特許 5962622 ＲＡＦキナーゼ阻害剤として有用な化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5962622

(24)【登録日】2016年7月8日

(45)【発行日】2016年8月3日

(54)【発明の名称】ＲＡＦキナーゼ阻害剤として有用な化合物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20160721BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20160721BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20160721BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/506

   A61K31/5377

   C07D417/14

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P9/00

   A61P25/28

   A61P37/06

   A61P29/00

   A61P37/02

   A61P31/12

   A61P19/08

   A61P35/02

   A61P1/16

   A61P3/10

   A61P7/00

   A61P9/10

【請求項の数】17

【外国語出願】

【全頁数】220

(21)【出願番号】特願2013-195277(P2013-195277)

(22)【出願日】2013年9月20日

(62)【分割の表示】特願2010-515219(P2010-515219)の分割

【原出願日】2008年6月30日

(65)【公開番号】特開2013-256534(P2013-256534A)

(43)【公開日】2013年12月26日

【審査請求日】2013年9月20日

(31)【優先権主張番号】60/947,291

(32)【優先日】2007年6月29日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500586635

【氏名又は名称】サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(73)【特許権者】

【識別番号】500287639

【氏名又は名称】ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＭＩＬＬＥＮＮＩＵＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】チェン ウェイロン

(72)【発明者】

【氏名】ジェニファー コスロー

(72)【発明者】

【氏名】リオイド フランクリン

(72)【発明者】

【氏名】ビン グアン

(72)【発明者】

【氏名】ジョン ホワード ジョーンズ

(72)【発明者】

【氏名】グナナサンバンダム クマールエーベル

(72)【発明者】

【氏名】ベンジャミン レーン

(72)【発明者】

【氏名】アダム リットク

(72)【発明者】

【氏名】アレクセイ ルゴフスコイ

(72)【発明者】

【氏名】ペン ハイルー

(72)【発明者】

【氏名】ノエル ポーウェル

(72)【発明者】

【氏名】ブライアン レイムンド

(72)【発明者】

【氏名】田中 裕子

(72)【発明者】

【氏名】ジェフリー ベッセルズ

(72)【発明者】

【氏名】トーマス ウィン

(72)【発明者】

【氏名】チリ シン

【審査官】 砂原 一公

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００６／０６５７０３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／００３３７８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｃｙ^１は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の芳香族環であり、
Ｃｙ^２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員の芳香族環であり、
Ｌ^１は、任意に置換された直鎖または分枝状のＣ_１−６アルキレン鎖であり、
Ｌ^２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−であり、
各Ｒは、独立して水素または任意に置換されたＣ_１−６脂肪族基であり、
Ｒ^１は、水素または任意に置換されたＣ_１−６脂肪族基であり、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、ハロおよび−Ｎ（Ｒ^２）_２から独立して選択され、
各Ｒ^２は、独立して水素または任意に置換されたＣ_１−６脂肪族基であり、該脂肪族は、直鎖または分枝状のアルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルおよび（シクロアルキル）アルケニルからなる群から選択され、該（シクロアルキル）アルキル、該（シクロアルケニル）アルキルおよび該（シクロアルキル）アルケニルにおける該アルキルおよび該アルケニルは、直鎖または分枝状である）
またはその薬理学的に許容できる塩および薬理学的に許容できる担体、補助剤、またはビヒクルを含む医薬組成物。

【請求項2】

Ｒ^ｙは、−Ｎ（Ｒ^２）_２である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

Ｒ^ｙは、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（Ｃ_３Ｈ_５）、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

Ｒ^１は水素であり、Ｌ^１は任意に置換された直鎖または分枝状のＣ_１−４アルキレン鎖である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

Ｃｙ^１は、任意に置換されたピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアジオリル基である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項6】

Ｌ^２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

Ｃｙ^２は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選択される任意に置換された基である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記化合物は、式ＩＩの化合物

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬理学的に許容できる塩である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記化合物は、式ＩＩ−ａもしくはＩＩ−ｂの化合物

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬理学的に許容できる塩である、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記化合物は、

【化3A】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬理学的に許容できる塩である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項11】

式ＩＩ−ａ’の化合物

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｃｙ^１は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の芳香族環であり、
Ｃｙ^２は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員の芳香族環であり、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、ハロおよび−Ｎ（Ｒ^２）_２から独立して選択され、
各Ｒ^２は、独立して水素または任意に置換されたＣ_１−６脂肪族基であり、該脂肪族は、直鎖または分枝状のアルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルおよび（シクロアルキル）アルケニルからなる群から選択され、該（シクロアルキル）アルキル、該（シクロアルケニル）アルキルおよび該（シクロアルキル）アルケニルにおける該アルキルおよび該アルケニルは、直鎖または分枝状である）
またはその薬理学的に許容できる塩を調製するための方法であって、当該方法は、
式ＩＩ−ｖｉｉｉの化合物

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

と、式ＩＩ−ｖｉｉの化合物

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

とをカップリングさせて、式ＩＩ−ａ’の化合物を形成させる工程を含む、方法。

【請求項12】

式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物と塩基とを処理して、式ＩＩ−ｖｉｉの化合物を形成させる工程を含む、式ＩＩ−ｖｉｉの化合物が、式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ａ⁻はキラルアニオンである）
から調製される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

（ａ）式ＩＩ−ｖの化合物とキラル剤とを処理して、式ＩＩ−ｖｉ−ａの化合物

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

を形成させる工程、および
（ｂ）得られたジアステレオマーを物理的手段によって分離して、式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物を得る工程を含む、前記式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物が、式ＩＩ−ｖの化合物

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

から調製される、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

式ＩＩ−ｉｖのオキシム部分を式ＩＩ−ｖのアミン基に変換する工程を含む、前記式ＩＩ−ｖの化合物

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

が、式ＩＩ−ｉｖの化合物

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

から調製される、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

式ＩＩ−ｉｉｉの化合物とヒドロキシルアミンとを処理して、式ＩＩ−ｉｖの化合物を形成させる工程を含む、前記式ＩＩ−ｉｖの化合物が、式ＩＩ−ｉｉｉの化合物

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

から調製される、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

式ＩＩ−ｉの化合物

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

と、式ＩＩ−ｉｉの化合物

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

とをカップリングさせることによって、前記式ＩＩ−ｉｉｉの化合物が調製される、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記式ＩＩ−ａ’の化合物は、

【化3A】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬理学的に許容できる塩である、請求項１１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願に対する相互参照）
本発明は、２００７年６月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／９４７，３１９号に対する優先権を主張し、その全体を参照により本明細書に援用する。

【0002】

（本発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬理学的に許容できる組成物、および種々の疾患の処置において前記組成物を使用する方法を提供する。

【背景技術】

【0003】

癌は、細胞分裂、細胞分化およびアポトーシス細胞死を制御する正常プロセスの調節解除に起因する。プロテインキナーゼは、この調節プロセスにおいて重要な役割を果たす。このようなキナーゼの一部の非限定的なリストとしては、ａｂ１、ＡＴＫ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ４、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ_１、ｔｉｅ_２、ＴＲＫ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０が挙げられる。哺乳動物の生物学において、かかるプロテインキナーゼは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路を含む。ＭＡＰＫシグナル伝達経路は、ｒａｓ遺伝子の変異および増殖因子受容体の調節解除などの種々の一般的な疾患関連機構によって不適切に活性化される（非特許文献１）。

【0004】

さらに、プロテインキナーゼは、中枢神経系障害（例えばアルツハイマー病）、炎症性疾患（例えば乾癬、関節炎）、骨疾患（例えば骨粗鬆症）、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血栓症、代謝疾患（例えば糖尿病）および感染症（例えばウイルスおよび真菌感染症）における標的として関与している。

【0005】

キナーゼ調節に関する最も一般的に研究された経路の１つは、細胞表面受容体から核までの細胞内シグナル伝達である。この経路の１つの例としてはキナーゼのカスケードが挙げられ、このカスケードにおいて、増殖因子受容体チロシンキナーゼ（例えばＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ１−Ｒ、インスリン受容体）の膜は、Ｓｒｃチロシンキナーゼ、ならびにＲａｆ、ＭｅｋおよびＥｒｋセリン／スレオニンキナーゼファミリーなどの他のキナーゼにリン酸化反応を介してシグナルを送達する。これらのキナーゼの各々は、関連するが、機能的に別の役割を果たす、いくつかのファミリーメンバーによって表される。増殖因子シグナル伝達経路の調節の損失は、癌および他の疾患状態において頻繁に発生する。

【0006】

キナーゼによって媒介されるシグナルはまた、細胞周期のプロセスを調節することによって、細胞における増殖、死および分化を制御することが示されている。真核細胞周期を介する進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるキナーゼのファミリーによって制御される。ＣＤＫ活性化の調節は複雑であるが、ＣＤＫと、調節サブユニットのサイクリンファミリーのメンバーとの会合を必要とする。調節のさらなるレベルは、ＣＤＫサブユニットのリン酸化反応を活性化すること、および不活性化することの両方を介して生じる。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の同時活性化および不活性化は、細胞周期を介する正常な進行に必要である。重要なＧ１−ＳおよびＧ２−Ｍ転移の両方は、異なるサイクリン／ＣＤＫ活性の活性化により制御される。Ｇ１において、サイクリンＤ／ＣＤＫ４およびサイクリンＥ／ＣＤＫ２の両方は、Ｓ期の開始を媒介すると考えられている。Ｓ期を介する進行は、サイクリンＡ／ＣＤＫ２の活性を必要とするが、サイクリンＡ／ｃｄｃ２（ＣＤＫ１）およびサイクリンＢ／ｃｄｃ２の活性化は、中期の開始に必要とされる。従って、ＣＤＫ調節の制御の損失が、過剰増殖性疾患および癌において頻繁に起こる事象であることは、驚くべきことではない。

【0007】

Ｒａｆプロテインキナーゼは、シグナル伝達経路の重要な要素であり、これにより、特異的な細胞外刺激が、哺乳動物細胞における正確な細胞応答を誘発する。活性化された細胞表面受容体は、細胞膜の内相においてｒａｓ／ｒａｐタンパク質を活性化させ、次いで、Ｒａｆタンパク質を動員し、活性化させる。活性化されたＲａｆタンパク質は、細胞内プロテインキナーゼＭＥＫ１およびＭＥＫ２をリン酸化し、活性化させる。次に、活性化されたＭＥＫは、ｐ４２／ｐ４４マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のリン酸化および活性化を触媒する。活性化されたＭＡＰＫの種々の細胞質内基質および核基質は、直接または間接的に、環境変化に対する細胞応答に寄与することが知られている。Ｒａｆタンパク質をコードする３つの別個の遺伝子が哺乳動物において同定されており、それらのタンパク質はＡ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１としても公知である）、ならびにアイソフォーム変種（ｉｓｏｆｏｒｍｉｃ ｖａｒｉａｎｔ）であり、これはｍＲＮＡの異なったスプライシングにより生じることが知られている。

【0008】

Ｒａｆキナーゼの阻害剤は、腫瘍細胞増殖の破壊における使用が示唆されており、それゆえ、癌、例えば、組織球リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌ならびに膵臓および乳癌の処置；また、心停止、脳卒中および多発性梗塞性痴呆後、ならびにまた、頭部外傷、手術および／または出産中に生じるものなどの脳虚血イベント後の脳虚血を含む、虚血性イベントから生じる神経変性に関連する疾患の処置および／または予防における使用が示唆される。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｍａｇｎｕｓｏｎら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９４年，第５版，ｐ．２４７−２５２

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

従って、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発する重要な必要性が存在する。特に、Ｒａｆ阻害剤として有用な化合物を開発することが望まれる。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉの化合物

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｃｙ^１は、任意に置換されたフェニル、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１４員の飽和単環、二環、もしくは三環、部分不飽和単環、二環、もしくは三環、または芳香族単環、二環もしくは三環であり、
Ｌ^１は、直接結合または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のＣ_１−６アルキレン鎖であり、
Ｌ^２は、直接結合であるか、または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のＣ_１−６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ^２の１または２のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または３〜６員のシクロアルキレンに、任意におよび独立して置き換えられ、
各Ｒは、独立して水素または任意に置換されたＣ_１−６脂肪族基であり、
Ｒ^１は、水素または任意に置換されたＣ_１−６脂肪族基であり、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、−Ｒ^２、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＣＯ_２Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（＝ＮＲ^２）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^２）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ^２、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２Ｒ^２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２から独立して選択され、
各Ｒ^２は、独立して水素あるいはＣ_１−６脂肪族、Ｃ_６−１０単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２つのＲ^２は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜８員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環を形成する）
またはその薬理学的に許容できる塩。
（項目２）
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、Ｒ^２、ハロ、−ＯＲ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２Ｒ^２または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２から独立して選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ^Ｘは、水素、任意に置換されたＣ_１−６脂肪族基またはハロである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ^ｙは、Ｒ^２、−ＯＲ^２または−Ｎ（Ｒ^２）^２から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ^ｙは、ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（Ｃ_３Ｈ_５）、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_２Ｏ、または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）_２である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ^ｙは、任意に置換されたＣ_１−６脂肪族基である、項目４に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ^ｙは、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルから選択される任意に置換された基である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和単環または二環である、項目４に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ^ｙは、
（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和単環、
（ｂ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環、あるいは
（ｃ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環、
から選択される任意に置換された基である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ^ｙは、フェニル、オクタヒドロアゾシニル、チオシクロペンタニル、チオシクロヘキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオキサニル、モルホリニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラヒドロピリジニル、ベンゾフラニル、チアナフテニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンキシイミダゾリル（ｂｅｎｘｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、イミダゾピリジニル、プリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニルまたはキノキサリニルから選択される任意に置換された基である、項目８に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ^１は水素であり、Ｌ^１は任意に置換された直鎖または分枝状のＣ_１−４アルキレン鎖である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｌ^１は、任意に置換された分枝状のＣ_１−４アルキレン鎖である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｃｙ^１は、任意に置換されたピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアジオリル基である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｌ^２は、直接結合または任意に置換された、直鎖もしくは分枝状のＣ_１−４アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ^２の１または２のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−に置き換えられる、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｌ^２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｌ^２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｃｙ^２は、
（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環、
（ｂ）フェニルまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する６員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環、あるいは
（ｃ）窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環、
から選択される任意に置換された基である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｃｙ^２は、
（ａ）窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環、
（ｂ）フェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環、あるいは
（ｃ）酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５，６−縮合二環式ヘテロアリール環、
から選択される任意に置換された基である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｃｙ^２は、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、プリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、チアナフテニル、またはベンゾフラニルから選択される任意に置換された基である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
前記化合物は、式ＩＩの化合物

【化2】

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またはその薬理学的に許容できる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
前記化合物は、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂの化合物

【化3】

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である、項目２２に記載の化合物。
（項目２３）
Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
前記化合物は、表３、表４または表５に記載される化合物、あるいはその薬理学的に許容できる塩から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
項目１に記載の化合物および薬理学的に許容できる担体、補助剤、またはビヒクルを含む医薬組成物。
（項目２６）
化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択される治療剤と組み合わせた、項目２５に記載の組成物。
（項目２７）
患者または生物学的試料におけるＲａｆキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記方法は、前記患者に、項目１に記載の化合物もしくはその医薬組成物を投与すること、または前記生物学的試料と、項目１に記載の化合物もしくはその医薬組成物とを接触させることを含む、方法。
（項目２８）
Ｒａｆ媒介性疾患を罹患する哺乳動物におけるＲａｆ媒介性疾患の重症度を処置または軽減する方法であって、前記疾患は、増殖性疾患、心疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、臓器移植に関連する状態、炎症性疾患、免疫介在性疾患、ウイルス疾患、または骨疾患から選択され、前記方法は、前記患者に、項目１に記載の化合物もしくはその医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目２９）
前記疾患は、黒色腫、白血病、結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、子宮頸癌、腎癌、リンパ系の癌、尿生殖路の癌（膀胱癌および前立腺癌を含む）、胃癌、骨肉腫、リンパ腫、神経膠腫、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、および膵臓癌から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記患者に、化学療法剤または抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、あるいは免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を投与するさらなる工程を含み、
前記さらなる治療剤は、処置される疾患に適切であり、
前記さらなる治療剤は、単一用量形態として前記組成物と一緒に投与されるか、または複数用量形態の一部として前記組成物とは別に投与される、
項目２９に記載の方法。
（項目３１）
式ＩＩ−ａ’の化合物

【化4】

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（式中、
Ｃｙ^１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、あるいは芳香族単環もしくは二環であり、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、−Ｒ^２、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＣＯ_２Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（＝ＮＲ^２）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^２）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ^２、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２Ｒ^２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２から独立して選択され、
各Ｒ^２は、独立して水素あるいはＣ_１−６脂肪族、Ｃ_６−１０単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２つのＲ^２は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜８員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環を形成する）
またはその薬理学的に許容できる塩を調製するための方法であって、当該方法は、
式ＩＩ−ｖｉｉｉの化合物

【化5】

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と、式ＩＩ−ｖｉｉの化合物

【化6】

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とをカップリングさせて、式ＩＩ−ａ’の化合物を形成させる工程を含む、方法。
（項目３２）
式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物と適切な塩基とを処理して、式ＩＩ−ｖｉｉの化合物を形成させる工程を含む、式ＩＩ−ｖｉｉの化合物が、式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物

【化7】

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（式中、Ａ⁻は適切なキラルアニオンである）
から調製される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
（ａ）式ＩＩ−ｖの化合物とキラル剤とを処理して、式ＩＩ−ｖｉ−ａの化合物

【化8】

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を形成させる工程、および
（ｂ）得られたジアステレオマーを物理的手段によって分離して、式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物を得る工程を含む、式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物が、式ＩＩ−ｖの化合物

【化9】

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から調製される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
式ＩＩ−ｉｖのオキシム部分を式ＩＩ−ｖのアミン基に変換する工程を含む、式ＩＩ−ｖの化合物

【化10】

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が、式ＩＩ−ｉｖの化合物

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

から調製される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
式ＩＩ−ｉｉｉの化合物とヒドロキシルアミンとを処理して、式ＩＩ−ｉｖの化合物を形成させる工程を含む、式ＩＩ−ｉｖの化合物が、式ＩＩ−ｉｉｉの化合物

【化12】

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から調製される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
式ＩＩ−ｉの化合物

【化13】

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と、式ＩＩ−ｉｉの化合物

【化14】

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とをカップリングさせることによって、式ＩＩ−ｉｉｉの化合物が調製される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
式ＩＩ−ｖｉ−ａまたはＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物

【化15】

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（式中、
Ａ⁻は適切なキラルアニオンであり、
Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和、部分不飽和、または芳香族単環もしくは二環である）。
（項目３８）
式ＩＩ−ｉｖの化合物

【化16】

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（式中、
Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環である）。
ここで、本発明の化合物、およびその薬理学的に許容できる組成物が、１つ以上のプロテインキナーゼの阻害剤として効果的であることが見出される。かかる化合物は式Ｉの化合物

【化1】

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（式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｒ^１、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｃｙ^１およびＣｙ^２の各々は本明細書のクラスおよびサブクラスに定義されるとおりである）またはその薬理学的に許容できる塩、ならびに本明細書に概して、およびサブクラスに記載される、その医薬組成物であり、この化合物はプロテインキナーゼ（例えばＲａｆ）の阻害剤として有用であり、従って、例えば、Ｒａｆ媒介性疾患の処置に有用である。

【0012】

特定の他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供し、その化合物はＲａｆ活性を阻害するのに有効な量で存在する。特定の他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物、および必要に応じてさらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。さらに他の実施形態において、さらなる治療剤は癌の処置のための薬剤である。

【0013】

さらに別の態様において、本発明は、患者または生物学的試料におけるキナーゼ（例えばＲａｆ）活性を阻害するための方法を提供し、この方法は、効果的に抑制する量の本発明の化合物を前記患者に投与すること、または前記生物学的試料と、効果的に抑制する量の本発明の化合物とを接触させることを含む。さらに別の態様において、本発明は、Ｒａｆ活性に関与する任意の疾患を処置するための方法を提供し、この方法は、必要とする被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。

【発明を実施するための形態】

【0014】

（１．本発明の化合物の概要）
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物

【化2】

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（式中、
Ｃｙ^１は、任意に置換されたフェニル、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１４員の飽和単環、二環もしくは三環、部分不飽和単環、二環もしくは三環、あるいは芳香族単環、二環または三環であり、
Ｌ^１は、直接結合または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のＣ_１−６アルキレン鎖であり、
Ｌ^２は、直接結合であるか、または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のＣ_１−６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ^２の１または２のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または３〜６員のシクロアルキレンに、任意におよび独立して置き換えられ、
各Ｒは、独立して水素または任意に置換されたＣ_１−６脂肪族基であり、
Ｒ^１は、水素または任意に置換されたＣ_１−６脂肪族基であり、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、−Ｒ^２、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＣＯ_２Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（＝ＮＲ^２）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^２）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ^２、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２Ｒ^２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２から独立して選択され、
各Ｒ^２は、独立して水素あるいはＣ_１−６脂肪族、Ｃ_６−１０単環式もしくは二環式アリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の２つのＲ^２は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜８員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環を形成する）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。

【0015】

本発明の化合物は、概して、上記および本明細書に具体的に記載されるものを含み、本明細書に開示される種々のクラス、亜族（ｓｕｂｇｅｎｅｒａ）、および種により一部が例示される。さらに、本発明は、本発明の化合物の薬理学的に許容できる誘導体、およびこれらの化合物、その医薬組成物、または１つ以上のさらなる治療剤と組み合わせたそれらのいずれかを用いて被験体を処置する方法を提供する。

【0016】

（２．化合物および定義）
特定の官能基および化学用語の定義は、以下により詳細に記載される。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、内表紙に従って同定され、特定の官能基は概して本明細書に記載されるとおりである。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに特定の官能基および反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ
Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ
Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載され、これらの各々の全内容を本明細書に参照として援用する。

【0017】

本発明の特定の化合物は１つ以上の不斉中心を含んでもよく、従って、種々の異性体形態、例えば、立体異性体および／またはジアステレオマーで存在できる。従って、本発明の化合物およびその医薬組成物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であってもよいか、あるいは立体異性体の混合物の形態であってもよい。特定の実施形態において、本発明の化合物はエナンチオピュアな化合物である。特定の他の実施形態において、立体異性体またはジアステレオマーの混合物が提供される。

【0018】

さらに、本明細書に記載される特定の化合物は、他に示されない限り、ＺまたはＥ異性体のいずれかとして存在できる１つ以上の二重結合を有してもよい。本発明はさらに、実質的に他の異性体を含まない個別の異性体として、あるいは、種々の異性体の混合物、例えば、立体異性体のラセミ混合物としての化合物を含む。上記の化合物それ自体に加えて、本発明はまた、それらの化合物の薬理学的に許容できる誘導体および１つ以上の化合物を含む組成物も含む。

【0019】

特定の鏡像異性体が好ましい場合、いくつかの実施形態において、対応する鏡像異性体を実質的に含まずに提供されてもよく、「光学的に豊富な」と称されてもよい。本明細書で使用する場合、「光学的に豊富な」とは、著しく高い割合の１つの鏡像異性体からなる化合物を意味する。特定の実施形態において、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましい鏡像異性体からなる。他の実施形態において、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の好ましい鏡像異性体からなる。好ましい鏡像異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の任意の方法によってラセミ混合物から単離され得るか、または不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。

【0020】

用語「ヘテロ原子」とは、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；あるいは複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなど）、ＮＨ（ピロリジニルなど）またはＮＲ^＋（Ｎ−置換ピロリジニルなど）を含む）を意味する。

【0021】

本明細書に使用する場合、「直接結合」または「共有結合」とは、単結合、二重結合または三重結合をいう。特定の実施形態において、「直接結合」とは単結合をいう。

【0022】

本明細書に使用する場合、用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子をいう。

【0023】

本明細書に使用する場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、直鎖（すなわち分枝していない）、分枝または環状（縮合、架橋およびスピロ縮合多環式）であってもよく、完全に飽和されてもよいか、または１つ以上の不飽和単位を含んでもよいが、芳香族ではない炭化水素部分を示す。他に特記しない限り、脂肪族基は１〜６個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜４個の炭素原子を含み、さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜３個の炭素原子を含む。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝状のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらの混成物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0024】

本明細書に使用する場合、用語「不飽和」とは、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。

【0025】

用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、「カルボシクロ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｏ）」または「炭素環式」とは、単独または大きい部分の一部として用いて、本明細書に記載される飽和または部分不飽和の３〜１０員を有する環状脂肪族単環式または二環式の環系をいい、この脂肪族環系は、上に定義し、本明細書に記載されるように必要に応じて置換される。脂環式基としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは３〜６個の炭素を有する。用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」はまた、ラジカルまたは結合点が脂肪族環の上にある、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルのような、１つ以上の芳香族または非芳香族の環に縮合される脂肪族環を含む。

【0026】

本明細書に使用する場合、用語「シクロアルキレン」とは、二価のシクロアルキル基をいう。特定の実施形態において、シクロアルキレン基は１，１−シクロアルキレン基（すなわち、スピロ縮合環）である。例示的な１，１−シクロアルキレン基としては、

【化3】

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が挙げられる。他の実施形態において、シクロアルキレン基は１，２−シクロアルキレン基または１，３−シクロアルキレン基である。例示的な１，２−シクロアルキレン基としては

【化4】

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が挙げられる。

【0027】

本明細書に使用する場合、用語「アルキル」とは、単一の水素原子を除去することにより、１〜６個の炭素原子を含む脂肪族部分から誘導された飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルという。いくつかの実施形態において、本発明で用いるアルキル基は１〜５個の炭素原子を含む。別の実施形態において、用いるアルキル基は１〜４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキル基は１〜３個の炭素原子を含む。さらに別の実施形態において、アルキル基は１〜２個の炭素を含む。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0028】

本明細書に使用する場合、用語「アルケニル」は、単一の水素原子を除去することにより、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族部分から誘導される一価の基を示す。特定の実施形態において、本発明で用いるアルケニル基は２〜６個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、本発明で用いるアルケニル基は２〜５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、本発明で用いるアルケニル基は２〜４個の炭素原子を含む。別の実施形態において、用いるアルケニル基は２〜３個の炭素原子を含む。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどを含む。

【0029】

本明細書に使用する場合、用語「アルキニル」とは、単一の水素原子を除去することにより、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族部分から誘導される一価の基をいう。特定の実施形態において、本発明で用いるアルキニル基は２〜６個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、本発明で用いるアルキニル基は２〜５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、本発明で用いるアルキニル基は２〜４個の炭素原子を含む。別の実施形態において、用いるアルキニル基は２〜３個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基としては、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0030】

用語「アリール」とは、単独あるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」などの大きい部分の一部として用いて、合計で５〜１０員環を有する単環式および二環式の環系をいい、この系における少なくとも１つの環は芳香族であり、この系における各々の環は３〜７員環を含む。用語「アリール」は用語「アリール環」と交換可能に用いられ得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、１つ以上の置換基を有し得るフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含むが、これらに限定されない、芳香族環系をいう。本明細書に使用する場合、芳香族環が１つ以上の非芳香族環に縮合される基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル（ｎａｐｈｔｈｉｍｉｄｙｌ）、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなど）もまた、用語「アリール」の範囲内に含まれる。

【0031】

用語「ヘテロアリール」および「ヘテロア−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」とは、単独あるいは大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」）の一部として用いて、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６または９個の環原子を有する基；環状のアレイで共有される６、１０または１４個のπ電子を有する基；ならびに炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄をいい、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキザゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられる。本明細書に使用する場合、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロア−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」とは、ラジカルまたは結合点が芳香族複素環上にある、芳香族複素環が１つ以上のアリール、脂環式またはヘテロシクリル環に縮合される基も含む。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は単環または二環であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「芳香族複素環」と交換可能に用いられ得、この用語のいずれも必要に応じて置換される環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、アルキルおよびヘテロアリール部分が独立して必要に応じて置換されるヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいう。

【0032】

本明細書に使用する場合、用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」は交換可能に使用され、安定な４員〜７員の単環または７員〜１０員の二環式複素環部分をいい、飽和されているかまたは部分不飽和のいずれかであり、かつ炭素原子に加えて、上に定義したように、１つ以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する。複素環の環原子に関して使用する場合、用語「窒素」は置換された窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和されているかまたは部分不飽和の環において、窒素はＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなど）、ＮＨ（ピロリジニルなど）または^＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルなど）であってもよい。

【0033】

複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合されてもよく、それによって安定な構造が生じ、そしてこの環原子のいずれかが必要に応じて置換されてもよい。このような飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサアゼピニル、チアアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書に交換可能に用いられ、ヘテロシクリル環が１つ以上のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環に縮合される基（例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナンチリジニルまたはテトラヒドロキノリニル）であって、ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある基も含む。ヘテロシクリル基は単環または二環であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されるアルキル基であって、このアルキルおよびヘテロシクリル部分が独立して必要に応じて置換される基をいう。

【0034】

本明細書に使用する場合、用語「部分不飽和」とは、環原子の間の少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を含むことを意図するが、本明細書に定義されるように、アリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図しない。

【0035】

用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」はポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ここで、ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で置換されるポリメチレン基である。適切な置換基は、置換脂肪族基に関して以下に記載されるものを含む。

【0036】

本明細書に定義する場合、アルキレン鎖はまた、必要に応じて、官能基と置き換えられてもよい。アルキレン鎖は、内部のメチレン単位が官能基と置き換えられた場合に、官能基と「置き換え」られる。適切な「遮断官能基」の例は本明細書に記載され、本願で特許請求される。

【0037】

本明細書に記載する場合、本発明の化合物は「任意に置換された」部分を含んでもよい。一般に、用語「任意に」が前にあろうとなかろうと、用語「置換された」とは、指定された部分の１つ以上の水素が適切な置換基と置き換わることを意味する。他に示さない限り、「任意に置換された」基は、その基の各置換可能な部分で適切な置換基を有してもよく、任意の所定の構造における１つより多い位置が特定の基から選択される１つより多い置換基で置換され得る場合、置換基は全ての位置で同じまたは異なるかのいずれであってもよい。本発明下で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に適切な化合物の形成を生じるものである。本明細書に使用する場合、用語「安定な」とは、化合物の製造、検出、ならびに特定の実施形態において、それらの回収、精製および本明細書に開示される１つ以上の目的のための使用を可能にする条件に供された場合に実質的に変化しない化合物をいう。

【0038】

「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ_２）_０−４Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４ＯＲ^○；−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４ＣＨ（ＯＲ^○）_２；−（ＣＨ_２）_０−４ＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｐｈ、これはＲ^○で置換されてもよい；−（ＣＨ_２）_０−４Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ、これはＲ^○で置換されてもよい；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、これはＲ^○で置換されてもよい；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−Ｎ_３；−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ^○）_２；−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○_２；−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ^○_３；−（ＣＨ_２）_０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０−４ＳＲ−，ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○_２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○，−（ＣＨ_２）_０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（ＮＯＲ^○）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４ＳＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○_２；−（ＣＨ_２）_０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○_２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^○_２；−Ｐ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ^○_２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ^○_２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^○）_２；−ＳｉＲ^○_３；−（Ｃ_１−４直鎖または分枝状のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ^○）_２；あるいは−（Ｃ_１−４直鎖または分枝状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ^○）_２であり、各々のＲ^○は、以下に定義されるように置換されてもよく、独立して、水素、Ｃ_１−６脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上の定義に関わらず、２つの独立したＲ^○の出現はそれらの介在原子（複数も含む）と一緒になって、以下に定義されるように置換され得る、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、またはアリール単環もしくは二環を形成する。

【0039】

Ｒ^○（またはＲ^○の介在原子と一緒になって２つの独立したＲ^○の出現によって形成される環）上の適切な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ_２）_０−２Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−（ＣＨ_２）_０−２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０−２ＯＲ^●、−（ＣＨ_２）_０−２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ，−Ｎ_３、−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−（ＣＨ_２）_０−２ＳＲ^●、−（ＣＨ_２）_０−２ＳＨ、−（ＣＨ_２）_０−２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_０−２ＮＨＲ^●、−（ＣＨ_２）_０−２ＮＲ^●_２、−ＮＯ_２、−ＳｉＲ^●_３、−ＯＳｉＲ^●_３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、−（Ｃ_１−４直鎖または分枝状のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、または−ＳＳＲ^●であり、各々のＲ^●は非置換であるか、あるいは「ハロ」が前にある場合、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、Ｃ_１−４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環から独立して選択される。Ｒ^○の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基は＝Ｏおよび＝Ｓを含む。

【0040】

「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基は以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊_２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊_２））_２−３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊_２））_２−３Ｓ−を含み、各々のＲ^＊の独立した出現は、以下に定義されるように置換され得る、水素、Ｃ_１−６脂肪族、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の近接の置換可能な炭素に結合される適切な二価の置換基は、−Ｏ（ＣＲ^＊_２）_２−３Ｏ−を含み、各Ｒ^＊の独立した出現は、以下に定義されるように置換され得る水素、Ｃ_１−６脂肪族、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環から選択される。

【0041】

Ｒ^＊の脂肪族基上の適切な置換基は、ハロゲン、−Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−ＯＨ、−ＯＲ^●、−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^●、−ＮＲ^●_２、または−ＮＯ_２を含み、各Ｒ^●は非置換であるか、あるいは「ハロ」が前にある場合、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ_１−４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環である。

【0042】

「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基は、−Ｒ^†、−ＮＲ^†_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^†_２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^†_２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^†_２、または−Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†を含み；各Ｒ^†は、独立して、以下に定義されるように置換され得る、水素、Ｃ_１−６脂肪族、非置換の−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和環、部分不飽和環もしくはアリール環であるか、あるいは上の定義に関わらず、２つの独立したＲ^†の出現はそれらの介在原子（複数も含む）と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の３〜１２員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和環もしくは二環、またはアリール単環もしくは二環を形成する。

【0043】

Ｒ^†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−ＯＨ、−ＯＲ^●、−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^●、−ＮＲ^●_２、または−ＮＯ_２であり、各Ｒ^●は非置換であるか、あるいは「ハロ」が前にある場合、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、独立して、Ｃ_１−４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。

【0044】

（例示的な化合物の詳細）
概して上に定義したように、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、−Ｒ^２、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−ＣＯ_２Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）−Ｃ（＝ＮＲ^２）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｃ（＝ＮＲ^２）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ^２、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２Ｒ^２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２から独立して選択され、ここで、Ｒ^２は上に定義され、本明細書に記載されるとおりである。

【0045】

特定の実施形態において、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、−Ｒ^２、ハロ、−ＯＲ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）_２、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２Ｒ^２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）_２から独立して選択され、ここで、Ｒ^２は上に定義され、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、−Ｒ^２、ハロ、−ＯＲ^２および−Ｎ（Ｒ^２）_２から独立して選択される。他の実施形態において、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、独立して、水素、ハロ、−ＯＲ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２あるいはＣ_１−６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基である。

【0046】

特定の実施形態において、Ｒ^ｘは、−Ｒ^２、−ハロ、−ＣＮ、または−ＣＯ_２Ｒ^２から選択される。

【0047】

特定の実施形態において、Ｒ^ｘは、Ｒ^２またはハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、水素、ＣＮ、任意に置換されたＣ_１−６脂肪族基、またはハロである。特定の実施形態において、Ｒ^ｘは水素である。特定の実施形態において、Ｒ^ｘはフルオロ、クロロまたはブロモである。他の実施形態において、Ｒ^ｘはクロロである。

【0048】

特定の実施形態において、Ｒ^ｘは、任意に置換されたＣ_１−６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、任意に置換されたＣ_１−６アルキル基である。他の実施形態において、Ｒ^ｘは、任意に置換されたＣ_１−３アルキル基である。特定の実施形態において、Ｒ^ｘは、任意に置換されたメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル基である。一実施形態によれば、Ｒ^ｘは、任意に置換されたメチル基である。別の実施形態によれば、Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−３アルキル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチルまたはメチル基に存在する１つ以上の置換基は、−Ｎ（Ｒ^２）_２を含み、ここで、Ｒ^２は、上に定義され、本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒ^ｘは−ＣＦ_３である。

【0049】

例示的なＲ^ｘ基は、以下の実施例の段落における表１、３、４および５に記載されるものを含む。

【0050】

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは、−Ｒ^２、−ＯＲ^２、または−Ｎ（Ｒ^２）_２から選択される。特定の実施形態において、Ｒ^ｙは、水素、−ＯＲ^２、−Ｎ（Ｒ^２）_２、あるいはＣ_１−６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環から選択される任意に置換された基から独立して選択される。

【0051】

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは水素である。

【0052】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、任意に置換されたＣ_１−６脂肪族基である。他の実施形態において、Ｒ^ｙは、任意に置換されたＣ_２−６脂肪族基である。特定の実施形態において、Ｒ^ｙは、任意に置換されたＣ_２−６アルケニル基である。特定の実施形態において、Ｒ^ｙは、任意に置換されたＣ_２−６アルキニル基である。一実施形態によれば、Ｒ^ｙは、任意に置換されたＣ_２−５アルキニル基である。別の実施形態によれば、Ｃ_１−６脂肪族、Ｃ_２−６脂肪族、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニルまたはＣ_２−５アルキニルのＲ^ｙ基に存在する置換基は、−（ＣＨ_２）_０−４ＯＲ^ｏまたは−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ^ｏ）_２基を含み、ここで、Ｒ^ｏは、上記および本明細書に定義されるとおりである。

【0053】

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは、任意に置換されたＣ_６−１０単環式または二環式アリール環である。特定の実施形態において、Ｒ^ｙは、任意に置換されたＣ_８−１０二環式アリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、任意に置換されたフェニル環である。

【0054】

一実施形態によれば、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和単環もしくは二環である。特定の実施形態において、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５，６−縮合または６，６−縮合飽和二環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和単環である。他の実施形態において、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和単環である。

【0055】

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和単環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和単環である。他の実施形態において、Ｒ^ｙは、窒素または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和単環である。

【0056】

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員の飽和単環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員の飽和単環である。他の実施形態において、Ｒ^ｙは、窒素もしくは酸素から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員の飽和単環である。

【0057】

例示的なＲ^ｙ基としては、任意に置換されたオクタヒドロアゾシニル、チオシクロペンタニル、チオシクロヘキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオキサニル、モルホリニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、またはチアゾリジニル基が挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ^ｙは、任意に置換されたイミダゾリジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、またはチアゾリジニル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、任意に置換されたピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはピロリジニル基である。他の実施形態において、Ｒ^ｙは、任意に置換されたモルホリニル基である。

【0058】

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。一態様によれば、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒ^ｙは、１個の窒素原子、および硫黄もしくは酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。例示的なＲ^ｙ基としては、任意に置換されたピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアジオリル基が挙げられる。

【0059】

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒ^ｙは、１〜２個の窒素原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリール環である。一態様によれば、Ｒ^ｙは、２個のヘテロ原子の窒素原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリール環である。例示的なＲ^ｙ基としては、任意に置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、またはテトラジニル基が挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ^ｙは、任意に置換されたピリジニル基である。

【0060】

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の部分不飽和単環もしくは二環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の部分不飽和単環である。他の実施形態において、Ｒ^ｙは、任意に置換されたテトラヒドロピリジニル基である。

【0061】

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された８〜１０員の芳香族二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５，６−縮合ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された５，６−縮合ヘテロアリール環である。

【0062】

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された６，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された６，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された６，６−縮合ヘテロアリール環である。一態様によれば、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換された６，６−縮合ヘテロアリール環である。例示的なＲ^ｙ基としては、任意に置換されたベンゾフラニル、チアナフテニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンキシイミダゾリル（ｂｅｎｘｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、イミダゾピリジニル、プリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニルまたはキノキサリニル基が挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、ピロリルピリジニル、イミダゾピリジニル、またはプリニル基である。他の実施形態において、Ｒ^ｙは、ピロリルピリジニル基である。

【0063】

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＯＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は上に定義され、本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＯＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は水素または任意に置換されたＣ_１−６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは−ＯＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は任意に置換されたＣ_１−６脂肪族基である。他の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＯＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は任意に置換されたＣ_１−６アルキル基である。一態様によれば、Ｒ^ｙは−ＯＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は任意に置換されたＣ_１−３アルキル基である。他の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＯＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は任意に置換されたＣ_１−２アルキル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは−ＯＣＨ_３である。他の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＯＨである。さらに他の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＯＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は−（ＣＨ_２）_０−３ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２であり、各Ｒ^Ｏは、本明細書に定義され、記載される。

【0064】

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは−Ｎ（Ｒ^２）_２であり、ここで、Ｒ^２は上に定義され、本明細書に記載される。他の実施形態において、Ｒ^ｙは−Ｎ（Ｒ^２）_２であり、ここで、各Ｒ^２は独立して水素または任意に置換されたＣ_１−６脂肪族基である。

【0065】

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨ_２である。

【0066】

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は任意に置換されたＣ_１−６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は任意に置換されたＣ_１−６脂肪族基である。他の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は任意に置換されたＣ_１−３アルキル基である。一態様によれば、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は任意に置換されたメチルまたはエチルである。例示的なＲ^ｙ基としては、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、または−ＮＨ（Ｃ_３Ｈ_５）、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、および−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_２Ｏ、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）_２が挙げられる。

【0067】

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは−Ｎ（Ｒ^２）_２であり、ここで、各Ｒ^２は独立して水素または任意に置換されたＣ_６−１０単環式アリール環もしくは二環式アリール環である。特定の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は任意に置換されたＣ_６−１０単環式アリール環もしくは二環式アリール環である。特定の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は任意に置換されたＣ_６単環式アリール環である。特定の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は任意に置換されたＣ_８−１０二環式アリール環である。

【0068】

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の単環式ヘテロアリール環もしくは二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員のヘテロアリール環である。特定の態様において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、１〜２個の窒素原子を有する任意に置換された５〜６員のヘテロアリール環である。

【0069】

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、窒素原子、および硫黄もしくは酸素から選択される別のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。

【0070】

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、窒素から選択される１個のヘテロ原子、および硫黄もしくは酸素から選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリール環である。

【0071】

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された５，６−縮合ヘテロアリール環である。特定の態様において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５，６−縮合ヘテロアリール環である。

【0072】

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された６，６−縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された６，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された６，６−縮合ヘテロアリール環である。特定の態様において、Ｒ^ｙは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換された６，６−縮合ヘテロアリール環である。

【0073】

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、任意に置換されたピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｄｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ピロリルピリジニル、インダゾリル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、チオフェニル、チエピニル、チアナフテニル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアジオリル基である。他の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、任意に置換されたピリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル基である。特定の実施形態において、Ｒ^ｙは−ＮＨＲ^２であり、ここで、Ｒ^２は、任意に置換されたピリジニル、チアゾリルまたはイソオキサゾリル基である。

【0074】

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは−Ｎ（Ｒ^２）_２であり、ここで、同じ窒素上の２つのＲ^２基は窒素と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和単環もしくは二環、部分不飽和単環もしくは二環、または芳香族単環もしくは二環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは−Ｎ（Ｒ^２）_２であり、ここで、同じ窒素上の２つのＲ^２は窒素と一緒になって、任意に置換されたピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オクタヒドロアゾシニルまたはモルホリニル基である。他の実施形態において、Ｒ^ｙは−Ｎ（Ｒ^２）_２であり、ここで、同じ窒素上の２つのＲ^２は窒素と一緒になって、任意に置換されたピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはピロリジニル基を形成する。特定の態様において、Ｒ^ｙは−Ｎ（Ｒ^２）_２であり、ここで、同じ窒素上の２つのＲ^２は窒素と一緒になって、任意に置換されたモルホリニル基を形成する。

【0075】

例示的なＲ^ｙ基としては、以下の実施例の段落に記載されるものが挙げられる。

【0076】

特定の実施形態において、Ｒ^１は水素である。他の実施形態において、Ｒ^１は任意に置換されたＣ_１−６脂肪族基である。特定の実施形態において、Ｒ^１は任意に置換されたＣ_１−６アルキル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は任意に置換されたＣ_１−３アルキル基である。特定の態様において、Ｒ^１は任意に置換されたメチルまたはエチル基である。特定の実施形態において、Ｒ^１は任意に置換されたメチル基である。

【0077】

上に定義されるように、Ｌ^１は直接結合、または任意に置換された直鎖もしくは分枝状のＣ_１−６アルキレン鎖である。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は直接結合である。特定の実施形態において、Ｌ^１は任意に置換された直鎖もしくは分枝状のＣ_１−５アルキレン鎖である。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は任意に置換された直鎖または分枝状のＣ_１−４アルキレン鎖である。他の実施形態において、Ｌ^１は任意に置換された直鎖もしくは分枝状のＣ_１−３アルキレン鎖である。いくつかの実施形態によれば、Ｌ^１は任意に置換された直鎖もしくは分枝状のＣ_１−２アルキレン鎖である。

【0078】

特定の実施形態において、Ｌ^１は任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ_１アルキレン鎖である。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ_２アルキレン鎖である。他の実施形態において、Ｌ^１は任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ_３アルキレン鎖である。いくつかの実施形態によれば、Ｌ^１は任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ_４アルキレン鎖である。特定の態様において、Ｌ^１は任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ_５アルキレン鎖である。他の態様において、Ｌ^１は任意に置換された、直鎖または分枝状のＣ_６アルキレン鎖である。

【0079】

特定の実施形態において、Ｌ^１は任意に置換された、直鎖状のＣ_１−６アルキレン鎖である。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は直鎖状のＣ_１−６アルキレン鎖である。他の実施形態において、Ｌ^１は任意に置換された、分枝状のＣ_１−６アルキレン鎖である。特定の態様において、Ｌ^１は分枝状のＣ_１−６アルキレン鎖である。特定の実施形態において、Ｌ^１は−ＣＨ（Ｃ_１−６アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ_１−５アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ_１−４アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ_１−３アルキル）−または−ＣＨ（Ｃ_１−２アルキル）−である。特定の実施形態において、Ｌ^１は−ＣＨ（ＣＨ_３）−である。例示的なＬ^１基としては、−ＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ（ＣＨＦ_２）−、−ＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＮＨ_２）−、−ＣＨ（ＯＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＮＨＣＨ_３）−、−ＣＨ（Ｎ（ＣＨ_３）_２）−、−ＣＨ（ＳＣＨ_３）−、−ＣＨ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝ＣＨ_２）−が挙げられる。

【0080】

例示的なＬ^１基としては、以下の実施例の段落における表２、３、４および５に記載されるものが挙げられる。

【0081】

概して上に定義するように、Ｃｙ^１は任意に置換されたフェニルまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は任意に置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である。他の実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である。特定の態様において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素および酸素から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素および硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。

【0082】

例示的なＣｙ^１基としては、任意に置換されたピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアジオリル基が挙げられる。特定の実施形態において、Ｃｙ^１は任意に置換されたチアゾリルまたはイソオキサゾリル基である。他の実施形態において、Ｃｙ^１は任意に置換されたチアゾリル基である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は置換されていないチアゾリル基である。特定の態様において、Ｃｙ^１は任意に置換されたイソオキサゾリル基である。別の態様によれば、Ｃｙ^１は置換されていないイソオキサゾリル基である。

【0083】

他の実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素および酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環である。特定の実施形態において、Ｃｙ^１は、任意に置換されたピペリジニルまたはピロリジニルである。

【0084】

他の実施形態において、Ｃｙ^１は、１〜２個の窒素を有する任意に置換された６員の飽和環、部分不飽和環またはアリール環である。特定の実施形態において、Ｃｙ^１は、任意に置換された飽和ピリジン環または飽和ピリミジン環である。

【0085】

例示的なＣｙ^１基としては、以下の実施例の段落に記載されるものが挙げられる。

【0086】

概して上に定義するように、Ｌ^２は直接結合であるか、あるいは任意に置換された直鎖または分枝状のＣ_１−６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ^２の１または２のメチレン単位は、任意におよび独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、もしくは３〜６員のシクロアルキレンと置き換えられる。

【0087】

特定の実施形態において、Ｌ^２は、任意に置換された直鎖または分枝状のＣ_１−６アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ^２の１または２のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−と置き換えられ、ここで、各Ｒは上に定義し、本明細書に記載するとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は、任意に置換された直鎖または分枝状のＣ_１−４アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ^２の１または２のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−と置き換えられる。他の実施形態において、Ｌ^２は、任意に置換された直鎖または分枝状のＣ_１−２アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ^２の１のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−と置き換えられる。特定の態様において、Ｌ^２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。他の実施形態において、Ｌ^２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。特定の態様において、Ｌ^２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−もしくは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｌ^２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−もしくは−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｌ^２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である。

【0088】

例示的なＬ^２基としては、以下の実施例の段落に記載されるものが挙げられる。

【0089】

概して上に定義するように、Ｃｙ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１４員の飽和単環、二環もしくは三環、部分不飽和単環、二環もしくは三環、芳香族単環、二環もしくは三環である。

【0090】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、任意に置換されたフェニルである。

【0091】

特定の実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜１０員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香族単環である。他の実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和単環、部分不飽和単環、もしくは芳香族単環である。

【0092】

特定の実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香単環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香単環である。他の実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。さらに他の実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリール環である。例示的なＣｙ^２基としては、任意に置換されたピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアジオリル基が挙げられる。

【0093】

特定の実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香単環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員の飽和単環、部分不飽和単環、または芳香単環である。他の実施形態において、Ｃｙ^２は、１〜４個の窒素原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリール環である。特定の態様において、Ｃｙ^２は、１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、１〜２個の窒素原子を有する任意に置換された６員のヘテロアリール環である。例示的なＣｙ^２基としては、任意に置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルまたはテトラジニル基が挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、任意に置換されたピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニル基である。

【0094】

特定の実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された８〜１０員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５，５−縮合、５，６−縮合または６，６−縮合の飽和二環、部分不飽和二環または芳香族二環である。他の実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５，５−縮合、５，６−縮合または６，６−縮合のヘテロアリール環である。特定の態様において、Ｃｙ^２は、１〜４個の窒素原子を有する任意に置換された５，５−縮合、５，６−縮合または６，６−縮合のヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｃｙ^２は、１〜４個の窒素原子を有する任意に置換された５，６−縮合のヘテロアリール環である。例示的なＣｙ^２基としては、任意に置換されたピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、プリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、チアナフテニルまたはベンゾフラニル基である。特定の態様において、Ｃｙ^２は、任意に置換されたベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはプリニル基である。

【0095】

特定の実施形態において、Ｃｙ^２は、任意に置換された５〜１０員の飽和、部分不飽和、または芳香単環式もしくは二環式炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、任意に置換された５〜１０員の飽和、部分不飽和、または芳香単環式もしくは二環式炭素環である。他の実施形態において、Ｃｙ^２は、任意に置換された５〜６員の飽和、部分不飽和、または芳香単環式炭素環である。特定の態様において、Ｃｙ^２は、任意に置換された５員の飽和または部分不飽和炭素環である。一実施形態によれば、Ｃｙ^２は、任意に置換された６員の飽和、部分不飽和、または芳香族環である。さらに他の実施形態において、Ｃｙ^２は、任意に置換されたフェニル基である。

【0096】

特定の実施形態において、Ｃｙ^２は、任意に置換された５，５−縮合、５，６−縮合または６，６−縮合の飽和、部分不飽和または芳香族二環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、任意に置換された５，５−縮合、５，６−縮合または６，６−縮合芳香族二環である。他の実施形態において、Ｃｙ^２は、任意に置換されたナフタレニル、インダニルまたはインデニル基である。

【0097】

特定の実施形態において、Ｃｙ^２は、上に定義され、本明細書に記載されるように、−Ｒ^ｏ、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ^ｏ、−ＳＲ^ｏ、−Ｎ（Ｒ^ｏ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｏ、−ＣＯ_２Ｒ^ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｏ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｏ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｏ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｏ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｏ、−Ｎ（Ｒ^ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｏ、−Ｎ（Ｒ^ｏ）Ｎ（Ｒ^ｏ）_２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ^ｏ）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ^ｏ、−Ｎ（Ｒ^ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｏ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｏ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｏ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｏ）ＳＯ_２Ｒ^ｏまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｏ）_２（式中、Ｒ^ｏは上に定義され、本明細書に記載される）から選択される１つ以上の基で任意に置換される。他の実施形態において、Ｃｙ^２は、Ｃ_１−６脂肪族またはハロゲンで任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_３またはＣ_１−４アルキルで任意に置換される。Ｃｙ^２上での例示的な置換基としては、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−メチルシクロプロピルが挙げられる。他の実施形態において、Ｃｙ^２は、モノ置換またはジ置換である。特定の態様において、Ｃｙ^２は、上記の置換基のいずれか１つでメタまたはパラ位にて任意に置換される。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２はＲ^ｏで置換され、ここで、Ｒ^ｏは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する４〜６員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環である。

【0098】

例示的なＣｙ^２基としては、以下の実施例の段落に記載される表２、３、４および５に記載されるものが挙げられる。

【0099】

一態様によれば、本発明は式ＩＩの化合物

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり；
Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ^２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。

【0100】

別の態様によれば、本発明は、式ＩＩ’の化合物

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり；
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、−ＣＨ−、窒素、酸素、もしくは硫黄であり、ここで、Ｘ、ＹまたはＺのうちの少なくとも１つはヘテロ原子であり、Ｘ、ＹおよびＺを含む環内に描かれた円は、前記環が芳香族であることを示し；
Ｃｙ^２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原始を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。

【0101】

本発明のさらに別の態様は、式ＩＩ−ａおよびＩＩ−ｂの化合物

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり；
Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり；
Ｃｙ^２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。

【0102】

特定の実施形態において、本発明は式ＩＩ−ａ’およびＩＩ−ｂ’の化合物

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり；
Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり；
Ｃｙ^２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。

【0103】

特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂの化合物を提供し、式中、Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である。このような化合物は、式ＩＩ−ｃおよびＩＩ−ｄ

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり；
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、−ＣＨ−、窒素、酸素もしくは硫黄であり、ここで、Ｘ、ＹまたはＺのうちの少なくとも１つはヘテロ原子であり、Ｘ、ＹおよびＺを含む環内に描かれた円は、前記環が芳香族であることを示し；
Ｃｙ^２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩によって表される。

【0104】

別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩ−ａ’の化合物

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり；
Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり；
Ｃｙ^２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩を調製するための方法を提供し、
前記方法は、以下のスキームＩＩに記載される工程を含む。

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｃｙ^１およびＣｙ^２の各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、Ａ⁻は適切なキラルアニオンである。

【0105】

上記の工程Ｓ−１において、式ＩＩ−ｉの化合物は、式ＩＩ−ｉｉの化合物と結合される。このようなアミンを有するカルボン酸基のカップリングは、当業者に周知の方法を用いて実施できる。特定の実施形態において、式ＩＩ−ｉのカルボン酸部分は、カップリングの前に活性化される。いくつかの実施形態において、カルボン酸部分は、カップリングの前にハロゲン化アシル基に変換される。別の実施形態において、カルボン酸部分は、適切な試薬で処理されて、その塩化アシルを形成し、これは、次いで、化合物ＩＩ−ｉｉのアミン部分と結合されて、式ＩＩ−ｉｉｉの化合物を形成する。ハロゲン化アシルを形成するためのこのような試薬は当業者に周知であり、数例を挙げれば、塩化オキサリルおよび塩化チオニルが挙げられる。特定の実施形態において、式ＩＩ−ｉｉｉのハロゲン化アシルは、単離または精製せずに、工程Ｓ−２において直接使用できる。

【0106】

工程Ｓ−２において、式ＩＩ−ｉｉｉのケトン部分は、式ＩＩ−ｉｖのオキシム部分に変換される。いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ｉｉｉの化合物はヒドロキシルアミンで処理され、式ＩＩ−ｉｖの化合物を形成する。特定の実施形態において、式ＩＩ−ｉｖの化合物は、−Ｃ＝Ｎ−結合に関して約１：１のＥ：Ｚ立体配置である。いくつかの実施形態において、本発明は、−Ｃ＝Ｎ−結合に関してＥ立体配置において少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％である式ＩＩ−ｉｖの化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、−Ｃ＝Ｎ−結合に関してＺ立体配置において少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％である式ＩＩ−ｉｖの化合物を提供する。

【0107】

工程Ｓ−３において、式ＩＩ−ｉｖのオキシム部分は、式ＩＩ−ｖのアミン基に変換される。特定の実施形態において、式ＩＩ−ｉｖの化合物は、アルコール中の亜鉛末および酢酸で処理され、式ＩＩ−ｖの化合物を形成する。特定の実施形態において、アルコールはＣ_４−６アルカノールである。いくつかの実施形態において、アルコールは１−ブタノールまたはペンタノールである。

【0108】

工程Ｓ−４（ａ）において、ラセミ化合物ＩＩ−ｖはキラル剤で処理され、式ＩＩ−ｖｉ−ａのジアステレオマー塩を形成する。特定の実施形態において、キラル酸は、例えば酒石酸またはその誘導体と同様に２つのカルボン酸塩部分を有する。いくつかの実施形態において、キラル酸は、ジトルオイル酒石酸である。用語「キラル剤」とは、式ＩＩ−ｖの化合物の窒素とイオンまたは共有結合して、式ＩＩ−ｖｉ−ａを形成し得る鏡像異性的に濃縮された基を意味する。本明細書に使用する場合、用語「鏡像異性的に濃縮された」とは、１つの鏡像異性体が少なくとも８５％の調製物を作製することを意味する。特定の実施形態において、用語、鏡像異性体に濃縮された、とは、少なくとも９０％の調製物が鏡像異性体の１つであることを意味する。他の実施形態において、この用語は、少なくとも９５％の調製物が鏡像異性体の１つであることを意味する。

【0109】

前記窒素とイオン結合するキラル剤としては、例えば、キラル酸が挙げられる。キラル剤がキラル酸である場合、その酸は窒素とジアステレオマー塩を形成する。次いで、得られたジアステレオマーは、適切な物理的手段によって分離される。キラル酸の例としては、特に、酒石酸および酒石酸誘導体、マンデル酸、リンゴ酸、カンファースルホン酸、ならびにモッシャー酸（Ｍｏｓｈｅｒ’ｓ ａｃｉｄ）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、キラル酸はジトルオイル−Ｄ−酒石酸である。他の実施形態において、キラル酸はジトルオイル−Ｌ−酒石酸である。窒素と共有結合し得る他のキラル剤は当該分野において公知である。例示的なキラル酸としては、カンファースルホン酸（−）；酒石酸（＋）；リンゴ酸（−）；Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン（−）；ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（−）；デオキシコール酸（＋）；キナ酸（−）；ショウノウ酸（＋）；Ｎ−ＢＯＣ−アラニン（−）；酒石酸（−）；ジ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（＋）；カンファースルホン酸（＋）；ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（＋）；Ｌ（＋）シトラマル；Ｓ−アセチルマンデル酸（＋）；およびＢＯＣ−イソロイシン（＋）が挙げられる。

【0110】

工程Ｓ−４（ｂ）において、式ＩＩ−ｖｉ−ｂのジアステレオマー塩は、適切な物理的手段により得られる。いくつかの実施形態において、「適切な物理的手段」とは、優先晶出、粉砕、または上記の工程Ｓ−４（ａ）において形成されたジアステレオマー塩のスラリーをいう。特定の実施形態において、式ＩＩ−ｖｉ−ｂのジアステレオマー塩はスラリーにより得られる。他の実施形態において、結晶化はプロトン性溶媒から達成される。さらに他の実施形態において、プロトン性溶媒はアルコールである。結晶化が、単一のプロトン性溶媒または１つ以上のプロトン性溶媒の組み合わせを用いて達成され得ることは理解される。そのような溶媒および溶媒混合物は、当業者に周知であり、例えば、１つ以上の直鎖または分枝状のアルキルアルコールが挙げられる。特定の実施形態において、結晶化は、イソプロピルアルコールおよび水から成される。

【0111】

工程Ｓ−４（ａ）において、キラル酸は、式ＩＩ−ｖの化合物に加えられて、式ＩＩ−ｖｉ−ａの化合物を形成する。特定の実施形態において、等モル量のキラル酸が加えられる。他の実施形態において、半化学量論のキラル酸が加えられる。いくつかの実施形態において、約０．５〜約０．７５モル当量のキラル酸が加えられる。本明細書に使用する場合、用語「半化学量論」とは、キラル酸が、式ＩＩ−ｖの化合物に対して１モル当量未満で使用されることを示す。

【0112】

特定の実施形態において、式ＩＩ−ｖｉのジアステレオマー塩は、等モル量のキラル酸およびアミンを含む。他の実施形態において、式ＩＩ−ｖｉのジアステレオマー塩は、半化学量論のキラル酸を含む。いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ｖｉのジアステレオマー塩は二水和物である。

【0113】

化合物ＩＩ−ｖｉ−ｂにおける１つの鏡像異性体の鏡像異性体濃縮（すなわち、優先晶出、粉砕または再スラリーから得られる）は、他の鏡像異性体形式の母液における鏡像異性体濃縮を生じることは、当業者に容易に理解されるべきである。従って、別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩ−ｖｉ−ａのラセミ化合物の鏡像異性体過剰率（「％ｅｅ」）または鏡像異性的に濃縮された式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物を濃縮する方法に関する。

【0114】

工程Ｓ−５において、式ＶＩ−ｖｉ−ｂのジアステレオマー塩は、適切な塩基で処理され、式ＩＩ−ｖｉｉの化合物が得られる。本発明による遊離塩基はまた、例えば、遊離塩基を形成するための適切な溶媒の存在下で、式ＶＩ−ｖｉ−ｂの化合物と適切な塩基とを接触させることによって調製される。特定の実施形態において、適切な溶媒は、プロトン性溶媒と任意に混合された１つ以上の極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、適切な溶媒は、アルコールと混合されたエーテルである。他の実施形態において、適切な溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびメタノールまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびアセトンである。このような適切な塩基としては、無機強塩基、すなわち、水酸化物アニオンの形成下で水中で完全に解離するものである。例示的な適切な塩基としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムを含む、金属水酸化物が挙げられる。いくつかの実施形態において、塩基は炭酸塩の塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムである。

【0115】

工程Ｓ−６において、式ＩＩ−ｖｉｉの化合物は、式ＩＩ−ｖｉｉｉの化合物と結合されて、式ＩＩ−ａの化合物を形成する。このようなカップリング反応は、当該分野において周知である。特定の実施形態において、カップリングは、適切なカップリング試薬を用いて成される。このような試薬は当該分野において周知であり、例えば、特にＤＣＣ、ＨＡＴＵ、およびＥＤＣが挙げられる。他の実施形態において、カルボン酸部分は、カップリング反応における使用のために活性化される。このような活性化は、ハロゲン化アシルの形成、Ｍｕｋａｉｙａｍａ試薬の使用などを含む。これらの方法および他のものは、当業者に公知である。例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，第５版，ｐｐ．３５１−３５７，Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．を参照のこと。

【0116】

別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩ−ａ’の化合物

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ^２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩を調製するための方法を提供し、
前記方法は、式ＩＩ−ｖｉｉｉの化合物

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりである）
と、式ＩＩ−ｖｉｉの化合物

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ^２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
とをカップリングして、式ＩＩ−ａ’の化合物を形成させる工程を含む。

【0117】

特定の実施形態において、式ＩＩ−ｖｉｉの化合物

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ^２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
は、式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ａ⁻は適切なキラルアニオンである）
から調製され、
式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物と適切な塩基とを処理して、式ＩＩ−ｖｉｉの化合物を形成する工程を含む。

【0118】

特定の実施形態において、式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ａ⁻は適切なキラルアニオンであり、
Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ^２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
は、式ＩＩ−ｖの化合物

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

から調製され、以下の工程
（ａ）式ＩＩ−ｖの化合物をキラル剤で処理して、式ＩＩ−ｖｉ−ａの化合物

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

を形成する工程、および
（ｂ）得られたジアステレオマーを適切な物理的手段によって分離して、式ＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物を得る工程を含む。

【0119】

特定の実施形態において、式ＩＩ−ｖの化合物

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ^２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
は、式ＩＩ−ｉｖの化合物

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

から調製され、式ＩＩ−ｉｖのオキシム部分を式ＩＩ−ｖのアミン基に変換する工程を含む。

【0120】

いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩ−ｉｖの化合物

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ^２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
を調製するための方法を提供し、式ＩＩ−ｉｉｉの化合物

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

をヒドロキシルアミンで処理して、式ＩＩ−ｉｖの化合物を形成させる工程を含む。

【0121】

特定の実施形態において、式ＩＩ−ｉｉｉの化合物

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ^２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
は、式ＩＩ−ｉの化合物

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環である）
と、式ＩＩ−ｉｉの化合物

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｃｙ^２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
とをカップリングすることにより調製される。

【0122】

特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−ｖｉ−ａまたはＩＩ−ｖｉ−ｂの化合物

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｃｙ^１、Ｃｙ^２およびＡ^１の各々は、本明細書に定義されるとおりである）
を提供する。

【0123】

いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩ−ｉｖの化合物

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｃｙ^１およびＣｙ^２の各々は、本明細書に定義されるとおりである）
を提供する。

【0124】

別の態様によれば、本発明は、式ＩＩＩの化合物

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された８〜１０員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環である）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。

【0125】

特定の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩ’の化合物

【化30】

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（式中、
Ｒ^１、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、−ＣＨ−、窒素、酸素もしくは硫黄であり、ここで、Ｘ、ＹまたはＺのうちの少なくとも１つはヘテロ原子であり、Ｘ、ＹおよびＺを含む環内に描かれた円は、前記環が芳香族であることを示し、
Ｃｙ^２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。

【0126】

特定の態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ａおよびＩＩＩ−ｂの化合物

【化31】

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（式中、
Ｒ^１、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載され、
Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ^２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された８〜１０員の飽和二環、部分不飽和二環、または芳香族二環である）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する

【0127】

特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−ａまたはＩＩＩ−ｂの化合物（式中、Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である）を提供する。このような化合物は、式ＩＩＩ−ｃおよびＩＩＩ−ｄ

【化32】

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（式中、
Ｒ^１、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Ｘ、ＹおよびＺの各々は、独立して、−ＣＨ−、窒素、酸素もしくは硫黄であり、ここで、Ｘ、ＹまたはＺのうちの少なくとも１つはヘテロ原子であり、Ｘ、ＹおよびＺを含む環内に描かれた円は、前記環が芳香族であることを示し、
Ｃｙ^２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩によって表される。

【0128】

特定の実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｃｙ^１およびＣｙ^２の各々は、下記の表１〜５に示されるそれらの基から選択される。

【0129】

一態様によれば、本発明は、式ＩＶの化合物

【化33】

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（式中、
Ｒ^１、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載され、
Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ^２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。

【0130】

本発明のさらに別の態様は、式ＩＶ−ａおよびＩＶ−ｂの化合物

【化34】

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（式中、
Ｒ^１、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの各々は、上に定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されるとおりであり、
Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、または芳香族環であり、
Ｃｙ^２は、任意に置換されたフェニルまたは１〜３個の窒素原子を有する任意に置換された６員の芳香族環である）
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。

【0131】

特定の実施形態において、本発明は、式ＩＶ、ＩＶ−ａまたはＩＶ−ｂの化合物を提供し、ここで、Ｃｙ^１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である。

【0132】

本発明の例示的な化合物は、以下の実施例における表３、４および５に記載される。特定の実施形態において、本発明は、表３に記載される化合物から選択される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、表４に記載される化合物から選択される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。他の実施形態において、本発明は、表５に記載される化合物から選択される化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。

【0133】

（４．使用、製剤および投与）
（薬理学的に許容できる組成物）
上に議論したように、本発明は、プロテインキナーゼ（例えば、Ｒａｆキナーゼ）の阻害物である化合物を提供し、それにより、本発明の化合物は、Ｒａｆキナーゼによって媒介される疾患、障害および状態の処置に有用である。特定の実施形態において、本発明は、Ｒａｆ媒介性疾患を処置するための方法を提供する。本明細書に使用する場合、用語「Ｒａｆ媒介性疾患」は、Ｒａｆキナーゼによって媒介される疾患、障害および状態を含む。かかるＲａｆ媒介性疾患としては、黒色腫、白血病、あるいは結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、子宮頸癌、腎癌、リンパ系の癌、尿生殖路の癌（膀胱癌および前立腺癌を含む）、胃癌、骨肉腫、リンパ腫、神経膠腫、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、および膵臓癌などの癌が挙げられる。

【0134】

Ｒａｆ媒介性疾患はさらに、細胞増殖によって特徴付けられる哺乳動物を苦しめる疾患を含む。かかる疾患としては、例えば、血管増殖性疾患、線維性疾患、メサンギウム細胞増殖性疾患、および代謝疾患が挙げられる。血管増殖性疾患としては、例えば、関節炎および再狭窄が挙げられる。線維性疾患としては、例えば、肝硬変およびアテローム性動脈硬化が挙げられる。メサンギウム細胞増殖性疾患としては、例えば、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化、血管性微小血管症候群、臓器移植拒絶反応および糸球体症が挙げられる。代謝疾患としては、例えば、乾癬、糖尿病、慢性創傷治癒、炎症および神経変性疾患が挙げられる。

【0135】

本発明の別の態様において、薬理学的に許容できる組成物が提供され、それらの組成物は、本明細書に記載される化合物のいずれかを含み、必要に応じて薬理学的に許容できる担体、補助剤、またはビヒクルを含む。特定の実施形態において、それらの組成物は、必要に応じて、１つ以上のさらなる治療剤をさらに含む。

【0136】

本発明の特定の化合物は、処置のための遊離型で存在できるか、または適切な場合、その薬理学的に許容できる誘導体として存在できることもまた理解される。本発明によれば、薬理学的に許容できる誘導体としては、本明細書に他に記載されない限り、化合物、またはその代謝産物もしくは残留物を必要とする患者に投与する際に、直接または間接的に与えることができる薬理学的に許容できる塩、エステル、そのようなエステルの塩、または任意の他の付加物もしくは誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0137】

本明細書に使用する場合、用語「薬理学的に許容できる塩」とは、適切な医学的判断の範囲内において、適切な利点／危険性の比で与えられ、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などがないヒトまたは動物の組織と接触する際の使用に適切であるそれらの塩をいう。「薬理学的に許容できる塩」とは、受容者に投与する際に、直接または間接的のいずれかで、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残留物を与えることができる任意の少なくとも十分な非毒性の塩または本発明の化合物のエステルの塩を意味する。本明細書に使用する場合、用語「その阻害代謝産物もしくは残留物」とは、その代謝産物もしくは残留物もまた、Ｒａｆキナーゼの阻害剤であることを意味する。

【0138】

薬理学的に許容できる塩は当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に薬理学的に許容できる塩を記載しており、これは本明細書に参照として援用される。本発明の化合物の薬理学的に許容できる塩は、適切な無機酸および有機酸ならびに有機塩基および無機塩基から誘導されるものを含む。薬理学的に許容できる非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬理学的に許容できる塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホナート、安息香酸エステル塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩（ｄｉｇｕｌｕｃｏｎａｔｅ）、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−水素化エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、オギサロ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、バレリン酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１−４）アルキル_４塩が挙げられる。本発明は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化をも想定している。このような四級化により、親水性、もしくは親油性、または分散性産物が得られ得る。代表的なアルカリ金属塩、もしくはアルカリ土類金属塩にはナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、それが適切である場合、非毒性アンモニウム、ハロゲン化合物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを利用して形成された四級アンモニウム、および陽イオン性アミンが含まれる。

【0139】

上に記載するように、本発明の薬理学的に許容できる組成物は、付加的に、薬理学的に許容できる担体、補助剤もしくはビヒクルを含み、これらは、本明細書で使用する場合、溶剤、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存料、固形剤、滑剤などの所望される特定の調剤に適切なもののいずれか、あるいは全てが含まれる。レミントンの医薬品化学１６版（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９８０））に、薬理学的に許容できる組成物の調剤に使用される様々な担体、およびそれらの調剤についての公知の技術が開示されている。任意の従来の担体媒体が、いずれかの望ましくない生物学的効果を生じるか、もしくは薬理学的に許容できる組成物のいずれかの他の成分（複数も含む）と有害な相互作用を起こすような、本発明の化合物と不適合である場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。薬理学的に許容できる担体として役立ち得る材料のいくつかの例としては、これらに限定されないが、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝液剤、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩もしくは電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖；コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなどのセルロースとその誘導体；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび座剤用ワックスなどの賦形剤；ピーナツ油などの油；綿実油；菜種油；ごま油；オリーブ油；コーン油および大豆油；ポリピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝用剤；アルギニン酸；発熱性物質を含まない水；等張化生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液が挙げられ、そしてラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の毒性のない適用可能な滑剤、ならびに着色料、解除剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存料および酸化防止剤もまた、考案者の判断により、その組成物に存在してもよい。

【0140】

（化合物および薬理学的に許容できる組成物の使用）
本発明によれば、提供される化合物は、キナーゼ阻害活性を有する化合物を同定するための当該分野で公知の任意の利用可能なアッセイにおいてアッセイされてもよい。例えば、そのアッセイは、細胞または非細胞、生体内または生体外、ハイスループット形態、ロースループット形態などであってもよい。

【0141】

特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物を、プロテインキナーゼ、より具体的にはＲａｆを阻害するそれらの能力についてアッセイした。

【0142】

従って、一態様において、本発明の化合物の特定の目的は以下のものを含む；
・プロテインキナーゼの阻害剤であること；
・Ｒａｆキナーゼを阻害する能力を示すこと；
・Ｒａｆ媒介性疾患または状態を罹患している哺乳動物（例えば、ヒト）または動物を処置するのに有用であること、およびそのような疾患もしくは状態の開始を予防または遅延させるのに有用であること；
・有益な治療プロフィアル（例えば、安全性、有効性および安定性）を示すこと。

【0143】

特定の実施形態において、本発明の化合物はＲａｆキナーゼ阻害剤である。特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物はＲａｆ阻害剤である。特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、^細胞ＩＣ_５０値≦１００μＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、^細胞ＩＣ_５０値≦７５μＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、^細胞ＩＣ_５０値≦５０μＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、^細胞ＩＣ_５０値≦２５μＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、^細胞ＩＣ_５０値≦１０μＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、^細胞ＩＣ_５０値≦７．５μＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、^細胞ＩＣ_５０値≦５μＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、^細胞ＩＣ_５０値≦２．５μＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、^細胞ＩＣ_５０値≦１μＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、^細胞ＩＣ_５０値≦８００ｎＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、^細胞ＩＣ_５０値≦６００ｎＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、^細胞ＩＣ_５０値≦５００ｎＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、^細胞ＩＣ_５０値≦３００ｎＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、^細胞ＩＣ_５０値≦２００ｎＭを有する。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、^細胞ＩＣ_５０値≦１００ｎＭを有する。

【0144】

さらに別の態様において、Ｒａｆ媒介性疾患もしくは状態の重症度を処置または軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または化合物を含む薬理学的に許容できる組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。本発明の特定の実施形態において、化合物または薬理学的に許容できる組成物の「有効量」は、Ｒａｆ媒介性疾患もしくは状態の重症度を処置または軽減するのに有効な量である。本発明の方法による化合物および組成物は、Ｒａｆ媒介性疾患もしくは状態の重症度を処置または軽減するのに有効な任意の投与量および任意の投与経路を用いて投与されてもよい。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方法などに依存して、被験体ごとに変化する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、投与および投薬量の均一性を容易にするための投薬単位形態で処方される。本明細書に使用する場合、「投薬単位形態」との語句は、処置されるべき患者に適切な薬剤の物理的に別個の単位をいう。しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日使用量の合計は、適切な医学的判断の範囲内である主治医によって決定されることは理解されるだろう。任意の特定の患者または生物体についての具体的な有効投与量レベルは、処置される疾患、疾患の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身状態、性別および食事；投与時間、投与経路および使用される特定の化合物の排せつ速度；処置期間；使用される特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物を含む、種々の要因、ならびに医薬分野において周知の要因などに依存する。本明細書に使用する場合、用語「患者」とは、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。

【0145】

本発明の薬理学的に許容できる組成物は、処置される感染の重症度に依存して、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸内、非経口、槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｒｎａｌｌｙ）、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏もしくは滴剤によって）、経口または経鼻スプレーとして口腔内（ｂｕｃａｌｌｙ）などに投与できる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望される治療効果を得るために、１日あたり被験体の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇおよび好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、１日に１以上の回数、経口または非経口に投与できる。

【0146】

経口投与のための液体投薬形態としては、薬理学的に許容できる乳剤、マイクロエマルション、溶剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、例えば、水または他の溶液、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物）などの当該分野において一般に使用される不活性希釈剤を含んでもよい。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料などの補助剤を含んでもよい。

【0147】

注射用製剤、例えば、無菌注射用溶液または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いる公知の技術に従って処方されてもよい。無菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶液中の無菌注射用溶液、懸濁剤または乳剤であってもよい。使用され得る許容できるビヒクルおよび溶液の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張の塩化ナトリウム水溶液である。さらに、滅菌した不揮発性油は、溶媒または懸濁化剤として通常、使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性の不揮発性油が使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射物質の製剤に使用される。

【0148】

注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過により、あるいは使用前に滅菌水または他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散できる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を導入することにより滅菌され得る。

【0149】

本発明の化合物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注射から化合物の吸収を遅らせることがしばしば望まれる。これは、不十分な水溶性を有する結晶質または非結晶質の液体懸濁液の使用により達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次に、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、油性ビヒクルに化合物を溶解または懸濁することにより達成される。注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することにより製造される。ポリマーに対する化合物の割合、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、化合物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射用デポー製剤はまた、体内組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を封入することにより調製される。

【0150】

直腸または膣内投与のための組成物は好ましくは坐薬であり、これは、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、それにより、直腸または膣腔内で溶解し、活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの適切な刺激性のない賦形剤または担体と、本発明の化合物とを混合することにより調製され得る。

【0151】

経口投与のための固形投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒が挙げられる。このような固形投薬形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどの少なくとも１つの不活性の薬理学的に許容できる賦形剤または担体、ならびに／あるいはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘度などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑剤、ならびにそれらの混合物、と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合において、投薬形態はまた、緩衝剤を含んでもよい。

【0152】

類似形態の固形組成物は、ラクトース、もしくは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた軟らかい、および硬い充填されたゼラチンカプセル中の充填剤としても利用されてよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固形投薬形態は、腸溶性コーティングなどのコーティングおよびシェルならびに医薬品調剤分野において周知の他のコーティングにより調剤できる。これらは必要に応じて、乳白剤を含むことがあり、腸管の特定の部位でのみ、もしくは優先的に、また必要に応じて、遅延的に活性成分を放出するような組成物であり得る。使用され得る包埋剤の例としては、重合物質およびワックスが挙げられる。類似形態の固形組成物は、ラクトースもしくは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた軟らかい、および硬い充填されたゼラチンカプセル中の充填剤としても使用され得る。

【0153】

活性化合物はまた、一つ以上の上述のような賦形剤と共にマイクロカプセル中に封入される。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固形投薬形態は、腸溶性コーティング、徐放性コーティングなどのコーティングおよびシェルならびに医薬品調剤分野において周知の他のコーティングにより調剤され得る。このような固形投薬形態において、活性化合物はスクロース、ラクトース、もしくはスターチのような不活性希釈剤の少なくとも一つと混合され得る。このような投与形態は、通常、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微晶性セルロースなどの錠剤滑剤および他の錠剤補助剤など、不活性希釈剤以外の付加的な物質をも含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、固形投薬形態はまた、緩衝剤を含んでもよい。これらは必要に応じて、乳白剤を含んでもく、腸管の特定の部位でのみ、もしくは優先的に、また必要に応じて、遅延的に活性成分（複数も含む）を放出するような組成物であり得る。使用され得る包埋剤の例としては、重合物質およびワックスが挙げられる。

【0154】

局所もしくは経皮投与による本発明の化合物の投薬形態は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液、スプレー、吸入もしくは貼付剤を含む。活性成分は、薬理学的に許容できる担体および任意の必要とされる保存料や緩衝剤などと、必要に応じて、無菌状態下において混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内として考えられる。さらに、本発明は、化合物の身体への制御された送達を与える付加的な利点を有する経皮貼付剤としての使用も考えられる。このような投薬形態は、化合物を適切な媒体中に溶解もしくは分散させることによりなされ得る。吸収促進剤はまた、化合物の皮膚透過の流動を高めるために使用されてもよい。透過速度は、速度制御膜の提供、または化合物のポリマーマトリクスもしくはジェルへの分散のいずれかにより制御され得る。

【0155】

概して上に記載するように、本発明の化合物はプロテインキナーゼの阻害剤として有用である。一実施形態において、本発明の化合物はＲａｆキナーゼ阻害剤であり、従って、いかなる特定の理論によっても束縛されることを望まないが、その化合物および組成物は、特にＲａｆキナーゼの活性が疾患、状態もしくは障害に関係する重症度の疾患、状態もしくは障害を処置または軽減するのに有用である。Ｒａｆキナーゼの活性が、特定の疾患、状態または障害に関係する場合、その疾患、状態または障害はまた、「Ｒａｆ媒介性疾患」とも称され得る。従って、別の態様において、本発明は、Ｒａｆキナーゼの活性が疾患状態に関係する重症度の疾患、状態もしくは障害を処置または軽減するための方法を提供する。

【0156】

Ｒａｆキナーゼ阻害剤として本発明に使用される化合物の活性は、インビトロ、インビボ、エキソビボまたは細胞株においてアッセイされてもよい。インビトロアッセイは、リン酸化反応活性または活性化されたＲａｆのＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを含む。代替のインビトロアッセイは、阻害剤がＲａｆに結合する能力を定量化する。阻害剤結合は、阻害剤／Ｒａｆ複合体を結合、単離、および結合した放射性同位体の量を決定する前に、阻害剤を放射性標識すること（例えば、放射性同位体を含むように阻害剤を合成すること）により測定され得る。あるいは、阻害剤結合は、新規の阻害剤が既知の放射性リガンドと結合されるＲａｆとともにインキュベートされる競合実験を実施することにより測定され得る。

【0157】

本明細書に使用する場合、用語「測定可能に阻害する」とは、前記組成物およびＲａｆキナーゼを含む試料と、前記組成物の非存在下でＲａｆキナーゼを含む同等の試料との間のＲａｆ活性の測定可能な変化を意味する。

【0158】

本発明の化合物および薬理学的に許容できる組成物が、併用治療において使用され得る、すなわち、その化合物および薬理学的に許容できる組成物が、１つ以上の他の所望の治療または医療処置と同時、その前、もしくはその後に投与され得ることも理解される。併用レジメンで使用するための治療（療法または処置）の特定の組み合わせは、所望の療法および／または処置の適合性ならびに達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れる。使用される治療は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、あるいはそれらは異なる効果（例えば、いずれかの副作用の制御）を達成し得ることも理解される。本明細書に使用する場合、特定の疾患もしくは状態を処置または予防するために通常、投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患もしくは状態に適切である」として知られている。

【0159】

例えば、他の治療、化学療法剤または他の抗増殖剤が、増殖性疾患および癌を処置するために本発明の化合物と組み合わされてもよい。本発明の独創的な抗癌剤と組み合わせて使用され得る治療または抗癌剤の例としては、手術、放射線治療（例えば、ガンマ放射線、中性子ビーム放射線治療、電子ビーム放射線治療、陽子線治療、小線源治療および全身性放射性同位体）、内分泌療法、生物学的修飾物質（例えば、インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および凍結療法、いずれかの副作用を軽減するための薬剤（例えば、制吐剤）、ならびに他の承認された化学療法薬が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた第２の活性薬剤として使用され得る化学療法抗癌剤の例としては、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート）、プリン拮抗薬およびピリミジン拮抗薬（例えば、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）、紡錘体毒（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（例えば、シスプラチン、カルボプラチンなどの白金錯体）、酵素（例えば、アスパラギナーゼ）、ホルモン（例えば、タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤もしくは毒、ＥＧＦＲ（Ｈｅｒ１、ＥｒＢ−１）阻害剤（例えば、ゲフィチニブ）、抗体（例えば、リツキシマブ）、ＩＭＩＤ（例えば、サリドマイド、レナリドマイド）、種々の標的化剤（例えば、ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）などのＨＤＡＣ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、およびデキサメタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0160】

最新の癌治療のより総合的な議論については、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，第１７版，１９９９（その全内容は本明細書に参照として援用される）を参照のこと。国立癌研究所（ＣＮＩ）ウェブサイト（ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）およびＦＤＡに承認された腫瘍薬物のリストについて食品医薬品局（ＦＤＡ）ウェブサイト（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ−別表を参照のこと）も参照のこと。

【0161】

本発明の阻害剤と併用され得る薬剤のその他の例としては、限定されないが、アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））およびエクセロン（Ｅｘｃｅｌｏｎ（登録商標））などのアルツハイマー病治療薬；Ｌ−ドーパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）／カルビドパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ロピンロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）、トリヘキセフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジンなどのパーキンソン病治療薬；β−インターフェロン（例えばアボネクス（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））およびレビフ（Ｒｅｂｉｆ（登録商標）））、コパキソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））、およびミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）などの多発性硬化症（ＭＳ）治療薬；アルブテロール（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ）およびシンギュラー（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））などの喘息治療薬；ジプレキサ（ｚｙｐｒｅｘａ）、リスペルダル（ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、セロクエル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、およびハロペリドールなどの総合失調症治療薬；副腎皮質ステロイド、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなどの抗炎症薬；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなどの免疫抑制剤を含む、免疫調節剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャンネル阻害剤、リルゾル（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、およびパーキンソン病治療薬などの神経栄養因子；ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャンネル阻害剤、およびスタチンなどの循環器疾患治療薬；副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤などの肝臓病治療薬；副腎皮質ステロイド、抗白血病薬、および成長因子などの血液疾患治療薬；ならびにγ−グロブリンなどの免疫不全治療薬が挙げられる。

【0162】

これらのさらなる薬剤は、複数の投薬計画の一部として本発明の化合物を含む組成物とは別に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物において本発明の化合物と一緒に混合された単一投薬形態の一部であってもよい。複数の投薬計画の一部として投与される場合、２つの活性薬剤は、同時に、連続して、または通常、１つから５時間内の一定の時間内でもう１つが投与されてもよい。

【0163】

本発明の組成物に存在するさらなる治療剤の量は、通常、１つのみの活性薬剤として治療剤を含む組成物で投与される量より多くない。好ましくは、本明細書に開示される組成物中のさらなる治療剤の量は、１つのみの治療的な活性薬剤として薬剤を含む組成物に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。

【0164】

本発明の化合物またはその薬理学的に許容できる組成物はまた、人工器官、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋め込み型医療装置をコーティングするための組成物に組み込まれてもよい。従って、別の態様において、本発明は、概して上に記載し、また本明細書のクラスおよびサブクラスに記載するような本発明の化合物を含む埋め込み型装置をコーティングするための組成物、ならびに前記埋め込み型装置をコーティングするための適切な担体を含む。さらに別の態様において、本発明は、概して上に記載し、また本明細書のクラスおよびサブクラスに記載するような本発明の化合物を含む組成物でコーティングされた埋め込み型装置、ならびに前記埋め込み型装置をコーティングするための適切な担体を含む。

【0165】

例えば、血管ステントは再狭窄（損傷後の血管壁の再狭窄）を克服するために使用されている。しかしながら、ステントまたは他の埋め込み型装置を使用する患者は、血栓形成または血小板活性化の危険性がある。これらの望まれない効果は、装置を、キナーゼ阻害剤を含む薬理学的に許容できる組成物でプレコーティングすることによって予防または軽減され得る。適切なコーティングおよびコーティングされた埋め込み型装置の全体的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、典型的に、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびそれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。コーティングは、必要に応じて、組成物における制御放出特性を与えるように、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせの適切なトップコートでさらに覆われてもよい。

【0166】

本発明の別の態様は、生物学的試料または患者におけるＲａｆ活性を阻害することに関し、この方法は、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を、患者に投与すること、あるいはそれらと前記生物学的試料とを接触させることを含む。本明細書に使用する場合、用語「生物学的試料」は、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得た生検材料；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液あるいはそれらの抽出物を含む。

【0167】

生物学的試料におけるＲａｆキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、輸血、臓器移植、生物試料保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。

【0168】

（処置キット）
他の実施形態において、本発明は、本発明に従う方法を簡便および効果的に実施するためのキットに関する。概して、薬理学的パックまたはキットは、本発明の薬理学的組成物の１つ以上の成分を充填された１つ以上の容器を含む。このようなキットは、錠剤またはカプセル剤などの固形経口型の送達に特に適切である。このようなキットは、好ましくは、多くの投薬単位を含み、それらの意図される使用の順に配置される投薬量を有するカードも含んでよい。所望される場合、記憶補助が、例えば、数、文字、または他の印あるいはカレンダー挿入物、投薬量が投与され得る処置スケジュールにおける日付の指定の形態で提供されてもよい。あるいは、プラセボ投薬または食事性カルシウム補助食品が、投薬を毎日行うキットを提供するために、薬理学的組成物の投薬と同様の形態または別の形態のいずれかで、含まれてもよい。必要に応じて、そのような容器（複数も含む）に付随されるのは、製品を規制する政府機関によって指定される形態、医薬品の使用または販売の通知であってもよく、その通知は、製品の政府機関による承認、ヒトの投与についての使用または販売を示す。

【0169】

（等価物）
以下の代表的な実施例は本発明の例示に役立つことを意図され、本発明の範囲を限定することを意図されず、それらを限定すると解釈されるべきではない。実際に、本明細書に示され、記載されるものに加えて、本発明の種々の変更、およびそれらの多くのさらなる実施形態は、以下の実施例および本明細書に引用される科学および特許文献に対する参照を含む、本明細書の全内容から当業者に明らかになるであろう。それらの引用された参考文献の内容は、当該分野の状態の例示に役立つように、参照により本明細書に援用されることが、さらに理解されるべきである。

【0170】

以下の実施例は、その種々の実施形態およびそれらの等価物において本発明の実施に適合され得る重要なさらなる情報、例示および指針を含む。

【実施例】

【0171】

以下の実施例に示すように、特定の例示的な実施形態において、化合物は以下の一般的手順に従って調製する。合成方法およびスキームは、本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の方法および当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載される全ての化合物ならびにそれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得る。
（ピリミジン（「左側」）基の合成）

【化35】

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【0172】

（化合物１．１の合成）
アセトニトリル（４００ｍＬ）中のジエチルアセチレンジカルボキシレート（２０ｇ、０．１１７ｍｏｌ）およびホルムアミジン塩酸塩（９．４ｇ、０．１１７ｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（１６．３ｍＬ、０．１１７ｍｏｌ）を室温（ＲＴ）で滴下し、反応混合物を還流で１６時間（ｈｒ）加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、得られた固体を濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１．１（１１ｇ、５５．６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：ｄ１２．７（ｂｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１６９［Ｍ＋１］^＋．

【0173】

（化合物１．２の合成）
ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の化合物１．１（８ｇ、０．０４７ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＦ（１４．７ｍｌ）中の１，３−ジクロロ−５，５ジメチルヒダントイン（ＮＤＤＨ、５．６ｇ、０．０２８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間室温で攪拌した。出発物質の完全な消費をＴＬＣ分析により観測した後、反応混合物を０℃まで冷却し、ＳＯＣｌ_２（５．３ｍＬ、０．０６２）を滴下した。室温まで加温し、１時間攪拌した後、反応混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物１．２（４．６ｇ、４０．７％）を得た。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：ｄ９．１５（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１６２．２９３，１５９．７３１，１５６．０８７，１５５．９９３，１２６．３２９，６２．９６２および１３．８０３．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：ｍ／ｚ２２１［Ｍ＋１］^＋．

【0174】

（化合物１．３の合成）
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物１．２（５００ｍｇ、０．００２２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、エタノールアミン（１５２ｍｇ、０．００２４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩室温で攪拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。出発物質の消費の後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、化合物１．３（２２０ｍｇ、４０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｓ，Ｎ−Ｈ），４．７８（ｂｓ，Ｏ−Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．４２（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２４６［Ｍ＋１］^＋．

【0175】

（化合物１ａの合成）
ＴＨＦ（１０当量）および水（３０当量）中のエステル１．３の溶液に、ＬｉＯＨ（２．０当量）を加えた。反応混合物を１〜３時間室温で攪拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。ＴＨＦを減圧下で取り除き、得られた水溶液を２ＮのＨＣｌで中和した。沈殿物を回収し、乾燥させ、対応する酸を得た。沈殿が発生しなかった場合、混合物を凍結乾燥して、粗生成物を得て、これを、さらに精製せずにカップリングのために用いた。

【0176】

（化合物１ａ−１ｔ）
異なるアミンと化合物１．２を使用し、スキーム１に記載される一般的な方法によって以下の酸を合成できる。

【化36】

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【化37】

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【0177】

（化合物２．１の合成）
アセトニトリ（２．５ｍＬ）中の化合物１．２（２５０ｍｇ、０．００１１ｍｏｌ）および４―アミノピリジン（１０６ｍｇ、０．００１１ｍｏｌ）の混合物を、９５℃で３時間、密閉したチューブ内で攪拌した。ＴＬＣ分析によって反応が完了したと判断した後、反応混合物を０℃まで冷却した。得られた固体を濾過し、カラムクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、化合物２．１（１００ｍｇ、３３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｂｓ，Ｎ−Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７９［Ｍ＋１］^＋．

【0178】

（化合物２ａの合成）
化合物１について記載したように、化合物２．１を加水分解し、２を得て、これを、さらに精製することなく用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．５０（ｂｓ，１Ｈ），８．８８−８．３６（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ：２５１［Ｍ＋１］^＋．

【0179】

（化合物２ａ−２ｇ）
異なるアニリンおよび化合物１．２を使用し、スキーム２に記載される一般的な方法によって以下の酸を合成できる。

【化38】

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【化39】

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【0180】

（化合物３．１の合成）
密閉されたチューブ内で化合物１．２（２５０ｍｇ、０．００１１３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を６０℃で一晩攪拌した。出発物質の消費の後、ＭｅＯＨを減圧下で取り除いた。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（３０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、化合物３．１（７８ｍｇ、３１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６９（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２０３［Ｍ＋１］^＋．

【0181】

（化合物３ａの合成）
化合物１について記載されるように、化合物３．１を加水分解し、粗生成物として３ａを得て、これを、さらに精製せずに用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：１８８［Ｍ＋１］^＋．

【0182】

（化合物３ａ−３ｃ）
異なるアルコールおよび化合物１．２を使用し、スキーム３に例示されるように以下の酸を合成できる。

【化40】

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【化41】

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【0183】

（化合物４．１の合成）
ＮＤＤＨを用いる塩素化ステップを省略したことを除いて、スキーム１に示される方法を使用し、化合物４．１を合成した。

【0184】

（化合物４ａの合成）
マイクロ波バイアルに、６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．００１３ｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（２７５ｍｇ、０．００１３４ｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（５．０ｍＬ、０．０４８ｍｏｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（０．９ｍＬ、０．００９ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ、０．０００１３ｍｏｌ）を加えた。バイアルを窒素でパージし、ゴム隔膜で密閉した。反応混合物を電子レンジ（３００ワット、１１０℃）で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質の消費を示した。［ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２０２）によって］主な生成物が加水分解生成物であるとわかった。反応混合物を５０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（３×２０ｍＬ）で粉砕した。水性混合物を回収し、酢酸エチルＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、残余リガンドを取り除いた。溶液を１ＮのＨＣｌで中和し、凍結乾燥して、淡紫色の粉末（１６０ｍｇ、５０％）として酸４を得て、これを、さらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２０２ ［Ｍ＋１］^＋．

【0185】

（化合物４ａ−４ｚ）
異なるホウ酸またはエステル、および化合物１．４を用い、スキーム４に記載される一般的な方法により、以下の酸を合成できる。

【化42】

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【化43】

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【0186】

（化合物５ａ−５ｅｅｅ）
スキーム５に例示されるように、異なるアミンおよび化合物４．１を用いて、以下の酸を合成できる。

【化44-1】

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【化44-2】

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【化44-3】

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【化45】

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【0187】

（化合物６ａ−６ｑ）
スキーム６に例示されるように、異なるアニリンおよび化合物４．１を用いて、以下の酸を合成できる。

【化46】

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【化47】

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【0188】

（化合物７．１の合成）
ＴＨＰ保護したホモプロパルギルアルコール（５００ｍｇ、０．００３２４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ、０．００３２４ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を３０分間脱気した。化合物４．１（６００ｍｇ、０．００３２４ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２６０ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）およびＣｕＩ（２０ｍｇ）を加え、反応混合物を１６時間、室温で撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、７．１（３５０ｍｇ、４２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．４１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋１］^＋．

【0189】

（化合物７．２の合成）
化合物１について記載されるように、化合物７．１を加水分解し、７．２を得て、これを、さらに精製せずに用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．７９−３．５６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７６［Ｍ＋１］^＋．

【化48】

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【0190】

（化合物８．１の合成）
４−ペンチン−１−オール（５７３ｍｇ、０．００６８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６８９ｍｇ、０．００６８ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を３０分間脱気した。化合物１．２（１ｇ、０．００４５ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３６７ｍｇ、０．０００３ｍｏｌ）およびＣｕＩ（５０ｍｇ）を加え、反応混合物を２０時間撹拌した。出発物質の消費の後、その反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、化合物８．１（８４８ｍｇ、６９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｏ−Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６８．９［Ｍ＋１］^＋．

【0191】

（化合物８ｂの合成）
水（２ｍＬ）中の化合物８．１（５０ｍｇ、０．００１１ｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（５６ｍｇ、０．０００５ｍｏｌ）加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の完了（ＴＬＣによる）の後、減圧下で水を取り除き、トルエン（２×５ｍＬ）と共蒸留し、化合物８（２００ｍｇ）を得て、それを、さらに精製せずに用いた。

【0192】

（化合物８ａ−８ｇ）
異なるプロパルギルアルコールおよび化合物４．１を用いて、スキーム８に例示されるように、以下の酸を合成できる。

【化49】

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【化50】

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【0193】

（化合物９．１の合成）
化合物１．２（１２５０ｍｇ、０．００５６６ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に、シアン化カリウム（５２０ｍｇ、０．００７９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３日間攪拌した。さらにＫＣＮ（３６０ｍｇ）を加え、反応混合物をさらに２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、暗褐色の油状物として化合物９．１（６５０ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２１２［Ｍ＋１］^＋．

【0194】

（化合物９．２の合成）
バイアルに、化合物９．１（３５ｍｇ、０．０００１６ｍｏｌ）、酢酸（０．７ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（５０ｍｇ、０．０００４７ｍｏｌ）を入れた。反応混合物を窒素でパージし、１１０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣで精製し、淡褐色の油状物として化合物９．２（１５ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２５３／２５５［Ｍ＋１／Ｍ＋３］^＋．

【0195】

（化合物９の合成）
化合物１について記載されるように、化合物９．２を加水分解し、９を得て、これを、さらに精製せずに用いた。

【化51】

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【0196】

（化合物１０．１の合成）
化合物１．２（１．０ｇ、０．００４５ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（６ｍＬ）に、トリメチルベンジルアミン塩酸塩（１．０ｇ、０．００４３ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、０．００８６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（８０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×）とブライン（１×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体として化合物１０．１（１．６ｇ、９９％）を得て、これを、さらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋１］^＋．

【0197】

（化合物１０．２の合成）
化合物１０．１（１．６ｇ、０．００４２ｍｏｌ）のＤＣＭ撹拌溶液（５ｍＬ）に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、その後、減圧下で溶媒を取り除いた。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を残渣に加え、得られた中性水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、灰色がかった結晶として化合物１０．２（０．６ｇ、７０％）を得た。

【0198】

（化合物１０の合成）
化合物１について記載されるように、化合物１０．２を加水分解し、酸１０を得て、これを、さらに精製することなく用いた。１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：１７４［Ｍ＋１］＋．

【化52】

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【0199】

（化合物１１の合成）
出発物質としてエステル４．１を用いて、化合物１０（スキーム１０）の合成に使用した手順の後に、スキーム１１に従って化合物１１を合成した。

【化53】

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【0200】

（化合物１２．１の合成）
化合物４．１（スキーム４）と同様の方法を用いて、化合物１２．１を合成した。

【0201】

（化合物１２．２の合成）
トルエン（３ｍＬ）中の化合物１２．１（０．１６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、イソオキサゾール−３−イルアミン（９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．０２５当量）、キサントホス（３９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、０．０７５当量）およびＮａ_２ＣＯ_３（１３３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．４当量）に、Ｈ_２Ｏ（１６μＬ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＳｉＯ_２ゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−７５−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１２．２（０．７９ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ： ２２１ ［Ｍ＋１］^＋．

【0202】

（化合物１２ａの合成）
エステル１２．２（７９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（１７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）のＨ_２Ｏ溶液（０．５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を凍らせ、２日間凍結乾燥させ、白色固体として１２ａ（０．７４ｇ、１００％、Ｌｉ塩）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：２０７［Ｍ＋１］^＋．

【0203】

（化合物１２ａ−１２ｃ）
異なる芳香族アミンおよび化合物１２．１を用いて、スキーム１２に例示されるように、以下の酸を合成できる。

【化54】

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【化55】

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【0204】

化合物１．１（スキーム１）を加水分解し、加水分解後に化合物１．１を塩素化することにより、化合物１３ａおよび１３ｂを合成できる。

【化56】

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【0205】

（化合物１４ａの合成）
出発物質としてエステル１．１および１，３−ジブロモ−５，５−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒダントインを用いて、化合物１０（スキーム１０）の合成に用いた手順後に、スキーム１４−１に従って化合物１４ａを合成した。

【化57】

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【0206】

（化合物１４．１）
ジクロロヒダントイン試薬を第１のハロゲン化のためのジブロモヒダントイン試薬に置き換えたことを除いて、スキーム１０に記載されたものと同様の手法を用いて、化合物１４．１を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．９３（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６５［Ｍ＋１］^＋．

【0207】

（化合物１４．４）
水性メチルアミン（０．２５ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）を、１３．１（５００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空中で取り除き、粗反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、１４．４（３５０ｍｇ、６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｂｓ，Ｎ−Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６１［Ｍ＋１］^＋．

【0208】

（化合物１４ｂ）
化合物１４．４（５００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．２２ｍＬ、０．０２７４ｍｏｌ）および水（１．０６ｍＬ、０．０５９２ｍｏｌ）の混合液に加え、その懸濁液を攪拌した。水酸化リチウム（１３０ｍｇ、０．００５３ｍｏｌ）を加え、反応物を１．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ５まで調製した。溶媒を真空中で取り除き、水溶液を凍結乾燥し、粗生成物１４．４を得て、これを、さらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２３３［Ｍ^＋＋１］．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２３３［Ｍ＋１］^＋．

【化58】

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【0209】

（化合物１４ｃ）
４５℃で、エタノール（１５０ｍｌ）中のホルムアミジン塩酸塩（３０ｇ、０．２５２ｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムエトキシド（Ｎａ（６．４ｇ、０．２８２ｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解することで調製）およびエタノール（５０ｍＬ）中のムコブロム酸（２５ｇ、０．０９７ｍｏｌ）を加えた。２つの溶液を同時に１時間にわたって加えた。反応混合物を４５〜５０℃で３時間撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を氷水（１００ｍＬ）に溶解した。脱色炭（２ｇ）を加え、濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、水層を１２ＮのＨＣｌで酸性にした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで数回洗浄し、淡褐色の固体（３．８ｇ、９．２５％）として１４ｃを得た。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２００ＭＨｚ）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）．

【0210】

（化合物１４ｄ）
異なるアミンおよび化合物１４．１を用いて、スキーム１４．１に例示されるように、化合物１４ｄを調製した。

【化59】

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【化60】

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【0211】

（化合物１５．１の合成）
冷却した（０℃）オキシ塩化リン（２０．０ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ、４．８当量）に、ＤＭＦ（６．４ｍＬ、８３ｍｍｏｌ、１．９当量）を３分にわたって滴下した。反応混合物を１５分間撹拌し、氷浴を取り除いた。４，６−ジヒドロキシピリミジン（５．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を１３０℃まで加熱し、３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。氷を暗褐色の残渣にゆっくり加え、その後、６００ｍＬの氷水を加えた。水性混合物をジエチルエーテル（５×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗橙色固体として化合物１５（４．４２ｇ、５７％）を得て、これを、さらに精製することなく用いた。

【0212】

（化合物１５．２の合成）
トルエン（１８ｍＬ）中のアルデヒド１４．１（１．５０ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＭｅＯＨ（１．８ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）中の７ＭのＮＨ_３を加え、反応混合物を５５℃まで加熱した。さらにＮＨ_３（ＭｅＯＨ中に７Ｍ、３．５ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）をさらに４時間にわたって加え、次いで、反応混合物を室温まで冷やした。水（２ｍｌ）を加え、得られた混合物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳｉＯ_２ゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−２５−３３−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で、ベージュ色の固体として１５．２（０．８８ｇ，６６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：１５８［Ｍ＋１］^＋．

【0213】

（化合物１５．３の合成）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリメトキシベンジルアミン（４６９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．０当量、使用前のＨＣｌ塩の遊離塩基）、４オングストロームの分子篩（２９０ｍｇ）、およびアルデヒド１５．２（３７５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、酢酸（０．１４ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加えた。室温で３時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７５７ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で２１．５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣およびＢｏｃ_２Ｏ（５２４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．５９ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。室温で１６．５時間攪拌した後、反応混合物を水（２５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０−６０−６６％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ベージュ色の形態として化合物１５．３（４０３ｍｇ、２回の工程にわたって３９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：４３９［Ｍ＋１］^＋．

【0214】

（化合物の合成１５．４）
ボンベに、塩化物１５．３（０．２０２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウムＩＩ（６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、メタノール（２５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．８８ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．３当量）を入れた。ボンベをＣＯ（ｇ）（３×，５０ｐｓｉ）でパージし、充填し戻した後、そのボンベを５０ｐｓｉのＣＯまで加圧した。反応混合物を１００℃で２２時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、そのボンベを注意深く通気した。ＬＣ−ＭＳ分析により、不完全な変換が示されたので、さらに、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウムＩＩ（１８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（４４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、そのボンベを６０ｐｓｉのＣＯまで再加圧し、１０５℃まで加熱した。反応混合物を１０５℃で２３時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そのボンベを注意深く通気した。反応混合物をセライトにより濾過し、ＳｉＯ_２ゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−２０−４０−５０−７５−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、黄色の形態として１５．４（０．１０９ｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：４６３［Ｍ＋１］^＋．

【0215】

（化合物１５の合成）
エステル１５．４（０．１０３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．８５ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）のＨ_２Ｏ溶液（０．２７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を凍らせ、２日間凍結乾燥させることで、淡黄色の固体として１５（０．１０１ｇ、１００％、Ｌｉ塩）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：４４９［Ｍ＋１］^＋．

【0216】

（化合物１５ａ−１５ｅ）
異なるアミンおよび化合物１５．２を用いて、スキーム１５に例示されるように、以下の酸を合成できる。

【化61】

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【化62】

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【0217】

化合物１６は商業的に利用可能で、さらに精製せずに用いた。

【化63】

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【0218】

（化合物１７．１）
５ｍＬのマイクロ波バイアルを窒素ガスでフラッシュした。このバイアルに、化合物１４．３（５００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（２０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および亜鉛（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了したら、窒素ガス（３×）でフラッシュした。反応混合物を電子レンジにおいて１３０℃で１時間加熱した。溶媒を真空中で取り除き、残渣を５ｍＬの５％のＮａＨＣＯ_３に加え、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。溶媒を真空中で取り除き、粗生成物を、さらに精製することなく、次の反応に用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１９３．０７［Ｍ＋１］^＋．

【0219】

（化合物１７）
スキーム１（１．３から１ａ）で概説した加水分解の手順を用いて、１７．１から化合物１７を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ １６５．１６ ［Ｍ＋１］^＋．

【化64】

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【0220】

（化合物１８．１の合成）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（７０ｍｇ、パラフィン油中の６０％のＮａＨ、０．００２９５ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でイミダゾール（２０１ｍｇ、０．００２９５ｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。化合物４．１（５００ｍｇ、０．００２６ｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を氷水（２ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、１８．１（３００ｍｇ、５２％）を得た。

【0221】

（化合物１８ａの合成）
化合物１について記載されるように、化合物１８．１を加水分解し、１８ａを得て、これを、さらに精製することなく用いた。

【0222】

（化合物１８ａ〜１８ｌ）
異なる複素環またはアルコールおよび化合物４．１を用いて、スキーム１８に例示されるように、以下の酸を合成できる：

【化65】

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【化66】

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【0223】

（化合物１９ｌｌＤ−１９ｒｒＤの合成）
標準ＴＦＡ脱保護の条件下で、対応するＢｏｃ保護されたアミン５ｌｌＤ−５ｒｒＤのＴＦＡ脱保護により、化合物１９ｌｌＤ−１９ｒｒＤを調製した。

【化67】

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【化68】

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【0224】

（化合物２０．１の合成）
ＮａＯＥｔ（２．７ｇ、０．０４ｍｏｌ）のＥｔＯＨ撹拌溶液（４０ｍＬ）に、ホルムアミジン酢酸塩（４．２ｇ、０．０４ｍｏｌ）を加え、続いて０℃で、エタノール（１０ｍＬ）中のフルオロマロン酸ジエチルを加えた。反応混合物を９０℃で一晩攪拌した。減圧下でエタノールを取り除き、反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性にした。得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、２０．１（粗生成物、７５０ｍｇ、５２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６ ２００ＭＨｚ）：δ１２．４０（ｂｓ、２Ｈ）（７．８９（ｓ、１Ｈ）．

【0225】

（化合物２０．２の合成）
ＰＯＣｌ_３（３ｍＬ）中の２０．１（８００ｍｇ、０．００６２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンの混合物を、１００℃で一晩還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、ヘキサン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。減圧下でヘキサンを取り除き、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、３００ｍｇの２０．２（３０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ２００ＭＨｚ）：δ８．６１（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ：１６７［Ｍ＋１］^＋．

【0226】

（化合物２０．３の合成）
２０．２（１２０ｍｇ、０．０００７２２ｍｏｌ）のｎ−ブタノール撹拌溶液（０．５ｍＬ）に、ＮＨ_４ＯＨ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を密閉したチューブ内で９０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、２０．３（６０ｍｇ、５７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６ ５００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：１４８［Ｍ＋１］^＋．

【0227】

（化合物２０．４の合成）
スチールボンベにおいて、ｎ−ブタノール（２ｍｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）中の２０．３（１５０ｍｇ、０．００１０２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ、０．００１３ｍｏｌ）、［２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］塩化パラジウム（ＩＩ）（４１ｍｇ、０．００００５１ｍｏｌ）を加え、それを、１００℃で、ＣＯ（１００ｐｓｉ）の条件下で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応完了後、減圧下で溶媒を取り除き、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０．４（９５ｍｇ、４４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ５００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ：２１４［Ｍ＋１］^＋．

【0228】

（化合物２０ａの合成）
ＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２０．４（１２０ｍｇ、０．０００５６３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ（２５ｍｇ、０．０００６１９ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、Ｌｉ塩として１１０ｍｇの２０ａ（粗生成物）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６ ５００ＭＨｚ）：δ７．９６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：１５８［Ｍ＋１］^＋．

【0229】

（化合物２０ａ〜２０ｂ）
異なるアミンおよび化合物２０．２を用いて、スキーム２０に例示されるように、以下の酸を合成できる。

【化69】

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【化70】

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【0230】

（化合物２１の合成）
密封したマイクロ波チューブ内に、窒素雰囲気下で、５ｖＤａ（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に、塩化ホスホリル（３７μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（８．１μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。明朝、マイクロ波放射下で、チューブを８０℃で１０分間加熱した。水を添加することにより、反応をクエンチした。混合物をＤＭＳＯで希釈し、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル１０〜９０％、ＴＦＡで緩衝化した）により精製し、凍結乾燥して、白色固体として３６ｍｇ（収率５７％）の２１を得た。

【化71】

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【0231】

（化合物２２．１の合成）
氷浴で冷却したＤＭＦ（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中のピリミジン−４，６−ジカルボン酸（３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。化合物Ｄａ（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、冷浴（氷を溶かすことができる）において２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、ジアミド副産物とともに、所望のモノアミド中間体が示された。反応混合物にアセトヒドラジド（３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、続けてさらなる部のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。反応混合物を室温で週末にわたって攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＭＦ溶媒の大部分を取り除き、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨに再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（２０〜１００％）により精製し、凍結乾燥して、白色固体として２０ｍｇ（２０％）の２２．１を得た。

【0232】

（化合物２２の合成）
塩化ホスホリル（２５０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）中の２２．１（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃の油浴中の密閉したチューブにおいて、３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間に分配した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０〜１００％のアセトニトリル、ＴＦＡ）により精製し、ピンクの固体として５ｍｇ（５０％）の２２を得た。

【化72】

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【0233】

（化合物２３．１の合成）
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｄ．３（５．００ｇ、０．０１６３ｍｏｌ）および塩化オキサリル（１．５２ｍＬ、０．０１８０ｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０．０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、５分間ガスを放出させた。５分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１００ｍＬ）を室温で多量のガスの放出させながら滴下した。反応物を室温で３時間攪拌した。メタノール（５０．０ｍＬ）を１度に加え、さらに２時間攪拌した。次いで、溶媒を真空中で取り除いた。次いで、得られた残渣を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２×２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３、１×１００ｍＬのブラインで洗浄した。次いで、ＥｔＯＡｃ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で取り除いた。５．００ｇの２３．１を得て、これを、さらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３２１［Ｍ＋１］^＋．

【0234】

（化合物２３．２の合成）
５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、２３．１（５．００ｇ、０．０１５６ｍｏｌ）をＨＢｒ／ＡｃＯＨ（４．０Ｍ、１０ｍＬ）中に取った。得られた茶色の反応混合物を室温で１８時間攪拌した。１８時間後、ＨＢｒ／ＡｃＯＨを真空中で取り除き、茶色の固体を得た。次いで、茶色の固体（ＨＢｒ塩）をＣＨ_２Ｃｌ_２で粉砕して、その茶色の大部分を取り除いて、灰色がかった固体を得た。次いで、得られた固体を３００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に取り、７５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３（２×）および７５ｍＬのブラインで洗浄した。次いで、ＥｔＯＡｃをＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを真空中で取り除き、１．７０ｇ（０．０１５６ｍｏｌ、５９％）の所望の２３．２を得て、これを、さらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ１８７［Ｍ＋１］^＋．

【0235】

（化合物２３．３の合成）
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、２３．２（１．２１ｇ、０．００６９７ｍｏｌ）、２−（１−アミノエチル）チアゾール−５−カルボン酸メチル（１．３０ｇ、０．００６９７ｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２．６９ｇ、０．００８３７ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．０ｍＬ、０．３２３ｍｏｌ）に溶解し、これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６４ｍＬ、０．０２０９ｍｏｌ）を加えた。得られた黄褐色の溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、７５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３（２×）、７５ｍＬの水、および５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、茶色の油状物まで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、１．１２ｇ（０．００７０ ４７％）の所望の生成物２３．３を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋１］^＋．

【0236】

（化合物２３．４の合成）
５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、２３．３（１．１２ｇ、０．００３２８ｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）中に取り、これにＬｉＯＨ（０．０８６３３ｇ、０．００３６０５ｍｏｌ）の水溶液（４ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた反応混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を２００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り、次いで、５０ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２×）およびブラインで洗浄し、０．６５３ｇ（０．００３８ｍｏｌ、６０％）の２３．４を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３２７［Ｍ＋１］^＋．

【0237】

（化合物２３．５の合成）
２５ｍＬの丸底フラスコにおいて、２３．４（０．３８２ｇ、０．００１１６ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１５７ｇ、０．００１１６ｍｏｌ）および２−アミノ−１−フェニルエタノン（０．２００ｇ、０．００１１６ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）中に取り、これにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２６８ｇ、０．００１４０ｍｏｌ）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０３ｍＬ、０．００１１６ｍｏｌ）を加えた。得られた濁った溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３（２×）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、９０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムにより溶出し、２７０ｍｇの２３．５を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋１］^＋．

【0238】

（化合物２３の合成）
５ｍＬのマイクロ波反応バイアルにおいて、２３．５（０．１００ｇ、０．０００２２５ｍｏｌｅ）および酢酸アンモニウム（０．１７３ｇ、０．００２２５ｍｏｌｅ）を、酢酸（４．０ｍＬ、０．０７０ｍｏｌｅ）中に取った。バイアルを密閉し、室温で５分間攪拌した。マイクロ波放射下で、反応物を１７５℃で１５分間加熱した。酢酸を真空中で取り除き、わずかに黄色の油状物を得た。この油状物を１００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に取り、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。次いで、有機層を５０ｍＬのＮａＨＣＯ_３、５０ｍＬのＨ_２Ｏおよび３５ｍＬのブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空中で取り除いた。得られたわずかに黄色の油状物をＤＭＳＯ中に取り、分取ＨＰＬＣ（１０％〜９０％のＣＨ_３ＣＮ／水 ０．１％のＴＦＡ酸性方法）により精製し、ＴＦＡ塩として４２ｍｇ（０．０００２２ｍｏｌ、３５％）の２３を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋１］^＋。

【化73】

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【0239】

（化合物２４ａおよび２４ｂの合成）
１４ａＤ（２００ｍｇ、０．０００４ｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．００００２ｍｏｌ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５．９０のμＬ、０．０００４３５８ｍｏｌ）で処理した。次いで、混合物をｐａｒｒ加圧滅菌器に入れ、ＣＯでフラッシュした。次いで、加圧滅菌器を１０バールまでＣＯで満たし、１６時間、１００℃まで加熱した。室温まで冷やした後、混合物を濾過してあらゆる固体を取り除き、得られた赤褐色の溶液を茶色の固体まで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、２４ａ（２２ｍｇ、１１％）および２４ｂ（２．８ｍｇ、１％）を得た。２４ａ：ｍ／ｚ５３０［Ｍ＋１］．２４ｂ：ｍ／ｚ５５４［Ｍ＋１］^＋．

【化74】

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【0240】

（化合物２５ａＤａの合成）
０℃で、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２５．１（６００ｍｇ，３．５６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＯＢＴ（３６１ｍｇ，２．６７６ｍｍｏｌ），ＥＤＣＩ（８５５ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２８８ｍｇ，２．８５４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分、攪拌した後、Ｄａ（６２６ｍｇ，１．７８４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、１０〜１５℃にて４時間攪拌した。完了後、この反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で２回、抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を水に溶解し、６ＮのＨＣｌで酸性（ｐＨ＝２〜３）にした。得られた固体を濾過し、水、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）、およびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた白い固体をＣＣｌ_４とともに２回共蒸留し、２５ａＤａ（７１０ｍｇ，７９．４１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ：１４．０−１４．４（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ交換可能），１１．７（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ交換可能），９．９５（ｄ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ交換可能），９．５（ｓ，１Ｈ），８．８（２ｓ，２Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），５．５（ｍ，１Ｈ），１．７（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ５０１［Ｍ＋１］^＋．

【0241】

（化合物２５ｂＤａの合成）
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の化合物２５ａＤａ（１００．０ｍｇ，０．１９９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（２００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４７．８ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（６０μＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた茶色の溶液を、次いで、塩化アンモニウム（２１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。４時間攪拌した後、この混合物を、分取ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ（１０分間、流速２０、１０％のＢ（０．１％のギ酸を含むＭｅＣＮ）から９５％のＢ）により精製し、２５ｂＤａを白色の固体（１９ｍｇ，１９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），５．５４−５．４５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ５００［Ｍ＋１］^＋．

【0242】

（化合物２５ａＤ〜２５ｌＤ）
異なるアミンおよび化合物Ｄを用いて、以下の化合物を、スキーム２５において例示されるように合成した。

【化75】

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【0243】

（化合物２５ｃＤａ、２５ｉＤａ、２５ｋＤａ、２５ｌＤａ、２５ｍＤａ、および２５ｎＤａ）
異なるアミンおよび化合物Ｄａを用いて、以下の化合物を、スキーム２５に例示されるように合成した。

【化76】

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【化77】

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【0244】

（化合物２６ａＤ〜２６ｅＤの合成）
化合物２６ａＤ〜２６ｅＤを、標準的な酸カップリング状況下で、対応するカルボン酸または酸塩化物とアミン１９ｌｌＤとのカップリングによって調製した。

【化78】

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【化79】

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【0245】

（化合物２７ａＤ〜２６ｈＤの合成）
化合物２７ａＤ〜２７ｈＤを、標準的なアルキン水素化状況下で、対応するアルキンの水素化によって調製した。

【化80】

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【化81】

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【0246】

（化合物２８ａ〜２８ｍの合成）
化合物２８ａ〜２８ｍを、スキーム２８において例示されるように、異なるアミンおよび化合物２８．２の還元的アミノ化によって調製した。

【化82】

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【化83】

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【0247】

（化合物２９ａの合成）
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の１０Ｄ（３０．０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．０７１ｍＬ，０．０７ｍｍｏｌ）中の１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、４−メチルモルホリン（０．０２０ｍＬ，０．１７８ｍｍｏｌ）およびヨード酢酸（１２．１ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間、２５℃で攪拌した後、粗混合物を、分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、２９ａを白色の固体（２０ｍｇ，６０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１１．７７（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ５６４［Ｍ＋１］^＋．

【0248】

（化合物２９ｂの合成）
化合物２９ｂを、ヨード酢酸を２−ブロモ酢酸エチルと置換するスキーム２９に例示されるように合成した。

【化84】

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【化85】

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【0249】

（化合物３０．１の合成）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ，０．００４９ｍｏｌ）、１０（８６８ｍｇ，０．００４９ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．３ｇ，０．０１２４ｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２６９ｍｇ，０．００１９ｍｏｌ）の溶液を、１６時間、室温で攪拌した。反応混合物を、水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、３０．１（１．７ｍｇ，５８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３５００ＭＨｚ）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｓ，１Ｈ），５．６５（ｂｓ，２Ｎ−Ｈ），４．１５（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋１］^＋．

【0250】

（化合物３０．２の合成）
ＤＣＭ中（４ｍｌ）の３０．２（６００ｍｇ，０．００１６ｍｏｌ）の攪拌溶液を、０℃まで冷却し、次いで、これにＴＦＡ（４ｍｌ）を加えた。この反応混合物を、２時間、室温で攪拌し、次いで、揮発物を減圧下で取り除いた。残渣を、トルエン（２×１０ｍｌ）とともに共蒸留して、３０．２を淡黄色の固体（４００ｍｇ，９３％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ２５５．９［Ｍ＋１］^＋．

【0251】

（化合物３０ａの合成）
ＤＭＦ（３ｍｌ）中に、３０．２（１００ｍｇ，０．０００３９ｍｏｌ）、３０．３（８６ｍｇ，０．０００３９ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８８ｍｇ，０．０００９８ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２３ｍｇ，０．０００１７ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５２ｍｇ，０．００１１）の溶液を、１６時間、室温で攪拌した。この反応混合物を、水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、（２×１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、３０ａ（６０ｍｇ，３３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ８．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．１８（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．０−．８（ｂｒ，４Ｈ），３．１５（ｔ，１Ｈ），２．９３（ｔ，１Ｈ），１．９２（ｂｒ，２Ｈ），１．６−１．４９（ｂｒ，２Ｈ）；ｍ／ｚ４５６．８［Ｍ＋１］^＋．

【0252】

（化合物３０ｂ−３０ｃの合成）
化合物３０ｂを、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートを利用するスキーム３０に例示されるように調製した。化合物３０を、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを利用するスキーム３１に例示されるように調製した。

【化86】

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【化87】

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【0253】

（化合物３１．１の合成）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ，０．００２４ｍｏｌ）、１０（４３４ｍｇ，０．００２４ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｇ，０．００６２ｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１３６ｍｇ，０．０００９ｍｏｌ）の溶液を、１６時間、室温で攪拌した。反応混合物を、水（２５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、３１．１（５６０ｍｇ，６３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．２０（ｂｓ，２Ｎ−Ｈ），３．８９−３．６５（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ｍ／ｚ３５５．９［Ｍ＋１］^＋．

【0254】

（化合物３１．２の合成）
０℃で、ＤＣＭ（４ｍｌ）中の３１．１（５６０ｍｇ，０．００１５ｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＴＦＡ（３ｍｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で２時間攪拌し、ＤＣＭを、減圧下で取り除き、得られた粗物質を、トルエン（２×１０ｍｌ）とともに共蒸留して、３１．２（３６０ｍｇ，５８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９−７．２（ｂｓ，２Ｎ−Ｈ），３．８９−３．６５（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ：２５５．９［Ｍ＋１］^＋．

【0255】

（化合物３１．３の合成）
アセトニトリル（５ｍｌ）中の３１．２（１００ｍｇ，０．００３９ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５１ｍｇ，０．００１１ｍｏｌ）を加え、その後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｍｌ，０．０００４７ｍｏｌ）を加え、６時間、室温で攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、３１．３（１００ｍｇ，６９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｂｓ，２Ｎ−Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ｍ／ｚ：３７０［Ｍ＋１］^＋．

【0256】

（化合物３１．４の合成）
０℃で、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の３１．３（１００ｍｇ，０．０００２２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。この反応混合物を、２時間、室温で攪拌し、ＤＣＭを減圧下で取り除いた。得られた粗物質を、トルエン（２×１０ｍｌ）とともに共蒸留して、３１．４（粗生成物７０ｍｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．５０（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：３１４［Ｍ＋１］^＋．

【0257】

（化合物３１ａの合成）
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３１．４（１００ｍｇ，０．０００３１ｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）アニリン（５１ｍｇ，０．０００３１ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５２ｍｇ，０．０００７９ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７ｍｇ，０．０００１２ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ，０．０００３１ｍｏｌ）の溶液を、１６時間、室温で攪拌した。この反応混合物を、水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、３１ａ（２９ｍｇ，２５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ９．９９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．３４（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ：４５６．９［Ｍ＋１］^＋．

【0258】

（化合物３１ｂの合成）
化合物３１ｂを、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートを利用するスキーム３１において例示されるように調製した。化合物３１ｃを、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを利用するスキーム３１において例示されるように調製した。

【化88】

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【化89】

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【0259】

（化合物３２．２の合成）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３１．４（１００ｍｇ，０．０００３２ｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４，５−ジアミン３２．１（６３ｍｇ，０．０００３２ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５２ｇ，０．０００７９ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６ｍｇ，０．０００１１ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ，０．０００９５ｍｏｌ）の溶液を、室温で、１６時間攪拌した。この反応混合物を、水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、３２．２（１００ｍｇ，６８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ９．０８（ｓ，１ＮＨ），８．５６（ｂｓ，１Ｎ−Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），６．４６−６．３８（ｂｓ，２Ｈ），４．６２−４．５５（ｂｓ，２Ｈ），４．０２−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）；ｍ／ｚ４６１．８［Ｍ＋１］^＋．

【0260】

（化合物３２ａの合成）
酢酸（５ｍｌ）中の３２．２（１００ｍｇ，０．０００２ｍｏｌ）の攪拌溶液を、２４時間、１３０℃で攪拌した。この出発物質の完了後、酢酸を、減圧下で完全に取り除いた。得られた反応混合物を、トルエン（２×１０ｍｌ）とともに共蒸留し、得られた粗生成物を分取逆相ＨＰＣＬによって精製し、３２（２２ｍｇ，２３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ９．０８（ｓ，１Ｎ−Ｈ），８．５６（ｂｓ，１Ｎ−Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．５５（ｂｓ，２Ｈ），４．０２−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）；ｍ／ｚ４４３．９［Ｍ＋１］^＋．

【0261】

（化合物３２ｂの合成）
化合物３２ｂを、２−トリフルオロメチルピリミジン−４，５−ジアミンを利用するスキーム３２に記載されるように合成した。

【化90】

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【化91】

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【0262】

（化合物３３．２の合成）
化合物３３．１（３０ｇ，１７８．５ｍｍｏｌ）を、０℃で、水酸化アンモニウム溶液（３００ｍＬ）で処理した。この反応混合物を、室温まで加温し、１０時間、攪拌した。この出発物質の完了（ＴＬＣによる）後、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させた。この粗物質を、トルエンとともに共蒸留し、茶色の固体として３３．２（１５ｇ，６０．４３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６−１１．０（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ交換可能），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０−７．９（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ交換可能），７．９−７．８（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ交換可能），６．８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ１４０．０［Ｍ＋１］^＋．

【0263】

（化合物３３．３の合成）
ＰＯＣｌ_３（１０５ｍＬ，７容量）中の３３．２（１５ｇ，１０７．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間、還流で加熱した。この出発物質の完了（ＴＬＣによる）後、この反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水に注ぎ、水酸化アンモニウム水溶液で中和した。水層を、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させ、粗化合物を得た。この粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させ、３３．３（９．８ｇ，６５．３３％）を淡黄色のシロップ状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（１Ｈ，２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．

【0264】

（化合物３３．４の合成）
無水エタノール（４０ｍＬ）中の３３．３（４ｇ，２８．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、新たに調製したＮａＯＥｔ（５．８６ｇ，８６．３３ｍｍｏｌ）を、室温で加え、３時間攪拌した。この出発物質の完全な消費（ＴＬＣによる）後、この反応混合物を、無水エタノール（４０ｍＬ）で希釈し、室温で、ＮＨ_４ＯＡｃ（８．８７ｇ，１１５．０８ｍｍｏｌ）で処理し、一晩、室温で攪拌を続けた。この反応混合物を濾過し、この濾液を、減圧下で蒸発させ、その残渣を、無水エタノール（１２０ｍＬ）に溶解した。これにクロロ−アセトン（６．９３ｍＬ，８６．３３ｍｍｏｌ）を、室温で加え、この反応混合物を、還流温度で、１６時間、加熱した。この出発物質の完了（ＴＬＣによる）後、揮発物を、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。水層を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗物質を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させ、茶色の固体として３３．４（３００ｍｇ，６．９７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３−１０．０（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ交換可能），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．４１（２ｓ，１Ｈ），６．９５（２ｓ，１Ｈ），４．６−４．４（ｑ，２Ｈ），２．４（ｄ，３Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ２０５．０［Ｍ＋１］^＋．

【0265】

（化合物３３．５の合成）
ＨＢｒ−酢酸（１０ｍＬ）中の３３．４（３００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下で、還流温度で、４時間攪拌した。この出発物質の完了（ＴＬＣによる）後、溶媒を、減圧下で蒸発させ、粗化合物を得た。この粗化合物を水に溶解し、水層を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を減圧下で蒸発させ、この粗化合物を、トルエン（共蒸留した）で乾燥させ、茶色の固体として３３．５（２００ｍｇ，７７．５１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（１Ｈ，２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ１７７．０［Ｍ＋１］^＋．

【0266】

（化合物３３．６の合成）
ＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）中の３３．５（０．２ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下で、還流温度で、４時間加熱した。この出発前駆物質の完了（ＴＬＣによる）後、反応混合物を、氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ_３を用いて、ｐＨ約７に中性にした。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、茶色の固体として３３．６（０．１５ｇ，６８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ１９４．９［Ｍ＋１］^＋．

【0267】

（化合物３３．７の合成）
スチールボンベにおいて、アセトニトリル（９．０ｍＬ）およびｎ−ＢｕＯＨ（９．０ｍＬ）中の３３．６（０．３ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｄｐｐｆ−ＰｄＣｌ_２（０．１５ｇ）を加え、その後、室温で、不活性雰囲気下で、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．４ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。スチールボンベを、一酸化炭素（１２０ｐｓｉ）で満たし、１６時間、６５℃で加熱した。この出発物質の完了（ＴＬＣによる）後、反応混合物を、セライトのパッドにより濾過した。この濾液を、減圧下で蒸発させ、粗物質を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させ、淡茶色の固体として、３３．７（２つの異性体の混合物）（０．２ｇ，４９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．４−１０．２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１２（２ｓ，１Ｈ），８．６２（２ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｄ，３Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ２６０．９［Ｍ＋１］^＋．

【0268】

（化合物３３ａの合成）
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の３３．７（０．２ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で、不活性雰囲気下で、ＬｉＯＨ溶液（Ｈ_２Ｏ中に１Ｍ）（０．７６９ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、２時間、攪拌した。この出発前駆物質の完全な消費（ＴＬＣによる）後、揮発物を、真空下で蒸発させ、粗物質を水（１０ｍＬ）に溶解した。水層を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、０℃で、２ＮのＨＣｌで酸性にした。沈殿した固体を濾過し、ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色の固体として、３３．７（０．１５ｇ，９６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２０−１３．９１（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ２０５．０［Ｍ＋１］^＋．

【0269】

（化合物３３ａ〜３３ｂ）
４−クロロ−６−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリミジンを用いて（国際公開第ＷＯ２００７０７６４７３およびＷＯ２００７０７６４７４を参照）、化合物３３ｂを、スキーム３３に例示されるように合成した。

【化92】

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【化93】

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【0270】

（化合物３４．１の合成）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−メチル−３−ニトロ安息香酸（５００ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＯＢＴ（５６０ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７９４ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−トリフルオロメチル−アニリン（５４０ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その反応混合物を、室温で６時間攪拌した。その反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，１００％のヘキサン、次いで、１２％のＥｔＯＡＣ／ヘキサンまでの勾配）によって精製し、淡黄色の固体として化合物３４．２（７００ｍｇ，７０．７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ１０．８（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），８．６（ｓ，１Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ），８．２−８．３（ｄ，１Ｈ），８．１−８．２（ｄ，１Ｈ），７．６−７．８（ｍ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３５８．９［Ｍ＋１］^＋．

【0271】

（化合物３４．２の合成）
室温で、エタノール（５０ｍＬ）中の３４．１（５５０ｍｇ，１．５５３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（１．３８ｇ，６．１３３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２時間、還流した。その溶媒を真空下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、２ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体として３４．２（４００ｍｇ，７９．３６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ１０．２（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ交換可能），８．４（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．１５（ｄ，１Ｈ），７．６−７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏ交換可能），２．１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ３２８．９［Ｍ^＋１］^＋．

【0272】

（化合物３４ａの合成）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３４．２（２５０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＯＢＴ（１５４ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１８ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）および化合物１０（１３２ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を、０℃で加え、室温で、８時間、攪拌した。完了後、その反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，１００％のＤＣＭ、次いで２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭまでの勾配）により精製し、灰色がかった固体として３４ａ（３００ｍｇ，８１．５２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．６（ｓ，１Ｈ，Ｄ^２Ｏ交換可能），１０．３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），８．４（２ｓ，２Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ４８４．２６［Ｍ＋１］^＋．

【0273】

（化合物３４ａ〜３４ｈ）
異なるアミンを用いて、以下の化合物を、スキーム３４に例示されるように合成できる。

【化94】

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【0274】

（化合物３４ｉ）
４−メチル−３−ニトロ−アニリンおよび４−クロロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸を用いて、以下の化合物を、スキーム３４に例示されるように合成できる。

【化95】

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【0275】

（化合物３４ｊ〜３４ｋ）
化合物Ｏ．７またはＮ．６を用いて、以下の化合物を、スキーム３４、ならびにスキームＯおよびＮにおいて例示されるように合成できる。

【化96】

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【0276】

特定の実施形態において、本発明の化合物を調製するのに使用するための式

【化97】

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の化合物を、以下の表１に記載される化合物から選択する。

【0277】

【表1-1】

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【0278】

【表1-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0279】

【表1-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0280】

【表1-4】

[この文献は図面を表示できません]

【0281】

【表1-5】

[この文献は図面を表示できません]

【0282】

【表1-6】

[この文献は図面を表示できません]

【0283】

【表1-7】

[この文献は図面を表示できません]

【0284】

【表1-8】

[この文献は図面を表示できません]

【0285】

【表1-9】

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【0286】

（−Ｌ^１−Ｃｙ^１−Ｌ^２−Ｃｙ^２部分の合成）
（１）チアゾール濃縮

【化98】

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【0287】

（化合物Ａ．１の合成）
水／ジオキサン（１２００ｍＬ，１：１）中の２−アミノ−アセトアミド（１００ｇ，０．９０ｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＣｂｚＣｌ（１３０ｍＬ，０．９０ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応物を室温にし、１２時間、室温で攪拌した。ジオキサンを減圧下で取り除き、その反応混合物を濾過し、空気乾燥させ、化合物Ａ．１を白い固体（１６７．０ｇ，８８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３−ＤＭＳＯ−ｄ_６，２００ＭＨｚ）δ：７．４（ｓ，５Ｈ），６．８（１Ｈ，Ｄ_２Ｏ交換可能），６．２（１Ｈ，Ｄ_２Ｏ交換可能），６．１（１Ｈ，Ｄ_２Ｏ交換可能），５．１（ｓ，２Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２０９．３［Ｍ＋１］^＋．

【0288】

（化合物Ａ．２の合成）
ジオキサン（７ｍＬ）中の化合物Ａ．１（０．５ｇ，０．００２４ｍｏｌ）の溶液にローソン試薬（０．５ｇ，０．００１３ｍｏｌ）を加えた。この反応物を３０分から４５分間、６０℃で加熱した。その反応物を室温にし、さらに４時間攪拌した。ジオキサンを減圧下で取り除いた。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）で洗浄した。水層を再びＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を再び、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、化合物Ａ．２を淡黄色の固体（０．４２ｇ，７９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３−ＤＭＳＯ−ｄ_６，２００ＭＨｚ）δ：７．４（ｓ，５Ｈ），６．４（１Ｈ，Ｄ_２Ｏ交換可能），５．２（ｓ，２Ｈ），４．２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２２４．９［Ｍ＋１］^＋．

【0289】

（化合物Ａ．３の合成）
クロロ酢酸エチル（５０ｇ，０．４０９ｍｏｌ）およびギ酸エチル（３０．３ｇ，０．４０９ｍｏｌ）を無水トルエン（５００ｍＬ）中に取り、０℃まえ冷却した。ＮａＯＥｔ（３３ｇ，０．４８５ｍｏｌ）を一部ずつ加えた。この反応混合物を５時間、０℃で攪拌し、次いで、１２時間、室温で攪拌した。その反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ_２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を０℃まで冷却し、５ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性にした。水層をＥｔ_２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、化合物Ａ．３を淡茶色の油状物（５４ｇ，８８％）として得た。これをさらに精製することなく用いた。

【0290】

（化合物Ａ．４の合成）
無水ＤＭＦ（４２ｍＬ）中のアルデヒドＡ．３（５４ｇ，０．３６ｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＭＦ（３２０ｍＬ）中の化合物Ａ．２（４０．３ｇ，０．１８ｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を３日間、５０℃で加熱した。その混合物を０℃まで冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（３９０ｍＬ）、その後に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。これらの相を分離した後、水層をＥｔ_２Ｏ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、厚い茶色の油状物として粗物質を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、化合物Ａ．４を茶色の固体（２２ｇ，１９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δ：８．３（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，５Ｈ），５．６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．４（ｍ，２Ｈ），１．４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３２０．９［Ｍ＋１］^＋．

【0291】

（化合物Ａ．５の合成）
ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（８０ｍＬ，１：１）中の化合物Ａ．４（１０ｇ，０．０３１１ｍｏｌ）の氷冷溶液にＬｉＯＨ（２．６ｇ，０．０６２ｍｏｌ）を加えた。この反応物を３時間攪拌し、ここでＴＨＦを減圧下で取り除き、水層をＥｔ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水層を０℃に冷却し、固体が沈殿する間、３ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性にした。この固体を濾過し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、化合物Ａ．５を白色の固体（７ｇ，７７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３−ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，５Ｈ），（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；^１３ＣＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ_６，６０ＭＨｚ）：１７６．３３，１６２．０４，１５６．３９，１４７．６２，１３６．７８，１３０．２５，１２８．３，１２７．７，６５．９，４２．７１，４０．３４；ＭＳ：ｍ／ｚ２９２．８［Ｍ＋１］^＋．
（２）塩化オキサリル結合

【化99】

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【0292】

（化合物Ａ．６の合成）
ＤＭＦ（４ｍＬ，０．０５ｍｏｌ）中の２−アミノ−４−トリフルオロピリジン（２．００ｇ，０．０１２３ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．４ｇ，０．００７４ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この反応物を２時間、室温で攪拌し、ここでこの反応混合物をエーテル（８０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。これを、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、化合物Ａ．６を淡黄色の油状物として得た（６５％収率）；^１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１９７［Ｍ＋１］^＋．

【0293】

（化合物Ａ．７の合成）
２０ｍＬのバイアルに、化合物Ａ．５（１９１．８ｍｇ，０．０００６５６１ｍｏｌ）、塩化メチレン（３．０ｍＬ）、塩化メチレン（３９０μＬ）およびＤＭＦ（１０．０μＬ，０．０００１２９ｍｏｌ）中の２．０Ｍの塩化オキサリルの溶液を入れた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで真空中で濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル（３．０ｍＬ）中に取った。この溶液に、アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の化合物Ａ．６（１２９ｍｇ，０．０００６５６ｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ，０．００６ｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を一晩室温で攪拌した。この溶媒を減圧下で取り除き、その残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、化合物Ａ．７を４９％収率で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４７１［Ｍ＋１］^＋．

【0294】

（化合物Ａの合成）
バイアルに、化合物Ａ．７（１．０Ｅ２ｍｇ，０．０００２１ｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍＬ，０．０１８ｍｏｌ）および臭化水素（３００μＬ、４Ｍ／酢酸）を入れた。この反応混合物を２時間、室温で攪拌した。この反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＮａＨＣＯ_３水溶液および酢酸エチルで希釈した。これらの相を分離した後、有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、化合物Ａを淡茶色の固体（７３％収率）として得た。これを、さらに精製せずに、用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：d８．８５（ｓ，１Ｈ
），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３３７［Ｍ＋１］^＋．

【化100】

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【0295】

（化合物Ｂの合成）
化合物Ａ．５を４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Ａの調製に記載した手順に従って脱保護した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：d８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（
ｄｄ，Ｊ^１＝８．７Ｈｚ，Ｊ^２＝２．６，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３３６［Ｍ＋１］^＋．

【化101】

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【0296】

（化合物Ｃの合成）
化合物Ａ．５を４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Ａの調製に記載した手順に従って、脱保護した。化合物Ｃ．１．^１Ｈ ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ−ｄ_４，４００ＭＨｚ）δ：８．３（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．２（ｍ，８Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ４５０．１［Ｍ＋１］^＋；Ｒ_ｆ＝０．２（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）．化合物Ｃ．ＭＳ：ｍ／ｚ３１６．１［Ｍ＋１］^＋．

【化102】

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【0297】

スキームＤに示すように、スキームＡ−１およびＡ−２に前述したのと同様の手順の後に、出発物質としてＺ−アラニン−ＮＨ_２を用い、化合物Ｄを合成した。

【0298】

（化合物Ｄ．１の合成）
ジオキサン（１００ｍＬ）中のＺ−アラニン−ＮＨ_２（５ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（５．４ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を一晩、６０℃で加熱した。この溶媒を減圧下で取り除き、得られた残渣を、飽和した水溶性ＮａＨＣＯ_３：Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）の１：１の混合物で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で、化合物Ｄ．１（４．７ｇ，９０％）を白い固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ：２３９［Ｍ＋１］^＋．

【0299】

（化合物Ｄ．２の合成）
前述（スキームＡ−１）した手順に従って、化合物Ｄ．１を化合物Ａ．３を用いて濃縮し、化合物Ｄ．２（５０％収率）を淡黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）：δ８．３（ｓ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，５Ｈ），５．４−５．５（ｍ，１Ｈ），５．１（ｍ，２Ｈ），４．３−４．４（ｍ，２Ｈ），１．６−１．７（ｄ，２Ｈ），１．３−１．４（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３３５［Ｍ＋１］^＋．

【0300】

（化合物Ｄ．３の合成）
前述（スキームＡ−１）した手順に従って、化合物Ｄ．２を加水分解することにより、化合物Ｄ．３（８３．５％収率）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）：δ８．２（ｓ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），５．１（ｍ，２Ｈ），４．８−４．９（ｍ，１Ｈ），１．３−１．５（ｄ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１８１．１２，１６２．２２，１５５．８１，１４７．８５，１３６．８９，１３０．０５，１２８．４６，１２８．０，１２７．８９，６５．８６，２０．４７；ＭＳ：ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋１］^＋．

【0301】

（化合物Ｄ．４の合成）
前述（スキームＡ−２）した手順に従って、化合物Ｄ．３を化合物Ａ．６に結合させ、化合物Ｄ．４（６０％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）：δ８．６（ｓ，１Ｈ），８．４（ｓ，２Ｈ，１ＨＤ_２Ｏ交換可能），８．２（ｓ，１Ｈ），７．２（ｓ，５Ｈ），５．４−５．５（ｍ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），１．７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ４８４．９［Ｍ＋１］^＋．

【0302】

（化合物Ｄの合成）
前述（スキームＡ−２）した手順に従って、化合物Ｄ．４を脱保護し、化合物Ｄ（８５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：d８．７７（ｓ，１
Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３５１［Ｍ＋１］^＋．

【0303】

（化合物Ｄａおよび化合物Ｄｂの合成）
移動相として、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪカラムおよびヘキサン／ＩＰＡ／ＥｔＯＨ（８０：１５：５）を用いて、分取キラルＨＰＬＣによって化合物Ｄを分離し、化合物Ｄａおよび化合物Ｄｂを得た。

【化103】

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【0304】

あるいは、化合物Ｄａ（Ｒ）を上述の、スキームＤ’に示すように調製した。

【0305】

（化合物Ｄｉｉｉの合成）
無菌の乾燥フラスコに、窒素雰囲気下で、２１．８３ｇ（１２７．５ｍｍｏｌｓ，１．０６ｅｑ）の２−アセチルチアゾール−５−カルボン酸（化合物Ｄｉ）、４０．５ｍＬの１，２−ジメトキシエタン、および４２．８ｍｇ（５ｍｏｌ％）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れた。得られた混合物を、１５．８５ｇ（１２３．８ｍｍｏｌｅｓ，１．０３ｅｑ）の塩化オキサリルを３０分間に亘って滴下して入れながら、２０℃から３０℃で攪拌させた。得られた反応溶液を、少なくとも３時間、２５℃で攪拌した。別のフラスコに、２８．０７ｇ（１２０．５ｍｍｏｌｅｓ，１ｅｑ）の５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（化合物Ｄｉｉ）、８７ｍＬのアセトニトリル、および２９．１ｍＬの（３６０．３ｍｍｏｌｅｓ，２．９９ｅｑ）ピリジンを、窒素雰囲気下で入れた。得られた溶液を攪拌しながら１０℃まで冷却した。この冷却したＤｉｉ溶液に、活性化されたＤｉ溶液を、３０分間に亘り滴下して加えた。最終的に合わせた溶液を、室温にまで加温し、さらに２時間、攪拌を続けた。この溶液を単離することなく、次の工程において用いてもよい。しかしながら、化合物Ｄｉｉｉは、厚いスラリーが得られるまで水を滴下して加えることによって、この時点において、その溶液から単離可能である。

【0306】

（化合物Ｄｉｖの合成）
前述の手順からのＤｉｉｉの溶液を、攪拌を続けながら、窒素雰囲気下で、４５℃まで加熱した。この加熱した溶液に、５分間に亘り、９．３０ｇのＮＨ_２ＯＨを滴下して加えた。この添加を完了した後、攪拌をさらに４時間、４５℃で続けた。この反応溶液を次いで、６０℃まで加熱し、２１５ｍＬの水を１時間に亘って加えた。得られたスラリーを室温まで冷却して、濾過し、固体を収集した。濾過ケーキを２５％ｖ／ｖのアセトニトリル／水で洗浄し、次いで、水で洗浄し、室温で一定重量まで乾燥させた。全体で４４．２６ｇの化合物Ｄｉｖを９８％収率で生成した。質量スペクトルは３６５．０１の分子イオン［Ｍ＋１］^＋を示した。

【0307】

（化合物Ｄの合成）
無菌の乾燥フラスコに、１１．５ｇ（３１．５ｍｍｏｌｅｓ，１ｅｑ）の化合物Ｄｉｖ、４．６ｇ（７０．３ｍｍｏｌｅｓ，２．２３ｅｑ）の亜鉛末、３５ｍＬの水、および５７ｍＬの１−ブタノールを、窒素雰囲気下で入れた。激しく攪拌しながら、得られた混合物を０〜５℃まで冷却した。内部反応温度を１０℃未満に維持しながら、この冷却した混合物に、１０．８ｍＬ（１８８．７ｍｍｏｌｅｓ，６ｅｑ）の酢酸を滴下して加えた。添加が完了すると、反応物を３０℃まで加温し、さらに３〜４時間、攪拌を継続した。反応物溶液を、時間をおいた後、フラスコの内容物を約５℃まで冷却し、内部温度を１０℃未満に維持しながら、５６ｍＬのＮＨ_４ＯＨを滴下して加えた。二相性混合物を３５℃まで加温し、水相を取り除いた。有機層を、３５℃で、２４ｍＬのＮＨ_４ＯＨおよび２４ｍＬの水の混合物を用いて、もう一回洗浄した。水相を取り除き、１６ｍＬのヘプタンをその有機層に加えた。有機溶液を、次いで、３５℃で、５０ｍＬの水中の１．１５ｇのＥＤＴＡの溶液を用いて洗浄した。水相を取り除き、３５℃で、有機相を、４〜５．５ミクロンのフィルターファンネルを介して別の無菌の乾燥フラスコに濾過した。この濾過された溶液に、１時間に亘って攪拌しながら、周囲温度にて、２１５ｍＬのヘプタンを加えた。そのスラリーを０〜５℃まで冷却し、さらに３時間の間攪拌し続けた。その固体を濾過して収集し、２部にわけて３５ｍＬのヘプタンで洗浄した。湿った固体を、５０℃で、３０時間、高真空下で乾燥させた。化合物Ｄ，８．５２ｇを、淡いピンク色の固体（７７％収率）として単離した。質量スペクトルは３５１．３５の分子イオン［Ｍ＋１］^＋を示した。

【0308】

（化合物Ｄｖの合成）
無菌の乾燥フラスコに、８０ｇ（２２８ｍｍｏｌｅｓ，１ｅｑ）の化合物Ｄ、２６３ｇの２−プロパノール、および２６３ｍＬの水を、窒素雰囲気下で入れた。得られた混合物を５３℃まで加熱し、全ての固体が溶解するまで攪拌した。別の無菌の乾燥したフラスコに、５９．２ｇ（１５３ｍｍｏｌｅｓ，０．６７ｅｑ）のＤ−ジトルオイル酒石酸、４８１ｇの２−プロパノール、および２０６ｇの水を窒素雰囲気下で入れた。酒石酸溶液を、室温で全ての固体が溶解するまで攪拌し、次いで、４５〜５３℃で、化合物Ｄの内部温度を維持する程度の速度で、粗いフィルターファンネルを介して化合物Ｄの溶液に加えた。この粗いフィルターファンネルを、さらなる４０ｍＬの３：１の２−プロパノール：水の溶液で洗浄した。このファンネルの洗浄の直後に、合わせた溶液の攪拌を停止し、フラスコの内容物を、９時間、４５℃に維持した。これを時間をおいた後、この反応混合物を２０℃まで冷却し、攪拌を再び開始した。フラスコの内容物を、約１２時間、攪拌しながら２０℃に維持した。次いで、その固体を濾過により収集し、その湿った固体を、２部にわけて、８０ｍＬの冷２−プロパノール：水（３：１）の溶液で洗浄した。その湿った固体を、次いで、真空下で、５０℃で、一定重量まで乾燥させた。全体で７４．２ｇの化合物Ｄｖを８８％収率で得た。

【0309】

化合物Ｄｖの立体化学的な純度をさらに以下の手順によって高めた。無菌の乾燥フラスコに、６６．５ｇ（９０ｍｍｏｌｅｓ，１ｅｑ）の化合物Ｄｖ、３３５ｇの水、および１３３０ｇの２−プロパノールを窒素雰囲気下で入れた。攪拌しながら、フラスコの内容物を６０℃まで加熱し、１時間、その温度で維持した。それを、時間をおいた後、攪拌を停止し、フラスコの内容物を４時間に亘って０℃まで冷却した。この冷却期間の間、攪拌を開始し、約２０秒後に停止し、これを均一に一定の間隔にわたって５回行った。そのフラスコの内容物を、攪拌せずに、２時間、０℃に維持した。それを、時間をおいた後、その固体を濾過により収集した。湿った固体を真空下で、５０℃で、一定重量まで乾燥させた。全体で５３．８ｇの化合物Ｄｖを８１％収率で得た。質量スペクトル分析（陽イオンモード（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ））は３５１．４３［Ｍ＋１］^＋の分子イオンを示した。

【0310】

（化合物Ｄａ（Ｒ）の合成の合成）
無菌の乾燥フラスコに、１５６ｇ（２１７ｍｍｏｌｅｓ，１ｅｑ）の化合物Ｄｖ、１５６０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、および７８０ｍＬのメタノールを窒素雰囲気下で入れた。フラスコの内容物を、次いで、室温で攪拌し、２３４０ｍＬの水中の２５０ｇ（１１１０ｍｍｏｌｅｓ，５．２６ｅｑ）の炭酸水素ナトリウムの溶液をゆっくりと加え、３０℃以下の内部温度を維持した。得られた混合物を３０℃でさらに１時間攪拌した。それを、時間をおいた後、攪拌を停止し、有機層および水層を分離させた。水層を取り除き、有機層を真空下で濃縮し、厚いスラリーを得た。このスラリーに、１０００ｍＬのヘプタンを加え、得られた混合物を０〜５℃まで冷却した。固体をその冷溶液から濾過により収集した。その湿った固体を、次いで、真空下で５０℃で、一定重量まで乾燥させた。全体で６８．７ｇの化合物Ｄａを９２％収率で得た。質量スペクトル分析は［Ｍ＋１］^＋の３５１．３５の分子イオンを示した。

【化104】

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【0311】

（化合物Ｅの合成）
化合物Ｄ．３を４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Ａの調製において記載した手順に従って脱保護した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ３５０［Ｍ＋１］^＋．

【0312】

（化合物Ｅ．２の合成）
化合物Ｅ（１０．３ｍｇ，０．０２９４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、室温で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６ｍＬ）中のカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．６ｍｇ，０．０７９９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。トリエチルアミン（８μＬ）を加えて、その反応物を室温で一晩攪拌した。水および酢酸エチルを、その反応混合物に加え、それらの層を分離した。水層を、酢酸エチルで一回以上抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で、化合物Ｅ．２を白い固体（８．２ｍｇ，６２％）として得た。Ｒｆ＝０．１（１００％ＥｔＯＡｃ）；ＭＳ：ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋１］^＋．

【0313】

（化合物ＥａおよびＥｂの合成）
化合物Ｅ．２を、移動相として、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラムおよびヘキサン／ＥｔＯＨ（８５：１５）を用いて、分取キラルＨＰＬＣによって分離した。化合物を、室温で、ジオキサン中の４Ｍ−塩酸を用いた処理によって脱保護し、化合物Ｅａおよび化合物Ｅｂを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ：３５０［Ｍ＋１］^＋．

【化105】

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【0314】

（化合物Ｆの合成）
化合物Ｄ．３を３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Ａの調製において記載した手順に従って脱保護した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３５０［Ｍ＋１］^＋．

【化106】

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【0315】

（化合物Ｇの合成）
化合物Ｄ．３を３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Ａの調製において記載した手順に従って脱保護した。化合物Ｇ．１． ^１Ｈ ＮＭＲ：（ＭｅＯＤ−ｄ_４，４００ＭＨｚ）δ：８．３（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．２（ｍ，８Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），５．０−４．９（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ４６４．１［Ｍ＋１］^＋；Ｒ_ｆ＝０．５（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。化合物Ｇ．ＭＳ：ｍ／ｚ３３０．１［Ｍ＋１］^＋．

【化107】

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【0316】

（化合物Ｈ．１の合成）
５０ｍＬの丸底フラスコに、ピナコロン（６．２ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）およびメトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（１０ｍＬ）を窒素下で、１１０℃で加熱した。１８時間後、その溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０／５０〜３３／６６）によって精製し、化合物Ｈ．１（５．９４ｇ，７７％）を、静置すると凝固する黄色い油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｂｒｓ，６Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１５６［Ｍ＋１］^＋．

【0317】

（化合物Ｈ．２の合成）
ＥｔＯＨ（２１ｍＬ）中のＮａ（７４ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸グアニジン（３０８ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、室温で攪拌し、３０分後に、ＥｔＯＨ（２．１ｍＬ）中の化合物Ｈ．１（５００ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を、窒素下で一晩還流した。２０時間後、その溶媒を減圧下で取り除いた。この残渣にＥｔ_２ＯおよびＨ_２Ｏを加えた。水層をＥｔ_２Ｏで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１→１：３）によって精製し、３７９ｍｇ（７８％）の化合物Ｈ．２を得た。Ｒｆ＝０．３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ８．１１（ｄＪ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１５２［Ｍ＋１］^＋．

【0318】

（化合物Ｈ．３の合成）
クロロホルム（３．４ｍＬ）中の化合物Ｈ．２（２００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１８５ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を還流した。１．５時間後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１→３：１）によって精製し、２００ｍｇ（８１％）の化合物Ｈ．３を白い固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ８．０２（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１８６［Ｍ＋１］^＋．

【化108】

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【0319】

（化合物Ｈの合成）
化合物Ｄ．３を４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミンに結合させ、方法４に記載された手順に従って脱保護した。Ｒｆ＝０．２（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋１］^＋．

【化109】

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【0320】

（化合物Ｉの合成）
化合物Ｄ．３を６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イルアミンに結合させ、化合物Ａの調製において記載した手順に従って脱保護した。Ｒｆ＝０．１（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋１］^＋．

【化110】

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【0321】

（化合物Ｊ．１の合成）
フラスコに、３，６−ジクロロピリダジン（１．４９ｇ，０．０１ｍｏｌ，１．０当量）、硝酸銀（０．１７ｇ，０．００１ｍｏｌ，０．１当量）、水（３０ｍＬ）、ピバル酸（３．５７ｇ，０．０３５ｍｏｌ，３．５当量）、および硫酸（１．６ｍＬ，０．０３ｍｏｌ，３．０当量）を入れた。その混合物を７０℃まで加熱し、過硫酸アンモニウム（２．２８ｇ，０．０１ｍｏｌ，１．０当量）の水溶液（１０ｍＬ）を１０分に亘り、滴下して加えた。その反応物を、１時間、７０℃で攪拌し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物を氷水に注ぎ、次いで、水酸化アンモニウム水溶液を用いてｐＨ８に調整した。水溶性の混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、綿栓により濾過し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（７０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で、標題の化合物（１．３２ｇ，６４％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．５（ｓ，１Ｈ），１．５（ｓ，９Ｈ）；Ｒ_ｆ＝０．５（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）．

【0322】

（化合物Ｊ．２の合成）
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の化合物Ｊ．１（１．３２ｇ，０．００６ｍｏｌ）の溶液に５０％の水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、１９時間、１４０℃で攪拌し、次いで、さらに、水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、その混合物を、１時間、１３０℃にて攪拌した。室温にまで冷却した後、その反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を水に懸濁した。その固体を濾過し、水およびＥｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、化合物Ｊ．２を桃色の固体（０．２７ｇ，２３％）として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３）δ７．０１（ｓ，１Ｈ），１．５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１８６．１［Ｍ＋１］^＋．

【化111】

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【0323】

（化合物Ｊの合成）：
化合物Ｄ．３を化合物Ｊ．２、５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミンに結合させ、化合物Ａの調製において記載した手順に従って脱保護した。化合物Ｊ．３．ＭＳ：ｍ／ｚ４７４．１［Ｍ＋１］^＋；Ｒ_ｆ＝０．４（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）．化合物Ｊ．ＭＳ：ｍ／ｚ３４０．１［Ｍ＋１］^＋．

【化112】

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【0324】

（化合物Ｋの合成）：
化合物Ｄ．３を化合物Ｋ．１、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Ａの調製において記載した手順に従って脱保護した。化合物Ｋ．２．Ｒｆ＝０．２（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＭＳ：ｍ／ｚ４６８［Ｍ＋１］^＋．化合物Ｋ．Ｒｆ＝０．１（１００％ＥｔＯＡｃ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３３４［Ｍ＋１］^＋．

【化113】

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【0325】

（化合物Ｌ．１の合成）
（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６４７ｍｇ，９．３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ）を、メタノール（４０ｍＬ）に溶解し、その反応物を一晩、室温で攪拌した。溶媒を、減圧下で取り除き、その反応物をクロロホルムと水の間に分配した。水層を、クロロホルム（２×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除き、粗生成物Ｌ．１を得た。これをさらに精製せずに用いた。

【0326】

（化合物Ｌ．２の合成）
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のＬ．１（約１．２ｇ，約６．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．０５ｇ，７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間、６０℃で加熱した。その反応混合物を０℃まで冷却し、プロピン酸エチルエステル（１．８ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（８ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．０６ｍＬ，７．６１ｍｍｏｌ）を３０分に亘り、滴下して加えた。その反応混合物をゆっくりと室温まで加温した。その反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。これらの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた後、粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、Ｌ．２（１．６８ｇ，８６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．９３（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２７１［Ｍ＋１］^＋．

【0327】

（化合物Ｌ．３の合成）
化合物Ｌ．２（１．６８ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）を０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム水溶液（１Ｍ−溶液，６．５ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下で取り除き、その反応混合物をヘキサンで洗浄した。その反応混合物を３Ｎ−塩酸を用いて酸性にし、クロロホルム（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた後、粗生成物Ｌ．３を得た（７４３ｍｇ，４９％）。これを、さらに精製せずに用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ２４３［Ｍ＋１］^＋．

【化114】

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【0328】

（化合物Ｌ．４の合成）
化合物Ｌ．３（５１．０ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）および４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（３３μＬ，０．２３０ｍｍｏｌ）を室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（９８．０ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７４μＬ，０．５３１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を一晩、室温で攪拌した。酢酸エチルおよび水をその反応混合物に加え、これらの層を分離した。水層を、酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた後、粗生成物Ｌ．４を白色の固体として得た。これを、さらに精製せずに用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ４００［Ｍ＋１］^＋．

【0329】

（化合物Ｌの合成）
化合物Ｌ．４（０．２１１ｍｍｏｌ未満）を、０℃にて、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２０％ＴＦＡに溶解そた。その反応物を１時間に亘って室温まで加温した。ベンゼンを加え、その溶媒を減圧下で取り除いた。その反応混合物をジクロロメタンに溶解そ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。それらの相を分離した後、水層を、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を、減圧下で取り除き、得られた粗生成物Ｌを、さらに精製せずに用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ３００［Ｍ＋１］^＋．

【化115】

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【0330】

（化合物Ｍ．２および化合物Ｍ．３の合成）
スキームＭ−１に示すように、（１Ｒ）−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、スキームＬ−１およびＬ−２において前述したものと同じ手順の後、化合物Ｍ．２およびＭ．３を合成した。化合物Ｍ．２。この化合物を、化合物Ｌ．２について記載した手順を用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．８８（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ，１Ｈ），４．４１（ｑ．２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２８５［Ｍ＋１］^＋。化合物Ｍ．３。この化合物を、スキームＬ−１における化合物Ｌ．３について記載した手順を用いて調製し、その生成物をさらに精製せずに用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ２２５［Ｍ＋１］^＋．

【化116】

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【0331】

（化合物Ｍａの合成）
化合物Ｍ．３を４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Ｌの合成において記載した手順に従って脱保護した。ＭＳ：ｍ／ｚ３１４［Ｍ＋１］^＋．

【化117】

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【0332】

（化合物Ｍ．６およびＭ．７の合成）
スキームＭ−３に示すように、（１Ｓ）−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、スキームＬ−１およびＬ−２に前述したものと同じ手順の後、化合物Ｍｂを合成した。化合物Ｍ．６。この化合物を化合物Ｌ．２について記載した手順を用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．８８（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ，１Ｈ），４．４１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２８５［Ｍ＋１］^＋．化合物Ｍ．７。この化合物を、スキームＬ−１における化合物Ｌ．３について記載した手順を用いて調製し、その生成物を、さらに精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ２２５［Ｍ＋１］^＋．

【化118】

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【0333】

（化合物Ｍｂの合成）
化合物Ｍ．７を４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンに結合させ、化合物Ｌの合成において記載した手順に従って脱保護した。ＭＳ：ｍ／ｚ３１４［Ｍ＋１］^＋．
（５）イソオキサゾール位置異性体合成

【化119】

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【0334】

（化合物Ｎ．１の合成）
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の冷却した（−７８℃）塩化オキサリル（９０ｍＬ，１．０３ｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＤＭＳＯ（１００ｍＬ，１．４１ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。その混合物を、１時間、−７８℃で攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（９０ｇ，０．５１ｍｏｌ）の溶液を加えた。３時間攪拌した後、５００ｍＬのトリエチルアミンを加え、その反応混合物を−７８℃で、さらに３時間攪拌した。その反応物を、１％のＨＣｌでクエンチし、その反応混合物を室温まで加温した。有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。その有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物Ｎ．１、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（７６．０ｇ，８５．４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．

【0335】

（化合物Ｎ．２の合成）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２Ｌ）中の亜鉛（１３５ｇ，２．０８ｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（５４５ｇ，２．０８ｍｏｌ）およびＣＢｒ_４（６８２ｇ，４．０８ｍｏｌ）の溶液を、０℃で１．５時間攪拌した。ＤＣＭ中の化合物Ｎ．１（１１４ｇ，０．６６ｍｏｌ）の溶液を一度に加えて、その反応混合物を、０℃で、さらに３時間、攪拌した。その混合物をシリカゲルに迅速に通し、その溶媒を蒸発させ、粗生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジブロモブト−３−エン−２−イルカルバメートを得た。ＴＨＦ（２Ｌ）中の冷却した（−７８℃）粗化合物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジブロモブト−３−エン−２−イルカルバメートの溶液に、窒素下で２．５ＭのＢｕＬｉ（０．７５Ｌ，１．８８ｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応物を、水でクエンチして有機層を分離した。この水層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物Ｎ．２、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルブト−３−イン−２−イルカルバメートを得た。これを、さらに精製をせずに用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ＝４．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．

【0336】

（化合物Ｎ．４の合成）
ＤＭＦ（１Ｌ）中の化合物Ｎ．２（２６２．５ｇ，１．５６ｍｏｌ）および化合物Ｎ．３（７８．２ｇ，０．５２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、９０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（２１６ｍＬ，１．５６ｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物を、５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解した。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、粗化合物（Ｒ）−エチル５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボンキシレートを得た。ＴＨＦ（２Ｌ）中の（Ｒ）−エチル５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレートの溶液に、室温で、２．５ＮのＬｉＯＨ水溶液（１Ｌ）を加えた。その混合物を１時間、攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させ、ＴＨＦを取り除いた。残渣を、水（１Ｌ）と酢酸エチル（０．５Ｌ）の間に分配した。その有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。水層を、１０％のＨＣｌを用いて、ｐＨ２に調整し、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。全ての有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を真空下で乾燥させ、粗化合物Ｎ．４、（Ｒ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（５５．２ｇ，４４．８％）を得た。これを、さらに精製することなく用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ＝６．５７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，１Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．

【化120】

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【0337】

（化合物Ｎ．５の合成）
エタノール（１５００ｍＬ）中のグリシン（３００ｇ，４ｍｏｌ）の溶液に、−５℃で、ＳＯＣｌ_２を滴下して加えた。添加を完了した後、その混合物を加熱して還流し、３時間攪拌した。その反応混合物を０℃まで冷却し、メチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、純粋な化合物Ｎ．５、エチル２−アミノアセテート（４８２ｇ，８６．７％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ４．２１（ｑ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）．

【0338】

（化合物Ｎ．３の合成）
水（５０ｍＬ）および３６％のＨＣｌ（３６ｍＬ）中の化合物エチル２−アミノアセテート（３０．０ｇ，０．２４ｍｏｌ）の溶液に、−５℃で、水（１００ｍＬ）中のＮａＮＯ_２の溶液を滴下して加えた。この反応物を酢酸エチルで抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物Ｎ．３、（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（１７．４ｇ，４２．１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４１（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．

【化121】

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【0339】

（化合物Ｎ．６の合成）
メタノール（２４００ｍＬ）中の２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２４０ｇ，１．１６ｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ Ｎｉ（１０ｇ）の混合物を、一晩、室温で、水素下（５０ｐｓｉ）で攪拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮して、化合物Ｎ．６（１９７．７ｇ，９６．４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ）．

【0340】

（化合物Ｎ．７の合成）
ＴＨＦ（２Ｌ）中の化合物Ｎ．４（５５ｇ，０．２１５ｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３６ｍＬ，０．２６ｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（３３ｍＬ，０．２６ｍｏｌ）を−２０℃で滴下して加えた。この反応混合物を１時間攪拌し、ＴＨＦ中の化合物Ｎ．６（４５．４ｇ，０．２６ｍｏｌ）の溶液を加えた。−２０℃で２時間攪拌した後、その混合物を室温まで加温し、さらに２時間攪拌した。水を加えて、その反応物をクエンチし、その反応混合物を、減圧下で蒸発させ、ＴＨＦを取り除いた。その水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸（２５０ｍＬ）に再溶解し、９０℃で２時間、攪拌した。その溶液を真空下で濃縮して、酢酸エチルと水の間に分配した。その有機層を分離し、水、Ｎａ_２ＣＯ_３溶液、およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ｎ．７、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）エチルカルバメート（７５．７ｇ，８８．８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８（ｍ，４Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．

【0341】

（化合物Ｎａの合成）
ＴＦＡ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）エチルカルバメート（８６．５ｇ，０．２２ｍｏｌ）の混合物を、室温で、２時間、攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに再溶解した。その酢酸エチル溶液をＫ_２ＣＯ_３および水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ｎａ、（Ｒ）−１−（３−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）エタナミン（３０．２ｇ，４６．７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，１Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ）．

【化122】

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【0342】

（化合物Ｎｂの合成）
（１Ｓ）−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発する、スキームＮ−１〜Ｎ−３における化合物Ｎａについて記載したものと同じ方法において、この化合物を合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，１Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ）．

【化123】

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【0343】

（化合物Ｏ．１の合成）
ピバロニトリル（１３ｇ，１５７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解し、塩−氷浴中で冷却した。ＨＣｌガスを、１時間、この溶液に通して泡立て、この溶液を飽和させた。この反応物を室温まで加温した。３時間後、この溶媒を真空中で取り除き、エチルピバリミデート（ｅｔｈｙｌ ｐｉｖａｌｉｍｉｄａｔｅ）（１６ｇ，６２％）を白色の固体として得た。この粗エチルピバリミデート（１６ｇ，９７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に取り、アンモニア（３０ｍＬ）で飽和した無水エタノールを加えた。その反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後、塩化アンモニウムを濾過し、その塩をエタノールで洗浄した。その濾液を真空中で濃縮し、得られた固体を真空下で乾燥させ、化合物Ｏ．１、ピバリミダミド（ｐｉｖａｌｉｍｉｄａｍｉｄｅ）（１０ｇ，７６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２００ＭＨｚ）：δ８．６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ１０１［Ｍ＋１］^＋．

【0344】

（化合物Ｏ．２の合成）
ナトリウム金属（１５ｇ，０．６５ｍｏｌｅｓ）を加えて、トルエンを乾燥させ、その混合物を１２０℃まで加熱した。エタノール（３８ｍＬ，０．８４７ｇ）を、添加漏斗により滴下して加え、その混合物を、その添加の後で、３時間、還流した。その反応物を室温まで冷やし、乾燥エーテル（４００ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液に、ギ酸エチル（４５ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（５４．７ｍＬ，８８ｍｍｏｌ）の混合物を滴下して加えた。その反応物を、室温で、３日間、攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体Ｏ．２、ナトリウム（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−オレート（６０ｇ，６７％）をさらに精製せずに用いた。

【0345】

（化合物Ｏ．３の合成）
Ｏ．１（２５ｇ，１８２ｍｍｏｌ）、Ｏ．２（５０ｇ，３６３ｍｍｏｌ）および５％の水酸化ナトリウム水溶液（３２０ｍＬ）の混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を濃塩酸でｐＨ約５．０にし、その生成物をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ｏ．３、２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを黄色の固体（１５ｇ，５４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δ：１２．２（ｂｒｓ，Ｄ_２Ｏ交換可能，１Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１５３［Ｍ＋１］^＋．

【0346】

（化合物Ｏ．４の合成）
化合物Ｏ．３（１０ｇ，６６ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（６４ｍＬ）に取り、１１０℃まで加熱した。１１０℃で、この反応混合物に、４等分で濃硝酸（６４ｍＬ）を滴下して加えた。７０％の変換の後、この反応混合物を氷水に注ぎ、抽出した（ＤＣＭ）。その有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮し、化合物Ｏ．４、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロピリミジン−４（３Ｈ）−オンを、白色の固体（５．０ｇ，３９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δ：１２．０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ１９８［Ｍ＋１］^＋．

【0347】

（化合物Ｏ．５の合成）
オキシ塩化リン（９６ｍＬ）中の化合物Ｏ．４（１２ｇ，６０．９ｍｍｏｌ）の溶液を５時間、還流で攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、その過剰のオキシ塩化リンを真空中で濃縮した。残渣を氷水に加え、ＤＣＭに抽出した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で取り除き、化合物Ｏ．５、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−ニトロピリミジンを、茶色の固体（１２ｇ，９２％）として得た。これを、さらに精製することなく用いた。

【0348】

（化合物Ｏ．６の合成）
メタノール（９６ｍＬ）中の化合物Ｏ．５（１２ｇ，５５．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０〜５℃で、水酸化アンモニア溶液（１５６ｍＬ）を加えた。その反応物を、室温で一晩攪拌した。その混合物を真空中で濃縮し、その残渣を水に溶解し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮して、化合物Ｏ．６、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロピリミジン−４−アミンを薄緑色の固体として得た（８．４ｇ，７７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δ９．２（ｓ，１Ｈ），７．８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１９７．０［Ｍ＋１］^＋．

【0349】

（化合物Ｏ．７の合成）
メタノール（２００ｍＬ）中の化合物Ｏ．６（８．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％のパラジウム炭素（１．０ｇ）を加えた。その反応物を、６時間、室温で、水素の大気圧化で攪拌した。その混合物をセライトにより濾過し、その溶液を真空中で濃縮し、化合物Ｏ．７、２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４，５−ジアミンを、灰色がかった固体（６．７ｇ，９８．９６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δ７．８（ｓ，１Ｈ），４．７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，６０ＭＨｚ）δ１６７．９，１５５．９，１３８．４，１２５．２，３８．９，３０．２；ＭＳ：ｍ／ｚ１６７．１［Ｍ＋１］^＋．

【0350】

（化合物Ｏ．８の合成）
温度計、磁気攪拌器、および窒素流入口を備えた三つ口丸底フラスコに、室温で、酢酸エチル（５０．０ｍＬ）、およびＣＤＩ（９．７ｇ，５９．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーに、室温で、一時間に亘り、酢酸エチル（８０．０ｍＬ）中の化合物Ｎ．４、５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸（１５．７ｇ，６０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。無菌の溶液を、さらに１０分間、４０℃まで加熱した。その反応物を室温まで冷却し、それを、３０分に亘り、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｏ．７（１０．０ｇ，５９．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応混合物を、さらに５時間、室温で攪拌し、その後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えた。その混合物を水（３×１１０ｍＬ）で洗浄し、その有機層を減圧下で濃縮し、化合物Ｏ．８、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イルカルバモイル）イソオキサゾール−５−イル）エチルカルバメートをガラス状の固体（２５．７ｇ，９１．２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δ：８．３（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．１−５．２（ｍ，１Ｈ），１．６（ｄ，３Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），１．３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ４０５．２［Ｍ＋１］^＋．

【0351】

（化合物Ｏ．９の合成）
温度計、磁気攪拌器、および窒素流入口を備えた三つ口丸底フラスコに、室温で、化合物Ｏ．８（１７．６ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）およびメタノール（６０．０ｍＬ）を加えた。次いで、得られた無菌の溶液に、４０℃未満の反応温度を維持しながら、塩化アセチル（１６．５ｍＬ，２３２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、さらに１〜２時間、室温で攪拌し、その後、酢酸エチル（９５ｍＬ）を加えた。その生成物を、その反応混合物から結晶化を開始させ、さらに、１時間に亘り、酢酸エチル（２６５ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを、さらに１時間攪拌し、濾過した。湿ったケーキを酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、化合物Ｏ．９（１３．１１ｇ，９２％）を白い固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｂｒｓ，３Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ３０５．３［Ｍ＋１］^＋．

【化124】

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【0352】

（化合物Ｐ．１の合成）
１−（１−メチルシクロプロピル）エタノン（８ｇ，８１．５ｍｍｏｌ）およびメトキシビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル）メタン（１４ｇ，１６．２ｍｌ，１０６．０ｍｍｏｌ）を、１８時間、１１０℃で加熱した。過剰なメトキシビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル）メタンを真空中で濃縮することにより取り除き、化合物Ｐ．１を黄色の結晶（１１．１ｇ，８８．２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δ：７．６０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．１−１．２（ｍ，２Ｈ），０．７−０．８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１５４．２［Ｍ＋１］^＋．

【0353】

（化合物Ｐ．２の合成）
３５０ｍＬの密閉したフラスコにおいて、（２−ニトロエテン−１，１−ジイル）ビス（メチルスルファン）（１５ｇ，９０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５０ｍＬ）中の７Ｍのアンモニアに溶解し、一晩、５０℃で攪拌した。１８時間後、溶媒を真空中で取り除き、得られた固体をＤＣＭで洗浄し、Ｐ．２を、オレンジ色の固体（７．２ｇ，７６．９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ：６．６（ｓ，１Ｈ）．

【0354】

（化合物Ｐ．３の合成）
化合物Ｐ．１（８．０ｇ，５２．３ｍｍｏｌ）および化合物Ｐ．２（５．３８ｇ，５２．３ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ：ＥｔＯＨ（１：４）に溶解した。その反応混合物を、１６時間、１００℃で加熱し、次いで、室温まで冷やし、真空中で濃縮した。得られた残渣を、１ＭのＮａＯＨに溶解し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ＤＣＭ／ヘキサン）で精製し、化合物Ｐ．３（４．８ｇ，４７．６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）：δ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６−６．７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ），１．２−１．３（ｍ，１Ｈ），０．８−０．９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ１９４．１［Ｍ＋１］^＋．

【0355】

（化合物Ｐ．４の合成）
化合物Ｐ．３（５．０ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、パラジウム／Ｃ（１．０ｇ）を加えた。その反応混合物を、４時間、水素の大気圧下で攪拌し、セライトにより濾過した。濾液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した残渣を得て、化合物Ｐ．４（２ｇ，４７．４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δ６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７−６．８（ｂｒｓ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１−４．３（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ），３．１−３．３（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．０−１．１（ｍ，２Ｈ），０．６−０．８（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６０ＭＨｚ）：δ１５４．０３，１４８．５０，１２５．７５，１２３．０８，１１１．１７，２３．２４，１９．６５，１５．８０；ＭＳ：ｍ／ｚ１６４．２［Ｍ＋１］^＋．

【化125】

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【0356】

（化合物Ｐ．５の合成）
化合物Ｎ．４（１ｇ，０．００４ｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。化合物Ｐ．４（０．６４ｇ，０．００４ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．４ｇ，０．００６ｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１時間、室温で攪拌した。溶媒を真空中で取り除き、その粗反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×）およびブライン（１×）で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、化合物Ｐ．５（１．２８ｇ，８０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２００ＭＨｚ）：δ９．８９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９１−４．８４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，１２Ｈ），１．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），０．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ４０２．５［Ｍ＋１］^＋．

【0357】

（化合物Ｐ．６の合成）
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物Ｐ．５（１．０ｇ、０．００２５ｍｏｌ）の溶液を、３時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣（０．６５ｇ、８６％）をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０２．５［Ｍ＋１］^＋．

【化126】

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【0358】

（化合物Ｑ．１の合成）
化合物Ｌ．３（７３．８ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）、化合物Ｎ．６（５９．５ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３９．７ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）を室温で、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１０６μＬ，０．７６１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を一晩、室温で攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。それらの層を分離し、その水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、定量的収率で結合された生成物を得た。この化合物を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、その反応物を１時間、８０℃で攪拌した。冷却後、酢酸を真空下で取り除き、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、化合物Ｑ．１（８５．４ｍｇ，７３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３８３［Ｍ＋１］^＋．

【0359】

（化合物Ｑの合成）
化合物Ｑ．１（８５．４ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２０％ＴＦＡに溶解し、その反応混合物を１時間に亘り、室温まで徐々に加温した。ベンゼンを加え、その溶媒を減圧下で取り除いた。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。それらの層を分離し、水層をジクロロメタンで２回以上抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物Ｑを得た。これを、さらに精製せずに用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ２８３［Ｍ＋１］^＋．

【化127】

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【0360】

（化合物Ｒの合成）
この化合物を、Ｌ．３の代わりに化合物Ｍ．３を用いて、スキームＱ−１の後、化合物Ｑと同様の方法において合成した。ＭＳ：ｍ／ｚ２９７［Ｍ＋１］^＋．

【化128】

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【0361】

（化合物Ｒｂの合成）
この化合物を、Ｌ．３の代わりに化合物Ｍ．７を用いて、スキームＱの後、化合物Ｑと同様の方法において合成した。ＭＳ：ｍ／ｚ２９７［Ｍ＋１］^＋．

【化129】

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【0362】

（化合物Ｓ．２の合成）
０℃で、ＴＨＦ（６０ｍｌ）および水（６０ｍＬ）中のＳ．１（１０ｇ，０．０９６９ｍｏｌ）に、炭酸水素ナトリウム（１６．２７ｇ，０．１９３ｍｏｌｅ）を加え、その後、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（６０．３７ｇ，０．２４２ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１２時間、室温で攪拌した。そのＴＨＦを真空下で取り除き、水相をエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。その水相を０℃まで冷却し、５ＮのＨＣＬ（５０ｍＬ）でｐＨ＝２まで酸性にした。その反応混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１％のＭｅＯＨ）によって精製し、Ｓ．２（１６ｇ，７２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δ７．４５−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．４０（ｂｓ，１Ｈ，）５．１２（ｓ，２Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２３８［Ｍ＋１］^＋．

【0363】

（化合物Ｓ．３の合成）
アセトニトリル中のＳ．２（２０ｇ，０．０８４３ｍｏｌ）の懸濁液（４００ｍＬ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（２４ｍＬ，０．１０７ｍｏｌ）、炭酸水素アンモニウム（８ｇ，０．１０１ｍｏｌ）およびピリジン（５．２ｍｌ）を加えた。反応混合物を３時間、室温で攪拌し、次いでアセトニトリルを減圧下で取り除いた。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過により取り除いた。固体を水で洗浄し、乾燥して、灰色がかった固体としてＳ．３（１２ｇ，６３％）を得た。この物質をさらに精製せずに次の反応に用いた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δ７．４１−７．３８（ｍ，５Ｈ），６．３０（ｂｓ，１Ｈ），５．４０（ｂｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２３６［Ｍ＋１］^＋．

【0364】

（化合物Ｓ．４の合成）
ローソン試薬（１０．２８ｇ，０．０２５４ｍｏｌ）を、室温で、ジオキサン（５８ｍＬ）中のＳ．３（１０ｇ，０．０４２３７ｍｏｌ）の懸濁液に加えた。その反応混合物を３０分間、６０℃で加熱し、室温まで冷やし、さらに１．５時間、攪拌した。得られた溶液を、減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、灰色がかった固体Ｓ．４（８．０ｇ，７５％）を得た。これを、さらに精製せずに、次に工程に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δ７．９０（ｂｓ，１Ｈ）７．７２（ｂｓ，１Ｈ）７．４１−７．７．３８（ｍ，５Ｈ），５．５８（ｂｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ２５３［Ｍ＋１］^＋．

【0365】

（化合物Ｓ．５の合成）
ＤＭＦ（６４ｍＬ）中のＡ．３（９．５ｇ，０．０６３５ｍｏｌ）の溶液を、チオアミドＳ．４（８ｇ，０．０３１ｍｏｌ）に加えた。その反応混合物を、一晩、窒素雰囲気下で、５０℃で攪拌した。室温まで冷却した後、エーテル（７０ｍＬ）を加えた。その溶液を０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）をゆっくりと加えた。その反応混合物をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、茶色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、化合物Ｓ．５（６ｇ，５４％）を茶色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３２００ＭＨｚ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）７．４０−７．３５（ｍ，５Ｈ）５．７０（ｂｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）１．８０（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：３４９［Ｍ＋１］^＋．

【0366】

（化合物Ｓ．６の合成）
ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のＳ．５（３００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（２００ｍｇ，０．０２５８ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、２．５時間、室温で攪拌し、次いで、その溶媒を減圧下で取り除いた。水層をエーテル（２×１５ｍｌ）で洗浄し、０℃まで冷却し、５ＮのＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性にした。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させ、Ｓ．６（１８０ｍｇ，６６％）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｂｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，５Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：３２０．９［Ｍ＋１］^＋．

【0367】

（化合物Ｓ．７の合成）
塩化メチレン（４ｍＬ）中のＳ．６（２０５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、塩化オキサリル（１６０μＬ，０．００１９ｍｏｌ）を加え、その後、ＤＭＦ（５０μＬ）を加え、１時間、室温で攪拌した。別に、Ａ．６（１３２ｍｇ，０．０００６７２ｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍｌ）およびピリジン（５２０μＬ、０．００６５ｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌し、その後、クロロトリメチルシラン（１００μＬ，０．０００８ｍｏｌ）を加えた。その酸塩化物を、減圧下で褐色の固体となるまで濃縮し、アセトニトリル（２ｍＬ）に再溶解した。酸塩化物の溶液に、活性化されたアニリンを加えた。３時間後、その反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、希釈したクエン酸（５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、残渣まで濃縮し、それを精製して、化合物Ｓ．７を得た。ＭＳｍ／ｚ：４９８．９５［Ｍ＋１］^＋．

【0368】

（化合物Ｓの合成）
酢酸（３ｍＬ）中のＳ．７（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１ｍＬ，０．００４ｍｏｌ）中の４Ｍの臭化水素を加え、４時間、室温で攪拌した。その反応混合物を残渣まで濃縮し、それを飽和炭酸水素ナトリウムで粉砕した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｓを得た。ＭＳｍ／ｚ：３６４．９７［Ｍ＋１］^＋．

【化130】

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【0369】

（化合物Ｔの合成）
２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（Ｓ．１）を１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸に置換するスキームＳの後、Ｔの合成を達成した。

【化131】

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【0370】

（化合物Ｕ．２の合成）
２ｍＬの反応バイアルに、Ｕ．１（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルベンゼンアミン（３０μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５００μＬ）および１，４−ジオキサン（５μＬ，０．０２ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを入れた。その混合物を、２０分間、１２０℃で、電子レンジで加熱した。この粗混合物を、分取−ＨＰＬＣにより精製し、Ｕ．２（３０ｍｇ，５０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１１．２（ｂｒｓ．１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），７．８−７．９（ｄ，２Ｈ），７．７−７．８（ｄ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ２８７［Ｍ＋１］^＋．

【0371】

（化合物Ｕ．３の合成）
０℃で、メタノール（２０ｍＬ）中のＵ．２（１．０ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．１７ｍＬ，１３．９８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４８５ｍｇ，６．９９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で、一晩攪拌した後、メタノールを取り除き、残渣を水で希釈した。形成された固体を濾過により収集し、化合物Ｕ．３（８００ｍｇ，８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（シスの混合物、トランス異性体，ＤＭＳＯ−ｄ６２００ＭＨｚ）δ：１１．４ａｎｄ１１．１（１Ｈ，−ＯＨ），１０．７−１０．８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８−７．９（ｄ，２Ｈ），７．８ａｎｄ７．６（ｓ，１Ｈ），７．６−７．７（ｄ，２Ｈ），２．１ａｎｄ２．２（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ３０２［Ｍ＋１］^＋．

【0372】

（化合物Ｕの合成）
１：１のエタノールおよび酢酸（３０ｍＬ）中のＵ．３（８００ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｚｎ粉末（１ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。一晩、室温で攪拌した後、溶媒を蒸留し、残渣を水に取った。その溶液をＮＨ_４ＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃに抽出し、濃縮した。粗化合物を、溶離剤として、ＤＣＭから、ＤＣＭ中の２〜４％のＭｅＯＨを用いる、カラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｕを茶色の固体（５００ｍｇ，６５．６１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４−１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８−７．９（ｄ，２Ｈ），７．６−７．７（ｄ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），４．２−４．３（ｍ，１Ｈ），１．３−１．４（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ２８８［Ｍ＋１］^＋．

【0373】

（化合物ＵａおよびＵｂの合成）
６０ｍＬ／分において１００バールで３０％のイソプロパノール（０．１％のＥｔ_２ＮＨ）／ＣＯ_２の溶離剤を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（２×２５ｃｍ）での化合物Ｕ（４４０ｍｇ）の分取キラルＳＦＣにより、２２０ｎＭでモニターし、第１の溶出ピークとして２０６ｍｇのＵｂ（ｅｅ＞９９％）、および第２の溶出ピークとして１８６ｍｇのＵａ（ｅｅ＞９９％）を得た。

【化132】

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【0374】

（化合物Ｖ．３の合成）
エタノール（１００ｍＬ）中のＶ．１（１０ｇ、４５．４５ｍｏｌ）の室温の溶液を、Ｖ．２（１０．２６ｇ、６８．１８ｍｍｏｌ、Ｐｌｏｕｖｉｅｒ，Ｂ．；Ｂａｉｌｌｙ，Ｃ．；Ｈｏｕｓｓｉｎ，Ｒ．；Ｈｅｎｉｃｈａｒｔ，Ｊ．Ｐ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ
１９９１，３２，６９３−７０１）で処理し、反応混合物を１６時間、還流で加熱した。エタノール溶媒を蒸留し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％のヘキサン〜１２％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、黄色の固体としてＶ．３を得た（１０ｇ、６９．６３％）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δ９．３−９．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ交換可能），８．０（ｓ，１Ｈ），７．６−７．７（ｄ，２Ｈ），７．３−７．４（ｄ，２Ｈ），４．２−４．４（ｑ，２Ｈ），１．３−１．４（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋１］．

【0375】

（化合物Ｖ．４の合成）
乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＶ．３（４ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下で−７８℃まで冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３８ｍＬ、トルエン中の１Ｍ溶液、３８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２時間、−７８℃で攪拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加えることによりクエンチし、室温までゆっくり加温した。反応混合物をセライトにより濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％のヘキサン〜２５％の酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、白色固体としてＶ．４を得た（１．８ｇ、５２％）。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６，２００ＭＨｚ）δ：１０．５（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ交換可能），７．７−７．８（ｄ，２Ｈ），７．５−７．６（ｄ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），５．３（ｔ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏ交換可能），４．５（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：２７４．９［Ｍ＋１］^＋．

【0376】

（化合物Ｖ．５の合成）
トルエン（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＶ．４（１．８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて氷浴中で冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（２．８３５ｇ、１３．１３９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２ｇ、１３．１３９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体としてＶ．５を得た（１ｇ、５１％）。^１ＨＮＭＲ（１Ｈ，ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δ：７．６−７．７（ｄ，２Ｈ），７．５−７．６（ｄ，２Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：３００［Ｍ＋１］^＋．

【0377】

（化合物Ｖの合成）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＳＢＮ−６９−５（５００ｍｇ、１．６７２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフェニルホスフィン（６５７ｍｇ、２．５０８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩、攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％のＤＣＭ〜２．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、茶色の固体として生成物を得た（３００ｍｇ、６５．７８％）。^１ＨＮＭＲ：（１Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ：１０．４−１０．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７−７．９（ｄ，２Ｈ），７．６−７．７（ｄ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋１］^＋．

【化133】

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【0378】

（化合物Ｗの合成）
Ｗの合成を、４−トリフルオロメチルアニリンを３−トリフルオロメチルアニリンと置換するスキームＵの後に達成した。

【化134】

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【0379】

（化合物Ｘ．１の合成）
Ｘ．１の合成を、１−（２−クロロチアゾール−５−イル）エタノン（Ｕ．１）を１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−エタノンと置換するスキームＵの後に達成した。

【0380】

（化合物Ｘ．２の合成）
３０ｍＬのエタノール中のＸ．１（８０４ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素化ホウ素ナトリウム（０．２１７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１６時間、室温で攪拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏに溶解した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１０ｇのＳｉＯ_２上で吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５分間、４０ｇのＳｉＯ_２、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１５分にわたる６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）により精製して、白色固体にゆっくり凝固する透明の油状物として７３８ｍｇ（９１％）のＸ．２を得た。ＬＣＭＳ，ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋１］^＋．

【0381】

（化合物Ｘ．３の合成）
Ｘ．２（７３８ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を氷浴中で冷却し、滴下方法でジフェニルホスホリルアジド（０．１８７ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間攪拌した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．５６７ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を滴下方法で加えた。反応混合物を１時間、氷浴で攪拌し、室温まで加温し、１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏの間に分配した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５ｇのＳｉＯ_２上で吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ_２、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）により精製して、黄色の粘性の油状物としてＸ．３（４６４ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９２［Ｍ＋Ｈ］．

【0382】

（化合物Ｘの合成）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中のＸ．３（４６３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフェニルホスフィン（０．５９３ｇ、２．２６ｍｏｌ）で処理し、１６時間、６０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で抽出した。水層を１０％のＮａＯＨを加えることにより塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、静置した状態で白色固体に凝固する粘性の油状物としてＸを得た（３１６ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］．

【化135】

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【0383】

（化合物Ｙの合成）
Ｙの合成を、４−トリフルオロメチルアニリンを４−ｔ−ブチル−アニリンと置換するスキームＸにの後に達成した。

【化136】

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【0384】

（化合物Ｚの合成）
Ｚの合成を、１−（２−クロロチアゾール−５−イル）エタノン（Ｕ．１）を１−（２−クロロピリミジン−５−イル）エタノン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１３，３７０７）と置換するスキームＵおよびＸにの後に達成した。

【化137】

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【0385】

（化合物ＡＡの合成）
ＡＡの合成を、１−（２−クロロチアゾール−５−イル）エタノン（Ｕ．１）を１−（２−クロロピラジン−５−イル）エタノン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１３，３７０７）と置換するスキームＵおよびＸの後に達成した。

【化138】

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【0386】

（化合物ＢＢの合成）
ＢＢの合成を、１−（２−クロロチアゾール−５−イル）エタノン（Ｕ．１）を１−（２−クロロピリダジン−５−イル）エタノン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１３，３７０７）と置換するスキームＵの後に達成した。

【化139】

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【0387】

（化合物ＣＣの合成）
ＣＣの合成を、１−（２−クロロチアゾール−５−イル）エタノン（Ｕ．１）を１−（２−クロロピリダジン−５−イル）エタノン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１３，３７０７）と置換し、４−トリフルオロメチルアニリンを４−ｔ−ブチルアニリンと置換するスキームＵの後に達成した。

【化140】

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【0388】

（化合物ＤＤ．２の合成）
化合物ＤＤ．２をスキームＵに記載されるように合成した。ｍ／ｚ ２７０［Ｍ＋１］^＋．

【0389】

（化合物ＤＤの合成）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＤ．２（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化アルミニウムリチウム（９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、それを２時間、７０℃で加熱した。２５℃まで冷却した後、混合物を氷水でクエンチし、続いて、１ＮのＮａＯＨを加えた。生成した固体を濾過により除去し、濾液を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して、ＤＤを得た（４０ｍｇ、２０％）。ｍ／ｚ ２５６［Ｍ＋１］^＋．

【化141】

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【0390】

（化合物ＥＥ．２の合成）
０℃にて、エタナミン、２，２−オキシビス［Ｎ，Ｎ−ジメチル−（０．５０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７．０ｍＬ）（炎にあてて乾燥したバイアル中）に、テトラヒドロフラン（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのエチルマグネシウムブロミドを加えた。１５分間、０〜５℃で攪拌後、この混合物をＥＥ．１（３５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍＬ）（炎にあてて乾燥したバイアル中）に、１０分にわたって−６０℃でゆっくり加え、得られた混合物を８分間、−６０℃でさらに攪拌した。次いで、混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して、白色固体としてＥＥ．２を得た（２５０ｍｇ、７４％）。ｍ／ｚ１７０［Ｍ＋１］^＋．

【0391】

（化合物ＥＥの合成）
化合物ＥＥをスキームＵに記載されるように合成した。ｍ／ｚ２８４［Ｍ＋１］^＋．

【化142】

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【0392】

（化合物ＦＦ．２の合成）
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＦＦ．１（０．９４９ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１−フェニルエタノン（１．１０ｇ、０．００６４１ｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８６６ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４７４ｇ、０．７６９１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１２ｍＬ、０．６４１ｍｍｏｌ）で処理した。黄色い反応混合物を１８時間、室温で攪拌し、次いで、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を２×５０ｍＬの水で洗浄した。白色固体として沈殿したＦＦ．２を濾過により回収した。濾液を５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。合わせた固体をＥｔ_２Ｏで粉砕し、１．５５ｇ（０．００６４ｍｍｏｌ、９１％）のＦＦ．２を得た。

【0393】

（化合物ＦＦ．３の合成）
２０ｍＬのマイクロ波反応バイアルに、ＦＦ．２（１．５ｇ、０．０５６５ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．２６２ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を酢酸（１０．０ｍＬ）に懸濁した。次いで、混合物を１時間、室温で攪拌し、その後、次いでマイクロ波照射下で１５分間、１７５℃で加熱した。次いで、酢酸を真空下で除去し、得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）１００ｍＬおよび２００ｍＬのＥｔＯＡｃの存在下で固体を用いてｐＨ７まで中性にした。水層を２×７５ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色のタールを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２５０ｍｇ（１８％）のＦＦ．３を得た。

【0394】

（化合物ＦＦの合成）
５ｍＬのマイクロ波反応バイアルにおいて、ＦＦ．３（０．２５０ｇ、１．０２ｍｍｏ）および５％のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）をメタノール（４ｍＬ）に入れた。反応物を、２４時間、室温でＨ_２バルーン下で攪拌した。混合物をセライトにより濾過し、濃縮して、２５０ｍｇのＦＦを得た。

【化143】

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【0395】

（化合物ＧＧの合成）
ＧＧの合成を、１−（２−クロロチアゾール−５−イル）エタノン（Ｕ．１）を１−（２−クロロピリミジン−５−イル）エタノン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１３，３７０７）と置き換え、４−トリフルオロメチルアニリンを４−ｔ−ブチルアニリンと置き換えるスキームＵおよびスキームＸに従って達成した。

【化144】

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【0396】

（化合物ＨＨの合成）
ＨＨの合成を、４−トリフルオロメチルアニリンを４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリンと置き換えるスキームＸに従って達成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋１］^＋．

【化145】

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【0397】

（化合物ＩＩの合成）
ＩＩの合成を、４−トリフルオロメチルアニリンを３−トリフルオロメチルアニリンと置き換えるスキームＸに従って達成した。

【0398】

（化合物ＪＪ−ＴＴの合成）
化合物ＪＪ−ＴＴは、化合物Ａ．６の代わりに適切に置換したアニリンを用いるスキームＤに従って合成できる。

【化146】

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【0399】

（スキームＵＵａ）
化合物ＵＵａは、４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンを３−トリフルオロメチルアニリンと置き換えるスキームＭに従って合成できる。

【化147】

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【化148】

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【0400】

（ＶＶ．２の合成）
ＶＶ．１（２ｇ、０．００８５ｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１ｇ、０．０１２７ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．０ｇ、０．０２１２ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５７４ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、０．０１１０ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）を、１６時間、８０℃で攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の液体としてＶＶ．２を得た（１．４ｇ、６３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）：ｄ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋１］^＋．

【0401】

（ＶＶ．３の合成）
ＭｅＯＨ（１３ｍｌ）および水（１３ｍｌ）中のＶＶ．２（１．３ｇ、０．００４９ｍｏｌ）、亜ジチオン酸ナトリウム（３．４ｇ、０．０１９８ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１ｇ、０．００９９ｍｏｌ）の溶液を、２時間、室温で攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡い黄色の固体としてＶＶ．３を得た（６００ｍｇ、５４．５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、２００ＭＨｚ）δ７．０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ：２３３［Ｍ＋１］^＋．

【0402】

（ＶＶ．４の合成）
化合物ＶＶ．４を、化合物Ｄ．４についてスキームＤに記載されるように合成した。ｍ／ｚ：５２１［Ｍ＋１］^＋．

【0403】

（ＶＶの合成）
化合物ＶＶを、化合物ＤについてスキームＤに記載されるように合成した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，２００ＭＨｚ）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），５．４０−５．３８（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：３８７［Ｍ＋１］^＋．

【0404】

（化合物ＷＷ−ＹＹ）
適切なアミンを用いて、以下のアミンは、スキームＶＶに例示されるように合成できる。

【化149】

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【0405】

（化合物ＺＺの合成）
化合物ＺＺの合成は、４−トリフルオロメチルアニリンを４−クロロアニリンと置換するスキームＸの後に達成した。ＭＳ ｍ／ｚ２４８．１［Ｍ＋１］^＋．

【化150】

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【0406】

（化合物ＡＡＡの合成）
化合物ＡＡＡの合成を、化合物ＤＤ．１を２−クロロイソニコチンアミドと置換し、４−ｔ−ブチルアニリンを３−トリフルオロメチルアニリンと置換するスキームＤＤの後に達成した。ＭＳ ｍ／ｚ２６８［Ｍ＋１］^＋．

【化151】

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【0407】

（化合物ＢＢＢの合成）
化合物ＢＢＢの合成を、４−トリフルオロメチルアニリンを４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンと置換するスキームＵの後に達成した。

【0408】

特定の実施形態において、本発明の化合物を調製するのに使用するための式−ＮＨ_２−Ｌ^１−Ｃｙ^１−Ｌ^２−Ｃｙ^２の化合物を、以下の表２に記載される化合物から選択する。

【0409】

【表2-1】

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【0410】

【表2-2】

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【0411】

【表2-3】

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【0412】

ピリミジン（「左側」）および−Ｌ^１−Ｃｙ^１−Ｌ^２−Ｃｙ^２部分の一般的カップリング
スキームＺＺ．

【化152】

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【0413】

酸（１．３〜１．６当量）、アミン（１当量）、およびＨＯＢＴ（０．３当量）のＤＭＦ溶液（５０当量）に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０当量）を加えた。アミンを塩として使用した場合、少なくとも１つのさらなる当量のジイソプロピルアミンを加えた。反応混合物を３〜１６時間、室温で攪拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。反応が完了した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を有機相から除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）あるいは逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：０．１％のＴＦＡまたは０．１％のギ酸で緩衝化したアセトニトリル／水）で残渣を精製して、所望の生成物を得た。キラル最終生成物の場合、キラル純度を、キラルセルＯＣまたはＯＪ−Ｈカラム（移動相：０．１％のジエチルアミンで緩衝化したエタノール／ヘキサン）を用いてキラルＨＰＬＣによってモニターした

【0414】

代替の方法において、無菌の乾燥フラスコに、窒素雰囲気下で、酸（１．０５当量）、アミン（１．００当量）、およびＨＯＢＴ（０．２０当量）を入れた。次いで、フラスコにＤＭＦ（２２．６５当量）を加え、混合物を、全ての固体が溶解するまで、または３０分、２５℃で攪拌した。次いで、溶液／スラリーに、一部ずつ固体として１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．０５〜１．１５当量）を加えて、フラスコの内部温度を３５℃以下に維持した。反応混合物を２〜３時間、２５℃で攪拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。反応が完了した後、溶液を１−ブタノール（９．５９当量）で希釈し、フラスコの内容物を６０℃まで加熱した。次いで、温溶液を水（４８６．７ｅｑ）に滴下し、結晶化を開始した。次いで、固体を濾過により回収し、水で３回洗浄した。次いで、湿ったケーキを窒素下で無菌の乾燥フラスコに戻して入れた。攪拌しながら固体に水（１９４〜２９２当量）を加えた。固体を３時間、スラリー状にし、次いで濾過により回収した。湿ったケーキを水で３回洗浄し、一定重量まで真空下で５０℃にて乾燥した（キラル最終生成物の場合、キラル純度を、キラルセルＯＣ、ＯＣ−ＨまたはＯＪ−Ｈカラム（移動相：０．１％のジエチルアミンで緩衝化したエタノール／ヘキサン）を用いてキラルＨＰＬＣによってモニターした）。

【0415】

一部の場合において、さらなる化学変換（複数も含む）をアミド形成後に実施した。これらの場合において、以下の手順を利用した。

【0416】

（一般的ＴＨＰ脱保護条件）
ＴＨＰ保護されたアルコールの０℃のＭｅＯＨ溶液に、触媒のｐ−トルエンスルホン酸を加え、反応混合物を１時間攪拌した。固体のＮａＨＣＯ_３を加え、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望のアルコールを得た。

【0417】

（一般的アゾール環化条件）
手順はベンズイミダゾールおよび同様の誘導体の調製に使用した。アミノアミド（０．１ｍｍｏｌ）および酢酸（２ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を、１７０℃で３０分間、電子レンジ中で加熱した。溶媒を除去し、固体をＭｅＯＨで粉砕して、結晶化またはカラムクロマトグラフィーによって精製され得る所望のアゾールを得た。

【0418】

以下の表３に記載される本発明の以下の化合物は、上記の一般カップリングスキームＺＺによって調製した。

【0419】

【表3-1】

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【0420】

【表3-2】

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【0421】

【表3-3】

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【0422】

【表3-4】

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【0423】

【表3-5】

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【0424】

【表3-6】

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【0425】

【表3-7】

[この文献は図面を表示できません]

【0426】

【表3-8】

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【0427】

【表3-9】

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【0428】

【表3-10】

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【0429】

【表3-11】

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【0430】

【表3-12】

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【0431】

【表3-13】

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【0432】

【表3-14】

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【0433】

【表3-15】

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【0434】

【表3-16】

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【0435】

【表3-17】

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【0436】

【表3-18】

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【0437】

【表3-19】

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【0438】

【表3-20】

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【0439】

【表3-21】

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【0440】

【表3-22】

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【0441】

【表3-23】

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【0442】

【表3-24】

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【0443】

【表3-25】

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【0444】

【表3-26】

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【0445】

【表3-27】

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【0446】

【表3-28】

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【0447】

【表3-29】

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【0448】

【表3-30】

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【0449】

【表3-31】

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【0450】

【表3-32】

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【0451】

【表3-33】

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【0452】

【表3-34】

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【0453】

【表3-35】

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【0454】

【表3-36】

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【0455】

【表3-37】

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【0456】

【表3-38】

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【0457】

【表3-39】

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【0458】

【表3-40】

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【0459】

【表3-41】

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【0460】

【表3-42】

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【0461】

【表3-43】

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【0462】

本発明の追加化合物は、一般スキームＺＺに従って調製できる。そのような化合物は以下の表４に記載される。

【0463】

【表4-1】

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【0464】

【表4-2】

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【0465】

【表4-3】

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【0466】

【表4-4】

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【0467】

【表4-5】

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【0468】

【表4-6】

[この文献は図面を表示できません]

【0469】

【表4-7】

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【0470】

【表4-8】

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【0471】

【表4-9】

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【0472】

【表4-10】

[この文献は図面を表示できません]

【0473】

【表4-11】

[この文献は図面を表示できません]

【0474】

【表4-12】

[この文献は図面を表示できません]

【0475】

【表4-13】

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【0476】

【表4-14】

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【0477】

【表4-15】

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【0478】

【表4-16】

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【0479】

【表4-17】

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【0480】

【表4-18】

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【0481】

【表4-19】

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【0482】

【表4-20】

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【0483】

【表4-21】

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【0484】

【表4-22】

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【0485】

【表4-23】

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【0486】

【表4-24】

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【0487】

【表4-25】

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【0488】

【表4-26】

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【0489】

【表4-27】

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【0490】

【表4-28】

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【0491】

【表4-29】

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【0492】

【表4-30】

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【0493】

特定の実施形態において、本発明は、以下の表５に記載される化合物から選択される化合物を提供し、ここで、各化合物番号は、上記の表３または表４に記載される化合物番号に対応する。

【0494】

【表5-1】

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【0495】

【表5-2】

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【0496】

【表5-3】

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【0497】

【表5-4】

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【0498】

【表5-5】

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【0499】

（生物学的アッセイ）
（１）生化学ＦＲＥＴアッセイ
ＷＴ−Ｂ−Ｒａｆの酵素活性を阻害する分子の能力を定量化するための方法として、野生型（ＷＴ）Ｂ−ＲａｆによるＭＥＫのリン酸化反応を測定するための方法を利用した。

【0500】

以下に記載するアッセイ方法において、以下の定義を適用する：
「ＨＥＰＥＳ」とは、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸をいう；
「ＭＥＫ」とは、マイトジェンによって活性化された細胞外シグナル関連キナーゼキナーゼをいう；
「ＤＴＴ」とは、ジチオスレイトールをいう；
「ＡＰＣ」とは、アロフィコシアニンをいう；
「ＴＲ−ＦＲＥＴ」とは、時間分解蛍光エネルギー移動をいう；
「ＰＢＳ」とは、リン酸緩衝生理食塩水をいう；
「ＰＭＳＦ」とは、フェニルメチルスルホンアミドをいう；
「ＢＳＡ」とは、ウシ血清アルブミンをいう。

【0501】

【表6】

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【0502】

【表7】

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【0503】

設備および材料：Ａｎａｌｙｓｔ ＡＤ，ＬＪＬ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ，ＩＤ１６１５；９６ウェル１／２エリアブラックポリスチレン（Ａｒｅａ Ｂｌａｃｋｉ Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ）プレート。Ｃｏｓｔａｒ３６９４。

【0504】

【表8】

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【0505】

（ＷＴ Ｒａｆ）
阻害剤を１００％のＤＭＳＯ中で４倍希釈し、１２．５ｎＭのビオチン−ＭＥＫ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中の０．１２５ｎＭのＷＴ Ｒａｆ、６０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＤＴＴ、０．２５ｍＭのＭｎＣｌ_２、０．０１％のＢＳＡ、および０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０を含む溶液に、１０μＭ〜４０ｐＭの最終濃度まで加え、室温で２時間インキュベートした。キナーゼ反応を、４５μｌの最終濃度まで５０μＭのＡＴＰを加えることによって開始し、６０分間進行させた。反応を１５ｍＭのＥＤＴＡで停止し、２０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ、２．５ｎＭのポリクローナル抗ｐ−ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）、２．５ｎＭのＥｕ−標識した抗ウサギＩｇＧを、Ｌａｎｃｅ検出緩衝液およびＰＢＳ中の５％のスーパーブロック（Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ）に１００μｌの最終濃度で加えた。検出反応を室温で９０分間インキュベートし、次いで、ＥｕおよびＡＰＣについて標準ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光エネルギー移動）設定を用いてＡｎａｌｙｓｔプレートリーダーで計測した。

【0506】

（変異Ｒａｆ）
阻害剤を１００％のＤＭＳＯ中で４倍希釈し、１００ｎＭのビオチン−ＭＥＫ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中の０．１２５ｎＭのＶ５９９Ｅ Ｒａｆ、６０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＤＴＴ、０．２５ｍＭのＭｎＣｌ_２、０．０１％のＢＳＡ、および０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０を含む溶液に、１０μＭ〜４０ｐＭの最終濃度まで加え、室温で２０分間インキュベートした。キナーゼ反応を、４５μｌの最終濃度まで２５μＭのＡＴＰを加えることによって開始し、６０分間進行させた。反応を１５ｍＭのＥＤＴＡで停止し、２０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ、２．５ｎＭのポリクローナル抗ｐ−ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）、２．５ｎＭのＥｕ−標識した抗ウサギＩｇＧを、Ｌａｎｃｅ検出緩衝液およびＰＢＳ中の５％のスーパーブロック（Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ）に１００μｌの最終濃度で加えた。検出反応を室温で９０分間インキュベートし、次いで、ＥｕおよびＡＰＣについて標準ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光エネルギー移動）設定を用いてＡｎａｌｙｓｔプレートリーダーで計測した。

【0507】

（Ｃ−Ｒａｆ）
阻害剤を１００％のＤＭＳＯ中で４倍希釈し、５０ｎＭのビオチン−ＭＥＫ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中の０．０７５ｎＭのＣ−Ｒａｆ、６０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＤＴＴ、０．２５ｍＭのＭｎＣｌ_２、０．０１％のＢＳＡ、および０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０を含む溶液に、１０μＭ〜４０ｐＭの最終濃度まで加え、室温で２０分間インキュベートした。キナーゼ反応を、４５μｌの最終濃度まで１０μＭのＡＴＰを加えることによって開始し、６０分間進行させた。反応を１５ｍＭのＥＤＴＡで停止し、２０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ、２．５ｎＭのポリクローナル抗ｐ−ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）、２．５ｎＭのＥｕ−標識した抗ウサギＩｇＧを、Ｌａｎｃｅ検出緩衝液およびＰＢＳ中の５％のＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋに１００μｌの最終濃度で加えた。検出反応を室温で９０分間インキュベートし、次いで、ＥｕおよびＡＰＣについて標準ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光エネルギー移動）設定を用いてＡｎａｌｙｓｔプレートリーダーで計測した。

【0508】

本発明の特定の化合物を、上記のＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ＦＲＥＴアッセイを用いてアッセイし、Ｒａｆキナーゼの阻害剤であることを見出した。

【0509】

（２）Ｒａｆキナーゼ活性についての機構的細胞アッセイ
以下の方法を、ＷＭ−２６６−４細胞由来の黒色腫におけるホスホ−ＥＲＫの量を定量化するために使用した（細胞におけるＲａｆキナーゼ活性の阻害剤として野生型ＢＲａｆおよび変異型ＢＲａｆ（Ｖ６００Ｄ）の各々の１つの対立遺伝子を種々のキナーゼ阻害剤で処理した。

【0510】

【表9】

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【0511】

（１日目：細胞播種）
（１）０．２５％のトリプシンを用いてフラスコから付着したＷＭ−２６６−４細胞を分離した。増殖培地（９０％のＲＰＭＩ１６４０、１０％のＦＢＳ）に細胞を再懸濁し、細胞密度を測定した。
（２）９６ウェル（平底）組織培養プレート中に１０，０００細胞／ウェルで細胞を播種した（３６，０００細胞／ｃｍ^２）。２００μＬ／ウェルの最終濃度まで増殖培地を加え、３７℃で一晩インキュベートした。

【0512】

（２日目：細胞処理）
（１）以下のように化合物の希釈物（ＤＭＳＯ中に１０００倍）を調製した。ＤＭＳＯ中の５ｍＭの化合物のストックで開始し、全部で８つの濃度（５ｍＭ、１．６７ｍＭ、０．５５６ｍＭ、０．１８５ｍＭ、０．０６２ｍＭ、０．０２１ｍＭ、０．００７ｍＭ、０．００２ｍＭ）についてＤＭＳＯ中で連続的に３倍希釈した。
（２）１ｍＬの処理培地（ＦＢＳを含まない１００％のＲＰＭＩ１６４０）に１μＬの化合物の希釈物（工程３由来）を加えることによって化合物含有培地を調製した。
（３）インキュベーターからプレート（工程２由来）を取り除いた。培地を吸引し、１５０μＬの化合物含有培地と置き換えた。１〜２時間３７℃でインキュベートした。
（４）インキュベーターからプレート（工程５由来）を除去し、各々を以下のように処理した：化合物含有培地を吸引し、３００μＬの氷冷１×ＰＢＳと置き換え、ＰＢＳを吸引し、４５μＬの溶解緩衝液（２ｍＭの最終濃度まで０．４％ｖ／ｖの溶解緩衝液因子１、０．２％ｖ／ｖの溶解緩衝液因子２、およびＰＭＳＦを含むＢｉｏｒａｄ Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ溶解緩衝液）と置き換え、次いで全てのプレートが処理されるまで氷上にプレートを置いた。
（５）全てのプレートを処理（工程６）した後、プレートをオービタルシェーカーに入れ、室温で少なくとも１５分間振とうした。
（６）最後に、シェーカーからプレートを取り除き、４０μＬ／ウェルの溶解物を各々から新しい対応する９６ウェルＶ底プレートに移した。この時点で、試料を凍結して−８０℃で保存してもよい。

【0513】

（２日目：Ｂｉｏｐｌｅｘアッセイ）
（１）（必要であれば）プレート（工程８由来）を解凍し、４０μＬのホスホ−プロテインアッセイ緩衝液を各々の４０μＬの溶解物に１：１希釈で加えた。
（２）Ｂｉｏｐｌｅｘ洗浄緩衝液で１：５０に希釈することによってホスホ−ＥＲＫ１，２Ｂｉｏｐｌｅｘビーズを調製した（分析される各試料について４９μＬの洗浄緩衝液と１μＬのホスホ−ＥＲＫ１，２−Ｂｉｏｐｌｅｘビーズとを混合する）。アルミニウム箔でチューブを包むことによって光から保護し、室温で維持した。
（３）１００μＬ／ウェルのＢｉｏｐｌｅｘ洗浄緩衝液を加えることによってフィルタープレートを調製し、真空濾過により除去した。
（４）５０μＬのビーズ溶液（工程１０由来）を、調製したフィルタープレート（工程１１由来）の各ウェルに加え、真空濾過した。１００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で２倍の洗浄／フィルター。
（５）５０μＬの各溶解物をフィルタープレート（工程１２由来）の適切なウェルに加えた。このおよびその後のプレートインキュベーション工程のために、逆転したプレートカバーにプレートを置き（バックグランドを減少させる）、アルミニウム箔で包んだ（光から保護するため）。室温で一晩振とうした。陽性コントロール（コントロールの溶解物）および陰性コントロール（溶解緩衝液）を含んだ。

【0514】

（３日目：Ｂｉｏｐｌｅｘアッセイの継続）
（１）検出抗体希釈緩衝液で１：２５に希釈することによって検出抗体（ホスホ−ＥＲＫ１，２ Ａｂ）を調製した（分析される各試料について２４μＬの検出抗体希釈緩衝液と１μＬのホスホ−ＥＲＫ１，２Ａｂとを混合する）。
（２）シェーカーおよび真空フィルターからプレート（工程１３由来）を取り除いた。１００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で３倍の洗浄／フィルタープレート。２５μＬの希釈した抗体を各ウェルに加えた。室温で３５〜４５分間シェーカーでインキュベートした。
（３）洗浄緩衝液で１：１００に希釈することによりストレプトアビジン−ＰＥを調製した（分析される各試料について４９．５μＬの洗浄緩衝液と０．５μＬの１００×ストレプトアビジン−ＰＥとを混合する）。光から保護した。
（４）シェーカーおよび真空フィルターからプレート（工程１５由来）を除去した。１００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で３倍の洗浄／フィルタープレート。５０μＬの希釈したストレプトアビジン−ＰＥ溶液（工程１６由来）を各試料のウェルに加えた。シェーカーで１０〜２０分間インキュベートした。
（５）シェーカーおよび真空フィルターからプレートを取り除いた。１００μＬ／ウェルのビーズ再懸濁緩衝液で３倍の洗浄／フィルタープレート。最後の洗浄後、１２５μＬのビーズ再懸濁緩衝液にビーズを再懸濁した。ビーズが十分に再懸濁することを確実にするために２〜３分間シェーカーにプレートを置いた。
（６）ビーズ領域３８（ｐＥＲＫ１，２）を用いてＢｉｏ−Ｐｌｅｘプレートリーダー（この工程の前にプログラムを起動し、較正した）でプレートを計測することによってホスホ−ＥＲＫを定量化し、１つの領域について５０ビーズをカウントした。

【0515】

本発明の特定の化合物を、Ｒａｆキナーゼ活性について上記の細胞アッセイを用いてアッセイし、Ｒａｆキナーゼの阻害剤であることを見出した。

【0516】

ＷＭ−２６６−４細胞を、９６ウェル平底において１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０細胞培地中に１０，０００細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃で一晩インキュベートした。阻害剤をＤＭＳＯ中で３倍に希釈し、５μＭ〜２ｎＭの最終濃度範囲まで血清を含まないＲＰＭＩ１６４０細胞倍地に加え、以前に播種したＷＭ−２６６−４細胞を３７℃で１〜２時間処理するために使用した。細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄し、室温でオービタルシェーカー上で１５分間、４５μｌの溶解緩衝液（０．４％ｖ／ｖの溶解緩衝液因子１、０．２％ｖ／ｖの溶解緩衝液因子２、および２ｍＭのＰＭＳＦを含む、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ溶解緩衝液、カタログ番号１７１−３０４０１１）で処理した。リン酸化ＥＲＫを、製造者の指示書によってホスホ−ＥＲＫ Ｂｉｏｐｌｅｘキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、カタログ番号１７１−３０４０１１）を用いて検出し、１つの領域あたり５０ビーズをカウントするＢｉｏ−Ｐｌｅｘプレートリーターで検出した。

【0517】

本発明の特定の化合物を、Ｒａｆキナーゼ活性について上記の細胞アッセイを用いてアッセイし、Ｒａｆキナーゼの阻害剤であることを見出した。

【0518】

本発明者らは、本発明の多数の実施形態を記載したが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を使用する他の実施形態を提供するために変更されてもよいことは理解される。従って、本発明の範囲は、例として示された特定の実施形態によるよりも、添付の特許請求の範囲に規定されることが理解されるだろう。