 Hz, CH=C(CH₃)CH(OH)}, 4.76 {1H, d, J = 5.1 Hz, CH=C(CH₃)CH(OH)}, 4.59 (2H, d, J = 7.0 Hz, AcOCH₂CH=C), 2.20-2.16 (2H, m, CH₂), 2.12-2.09 (2H, m, CH₂), 2.06 (3H, s, CH₃C=O), 1.97 {1H, d, J = 5.1 Hz, CH=C(CH₃)CH(OH)}, 1.74 (3H, s, CH₃), 1.71 (3H, s, CH₃), 1.61 {1H, s, C(OH)(CH₃)₂}, 1.53 {6H, s, C(OH)(CH₃)₂}. IR (neat) 3382, 2978, 2922, 1734, 1711, 1663, 1443, 1362, 1236, 1167, 1024, 951, 864, 712, 610, 554 cm^-1.
化合物32 (1.058 g, 3.594 mmol) のCHCl₃(2.8 ml) 溶液にAr気流下、0℃でpyridine (1.06 ml, 13.1 mmol), DMAP (88 mg, 0.72 mmol), Piv-Cl (0.97 ml, 7.9 mmol) を加え、同温で８時間撹拌した。反応溶液にH₂Oを加え、有機層を分取した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 7 : 2) で精製し、pivalate (化合物33) を得た。(1.322 g, 97 %) ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.77 (1H, s, CHOPiv), 5.62 {1H, t, J = 7.0 Hz, CH=C(CH₃)CHOPiv}, 5.35 (1H, t, J = 7.3 Hz, AcOCH₂CH=C), 4.59 (2H, d, J = 7.3 Hz, AcOCH₂CH=C), 2.22-2.16 (2H, m, CH₂), 2.12-2.08 (2H, m, CH₂), 2.06 (3H, s, CH-₃C=O), 1.71 (3H, s, CH₃), 1.69 (3H, s, CH₃), 1.62 {1H, br, C(OH)(CH₃)₂}, 1.51 {6H, s, C(OH)(CH₃)₂}. 1.19 {9H, s, C(CH₃)₃}. IR (neat) 3460, 2978, 2922, 2866, 1732, 1666, 1481, 1456, 1366, 1265, 1234, 1144, 1028, 955, 932, 864, 785, 708, 608, 561 cm^-1.
化合物33 (937 mg, 2.48 mmol) のtoluene (25 ml) 溶液にAr気流下、室温でAgBF₄ (38 mg, 0.20 mmol) を加え、遮光しながら80℃で４時間撹拌した。反応溶液を室温に戻してから、H₂Oを加え、CHCl₃で抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaCl で洗い、Na₂SO-₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : BuOAc = 20 : 1) で精製し、対応する環化物 (化合物34) を得た。(589 mg, 63 %) ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.58 (1H, d, J = 1.5 Hz, CH=CHOPiv), 5.47 (1H, t, J = 6.8 Hz, CH₂CH₂CH=C), 5.34 (1H, dt, J = 1.1, 7.0 Hz, AcOCH₂CH=C), 5.14 (1H, d, J = 0.8 Hz, CH=CHOPiv), 4.58 (2H, d, J= 7.0 Hz, AcOCH₂CH=C), 2.20-2.15 (2H, m, CH₂), 2.10-2.05 (2H, m, CH₂), 2.06 (3H, s, CH₃C=O), 1.70 (3H, s, CH₃), 1.60 (3H, s, CH₃), 1.37 {3H, s, C(CH₃)₂}, 1.33 {3H, s, C(CH₃)₂}, 1.28 {9H, s, C(CH₃)₃}. IR (neat) 2978, 2943, 2860, 1763, 1736, 1655, 1481, 1460, 1366, 1331, 1275, 1234, 1146, 1105, 1028, 955, 876, 837, 760, 604, 586 cm^-1.
化合物34 (810 mg, 2.14 mmol) のMeOH (63 ml) 溶液に室温でNaOMe (1 M in MeOH, 0.63 ml, 0.63 mmol) を加え、３時間撹拌した。反応溶液にH₂Oを加え、Et₂Oで抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaCl で洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 4:1) で精製し、対応する１級アルコール (化合物35) を得た。(498 mg, 92 %)
既知の化合物（H. Saimoto et al, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1999, 72, 279-284）35(448 mg, 1.78 mmol) のEt₂O (10 ml) 溶液にAr気流下、0℃でCBr₄ (1.482 g, 4.469 mmol) と (ⁿC₈H₁₇)₃P (1.642 g, 4.430 mmol) を加え、同温で４時間撹拌した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/EtOAc = 20:1) で精製し、対応するブロマイドを得た(538 mg, 96 %)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.54 (2H, m, 2 x CH=C), 4.57 {1H, dd, J = 6.4, 10.2 Hz, C(O)CH₂CH}, 4.02 (2H, d, J = 8.4 Hz, BrCH₂CH=C), 2.53 {1H, dd, J = 6.4, 18.2 Hz, C(O)CH₂CH}, 2.45 {1H, dd, J = 10.2, 18.2 Hz, C(O)CH₂CH}, 2.24-2.17 (2H, m, CH₂), 2.15-2.09 (2H, m, CH₂), 1.74 (3H, s, CH₃), 1.67 (3H, s, CH₃), 1.31 {3H, s, C(CH₃)₂}, 1.24 {3H, s, C(CH₃)₂}. IR (neat) 2965, 2901, 2860, 1757, 1659, 1460, 1377, 1356, 1342, 1310, 1202, 1170, 1111, 1001, 856, 675 cm^-1.
このブロマイド (136 mg, 0.431 mmol) のMeOH (0.5 ml) 溶液に化合物112 (67 mg, 0.36 mmol), CaCl₂ 2H₂O (37 mg, 0.25 mmol) を加え、0℃に冷却した。これにKOH (1M in MeOH, 0.76 ml, 0.76 mmol) を加え、同温で8時間撹拌した。反応溶液にsat. aq. NaCl を加えた後、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄ で乾燥した後、溶媒を留去し、残さをPTLC (1st run; hexane : THF = 5:1, 2nd run; hexane : EtOAc = 5:1 ) および再結晶 (hexane/EtOAc) で精製し、目的物dl-アスコフラノンを得た (52 mg, 34 %)。 Mp 88-90℃. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃)δ2.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.43 (1H, s, Ar-OH), 5.51 (1H, t, J = 6.9 Hz, CH=C), 5.21 (1H, d, J= 7.1 Hz, ArCH₂CH=C), 4.52 {1H, dd, J = 6.3, 10.1 Hz, C(O)CH₂CH}, 3.39 (2H, d, J = 7.1 Hz, ArCH_-2CH=C), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.42 {1H, dd, J = 6.3, 18.2 Hz, C(O)CH₂CH}, 2.35 {1H, dd, J = 10.1, 18.2 Hz, C(O)CH₂CH}, 2.18-2.14 (2H, m, CH₂), 2.06-2.02 (2H, m, CH₂), 1.79 (3H, s, CH₃), 1.63 (3H, s, CH₃), 1.28 {3H, s, C(CH₃)₂}, 1.22 {3H, s, C(CH₃)₂}. IR (KBr) 3327, 2985, 2922, 2874, 1740, 1634, 1582, 1460, 1418, 1371, 1325, 1304, 1283, 1248, 1203, 1171, 1111, 1059, 1011, 907, 824, 712, 631, 592, 523 cm^-1.

5-Chloro-2,4-dihydroxy-6-methyl-3-[(2E,6E)-7-(5,5-dimethyl-4- oxotetrahydrohura2-yl)-3,7-dimethyl-2,6-heptadienyl]acetophenone (化合物214; Acetyl AF).
上記と同じ既知化合物35からブロマイドを調製し、同様の方法でケトン型芳香環原料１１１と反応させて目的物を得た。¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃)δ12.64 (1H, s, Ar-OH), 6.26 (1H, s, Ar-OH), 5.50 (1H, t, J = 7.0 Hz, ArCH₂CH=C), 5.21 (1H, t, J = 6.8 Hz, CH=C), 4.52 {1H, dd, J= 6.4, 10.0 Hz, CHCH₂C=O}, 3.40 (2H, d, J = 7.0 Hz, ArCH₂CH), 2.61 {3H, s, ArC(O)CH₃}, 2.59 (3H, s, ArCH₃), 2.40 (1H, dd, J = 6.4, 18.3 Hz, CHCH₂C=O), 2.34 (1H, dd, J = 10.0, 18.3 Hz, CHCH₂C=O), 2.19-2.13 (2H, m, CH₂), 2.07-2.01 (2H, m, CH₂), 1.79 (3H, s, CH₃), 1.62 (3H, s, CH₃), 1.28 (3H, s, CH₃), 1.22 (3H, s, CH₃).

5-Chloro-2,4-dihydroxy-3-[(2E,6E)-7-(5,5-dimethyl-4-oxotetrahydrohura2-yl)-3,7-dimethyl-2,6-heptadienyl]benzaldehyde (化合物209; Demethyl AF).
上記と同じ既知化合物35からブロマイドを調製し、同様の方法で5-クロロ-2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒドと反応させて目的物を得た。 Mp 70-72℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ11.54 (1H, s, Ar-OH), 9.67 (1H, s, CHO), 7.40 (1H, s, Ar-H), 6.39 (1H, s, Ar-OH), 5.51 (1H, t, J = 6.8 Hz, CH₂CH₂CH=C), 5.22 (1H, t, J = 7.1 Hz, ArCH₂CH=C), 4.53 {1H, dd, J = 6.2, 9.9 Hz, C(O)CH₂CH}, 3.42 (2H, d, J = 7.1 Hz, ArCH₂CH=C), 2.46 {1H, dd, J = 6.2, 18.0 Hz, C(O)CH₂CH}, 2.38 {1H, dd, J = 9.9, 18.0 Hz, C(O)CH₂CH}, 2.20-2.14 (2H, m, CH₂), 2.08-2.02 (2H, m, CH₂), 1.79 (3H, s, CH₃), 1.63 (3H, s, CH₃), 1.29 (3H, s, CH₃), 1.23 (3H, s, CH₃). IR (KBr) 3327, 2986, 2921, 2853, 1753, 1649, 1620, 1473, 1433, 137, 1331, 1290, 1252, 1205, 1167, 1111, 1084, 993, 916, 876, 820, 743, 610, 561, 523 cm^-1. HRMS (EI) Found: 406.1537. Calcd. for C₂₂H₂₇ClO₅: 406.1547.

3-Chloro-4,6-dihydroxy-2-methyl-5-[(E)-7-(5,5-dimethyl-4-oxo-tetrahydrofura2-yl)-1-heptenyl]benzaldehyde (化合物249).
アルデヒド 8を文献（H. Saimoto et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1995, 68, 2727-2734）と同様の方法によってフラノン 36 へと変換した。 ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃)δ4.57 (1H, dd, J = 2.8, 4.2 Hz, OCHO), 4.20-4.14 (1H, m, CH₂CHCH₂C=O), 3.89-3.85 (1H, m, CH₂O), 3.73 (1H, dt, J = 6.9, 9.4 Hz, CH₂O), 3.52-3.48 (1H, m, CH₂O), 3.38 (1H, dt, J = 6.7, 9.6 Hz, CH₂O), 2.55 (1H, dd, J = 5.8, 18.1 Hz, CH₂C=O), 2.20 (1H, dd, J = 10.1, 18.1 Hz, CH₂C=O),1.86-1.80 (1H, m, CH₂CHO), 1.77-1.69 (2H,m), 1.64-1.51 (7H, m), 1.48-1.42 (1H, m), 1.35 (7H, br), 1.28 (3H, s, CH₃), 1.20 (3H, s, CH₃). IR (neat) 2922, 2854, 1757, 1462, 1443, 1369, 1350, 1177, 1119, 1070, 1032, 988, 905, 872, 814, 731 cm^-1.
化合物36 (5.935 g, 19.00 mmol) のEtOH (100 ml) 溶液にPPTS (1.933 g, 7.692 mmol) を加え、４時間攪拌した。反応溶液を室温に戻した後、溶媒を半分程度留去し、飽和食塩水に注ぎ込んだ。これをEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 4:1) で精製し、対応する1級アルコールを得た。(4.007 g, 92%)
Oxalyl chloride (98% purity, 0.35 ml, 4.1 mmol) のCHCl₃ (5 ml) 溶液に-60℃でDMSO (0.57 ml, 8.0 mmol) のCHCl₃ (2.5 ml) 溶液を滴下した。同温で50分攪拌した後、１級アルコール (235 mg, 1.03 mmol) のCHCl₃ (2 ml) 溶液を加え、引き続き2時間攪拌した。これにEt₃Ｎ (2.2 ml, 16 mmol) を加えさらに40分攪拌した。反応溶液にsat. aq. NH₄Clを加え、有機層を分取した後、水層をCHCl₃で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO-₄で乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 5:1) で精製して、アルデヒド 37 を得た (203 mg, 87%)。 ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃)δ9.60 (1H, t, J = 1.7 Hz, CHO), 4.01 (1H, m, CH₂CHCO), 2.39 (1H, dd, J= 5.7 Hz, 17.8 Hz, CH₂C=O), 2.27 (2H, dt, J = 1.6 Hz, 7.4 Hz, CH₂CHO), 2.04 (1H, dd, J = 10.1 Hz, 17.8 Hz, CH₂C=O), 1.62-1.52 (1H, m, CH₂CHCH₂C=O), 1.51-1.42 (3H, m), 1.35-1.26 (1H, m), 1.20 (5H, br), 1.09 (3H, s, CH₃), 1.03 (3H, s, CH₃). IR (neat) 2932, 2860, 2721, 1755, 1724, 1462, 1375, 1360, 1177, 1113, 1011, 83, 702 , 534 cm^-1. HRMS (EI) ) Found: 226.1569. Calcd. for C₁₃H₂₂O₃: M⁺ 226.1569.
前述の操作手順に従い化合物112と化合物37 からアルドール生成物を調製し、これをH₃PO₄存在下で脱水し、目的物249を得た (6% for 2 steps) 。 Mp 99-100℃. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃)δ13.07 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 6.66 (1H, dt, J = 6.9, 16.3 Hz, ArCH=CH), 6.59 (1H, s, Ar-OH), 6.53 (1H, d, J = 16.3 Hz, ArCH=CH), 4.18 (1H, m, CHCH₂C=O), 2.62 (3H, s, Ar-CH₃), 2.57 (1H, dd, J = 5.7, 17.9 Hz, CHCH₂C=O), 2.28 (2H, q, J = 6.9 Hz, CH=CHCH₂), 2.21 (1H, dd, J = 10.1, 17.9 Hz, CHCH₂C=O), 1.80-1.74 (1H, m, CH₂CHCH₂C=O), 1.66-1.60 (1H, m, CH₂CHCH₂C=O), 1.55-1.48 (2H, m, CH₂), 1.44-1.35 {4H, m, (CH₂)₂}, 1.27 (3H, s, CH₃), 1.20 (3H, s, CH₃). IR (neat) 3400, 2930, 2858, 1755, 1634, 1462, 1418, 1375, 1285, 1256, 1175, 1113, 978, 910, 733, 675, 592 cm^-1. HRMS (EI) Found: 394.1552. Calcd. for C₂₁H₂₇O₅Cl: M⁺ 394.1547.

5-Chloro-2,4-dihydroxy-6-methyl-3-[7-(3,3-dimethyl-4-oxo-2-oxacyclopentyl)heptyl]benzaldehyde (化合物250).
前述の操作手順に従い化合物249を接触還元反応に供し目的物を得た(98% yield)。 Mp 70-71℃. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.32 (1H, br, Ar-OH), 4.16 (1H, m, CHCH₂C=O), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, ArCH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.55 (1H, dd, J = 5.8, 18.1 Hz, CHCH₂C=O), 2.20 (1H, dd, J = 10.1, 18.1 Hz, CHCH₂C=O), 1.78-1.71 (1H, m, CH₂CHCH₂C=O), 1.63-1.56 (2H, m, CH₂), 1.55-1.49 (2H, m, CH₂), 1.47-1.40 (1H, m, CH₂CHCH₂C=O), 1.34 {6H, m, (CH₂)₃}, 1.28 (3H, s, CH₃), 1.20 (3H, s, CH₃). HRMS (EI) Found: 396.1690. Calcd. for C₂₁H₂₉ClO₅: 396.1704.

１３．化合物275-10-COOMe，276-9，277-11-OAc，286-11-OAc，277-9-OH，286-9-OH

【0088】

【化15】

【0089】

Methyl (2E,6E)-8-Hydroxy-2,6-dimethylocta-2,6-dienoate (化合物39).
アルデヒド 31 (2.226 g, 10.59 mmol) のMeOH (50 ml) 溶液にすりつぶしたK₂CO₃(0.802 g, 5.803 mmol) を室温で加え、4時間攪拌した。反応溶液にH₂Oを加え、EtOAcで2回、Et₂Oで1回抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NH₄Clとsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 2:1→1:2) で精製し、対応する1級アルコールを得た。(1.266 g, 71%)
この１級アルコール (1.266 g, 7.525 mmol) のCHCl₃ (40 ml) 溶液に0℃でEt₃N (3.1 ml, 22 mmol), DMAP (cat. amount) およびTBS-Cl (50% in toluene, 8.0 ml, 23 mmol) を加え、同温で2.5時間攪拌した。反応溶液にsat. aq. NH₄Clを加え、有機層を分取後、水層をEtOAcで１回、Et₂Oで２回抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 7:1) に供し、対応するシリルエーテル 38 を得た。(2.126 g, 100%) ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ9.37 (1H, s, CHO), 6.46 (1H, t, J = 7.1 Hz, CH=CCHO), 5.34 (1H, t, J = 6.2 Hz, TBSOCH₂CH=C), 4.19 (2H, d, J = 6.2 Hz, TBSOCH₂CH), 2.47 (2H, q, J = 7.3 Hz, CH₂), 2.19 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH₂), 1.74 (3H, s, CH₃), 1.65 (3H, s, CH₃), 0.89 (9H, s, C(CH₃)₃), 0.06 (6H, s, Si(CH₃)₂).
シリルエーテル 38 (0.772 g, 2.733 mmol) の^tBuOH (20 ml)/ H₂O (5 ml) 混合溶液に室温でNaH₂PO₄・2H₂O (1.067 g, 6.839 mmol) と2-methyl-2-butene (3.0 ml, 28 mmol) を加え、0℃に冷却した。これにNaClO₂ (79% purity, 0.627 g, 5.48 mmol) を加え、室温に戻しながら15時間攪拌した。反応溶液をEtOAcで希釈し、sat. aq. NaClで洗い、有機層をNa₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣は精製せずにそのまま次の反応に用いた。すなわちPh₃P (0.868 g, 3.309 mmol) のTHF (10 ml) 溶液に室温でMeOH (0.13 ml, 3.2 mmol) を加え、0℃に冷却した。DEAD (40% in toluene, 1.35 ml, 2.96 mmol) を滴下し、30分攪拌した後、粗カルボン酸(0.787 g) のTHF (10 ml) 溶液を滴下し、室温に戻しながら4時間攪拌した。反応溶液にH₂Oを加え、有機層を分取した後、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 3:1) で精製し、対応するメチルエステルを得た。(0.535 g, 63% for 2 steps) ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ6.74 (1H, t, J = 7.3 Hz, CH=CCO₂Me), 5.33 (1H, t, J = 6.2 Hz, TBSOCH₂CH=C), 4.21 (2H, d, J = 6.2 Hz, TBSOCH₂CH), 3.73 (3H, s, CO₂CH₃), 2.30 (2H, q, J = 7.5 Hz, CH₂), 2.13 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH₂), 1.84 (3H, s, CH₃), 1.64 (3H, s, CH₃), 0.91 (9H, s, C(CH₃)₃), 0.07 (6H, s, Si(CH₃)₂).
この全量 (0.535 g, 1.712 mmol) をTHF (20 ml) に溶かし、0℃に冷却後、TBAF (1.0 M in THF, 2.0 ml, 2.0 mmol) を加え、室温に戻しながら15時間攪拌した。反応溶液にH₂Oを加え、有機層を分取した後、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 2:1) で精製し、目的の側鎖前駆体39を得た。(0.245 g, 72%) ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ6.73 (1H, t, J = 7.3 Hz, CH=CCO₂Me), 5.44 (1H, t, J = 7.0 Hz, HOCH₂CH=C), 4.21 (2H, d, J = 6.6 Hz, HOCH₂CH), 3.73 (3H, s, CO₂CH₃), 2.31 (2H, q, J = 7.3 Hz, CH₂), 2.15 (2H, t, J = 7.7 Hz, CH₂), 1.84 (3H, s, CH₃), 1.69 (3H, s, CH₃), 1.45 (1H, br, OH).

Methyl (2E,6E)-8-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methyl)phenyl-
2,6-dimethyl-2,6-octadienate (化合物275-10-COOMe).
１級アルコール 39 (0.245 g, 1.236 mmol) のEt₂O (20 ml) 溶液に0℃でCBr₄ (1.250 g, 3.769 mmol) と (C₈H₁₇)₃P (1.65 ml, 3.07 mmol) を加え、0~10℃で5時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 4:1) に供し、対応するブロマイドを得た。そしてこれ以上の精製は行わず次の反応に用いた。
すなわち、化合物112 (0.711 g, 3.810 mmol) のKOH (1.0 M in MeOH, 5.7 ml, 5.7 mmol) 溶液に0℃でCaCl₂・2H₂O (0.419 g, 2.85 mmol) と上記ブロマイドの全量をMeOH (8.5 ml) に溶かしたものを加え、室温に戻しながら19時間攪拌した。反応溶液をEtOAcで希釈し、セライトで濾過した後、濾液を0.1 M aq. KOHとsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 3:1) に供した後、析出した粗結晶をhexane : toluene = 10:1の混合溶媒から再結晶し、目的物275-10-COOMeを得た (0.115 g, 収率25% from 化合物39)。 Mp 103-105℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, CHO), 6.71(1H. t, J = 7.4 Hz, CH=C), 6.47 (1H, s, Ar-OH), 5.24 (1H. t, J = 7.0 Hz, CH=C), 3.71 (3H, s, COOCH₃), 3.39 (2H, d, J = 7.0 Hz, Ar-CH₂), 2.60 (3H, s, Ar-CH₃), 2.29-2.23 (2H, m, CH₂), 2.11-2.08 (2H, m, CH₂), 1.80 (3H, s, CH₃), 1.79 (3H, s, CH₃). IR (KBr) 3369, 2957, 2908, 1715, 1624, 1526, 1456, 1433, 1377, 1279, 1240, 1212, 1161, 1128, 962, 907, 808, 787, 712, 627, 596, 569, 527 cm^-1.

(3E,7E)-9-Hydroxy-3,7-dimethylnona-3,7-diene-2-one (化合物41).
アルデヒド 38 (1.600 g, 5.664 mmol) のTHF (50 ml) 溶液に-85℃でMeLi (1.0 M in Et₂O, 11.5 ml, 11.5 mmol) を加え、-50℃に昇温しながら2時間攪拌した。これにH₂Oを加えて反応を停止させ、有機層を分取した後、水層をEt₂Oで抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 4:1) で精製し、対応する2級アルコール40を得た(1.212 g, 72%)。

【0090】

この2級アルコール (0.570 g, 1.91 mmol) のtoluene (40 ml) 溶液にMnO₂ (85% purity, 2.05 g, 20.0 mmol) を加え、18時間激しく攪拌した。MnO₂ (2.60 g, 25.4 mmol) を追加し、さらに1日攪拌を続けた。反応溶液をシリカゲルで濾過し、濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 8:1) で精製し、対応するケトンを得た。また96 mgの原料を回収し、再度toluene (10 ml) 中、MnO₂(1.20 g, 11.7 mmol) で酸化し、同様の精製方法によりケトンを得た (0.444 g, 収率87%)。

【0091】

この全量 (0.444 g, 1.497 mmol) をTHF (20 ml) に溶かし、0℃に冷却後、TBAF (1.0 M in THF, 1.8 ml, 1.8 mmol) を加え、室温に戻しながら2.5時間攪拌した。反応溶液にH₂Oを加え、有機層を分取した後、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 2:1→1:1) で精製し、目的物41を得た(0.222 g, 81%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ6.61 {1H, t, J = 6.4 Hz, CH=C(CH₃)C=O}, 5.45 (1H, t, J = 7.0 Hz, HOCH₂CH=C), 4.21 (2H, d, J = 7.0 Hz, HOCH₂CH), 2.38 (2H, q, J = 7.3 Hz, CH₂), 2.30 (3H, s, COCH₃), 2.19 (2H, t, J = 7.7 Hz, CH₂), 1.77 (3H, s, CH₃), 1.71 (3H, s, CH₃).

(2E,6E)-3-Chloro-4,6-dihydroxy-2-methyl-5-[(2E,6E)- (3,7-dimethyl-8-oxo-2,6-nonadienyl)benzaldehyde (化合物276-9).
アルコール 41 から前述の方法に従って、目的物を得た。Mp 119-120℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, CHO), 6.54 (1H. t, J = 7.2 Hz, CH=C), 6.39 (1H, s, Ar-OH), 5.26 (1H. t, J = 7.3 Hz, CH=C), 3.40 (2H, d, J = 7.3 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.34 (2H, m, CH₂), 2.19 {3H, s, C(O)CH₃}, 2.14 (2H, m, CH₂), 1.81 (3H, s, CH₃), 1.72 (3H, s, CH₃). IR (KBr) 3356, 2920, 2840, 1663, 1620, 1520, 1460, 1425, 1366, 1279, 1236, 1196, 1161, 1111, 962, 903, 812, 787, 708, 631, 592, 569, 527 cm^-1. Anal. Found: C, 65.05; H, 6.61; Cl, 10.11 %. Calcd for C₁₉H₂₃ClO₄: C, 64.91; H, 6.52; Cl, 10.09%.

(3E,7E)-9-Hydroxy-3,7-dimethylnona-3,7-diene-2-yl acetate (化合物42).
2級アルコール 40 (0.682 g, 2.28 mmol) のpyridine (12 ml) 溶液に室温でAc₂O (6 ml) を加え、2.5時間攪拌した。反応溶液をH₂Oに注ぎ、Et₂Oで2回、EtOAcで1回抽出した。合わせた有機層を1M aq. HClとsat. aq. NaCl で洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 4:1) で精製し、対応するacetateを得た (0.585 g, 75%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.42 (1H, t, J = 7.0 Hz, CH=C(CH-₃)CHOAc), 5.30 (1H, t, J = 6.2 Hz, TBSOCH₂CH=C), 5.24 (1H, q, J =6.6 Hz, CH=C(CH-₃)CHOAc), 4.18 (2H, d, J = 6.2 Hz, TBSOCH₂CH), 2.13 (2H, q, J = 6.6 Hz, CH₂), 2.03 (3H, s, COCH₃), 2.03 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH₂), 1.62 (6H, s, 2 x CH₃), 1.28 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH(OAc)CH₃), 0.90 (9H, s, C(CH₃)₃), 0.07 (6H, s, Si(CH₃)₂).
この全量 (0.585 g, 1.718 mmol) をTHF (20 ml) に溶かし、0℃に冷却後、TBAF (1.0 M in THF, 2.0 ml, 2.0 mmol) を加え、室温に戻しながら17時間攪拌した。反応溶液にH₂Oを加え、有機層を分取した後、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 2:1) で精製し、目的物42を得た (0.340 g, 87%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.39 (2H, m, 2 x CH=C), 5.22 (1H, q, J = 6.6 Hz, CHOAc), 4.21 (2H, d, J = 6.2 Hz, HOCH₂CH), 2.19-2.13 (2H, m, CH₂), 2.09-2.05 (2H, m, CH₂), 2.03 (3H, s, COCH₃), 1.66 (3H, s, CH₃), 1.61 (3H, s, CH₃), 1.28 (3H, d, J = 6.6 Hz, CHCOCH₃).

(3E,7E)-9-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methyl)phenyl-3,7-dimethyl-3,7-nonadie2-yl acetate (化合物277-11-OAc).
アルコール 42 から前述の方法に従って、目的物を得た。Mp 101-102℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, CHO), 6.56 (1H, s, Ar-OH), 5.36 (1H. t, J = 7.3 Hz, CH=C), 5.20 {2H. m, CH(OAc)CH₃& CH=C}, 3.39 (2H, d, J = 7.3 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.10 (2H, m, CH₂), 2.02 {3H, s, OC(O)CH₃}, 2.03-2.00 (2H, m, CH₂), 1.77 (3H, s, CH₃), 1.58 (3H, s, CH₃), 1.22 {3H, d, J = 6.6 Hz, CH(OAc)CH₃}. IR (KBr) 3356, 2986, 2916, 1711, 1624, 1456, 1422, 1377, 1283, 1254, 1157, 1115, 1080, 1024, 959, 910, 841, 808, 708, 631, 583, 544, 523 cm^-1. Anal. Found: C, 63.85; H, 6.91; Cl, 8.95 %. Calcd for C₂₁H₂₇ClO₅: C, 63.87; H, 6.89; Cl, 8.98 %.

(3E,7E)-9-(5-Acetyl-3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methyl)phenyl-3,7-dimethyl-3,7-nonadie2-yl acetate (化合物286-11-OAc).
Mp 89-91℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.57 (1H, s, Ar-OH), 6.35 (1H, s, Ar-OH), 5.37 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH=C), 5.24-5.17 (2H, m, CH=C & CHOAc), 3.40 (2H, d, J = 6.84 Hz, ArCH₂), 2.61 (3H, s, ArCH₃), 2.58 (3H, s, ArCOCH₃), 2.07-2.04 (2H, m, CH₂), 2.03-1.99 (2H, s, CH₂), 2.02 (3H, s, COCH₃), 1.78 (3H, s, CH₃), 1.58 (3H, s, CH₃), 1.22 (3H, d, J = 6.4 Hz, CHOAc). IR (KBr) 3354, 2978, 2920, 1717, 1611, 1589, 1414, 1379, 1362, 1279, 1258, 1155, 1140, 1096, 1024, 953, 922, 891, 866, 845, 870, 642, 619 cm^-1.

3-Chloro-4,6-dihydroxy-2-methyl-5-[(2E,6E)- (8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-nonadienyl)benzaldehyde (化合物277-9-OH).
化合物277-11-OAc (73 mg, 0.185 mmol) のMeOH (10 ml) 溶液に室温でK₂CO₃ (45 mg, 0.33 mmol) を加え19時間攪拌した。反応溶液にsat. aq. NH₄ClとEtOAc を加え、有機層を分取後、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (toluene : EtOAc = 10:1) で精製し、目的物を得た (11 mg, 17%)。 Mp 105-107℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.71 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, CHO), 6.61 (1H, s, Ar-OH), 5.32 (1H. t, J = 6.6 Hz, CH=C), 5.21 (1H. t, J = 7.0 Hz, CH=C), 4.17 (1H, m, CHOH), 3.40 (2H, d, J = 7.0 Hz, Ar-CH₂), 2.60 (3H, s, Ar-CH₃), 2.16-2.08 (2H, m, CH₂), 2.07-2.03 (2H, m, CH₂), 1.78 (3H, s, CH₃), 1.59 (3H, s, CH₃), 1.48 (1H, br, OH), 1.20 {3H, d, J= 6.2 Hz, CH(OH)CH₃}. IR (KBr) 3341, 2970, 2916, 1616, 1456, 1421, 1377, 1279, 1234, 1165, 1111, 1080, 966, 907, 865, 785, 716, 635, 579 cm^-1.

(2E,6E)-3-Chloro-4,6-dihydroxy-2-methyl-5-(8-hydroxy-3’,7’-dimethyl-2’,6’-nonadienyl)acetophenone (化合物286-9-OH).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.58 (1H, s, Ar-OH), 6.40 (1H, s, Ar-OH), 5.31 (1H. t, J = 6.9 Hz, CH=C), 5.22 (1H. t, J = 7.0 Hz, CH=C), 4.17 (1H, m, CHOH), 3.41 (2H, d, J = 7.0 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.58 (3H, s, CH₃C=O), 2.17-2.08 (2H, m, CH₂), 2.07-2.02 (2H, m, CH₂), 1.78 (3H, s, CH₃), 1.59 (3H, s, CH₃), 1.49 (1H, br, OH), 1.20 {3H, d, J= 6.6 Hz, CH(OH)CH₃}. IR (KBr) 3345, 2972, 2920, 1596, 1410, 1377, 1361, 1287, 1261, 1209, 1159, 1099, 1078, 1049, 986, 949, 922, 885, 862, 843, 772, 604 cm^-1.

１４．化合物273-12，271-12

【0092】

【化16】

【0093】

3-Chloro-4,6-dihydroxy-2-methyl-5-[(2E,6E,8E)-3,7,11,11-tetramethyl-10-oxo-2,6,8-dodecatrienyl]benzaldehyde (化合物273-12).
HMDS (0.8 ml, 3.8 mmol) のTHF (20 ml) 溶液に-50℃でBuLi (1.58 M in hexane, 2.4 ml, 3.8 mmol) を滴下し10分攪拌した。ここにpinacolone (0.44 ml, 3.5 mmol) を加え、-20℃に昇温しながら、2時間攪拌した。反応溶液を-80℃に冷却した後、化合物31 (0.625 g, 3.184 mmol) のTHF (5 ml) 溶液を滴下し、同温で1時間攪拌した後、室温に戻しながら15時間攪拌した。反応溶液にH₂Oを加えた後、有機層を分取し、水層をEt₂Oで2回抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 7:1) で精製し、対応するα,β-不飽和ケトン (化合物43) を得た (0.333 g, 36%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ7.31 (1H, d, J = 15.4 Hz, CH=CHC=O), 6.47 (1H, d, J = 15.4 Hz, CH=CHC=O), 5.92 (1H, t, J= 7.0 Hz, AcOCH₂CH=C), 5.36 (1H, t, J = 6.6 Hz, CH=C(CH₃)CH=CH), 4.59 (2H, d, J = 7.0 Hz, AcOCH₂CH=C), 2.38-2.32 (2H, m, CH₂), 2.17-2.13 (2H, m, CH₂), 2.06 (3H, s, CH₃C=O), 1.81 (3H, s, CH₃), 1.68 (3H, s, CH₃), 1.18 (9H, s, C(CH₃)₃).
化合物43 (0.333 g, 1.14 mmol) のMeOH (18 ml)/CHCl₃ (2 ml) の混合溶液に室温でguanidine hydrochloride (0.120 g, 1.26 mmol) とNaOMe (0.015 g, 0.28 mmol) を加え、6時間攪拌した。溶媒を留去した後、EtOAcで抽出した。この有機層をsat. aq. NaClで洗浄した後、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 7:1) で精製し、対応する1級アルコール 44 を得た (0.218 g, 76%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ7.31 (1H, d, J = 15.4 Hz, CH=CHC=O), 6.47 (1H, d, J = 15.4 Hz, CH=CHC=O), 5.93 (1H, t, J= 7.3 Hz, HOCH₂CH=C), 5.43 (1H, t, J = 6.8 Hz, CH=C(CH₃)CH=CH), 4.16 (2H, d, J = 7.0 Hz, HOCH₂CH=C), 2.38-2.32 (2H, m, CH₂), 2.15-2.11 (2H, m, CH₂), 1.81 (3H, s, CH₃), 1.69 (3H, s, CH₃), 1.18 (9H, s, C(CH₃)₃).
化合物44(0.218 g, 0.871 mmol) のCHCl₃ (10 ml) 溶液に0℃でCBr₄ (0.647 mmol, 1.95 mmol) と (C₈H₁₇)₃P (0.86 ml, 1.93 mmol) を加え、2時間攪拌した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 2:1) に供し、bromide (化合物45) を得た。

【0094】

この全量をMeOH (2.1 ml) に溶かし、化合物112 (0.190 g, 1.02 mmol) のKOH (1M in MeOH, 1.4 ml, 1.4 mmol) 溶液に0℃で加えた。さらにCaCl₂・2H₂O (0.107 g, 0.73 mmol) を加え、室温に戻しながら20時間攪拌した。反応溶液を濾過した後、濾液をEtOAcで希釈し、これを0.1M aq. KOHとsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 3:1) に供し、溶媒を留去して得られた粗結晶を再結晶 (hexane : EtOAc = 10:1) により精製し、目的物を得た。母液は濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 3:1) で精製し、さらに目的物を得た (合わせて70 mg, 19% from 化合物44) 。 Mp. 108-110℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, CHO), 7.23 {1H, d, J = 15.4 Hz, CH=CHC(O)}, 6.43 (1H, d, J= 15.4 Hz, CH=CHC(O) ), 6.40 (1H, s, Ar-OH), 5.37 (1H. t, J = 7.0 Hz, CH=C), 5.21 (1H. t, J = 6.6 Hz, CH=C), 3.39 (2H, d, J = 7.0 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.30 (2H, m, CH₂), 2.08 (2H, m, CH₂), 1.79 (3H, s, CH₃), 1.77 (3H, s, CH₃), 1.17 (9H, s, C(CH₃)₃). IR (KBr) 3194, 2964, 2916, 1672, 1599, 1460, 1421, 1394, 1369, 1275, 1236, 1205, 1165, 1115, 1074, 980, 910, 806, 764, 715, 631, 586 cm^-1.

3-Chloro-4,6-dihydroxy-2-methyl-5-[(2E,6E)-(8-methoxy-3,7,11,11-tetramethyl-10-oxo-2,6-dodecadienyl)benzaldehyde (化合物271-12).
HMDS (1.6 ml, 7.6 mmol) のTHF (25 ml) 溶液に-50℃でBuLi (1.58 M in hexane, 5.0 ml, 7.9 mmol) を滴下し15分攪拌した。ここにpinacolone (0.96 ml, 7.7 mmol) を加え、-20℃に昇温しながら、1時間攪拌した。反応溶液を-80℃に冷却した後、化合物31 (1.069 g, 5.084 mmol) のTHF (10 ml) 溶液を滴下し、-50℃に昇温しながら６時間攪拌した。反応溶液にH₂Oを加えた後、有機層を分取し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 3:1) で精製し、対応するアルドール生成物を得た(1.047 g, 66%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.44 (1H, t, J = 6.4 Hz, AcOCH₂CH=C), 5.34 (1H, t, J = 7.1 Hz, CH=C(CH₃)CH(OH) ), 4.59 (2H, d, J = 7.3 Hz, AcOCH₂CH=C), 4.42 (1H, t, J = 5.9 Hz, CH(OH) ), 3.22 (1H, br, CH(OH)), 2.68 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH₂C=O), 2.18-2.12 (2H, m, CH₂), 2.11-2.07 (2H, m, CH₂), 2.06 (3H, s, CH₃C=O), 1.71 (3H, s, CH₃), 1.64 (3H, s, CH₃), 1.15 (9H, s, C(CH₃)₃).
得られたアルドール付加物 (0.504 g, 1.624 mmol) のMeCN (5 ml) 溶液にAr下、室温でMeI (1.5 ml, 24 mmol) とAg₂O (0.609 g, 2.63 mmol) を加え、１日還流した。反応溶液を室温に戻した後、EtOAcで希釈し、これを濾過した後、濾液を水洗し、有機層をNa₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 4:1) で精製し、対応するメチルエーテル 46 を得た (0.258 g, 49%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.33 (1H, t, J = 6.3 Hz, CH=C), 5.29 (1H, t, J= 7.0 Hz, CH=C), 4.51 (2H, d, J = 7.3 Hz, AcOCH₂CH=C), 3.97 (1H, dd, J = 4.4, 8.0 Hz, CHOCH₃), 3.07 (3H, s, OCH₃), 2.80 (1H, d, J = 8.0, 16.9 Hz, CH₂C=O), 2.33 (1H, d, J = 4.4, 16.9 Hz, CH₂C=O), 2.16-2.01 (4H, m, CH₂CH₂), 1.99 (3H, s, CH₃C=O), 1.63 (3H, s, CH₃), 1.48 (3H, s, CH₃), 1.05 (9H, s, C(CH₃)₃). なお、副反応としてレトロアルドールが起こり、アルデヒド 31 を回収した。

【0095】

化合物46(0.306 g, 0.943 mmol) のMeOH (4.5 ml) / CHCl₃ (0.5 ml) 溶液にAr気流下、室温でGuanidine溶液 (guanidine塩酸塩 (0.103 g, 1.08 mmol) のMeOH (9.0 ml) 溶液にCHCl₃ (1.0 ml) およびNaOMe (12 mg, 0.23 mmol) を加え、10分撹拌して調製した) を滴下し、6時間撹拌した。溶媒を留去した後、残さにEtOAcを加え、これを飽和食塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 2:1) に供すると、1級アルコール 47 とメトキシ基が脱離した化合物 44 の混合物(213 mg)が得られたが、これ以上の精製を行わず、次の反応に用いた。

【0096】

すなわちこの全量をEt₂O (20 ml) に溶かし、０℃に冷却した後、CBr₄(563 mg, 1.70 mmol) と (C₈H₁₇)₃P (0.75 ml, 1.7 mmol) を加え、同温で2時間撹拌した。反応溶液にH₂Oを加えた後、Et₂Oで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 2:1) に供し、bromide (化合物48 & 化合物45) を含む画分を得た。

【0097】

化合物112 (387 mg, 2.07 mmol) にKOH (1.0 M in MeOH, 3.2 ml, 3.2 mmol) を加え、-10℃に冷却した。これにCaCl₂ 2H₂O (221 mg, 1.50 mmol) および上記ブロマイドの混合物のMeOH (5 ml) 溶液を加え、同温で１日撹拌した。反応溶液にEtOAcと0.1 M aq. KOHを加え、有機層を分取後、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/EtOAc = 4:1) とPTLC (hexane/EtOAc = 7:1) により精製し、目的物 (化合物271-12) と副生成物 (化合物273-12) をそれぞれ10 mg (2% from 化合物46) と12mg (3% from 化合物46) 得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, CHO), 6.56 (1H, s, Ar-OH), 5.37 (1H. t, J = 6.6 Hz, CH=C), 5.23 (1H. t, J = 7.0 Hz, CH=C), 3.99 (1H, dd, J = 4.4, 8.1 Hz, C(O)CH₂CHOMe), 3.39 (2H, d, J = 7.0 Hz, Ar-CH₂), 3.08 (3H, s, OCH₃), 2.85 (1H, dd, J = 4.4, 16.6 Hz, C(O)CH₂CHOMe), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.39 (1H, dd, J = 8.1, 16.6 Hz, C(O)CH₂CHOMe), 2.19-2.08 (2H, m, CH₂), 2.05-2.01 (2H, m, CH₂), 1.78 (3H, s, CH₃), 1.52 (3H, s, CH₃), 1.11 (9H, s, C(CH₃)₃).

１５．化合物234-12-OPiv，175-12-OPiv，235-12-Opiv

【0098】

【化17】

【0099】

(2E,6E)-8-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)-2,6-dimethyl-2,6-octadienyl pivalate (化合物234-12-OPiv).
Geranyl acetate (化合物29, 1.0 ml, 4.7 mmol) のEtOH (20 ml) 溶液に室温でSeO₂ (602 mg, 5.43 mmol) を加え、1時間還流した。反応溶液を室温に戻した後、セライトで濾過した。ろ液を濃縮した後、EtOH (20 ml) を加え0℃に冷却した。これにNaBH₄(58 mg, 1.5 mmol) を加え、1時間撹拌した。反応溶液に2 M aq. HCl (2 ml) を加え5分間撹拌した後、H₂O (30 ml) に注ぎ込んだ。EtOAcで抽出した後、合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 2:1) に供し、1級アルコール (化合物30) の粗精製物 (1.517 g) を得た。

【0100】

これにCHCl₃ (10 ml) を加え、０℃に冷却した後、Et₃N (0.5 ml, 3.6 mmol), DMAP (18 mg, 0.15 mmol), Piv-Cl (0.46 ml, 3.8 mmol) を順に加え、室温に戻しながら16時間撹拌した。反応溶液にH₂O (20 ml) を加えた後、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をsat. aq. NH₄Cl, sat.aq.NaHCO₃, sat. aq. NaClの順に洗い、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 4:1) で精製し、ジエステル49 を得た (389 mg, 28% for 2 steps) 。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.41 (1H, t, J = 7.0 Hz, CH=C), 5.35 (1H, t, J= 7.1 Hz, CH=C), 4.59 (2H, d, J = 7.0 Hz, AcOCH₂), 4.44 (2H, s, CH₂OPiv), 2.21-2.15 (2H, m, CH₂), 2.11-2.07 (2H, m, CH₂), 1.71 (3H, s, CH₃), 1.64 (3H, s, CH₃), 1.20 (9H, s, C(CH₃)₃).
ジエステル49 (411 mg, 1.39 mmol) のMeOH (4.5 ml)/CHCl₃ (0.5 ml) 混合溶液にAr気流下、室温でGuanidine溶液 （guanidine塩酸塩 (0.146 g, 1.528 mmol) のMeOH (13.5 ml) 溶液にCHCl₃ (1.5 ml) およびNaOMe (17 mg, 0.32 mmol) を加え、10分撹拌して調製した） を滴下し、３時間撹拌した。溶媒を留去した後、残さにEtOAcを加え、これを飽和 NH₄Cl 水溶液, 飽和食塩水の順に洗い、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 3:1→2:1) で精製し、1級アルコール 50 を得た (316 mg, 90%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.47-5.34 (2H, m, 2 x CH=C), 4.44 (2H, s, CH₂OPiv), 4.15 (2H, d, J = 6.6 Hz, CH₂OH), 2.23-2.13 (2H, m, CH₂), 2.11-2.03 (2H, m, CH₂), 1.67 (3H, s, CH₃), 1.64 (3H, s, CH₃), 1.42 (1H, br, CH₂OH), 1.21 (9H, s, C(CH₃)₃).
1級アルコール 50 (316 mg, 1.24 mmol) の Et₂O (10 ml) 溶液にAr気流下、０℃でCBr₄ (856 mg, 2.58 mmol) と (C₈H₁₇)₃P (1.1 ml, 2.5 mmol) を加え、同温で40分撹拌した。溶媒を留去後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 10:1) に供し、bromide 51を得た。

【0101】

化合物112 (928 mg, 4.97 mmol) にKOH (0.99 M in MeOH, 7.0 ml, 6.9 mmol) を加え、０℃に冷却した。これにすり潰したCaCl₂2H₂O (506 mg, 3.44 mmol)および 化合物51 (crude, 1.055 g) のMeOH (10 ml) 溶液を加え、-5℃で18時間撹拌した。溶媒を留去した後、残さをEtOAc (30 ml) と0.1 M aq. KOH (30 ml) で希釈し、セライトでろ過した。ろ液をEtOAc (2 x 20 ml) で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水(20 ml) で洗い、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane/EtOAc = 5:1) で精製して得られた固体を再結晶(hexane) によりさらに精製し、目的物234-12-OPivを得た (213 mg, 41 %)。 Mp 60℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.54 (1H, s, Ar-OH), 5.38 (1H. t, J = 6.8 Hz, CH=C), 5.22 (1H. t, J = 6.8 Hz, CH=C), 4.40 (2H, s, CH₂OPiv), 3.39 (2H, d, J = 6.8 Hz, Ar-CH₂), 2.60 (3H, s, Ar-CH₃), 2.16-2.11 (2H, m, CH₂), 2.04-2.00 (2H, m, CH₂), 1.78 (3H, s, CH₃), 1.61 (3H, s, CH₃), 1.20 {9H, s, C(CH₃)₃}. ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) δ193.3, 178.4, 162.2, 156.4, 137.7, 136.2, 130.3, 128.4, 121.2, 114.4, 113.6, 113.3, 69.9, 39.1, 38.9, 27.2, 26.1, 22.0, 16.1, 14.4, 13.8. IR (KBr) 3244, 2978, 2922, 1728, 1616, 1485, 1450, 1421, 1369, 1279, 1234, 1157, 1105, 1032, 959, 910, 876, 770, 718, 635, 604, 575, 536 cm^-1. Anal. Found: C, 65.07; H, 7.32; Cl, 8.44 %. Calcd for C₂₃H₃₁ClO₅: C, 65.32; H, 7.39; Cl, 8.38%.

(2E,6E)-8-(5-Acetyl-3-chloro-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)-2,6-dimethyl-2,6-octadienyl pivalate (化合物175-12-OPiv).
芳香環原料として化合物111を用いて同様に合成し、目的物を得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.62 (1H, s, Ar-OH), 6.31 (1H, s, Ar-OH), 5.38 (1H. t, J = 6.8 Hz, CH=C), 5.23 (1H. t, J= 6.2 Hz, CH=C), 4.39 (2H, s, CH₂OPiv), 3.40 (2H, d, J = 7.3 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.59 (3H, s, CH₃C=O ), 2.17-2.10 (2H, m, CH₂), 2.06-1.98 (2H, m, CH₂), 1.79 (3H, s, CH₃), 1.60 (3H, s, CH₃), 1.19 {9H, s, C(CH₃)₃}. IR (KBr) 3412, 2978, 2922, 1728, 1610, 1464, 1416, 1360, 1279, 1157, 1094, 1036, 984, 951, 841, 768, 600 cm^-1. HRMS (EI) Found: 436.2024. Calcd. for C₂₄H₃₃ClO₅: 436.2017.

8-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)-2,6-dimethyloctyl pivalate (化合物235-12-OPiv).
化合物234-12-OPivについて Scheme 1と同様の還元を行ない、目的物を得た。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.61 (1H, s, Ar-OH), 10.10 (1H, s, Ar-CHO), 6.50 (1H, d, J = 12.1 Hz, Ar-OH), 3.98-3.93 (1H, m, CH₂OPiv), 3.87-3.82 (1H, m, CH₂OPiv), 2.66-2.59 (2H, m, Ar-CH₂), 2.56 (3H, s, Ar-CH₃), 1.80-1.70 (2H, m, CH₂), 1.53-1.41 (2H, m), 1.36-1.27 (4H, br, CH₂CH₂), 1.23-1.17 (2H, m), 1.17 {9H, s, C(CH₃)₃}, 0.91 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH(CH₃), 0.90 (3H, d, J = 7.0 Hz, CHCH₃). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃)δ193.19, 178.75, 162.31, 156.22, 137.20, 115.6, 113.45, 113.86, 69.18, 38.83, 36.79, 35.21, 33.74, 32.77, 32.61, 27.19, 23.89, 20.43, 19.61, 16.99, 14.39. IR (neat) 3395, 2961, 2932, 2872, 1724, 1717, 1634, 1462, 1422, 1375, 1290, 1248, 1167, 1034, 980, 800, 710, 592 cm^-1. HRMS (EI) Found: 426.2144. Calcd. for C₂₃H₃₅ClO₅: 426.2173.

１６．化合物264-11-OPiv，265-11-Opiv

【0102】

【化18】

【0103】

(5E)-7-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)-5-methyl-5-heptenyl pivalate (化合物264-11-OPiv).
δ-Valerolactone (化合物52, 3.0 ml, 32 mmol) のTHF (50 ml) 溶液にAr下、-80℃でMeLi (1.04 M in Et₂O, 33 ml, 34 mmol) を滴下し、-65℃に昇温しながら4時間撹拌した。H₂O で反応停止し、室温で5分間撹拌した後、有機層を分取し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc) で精製し、7-ヒドロキシ-2-ヘキサノンを得た (2.545 g, 68%)。

【0104】

このケトン (2.545 g, 21.91 mmol) のCHCl₃ (70 ml) 溶液に0℃でEt₃N (6.1 ml, 44 mmol) DMAP (cat. amount) およびTBS-Cl (50% in toluene, 4.5 ml, 27 mmol) を加え、室温に戻しながら13時間撹拌した。反応溶液にH₂Oを加え、5分間撹拌した後、有機層を分取し、水層はEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を飽和NH₄Cl水と飽和食塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 5:1) で精製し、対応するシリルエーテル 53 を得た (4.385 g, 87%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ3.57 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH₂OTBS), 2.41 (2H, t, J = 7.3 Hz, C(O)CH₂CH₂), 2.09 (3H, s, CH₃C=O), 1.62-1.55 (2H, m, CH₂), 1.51-1.43 (2H, m, CH₂), 0.85 (9H, s, C(CH₃)₃), 0.01 (6H, s, Si(CH₃)₂).
NaH (60% in oil, 146 mg, 3.65 mmol) のTHF (20 ml) 懸濁液にAr下、0℃でtriethyl phosphonoacetate (0.7 ml, 3.2 mmol) を加え、室温に戻しながら1.5時間撹拌した。-65℃に冷却し、化合物53 (676 mg, 2.93 mmol) のTHF (10 ml) 溶液を滴下し、室温に戻しながら16時間撹拌した。H₂Oを加えて反応停止し、5分間撹拌した後、有機層を分取し、水層をEt₂Oで2回抽出した。合わせた有機層を飽和NH₄Cl水溶液で洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 10:1) で精製し、対応する不飽和エステルを(E)-体及び(E)-体と(Z)-体の混合物として得た(total 0.336 g, 38%)。 (E)-isomer： ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.66 (1H, d, J = 1.1 Hz, C=CHCO₂Et), 4.14 (2H, q, J = 7.3 Hz, CO₂CH₂CH₃), 3.61 (2H, t, J = 5.9 Hz, CH₂OTBS), 2.17-2.13 (2H, m, CH=C(CH₃)CH₂), 2.15 (3H, d, J = 1.1 Hz, CH=C(CH₃)CH₂), 1.55-1.51 (4H, m, (CH₂)₂), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz, CO₂CH₂CH₃), 0.89 (9H, s, C(CH₃)₃), 0.05 (6H, s, Si(CH₃)₂).
(E)-体の不飽和エステル (1.441 g, 4.795 mmol) のtoluene (50 ml) 溶液にAr下、-80℃でDIBAL (1.0 M in hexane, 25 ml, 25 mmol) を滴下し、-65℃で2.5時間撹拌した。反応溶液にEtOAcをゆっくりと加えた後、さらにH₂Oと2 M aq. HClを加え、室温に戻しながら15分撹拌した。これをセライトで濾過した後、濾液の有機層を分取し、さらに水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaHCO₃とsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 1:1) に負荷し、対応する粗アリルアルコールを得た (1.458 g) 。

【0105】

この全量をpyridine (12 ml) に溶かし、室温でAc₂O (6 ml) を加え、5時間撹拌した。反応溶液をEtOAcで希釈した後、H₂O及び2M aq. HClを加え、5分間撹拌した。有機層を分取した後、水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をsat. aq. NaHCO₃とsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 7:1) で精製し、対応するacetate 54 を得た (1.259 g, 87% for 2 steps) 。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.34 (1H, dt, J = 1.1, 7.0 Hz, C=CH), 4.57 (2H, d, J = 7.0 Hz, CH₂OAc), 3.61 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH₂OTBS), 2.13-2.05 (5H, m, CH₃OC=O & CH=C(CH₃)CH₂), 1.69 (3H, s, CH=C(CH₃)CH₂), 1.53-1.43 (4H, m, CH₂CH₂), 0.89 (9H, s, C(CH₃)₃), 0.05 (6H, s, Si(CH₃)₂).
化合物54 (1.26 g, 4.19 mmol) のTHF (30 ml) 溶液に0℃でTBAF (1.0 M in THF, 5.0 ml, 5.0 mmol を加え、室温に戻しながら、６時間撹拌した。さらにTBAF (0.5 ml, 0.5 mmol) を追加して、2時間撹拌の後、反応溶液にH₂Oを加え反応を停止させた。これをEtOAcで抽出し、合わせた有機層をsat. aq. NaHCO₃とsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 2:1→1:1) で精製し、対応する1級アルコールを得た (0.741 g, 95%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.35 (1H, dt, J = 1.1, 7.0 Hz, C=CH), 4.58 (2H, d, J = 7.0 Hz, CH₂OAc), 3.65 (2H, t, J = 6.2 Hz, CH₂OH), 2.08-2.05 (5H, m, CH₃OC=O & CH=C(CH₃)CH₂), 1.70 (3H, s, CH=C(CH₃)CH₂), 1.59-1.46 (4H, m, CH₂CH₂).
この1級アルコール (0.741 g, 3.98 mmol) のCHCl₃ (30 ml) 溶液に0℃でEt₃N (0.65 ml, 4.7 mmol), DMAP (cat. amount) 及びPiv-Cl (0.55 ml, 4.5 mmol) を加え、室温で16時間撹拌した。反応溶液にH₂Oを加え、5分間撹拌した後、有機層を分取し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO₃水溶液と飽和食塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc =5:1→1:1) で精製し、pivalate 55 を得た (0.471 g, 44%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.35 (1H, t, J = 7.1 Hz, C=CH), 4.58 (2H, d, J = 7.0 Hz, CH₂OAc), 4.06 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH₂OPiv), 2.09-2.03 (5H, m, CH₃OC=O & CH=C(CH₃)CH₂), 1.69 (3H, s, CH=C(CH₃)CH₂), 1.63-1.57 (2H, m, CH₂), 1.53-1.46 (2H, m, CH₂), 1.20 (9H, s, C(CH₃)₃). なお、未反応の原料を回収した (0.392 g, 53%)。

【0106】

MeOH (13.5 ml) とCHCl₃ (1.5 ml) の混合溶媒にAr下、室温でguanidine hydrochloride (0.184 g, 1.926 mmol) とNaOMe (0.024 g, 0.44 mmol) を加え、10分間撹拌した。この溶液を化合物55 (0.471 g, 1.74 mmol) のMeOH (4.5 ml) とCHCl₃(0.5 ml) の混合溶液に滴下し、室温で5時間撹拌した。溶媒を留去後、残さにEtOAcとH₂Oを加え、有機層を分取した。さらに水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をsat. aq. NaHCO₃とsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 2:1) で精製し、対応するアリルアルコールを得た(0.376 g, 95%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.42 (1H, ddt, J = 1.5, 2.6, 7.0 Hz, C=CH), 4.16 (2H, d, J = 6.6 Hz, CH₂OH), 4.06 (2H, t, J = 6.2 Hz, CH₂OPiv), 2.05 (2H, t, J = 7.3 Hz, , CH=C(CH₃)CH₂), 1.67 (3H, s, CH=C(CH₃)CH₂), 1.63-1.58 (2H, m, CH₂), 1.53-1.46 (2H, m, CH₂), 1.28 (1H, br, OH), 1.19 (9H, s, C(CH₃)₃).
このアリルアルコール (0.376 g, 1.65 mmol) のCHCl₃ (20 ml) 溶液に0℃でPh₃P (0.952 g, 3.63 mmol) とCBr₄ (1.205 g, 3.633 mmol) を加え、1時間撹拌した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 2:1) に供し、対応するbromide を得た。そしてこれ以上の精製は行わず次の反応に用いた。

【0107】

すなわち化合物112 (1.358 g, 7.278 mmol) のMeOH (10 ml) 溶液にKOH (1.0 M in MeOH, 11.0 ml, 11.0 mmol) を加え、0℃に冷却した。そこにbromide (crude, 0.736 g) のMeOH (10 ml) とCaCl₂・2H₂O (0.749 g, 5.09 mmol) を加え、室温で1日撹拌した。反応溶液をセライトで濾過した後、濾液を濃縮し、残さをEtOAcと0.1 M aq. KOHで希釈した。有機層を分取し、水層をEt₂Oで2回、EtOAcで1回抽出して、合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 4:1) で精製し、さらにhexaneから再結晶を２回行い、目的物を得た (0.188 g, 28%)。 Mp 74-75℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.42 (1H, s, Ar-OH), 5.22 (1H. dt, J = 1.5, 7.3 Hz, CH=C), 4.03 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH₂OPiv), 3.40 (2H, d, J = 7.3 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.00 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH=C(CH₃)CH₂), 1.77 (3H, s, CH=C(CH₃)CH₂), 1.58-1.53 (2H, m, CH₂), 1.49-1.43 (2H, m, CH₂), 1.18 (9H, s, C(CH₃)₃). IR (KBr) 3188, 2964, 2874, 1728, 1607, 1477, 1456, 1421, 1377, 1283, 1231, 1161, 1111, 1031, 910, 868, 770, 712, 631, 592 cm^-1. Anal. Found: C, 63.53; H, 7.41; Cl, 8.72 %. Calcd for C₂₁H₂₉ClO₅: C, 63.55; H, 7.36; Cl, 8.93 %. なお、水層を2 M塩酸で酸性にし、これをEtOAcで抽出することにより未反応の化合物112を回収した。

【0108】

7-(3-Chloro-2,6-dihydroxy-5-formyl-4-methylphenyl)-5-methylheptyl pivalate (化合物265-11-OPiv).
化合物264-11-OPiv (0.130 g, 0.328 mmol) のEtOAc (10 ml) 溶液に0℃でPd-C (cat. amount) を加え、H₂雰囲気下、5時間撹拌した。Pd-Cを濾別した後、溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane : EtOAc = 7:1) で精製し、目的物を得た (0.108 g, 83%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.35 (1H, br, Ar-OH), 4.05 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH₂OPiv), 2.70-2.63 (2H, m, Ar-CH₂), 2.60 (3H, s, Ar-CH₃), 1.64-1.57 (2H, m, CH₂), 1.55-1.30 (5H, m, CHCH₃ & CH₂CH₂), 1.23-1.17 (2H, m, CH₂), 1.19 (9H, s, C(CH₃)₃), 0.95 (3H, d, J = 6.2 Hz, CH(CH₃)CH₂). IR (KBr) 3391, 2957, 2874, 1720, 1628, 1481, 1468, 1421, 1373, 1292, 1248, 1165, 1126, 1094, 1036, 972, 937, 802, 708, 631, 590, 523 cm^-1. HRMS (EI) Found: 398.1865. Calcd. for C₂₁H₃₁ClO₅: 398.1860.

１７．化合物264-8，265-8，(Z)-264-8, 268-8，270-8, 269-8

【0109】

【化19】

【0110】

(E)-3-Chloro-4,6-dihydroxy-2-methyl-5-(3-methyl-2-octenyl)benzaldehyde (化合物264-8).
NaH (60% in oil, 0.511g, 12.8 mmol) のTHF (20 ml) 懸濁液に0℃でtriethyl phosphonoacetate (2.4 ml, 11 mmol) を加え、室温に戻しながら1.5時間撹拌した。これを-65℃に冷却した後、2-hetanone (化合物56, 1.3 ml, 9.3 mmol) を滴下し、室温に戻しながら１日撹拌した。H₂Oでquenchし、5分間撹拌した後、有機層を分取し、水層をEt₂Oで1回、EtOAcで1回抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NH₄Clとsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 30:1) で精製し、不飽和エステル 57 を(E)-体、(Z)-体およびそれらの混合物として得た (total 1.102 g, 64%)。 (E)-isomer： ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.66 (1H, dd, J = 1.6, 2.4 Hz, C=CHCO₂Et), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz, CO₂CH₂CH₃), 2.15-2.10 (5H, m, CH=C(CH₃)CH₂), 1.51-1.43 (2H, m, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 1.33-1.23 (7H, m, CO₂CH₂CH₃ & CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 0.89 {3H, t, J = 7.0 Hz, (CH₂)₄CH₃}. (Z)-isomer： ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.64 (1H, d, J = 1.4 Hz, C=CHCO₂Et), 4.14 (2H, q, J = 7.3 Hz, CO₂CH₂CH₃), 2.61 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH=C(CH₃)CH₂), 1.88 (3H, d, J = 1.4 Hz, CH=C(CH₃)CH₂), 1.50-1.42 {2H, m, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃}, 1.34-1.23 (7H, m, CO₂CH₂CH₃ & CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz, (CH₂)₄CH₃).
化合物(E)-57(1.030 g, 5.589 mmol) のtoluene (70 ml) 溶液にAr下、-85℃でDIBAL (1.0 M in hexane, 30 ml, 30 mmol) を滴下し、-65℃で2時間撹拌した。反応溶液に１M aq. HClをゆっくり加え、室温に戻しながら10分撹拌した後、有機層を分取し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 1:1) で精製し、アリルアルコール (E)-58 を得た (0.738 g, 64%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.40 (1H, dt, J = 1.1, 7.0 Hz, CH=C), 4.15 (2H, d, J = 7.0 Hz, CH₂OH), 2.01 (2H, t, J = 7.7 Hz, CH=C(CH₃)CH₂), 1.67 (3H, s, CH=C(CH₃)CH₂), 1.45-1.38 (2H, m, CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 1.36-1.21 (5H, m, CH₂OH& CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz, (CH₂)₄CH₃).
アリルアルコール (E)-58 (0.738 g, 5.19 mmol) のCHCl₃ (30 ml) 溶液に0℃でPh₃P (3.067 g, 11.69 mmol), CBr₄ (3.788 g, 11.42 mmol) を加え、1時間撹拌した。反応溶液にH₂Oを加え、有機層を分取した後、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 4:1) で精製し、対応するbromide (1.20 g) を得た。そしてこれ以上の精製は行わず次の反応に用いた。

【0111】

すなわち、化合物112 (2.121 g, 11.37 mmol) のMeOH (4.0 ml) 溶液にKOH (0.99 M in MeOH, 16.0 ml, 15.8 mmol) を加え、0℃に冷却した。これにCaCl₂・2H₂O (1.176 g, 7.999 mmol) とbromide (crude, 1.20 g) のMeOH (10 ml) 溶液を加え、室温で15時間撹拌した。反応溶液をセライトで濾過した後、濾液を濃縮し、残さをEtOAcで希釈し、0.1 M aq. KOHに注ぎ込んだ。有機層を分取し、水層をEt₂OとEtOAcで抽出して、合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 2:1) で精製し、さらにhexaneとCHCl₃ (5:1)の混合溶媒から再結晶を２回行い、目的物264-8を得た (0.371 g, 23%)。 Mp 99-101℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.42 (1H, s, Ar-OH), 5.21 (1H. tq, J = 1.1, 7.0 Hz, CH=C), 3.40 (2H, d, J = 7.0 Hz, Ar-CH₂), 2.60 (3H, s, Ar-CH₃), 1.96 {2H, t, J = 7.5 Hz, CH=C(CH₃)CH₂}, 1.78 {3H, s, CH=C(CH₃)CH₂}, 1.41-1.34 {2H, m, CH₂(CH₂)₂CH₂CH₃}, 1.31-1.18 {4H, m, CH₂(CH₂)₂CH₂CH₃}, 0.86 {3H, t, J = 7.1 Hz, CH₂(CH₂)₃CH₃}. IR (KBr) 3341, 2922, 2860, 1620, 1525, 1464, 1421, 1373, 1330, 1279, 1234, 1165, 1111, 955, 907, 876, 787, 715, 625, 592, 561 cm^-1. Anal. Found: C, 65.43; H, 7.44; Cl, 11.43 %. Calcd for C₁₇H₂₃ClO₃: C, 65.69; H, 7.46; Cl, 11.41 %. なお、水層は２M aq. HClで酸性にし、これをEtOAcで抽出することにより未反応の化合物112を回収した。

【0112】

3-Chloro-4,6-dihydroxy-2-methyl-5-(3-methyloctyl)benzaldehyde (化合物265-8).
化合物264-8 (0.185 g, 0.595 mmol) のEtOH (10 ml) 溶液に0℃でPd-C (cat. amount) を加え、H₂雰囲気下、0℃で２時間、室温で３時間撹拌した。Pd-Cを濾別した後、溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane : EtOAc = 12:1) で精製し、さらにhexaneから再結晶を２回行い、目的物265-8を得た(0.071 g, 38%)。 Mp 65-67℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.30 (1H, s, Ar-OH), 2.69-2.64 (2H, m, Ar-CH₂), 2.60 (3H, s, Ar-CH₃), 1.53-1.41 (2H, m, CH₂), 1.38-1.20 {8H, m, (CH₂)₄}, 1.19-1.10 (1H, m, CHCH₃), 0.95 {3H, d, J = 6.6 Hz, CH(CH₃)CH₂}, 0.88 {3H, t, J = 7.0 Hz, CH₂(CH₂)₃CH₃}. IR (KBr) 3258, 2922, 2860, 1603, 1464, 1418, 1373, 1290, 1240, 1128, 924, 799, 764, 708, 631, 592, 530 cm^-1. HRMS (EI) Found: 312.1479. Calcd for C₁₇H₂₅ClO₃: 312.1492.

(Z)-3-Chloro-4,6-dihydroxy-2-methyl-5-(3-methyl-2-octenyl)benzaldehyde (化合物(Z)-264-8).
化合物(Z)-57 から同様の方法により目的物を得た。 Mp 157-158℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.42 (1H, br, Ar-OH), 5.23 (1H. t, J = 7.3 Hz, CH=C), 3.40 (2H, d, J = 7.3 Hz, Ar-CH₂), 2.60 (3H, s, Ar-CH₃), 2.21 (2H, t, J=7.5 Hz, CH=C(CH₃)CH₂), 1.68 (3H, s, CH=C(CH₃)CH₂), 1.47-1.39 (2H, m, CH₂(CH₂)₂CH₂CH₃), 1.37-1.30 (4H, m, CH₂(CH₂)₂CH₂CH₃), 0.91 (3H, t, J = 6.8 Hz, CH₂(CH₂)₃CH₃). IR (KBr) 3279, 2964, 2916, 2860, 1616, 1516, 1452, 1421, 1373, 1334, 1279, 1231, 1192, 1157, 1109, 959, 899, 868, 787, 718, 621, 592, 527 cm^-1. HRMS (EI) Found: 310.1337. Calcd for C₁₇H₂₃ClO₃: 310.1336.

(E/Z)-3-Chloro-4,6-dihydroxy-2-methyl-5-(3-methyl-2-octenyl)acetophenone (化合物268-8).
アルコール (化合物58, (E)/(Z)混合物) から同様の方法により目的物を得た。(E): (Z) = 5:1. Mp 42-46℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.55 {1/6H, s, Ar-OH, (Z)}, 12.53 {5/6H, s, Ar-OH, (E)}, 6.25 (1H, s, Ar-OH), 5.21 (1H. t, J = 6.8 Hz, CH=C), 3.41 (2H, d, J = 6.8 Hz, Ar-CH₂), 2.60 (3H, s, Ar-CH₃), 2.58 (3H, s, CH₃C=O), 2.21 {1/3H, t, J = 7.5 Hz, CH=C(CH₃)CH₂, (Z)}, 1.96 {5/3H, t, J = 7.7 Hz, CH=C(CH₃)CH₂, (E)}, 1.77 {5/2H, s, CH=C(CH₃)CH₂, (E)}, 1.68 {1/2H, s, CH=C(CH₃)CH₂, (Z)}, 1.41-1.18 {6H, m, CH₂(CH₂)₃CH₃}, 0.91 (1/2H, t, J = 7.0 Hz, CH₂(CH₂)₃CH₃, (Z)), 0.86 {5/2H, t, J = 7.1 Hz, CH₂(CH₂)₃CH₃, (E)}

(E)-3-Chloro-6-hydroxy-2-methyl-(3-methyl-2-octenoxy)acetophenone (化合物270-8).
化合物268-8の副生成物として得られた。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 6.38 (1H, s, Ar-H), 5.46 (1H. t, J = 6.2 Hz, CH=C), 4.63 (2H, d, J = 6.2 Hz, ArOCH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.57 (3H, s, CH₃C=O), 2.06 {2H, t, J = 7.5 Hz, CH=C(CH₃)CH₂}, 1.73 {3H, s, CH=C(CH₃)CH₂}, 1.43 {2H, m, (CH₂)₃CH₂CH₃}, 1.34-1.23 {4H, m, CH₂(CH₂)₂CH₂CH₃}, 0.88 {3H, t, J = 7.0 Hz, CH₂(CH₂)₃CH₃}. IR (KBr) 2978, 2916, 1607, 1460, 1408, 1360, 1273, 1249, 1202, 1094, 1040, 1011, 824, 752, 638, 625 cm^-1.

3-Chloro-4,6-dihydroxy-2-methyl-5-(3-methyloctyl)acetophenone (化合物269-8).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.53 (1H, s, Ar-OH), 6.08 (1H, s, Ar-OH), 2.64-2.56 (2H, m, Ar-CH₂), 2.53 (3H, s, Ar-CH₃), 2.51 (3H, s, CH₃C=O), 1.48-1.35 (2H, m, CH₂), 1.33-1.13 {8H, m, (CH₂)₄}, 1.12-1.03 (1H, m, CHCH₃), 0.87 {3H, d, J = 6.8 Hz, CH(CH₃)CH₂}, 0.81 {3H, t, J = 7.0 Hz, CH₂(CH₂)₃CH₃}. ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃)δ204.58, 160.76, 153.88, 134.47, 117.14, 116.16, 113.86, 36.81, 35.57, 33.08, 32.85, 32.27, 26.64, 22.72, 21.25, 20.76, 19.61, 14.23. IR (KBr) 3391, 2922, 2860, 1610, 1468, 1404, 1356, 1269, 1192, 1119, 1092, 997, 951, 868, 785, 742, 603 cm^-1. HRMS (EI) Found: 326.1659. Calcd. for C₁₈H₂₇ClO₃: 326.1649.

１８．化合物206-12-Opiv

【0113】

【化20】

【0114】

(E)-8-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)-6-octenyl pivalate (化合物206-12-OPiv).
1,6-Hexanediol (化合物59, 3.369 g, 28.51 mmol) のDMF (30 ml) 溶液に0℃でimidazole (1.724 g, 25.32 mmol), DMAP (cat. amount) およびTBS-Cl (50% in toluene, 3.50 ml, 10.1 mmol) を加え、室温に戻しながら15時間攪拌した。反応溶液にH₂Oを加えた後、有機層を分取し、水層をEt₂Oで2回抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaHCO₃とsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 3:1) で精製し、対応するシリルエーテルを得た(1.671 g, 71%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ3.66-3.59 (4H, m, CH₂OH & CH₂OTBS), 1.60-1.51 (4H, m, CH₂CH₂OH & CH₂CH₂OTBS), 1.43-1.36 (5H, m, CH₂CH₂ & OH), 0.89 {9H, s, C(CH₃)₃}, 0.05 {6H, s, Si(CH₃)₂}.
Oxalyl chloride (1.25 ml, 14.6 mmol) のCHCl₃ (50 ml) 溶液に-60℃でDMSO (2.2 ml, 31 mmol) を滴下し、10分攪拌した。これに前述のアルコール (1.671 g, 7.189 mmol) のCHCl₃ (15 ml) 溶液を滴下し、同温で2時間攪拌した。さらにEt₃N (6.0 ml, 43 mmol) を滴下し、同温で1時間攪拌した後、H₂Oを加え、反応を停止させた。有機層を分取した後、水層をEt₂Oで2回抽出し、合わせた有機層をsat. aq. NH₄Clとsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 4:1) で精製し、アルデヒド 60 を得た (1.400 g, 85%)。

【0115】

Ethyl diethylphosphonoacetate (1.8 ml, 9.1 mmol) のTHF (50 ml) 溶液に-15℃でMeLi (1.60 M in Et₂O, 6.5 ml, 10.4 mmol) を滴下し、室温に戻しながら１時間攪拌した。再び-15℃に冷却し、化合物60 (1.460 g, 6.336 mmol) のTHF (10 ml) 溶液を滴下した後、室温に戻しながら20時間攪拌した。反応溶液にH₂Oを加えた後、有機層を分取し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaHCO₃とsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 15 : 1) で精製し、対応する不飽和エステルを得た (1.305 g, 69%)。

【0116】

この不飽和エステル (1.305 g, 4.343 mmol) のtoluene (50 ml) 溶液に-80℃でDIBAL (1.0 M in hexane, 22 ml, 22 mmol) を滴下し、-65℃に昇温しながら、3時間攪拌した。反応溶液にH₂Oを加えた後、有機層を分取し、水層をEt₂Oで抽出した。合わせた有機層を2M aq. HClとsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 3 : 1) に供し、対応するアリルアルコールを得た。これはこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。

【0117】

すなわち得られたアリルアルコールを全量pyridine (10 ml) に溶かし、室温でAc₂O (5 ml) を加え、16時間攪拌した。反応溶液をEtOAcで希釈した後、H₂Oに注ぎ込んだ。有機層を分取した後、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を2M aq. HClで2回、sat. aq. NaCO₃とsat. aq. NaClでそれぞれ1回ずつ洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 7:1)で精製し、acetate 61 を得た (1.178 g, 90% for 2 steps)。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.77 (1H, dt, J = 6.6, 15.4 Hz, AcOCH₂CH=CH), 5.56 (1H, dt, J = 6.6, 15.4 Hz, AcOCH₂CH=CH), 4.50 (2H, d, J = 6.2 Hz, AcOCH₂CH=CH), 3.60 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH₂OTBS), 2.06 (5H, br, CH₃C=O & CH=CHCH₂), 1.55-1.48 (2H, m, CH₂CH₂OTBS), 1.44-1.30 (4H, m, 2 x CH₂), 0.89 {9H, s, C(CH₃)₃}, 0.05 {6H, s, Si(CH₃)₂}.
化合物61 (1.178 g, 3.919 mmol) のTHF (15 ml) 溶液に室温でTBAF (1.0 M in THF, 4.2 ml, 4.2 mmol) を加え、18時間攪拌した。反応溶液にH₂Oを加えた後、有機層を分取し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 3:1→1:1) で精製し、対応する1級アルコールを得た (0.640 g, 88%)。

【0118】

この1級アルコール (0.640 g, 3.436 mmol) のCH₃Cl (15 ml) 溶液に0℃でEt₃N (0.55 ml, 3.9 mmol), Piv-Cl (0.50 ml, 4.1 mmol) およびDMAP (cat. amount) を加え、室温に戻しながら20時間攪拌した。反応溶液にH₂Oを加えた後、有機層を分取し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 5:1) で精製し、対応するpivalate（化合物62）を得た (0.359 g, 39%)。

【0119】

MeOH (13.5 ml) とCHCl₃ (1.5 ml) の混合溶媒に、Ar下、室温でguanidine hydrochloride (0.151 g, 1.58 mmol) とNaOMe (19 mg, 0. 35 mmol) を加え、10分間撹拌した。この溶液をpivalate (0.359 g, 1.33 mmol) のMeOH (4.5 ml) とCHCl₃(0.5 ml) の混合溶液に滴下し、室温で5時間撹拌した。溶媒を留去後、残さにEtOAcとH₂Oを加え、有機層を分取した。さらに水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 2:1) で精製し、対応するアリルアルコール63を得た (0.294 g, 97%)。

【0120】

このアリルアルコール 63 (0.294 g, 1.288 mmol) のCHCl₃ (20 ml) 溶液に0℃でPh3P (0.756 g, 2.88 mmol), CBr4 (0.965 g, 2.91 mmol) を加え、同温で1.5時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 2 : 1) に供し、対応するブロマイド64を得た。これはこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。

【0121】

すなわち化合物112 (0.419 g, 2.25 mmol) のMeOH (3.0 ml) 溶液にKOH (1.0 M in MeOH, 3.5 ml, 3.5 mmol) を加え、0℃に冷却した。これに上記ブロマイド (crude 64) のMeOH (3.0 ml) 溶液とCaCl₂ 2H₂O (0.294 g, 2.00 mmol) を加え、室温に戻しながら18時間攪拌した。反応溶液をEt₂Oで希釈し、有機層を分取後、水層をEt₂OとEtOAcで1回ずつ抽出した。合わせた有機層を0.1 M aq. KOH とsat. aq. NaCl で洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 4:1) で精製した後、hexaneからの再結晶でさらに精製し、目的物206-12-OPivを得た (35 mg 7% for 2 steps)。 Mp 89-90℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.68 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, CHO), 6.38 (1H, br, Ar-OH), 5.54-5.51 (2H, m, CH=CH), 4.02 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH₂OPiv), 3.38 (2H, d, J = 4.0 Hz, ArCH₂CH=CH), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.03-1.95 (2H, m, CH₂), 1.63-1.57 (2H, m, CH₂), 1.40-1.29 {4H, m, (CH₂)₂}, 1.18 {9H, s, C(CH₃)₃}. IR (KBr), 3300, 2970, 2916, 1724, 1620, 1481, 1452, 1429, 1286, 1248, 1223, 1175, 1123, 980, 895, 787, 592 cm^-1. HRMS (EI) Found: 396.1684. Calcd. for C₂₁H₂₉ClO₅: 396.1704.

１９．化合物278-8，279-8

【0122】

【化21】

【0123】

(E)-3-Chloro-4,6-dihydroxy-2-methyl-5-(7-methyl-2,6-octadienyl)benzaldehyde (化合物278-8).
マロン酸ジエチル65 を常法（Tetrahedron, 2003, 59, 2991-2998）に従ってプレニル化して化合物66 (収率84％)を得た。次に化合物66 (10.00 g, 43.8 mmol)のDMSO (60 ml)溶液を、NaCl (4.10 g, 70.1 mmol)と水(3.5 ml)の混合物に加え、150℃で18時間撹拌した。室温に冷却して酢酸エチルで抽出し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧濃縮によって得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 20 : 1) に供し、対応するモノエステル67 (5.69 g, 収率83％)を得た。

【0124】

このモノエステル67 (2.30 g, 14.7 mmol)のＴＨＦ (30 ml)溶液を、水素化アルミニウムリチウム (528 mg, 12.8 mmol)のＴＨＦ (30 ml)懸濁液に０℃で加え、１０分間撹拌した。氷（30 g）と1 M塩酸(30 ml)を加え酢酸エチルで抽出し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧濃縮によってアルコール体（1.39 g，収率83％）を得た。このアルコール体はScheme 18の(b)と同じ酸化方法により、対応するアルデヒド68に変換した（収率51％）。

【0125】

アルデヒド68は、Scheme 18の(c), (d)と同じ方法により炭素鎖を２個伸ばしたアルコール69に変換した（２工程の収率54％）。

【0126】

さらにアルコール69をScheme 13の(f) , (g)と同じ方法により、対応する臭素化物とした後に化合物112と反応させて目的物278-8 (２工程の収率20％)を得た。

【0127】

Mp 131-132℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 6.37 (1H, s, Ar-OH), 5.55 (2H, m, CH=CH), 5.08 {1H, t, J= 1.3 Hz, CH=C(CH₃)₂}, 3.38 (2H, d, J = 3.7 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.01 (4H, br, CH₂CH₂), 1.66 (3H, s, CH₃), 1.57 (3H, s, CH₃). IR (KBr) 3433, 2908, 1624, 1425, 1219, 1111, 781, 529. HRMS (EI) Found: 308.1169. Calcd. for C₁₇H₂₁ClO₃: 308.1179.

3-Chloro-4,6-dihydroxy-2-methyl-5-(7-methyloctyl)benzaldehyde (化合物279-8).
化合物278-8の還元は、Scheme 17の265-8の合成方法(f)と同じ方法により実施して化合物279-8（収率97％）を得た。Mp 93-94℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.30 (1H, s, Ar-OH), 2.66 (2H, d, J = 7.6 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 1.60-1.46 {3H, m, CH(CH₃)₂ & CH₂}, 1.40-1.23 {6H, m, (CH₂)₃}, 1.18-1.11 (2H, m, CH₂), 0.85 {6H, d, J = 6.8 Hz, CH(CH₃)₂}. IR (KBr) 3260, 2916, 2847, 1607, 1470, 1421, 1248, 1132, 871, 762, 710, 596, 529 cm^-1. HRMS (EI) Found: 312.1484. Calcd. for C₁₇H₂₅ClO₃: 312.1492.

２０．化合物278-12-OPiv，279-12-Opiv

【0128】

【化22】

【0129】

(2E,6E)-8-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)-2-methyl-2,6-octadienyl pivalate (化合物278-12-OPiv).
シクロヘキシルメチルケトンを文献（Synthesis, 1979, 37-38.）の方法で処理して得られるヨウ化プレニル (220 mg, 1.05 mmol)のDMPU(1.5 ml)溶液を、3-(4-メトキシベンジルオキシ)-1-プロピン(282 mg, 1.50 mmol)のTHF (1 ml)溶液に-20℃にてブチルリチウムのヘキサン溶液（2.00 mmol, 1.2 ml）を加えて２時間撹拌した反応混合物に、-20℃にて加え、１２時間撹拌しながら室温に昇温した。酢酸エチルにより抽出、後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 25 : 1)で精製し、MPMエーテル体70 (203 mg, 収率40%)を得た。これを常法（J. Am. Chem. Soc., 2002, 13670-13671）に従い2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベンゾキノンを用いてアルコールの保護基を除き71として、続いてRed-Alによる還元法（Org. Lett., 2004, 1785-1787）を適用することにより(E)-7-メチルオクタ-2,6-ジエン-1-オール(72)を得た(２工程の収率88％)。

【0130】

アルコール72 (855 mg, 6.10 mmol)のクロロホルム溶液（20 ml）に、トリエチルアミン(1.86 g, 18.3 mmol)、無水酢酸（1.57 g, 15.2 mmol）、ジメチルアミノピリジン（80 mg, 0.61 mmol）を加えて室温にて16時間撹拌した。抽出による後処理に続きシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 9 : 1)による精製を行い水酸基をアセチル化したエステル（1082 mg, 収率97%）を得た。得られたエステルを二酸化セレン触媒による方法（Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2205-2208）で酸化して化合物73（収率44％）を得た。

【0131】

次にScheme 15の合成方法(c)と同じ方法により化合物73をジエステル（収率91％）に変換した。２種類のエステル結合のうち酢酸エステルの方のみを加水分解するにはScheme 15の合成方法(d)を用い、目的のモノエステル74（収率86％）を得た。

【0132】

このモノエステル74をScheme 15の合成方法(e)と同じ方法により臭素化物75に変換した後、Scheme 15の合成方法(f)と同じ方法により芳香環部分112と反応させることにより化合物278-12-OPiv（２工程の収率25％）を得た。
Mp 90-91℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 6.44 (1H, s, Ar-OH), 5.55-5.51 (2H, m, CH=CH), 5.40 (1H, m, CH=C(CH₃)CH₂OPiv), 4.42 (2H, s, CH₂OPiv), 3.37 (2H, d, J = 4.8 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.09-2.04 (4H, m, CH₂CH₂), 1.60 (3H, s, CH₃), 1.21 (9H, s, C(CH₃)₃). IR (KBr) 3293, 2972, 1724, 1622, 1622, 1425, 1283, 1227, 1167, 1117, 976, 893, 781, 592 cm^-1.

8-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)-2-methyloctyl pivalate (化合物279-12-OPiv).
Scheme 15の合成方法(g)と同じ方法により化合物278-12-OPivを還元して化合物279-12-OPiv（収率84％）を得た。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.36 (1H, br, Ar-OH), 3.94 (1H, dd, J = 5.8, 10.6 Hz, CH₂OPiv) 3.82 (1H, dd, J = 6.6, 10.6 Hz, CH₂OPiv) 2.66 (2H, t, J = 7.9 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 1.82-1.72 (1H, m, CH), 1.60-1.49 (4H, m, 2 x CH₂), 1.40-1.28 {6H, br, (CH₂)₃}, 1.20 {9H, s, C(CH₃)₃}, 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH₃). IR (KBr) 3393, 2961, 2930, 2857, 1724, 1717, 1630, 1460, 1422, 1375, 1288, 1248, 1165, 1128, 1034, 982, 806, 772, 710, 590 cm^-1. HRMS (EI) calcd. for C₂₂H₃₃ClO₅(m/z) 412.2017, found 412.2025

２１．化合物287-12-OPiv，287-12-OCOⁱPr

【0133】

【化23】

【0134】

(2E,6E)-8-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)-3,6-dimethyl-2,6-octadienyl pivalate (化合物287-12-OPiv).
NaH (60% in oil, 0.820 g, 20.5 mmol) のTHF (30 ml) 懸濁液に0℃でtriethyl phosphonoacetate (3.6 ml, 18 mmol) を加え、室温に戻しながら30分撹拌した。反応溶液を再び℃に冷却し、これにacetonylacetone (化合物76, 1.0 ml, 8.2 mmol) を滴下し、室温に戻しながら15時間撹拌した。H₂Oでquenchし、5分間撹拌した後、有機層を分取し、水層をEtOAcで２回抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 10:1) に供し、対応するジエステルを(E,E)-体、(E,Z)-体、(Z,Z)-体およびそれらの混合物に分画した。(E,E)-isomer; 0.513 g (25% yield). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.67 (2H, s, 2 x C=CHCO₂Et), 4.15 (4H, q, J = 7.1 Hz, 2 x CO₂CH₂CH₃), 2.31 (4H, s, CH₂CH₂), 2.17 (6H, s, 2 x CH=CCH₃), 1.28 (6H, t, J = 7.1 Hz, x CO₂CH₂CH₃).
このジエステル (0.513 g, 2.017 mmol) のtoluene (20 ml) 溶液に-70℃でDIBAL (1.0 M in hexane, 12 ml, 12 mmol) を滴下し、同温で３時間撹拌した。反応溶液にH₂Oをゆっくり加えた後、さらに2M aq. HCl加え、室温に戻しながら10分撹拌した。有機層を分取後、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をsat. aq. NaHCO₃およびsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、析出した粗結晶をtolueneから再結晶しジオール (化合物77) を得た。(0.320 g, 93%)
化合物77(0.320 g, 1.88 mol) のCHCl₃ (20 ml) 溶液に0℃でEt₃N (0.26 ml, 1.9 mmol), DMAP (cat. amount) およびPiv-Cl (0.14 ml, 1.1 mmol) を加え、室温に戻しながら12時間攪拌した。反応溶液にsat. aq. NaClを加え、有機層を分取した後、水層をEtOAcで２回抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 2:1) で精製し、対応するpivalate (化合物78-a) を得た。(0.163 g, 58%) なお未反応の原料は回収した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ5.41 (1H, t, J = 7.0 Hz, C=CHCH₂OPiv), 5.30 (1H, t, J = 7.0 Hz, C=CHCH₂OH), 4.56 (2H, d, J = 7.0 Hz, CH₂OPiv), 4.14 (2H, d, J = 7.0 Hz, CH₂OH), 2.15 (4H, s, CH₂CH₂), 1.71 (3H, s, CH₃), 1.67 (3H, s, CH₃), 1.23 (1H, s, OH), 1.19 {9H, s, C(CH₃)₃}.
化合物78-a (0.184 g, 0.723 mmol) のEt₂O (15 ml) に0℃で(ⁿC₈H₁₇)₃P (1.1 ml, 2.5 mmol), CBr₄ (0.853 g, 2.57 mmol) を加え、2時間撹拌した。反応溶液をsat. aq. NaClに注ぎ込み、有機層を分取した後、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 7:1) に供し、対応するbromideを得た。そしてこれ以上の精製は行わず次の反応に用いた。

【0135】

すなわち化合物112 (0.413 g, 2.213 mmol) のKOH (1.0 M in MeOH, 3.3 ml, 3.3 mmol) 溶液に0℃でCaCl₂・2H₂O (0.251 g, 1.71 mmol) と上記の粗bromide（全量）のMeOH (4 ml) 溶液を加え、室温に戻しながら14時間撹拌した。反応溶液をEtOAcで希釈し、セライトで濾過した後、濾液を0.1 M aq. KOHに注ぎ込んだ。有機層を分取した後、水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をsat. aq. NaClで洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 4:1) で精製し、さらにhexaneから再結晶を行い、目的物287-12-OPivを得た (65 mg, 化合物78-aから二工程で21％) 。 Mp 78-79℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.48 (1H, s, Ar-OH), 5.28 (1H, t, J = 7.0 Hz, C=CHCH₂OPiv), 5.22 (1H, t, J = 7.1 Hz, ArCH₂CH=C), 4.52 (2H, d, J = 7.0 Hz, C=CHCH₂OPiv), 3.39 (2H, d, J = 7.0 Hz, ArCH₂CH=C), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.10 (4H, br, CH₂CH₂), 1.78 (3H, s, CH₃), 1.66 (3H, s, CH₃), 1.19 {9H, s, C(CH ₃)₃}. IR (KBr) 3356, 2970, 2932, 1728, 1620, 1526, 1479, 1460, 1424, 1373, 1281, 1231, 1207, 1153, 1113, 1033, 964, 903, 868, 789, 594, 581 cm^-1.
なお、水層は２M aq. HClで酸性にし、これをEtOAcで抽出することにより未反応の化合物112を回収した。

【0136】

(2E,6E)-8-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)-3,6-dimethyl-2,6-octadienyl isobutylate (化合物287-12-OCOⁱPr).
Mp 62-63℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.48 (1H, s, Ar-OH), 5.28 (1H, t, J = 6.8 Hz, C=CHCH₂O), 5.22 (1H, t, J = 7.3 Hz, ArCH₂CH=C), 4.53 (2H, d, J = 6.8 Hz, C=CHCH₂O), 3.39 (2H, d, J = 7.3 Hz, ArCH₂CH=C), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.57-2.50 {1H, m, CH(CH₃)₂}, 2.10 (4H, br, CH₂CH₂), 1.78 (3H, s, CH₃), 1.66 (3H, s, CH₃), 1.16 {6H, d, J = 7.3 Hz, CH(CH ₃)₂}. IR (KBr) 3273, 2974, 2934, 1732, 1620, 1526, 1470, 1452, 1425, 1376, 1283, 1256, 1231, 1209, 1153, 1109, 1065, 961, 889, 791, 716, 629, 586 cm^-1.

２２．化合物284-8，285-8

【0137】

【化24】

【0138】

3-Chloro-4,6-dihydroxy-5-(2-octynyl)-2-methylbenzaldehyde (化合物284-8).
芳香環部分112と市販の1-ブロモ-2-オクチン(化合物79)を原料として、Scheme 15の合成方法(f)と同じ操作で添加剤として塩化マグネシウムを用いて反応させることにより、目的物284-8（収率21％）を得た。 Mp 135-136℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.81 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 7.03 (1H, s, Ar-OH), 3.59 (2H, d, J = 2.6 Hz, Ar-CH₂), 2.62 (3H, s, Ar-CH₃), 2.16-2.13 (2H, m, CCCH₂), 1.49 (2H, m, CH₂), 1.35-1.25 (4H, m, CH₂CH₂), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH₂CH₃). IR (KBr) 3200, 2963, 2930, 1610, 1460, 1425, 1285, 1227, 1194, 1132, 1119, 887, 759, 713, 637, 584, 536 cm^-1.

3-Chloro-4,6-dihydroxy-2-methyl-5-(7-methyl-6-octen-2-ynyl)benzaldehyde (化合物285-8).
前述のScheme 20で合成したアルコール71を側鎖用原料としてScheme 20の(h), (i)と同じ操作により目的物285-8を合成した。 Mp 138℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.81 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 7.04 (1H, s, Ar-OH), 5.12 {1H, m, CH=C(CH₃)₂}, 3.59 (2H, s, Ar-CH₂), 2.62 (3H, s, Ar-CH₃), 2.16 (4H, br, CH₂CH₂), 1.68 (3H, s, CH₃), 1.59 (3H, s, CH₃). IR (KBr) 3198, 2967, 2924, 1618, 1452, 1429, 1285, 1229, 1186, 1113, 893, 791, 588, 538 cm^-1. HRMS (EI) calcd. for C₁₇H₁₉ClO₃ (m/z) 306.1023, found 306.1049.

２３．化合物288-12-Piv，215-12-Piv

【0139】

【化25】

【0140】

3-Chloro-4,6-dihydroxy -5-((E,E)-11,11-dimethyl-10-oxo-2,8-dodecadienyl)-2-methylbenzaldehyde (化合物288-12-Piv).
文献既知の方法（K. Mori and S. Takechi, Tetrahedron, 1985, 41, 3049-3062）により、アルデヒド8と3,3-ジメチル-2-ブタノンとを反応させて付加体80を得た（収率59％）。

【0141】

次にScheme 20の(e)と同じ方法により２級水酸基をアセチル化し、続いてDBUにより処理して化合物81を得た（２工程で収率98％）。

【0142】

次にScheme 2の(d)と同じ方法により1級水酸基を脱保護し、続いてScheme 1の(d)と同じ方法により1級水酸基を酸化してアルデヒド82を得た（２工程で収率91％）。

【0143】

続いてScheme 1の(e),(f)と同じ方法により芳香環原料112に側鎖導入して目的物288-12-Pivを得た（２工程で収率36％）。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ13.06 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 6.95 (1H, dt, J = 15.0, 7.3 Hz), 6.68 (1H, s, Ar-OH), 6.64 (1H, dt, J = 16.1, 6.8 Hz), 6.52 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.50 (1H, d, J = 15.0 Hz), 2.62 (3H, s, Ar-CH₃), 2.19-2.30 (4H, m, allylic CH₂), 1.60-1.35 (6H, m, -(CH₂)₃-), 1.15 (9H, s, C(CH₃)₃).

3-Chloro-4,6-dihydroxy -5-(11,11-dimethyl-10-oxo-dodecyl)-2-methylbenzaldehyde（化合物215-12-Piv）.
Scheme 1の(g)と同じ方法により化合物288-12-Pivを還元して目的物215-12-Pivを得た（収率79％）。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.40 (1H, br s, Ar-OH), 2.71-2.57 (6H, m + s (δ2.60)), 2.49-2.35 (1H, m), 1.61-1.20 (14H, -(CH₂)₇-), 1.13 (9H, s, C(CH₃)₃).

２４．化合物289-12-OPiv，290-12-Opiv

【0144】

【化26】

【0145】

(2E,6E)-8-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)-6-methyl-2,6-octadienyl pivalate (化合物289-12-OPiv).
文献既知のTHPエーテル83（Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2205-2208）(5.56 g, 21.2 mmol)をCH₂Cl₂(115 ml)に溶かし、ピリジン(5.1 ml, 63.6 mmol)を加えて-80℃に冷却した。この溶液中にオゾンをバブルさせながら5時間激しく攪拌した。反応器中をアルゴン置換してからPh₃P (16.603g, 63.6mmol, 3.0eq.)を加え、室温に戻しながら12時間攪拌した。後処理して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane:EtOAc=10:1)により精製し、アルデヒド84 (1.96 g, 収率44%)を得た。

【0146】

このアルデヒド84は方法(b),(c)（前述のScheme 18の合成方法(c),(d)と同じ方法）および、それに続く方法(d)（前述のScheme 15の合成方法(c)と同じ方法）によってピバル酸エステル85に変換した（３工程で収率87％）。

【0147】

次に方法(e)（前述のScheme 2の合成方法(d)と同じ方法）によってピバル酸エステル85を脱保護してアルコール86を得た（収率95％）。アルコール86は方法(f),(g)（前述のScheme 15の合成方法(e),(f)と同じ方法）によって目的物289-12-OPivに変換した（２工程で収率25％）。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.46 (1H, s, Ar-OH), 5.69 (1H. dt, J = 6.0, 15.4 Hz, CH=C), 5.22 (1H. dt, J = 5.8, 15.4 Hz, CH=C), 5.22 (1H, t, J = 7.0 Hz, ArCH₂CH=C), 4.46 (2H, d, J = 5.9 Hz, CH₂OPiv), 3.39 (2H, d, J = 7.3 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.18-2.12 (2H, m, CH₂), 2.07-2.03 (2H, m, CH₂), 1.78 (3H, s, CH₃), 1.56 (3H, s, CH₃), 1.19 {9H, s, C(CH₃)₃}. IR (KBr) 3273, 2974, 2932, 1728, 1618, 1479, 1452, 1424, 1281, 1229, 1159, 1107, 963, 905, 783, 714, 592, 538 cm^-1.

8-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)-6-methyloctyl pivalate (化合物290-12-OPiv).
方法(h)（前述のScheme 15の合成方法 (g)と同じ方法）によって289-12-OPivを還元して目的物290-12-OPivを得た（収率63％）。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.38 (1H, s, Ar-OH), 4.05 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH₂OPiv), 2.67-2.63 (2H, m, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 1.64-1.61 (2H, m, CH₂), 1.55-1.30 (7H, m, CHCH₃ & CH₂CH₂), 1.23-1.17 (2H, m, CH₂), 1.19 {9H, s, C(CH₃)₃}, 0.95 {3H, d, J = 6.6 Hz, CH(CH₃)CH₂}.IR (KBr) 3380, 2932, 2868, 1717, 1630, 1460, 142, 1375, 1327, 1290, 1248, 1163, 1126, 802, 709, 629, 592 cm^-1. HRMS (EI) calcd. for C₂₂H₃₃ClO₅(m/z) 412.2017, found 412.2041.

２５．化合物231-9-OMe

【0148】

【化27】

【0149】

3-Chloro-4,6-dihydroxy-5-[(E)-7-methoxy-3,7-dimethyl-2-octeny]-2-methylbenzaldehyde (化合物231-9-OMe).
前述のScheme 6で合成した216（コレトクロリンB, 74 mg, 0.23 mmol)のメタノール(5 ml)溶液に、濃硫酸(23 mg, 0.23 mmol)を加えた。30℃で15時間撹拌した後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルによる抽出、後処理を行い粗生成物 (109 mg)を得た。分取TLC（hexane:EtOAc = 3/1）で精製し、目的物231-9-OMe (39 mg, 収率48％)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ1.11 (s, 6H, C(OCH₃)(CH₃)₂),1.34-1.43 (m, 4H, -CH=C(CH₃)CH₂CH₂CH₂-), 1.78 (s, 3H, -CH=C(CH₃)-), 1.91-2.00 (m, 2H, -CH=C(CH₃)CH₂-), 2.60 (s, 3H, Ar-CH₃), 3.14 (s, 3H, C(OCH₃)(CH₃)₂), 3.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H, Ar-CH₂CH=C(CH₃)-), 5.22 (t, J = 7.0 Hz, 1H, ArCH₂CH=C(CH₃)-), 6.39 (br s, 1H, Ar-OH), 10.14 (s, 1H, Ar-CHO), 12.69 (s, 1H, Ar-OH).

２６．化合物236-13-OTHP, 236-9-OH, 236-12-OTHF, 236-12-OMOM, 274-9, 281-12

【0150】

【化28】

【0151】

3-Chloro-5-[(2E,6E)-3,7-dimethyl-8-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6-octadienyl]-4,6-dihydroxy-2-methylbenzaldehyde (化合物236-13-OTHP).
文献既知（J. Braz. Chem. Soc. 2003, 14, 975-981）のアルコール30を、通常の方法(a)（前述のScheme 2の(a)と同じ方法）でアルコールを保護した化合物87に変換した（収率96％）。この化合物87(1.32 g, 4.46 mmol)のMeOH(8 ml)溶液にH₂O(10 ml)とK₂CO₃(1.24 g, 8.92 mmol)を加え, 16時間撹拌した。エーテル抽出による後処理を行って得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc=1/1)により精製し、アルコール90 (664 mg, 収率60%)を得た。

【0152】

アルコール 90は、方法(e),(f)（前述のScheme 15の合成方法(e),(f)と同じ方法）によって目的物236-13-OTHPに変換した（２工程で収率30％）。 Mp 44-45℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.66 (1H, s, Ar-OH), 5.37 (1H, t, J = 6.8 Hz, CH₂CH=C), 5.22 (1H, t, J = 7.1 Hz, CH₂CH=C), 4.61 (1H, t, J = 3.5 Hz, THP(2)-H), 4.05 (1H, d, J= 11.9 Hz, C(CH₃)CH₂O), 3.83-3.90 (1H, m, THP(6)-H), 3.83 (1H, d, J = 11.9 Hz, C(CH₃)CH₂O), 3.48-3.54 (1H, m, THP(6)-H), 3.37-3.41 (2H, m, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.0-2.2 (4H, m, C(CH₃)CH₂CH₂CH=C),1.6-1.9 (12H, m + s (δ1.77, CH₃) + s (δ1.62, CH₃), THP(3,4,5)-H₂). IR (KBr) 3200-3500, 1613, 1424, 1281, 1250, 1233, 1111 cm^-1. Calcd for C₂₃H₃₁ClO₅: C, 65.32; H, 7.39; Cl, 8.38%. Found: C, 65.18; H, 7.36; Cl, 8.41%.

3-Chloro-4,6-dihydroxy-5-[(2E,6E)-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadienyl]-2-methylbenzaldehyde (化合物236-9-OH).
上記で得られた化合物236-13-OTHPを、方法(g)（前述のScheme 2の(d)と同じ方法）で脱THP化を行い、目的物236-9-OHを得た（収率90％）。 Mp 99.0-99.7℃. H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.72 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 5.34 (1H, t, J = 6.6 Hz, CH₂CH=C), 5.22 (1H, t, J = 6.9 Hz, CH₂CH=C), 3.97 (2H, d, J = 6.9 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.0-2.2 (4H, m, C(CH₃)CH₂CH₂CH=C), 1.78 (3H, s, CH₃), 1.64 (3H,, s, CH₃). HRMS (DART) calcd for C₁₈H₂₂ClO₃(M-OH) 321.1257, found 321.1235.

3-Chloro-5-[(2E,6E)-3,7-dimethyl-8-(tetrahydrofuran-2-yloxy)-2,6-octadienyl]-4,6-dihydroxy-2-methylbenzaldehyde (化合物236-12-OTHF).
上記のアルコール30を、通常の方法(b)（前述のScheme 2の(a)と同じ方法。ただしジヒドロピラン(DHP)をジヒドロフラン(DHF)に替えた方法）でアルコールのTHF化を行い、化合物88を得た（収率97％）。続いて上記の方法(d)により同様のアルコール 91 (収率60%)に変換した。次に、方法(e),(f)（前述のScheme 15の合成方法(e),(f)と同じ方法）によって目的物236-12-OTHFを得た（２工程で収率13％）。 Mp 35-36℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.71 (1H, s, Ar-OH), 5.36 (1H, t, J = 7.0 Hz, CH₂CH=C), 5.22 (1H, t, J = 7.0 Hz, CH₂CH=C), 5.11 (1H, dd, J = 2.6, 4.0 Hz, THF(2)-H), 3.98 (1H, d, J = 11.7 Hz, C(CH₃)CH₂O), 3.85-3.94 (2H, m, THF(5)-H₂), 3.81 (1H, d, J = 11.7 Hz, C(CH₃)CH₂O), 3.34-3.44 (2H, m, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 1.8-2.2 (8H, m, C(CH₃)CH₂CH₂CH=C and THF(3,4)-H₂), 1.77 (s, CH₃), 1.60 (s, CH₃). IR (KBr) 3150-3350, 1613, 1422, 1283, 1250, 1234, 1109, 1024 cm^-1. HRMS (DART) calcd for C₂₂H₃₀ClO₅(MH⁺) 409.1782, found: 409.1758.

3-Chloro-5-[(2E,6E)-3,7-dimethyl-8-(methoxymethoxy)-2,6-octadienyl)-4,6-dihydroxy-2-methylbenzaldehyde (236-12-OMOM).
上記のアルコール30を、通常の方法(c)（J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 1275-1276）でメトキシメチル化を行い、化合物89を得た（収率71％）。続いて上記の方法(d)によりアルコール 92 (収率80%)に変換した。次に、92を方法(e),(f)（前述のScheme 15の合成方法(e),(f)と同じ方法）によって処理して、目的物236-12-OMOMを得た（２工程で収率12％）。Mp 49-50℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.65 (1H, s, Ar-OH), 5.37 (1H, t, J = 6.4 Hz, CH₂CH=C), 5.24 (1H, t, J = 6.4 Hz, CH₂CH=C), 4.59 (2H, s, OCH₂O), 3.89 (2H, s, C(CH₃)CH₂O), 3.39 (2H, d, J = 6.4 Hz, Ar-CH₂), 3.38 (3H, s, OCH₃), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.11-2.17 (2H, m, C(CH₃)CH₂CH₂CH=C), 2.01-2.06 (2H, m, C(CH₃)CH₂CH₂CH=C), 1.77 (s, CH₃), 1.63 (s, CH₃). IR (KBr) 3200-3400, 1631, 1422, 1288, 1254, 1022, 903 cm^-1. Calcd for C₂₀H₂₇ClO₅: C, 62.74; H, 7.11; Cl, 9.26%. Found: C, 62.64; H, 7.09; Cl, 9.22%.

3-Chloro-5-[(2E,6E)-3,7-dimethyl-8-oxo-2,6-octadienyl]-4,6-dihydroxy-2-methylbenzaldehyde (化合物274-9).
文献既知のアルデヒド31（Tetrahedron 1974, 30, 715-718）を、上記の方法(d)で脱アセチル化して化合物93を得た（収率90％）。次に、93を方法(e),(f)（前述のScheme 15の合成方法(e),(f)と同じ方法）によって処理して、目的物274-9を得た（２工程で収率27％）。Mp 111.2-111.4℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 9.31 (1H, s, C(CH₃)-CHO), 6.41 (1H, t, J = 7.4 Hz, CH₂CH=C), 6.35 (1H, s, Ar-OH), 5.26 (1H, t, J = 6.8 Hz, CH₂CH=C), 3.40 (2H, d, J = 7.4 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.4-2.5 (2H, m, C(CH₃)CH₂CH₂CH=C), 2.1-2.2 (2H, m, C(CH₃)CH₂CH₂CH=C), 1.81 (3H, s, CH₃), 1.70 (3H, s, CH₃). MS (EI) m/z 338 (5, M+2), 336 (13, M⁺).

3-Chloro-5-[(2E,6E)-3,7-dimethyl-9-(3,3-dimethyloxiran-2-yl)-2,6-nonadienyl]-4,6-dihydroxy-2-methylbenzaldehyde (化合物281-12).
文献既知のアルコ−ル94（Org. Lett. 2006, 8, 5649-5652）を用いて、方法(e),(f)（前述のScheme 15の合成方法(e),(f)と同じ方法）によって処理して、目的物281-12を得た（２工程で収率4％）。Mp 36-37℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.57 (1H, s, Ar-OH), 5.21 (1H, t, J = 7.1 Hz, CH₂CH=C), 5.11 (1H, t, J = 6.2 Hz, CH₂CH=C), 3.39 (2H, d, J = 7.1 Hz, Ar-CH₂), 2.69 (1H, t, J = 6.2 Hz, oxiran(2)-H), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 1.96-2.12 (6H, m, C(CH₃)CH₂CH₂CH=C(CH₃)CH₂), 1.78 (s, CH₃), 1.56-1.64 (5H, m + s (δ 1.59), nonadienyl(9)-H₂and CH₃), 1.30 (s, CH₃), 1.25 (s, CH₃). IR (KBr) 3300-3500, 1614, 1418, 1281, 1250, 1233, 1109 cm^-1.

２７．化合物509-11

【0153】

【化29】

【0154】

3-Chloro-5-((2E,6E)-7-(4,5-dimethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3-methyl-2,6-octadienyl)-4,6-dihydroxy-2-methylbenzaldehyde (化合物509-11)
市販品29から方法(a)により得られる文献既知のアルデヒド95 （J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 7014-7024）を、方法(b)（Org. Lett. 2007, 9, 1461-1464）により炭素鎖を伸ばした30に変換した（２工程で収率55％）。

【0155】

次に、通常の方法(c) （上記と同じJ. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 7014-7024）に従って2,3-ブタンジオールでアセタール化して化合物96を得た。続いて方法(d)（前述のScheme 26の方法(d)と同じ）により脱アセチル化してアルコール 97 を得た(２工程で収率56%)。

【0156】

アルコール 97は、方法(e)（前述の文献の方法を応用：Tetrahedron 1984, 40, 2711-2720）によりを臭化物98に変換した後、方法(f)（前述のScheme 15の合成方法(f)と同じ方法）によって処理して、目的物509-11を得た（２工程で収率18％）。 Mp. 91.5-92.3℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, CHO), 6.67 (1H, s, Ar-OH), 5.54 (1H, t, J = 7.3 Hz, CH=C), 5.23 (1H, s, dioxolan(2)-H), 5.19 (1H, t, J= 7.2 Hz, CH=C), 3.51-3.71 (2H, m, dioxolan(4,5)-H), 3.33-3.44 (2H, m, Ar-CH₂), 2.60 (3H, s, Ar-CH₃), 2.14-2.20 (2H, m, CH₂), 2.01-2.07 (2H, m, CH₂), 1.76 (3H, s, CH₃), 1.61 (3H, s, CH₃), 1.31-1.33 (3H, m, CH₃), 1.25-1.27 (3H, m, CH₃). IR (KBr) 3100-3400, 1618, 1424, 1279, 1250, 1231, 1109, 1086, 667 cm^-1. HRMS (DART) calcd for C₂₂H₃₀ClO₅ (MH⁺) 409.1782, found 409.1757.

２８．化合物503-12-OPiv

【0157】

【化30】

【0158】

(2E,6E)-8-(3-Chloro-2,6-dihydroxy-5-hydroxymethyl-4-methylphenyl)-2,6-dimethyl-2,6-octadienyl pivalate (化合物503-12-OPiv)
前述のScheme 15で得られた234-12-OPivを、方法(a)（前述のScheme 15の合成方法(b)と同じ方法）によって処理して、目的物503-12-OPivを得た（収率40％）。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ7.54 (1H, s, ArOH), 5.72 (1H, s, ArOH), 5.34 (1H, t, J = 7.0 Hz, CH₂CH=C), 5.23 (1H, t, J = 7.0 Hz, ArCH₂CH=C), 4.86 (2H, s, ArCH₂OH), 4.32 (2H, s, CH₂OPiv), 3.41 (2H, d, J = 7.0 Hz, ArCH₂), 2.74 (1H, br s, ArCH₂OH), 2.31 (3H, s, ArCH₃), 2.12-2.18 (2H, m, CH₂), 2.03-2.08 (2H, m, CH₂), 1.79 (3H, s, CH₃), 1.57 (3H, s, CH₃), 1.19 (9H, s, C(CH₃)₃); IR (KBr) 3300-3500, 1715, 1614, 1456, 1285, 1231, 1159, 1096 cm^-1. HRMS (DART) calcd for C₂₃H₃₂ClO₅ (M-H) 423.1938, found 423.1912.

２４．化合物289-12-OPiv，290-12-Opiv

【0159】

【化31】

【0160】

(2E,6E)-8-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)-6-methyl-2,6-octadienyl pivalate (化合物289-12-OPiv).
文献既知のTHPエーテル83（Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2205-2208）(5.56 g, 21.2 mmol)をCH₂Cl₂(115 ml)に溶かし、ピリジン(5.1 ml, 63.6 mmol)を加えて-80℃に冷却した。この溶液中にオゾンをバブルさせながら5時間激しく攪拌した。反応器中をアルゴン置換してからPh₃P (16.603g, 63.6mmol, 3.0eq.)を加え、室温に戻しながら12時間攪拌した。後処理して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane:EtOAc=10:1)により精製し、アルデヒド84 (1.96 g, 収率44%)を得た。

【0161】

この84は方法(b),(c)（前述のScheme 18の合成方法(c),(d)と同じ方法）および、それに続く方法(d)（前述のScheme 15の合成方法(c)と同じ方法）によってピバル酸エステル85に変換した（３工程で収率87％）。

【0162】

次に方法(e)（前述のScheme 2の合成方法(d)と同じ方法）によって85を脱保護して86を得た（収率95％）。アルコール86は方法(f),(g)（前述のScheme 15の合成方法(e),(f)と同じ方法）によって目的物289-12-OPivに変換した（２工程で収率25％）。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.46 (1H, s, Ar-OH), 5.69 (1H. dt, J = 6.0, 15.4 Hz, CH=C), 5.22 (1H. dt, J = 5.8, 15.4 Hz, CH=C), 5.22 (1H, t, J = 7.0 Hz, ArCH₂CH=C), 4.46 (2H, d, J = 5.9 Hz, CH₂OPiv), 3.39 (2H, d, J = 7.3 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.18-2.12 (2H, m, CH₂), 2.07-2.03 (2H, m, CH₂), 1.78 (3H, s, CH₃), 1.56 (3H, s, CH₃), 1.19 {9H, s, C(CH₃)₃}. IR (KBr) 3273, 2974, 2932, 1728, 1618, 1479, 1452, 1424, 1281, 1229, 1159, 1107, 963, 905, 783, 714, 592, 538 cm^-1.

8-(3-Chloro-5-formyl-2,6-dihydroxy-4-methylphenyl)-6-methyloctyl pivalate (化合物290-12-OPiv).
方法(h)（前述のScheme 15の合成方法 (g)と同じ方法）によって289-12-OPivを還元して目的物290-12-OPivを得た（収率63％）。

【0163】

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.38 (1H, s, Ar-OH), 4.05 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH₂OPiv), 2.67-2.63 (2H, m, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 1.64-1.61 (2H, m, CH₂), 1.55-1.30 (7H, m, CHCH₃ & CH₂CH₂), 1.23-1.17 (2H, m, CH₂), 1.19 {9H, s, C(CH₃)₃}, 0.95 {3H, d, J = 6.6 Hz, CH(CH₃)CH₂}.IR (KBr) 3380, 2932, 2868, 1717, 1630, 1460, 142, 1375, 1327, 1290, 1248, 1163, 1126, 802, 709, 629, 592 cm^-1. HRMS (EI) calcd. for C₂₂H₃₃ClO₅(m/z) 412.2017, found 412.2041.

２５．化合物231-9-OMe

【0164】

【化32】

【0165】

3-Chloro-4,6-dihydroxy-5-[(E)-7-methoxy-3,7-dimethyl-2-octeny]-2-methylbenzaldehyde (化合物231-9-OMe).
前述のScheme 6で合成した化合物216（コレトクロリンB, 74 mg, 0.23 mmol)のメタノール(5 ml)溶液に、濃硫酸(23 mg, 0.23 mmol)を加えた。30℃で15時間撹拌した後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルによる抽出、後処理を行い粗生成物 (109 mg)を得た。分取TLC（hexane:EtOAc = 3/1）で精製し、目的物231-9-OMe (39 mg, 収率48％)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ1.11 (s, 6H, C(OCH₃)(CH₃)₂),1.34-1.43 (m, 4H, -CH=C(CH₃)CH₂CH₂CH₂-), 1.78 (s, 3H, -CH=C(CH₃)-), 1.91-2.00 (m, 2H, -CH=C(CH₃)CH₂-), 2.60 (s, 3H, Ar-CH₃), 3.14 (s, 3H, C(OCH₃)(CH₃)₂), 3.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H, Ar-CH₂CH=C(CH₃)-), 5.22 (t, J = 7.0 Hz, 1H, ArCH₂CH=C(CH₃)-), 6.39 (br s, 1H, Ar-OH), 10.14 (s, 1H, Ar-CHO), 12.69 (s, 1H, Ar-OH ).

２６．化合物236-13-OTHP, 236-9-OH, 236-12-OTHF, 236-12-OMOM, 274-9, 281-12

【0166】

【化33】

【0167】

3-Chloro-5-[(2E,6E)-3,7-dimethyl-8-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6-octadienyl]-4,6-dihydroxy-2-methylbenzaldehyde (化合物236-13-OTHP).
文献既知（J. Braz. Chem. Soc. 2003, 14, 975-981）のアルコール30を、通常の方法(a)（前述のScheme 2の(a)と同じ方法）でアルコールを保護した化合物87に変換した（収率96％）。この化合物87(1.32 g, 4.46 mmol)のMeOH(8 ml)溶液にH₂O(10 ml)とK₂CO₃(1.24 g, 8.92 mmol)を加え, 16時間撹拌した。エーテル抽出による後処理を行って得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc=1/1)により精製し、アルコール90 (664 mg, 収率60%)を得た。

【0168】

アルコール 90は、方法(e),(f)（前述のScheme 15の合成方法(e),(f)と同じ方法）によって目的物236-13-OTHPに変換した（２工程で収率30％）。 Mp 44-45℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.66 (1H, s, Ar-OH), 5.37 (1H, t, J = 6.8 Hz, CH₂CH=C), 5.22 (1H, t, J = 7.1 Hz, CH₂CH=C), 4.61 (1H, t, J = 3.5 Hz, THP(2)-H), 4.05 (1H, d, J= 11.9 Hz, C(CH₃)CH₂O), 3.83-3.90 (1H, m, THP(6)-H), 3.83 (1H, d, J = 11.9 Hz, C(CH₃)CH₂O), 3.48-3.54 (1H, m, THP(6)-H), 3.37-3.41 (2H, m, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.0-2.2 (4H, m, C(CH₃)CH₂CH₂CH=C), 1.6-1.9 (12H, m + s (δ1.77, CH₃) + s (δ1.62, CH₃), THP(3,4,5)-H₂). IR (KBr) 3200-3500, 1613, 1424, 1281, 1250, 1233, 1111 cm^-1. Calcd for C₂₃H₃₁ClO₅: C, 65.32; H, 7.39; Cl, 8.38%. Found: C, 65.18; H, 7.36; Cl, 8.41%.

3-Chloro-4,6-dihydroxy-5-[(2E,6E)-8-hydroxy-3,7-dimethyl-2,6-octadienyl]-2-methylbenzaldehyde (化合物236-9-OH).
上記で得られた236-13-OTHPを、方法(g)（前述のScheme 2の(d)と同じ方法）で脱THP化を行い、目的物236-9-OHを得た（収率90％）。 Mp 99.0-99.7℃. H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.72 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 5.34 (1H, t, J = 6.6 Hz, CH₂CH=C), 5.22 (1H, t, J = 6.9 Hz, CH₂CH=C), 3.97 (2H, d, J = 6.9 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.0-2.2 (4H, m, C(CH₃)CH₂CH₂CH=C), 1.78 (3H, s, CH₃), 1.64 (3H,, s, CH₃). HRMS (DART) calcd for C₁₈H₂₂ClO₃(M-OH) 321.1257, found 321.1235.

3-Chloro-5-[(2E,6E)-3,7-dimethyl-8-(tetrahydrofuran-2-yloxy)-2,6-octadienyl]-4,6-dihydroxy-2-methylbenzaldehyde (化合物236-12-OTHF).
上記のアルコール30を、通常の方法(b)（前述のScheme 2の(a)と同じ方法。ただしジヒドロピラン(DHP)をジヒドロフラン(DHF)に替えた方法）でアルコールのTHF化を行い、化合物88を得た（収率97％）。続いて上記の方法(d)により同様のアルコール 91 (収率60%)に変換した。次に、方法(e),(f)（前述のScheme 15の合成方法(e),(f)と同じ方法）によって目的物236-12-OTHFを得た（２工程で収率13％）。 Mp 35-36℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.71 (1H, s, Ar-OH), 5.36 (1H, t, J = 7.0 Hz, CH₂CH=C), 5.22 (1H, t, J = 7.0 Hz, CH₂CH=C), 5.11 (1H, dd, J = 2.6, 4.0 Hz, THF(2)-H), 3.98 (1H, d, J = 11.7 Hz, C(CH₃)CH₂O), 3.85-3.94 (2H, m, THF(5)-H₂), 3.81 (1H, d, J = 11.7 Hz, C(CH₃)CH₂O), 3.34-3.44 (2H, m, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 1.8-2.2 (8H, m, C(CH₃)CH₂CH₂CH=C and THF(3,4)-H₂), 1.77 (s, CH₃), 1.60 (s, CH₃). IR (KBr) 3150-3350, 1613, 1422, 1283, 1250, 1234, 1109, 1024 cm^-1. HRMS (DART) calcd for C₂₂H₃₀ClO₅(MH⁺) 409.1782, found: 409.1758.

3-Chloro-5-[(2E,6E)-3,7-dimethyl-8-(methoxymethoxy)-2,6-octadienyl]-4,6-dihydroxy-2-methylbenzaldehyde (化合物236-12-OMOM).
上記のアルコール30を、通常の方法(c)（J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 1275-1276）でメトキシメチル化を行い、化合物89を得た（収率71％）。続いて上記の方法(d)によりアルコール 92 (収率80%)に変換した。次に、92を方法(e),(f)（前述のScheme 15の合成方法(e),(f)と同じ方法）によって処理して、目的物236-12-OMOMを得た（２工程で収率12％）。Mp 49-50℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.65 (1H, s, Ar-OH), 5.37 (1H, t, J = 6.4 Hz, CH₂CH=C), 5.24 (1H, t, J = 6.4 Hz, CH₂CH=C), 4.59 (2H, s, OCH₂O), 3.89 (2H, s, C(CH₃)CH₂O), 3.39 (2H, d, J = 6.4 Hz, Ar-CH₂), 3.38 (3H, s, OCH₃), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.11-2.17 (2H, m, C(CH₃)CH₂CH₂CH=C), 2.01-2.06 (2H, m, C(CH₃)CH₂CH₂CH=C), 1.77 (s, CH₃), 1.63 (s, CH₃). IR (KBr) 3200-3400, 1631, 1422, 1288, 1254, 1022, 903 cm^-1. Calcd for C₂₀H₂₇ClO₅: C, 62.74; H, 7.11; Cl, 9.26%. Found: C, 62.64; H, 7.09; Cl, 9.22%.

3-Chloro-5-[(2E,6E)-3,7-dimethyl-8-oxo-2,6-octadienyl]-4,6-dihydroxy-2-methylbenzaldehyde (化合物274-9).
文献既知のアルデヒド31（Tetrahedron 1974, 30, 715-718）を、上記の方法(d)で脱アセチル化して化合物93を得た（収率90％）。次に、93を方法(e),(f)（前述のScheme 15の合成方法(e),(f)と同じ方法）によって処理して、目的物274-9を得た（２工程で収率27％）。Mp 111.2-111.4℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 9.31 (1H, s, C(CH₃)-CHO), 6.41 (1H, t, J = 7.4 Hz, CH₂CH=C), 6.35 (1H, s, Ar-OH), 5.26 (1H, t, J = 6.8 Hz, CH₂CH=C), 3.40 (2H, d, J = 7.4 Hz, Ar-CH₂), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 2.4-2.5 (2H, m, C(CH₃)CH₂CH₂CH=C), 2.1-2.2 (2H, m, C(CH₃)CH₂CH₂CH=C), 1.81 (3H, s, CH₃), 1.70 (3H, s, CH₃). MS (EI) m/z 338 (5, M+2), 336 (13, M⁺).

3-Chloro-5-[(2E,6E)-3,7-dimethyl-9-(3,3-dimethyloxiran-2-yl)-2,6-nonadienyl]-4,6-dihydroxy-2-methylbenzaldehyde (化合物281-12).
文献既知のアルコ−ル94（Org. Lett. 2006, 8, 5649-5652）を用いて、方法(e),(f)（前述のScheme 15の合成方法(e),(f)と同じ方法）によって処理して、目的物281-12を得た（２工程で収率4％）。Mp 36-37℃. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.57 (1H, s, Ar-OH), 5.21 (1H, t, J = 7.1 Hz, CH₂CH=C), 5.11 (1H, t, J = 6.2 Hz, CH₂CH=C), 3.39 (2H, d, J = 7.1 Hz, Ar-CH₂), 2.69 (1H, t, J = 6.2 Hz, oxiran(2)-H), 2.61 (3H, s, Ar-CH₃), 1.96-2.12 (6H, m, C(CH₃)CH₂CH₂CH=C(CH₃)CH₂), 1.78 (s, CH₃), 1.56-1.64 (5H, m + s (δ 1.59), nonadienyl(9)-H₂and CH₃), 1.30 (s, CH₃), 1.25 (s, CH₃). IR (KBr) 3300-3500, 1614, 1418, 1281, 1250, 1233, 1109 cm^-1.

以下に、本発明化合物を用いた薬理試験について記載する。
［薬理試験例１］
IC50測定法
Trypanosome AOX (TAO) 組み換え酵素としてT.brucei bruceiよりクローニングされたTAO cDNA を挿入したプラスミドによりTAOを発現させた大腸菌膜画分 (Fukai, Comparative Biochemistry & Physiology, 124, 141-148,1999)を用いた。1 mL キュベット中に50 mM Tris-HCl (pH 7.5)、TAO発現膜画分（0.35μg）、阻害剤を1 mL を混合し25℃, 4分間インキュベートした後に、基質であるユビキノール-1を添加することにより反応を開始させ、278 nmでの吸光度変化を観測した（Shimadzu UV-3000、モル吸光係数ε=15 cm^-1mM^-1）。阻害剤非存在下でのキノール酸化活性を100%としたとき、50%の活性を阻害する濃度を50% inhibitory concentration, IC50とした。
MIC測定法
トリパノソーマ原虫として、急性期症状を引き起こすヒト感染性の原虫T. b. rhodesiense IL1501を用いた。Bloodstream 型の原虫はHMI-9培地 (Hirumi, 1989) によって、培養が可能である。原虫の培養条件は常に37 ℃、5% CO₂で行った。

【0169】

マイクロタイタープレート (96穴、FALCON 3072) 上において、HMI-9培地と終濃度8.33 mMとなるようにグリセロールを加えたものをそれぞれ用意し、1番目のウェルのみ89 μL、他は 60 μLずつ分注した。DMSOに溶解しておいたAFまたはAF誘導体を1 μL、1番目のウェルに加え、懸濁後30 μLを分取し2番目のウェルへ移し懸濁、これを順次続けて薬剤3倍希釈系列を作成した。ここに最終5×10⁴ cells /wellとなるように原虫培養液を40 μLずつ加え(グリセロール終濃度は5 mM)、37 ℃, 5 % CO₂条件下で18時間培養した。（EC50測定のため、各ウェルにアラマーブルーを10 μLずつ加え、）更に6時間同条件下で培養した後、顕微鏡を用いて目視により生存原虫の確認を行った。運動性のある生存原虫が観察されなくなった濃度をMICとした。

【0170】

参考文献
（１）Hirumi H, Hirumi K.
Continuous cultivation of Trypanosoma brucei blood stream forms in a medium containing a low concentration of serum protein without feeder cell layers.
J Parasitol. (1989) 75:985-9.
（２）Fukai Y, Nihei C, Kawai K, Yabu Y, Suzuki T, Ohta N, Minagawa N, Nagai K, Kita K.
Overproduction of highly active trypanosome alternative oxidase in Escherichia coli heme-deficient mutant. Parasitol Int. (2003) 52:237-41.

以下の表に試験結果を示す。

【0171】

【表1-1】

【0172】

【表1-2】

【0173】

上記結果から明らかなように、本発明化合物はアスコフラノンと同等のＴＡＯ酵素阻害作用を有し、かつ優れた抗原虫活性を有することが裏付けられた。

【0174】

［薬理試験例２］
急性症状を引き起こすT.b.rhodesiense原虫をマウスに対して1 x 10³ Cells感染後、24時間経過後から薬剤投与を開始し、各々6時間毎5回の投与を行った。感染及び治療は全ての腹腔内投与(i.p)によった。治療終了から60日以上経過後も血中からトリパノソーマ原虫が観察されず、生存し続けたマウスを治癒とみなした。Survival daysは、感染により死亡したマウスの治療後平均生存期間を示している。そのため、治癒した群には表示されていない。

【0175】

以下の表に試験結果を示す。

【0176】

【表2】

【0177】

上記結果から明らかなように、本発明化合物はアスコフラノンと同等の抗原虫活性を有することが裏付けられた。

【0178】

［薬理試験３］
クリプトスポリジウムはシアン耐性酸化酵素（AOX）を有していることが判明しており、大腸菌で産生されたその組み換えたんぱく質（cCpAOX）を用いて、その阻害活性を観察した。

【0179】

以下の表に試験結果を示す。

【0180】

【表3】

【0181】

【表4】

【0182】

上記結果から明らかなように、本発明化合物は優れたCpAOX酵素阻害阻害作用を有することが裏付けられた。
［製剤例］
本発明の化合物を１種若しくは２種以上用いて、１種もしくはそれ以上の薬剤学的に許容し得る担体を含む薬剤組成物を製造することができる。目的とする投与経路に応じ、適当な任意の形態により投与することができる。投与経路は非経口的経路であっても経口的経路であってもよい。例えば、錠剤として使用する場合には、次のような処方例が挙げられる。

【0183】

錠剤の処方例
本発明化合物 ５０ｍｇ
酸化マグネシウム ３０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １０ｍｇ
カルメロースカルシウム １０ｍｇ
微結晶セルロース ２５ｍｇ
タルク １ｍｇ
酸化チタン １ｍｇ
ポリビニルピロリドン ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ

アスコフラノン、酸化マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、および微結晶セルロースを混合し、篩にかけた。混合物を湿潤粒状化し、乾燥し、篩にかけた。篩にかけた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤とした。

【産業上の利用可能性】

【0184】

上記式（Ｉ）で示されるジヒドロキシベンゼン誘導体は優れた抗原虫活性を有するため、トリパノソーマ症、クリプトスポリジウム症等の原虫類によって引き起こされる疾患の予防薬及び治療薬として臨床上極めて有用である。しかも当該ジヒドロキシベンゼン誘導体はアスコフラノンに比較して簡便に合成することができるので、産業上の観点からも極めて有利である。
本発明は以下の化合物、それらの光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩、医薬組成物、原虫類によって引き起こされる疾患の予防剤・治療剤、または化合物、それらの光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩のうち１種または２種以上、並びに使用説明書を含むキットの開示を包含する。
[１]
式（Ｉ）

【化34】

（式中、
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ^１は、水素原子を表し、
Ｒ^２は、水素原子または炭素数１−７のアルキル基を表し、
Ｒ³は、−ＣＨＯ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁵、−ＣＯＯＲ⁵（式中Ｒ⁵は、炭素数１−７のアルキル基を表す）、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ^４は、末端の炭素上および／若しくは非末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数１−１６のアルキル基、末端の炭素上および／若しくは非末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数２−１６のアルケニル基または末端の炭素上および／若しくは非末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数２−１６のアルキニル基を表す。）
で示される化合物、それらの光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩。
[２]
Ｒ^４の各種置換基は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ（Ｒａは炭素数１−７のアルキル基を意味する）、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯ−ＣＨ_２−Ｒｂ（Ｒｂはベンゼン、ナフタレン、アントラセン等の芳香族炭化水素の炭素上の水素原子を１つ除いた基を意味する）、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｃ（Ｒｃは炭素数１−７のアルキル基を意味する）、−ＯＨ、―Ｏ−Ｒｄ（Ｒｄは、炭素数１−７のアルキル基を意味する）、―Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＨＥＴ（ＨＥＴは複素環化合物の炭素原子若しくは窒素原子から水素原子を１つ除いた基を意味する）、及び−Ｏ−ＨＥＴ（ＨＥＴは上記と同じ意味を表わす）のいずれか１つである、[１]記載の化合物、それらの光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩。
[３]
有効成分として式（Ｉ）：

【化35】

（式中、
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ^１は、水素原子を表し、
Ｒ^２は、水素原子または炭素数１−７のアルキル基を表し、
Ｒ³は、−ＣＨＯ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁵、−ＣＯＯＲ⁵（式中Ｒ⁵は、炭素数１−７のアルキル基を表す）、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ^４は、末端の炭素上および／若しくは非末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数１−１６のアルキル基、末端の炭素上および／若しくは非末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数２−１６のアルケニル基または末端の炭素上および／若しくは非末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数２−１６のアルキニル基を表す。）
で示される化合物、それらの光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩のうち１種または２種以上、及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
[４]
Ｒ^４の各種置換基は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲａ（Ｒａは炭素数１−７のアルキル基を意味する）、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯ−ＣＨ_２−Ｒｂ（Ｒｂはベンゼン、ナフタレン、アントラセン等の芳香族炭化水素の炭素上の水素原子を１つ除いた基を意味する）、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｃ（Ｒｃは炭素数１−７のアルキル基を意味する）、−ＯＨ、―Ｏ−Ｒｄ（Ｒｄは、炭素数１−７のアルキル基を意味する）、―Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＨＥＴ（ＨＥＴは複素環化合物の炭素原子若しくは窒素原子から水素原子を１つ除いた基を意味する）、及び−Ｏ−ＨＥＴ（ＨＥＴは上記と同じ意味を表わす）のいずれか１つである、[３]記載の医薬組成物。
[５]
グリセロールを含む、[３]または[４]記載の医薬組成物。
[６]
有効成分として式（Ｉ）：

【化36】

（式中、
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ^１は、水素原子を表し、
Ｒ^２は、水素原子または炭素数１−７のアルキル基を表し、
Ｒ³は、−ＣＨＯ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁵、−ＣＯＯＲ⁵（式中Ｒ⁵は、炭素数１−７のアルキル基を表す）、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ^４は、末端の炭素上および／若しくは非末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数１−１６のアルキル基、末端の炭素上および／若しくは非末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数２−１６のアルケニル基または末端の炭素上および／若しくは非末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数２−１６のアルキニル基を表す。）
で示される化合物、それらの光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩のうち１種または２種以上、及び医薬上許容される担体を含む、原虫類によって引き起こされる疾患の予防剤・治療剤。
[７]
原虫類がトリパノソーマである、[６]記載の予防剤・治療剤。
[８]
原虫類がクリプトスポリジウムである、[６]記載の予防剤・治療剤。
[９]
グリセロールを含む、[６]〜[８]のいずれか１項記載の予防剤・治療剤。
[１０]
有効成分として式（Ｉ）：

【化37】

（式中、
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表し、
Ｒ^１は、水素原子を表し、
Ｒ^２は、水素原子または炭素数１−７のアルキル基を表し、
Ｒ³は、−ＣＨＯ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁵、−ＣＯＯＲ⁵（式中Ｒ⁵は、炭素数１−７のアルキル基を表す）、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ^４は、末端の炭素上および／若しくは非末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数１−１６のアルキル基、末端の炭素上および／若しくは非末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数２−１６のアルケニル基または末端の炭素上および／若しくは非末端の炭素上に各種置換基を有する炭素数２−１６のアルキニル基を表す。）
で示される化合物、それらの光学異性体、およびそれらの医薬上許容される塩のうち１種または２種以上、並びに使用説明書を含むキット。
[１１]
原虫類によって引き起こされる疾患の予防または治療に使用される、[１０]記載のキット。
[１２]
原虫類がトリパノソーマである、[１１]記載のキット。
[１３]
原虫類がクリプトスポリジウムである、[１１]記載のキット。
[１４]
グリセロールを含む、[１０]〜[１３]のいずれか１項記載のキット。