特許 5963222 ＤＦＭＢ誘導体の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5963222

(24)【登録日】2016年7月8日

(45)【発行日】2016年8月3日

(54)【発明の名称】ＤＦＭＢ誘導体の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 235/10 20060101AFI20160721BHJP

   C07D 277/64 20060101ALI20160721BHJP

【ＦＩ】

   C07D235/10

   C07D277/64

【請求項の数】12

【全頁数】10

(21)【出願番号】特願2014-556900(P2014-556900)

(86)(22)【出願日】2012年2月20日

(65)【公表番号】特表2015-506991(P2015-506991A)

(43)【公表日】2015年3月5日

(86)【国際出願番号】CN2012071346

(87)【国際公開番号】WO2013123634

(87)【国際公開日】20130829

【審査請求日】2015年1月16日

(73)【特許権者】

【識別番号】508079739

【氏名又は名称】ローディア オペレーションズ

(74)【代理人】

【識別番号】100109726

【弁理士】

【氏名又は名称】園田 吉隆

(74)【代理人】

【識別番号】100101199

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 義教

(72)【発明者】

【氏名】チャン， タオ

(72)【発明者】

【氏名】メルシエ， クロード

(72)【発明者】

【氏名】ブイジーネ， オリヴィエ

【審査官】 清水 紀子

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２００７／０２４４１１０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１１０６８５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０３８９０３４４（ＵＳ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０９２９６２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０１６５２８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平１０−０４５７３５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００４／０２２４９５３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 中国特許出願公開第１７６０１８５（ＣＮ，Ａ）

【文献】 中国特許出願公開第１７６０１８４（ＣＮ，Ａ）

【文献】 中国特許出願公開第１０１０１６２７４（ＣＮ，Ａ）

【文献】 中国特許出願公開第１０１０１６２７６（ＣＮ，Ａ）

【文献】 中国特許出願公開第１０１０１２２０４（ＣＮ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０３２０７７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第９７／０１０２１９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Ge, Fenglian; Wang, Zengxue; Wan, Wen; Lu, Wencong; Hao, Jian，One-pot synthesis of 2-trifluoromethyl and 2-difluoromethyl substituted benzo-1,3-diazoles，Tetrahedron Letters，２００７年，Vol.48, No.18，p.3251-4

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２３５／１０

Ｃ０７Ｄ ２７７／６４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩＩ）

の化合物の製造方法であって、
芳香族系溶媒及び追加された酸の不存在下で式（Ｉ）の化合物を過剰量の式（ＩＩ）の化合物と反応させる工程

（式中、
− ｎは０、１、２、３、又は４であり、
− ＸはＮＨ、Ｏ、又はＳであり、
− 各Ｒ_１基は同じでも異なってもよく独立に水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸エステル基、アミド、シアノ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２Ｃｌ、ニトロ、又はアミノ基からなる群から選択され、
− Ｒ_２基はヒドロキシル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、アミノ、又はアルコキシからなる群から選択される）を含む、製造方法。

【請求項2】

前記式（Ｉ）の化合物に対する式（ＩＩ)のモル比が２〜１０である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記式（Ｉ）の化合物に対する式（ＩＩ)のモル比が２〜５である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

各Ｒ_１が独立に水素、ヒドロキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸エステル基、アミド、シアノ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２Ｃｌ、ニトロ、又はアミノ基からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

少なくとも１つのＲ_１が独立に水素、ニトロ、メトキシ基、又は−ＣＯＯエチルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記化合物（Ｉ）が１，２−フェニレンジアミン（オルトフェニレンジアミン）である、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

Ｒ_２がヒドロキシル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、アミノ、又は（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

Ｒ_２がエトキシである、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記化合物（ＩＩ）がジフルオロ酢酸エチルである、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記化合物（ＩＩＩ）が２，２−ジフルオロメチル １Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記式（Ｉ）の化合物が十分に反応し、前記式（ＩＩＩ）の化合物である生成物が取り除かれた後、前記過剰量の式（ＩＩ）の化合物を含有する反応媒体が少なくとも部分的にリサイクルされる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記式（Ｉ）の化合物が十分に反応し、前記式（ＩＩＩ）の化合物である生成物が取り除かれた後、前記過剰量の式（ＩＩ）の化合物を含有する反応物が完全にリサイクルされる、請求項１１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＤＦＭＢ（２−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール）誘導体の製造方法に関し、特には溶媒として直接ＤＦＡＥ（ジフルオロ酢酸エチル）を用いたＤＦＭＢの製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ＤＦＭＢ誘導体は、重要な新種の医薬品原料、特には医薬品中間体原料であり、また有力な抗ＨＩＶ−１生理活性物質としての原料である。

【0003】

国際公開第２００８０３２０６４号パンフレットには、出発物質としてピリミジン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を用いたＤＦＭＢ（２−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール）の合成方法が開示されている。この文献の９９ページには、８７℃で４１時間、触媒の使用なしで収率が７７％であるトルエン中でのＤＦＭＢの製造方法が記載されている。

【0004】

しかし、国際公開第２００８０３２０６４号パンフレットに開示されている方法は、溶媒としてのトルエンと非常に長い反応時間を必要とし、これは環境に優しくなく、また比較的高いコストを要する。したがって、芳香族系溶媒なしに低コストでＤＦＭＢ誘導体を合成するための新規な方法を開発する必要性が依然として存在する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明の目的は、芳香族系溶媒を使用することなしに低コストでＤＦＭＢ誘導体を合成するための新規な方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0006】

かくして、本発明は式（ＩＩＩ）

の化合物の製造方法であって、
芳香族系溶媒の不存在下で式（Ｉ）の化合物を過剰量の式（ＩＩ）の化合物と反応させる工程

（式中、
− ｎは０、１、２、３、又は４であり、
− ＸはＮＨ、Ｏ、又はＳであり、
− 各Ｒ_１基は同じでも異なってもよく独立に水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸エステル基、アミド、シアノ、ハロゲン化脂肪族、ニトロ、又はアミノ基からなる群から選択され、
− Ｒ_２基はヒドロキシル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、アミノ、又はアルコキシからなる群から選択される）を含む製造方法に関する。

【発明を実施するための形態】

【0007】

特に指示のない限り、用語「ＤＦＭＢ誘導体」には、式（ＩＩＩ）で示されるようなＤＦＭＢ及びその誘導体が含まれる。

【0008】

「式（Ｉ）の化合物を過剰量の式（ＩＩ）の化合物と反応させる」は、（ＩＩ）／（Ｉ）のモル比が１以上であることを、好ましくは２以上であることを意味する。いくつかの好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物に対する式（ＩＩ）の化合物のモル比は２〜１０である。いくつかの好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物に対する式（ＩＩ）の化合物のモル比は２〜５である。

【0009】

いくつかの好ましい実施形態によれば、各Ｒ_１は独立に水素、ヒドロキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキル、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸エステル基、アミド、シアノ、ハロゲン化脂肪族基、ニトロ、又はアミノであってもよい。いくつかの好ましい実施形態によれば、少なくとも１つのＲ_１は独立に水素、ニトロ、メトキシ基、又は−ＣＯＯエチルであってもよい。いくつかの好ましい実施形態によれば、ハロゲン化脂肪族基は−ＣＦ_３又は−ＣＦ_２Ｃｌなどのパーハロゲン化脂肪族基であってもよい。

【0010】

本発明のある好ましい実施形態では、化合物（Ｉ）は１，２−フェニレンジアミン（オルトフェニレンジアミン）である。

【0011】

本発明のある好ましい実施形態では、Ｒ_２はヒドロキシル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、アミノ、又は（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルコキシであってもよい。本発明の更に好ましい実施形態では、Ｒ_２はエトキシである。

【0012】

本発明のある好ましい実施形態では、化合物（ＩＩ）はジフルオロ酢酸エチル（ＤＦＡＥ）又はジフルオロ酢酸（ＤＦＡ）である。

【0013】

本発明のある好ましい実施形態では、化合物（ＩＩＩ）は２，２−ジフルオロメチル １Ｈ−ベンズイミダゾール（ＤＦＭＢ）である。

【0014】

本発明のいくつかの実施形態によれば、ＤＦＭＢは、次の式に従って、１，２−フェニレンジアミンと過剰のＤＦＡＥ（ジフルオロ酢酸エチル、溶媒としても機能）とから触媒なしで合成される。
１，２−フェニレンジアミン＋ＤＦＡＥ−−＞ＤＦＭＢ＋ＥｔＯＨ＋Ｈ_２Ｏ

【0015】

本発明のいくつかの実施形態によれば、ＤＦＭＢは、次の式に従って、１，２−フェニレンジアミンと過剰量のＤＦＡ（ジフルオロ酢酸、溶媒としても機能）とから触媒なしで合成される。
１，２−フェニレンジアミン＋ＤＦＡ−−＞ＤＦＭＢ＋２Ｈ_２Ｏ

【0016】

特には平衡を速い方へ移動させ、それにより量産性を向上するために、反応中に生成した副生成物（水及び／又はアルコール）を連続的に又は不連続的に蒸留することもできる。

【0017】

本発明の方法では、芳香族系溶媒は使用されない。好ましくは、式（ＩＩ)の化合物が溶媒として使用され、追加的な溶媒は添加されない。

【0018】

いくつかの好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物が十分に反応し、式（ＩＩＩ）の化合物である生成物が取り除かれた後、過剰の式（ＩＩ）の化合物を含有する反応媒体は少なくとも部分的に、好ましくは完全にリサイクルされる。

【0019】

本方法によれば、反応を非常に短時間に完結させることができる。例えば、式（ＩＩ）の化合物として、かつ反応系内の唯一の溶媒として、ＤＦＡＥが使用される場合、９０℃で２〜４時間以内にＤＦＭＢを合成することができる。

【0020】

本発明にかかる方法は、反応系を冷却して反応系からＤＦＭＢ誘導体生成物を結晶化させることによるワンポット法で行うことができる。

【0021】

本発明の方法によって、出願人は驚くべきことに比較的単純かつ安価な方法でＤＦＭＢ誘導体を製造できることを見出した。第１に、本方法は環境に優しくない芳香族系溶媒を必要としない。より驚くべきことには、本方法は反応物以外の追加的な溶媒なしで行うことができる。第２に、本方法は、本発明のいくつかの実施形態によれば、反応の完結に必要とされる反応時間を数時間へと、例えば２〜５時間へと驚くほど短縮できる。第３に、本方法は触媒を全く必要としないにもかかわらず、短時間でほぼ１００％の変換率を達成することができる。第４に、反応系を冷却することによって純粋なＤＦＭＢ誘導体を反応系から結晶化させることができる。したがって、ＤＦＭＢ誘導体生成物は、単純に濾過、洗浄、及び乾燥を行うことによって反応系から分離することで、高収率で高純度の生成物を得ることができる。更に、過剰の式（ＩＩ）の化合物、例えばＤＦＡＥ、を含有する母液を、新しいバッチにリサイクルすることができる。更に驚くべきことには、２〜５という式（Ｉ）の化合物に対する式（ＩＩ）の化合物のモル比は、短時間で反応を完結するのに通常は十分である。

【0022】

本発明は、触媒が添加されず別途の試薬／活性化剤を必要としないことから、量産性（生成物のキログラム数／ｍ^３／ｈｒｓ）の観点で非常に生産的で、排出物がほとんど発生しないか全く発生しない方法を提供する。

【実施例】

【0023】

実験項
１．リサイクルＤＦＡＥ法：

【0024】

【0025】

実施例１
７４．４ｇ（０．６ｍｏｌ）のＤＦＡＥ（２，２−ジフルオロ酢酸エチル）を、窒素下、室温で２１．６ｇ（０．２ｍｏｌ）のベンゼン−１，２−ジアミンに添加した。その後、混合物を還流まで加熱し（９４〜９８℃）、窒素下で数時間維持した。混合物は次第に青色透明溶液へと変化した。５時間後、ベンゼン−１，２−ジアミンの変換率は＞９９％であった（ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により決定）。混合物を０℃まで冷却し、固体を析出させた。濾過後、得られた固体を冷ＤＦＡＥ（１７．４ｇ＊３）で洗浄し、減圧下で乾燥した。９９％のＧＣ純度、５３．５６％の収率で１８ｇの淡緑色固体が得られた。濾液（ＤＦＡＥ）とＤＦＡＥに可溶化したＤＦＭＢとが併せて７０ｇリサイクルされ、実施例２で使用された。

【0026】

実施例２
７０．０ｇのＤＦＡＥ（実施例１からリサイクル）を、窒素下、室温で２１．６ｇ（０．２ｍｏｌ）のベンゼン−１，２−ジアミンに添加した。その後、混合物を還流まで加熱し（９４〜９８℃）、窒素下で数時間維持した。混合物は次第に青色透明溶液へと変化した。３時間後、ベンゼン−１，２−ジアミンの変換率は＞９９％であった（ＧＣ）。混合物を０℃まで冷却し、固体を析出させた。濾過後、得られた固体を冷ＤＦＡＥ（１７．４ｇ＊３）で洗浄し、減圧下で乾燥した。９９％のＧＣ純度、１１０．６８％の収率で３７．２ｇの淡緑色固体が得られた。併せて７１．４ｇの濾液（ＤＦＡＥ）とＤＦＡＥに可溶化したＤＦＭＢとが実施例３のためにリサイクルされた。

【0027】

実施例３
７１．４ｇのＤＦＡＥ（実施例２からリサイクル）を、窒素下、室温で２１．６ｇ（０．２ｍｏｌ）のベンゼン−１，２−ジアミンに添加した。その後、混合物を還流まで加熱し（９８〜１００℃）、窒素下で数時間維持した。混合物は次第に青色透明溶液へと変化した。３時間後、ベンゼン−１，２−ジアミンの変換率は＞９９％であった（ＧＣ）。混合物を０℃まで冷却し、固体を析出させた。濾過後、得られた固体を冷ＤＦＡＥ（１７．４ｇ＊３）で洗浄し、減圧下で乾燥した。９９％のＧＣ純度、９０．３６％の収率で３０．３７ｇの淡緑色固体が得られた。全部で６８．３ｇの濾液（ＤＦＡＥ）がリサイクルされた。

【0028】

実施例１〜３では、上述の３バッチの反応で全部で８５．５７ｇの生成物が得られ、各実施例の平均収率は８５．０％であった。それぞれの生成物は１６２〜１６３℃の融点を有していた。生成物を１Ｈ−ＮＭＲで分析したところ、スペクトルは以下のとおりであった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１６−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），１３．３（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−１１５．９８。

【0029】

２．基質としてのＤＦＡ誘導体：

【0030】

【0031】

実施例４
２８．８ｇ（０．６ｍｏｌ）のＤＦＡ（２，２−ジフルオロ酢酸）を、窒素下、室温で１０．８ｇ（０．２ｍｏｌ）のベンゼン−１，２−ジアミンに添加した。その後、混合物を還流まで加熱し（９４〜９８℃）、窒素下で３時間維持した。混合物は次第に青色透明溶液へと変化した。３時間後、ベンゼン−１，２−ジアミンの変換率は＞９９％であった（ＧＣ）。混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝７〜８まで中和した。いくらかの固体が析出し、これを濾過し、水で洗浄し、その後減圧下４５℃で乾燥した。１２．５９ｇの白色固体が単離収率７４．８７％で得られた。

【0032】

実施例５
１５．３ｇ（０．１１ｍｏｌ）のＤＦＡｉｐｒ（２，２−ジフルオロ酢酸イソプロピル）を、窒素下、室温で４．０ｇ（０．０３７ｍｏｌ）のベンゼン−１，２−ジアミンに添加した。その後、混合物を還流まで加熱し（９８〜１００℃）、窒素下で３時間維持した。混合物は次第に青色透明溶液へと変化した。１９時間後、ベンゼン−１，２−ジアミンの変換率は＞９９％であった（ＧＣ）。混合物を０℃まで冷却し、固体を析出させた。濾過後、得られた固体を冷ＤＦＡｉｐｒで３回洗浄し、減圧下で乾燥した。４ｇの淡青色固体が６４．３％の単離収率で得られた。

【0033】

実施例６
３３．０ｇ（０．２９４ｍｏｌ）のＤＦＡＭｅ（２，２−ジフルオロ酢酸メチル）を、窒素下、室温で１０．８ｇ（０．１ｍｏｌ）のベンゼン−１，２−ジアミンに添加した。その後、混合物を還流まで加熱し（９８〜１００℃）、窒素下で３時間維持した。混合物は次第に青色透明溶液へと変化した。３時間後、ベンゼン−１，２−ジアミンの変換率は＞９９％であった（ＧＣ）。混合物を０℃まで冷却し、固体を析出させた。濾過後、得られた固体を冷ＤＦＡＭｅで３回洗浄し、減圧下で乾燥した。８．３ｇの淡緑色固体が５０．３％の単離収率で得られた。

【0034】

実施例７
２７．８４ｇ（０．２９４ｍｏｌ）のＤＦＡＮ（２，２−ジフルオロアセトアミド）を、窒素下、室温で１０．８ｇ（０．１ｍｏｌ）のベンゼン−１，２−ジアミンに添加した。その後、混合物を還流まで加熱し（１２０℃）、窒素下で数時間維持した。混合物は次第に青色透明溶液へと変化した。３時間後、ベンゼン−１，２−ジアミンの変換率は８７．２３％であった（ＧＣ）。混合物を０℃まで冷却し、３００ｍｌのＥＡを添加した。有機相を１００ｍｌ＊４の水で洗浄し、次いで５０ｍｌ＊２の食塩水で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を除去すると、１２．１ｇの橙色固体が７３．５％の単離収率で得られた。

【0035】

３．基質としてのジアミン誘導体：

【0036】

【0037】

実施例８
３７．２ｇ（０．３ｍｏｌ）を、窒素下、室温で１２．２２ｇ（０．１ｍｏｌ）の４−メチルベンゼン−１，２−ジアミンに添加した。その後、混合物を還流まで加熱し（９８〜１００℃）、窒素下で３時間維持した。混合物は次第に青色透明溶液へと変化した。３時間後、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの変換率は９４．５％であった（ＧＣ）。混合物を０℃まで冷却し、固体を析出させた。濾過後、得られた固体を冷ＤＦＡＥで洗浄し、減圧下で乾燥した。９．３２ｇの淡緑色固体が５１．１６％の単離収率で得られた。融点１５２〜１５３℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４８（ｓ，３Ｈ），７．０８−７．６８（ｍ，４Ｈ），１３．１６（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−１１４．７９。

【0038】

実施例９
１８．６１ｇ（０．１５ｍｏｌ）のＤＦＡＥを、窒素下、室温で７．１３ｇ（０．０５ｍｏｌ）の４−クロロベンゼン−１，２−ジアミンに添加した。その後、混合物を還流まで加熱し（９８〜１００℃）、窒素下で４時間維持した。４時間後、４−クロロベンゼン−１，２−ジアミンの変換率は９６．４％であった（ＧＣ）。混合物を０℃まで冷却し、固体を析出させた。濾過後、得られた固体を冷ＤＦＡＥで洗浄し、減圧下で乾燥した。６．２ｇの淡褐色固体が、ＧＣ純度９９％、単離収率６１．６２％で得られた。融点１５５〜１５７℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７４（ｍ，２Ｈ），１３．５３（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：−１１５．９１。

【0039】

４．基質としての２−アミノベンゼンチオール：

【0040】

【0041】

実施例１０
２８．８０ｇ（０．３ｍｏｌ）のＤＦＡ（２，２−ジフルオロ酢酸）を、窒素下、室温で１２．５ｇ（０．１ｍｏｌ）の２−アミノベンゼンチオールに添加した。その後、混合物を還流まで加熱し（１２５〜１３０℃）、３時間維持した（ＧＣ−ＭＳで追跡）。ディーン−スタークを用いて２．４ｇの水を分離した。その後、混合物を室温まで冷却し、氷浴中、ＮａＨＣＯ_３を用いてｐＨ＝７〜８まで中和し、溶液から灰色固体を析出させた。濾過により分離し、ケーキを水で洗浄し（２０ｍｌ＊３）、減圧下、室温で乾燥した。９．３ｇの青色固体が５０．２７％の収率（２−アミノベンゼンチオールのＧＣ変換率：９５．３７％）で得られた。融点３９〜４１℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３８−７．７０（ｍ，３Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：−１１３．０８。

【0042】

「発明を実施するための形態」で引用されている全ての文献は、関連部分について、参照により本明細書に包含される。

【0043】

本明細書中で示されている全ての数値範囲には、そのような広い数値範囲の中に含まれるより狭い数値範囲全てが本明細書に全て明示的に記載されているかの如く、そのようなより狭い数値範囲全てが含まれることを理解すべきである。

【0044】

本明細書、実施例、及び特許請求の範囲の中の全ての部数、比率、及びパーセンテージは重量基準であり、全ての数値限定は特段の定めがない限り当該技術分野で与えられる通常の精度で使用されている。

【0045】

本発明の特定の実施形態について例示及び説明してきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な他の変更及び修正ができることは当業者には自明であろう。したがって、本発明の範囲内にある全てのそのような変更形態及び修正形態は特許請求の範囲に包含されることが意図されている。