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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5960818
(24)【登録日】2016年7月1日
(45)【発行日】2016年8月2日
(54)【発明の名称】新規安息香酸アミド化合物
(51)【国際特許分類】
C07C 235/48 20060101AFI20160719BHJP
C07C 235/58 20060101ALI20160719BHJP
A61K 8/42 20060101ALI20160719BHJP
A61Q 19/02 20060101ALI20160719BHJP
【ＦＩ】
C07C235/48CSP
C07C235/58
A61K8/42
A61Q19/02
【請求項の数】7
【全頁数】27
(21)【出願番号】特願2014-523851(P2014-523851)
(86)(22)【出願日】2012年8月3日
(65)【公表番号】特表2014-529583(P2014-529583A)
(43)【公表日】2014年11月13日
(86)【国際出願番号】KR2012006200
(87)【国際公開番号】WO2013022236
(87)【国際公開日】20130214
【審査請求日】2015年7月22日
(31)【優先権主張番号】10-2011-0078309
(32)【優先日】2011年8月5日
(33)【優先権主張国】KR
(73)【特許権者】
【識別番号】506213681
【氏名又は名称】株式会社アモーレパシフィック
【氏名又は名称原語表記】ＡＭＯＲＥＰＡＣＩＦＩＣ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
(74)【代理人】
【識別番号】110000556
【氏名又は名称】特許業務法人 有古特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ジュ， ヨン ヒョプ
(72)【発明者】
【氏名】ペク， フン ス
(72)【発明者】
【氏名】イ， チャン ソク
(72)【発明者】
【氏名】チョイ， ス ジョン
(72)【発明者】
【氏名】ノ， ホ シク
(72)【発明者】
【氏名】パク， ミ ヨン
(72)【発明者】
【氏名】シン， ソン ソク
(72)【発明者】
【氏名】イム， キョン ミン
(72)【発明者】
【氏名】パク， ヨン ホ
【審査官】
井上 典之
(56)【参考文献】
【文献】
特表２０００−５１５５０６（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開昭６２−１９０１５４（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１０／１１０３５３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２００８／０１８６８３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
韓国公開特許第１０−２０１３−０１０７６１６（ＫＲ，Ａ）
【文献】
韓国公開特許第１０−２０１３−０００４６１６（ＫＲ，Ａ）
【文献】
韓国公開特許第１０−２０１０−０１３１２０５（ＫＲ，Ａ）
【文献】
特開２０１１−１４０４４７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開平０８−１７５９５９（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｃ
Ａ６１Ｋ ８／
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
次の一般式１で示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその溶媒和物：
前記式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、アリールオキシおよびＣ１〜Ｃ５ハロアルコキシからなる群から独立的に選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびＣ１〜Ｃ５ハロアルキルからなる群から選択され、
ｎは、１〜５から選択された整数である。
【化1】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、アリールオキシおよびＣ１〜Ｃ５ハロアルコキシからなる群から独立的に選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびＣ１〜Ｃ５ハロアルキルからなる群から選択され、
ｎは、１〜５から選択された整数である。
【請求項2】
前記Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、アリールオキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から独立的に選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され、
ｎは１〜３から選択された整数である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその溶媒和物。
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され、
ｎは１〜３から選択された整数である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその溶媒和物。
【請求項3】
前記化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその溶媒和物は、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）‐エチル］‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）‐エチル］‐２‐ヒドロキシ‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシベンジル）‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシベンジル）‐２‐ヒドロキシ‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐２，４‐ジヒドロキシ‐Ｎ‐［２‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐エチル］‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐２‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［２‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐エチル］‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐エチル］‐２，４‐ジメトキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，４‐ジヒドロキシベンジル）‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，４‐ジヒドロキシベンジル）‐２‐ヒドロキシ‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，４‐ジヒドロキシベンジル）‐２，４‐ジメトキシ‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシベンジル）‐４‐ヒドロキシ‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシベンジル）‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）‐エチル］‐４‐ヒドロキシ‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）‐エチル］‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［２‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐エチル］‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐エチル］‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，４‐ジヒドロキシベンジル）‐４‐ヒドロキシ‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，４‐ジヒドロキシベンジル）‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，５‐ジメトキシベンジル）‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，５‐ジヒドロキシベンジル）‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（３，５‐ジメトキシベンジル）‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミド、および
５‐アダマンタン‐１‐イル‐２，４‐ジヒドロキシ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐５‐メトキシベンジル）‐安息香酸アミドからなる群から選択されたものである、請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容さ可能な塩、その水和物またはその溶媒和物。
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）‐エチル］‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）‐エチル］‐２‐ヒドロキシ‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシベンジル）‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシベンジル）‐２‐ヒドロキシ‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐２，４‐ジヒドロキシ‐Ｎ‐［２‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐エチル］‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐２‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［２‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐エチル］‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐エチル］‐２，４‐ジメトキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，４‐ジヒドロキシベンジル）‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，４‐ジヒドロキシベンジル）‐２‐ヒドロキシ‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，４‐ジヒドロキシベンジル）‐２，４‐ジメトキシ‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシベンジル）‐４‐ヒドロキシ‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシベンジル）‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）‐エチル］‐４‐ヒドロキシ‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）‐エチル］‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［２‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐エチル］‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐エチル］‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，４‐ジヒドロキシベンジル）‐４‐ヒドロキシ‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，４‐ジヒドロキシベンジル）‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，５‐ジメトキシベンジル）‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，５‐ジヒドロキシベンジル）‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（３，５‐ジメトキシベンジル）‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミド、および
５‐アダマンタン‐１‐イル‐２，４‐ジヒドロキシ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐５‐メトキシベンジル）‐安息香酸アミドからなる群から選択されたものである、請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容さ可能な塩、その水和物またはその溶媒和物。
【請求項4】
請求項１〜３のいずれか一項による化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその溶媒和物を含む皮膚美白用組成物。
【請求項5】
前記組成物は、組成物全体の重量を基準として、請求項１〜３のいずれか一項による化合物、その薬学的に許容可能な塩、その水和物またはその溶媒和物を０．０１重量％〜２０重量％含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項6】
前記組成物は、皮膚外用剤組成物である、請求項４または５に記載の組成物。
【請求項7】
前記組成物は、化粧料組成物である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規安息香酸アミド化合物に関する。
【背景技術】
【0002】
メラニンは、表皮層において紫外線をブロックして真皮下の皮膚器官を保護し、生体フリーラジカルを吸収することにより皮膚を保護する役割をする。また、メラニンは、皮膚の色を決定する重要な因子であるため、過剰に存在する場合、シミ、ソバカス、ホクロなど、皮膚色素沈着の原因でもある。
【0003】
メラニンは、皮膚の基底層に存在するメラノサイトにおいて作られるが、紫外線や炎症等の刺激によって生成が促進されるものと知られている。したがって、外部刺激を減らし、信号伝達を遮断し、またはメラニンの生成酵素であるチロシナーゼの合成抑制もしくは活性阻害を通じて、メラニンの生成を減少させることができる。
【0004】
現在、コウジ酸、ハイドロキノン、アルブチン、アゼライン酸、アロエシン、４‐ブチルレゾルシノール、レスベラトロール、セラミド、スフィンゴシン‐１‐リン酸、スフィンゴシルホソホリルコリンなどがチロシナーゼの分解を促進したり糖化を調節したりしてメラニンの生成を調節することができるものと知られている。しかし、これらは、満足に至らない美白効果、低い安定性、皮膚刺激のために、その利用率が高くない。したがって、優れた美白効果を有しながらも、副作用の少ない物質の開発が必要な実情である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】韓国公開特許第１０−２００８−１４２７９号公報
【特許文献2】韓国公開特許第１０−２００７−４６５７７号公報
【特許文献3】韓国特許第１０−７２６２８０号公報
【特許文献4】特開２０１１−１４０４４７号公報
【特許文献5】特開平８−１４３５２５号公報
【特許文献6】欧州特許出願公開第２４１２７０１号明細書
【特許文献7】米国特許第５７８６３７９号明細書
【特許文献8】米国特許出願公開第２００８／２１４６７５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明は、新規安息香酸アミド誘導体化合物を提供しようとするものである。また、本発明は、皮膚美白効果を示す安息香酸アミド誘導体化合物を含む組成物を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明の一側面は、次の一般式１で示される構造を含み、
【0008】
【化1】
【0009】
前記式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、アリールオキシおよびＣ１〜Ｃ５ハロアルコキシからなる群から独立的に選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびＣ１〜Ｃ５ハロアルキルからなる群から選択され、
ｎは、１〜５から選択された整数である、
前記一般式１で示される化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物またはその溶媒和物を提供する。
【0010】
本発明の他の一側面は、前記一般式１で示される化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物またはその溶媒和物を含む皮膚美白用組成物を提供する。
【発明の効果】
【0011】
本発明の一側面による新規化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物またはその溶媒和物は、メラニンの生成を抑制し、チロシナーゼ活性を阻害して優れた皮膚美白効果を有する。
【発明を実施するための形態】
【0012】
本発明者らは、向上した皮膚美白効果を有すると同時に、副作用の少ない物質を開発するために、カジノール（ｋａｚｉｎｏｌ）を基本骨格としてポリヒドロキシ安息香酸アミド誘導体化合物を合成し、そのうちアダマンタン（ａｄａｍａｎｔａｎｅ）基を置換基として有する化合物が、優れたメラニンの生成抑制効果およびチロシナーゼ活性阻害効果を示すことを発見し、本発明を完成するに至った。かかる優れたメラニンの生成抑制効果およびチロシナーゼ活性阻害効果は、アダマンタン基が有する親油性増加による吸収力向上に起因するものと考えられる。
【0013】
定義本明細書において、「皮膚」とは、動物の体表を覆う組織を意味するものであって、顔やボディなどの体表を覆う組織だけでなく、頭皮や毛髪を含む最広義の概念である。
【0014】
本明細書において、「アルキル」とは、１価の飽和脂肪族炭化水素鎖を意味する。炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖であってよい。本発明の一側面において、「アルキル」は、１〜５個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」）を有してよく、他の一側面において、１〜４個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）を有してよく、他の一側面において、１〜３個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」）を有してよい。具体的に、「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチルまたはｔ‐アミルを含むが、これらに限定されるものではない。
【0015】
本明細書において、「アルコキシ」とは、‐ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは、前記において定義されたアルキル基を意味する。具体的に、「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、ｎ‐ペントキシまたは１，２‐ジメチルブトキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【0016】
本明細書において、「シクロアルキル」とは、環状飽和脂肪族炭化水素基を意味する。Ｃの数字は、環を形成する炭素原子の数に相応して付されるものであって、シクロアルキル基と併せて言及した。たとえば、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６つの環形成Ｃ原子を有するシクロアルキルを意味する。本発明の一側面において、「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。本発明の他の一側面において、「シクロアルキル」基は、１つ以上のアルキル基、たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、具体的にＣ１〜Ｃ３アルキル基、より具体的にメチル基で置換されてよい。「シクロアルキル」は、１つ以上の置換基を有するならば、これらの置換基は、同一または異なってよい。
【0017】
本明細書において、「シクロアルコキシ」とは、‐ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは、前記において定義された「シクロアルキル」基を意味する。
【0018】
本明細書において、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含む。本発明の一側面において、ハロ基は、フルオロまたはクロロであってよい。
【0019】
本明細書において、「ハロアルキル」は、同一（たとえば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチル）または異なる１つ以上のハロゲンで置換された、前記において定義された「アルキル」基を含む。
【0020】
本明細書において、「アリール」は、芳香族炭化水素ラジカルを意味する。「アリール」基の例として、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルまたはアントラセンを挙げることができ、このうち好ましくはフェニルであってよい。
【0021】
本明細書において、「ヒドロキシ」は、ラジカル‐ＯＨを意味する。
【0022】
本明細書において、「異性体」は、特に光学異性体（ｏｐｔｉｃａｌ ｉｓｏｍｅｒｓ）（たとえば、本質的に純粋なエナンチオマー（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｐｕｒｅ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ）、本質的に純粋なジアステレオマー（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｐｕｒｅ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）、またはこれらの混合物）だけでなく、配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｓｏｍｅｒｓ）（すなわち、１つ以上の化学結合のその角度のみ異なる異性体）、位置異性体（ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｓｏｍｅｒｓ）（特に、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒｓ））、または幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｉｓｏｍｅｒｓ）（たとえば、シス‐トランス異性体）を含む。
【0023】
本明細書において、「本質的に純粋な（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｐｕｒｅ）」とは、たとえば、エナンチオマーまたはジアステレオマーと関連して使用した場合、エナンチオマーまたはジアステレオマーを例として挙げることのできる具体的な化合物が約９０％以上、具体的に約９５％以上、より具体的に約９７％以上または約９８％以上、さらに具体的に約９９％以上、さらに具体的に約９９．５％以上（ｗ／ｗ）存在することを意味する。
【0024】
本明細書において、「薬学的に許容可能」とは、通常の医薬的服用量（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｄｏｓａｇｅ）で利用する際に相当な毒性を避けることにより、動物、より具体的には、人間に使用することができるという政府またはこれに準ずる規制機構の承認を受けることができ、または承認を受け、または薬局方に列挙され、またはその他一般的な処方として認知されることを意味する。本明細書において、「薬学的に許容可能な塩」とは、薬学的に許容可能であり、親化合物（ｐａｒｅｎｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の好ましい薬理活性を有する本発明の一側面による塩を意味する。前記塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等といった無機酸により形成されるか；または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサエン酸、シクロペンテンプロピオン酸 、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３‐（４‐ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２‐エタン‐ジスルホン酸、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４‐クロロベンゼンスルホン酸、２‐ナフタレンスルホン酸、４‐トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４‐メチルビシクロ［２，２，２］‐ｏｃｔ‐２‐エン‐１‐カルボン酸、グルコヘプトン酸、３‐フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ‐ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸といった有機酸により形成される酸付加塩（ａｃｉｄ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔ）、または、（２）親化合物に存在する酸性プロトンが置換される際に形成される塩を含んでよい。
【0025】
本明細書において、「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」とは、ある薬物を化学的に変化させて、物理的、化学的性質を調節した薬物を意味し、それ自体は生理活性を示さないが、投与後に体内において化学的にあるいは酵素の作用によって元来の薬物に変わって薬効を発揮することができる。
【0026】
本明細書において、「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」とは、水が結合している化合物を意味し、水と混合物との間に化学的な結合力のない内包化合物を含む広範囲な概念である。
【0027】
本明細書において、「溶媒和物」とは、溶質の分子やイオンと溶媒の分子やイオンとの間に生じた高次の化合物を意味する。
【0028】
発明の詳細な説明本発明の一側面は、前記一般式１で示される構造を含み、式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、アリールオキシおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルコキシからなる群から独立的に選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択され、
ｎは、１〜３から選択された整数である化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物またはその溶媒和物を提供する。
【0029】
本発明の他の一側面において、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、水素、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から独立的に選択されてよく、Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであってよく、ｎは、１または２であってよい。
【0030】
本発明の他の一側面において、前記化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物またはその溶媒和物は、５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）‐エチル］‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）‐エチル］‐２‐ヒドロキシ‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシベンジル）‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシベンジル）‐２‐ヒドロキシ‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐２，４‐ジヒドロキシ‐Ｎ‐［２‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐エチル］‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐２‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［２‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐エチル］‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐エチル］‐２，４‐ジメトキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，４‐ジヒドロキシベンジル）‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，４‐ジヒドロキシベンジル）‐２‐ヒドロキシ‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，４‐ジヒドロキシベンジル）‐２，４‐ジメトキシ‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシベンジル）‐４‐ヒドロキシ‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシベンジル）‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）‐エチル］‐４‐ヒドロキシ‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）‐エチル］‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［２‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐エチル］‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐エチル］‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，４‐ジヒドロキシベンジル）‐４‐ヒドロキシ‐安息香酸アミド、
３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，４‐ジヒドロキシベンジル）‐４‐メトキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，５‐ジメトキシベンジル）‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，５‐ジヒドロキシベンジル）‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミド、
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（３，５‐ジメトキシベンジル）‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミド、および
５‐アダマンタン‐１‐イル‐２，４‐ジヒドロキシ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐５‐メトキシベンジル）‐安息香酸アミドからなる群から選択されたものを含む。
【0031】
本発明の一側面は、ｉ）酸触媒の存在下で、ヒドロキシ安息香酸とアダマンタン化合物とを反応させて、アダマンタニル‐ヒドロキシ安息香酸を合成するステップ；ii）アダマンタニル‐ヒドロキシ安息香酸とアルキルサルフェートとを反応させて、アダマンタニル‐アルコキシ安息香酸を合成するステップ；および、iii）アダマンタニル‐アルコキシ安息香酸とヒドロキシ基が置換されたアルキルフェニルアミンとを反応させて、アダマンタン基が置換された安息香酸アミド化合物を合成するステップ、を含む、アダマンタン基が置換された安息香酸アミド化合物の製造方法を提供する。
【0032】
本発明の一側面によるアダマンタン基が置換された安息香酸アミド化合物の製造方法は、次の反応式１により図式化することができる。
【0033】
【化2】
【0034】
前記式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、アリールオキシおよびＣ１〜Ｃ５ハロアルコキシからなる群から独立的に選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールおよびＣ１〜Ｃ５ハロアルキルからなる群から選択され、
ｎは、１〜５から選択された整数である。
【0035】
本発明の他の一側面によるアダマンタン基が置換された安息香酸アミド化合物の製造方法は、ｉ）酸触媒の存在下で、ジヒドロキシ安息香酸とアダマンタン化合物とを反応させて、アダマンタニル‐ジヒドロキシ安息香酸を合成するステップ；ii）水酸化塩の存在下で、アダマンタニル‐ジヒドロキシ安息香酸とジアルキルサルフェートとを反応させて、アダマンタニル‐ヒドロキシ‐アルコキシ安息香酸またはアダマンタニル‐ジアルコキシ安息香酸を合成するステップ、および、iii）アダマンタニル‐ヒドロキシ‐アルコキシ安息香酸またはアダマンタニル‐ジアルコキシ安息香酸とヒドロキシ基が置換されたベンジルアミンまたはペンチルアミンとを反応させて、アダマンタン基が置換された安息香酸アミド化合物を合成するステップ、を含んでよい。
【0036】
本発明の他の一側面によるアダマンタン基が置換された安息香酸アミド化合物の製造方法は、ｉ）ジクロロメタン溶媒において、酢酸と硫酸触媒の存在下で、２，４‐ジヒドロキシ安息香酸と１‐アダマンタノールとを常温で反応させて、５‐アダマンタニル‐２，４‐ジヒドロキシ安息香酸を合成するステップ；ii）水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム存在下で、５‐アダマンタニル‐２，４‐ジヒドロキシ安息香酸とジメチルサルフェートとを反応させて、５‐アダマンタニル‐２‐ヒドロキシ‐４‐メトキシ安息香酸または５‐アダマンタニル‐２，４‐ジメトキシ安息香酸を合成するステップ、および、iii）Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ，Ｎ´‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下で、５‐アダマンタニル‐２‐ヒドロキシ‐４‐メトキシ安息香酸または５‐アダマンタニル‐２，４‐ジメトキシ安息香酸とヒドロキシ基が置換されたベンジルアミンまたはペンチルアミンとを反応させて、アダマンタン基が置換された安息香酸アミド化合物を合成するステップ、を含んでよい。
【0037】
本発明の一側面は、前記化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物またはその溶媒和物を有効成分として含む皮膚美白用組成物を提供する。前記化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物またはその溶媒和物は、メラニンの生成を抑制し、チロシナーゼの活性を阻害して優れた皮膚美白効果を示し得る。
【0038】
本発明の一側面による組成物は、組成物全体の重量を基準として、０．０１重量％〜２０重量％、具体的に０．１重量％〜１０重量％、より具体的に０．５重量％〜５重量％の前記化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物またはその溶媒和物を含んでよい。前記範囲で含む場合、本発明の意図した効果を示すのに適切であるだけでなく、組成物の安定性および安全性をともに満足することができ、費用対効果の面においても前記範囲で含むことが適切である。具体的に、前記化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物またはその溶媒和物が、０．０１重量％未満の場合には十分な皮膚美白効果を得ることができず、２０重量％を超える場合には費用対効果が低く、望ましくない。
【0039】
本発明の一側面は、前記化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物またはその溶媒和物を有効成分として含む皮膚外用剤用組成物を提供する。本発明の他の一側面は、前記化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物またはその溶媒和物を有効成分として含む化粧料組成物を提供する。前記化粧料組成物は、優れた皮膚美白効果を示すことができ、具体的に、シミ、ソバカス、ホクロ、皮膚色素沈着を改善または予防することができる。
【0040】
本発明の化粧料組成物は、局所適用に適したあらゆる剤形で提供されてよい。たとえば、溶液、水相に油相を分散させて得たエマルジョン、油相に水相を分散させて得たエマルジョン、懸濁液、固体、ゲル、粉末、ペースト、泡沫（ｆｏａｍ）またはエアロゾル組成物の剤形で提供されてよい。こうした剤形の組成物は、当該分野における通常の方法によって製造されてよい。
【0041】
本発明に係る化粧料組成物は、前記物質以外に、主効果を損傷させない範囲内で、好ましくは、主効果に相乗効果を与え得る他の成分を含んでよい。具体的に、本発明に係る化粧料組成物の皮膚美白効果を上昇させることができるアルブチン、アスコルビン酸誘導体をさらに含んでよい。また、本発明に係る化粧料組成物は、保湿剤、エモリエント剤、界面活性剤、紫外線吸収剤、防腐剤、殺菌剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、有機および無機顔料、香料、冷感剤または制汗剤をさらに含んでよい。前記成分の配合量は、本発明の目的および効果を損傷させない範囲内で当業者が容易に選定可能であり、その配合量は、組成物全体の重量を基準として、０．０１〜５重量％、具体的に０．０１〜３重量％であってよい。
【0042】
本発明の一側面は、前記化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物またはその溶媒和物を有効成分として含む薬学組成物を提供する。前記薬学組成物は、優れた皮膚美白効果を示すことができ、具体的に、シミ、ソバカス、ホクロ、皮膚色素沈着を改善または治療することができる。
【0043】
本発明の一側面による薬学組成物は、経口、非経口、直腸、局所、経皮、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下などに投与されてよい。経口投与のための剤形としては、錠剤、丸剤、軟質および硬質カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、液剤、乳濁剤またはペレット剤であってよいが、これらに制限されるものではない。非経口投与のための剤形としては、溶液剤、懸濁剤、乳液剤、ゲル、注射剤、点滴剤、坐剤、パッチまたは噴霧剤であってよいが、これらに制限されるものではない。前記剤形は、当該分野における通常の方法により容易に製造されてよく、界面活性剤、賦形剤、水和剤、乳化促進剤、懸濁剤、浸透圧調整のための塩または緩衝剤、着色剤、香辛料、安定化剤、防腐剤、保存剤またはその他常用される補助剤を適宜使用してよい。
【0044】
本発明の一側面による医薬組成物の有効成分は、投与を受ける対象の年齢、性別、体重、病理状態およびその深刻度、投与経路または処方者の判断によって変わり得る。こうした因子に基づいた適用量の決定は当業者の水準内にあり、その１日投与量は、たとえば、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、より具体的には５ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であってよいが、これに限定されるものではない。
【0045】
以下、実施例および実験例を挙げつつ、本発明の構成および効果についてより具体的に説明する。しかし、これらの実施例および実験例は、本発明の理解を助けるための例示の目的としてのみ提供されたものであるに過ぎず、本発明の範囲および範囲がこれらによって制限されるものではない。
【0046】
［実施例１］５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）‐エチル］‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミドの製造
【0047】
【化3】
【0048】
（１）５‐アダマンタン‐１‐イル‐２，４‐ジヒドロキシ安息香酸の製造２，４‐ジヒドロキシ安息香酸（９．２４ｇ）と１‐アダマンタノール（９．１４ｇ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かして攪拌する。これに、酢酸（１７．１ｍＬ）に濃硫酸（３．３ｍＬ）を混合して滴下した後、常温で１２時間攪拌する。攪拌した混合溶液に水（２００ｍＬ）を入れ、溶液のｐＨが６になるように重炭酸ナトリウムを加える。生成された固体を濾過して乳白色固体の５‐アダマンタン‐１‐イル‐２，４‐ジヒドロキシ安息香酸８．８２ｇを得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.40(brs, 1H), 10.17(s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.27(s, 1H), 2.00(s, 9H), 1.70(s, 6H)。
【0049】
（２）５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）‐エチル］‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミドの製造（１）で得られた５‐アダマンタン‐１‐イル‐２，４‐ジヒドロキシ安息香酸（０．６０６ｇ）、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミド（０．２４ｇ）、Ｎ，Ｎ’‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４３ｇ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かして１２時間撹拌する。生成された固体を濾過して、濾液をドーパミン臭素酸塩（０．５４ｇ）、重炭酸ナトリウム（０．１８ｇ）、水（２ｍＬ）の混合溶液に滴下し、５０℃で２時間攪拌する。反応が終わった後、溶液の温度を常温に下げてから、１０％ＨＣｌ溶液で中和し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄する。有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離して、白色固体の目的物０．２ｇを得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.63(s, 1H), 9.90(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.58(m,1H), 7.38 (m, 1H), 6.63(m, 2H), 6.47(d, 1H, J=7.5Hz), 6.25(s, 1H), 3.32(m, 2H), 2.63(t, 2H, J=7.2Hz), 2.03(s, 9H), 1.72(s, 6H)。
【0050】
［実施例２］５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）‐エチル］‐２‐ヒドロキシ‐４‐メトキシ‐安息香酸アミドの製造
【0051】
【化4】
【0052】
５‐アダマンタン‐１‐イル‐２，４‐ジヒドロキシ安息香酸に代えて、５‐アダマンタン‐１‐イル‐２‐ヒドロキシ‐４‐メトキシ安息香酸を使用したことを除き、実施例１の（２）と実質的に同一の方法を使用して、白色固体の目的物０．１２ｇを得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.89(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.70(m, 1H), 8.65(s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.62(m, 2H), 6.45(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.36(m, 2H), 2.64(t, 2H, J=7.2Hz), 2.01(s, 9H), 1.72(s, 6H)。
【0053】
［実施例３］５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシベンジル）‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミドの製造
【0054】
【化5】
【0055】
ドーパミンに代えて３，４‐ジヒドロキシベンジルアミンを使用したことを除き、実施例１の（２）と実質的に同一の方法を使用して、白色固体の目的物０．０９ｇを得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.74(s, 1H), 9.95(s, 1H), 8.98(m, 1H), 8.85(s, 1H), 8.71(s,1H), 7.44 (s, 1H), 6.67(m, 2H), 6.56(d, 1H, J=7.8Hz), 6.26(s, 1H), 4.28(d, 2H, J=5.4Hz), 2.03(s, 9H), 1.71(s, 6H)。
【0056】
［実施例４］５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシベンジル）‐２‐ヒドロキシ‐４‐メトキシ‐安息香酸アミドの製造
【0057】
【化6】
【0058】
５‐アダマンタン‐１‐イル‐２，４‐ジヒドロキシ安息香酸に代えて５‐アダマンタン‐１‐イル‐２‐ヒドロキシ‐４‐メトキシ安息香酸、およびドーパミンに代えて３，４‐ジヒドロキシベンジルアミンを使用したことを除き、実施例１の（２）と実質的に同一の方法を使用して白色固体の目的物０．１７ｇを得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.99(s, 1H), 9.09(m, 1H), 8.85(s, 1H), 8.72(s,1H), 7.48 (s, 1H), 6.67(m, 2H), 6.57(d, 1H, J=8.1Hz), 6.43(s, 1H), 4.30(d, 2H, J=5.4Hz), 3.79(s, 3H), 2.00(s, 9H), 1.71(s, 6H)。
【0059】
［実施例５］５‐アダマンタン‐１‐イル‐２，４‐ジヒドロキシ‐Ｎ‐［２‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐エチル］‐安息香酸アミドの製造
【0060】
【化7】
【0061】
ドーパミンに代えてチラミン（ｔｙｒａｍｉｎｅ）を使用したことを除き、実施例１の（２）と実質的に同一の方法を使用して、白色固体の目的物０．２ｇを得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.59 (s, 1H), 9.91(s, 1H), 9.16(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.02(d, 2H, J=8.1Hz), 6.68(d, 2H, J=8.1Hz), 6.25(s, 1H), 3.37(m, 2H), 2.70(t, 2H, J=7.2Hz), 2.03(s, 9H), 1.72(s, 6H)。
【0062】
［実施例６］５‐アダマンタン‐１‐イル‐２‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［２‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐エチル］‐４‐メトキシ‐安息香酸アミドの製造
【0063】
【化8】
【0064】
５‐アダマンタン‐１‐イル‐２，４‐ジヒドロキシ安息香酸に代えて５‐アダマンタン‐１‐イル‐２‐ヒドロキシ‐４‐メトキシ安息香酸を、そして、ドーパミンに代えてチラミン（ｔｙｒａｍｉｎｅ）を使用したことを除き、実施例１の（２）と実質的に同一の方法を使用して、乳白色固体の目的物０．１５ｇを得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.85(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.70(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.02(d, 2H, J=8.1Hz), 6.68(d, 2H, J=8.1Hz), 6.41(s, 1H), 3.78(s, 3H), 3.39(m, 2H), 2.71(m, 2H), 2.00(s, 9H), 1.72(s, 6H)。
【0065】
［実施例７］５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐エチル］‐２，４‐ジメトキシ‐安息香酸アミドの製造
【0066】
【化9】
【0067】
５‐アダマンタン‐１‐イル‐２，４‐ジメトキシ安息香酸（０．３２ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、チオニルクロライド（０．０８ｍｌ）を加えた後、３時間加温還流した。常温に温度を下げ、減圧濃縮してから、ドーパミン代に代えてチラミン（ｔｙｒａｍｉｎｅ）を使用したことを除き、実施例１の（２）と実質的に同一の方法を使用して、白色板状固体の目的物０．２８ｇを得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.20(s, 1H), 7.94(m,1H), 7.73(s, 1H), 7.04(d, 2H, J=8.1Hz), 6.70(d, 2H, J=8.1Hz), 6.63(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.44(m, 2H), 2.69(t, 2H, J=7.1Hz), 1.99(s, 9H), 1.71(s, 6H)。
【0068】
［実施例８］５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，４‐ジヒドロキシベンジル）‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミドの製造
【0069】
【化10】
【0070】
ドーパミンに代えて２，４‐ジヒドロキシベンジルアミンを使用したことを除き、実施例１の（２）と実質的に同一の方法を使用して、白色固体の目的物０．２４ｇを得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.41(s, 1H), 9.91(s,1H), 9.40(s,1H), 9.09(s,1H), 8.83 (m, 1H), 7.47 (s,1H), 6.89(d, 1H, J=8.1Hz), 6.26(s, 2H), 6.16(d, 1H, J=8.1Hz), 4.29(m, 2H), 2.02(s, 9H), 1.70(s, 6H)。
【0071】
［実施例９］５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，４‐ジヒドロキシベンジル）‐２‐ヒドロキシ‐４‐メトキシ‐安息香酸アミドの製造
【0072】
【化11】
【0073】
５‐アダマンタン‐１‐イル‐２，４‐ジヒドロキシ安息香酸に代えて５‐アダマンタン‐１‐イル‐２‐ヒドロキシ‐４‐メトキシ安息香酸を、そして、ドーパミンに代えて２，４‐ジヒドロキシベンジルアミンを使用したことを除き、実施例１の（２）と実質的に同一の方法を使用して、乳白色固体の目的物０．１４ｇを得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.73(s, 1H), 9.40(s,1H), 9.11(s,1H), 8.95 (m,1H), 7.52 (s,1H), 6.90(d, 1H, J=8.4Hz), 6.43(s, 1H), 6.28(s, 1H), 6.17(d, 1H, J=8.4Hz), 4.31(d, 2H, J=5.4Hz), 3.79(s,3H), 2.00(s, 9H), 1.71(s, 6H)。
【0074】
［実施例１０］５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，４‐ジヒドロキシベンジル）‐２，４‐ジメトキシ‐安息香酸アミドの製造
【0075】
【化12】
【0076】
５‐アダマンタン‐１‐イル‐２，４‐ジヒドロキシ安息香酸に代えて５‐アダマンタン‐１‐イル‐２，４‐ジメトキシ安息香酸を、そして、ドーパミンに代えて２，４‐ジヒドロキシベンジルアミンを使用したことを除き、実施例１の（２）と実質的に同一の方法を使用して、白色固体の目的物０．０３ｇを得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.67(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.51(m,1H), 7.78 (m, 1H), 6.92(d, 1H, J=8.1Hz), 6.66(s, 1H), 6.27(s, 1H), 6.16(d, 1H, J=8.1Hz), 4.30(d, 2H, J=5.4Hz), 3.93(s,3H), 3.88(s,3H), 1.98(s, 9H), 1.71(s, 6H)。
【0077】
［実施例１１］３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシベンジル）‐４‐ヒドロキシ‐安息香酸アミドの製造
【0078】
【化13】
【0079】
３‐アダマンタン‐１‐イル‐４‐ヒドロキシ安息香酸（０．２８６ｇ）、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミド（０．１２ｇ）、Ｎ，Ｎ´‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２２ｇ）を、ジオキサン（５ｍＬ）に溶かして１２時間撹拌し、生成された固体を濾過して濾液を３，４‐ジヒドロキシベンジルアミン臭素酸塩（０．２５ｇ）、重炭酸ナトリウム（０．０９ｇ）、水（１ｍＬ）の混合溶液に滴下し、５０℃で２時間攪拌する。反応が終わった後、溶液の温度を常温に下げてから、１０％ＨＣｌ溶液で中和し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄する。有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離して、白色固体の目的物０．０３ｇを得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.82(s,1H), 8.75(m, 2H), 8.62(m, 1H), 7.63(s,1H), 7.56(m,1H), 6.77(d, 1H, J=8.4Hz), 6.69(s, 1H), 6.64(d, 1H, J=8.1Hz), 6.53(m, 1H), 4.26(d, 2H, J=6.0Hz), 2.07(s, 9H), 1.72(s, 6H)。
【0080】
［実施例１２］３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（３，４‐ジヒドロキシベンジル）‐４‐メトキシ‐安息香酸アミドの製造
【0081】
【化14】
【0082】
５‐アダマンタン‐１‐イル‐２，４‐ジヒドロキシ安息香酸に代えて３‐アダマンタン‐１‐イル‐４‐メトキシ安息香酸を、そして、ドーパミンに代えて３，４‐ジヒドロキシベンジルアミンを使用したことを除いては、実施例１の（２）と実質的に同一の方法を使用して、乳白色固体の目的物０．０２ｇを得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 8.74 (m, 3H), 7.75 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.70 (s,1H), 7.01 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.70(s, 1H), 6.64(d, 1H, J=8.1Hz), 6.54(d, 1H, J=7.5Hz), 4.27(d, 2H, J=6.0Hz), 3.84(s, 3H), 2.05(s, 9H), 1.73(s, 6H)。
【0083】
［実施例１３］３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）‐エチル］‐４‐ヒドロキシ‐安息香酸アミドの製造
【0084】
【化15】
【0085】
５‐アダマンタン‐１‐イル‐２，４‐ジヒドロキシ安息香酸に代えて３‐アダマンタン‐１‐イル‐４‐ヒドロキシ安息香酸を使用したことを除き、実施例１の（２）と実質的に同一の方法を使用して、白色固体の目的物０．２５ｇを得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.78(s, 1H), 8.71(brs, 1H), 8.64(brs, 1H), 8.21(m,1H), 7.56(m, 1H), 7.50(m, 1H), 6.76(m, 1H), 6.62(m, 2H), 6.45(m, 1H), 3.34(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.07(s, 9H), 1.73(s, 6H)。
【0086】
［実施例１４］３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（３，４‐ジヒドロキシフェニル）‐エチル］‐４‐メトキシ‐安息香酸アミドの製造
【0087】
【化16】
【0088】
５‐アダマンタン‐１‐イル‐２，４‐ジヒドロキシ安息香酸に代えて３‐アダマンタン‐１‐イル‐４‐メトキシ安息香酸を使用したことを除き、実施例１の（２）と実質的に同一の方法を使用して、白色固体状の目的物０．１９ｇを得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 8.73(brs, 1H), 8.63(brs, 1H), 8.34(m,1H), 7.66 (m, 2H), 7.00(d, 1H, J=8.7Hz), 6.63(m, 2H), 6.46(d, 1H, J=8.1Hz), 3.80(s, 3H), 3.32(m, 2H), 2.62(t, 2H, J=8.1Hz), 2.05(s, 9H), 1.73(s, 6H)。
【0089】
［実施例１５］３‐アダマンタン‐１‐イル‐４‐ヒドロキシ‐Ｎ‐［２‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐エチル］‐安息香酸アミドの製造
【0090】
【化17】
【0091】
３，４‐ジヒドロキシベンジルアミンに代えてチラミン（ｔｙｒａｍｉｎｅ）を使用したことを除き、実施例１１と実質的に同一の方法を使用して、白色固体の目的物０．０３ｇを得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.78(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.33(m,1H), 7.56(d, 1H, J=8.4Hz), 7.01(d, 2H, J=8.1Hz), 6.76(d, 1H, J=8.4Hz), 6.67(d, 2H, J=8.1Hz), 3.18(m, 2H), 2.68(t, 2H, J=7.5Hz), 2.07(s, 9H), 1.73(s, 6H)。
【0092】
［実施例１６］３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐［２‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐エチル］‐４‐メトキシ‐安息香酸アミドの製造
【0093】
【化18】
【0094】
３‐アダマンタン‐１‐イル‐４‐ヒドロキシ安息香酸に代えて３‐アダマンタン‐１‐イル‐４‐メトキシ安息香酸を、そして、３，４‐ジヒドロキシベンジルアミンに代えてチラミン（ｔｙｒａｍｉｎｅ）を使用したことを除き、実施例１１と実質的に同一の方法を使用して、白色固体の目的物０．０３ｇを得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.14(s, 1H), 8.33(t,1H, J=5.4Hz), 7.65(m, 2H), 7.00(m, 3H), 6.67(m, 2H), 3.83(s, 3H), 3.35(m, 2H), 2.69(t, 2H, J=7.7Hz), 2.05(s, 9H), 1.74(s, 6H)。
【0095】
［実施例１７］３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，４‐ジヒドロキシベンジル）‐４‐ヒドロキシ‐安息香酸アミドの製造
【0096】
【化19】
【0097】
３，４‐ジヒドロキシベンジルアミンに代えて２，４‐ジヒドロキシベンジルアミンを使用したことを除き、実施例１１と実質的に同一の方法を使用して、白色固体の目的物０．０４ｇを得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.87(s, 1H), 9.64(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.73(m, 1H), 7.58(m,2H), 6.89(d, 1H, J=8.1Hz), 6.77(d, 1H, J=7.8Hz), 6.18(m, 2H), 4.25(m, 2H), 2.07(s, 9H), 1.72(s, 6H)。
【0098】
［実施例１８］３‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，４‐ジヒドロキシベンジル）‐４‐メトキシ‐安息香酸アミドの製造
【0099】
【化20】
【0100】
３‐アダマンタン‐１‐イル‐４‐ヒドロキシ安息香酸に代えて３‐アダマンタン‐１‐イル‐４‐メトキシ安息香酸を、そして、３，４‐ジヒドロキシベンジルアミンに代えて２，４‐ジヒドロキシベンジルアミンを使用したことを除き、実施例１１と実質的に同一の方法を使用して、白色固体の目的物０．０３ｇを得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 9.58(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.81(t, 1H, J=5.4Hz), 7.73 (m,2H), 7.02(d, 1H, J=8.4Hz), 6.90(d, 1H, J=8.1Hz), 6.18(m, 2H), 4.26(d, 2H, J=5.7Hz), 3.84(s, 3H), 2.05(s, 9H), 1.73(s, 6H)。
【0101】
［実施例１９］５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，５‐ジメトキシベンジル）‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミドの製造
【0102】
【化21】
【0103】
５‐アダマンタン‐１‐イル‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸（１．２１ｇ）、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミド（０．４８ｇ）、Ｎ，Ｎ´‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．８６ｇ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かして１２時間撹拌し、生成された固体を濾過して濾液を２，５‐ジメトキシベンジルアミン（０．７７ｇ）、重炭酸ナトリウム（０．３６ｇ）、水（４ｍＬ）の混合溶液に滴加し、５０℃で２時間攪拌する。反応が終わった後、溶液の温度を常温に下げてから、１０％ＨＣｌ溶液で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄する。有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離して、白色固体の目的物０．４３ｇを得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.39(s, 1H), 9.94(s, 1H), 8.90(m, 1H), 7.50 (s,1H), 6.92(d, 1H, J=8.7Hz), 6.80(m, 1H), 6.73(m, 1H), 6.28(s, 1H), 4.44(d, 2H, J=5.7Hz), 3.77(s, 3H), 3.65(s, 3H), 2.04(s, 9H), 1.71(s, 6H)。
【0104】
［実施例２０］５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，５‐ジヒドロキシベンジル）‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミドの製造
【0105】
【化22】
【0106】
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（２，５‐ジメトキシベンジル）‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミド（０．２７ｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした後、ＢＢｒ３（１．７ｍＬ ｉｎ ＣＨ２Ｃｌ２ １．０Ｍ溶液、３ｅｑ．）を加え、室温で２時間攪拌してからメタノール（５ｍＬ）を加え、水とジクロロメタンを利用して抽出する。有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離して、白色固体の目的物０．０２ｇを得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.50(s, 1H), 9.94(s, 1H), 8.93(m, 1H), 8.81 (s,1H), 8.59(s,1H), 7.50(s,1H), 6.58(m, 2H), 6.44(m, 1H), 6.28(s, 1H), 4.34(m, 2H), 2.04(s, 9H), 1.71(s, 6H)。
【0107】
［実施例２１］５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（３，５‐ジメトキシベンジル）‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミドの製造
【0108】
【化23】
【0109】
ドーパミンに代えて３，５‐ジメトキシベンジルアミンを使用したことを除き、実施例１の（２）と実質的に同一の方法を使用して、乳白色固体の目的物０．３１ｇを得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.55(s, 1H), 9.96(s, 1H), 9.02(m, 1H), 7.46 (s,1H), 6.46(m, 2H), 6.38(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.39(d, 2H, J=5.4Hz), 3.71(s, 6H), 2.04(s, 9H), 1.71(s, 6H)。
【0110】
［実施例２２］５‐アダマンタン‐１‐イル‐２，４‐ジヒドロキシ‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐５‐メトキシベンジル）‐安息香酸アミドの製造
【0111】
【化24】
【0112】
５‐アダマンタン‐１‐イル‐Ｎ‐（３，５‐ジメトキシベンジル）‐２，４‐ジヒドロキシ‐安息香酸アミド（０．２７ｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした後、ＢＢｒ３（１．７ｍＬ ｉｎ ＣＨ２Ｃｌ２ １．０Ｍ溶液、３ｅｑ．）を加え、室温で２時間攪拌してからメタノール（５ｍＬ）を加え、水とジクロロメタンを利用して抽出する。有機溶液層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離して、白色固体の目的物０．０４５ｇを得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 12.45(s, 1H), 9.95(s, 1H), 9.35(m, 1H), 9.01(m, 1H), 7.46(s,1H), 6.31(m, 3H), 6.19(s, 1H), 4.34(m, 2H), 3.67(s, 3H), 2.04(s, 9H), 1.71(s, 6H)。
【0113】
［試験例１］メラニン色素生成細胞におけるメラニン生成抑制効果前記実施例において製造した安息香酸アミド誘導体化合物に対するメラニン色素生成細胞内におけるメラニン生成抑制効果を、Ｄｏｏｌｅｙ法により測定した。細胞株は、韓国細胞株バンクから購入したマウス由来Ｂ１６Ｆ１０（黒色腫細胞）を使用した。細胞培養に必要なＤＭＥＭ（Ｃａｔ Ｎｏ．１１９９５）、ＦＢＳ（Ｃａｔ Ｎｏ．１６０００‐０４４）および抗生物質‐抗真菌剤試薬（Ｃａｔ Ｎｏ．１５２４０‐０６２）は、インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）（ＧＩＢＣＯ）社から購入した。細胞株は、３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養した。培養されたＢ１６Ｆ１０細胞を、０．０５％トリプシン（Ｔｒｙｐｓｉｎ）‐ＥＤＴＡで剥離し、４８‐培養容器（ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ）にさらに同数（１×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）接種した後、２日目から３日連続で各実施例１０ｐｐｍを含めた培地に交換した。陽性対照群としてコウジ酸（ｋｏｊｉｃ ａｃｉｄ）とルシノール（ｒｕｃｉｎｏｌ）を使用した。５日目以降に１Ｎ ＮａＯＨを処理して、６０℃で２時間反応させて、セルに含まれたメラニンを溶出させ、４０５ｎｍにおける吸光度測定を通じてメラニンの量を測定した。それらの結果から、メラノサイトのメラニン生成を半分に減少させるために必要な実施例の濃度（ＩＣ５０）を計算して、表１に示した。
【0114】
【表1】
【0115】
前記結果から見られるように、実施例の化合物は、コウジ酸やルシノールに比べてはるかに少ない量でもメラニンの生成を抑制することができる。したがって、本発明に係る安息香酸アミド誘導体化合物は、メラニンの生成を抑え、優れた皮膚美白効果を有することが分かる。
【0116】
［試験例２］マッシュルームチロシナーゼ活性阻害効果前記実施例において製造した安息香酸アミド誘導体化合物のマッシュルームチロシナーゼ活性阻害効果をヴァンニ（Ｖａｎｎｉ，ｅｔ ａｌ．）の方法により測定した。具体的に、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）４９．５μｌ、蒸留水（Ｄ．Ｗ）４５μｌ、マッシュルームチロシナーゼ（ＳＩＧＭＡＴ‐７７５５）０．５μｌ（１０ユニット）および実施例５μｌを混合した後、０．３ｍｇ／ｍＬチロシン水溶液５０μｌを９６‐培養容器に混ぜて（計１５０μｌ）、３７℃で１０分間酵素反応させた。陽性対照群として、コウジ酸とルシノールを使用した。反応溶液の吸光度を４８０ｎｍにおいて測定し、チロシナーゼ酵素活性の５０％を阻害する実施例の濃度（ＩＣ５０）を計算して、表２に示した。
【0117】
【表2】
【0118】
前記結果から見られるように、実施例の安息香酸アミド誘導体化合物は、マッシュルームチロシナーゼ活性を阻害する効果に優れ、その効果はコウジ酸やルシノールよりも優れる。したがって、本発明に係る安息香酸アミド誘導体化合物は、チロシナーゼの活性を阻害して優れた皮膚美白効果を有することが分かる。
【0119】
以下、本発明の一側面による化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その水和物またはその溶媒和物を含む組成物の剤形例をより詳細に説明するが、組成物は、様々な剤形に応用可能であり、これは、本発明を限定しようとするものでなく、単に具体的に説明しようとするものである。
【0120】
［剤形例１］化粧水表３に記載された組成により、通常の方法に従って化粧水を製造する。
【0121】
【表3】
【0122】
［剤形例２］栄養クリーム表４に記載された組成により、通常の方法に従って栄養クリームを製造する。
【0123】
【表4】
【0124】
［剤形例３］マッサージクリーム表５に記載された組成により、通常の方法に従ってマッサージクリームを製造する。
【0125】
【表5】
【0126】
［剤形例４］パック表６に記載された組成により、通常の方法に従ってパックを製造する。
【0127】
【表6】
【0128】
［剤形例５］ジェル表７に記載された組成により、通常の方法に従ってゲルを製造する。
【0129】
【表7】
【0130】
［剤形例６］軟膏表８に記載された組成により、通常の方法に従ってペーストを製造した。
【0131】
【表8】