特許 5963823 Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターおよびそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5963823

(24)【登録日】2016年7月8日

(45)【発行日】2016年8月3日

(54)【発明の名称】Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターおよびそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/04 20060101AFI20160721BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20160721BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20160721BHJP

   A61K 39/39 20060101ALI20160721BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 31/08 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 31/16 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 33/00 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 37/00 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160721BHJP

【ＦＩ】

   C07D413/04CSP

   C07D413/14

   A61K31/4245

   A61K39/39

   A61K45/00

   A61P37/06

   A61P35/00

   A61P7/00

   A61P31/00

   A61P37/02

   A61P29/00

   A61P9/00

   A61P1/16

   A61P11/00

   A61P9/10

   A61P37/04

   A61P1/00

   A61P3/10

   A61P11/06

   A61P13/12

   A61P17/02

   A61P17/04

   A61P17/06

   A61P19/02

   A61P19/10

   A61P25/00

   A61P25/04

   A61P25/14

   A61P25/16

   A61P25/28

   A61P27/02

   A61P31/04

   A61P31/08

   A61P31/12

   A61P31/16

   A61P31/18

   A61P31/20

   A61P33/00

   A61P35/02

   A61P37/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】25

【外国語出願】

【全頁数】109

(21)【出願番号】特願2014-192502(P2014-192502)

(22)【出願日】2014年9月22日

(62)【分割の表示】特願2011-531305(P2011-531305)の分割

【原出願日】2009年10月19日

(65)【公開番号】特開2015-57388(P2015-57388A)

(43)【公開日】2015年3月26日

【審査請求日】2014年10月20日

(31)【優先権主張番号】2008905369

(32)【優先日】2008年10月17日

(33)【優先権主張国】AU

(31)【優先権主張番号】2009903644

(32)【優先日】2009年8月5日

(33)【優先権主張国】AU

(73)【特許権者】

【識別番号】511095827

【氏名又は名称】アカール ファーマ ピーティーワイ リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ジル、ガーミット エス

(72)【発明者】

【氏名】グロベルニー、ダミアン ダブリュー

【審査官】 松本 淳

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００８／０６４３２０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００８／０１１３９６１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００８／０２６９２３６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５００９８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０１６６９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０９２６３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００６／０２２３８６６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／１１６８６６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０６３１９９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１２−５０５８３６（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１／００−４２１／１４

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

［Ｂ’は以下の群：

【化2】

から選択される５員ヘテロ環であり、
アスタリスクは式（Ｉ）内の付着を示し、
Ｇは

【化3】

であり；
ここで、Ｒは、Ｈ；重水素；アルキルアミノ；ＣＨ_２ＯＨ；アルコキシ；
重水素、Ｏ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ及びハロゲンのうちの１個以上を含有してもよいアルキル鎖；
ヘテロ環；アミド；スルホンアミド；−ＣＯＯＨ；−ＯＰＯ_３Ｈ_２ならびに−ＰＯ_３Ｈ_２から選択され、
Ａ環はフェニル又はピリジニルであり、
Ｒ_２は、ハロゲン；Ｈ；重水素；ＣＮ；アミノ；アルキルアミノ；アルコキシ；ＣＦ_３；
重水素、ＯＨ、ＮＲ’Ｒ’’、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、炭素−ヘテロ原子二重結合または炭素−ヘテロ原子三重結合のうちの１個以上を含有してもよいアルキル鎖；
炭素環；ヘテロ環；アミド；及びスルホンアミドから個別に選択され、
基ＪおよびＤは、個別に、もしくは任意の組み合わせで、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、ヘテロ環、炭素環ならびに炭素−炭素多重結合又は炭素−ヘテロ多重結合を含むアルキル鎖（Ｃ_１−５）から選択され（ここで、１個以上の炭素原子を、独立して、酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ’、炭素環又はヘテロ環で置き換えることができる）、
Ｒ’及びＲ’ ’は、それぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環から選択される］
の化合物又はその立体異性体および／または同位体形態、あるいは薬学的に許容できるその塩。

【請求項2】

Ｄはアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、ヘテロ環、炭素環、あるいは炭素−炭素多重結合又は炭素−ヘテロ多重結合を含有するアルキル鎖から選択され（ここで、１個以上の炭素原子を、独立して、酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ’、炭素環ならびにヘテロ環で置き換えることができる）；
Ｊはアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、あるいは炭素−炭素多重結合又は炭素−ヘテロ多重結合を含有するアルキル鎖（Ｃ_１−５）から選択され（ここで、１個以上の炭素原子を、独立して、酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ’、炭素環ならびにヘテロ環で置き換えることができる）、
Ｒ’は、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環から選択される、
請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

２−アミノ−２−（５−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール：

【化4】

、
２−アミノ−２−（５−（５−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール：

【化5】

、
２−アミノ−２−（５−（５−（３−クロロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール：

【化6】

、
２−アミノ−２−（５−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール：

【化7】

、
２−アミノ−２−（５−（５−（４−プロポキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール：

【化8】

、
５−（３−（２−（２−アミノ−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾフラン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−プロポキシベンゾニトリル：

【化9】

、
２−アミノ−２−（５−（５−（３−ブロモ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール：

【化10】

、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

化合物は、Ｓ１Ｐ受容体活性および／または発現をモジュレートする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

薬学的に許容できるキャリアまたは賦形剤を伴うその立体異性および／または同位体形態ならびに／あるいは生理学的に認容性および／または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含んでなる医薬組成物。

【請求項6】

Ｓ１Ｐ受容体活性および／または発現のモジュレーションのための医薬組成物の生成のための、その立体異性および／または同位体形態ならびに／あるいは生理学的に認容性および／または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。

【請求項7】

自己免疫疾患のような不適切なＳ１Ｐ受容体モジュレート活性または発現によって生じるもしくはそれに関連する疾患ならびに／あるいは病態の治療用の医薬品の製造のための、その立体異性または同位体形態あるいは生理学的に認容性および／または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含んでなる医薬組成物の使用。

【請求項8】

不適切なＳ１Ｐ受容体モジュレート活性および／または発現によって生じるもしくはそれに関連する疾患ならびに／あるいは病態の治療用の医薬品製造のための、その立体異性および／または同位体形態あるいは生理学的に認容性および／または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。

【請求項9】

癌、固形腫瘍、血液障害、感染、免疫学的および免疫仲介障害、疼痛、脈間系、循環器系、肝疾患／損傷、肺の病状／損傷、低酸素症および／または同種移植片もしくは自家移植片拒絶の治療ならびに／あるいは免疫療法用の医薬品の製造のための、その立体異性および／または同位体形態ならびに／あるいは生理学的に認容性および／または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。

【請求項10】

組織および／または器官の再生のための前駆細胞／幹細胞の動員用の医薬品の製造のための、その立体異性および／または同位体形態ならびに／あるいは生理学的に認容性および／または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。

【請求項11】

ワクチン接種／免疫化のためのアジュバントとしての医薬品の製造のための、その立体異性および／または同位体形態ならびに／あるいは生理学的に認容性および／または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。

【請求項12】

感染および／または感染性疾患の治療用の医薬品の製造のための、その立体異性および／または同位体形態ならびに／あるいは生理学的に認容性および／または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。

【請求項13】

ウイルス、細菌または真菌感染以外の、プリオンおよび寄生体を含む病原体の免疫療法用の医薬品の製造のための、その立体異性および／または同位体形態ならびに／あるいは生理学的に認容性および／または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。

【請求項14】

請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および／または同位体形態または薬学的に許容できる塩の有効量を含有する、Ｓ１Ｐ受容体活性および／または発現のモジュレーションのための医薬組成物。

【請求項15】

請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および／または同位体形態または薬学的に許容できる塩の有効量を含有する、不適切なＳ１Ｐ受容体モジュレート活性または発現によって生じるもしくはそれに関連する疾患ならびに／あるいは病態の治療用の医薬組成物。

【請求項16】

請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および／または同位体形態または薬学的に許容できる塩の有効量を含有する、免疫学的障害および／または免疫仲介障害あるいは移植片／同種移植片／自家移植片を治療するための医薬組成物。

【請求項17】

請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および／または同位体形態または薬学的に許容できる塩の有効量を含有する、癌の予防および／または治療および／または免疫療法の方法を治療するための医薬組成物。

【請求項18】

請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および／または同位体形態または薬学的に許容できる塩の有効量を含有する、ウイルス、細菌または真菌感染の防止および／または予防および／または治療および／または免疫療法用の医薬組成物。

【請求項19】

請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および／または同位体形態または薬学的に許容できる塩の有効量を含有する、ウイルス、細菌または真菌感染以外の、プリオンおよび寄生体を含む病原体の防止および／または予防および／または治療および／または免疫療法用の医薬組成物。

【請求項20】

請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および／または同位体形態または薬学的に許容できる塩の有効量を含有する、増殖系および門脈系の病状／損傷、循環器系の病状／損傷、肝臓の病状／損傷、肺の病状／損傷、低酸素症および疼痛の防止および／または予防および／または治療および／または免疫療法用の医薬組成物。

【請求項21】

請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および／または同位体形態または薬学的に許容できる塩の有効量を含有する、免疫化／ワクチン接種の作用を促進するための医薬組成物。

【請求項22】

請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および／または同位体形態または薬学的に許容できる塩の有効量を含有する、標的器官への薬物送達を改善するための医薬組成物。

【請求項23】

請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を含む、Ｓ１Ｐ受容体活性および／または発現のモジュレーター。

【請求項24】

請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物あるいは立体異性体および／または同位体形態または薬学的に許容できる塩を活性成分として含有する、神経変性疾患並びにてんかんを含む中枢神経系疾患の予防または治療のための医薬組成物。

【請求項25】

治療および／または免疫療法が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、及び／又は抗真菌剤を含む適切なアジュバントをさらに含む、請求項７又は９に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｓ１Ｐ受容体モジュレート活性を有する新規の化合物および不適切なＳ１Ｐ受容体活性に関連する疾患を治療するためのそのような化合物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

スフィンゴシン１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）は、多くのタイプの細胞における分子内メッセンジャーおよび細胞外シグナリング分子として機能する天然のスフィンゴ脂質である（最近のレビューについては、Ｃｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，４２，ｐｐ２４５−２６３および該文献に記載の参考文献を参照のこと）。Ｓ１Ｐによって誘導される細胞効果は、血小板凝集、細胞形態学および増殖、腫瘍細胞浸潤、内皮細胞化学走性およびインビトロでの血管新生に関連する。細胞外シグナリングは、Ｓ１ＰとＧタンパク質共役受容体Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５との相互作用を介して生じる。Ｓ１Ｐおよびモジュレーターの細胞内活性ついては、十分に調査されている。Ｓ１Ｐおよびその標的は、二次リンパ器官、例えば、脾臓、リンパ節ならびに粘膜関連組織、例えば、扁桃腺およびバイエル板を介するリンパ球遊走において本質的な役割を果たす。リンパ球は、免疫応答を生じるために、末梢循環からリンパ節および粘膜関連組織に移動する。ＴおよびＢリンパ球は、胸腺および二次リンパ組織内に効果的に隔離される。本質的に、Ｓ１Ｐおよびその受容体サブタイプ−１は、リンパ球が胸腺および二次リンパ器官から出るのに必要である。

【0003】

Ｓ１Ｐタイプ分子モジュレーターは、複数の動物疾患モデルにおいて有効であることが示されている。主に、その受容体サブタイプ−１を介するＳ１Ｐシグナリングは、Ｔ_ｒｅｇ応答を停止するのに重要であり、そして癌および感染性疾患の免疫療法に推奨されている（Ｌｉｕ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００９，１０，７６９−７７７；Ｗｏｌｆ，Ａ． Ｍ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００９，１８３，３７５１−６０）。インスリン受容体のＳ１Ｐ仲介トランス活性化は、インスリン抵抗性および２型糖尿病を治療するのに役立つことが報告されている（Ｒａｐｉｚｚｉ Ｅ．ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ，２００９，６６，３２０７−１８）。Ｓ１Ｐ１受容体軸は、神経幹細胞の脊髄損傷部位への遊走において役割を果たす（Ｋｉｍｕｒａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，２００７，２５，１１５−２４）。Ｓ１Ｐおよびそのモジュレーターは、造血前駆細胞の輸送を支持し、そして心筋梗塞における組織修復に役立ち（Ｓｅｉｔｚ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００５，１０４４，８４−８９；Ｋｉｍｕｒａ，ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２００４，１０３，４４７８−８６）、そして再生医療において極めて強力なアプリケーションを有する。Ｓ１Ｐ受容体は、内皮バリア増強および血管成熟において極めて重要な役割を果たす（ＭｃＶｅｒｒｙ，Ｂ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１０７５−８５；Ａｌｌｅｎｄｅ，Ｍ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０２，ｐｐ ３６６５−７；Ｐａｉｋ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００４，１８，２３９２−２４０３；Ｇａｒｃｉａ，Ｊ．Ｇ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００１，６８９−７０１）。血管正常化は、細胞障害性Ｔ細胞が腫瘍の遠位部および内部にアクセスするのに役立つ（Ｈａｍｚａｈ Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２００８，４５３，ｐｐ４１０−４１４）。リンパ球放出および内皮バリア機能は、Ｓ１Ｐ１受容体を介して仲介される（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊ．ｏｆ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００４，４，１０１９−２５；ＭｃＶｅｒｒｙ Ｂ．Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，２００５，１７，ｐｐ１３１−３９）。Ｓ１Ｐタイプのモジュレーションにより、虚血再潅流損傷が減少する（Ｌｅｉｎ，Ｙ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００６，６９，１６０１−８；Ｔｓｕｋａｄａ，Ｙ．Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍｏｃｏｌ，２００７，５０，６６０−９）。Ｓ１Ｐ１シグナリングは、炎症により誘導される血管漏出を防止するのに極めて重要である（Ｎｉｅｓｓｅｎ，Ｆ．ｅｔ ａｌ；Ｂｌｏｏｄ，２００９，１１３，２８５９−６６；Ｗａｎｇ Ｌ ｅｔ ａｌ，Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００９，７７，３９−４５；Ｌｅｅ，Ｊ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００９，２９６，Ｈ３３−Ｈ４２）。それはまた、急性肺損傷のモデルにおける血管漏出も減少する（ＭｃＶｅｒｒｙ，Ｂ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００４，１７０，９８７−９３）。一酸化窒素およびプロスタサイクリンによって仲介されるＳ１Ｐ血管保護効果（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｃ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，２００９，１０１，６６−７３）は、動脈硬化病変の発達を防止する（Ｎｏｆｅｒ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００７，１１５，５０１−８；Ｔｏｌｌｅ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖ，２００７，３７，１７−９；Ｋｅｕｌ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ，２００７，２７，６０７−１３）。Ｓ１Ｐは、関節硬化症および炎症性疾患の病理学に関与する内皮細胞への腫瘍壊死因子α仲介単球の接着を防止する（Ｂｏｌｉｃｋ，Ｄ．Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ，２００５，２５，９７６−８１）。最近報告されたＳ１Ｐの標的として、エピジェネティックにおけるそれらの役割が公知であるヒストンデアシラーゼ（ＨＤＡＣ）のファミリーが挙げられる（Ｈａｉｔ，Ｎ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，３２５，１２５−７）。Ｓ１Ｐは、抗原のプロセシングおよび提示を促進することによって、潜伏性のマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）結核感染の治療に役立つことが報告されている（Ｓａｎｔｕｃｃｉ，Ｍ．Ｂ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ，２００７，３６１，６８７−９３）。さらに、Ｓ１Ｐおよびそのモジュレーターは、心臓保護効果を有し（Ｍｅａｎｓ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；２００９，８２，１９３−２００；Ｈｏｆｍａｎｎ，Ｕ．，ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００９，８３，２８５−９３；Ｔａｏ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００９，５３，４８６−９４）、そしてＳ１Ｐのシグナリング軸は、心筋梗塞の治療において重要である（Ｙｅｈ，Ｃ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ；２００９，２９６，Ｈ１１９３−９）。それ故、Ｓ１Ｐ様分子モジュレーターは、広範な循環器系医療における開発の可能性が極めて高い。侵害受容のモジュレートにおけるＳ１Ｐ受容体サブタイプ−１の役割については、最近記載されている（Ｓｅｌｌｅｙ Ｓ Ｍ Ｊ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，１１０，ｐｐ１１９１−１２０２）。

【0004】

フィンゴリモド（２−アミノ−２−（２−［４−オクチルフェニル］エチル）−１，３−プロパンジオール）（ＦＴＹ−７２０）は、Ｓ１Ｐの構造的アナログに代謝され、そしてＳ１Ｐ受容体に影響を及ぼすことが見出されている。ＦＴＹ−７２０の発見、ならびに多くの自己免疫疾患および癌治療に関連する動物モデルおよび臨床研究におけるその効率のため、Ｓ１Ｐ受容体への研究努力が費やされてきた。

【0005】

【化1】

ＦＴＹ−７２０は、免疫細胞のエフェクター機能を損なうことなく、可逆的に、末梢血リンパ球数を減少する（リンパ球減少症）（Ｐｉｎｓｃｈｅｗｅｒ，Ｄ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０００，１６４，５７６１−７０）。ＦＴＹ−７２０は、多発性硬化症（ＭＳ）に対する新たなる新規の薬物であり（Ｋｉｅｓｅｉｅｒ，Ｂ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００９，６０，２０７−１１；Ｂｒｏｗｎ，Ｂ．Ａ．，Ｔｈｅ Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２００７，４１，１６６０−８）、そしてオリゴデンドロサイト前駆細胞において直接的な細胞保護効果およびプロセス拡張効果を有する（Ｃｏｅｌｈｏ，Ｒ．Ｐ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００７，３２３，６２６−３５；Ｍｉｒｏｎ，Ｖ．Ｅ．ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ，２００８，６３，６１−７１）。それは、１型糖尿病（Ｙａｎｇ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００３，１０７，３０−５）、関節炎（Ｍａｔｓｕｕｒａ，ｅｔ ａｌ，Ｉｎｆｌａｍｍ Ｒｅｓ，２０００，４９，４０４−１０）およびオキサゾロン刺激大腸炎（Ｄａｎｉｅｌ，ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００７，４４，３３０５−１６）のような自己免疫関連の病状に対して有効である。ＦＴＹ−７２０のサイトゾルホスホリパーゼＡ２との相互作用およびエイコサノイド合成のモジュレーション（Ｐａｙｎｅ Ｓ．Ｇ．ｅｔ ａｌ；Ｂｌｏｏｄ，２００７，１０９，ｐｐ１０７７−１０８５）は、抗炎症剤および抗侵害剤および安全な鎮痛剤としてのその能力を示す（Ｃｏｓｔｅ，Ｏ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ． Ｍｅｄ．，２００８，Ｖｏｌ１２，９９５−１００４）。ＦＴＹ−７２０の抗癌活性については、インビトロでのアポトーシス活性研究ならびに多数の動物モデル研究によって良好に記録されている。肝細胞癌細胞系統において観察されるアポトーシス機構は、プロテインキナーゼＣδ（ＰＫＣ−δ）の活性化に関連する（Ｈｕｎｇ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ，２００８，６８，１２０４−１２）。慢性骨髄白血病およびフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病に対するＦＴＹ−７２０のアポトーシス活性は、そのプロテインホスフェート２Ａ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ２Ａ）（ＰＰ２Ａ）の制御によることが報告された（Ｎｅｖｉａｎｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００７，１１７，２４−２１）。ＦＴＹ−７２０のリン酸化形態は、抗転移薬であると推測される（Ｍｅｅｔｅｒｅｎ，ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，２００８，２６６，２０３−８）。ＦＴＹ−７２０は、動物モデルにおける抗癌および抗転移性効果（Ａｚｕｍａ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００２，１４１０−１９；Ｃｈｕａ，Ｃ−Ｗ．，ａｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００５，１１７，１０３９−４８；ＬａＭｏｎｔａｎｇｅ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，２００６，６６，２２１−３１）に関連して、血管内皮細胞増殖因子によって誘導される血管透過性を阻害する（Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍ．，２００３，２７８，４７２８１−９０）。Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ−１との相互作用を介するＦＴＹ−７２０の抗血管新生効果については、最近記載された（Ｓｃｈｍｉｄ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００７，１０１，２５９−７０）。ＦＴＹ−７２０は、好適な中枢神経系（ＣＮＳ）遺伝子発現に役立ち、そして血液脳関門機能を改善する（Ｆｏｓｔｅｒ，Ｃ．Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００９，１９，２５４−６６）。ＦＴＹ−７２０で数日間治療すると、リンパ球性脈絡髄膜炎の慢性ウイルス感染が完全に根絶される（Ｌａｎｉｅｒ，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２００８，８９４−８９９）。その抗線維活性が、最近報告された（Ｂｒｕｎａｔｉ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，２００８，１７８３，３４７−５９；Ｄｅｌｂｒｉｄｇｅ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，２００７，３９，２９９２−６）。ＦＴＹ７２０は、低密度リポタンパク質受容体欠損マウスにおけるアテローム硬化症の発達を阻害する（Ｎｏｆｅｒ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００７，１１５，５０１−８；Ｔｏｌｌｅ，Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００７，３７，１７１−７９）。ＦＴＹ７２０は、マウスモデルにおける脳虚血の治療に有効であり（Ｃｚｅｃｈ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ，２００９，ｏｎｌｉｎｅ）、広範な循環器系医療におけるＳ１Ｐ受容体モジュレーターの顕著な能力を示す。ＦＴＹ−７２０の誘導体は、肺障壁エンハンサー、それ故、クリティカルケア医薬の開発のための潜在的薬剤として報告された（Ｃａｍｐ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００９，ｏｎｌｉｎｅ）。

【0006】

Ｓ１Ｐの古典的な模倣物のうち、アミノアルコールおよびそれらのそれぞれのモノホスフェート、アミノホスホネート、アミノ酸、アルコキシアミノアルコール、アルキルカルボキシレートは、最も有効なＳ１Ｐ受容体モジュレーターであると思われる。ＦＴＹ７２０の水酸基のインビボでのリン酸化は、最も有効な細胞外シグナリングおよびＳ１Ｐ１−５への結合時のアゴニスト効果に必要であると思われる一方、アポトーシス効果は、その非リン酸化形態に限定される。

【0007】

ＦＴＹ−７２０に対する代替物、特に、改善された特性および／または活性を伴う代替的化合物を提供することが所望される。例えば、これには、より広範な活性、変更されたもしくは増強された特異性、改善された薬理学的特性または副作用の減少を伴う化合物が含まれ得る。

【0008】

本明細書を通して、用語「含んでなる」もしくは「含んでなっている」またはそれらの文法的バリエーションの使用は、説明される特徴、完全体、工程または成分の存在を指定するために講じられるべきであるが、具体的に述べられていない１つ以上の他の特徴、完全体、工程、成分またはそれらの群の存在あるいは追加を排除しない。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明の１つの態様では、以下の式（Ｉ）の化合物が提供される：

【化2】

ここで、Ｇは、任意の組み合わせで１つ以上の窒素、酸素または硫黄原子を含んでなる有機置換基を表す。本発明のこの態様の一実施形態では、Ｇは、以下から選択される基であり：

【化3】

ここで、Ｒは、独立して、Ｈ；重水素；ＣＮ；アミノ；アルキルアミノ；ＣＨ_２ＯＨ；アルコキシ；ＣＦ３；場合により、重水素、Ｏ、ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択される）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ハロゲン、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、炭素−ヘテロ原子二重結合または炭素−ヘテロ原子三重結合のうちの１個以上を含有するアルキル鎖；炭素環；ヘテロ環；アミド；スルホンアミド；ヒドロキシル；−ＣＨ_２ＣＯＯＨ；−ＣＯＯＨ；−ＯＰＯ_３Ｈ_２；−ＰＯ_３Ｈ_２；環式ホスフェート；環式ホスホネートおよび／または塩；テトラゾールから選択され、そしてｎは０〜４であるが、但し、アミノ基が基ＧのＲと同じ炭素原子上に存在する場合、Ｒはヒドロキシルではなく、

【化4】

は、任意選択的な架橋基を表し；
アスタリスクは、式（Ｉ）内の付着を示す。

【0010】

式（Ｉ）の化合物では、Ｚは、少なくとも１つの芳香族中心を含んでなる有機部分を表す。ＸおよびＹは、個別に、もしくは組み合わせで、アルキル；アルキル−アミノ；アルコキシ；Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ハロゲン、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、炭素−ヘテロ原子二重結合、炭素環、ヘテロ環または以下から選択される基のうちの１個以上を含有するアルキル鎖であり：

【化5】

ここで、Ｒ_１は、Ｈまたはアルキルから選択され、アスタリスクは、式（Ｉ）内の付着を示す。

【0011】

本発明のこの態様の代替的なさらなる好適な実施形態では、Ｘ、ＹおよびＺは、個別に、もしくは任意の組み合わせで、以下から選択される

【化6】

ここで、アスタリスクは、式（Ｉ）内の付着を示し、Ｒ_２は、ハロゲン；Ｈ；重水素；ＣＮ；アミノ；アルキルアミノ；アルコキシ；ＣＦ_３；場合により、重水素、ＯＨ、ＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環から選択される）、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ハロゲン、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、炭素−ヘテロ原子二重結合または炭素−ヘテロ原子三重結合のうちの１個以上を含有するアルキル鎖（２０個までの炭素原子）；炭素環；ヘテロ環；アミド；スルホンアミドから選択され、そしてＡは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、Ｃ＝ＮＲ、ＳＯもしくはＳＯ_２からなる群から独立して選択される１個以上の環原子または基を表し、Ｒ_３は、連結基またはアルキル、アリール、ヘテロ環もしくは場合により置換されるアルキル鎖であり得る。

【0012】

本発明のこの態様のさらなる代替実施形態では、ＺおよびＧは、組み合わせで、以下の基から選択される：

【化7】

ここで、Ｒは、基Ｇについて定義されるとおりであり、ここで、Ａは、上記のとおりに定義され、そしてＸは、ヘテロ原子またはＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯもしくはＣ＝ＮＲのような種を含有するヘテロ原子からなる群から独立して選択され、そしてＲ_２は、上記のとおりに定義され、アスタリスクは、式（Ｉ）内の付着を示し、

【化8】

ここで、Ａは、上記のとおりに定義され、そしてＸおよびＹは、ヘテロ原子またはＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯもしくはＣ＝ＮＲのような種を含有するヘテロ原子からなる群から独立して選択され、そしてＲ_２は、上記のとおりに定義され、アスタリスクは、式（Ｉ）内の付着を示す。

【0013】

式（Ｉ）の化合物では、基Ｊ、ｍおよびＤは、個別に、もしくは任意の組み合わせで、水素、重水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ）、シアノ、アリール、様々に置換されたアリール、様々に置換されたヘテロ環、様々に置換された炭素環、場合により、炭素−炭素多重結合、炭素−ヘテロ多重結合を含有する１〜１５個の炭素原子のアルキル鎖から選択され、ここで、１個以上の炭素原子を、独立して、酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ（ここで、Ｒは置換基である）、炭素環ならびにヘテロ環で置き換えることができる。

【0014】

一実施形態では、基Ｄは、存在する場合、Ｈ、重水素、アルキル、アリール、ヘテロ環またはシクロアルキルから選択される。さらなる実施形態では、基ｍは、存在する場合、非置換もしくは置換アリール、炭素環またはヘテロ環から選択される。なおさらなる実施形態では、基Ｊは、存在する場合、Ｈ、アルキルまたは以下の基のいずれか１つから選択される：

【化9】

ここで、ｎは０〜１０であり、Ａは、上記で定義されるとおりであり、Ｒ_４は、ハロゲン；ＣＮ；アミノ；アルキルアミノ；アルコキシ；ＣＦ_３；Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、炭素−ヘテロ原子二重結合または炭素−ヘテロ原子三重結合のうちの１個以上を含有するアルキル鎖である。

【0015】

本発明のさらなる態様では、標的細胞に対するＳ１Ｐ受容体モジュレート活性および／または発現を有する化合物が提供される。

【0016】

本発明のなおさらなる態様は、薬学的に許容できるキャリアおよび／または賦形剤を伴うその立体異性および／または同位体形態あるいは生理学的に認容性および／または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含んでなる製剤を提供する。

【0017】

さらなる態様では、本発明は、Ｓ１Ｐ受容体活性および／または標的細胞に対する発現のモジュレーションのための製薬の生成のための、その立体異性および／または同位体形態ならびに／あるいは生理学的に認容性および／または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれか１つにおける本発明の化合物の使用を提供する。

【0018】

さらなる態様では、本発明は、Ｓ１Ｐ受容体（細胞外および／または細胞内バインダー）活性および／または発現のモジュレーションのための製薬の生成のための、その立体異性および／または同位体形態ならびに任意の割合のそれらの混合物ならびに／あるいは生理学的に認容性および／または治療有効な塩のいずれか１つにおける本発明の化合物の使用を提供する。

【0019】

Ｓ１Ｐ受容体は、既知の受容体亜型１、２、３、４、５を含む細胞表面受容体であり、そしてＳ１Ｐ受容体として本明細書において認識される。これらの細胞外Ｓ１Ｐ受容体は、細胞内のゴルジ体上などに存在してもよい。Ｓ１Ｐが相互作用し、そしてＳ１Ｐ受容体として認識される他の細胞内受容体、標的、タンパク質、酵素も存在する。本発明の化合物は、Ｓ１Ｐのリン酸化を担い、そしてＳ１Ｐ受容体として認識されるＳＫ１およびＳＫ２のようなスフィンゴシンキナーゼの基質として機能し得る。ヒストンデアシラーゼ（ＨＤＡＣ）は、Ｓ１Ｐの既知の核内受容体であり、それ故、Ｓ１Ｐ受容体として認識される。広範な用語では、本発明は、任意の受容体バインダー、アゴニストもしくはアンタゴニスト、またはＳ１Ｐの直接的およびまたは間接的効果を担い、そしてＳ１Ｐ受容体としてそれらを認識するＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５を含むＳ１Ｐ受容体ファミリーのインバースアゴニストを含む。

【0020】

さらに、本発明は、その立体異性体および／または同位体形態あるいは生理学的に認容性および／または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける本発明の少なくとも１つの化合物を含んでなる製薬の使用に関する。

【0021】

さらに、本発明は、不適切なＳ１Ｐ受容体モジュレート活性および／または発現によって生じるもしくはそれに関連する疾患ならびに／あるいは病態、例えば、自己免疫疾患の治療のための、その立体異性および／または同位体形態あるいは生理学的に認容性および／または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける本発明の少なくとも１つの化合物を含んでなる製薬の使用に関する。

【0022】

本発明のさらなる態様は、不適切なＳ１Ｐ受容体モジュレート活性および／または発現によって生じるもしくはそれに関連する疾患ならびに／あるいは病態、例えば、自己免疫疾患の治療のための医薬品の製造のための、その立体異性および／または同位体形態あるいは生理学的に認容性および／または治療有効な塩あるいは任意の割合のそれらの混合物のいずれかにおける本発明の少なくとも１つの化合物を含んでなる製薬の使用に関する。

【0023】

本発明のなおさらなる態様では、本発明の化合物は、ウイルス、細菌、真菌、寄生体、プリオンおよび／または他の任意の病原体によって生じる任意の感染を含む感染性疾患の防止および／または予防および／または治療および／または免疫療法に使用することができる。

【0024】

ヒト免疫不全ウイルス、肝炎（ＨＡＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ）、Ｈ１Ｎ１型インフルエンザ、水痘、サイトメガロウイルス感染、デング熱、エボラ出血熱、手足口病、単純ヘルペス、帯状疱疹、ＨＰＶ、インフルエンザ（Ｆｌｕ）、ラッサ熱、麻疹、マールブルグ出血熱、伝染性単核症、耳下腺炎、ノロウイルス、ポリオ、進行性多病巣性白質脳症（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ Ｌｅｕ−ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）、狂犬病、風疹、ＳＡＲＳ、天然痘（痘瘡）、ウイルス性脳炎、ウイルス性胃腸炎、ウイルス性髄膜炎、ウイルス性肺炎、西ナイル疾患および黄熱病を含むが、これらに限定されないウイルス感染。

【0025】

放線菌症、アナプラズマ病、炭疽、細菌性髄膜炎、ボツリヌス中毒、ブルセラ症、バークホルデリア感染、カンピロバクター症、蜂窩織炎、クラミジア類感染、コレラ、クロストリジウム感染、コクシジオイデス症、ジフテリア、エールリヒア症、蓄膿症、淋病、膿痂疹、類鼻疽、レジオネラ症（ｉｍｐｅｔｉｇｏｍｅｌｉｏｉｄｏｓｉｓ ｌｅｇｉｏｎｅｌｌｏｓｉｓ）、らい病（ハンセン病）、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病、細菌性心内膜炎、眼内炎、偽膜性大腹炎、丹毒、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）感染、壊死性筋膜炎、フルニエ壊疽、フルンケル症、紡錘菌感染、グラム陰性細菌感染、グラム陽性細菌感染、鼠径肉芽腫、化膿性汗腺炎、ヒストプラスマ症、麦粒腫、膿痂疹、クレブシエラ感染、ルートヴィヒアンギナ、性病性リンパ肉芽腫、マズラミコーシス、マイコバクテリウム感染、ＭＳＡ感染、マイコプラズマ感染、ノカルジア感染、爪真菌症、骨髄炎、爪囲炎、骨盤炎症性疾患、ペスト、肺炎球菌感染（ｐｌａｇｕｅ ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）、シュードモナス感染、オウム病、産褥感染、呼吸器感染、咽後膿瘍、リウマチ熱、鼻硬腫、リケッチア感染、ロッキーマウンテン病、サルモネラ感染、猩紅熱、ツツガムシ病、副鼻腔炎、細菌性赤痢、紅斑熱、細菌性皮膚疾患、ブドウ球菌感染、連鎖球菌感染、梅毒、破傷風、トラコーマ、ダニ媒介疾患、発疹チフス、結核、野兎病、腸チフス、尿路感染、ウィップル病、百日咳、ビブリオ感染、エルシニア感染、人畜共通伝染病、および接合真菌症を含むが、これらに限定されない細菌感染。

【0026】

アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジタ症、コクシジオイデス真菌症、クリプトコッカス症、足白癬およびヒストプラスマ症を含むが、これらに限定されない真菌感染。

【0027】

伝達性海綿状脳症、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルト−ヤコブ病、クールー病（Ｋｕｒｕ）、致死性家族性不眠症およびアルパーズ症候群を含むが、これらに限定されないプリオン感染。

【0028】

本発明のさらなる態様では、本発明の化合物は、癌ならびに免疫関連および炎症性疾患を含む免疫仲介疾患；自己免疫疾患；アレルギー症状；疼痛；中枢神経系疾患；神経変性疾患、循環器系疾患；血液学的病状の防止および／または予防および／または治療および／または免疫療法のために使用することができる。例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、シリアック病、炎症性腸疾患、クローン病、大腸炎、エリテマトーデス、ループス腎炎、骨関節炎、乾癬、掻痒、関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、シェーグレン症候群、ぶどう膜炎、喘息、枯草熱、睡眠障害、黄班変性、緑内障、１型および２型糖尿病、重症筋無力症、非糸球体性ネフローゼ、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、糸球体腎炎、慢性血小板減少性紫斑病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ ｐｕｒｐｕｒｅ）、溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症および線維症、神経系（痙縮）、脊髄損傷、脊髄小脳性運動失調、遅延性ジスキネジア、認知障害。

【0029】

本発明の化合物は、ダウン症候群、統合失調症、双極性障害、薬物依存、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、摂食障害、感染から生じる鬱、肝性脳症、肺疾患、例えば、穀物取扱人病、ヘルマンスキー−パドラック症候群、ならびに成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ、肥満、消化器疾患、不安、痛覚過敏、片頭痛、てんかんおよび神経筋障害のあるいはそれらにおける防止および／または予防および／または治療および／または免疫療法に使用することができる。

【0030】

もう１つの実施形態では、本発明の化合物は、低酸素症、アテローム硬化症、炎症のような糖尿病性血管疾患、高血管新生関連障害、例えば、癌および新生物、心不全、心筋梗塞、心筋炎、虚血、低血圧、高血圧症、再潅流障害、狭心症、冠動脈疾患、脳卒中、血栓症、動脈／静脈遮断または閉塞、糖尿病網膜症、敗血症および腎不全、再潅流または損傷を含むが、これらに限定されない血管系および／または循環器系疾患の予防および／または治療に使用することができる。

【0031】

もう１つの実施形態では、本発明の化合物は、肝硬変、ウイルス肝臓感染、自己免疫性肝炎、肝不全、門脈圧亢進、ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘパトーム、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、サルコイドーシスおよびツェルベルガー症候群を含むが、これらに限定されない肝疾患の防止および／または予防および／または治療および／または免疫療法に使用することができる。

【0032】

もう１つの実施形態では、本発明の化合物は、急性Ｂ細胞白血病、リンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、肺癌、副腎癌、星細胞腫、神経膠腫、脳癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、腸癌、大腸癌、乳癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、食道癌、黒色腫、胆嚢癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌、中皮腫、前立腺癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、甲状腺癌、および膵臓癌を含むが、これらに限定されない固形および／または血液癌ならびに腫瘍転移の予防および／または治療および／または免疫療法に使用することができる。

【0033】

もう１つの実施形態では、本発明の化合物は、体因性（器官性）または心因性のいずれかであり得る慢性疼痛を含む疼痛の予防および／または治療および／または免疫療法に使用することができる。体因性の疼痛は、侵害受容性、炎症性およびまたは神経因性起源であり得る。侵害受容性疼痛、末梢神経障害、中枢神経障害、神経痛、片頭痛、精神病、炎症およびまたは神経障害に関連する疼痛。

【0034】

もう１つの実施形態では、本発明の化合物は、臓器移植および／または同種移植片および／または自家移植片、例えば、腎臓、肝臓、肺、心臓、皮膚、幹細胞もしくは骨髄移植に、ならびに移植片対宿主病の治療において使用することができる。

【0035】

もう１つの実施形態では、開示した分子は、バイオテロリズム因子によって生じる病状の予防および／または治療および／または免疫療法に使用することができる。

【0036】

もう１つの実施形態では、本発明の化合物は、ワクチンおよび／または免疫因子の作用を促進および／または増強するための、ならびに／あるいは免疫化のため；例えば、細胞障害性細胞、ヘルパーＴ細胞および樹状細胞の免疫応答を促進する抗原、腫瘍細胞溶解物、Ｂ細胞ワクチン、Ｔ細胞ワクチン、樹状細胞ワクチン、ならびに免疫関連疾患および他の予防可能な疾患、例えば、水痘、コレラ、ジフテリア、百日咳、髄膜炎菌性疾患、肝炎、ヘモフィルスインフルエンザＢ型（ＨＩＢ）、麻疹、耳下腺炎、風疹、ポリオおよび破傷風の根絶および免疫療法のためのワクチンアジュバントとして使用することができる。

【0037】

もう１つの実施形態では、本発明の化合物は、前駆細胞／幹細胞を、好ましくは、損傷、虚血、脳卒中などの部位に動員することができる。化合物は、宿主／患者が、任意の器官損傷を修復する、筋肉、神経、血管などのような器官を増殖させる、および免疫細胞数を増加するのに役立ち得る細胞保護剤、心臓保護剤、神経保護剤ならびに再生剤として、使用することができる。

【0038】

本明細書において使用する「治療」は、治療しようとする病態、疾患または障害の改善をもたらす軽減、減少、モジュレートおよび／または排除のような任意の効果を含む。

【0039】

治療における適切な濃度レベルは、０．０１ｎＭ〜１Ｍｏｌａｒである。

【0040】

本発明の化合物および組成物は、当該技術分野において公知の安定化剤、キャリアおよび／またはカプセル化処方物を含む多様な薬学的賦形剤との組み合わせで、投与してもよい。

【0041】

自己免疫および炎症性疾患の治療の場合、本発明の化合物は、単独で、または任意の適切なアジュバントとの組み合わせで使用することができ、アジュバントの非制限的例として、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、アザチオプリン、シクロホスファミドデキサメタゾン、フルニソリド、プレドニゾロン、プレドニゾン、アムシノミド、デソニド、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンおよびアルクロメタゾンのような既知の免疫抑制薬が挙げられる。

【0042】

感染およびまたは癌の治療の場合、本発明の化合物は、単独で、または任意の適切なアジュバントとの組み合わせで使用することができ、アジュバントの非制限的例として、他の抗癌剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤、および／または任意の抗病原体剤、遅延型過敏応答を生じ得る化合物が挙げられる。

【0043】

ワクチン接種およびまたは免疫化中、本発明の分子または化合物は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、抗原、タンパク質、タンパク質コンジュゲートおよびまたはそのような免疫化目的のために使用し得るようなものと共に使用してもよい。

【図面の簡単な説明】

【0044】

【図1】図１は、治療後のリンパ球数を例示する。

【発明を実施するための形態】

【0045】

発明の詳細な説明
用語「化合物」、「薬剤」、「活性な薬剤」、「化学的薬剤」、「薬理学的に活性な薬剤」、「医薬品」、「活性物」、「分子」および「薬物」は、本明細書において交換可能に使用され、所望される薬理学的および／または生理学的効果を誘導する化学的化合物を指す。用語はまた、本明細書において具体的に述べるそれらの活性な薬剤／化合物および塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性な代謝物、アナログなどを含むがそれらに限定されない本発明の化合物の薬学的に許容できるおよび薬理学的に有効な成分を包含する。用語「化合物」、「薬剤」、「活性な薬剤」、「化学的薬剤」、「薬理学的に活性な薬剤」、「医薬品」、「活性物」および「薬物」を使用する場合、これは、活性な薬剤自体ならびに薬学的に許容できるおよび／または薬理学的に活性な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物、アナログなどを含むことが理解されるべきである。

【0046】

本明細書において使用される薬剤／化合物および本発明の化合物の用語「有効量」および「治療有効量」は、所望される治療または生理学的効果または結果を提供するのに十分な化合物の量を意味する。実施者は、どれが適切な「有効量」であるかを決定するのに、潜在的な危険性に対して潜在的な有益性を均衡させる。要求される正確な量は、被験体の種、年齢および全身状態、投与形態などに依存して、被験体によって変動する。

【0047】

「薬学的に許容できる」キャリア、賦形剤または希釈剤は、生物学的に活性ではない、またはそうでなければ所望されない材料、即ち、あらゆるおよび／または実質的な有害反応を引き起こさずに選択された活性な薬剤と共に被験体に投与され得る材料からなる薬学的ビヒクルを含み得る。キャリアは、賦形剤、および希釈剤、界面活性剤、着色剤、湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、保存剤などのような他の添加物を含んでもよい。

【0048】

本発明の組成物および併用療法は、安定化剤、キャリアまたはカプセル化処方物を含む多様な薬学的賦形剤との組み合わせで、投与してもよい。有効な組み合わせは、薬剤単独より良好な治療および／または予防および／または免疫療法を支援する好適な相乗効果を提供する組み合わせである。

【0049】

本明細書において使用する用語「場合により置換される」は、次から選択される１つもしくは複数の基によって置き換えられ得る１個以上水素原子を意味する：−Ｄ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＮＨ２、−ＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲ７、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＲ７、−ＣＨＯ、ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、典型的に（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル；（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル、典型的に（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１８）アルキル、典型的に（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ６−Ｃ２４）アリール、典型的に（Ｃ６−Ｃ１６）アリール；（Ｃ７−Ｃ２５）アラルキル、典型的に（Ｃ７−Ｃ１６）アラルキル；（Ｃ２−Ｃ１８）アルケニル、典型的に（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル；（Ｃ８−Ｃ２６）−アラルケニル、典型的に（Ｃ８−Ｃ１６）アラルケニル；（Ｃ２−Ｃ１８）アルキニル、典型的に（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル；（Ｃ８−Ｃ２６）アラルキニル、典型的に（Ｃ８−Ｃ１６）アラルキニル；またはヘテロ環。

【0050】

本明細書において使用する用語「アルキル」は、その意味内に直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。そのような基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、イソアミル、ｓｅｃ−アミル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチル−プロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、１−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチル−ペンチル、１，２，３−トリメチルブチル、１，１，２−トリメチルブチル、１，１，３−トリメチルブチル、オクチル、６−メチルヘプチル、１−メチルヘプチル、１，１，３，３−テトラメチルブチル、ノニル、１−，２−，３−，４−，５−，６−もしくは７−メチル−オクチル、１−，２−，３−，４−もしくは５−エチルヘプチル、１−，２−もしくは３−プロピルヘキシル、デシル、１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−もしくは８−メチルノニル、１−，２−，３−，４−，５−もしくは６−エチルオクチル、１−，２−，３−もしくは４−プロピルヘプチル、ウンデシル，１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−，８−もしくは９−メチルデシル、１−，２−，３−，４−，５，６−もしくは７−エチルノニル、１−，２−，３−，４−もしくは５−プロピルオクチル、１−，２−もしくは３−ブチルヘプチル、１−ペンチルヘキシル、ドデシル、１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−，８−，９−もしくは１０−メチルウンデシル、１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−もしくは８−エチルデシル、１−，２−，３−，４−，５−もしくは６−プロピルノニル、１−，２−，３−もしくは４−ブチルオクチル、１−もしくは２−ペンチルヘプチルなどがある。

【0051】

本明細書において使用する用語「シクロアルキル」は、一環式もしくは多環式アルキル基、またはアルキル置換環式アルキル基を指す。そのような基の例として、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、エチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、エチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロオノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、デカヒドロナプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［４．４．３］ドデシル、ビシクロ［４．４．０］オクチルなどが挙げられる。

【0052】

本明細書において使用する用語「シクロアルキルアルキル」は、上記で定義したシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。

【0053】

本明細書において使用する用語「アルケニル」は、その意味内において、先に定義したような、エチレン系一価、二価もしくは多価不飽和アルキルまたはシクロアルキル基を含む。そのようなアルケニル基の例には、ビニル、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、シクロヘキセニル、１−ヘプチニル、３−ヘプチニル、１−オクテニル、シクロオクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１，３−ブタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１，３−シクロペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル（ｈｅａｄｉｅｎｙｌ）、１，４−ヘキサジエニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニルおよび１，３，５，７−シクロオクタテトラエニルがある。

【0054】

本明細書において使用する用語「アルキニル」は、その意味内において、先に定義したような、アセチレン系不飽和アルキル基を含む。そのようなアルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｎ−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、ｎ−ヘキシニル、メチル−ペンチニル、（Ｃ７−Ｃ１２）アルキニルおよび（Ｃ７−Ｃ１２）シクロアルキニルがある。

【0055】

本明細書において使用する用語「アルキリデン」は、場合により、不飽和二価アルキルラジカルを指す。そのようなラジカルの例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、および−（ＣＨ２）ｒ−があり、ここで、ｒは５〜８である。用語はまた、ラジカルの結合の１つ以上が関係の部分を形成（ｆｒｏｍ）する様なラジカルを指す。そのようなラジカルの例は、以下の構造の基である

【化10】

【化11】

ならびに類似の基であって、ここで、任意のＮまたはＯ原子がＳまたはＳｅによって置き換えられる。

【0056】

本明細書において使用する用語「アリール」は、芳香族炭化水素または芳香族ヘテロ環系の単一、多核、共役および縮合残基を指す。そのような基の例には、フェニル、ビフェニル、ターフェニル、クオーターフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチニル、アントラセニル、ジヒドロアントラセニル、ベンゾアントラセニル、ジベンゾアントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、プレニル、インデニル、アズレニル、クリセニル、ピリジル、４−フェニルピリジル、３−フェニルピリジル、チエニル、フリル、ピリル、インドリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、プリニル、キナゾリニル、フェナジニル、アクリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルなどがある。すべての場合において、縮合または共役二環系の任意の利用可能な位置を、式（Ｉ）の分子の残りの部分への付着に使用することができる。

【0057】

本明細書において使用する用語「アラルキル」は、先に定義したような１つ以上アリール基で置換されたアルキル基を指す。そのような基の例には、ベンジル、２−フェニルエチルおよび１−フェニルエチルがある。

【0058】

本明細書において使用する用語「アラルケニル」および「アラルキニル」は、先に定義したような１つ以上アリール基でそれぞれ置換されたアルケニルおよびアルキニル基を指す。そのような基の例には、スチリル、フェニルアセチルエニルおよび２−フェニル−２−ブテニルがある。

【0059】

本明細書において使用する用語「飽和もしくは不飽和環式、二環式または縮合環系」は、１６個までの炭素原子の環系を指し、そのうち３個までが、Ｏ、ＳまたはＮによって置き換えられ得、この環系は、Ｒ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、ｈａｌｏ、−ＣＦ３、、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＬ、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓまたは−ＮＨＮＨ２のうちの１つ以上で置換され得；ここで、各Ｒは、独立して、先に定義したとおりである。そのような環系の例には、上記で例示した環式アルキリデン基がある。

【化12】

【0060】

本明細書において使用する用語「ヘテロ環」は、３および４員環では１個のヘテロ原子；５員環では１または２個のヘテロ原子；６および７員環では１〜３個のヘテロ原子；８および９員環では１〜４個のヘテロ原子；１０および１１員環では１〜５個のヘテロ原子；１２および１３員環では１〜６個のヘテロ原子；１４および１５員環では１〜７個のヘテロ原子；ならびに１６員環では１〜８個のヘテロ原子を含有する任意の３〜１６員の単環、二環、または多環を指し；ヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素および硫黄から選択される。用語「ヘテロ環式」は、ヘテロ環がベンゼン環に縮合される任意の基を含む。ヘテロ環の例には、ピリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピペリジニル、ピリジニル、フリル、チオフェニル、テトラヒドロフリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、プレニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、フルフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ジアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、キヌクリジニル、アザノルボルニル、イソキヌクリジニルなどがある。窒素含有ヘテロ環は、窒素の位置において酸素原子で置換され得る。硫黄含有ヘテロ環は、硫黄の位置において１個もしくは２個の酸素原子で置換され得る。

【0061】

不安定なヘテロ環を生じる配置は、「ヘテロ環」あるいは「飽和もしくは非飽和環式、二環式または縮合環系」の定義の範囲に含まれない。

【0062】

本明細書において使用する用語「アルキルヘテロ環式」は、上記で定義したアルキル基で置換される上記で定義したヘテロ環基を指す。

【0063】

本明細書において使用する用語「ヘテロ環−オキシ−アルキル」は、式ヘテロ環−Ｏ−アルキルの基を指し、ここで、ヘテロ環およびアルキルは、上記で定義したとおりである。

【0064】

本明細書において使用する用語「アルコキシ」は、式アルキル−Ｏ−の基を指し、ここで、アルキル基は、上記で定義したとおりである。

【0065】

本明細書において使用する用語「アリールオキシ」は、式アリール−Ｏ−の基を指し、ここで、アリール基は、上記で定義したとおりである。

【0066】

本明細書において使用する用語「アルカノイルオキシ」は、式アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の基を指し、ここで、アルキル基は、上記で定義したとおりである。

【0067】

本明細書において使用する用語である基（ａ）は、５員飽和もしくは不飽和環式またはヘテロ環系を指す。そのような環系の例には、以下のものがある：

【化13】

【0068】

本明細書において使用する用語である基（ｂ）は、５員不飽和環式またはヘテロ環系を指す。そのような環系の例には、以下のものがある：

【化14】

ここで、各ＡｒおよびＲは、独立して、先に定義したとおりであり、そしてＳおよびＳｅは、酸化型、それぞれ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２ならびにＳｅ（Ｏ）およびＳｅ（Ｏ）_２であり得る。

【0069】

本明細書において使用する用語である基（ｃ）は、５−６二環式環系を指す。そのような環系の例には、以下のものがある：

【化15】

ここで、各Ｒ、Ｒ_１およびＱ_１は、独立して、先に定義したとおりであり、そしてＳおよびＳｅは酸化型、例えば、それぞれ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２ならびにＳｅ（Ｏ）およびＳｅ（Ｏ）_２であり得る。

【0070】

本明細書において使用する用語である基（ｄ）は、６−６ヘテロ二環式環系を指す。そのような環系の例には、以下のものがある：

【化16】

ここで、各Ｒ、Ｒ_１およびＱは、独立して、先に定義したとおりである。

【0071】

例示された化合物の調製は、以後に例示するような一般的に既知の方法によって、行うことができる。本発明の化合物の合成において使用される出発物質および中間体は、一般的に、市販されているか、または従来の有機化学方法によって、調整することができる。本発明の化合物およびその中間体の合成に適切な方法については、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５）；Ｄ．Ｃ．Ｌｉｏｔｔａ ａｎｄ Ｍ．Ｖｏｌｍｅｒ，ｅｄｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｇｕｉｄｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）；Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９），Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．，Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，１９７２）；Ｎ．Ｓ．Ｓｉｍｐｋｉｎｓ，ｅｄ．１００ Ｍｏｄｅｒｎ Ｒｅａｇｅｎｔｓ（Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８９）；Ａ．Ｈ．Ｈａｉｎｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８８）およびＢ．Ｊ．Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ Ｏｒｇａｎｏｌｉｔｈｉｕｍ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８８）に記載されている。

【0072】

本発明に従う代表的な化合物を、以下の表に説明する。

【0073】

【表1】

【0074】

【表2】

【0075】

【表3】

【0076】

【表4】

【0077】

【表5】

【0078】

【表6】

【0079】

【表7】

【0080】

【表8】

【0081】

【表9】

【0082】

【表10】

【0083】

【表11】

【0084】

【表12】

【0085】

【表13】

【0086】

【表14】

【0087】

【表15】

【0088】

【表16】

【0089】

【表17】

【0090】

【表18】

【0091】

【表19】

【0092】

【表20】

【0093】

【表21】

【0094】

【表22】

【0095】

【表23】

【0096】

【表24】

【0097】

合成方法：
スキーム−１のような以下の手順を使用することによって、実施例（２８）〜（３０）を調製した。

【化17】

スキーム−１（ｉ ａ）ＴＨＦ、攪拌；（ｉ ｂ）ＭｎＯ_２／ジオキサン還流；（ｉｉ）ＨＢｒ／ＡｃＯＨ；（ｉｉｉ）Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２、ＲＢ（ＯＨ）_２、ＮａＨＣＯ_３／ジオキサン、Ｈ_２Ｏ、８０℃−還流；（ｉｖ）Ｋ_２ＣＯ_３。

【0098】

スキーム−２（ａ−ｂ）のような以下の手順を使用することによって、実施例（３６）〜（５２）を調製した。

【化18】

スキーム−２ａ（ｉ）Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮＨ_２ＯＨ．ＨＣｌ／ＥｔＯＨまたはＤＩＥＡ、ＮＨ_２ＯＨ．ＨＣｌ／ＥｔＯＨ；（ｉｉ ａ）ＥＤＣ／ＤＭＦ；（ｉｉ ｂ）ＴＢＡＦ／ＤＭＦ。

【化19】

スキーム−２ｂ（ｉ）ＢＣｌ_３／ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＡｌＣｌ_３／ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｉｉ）Ｃｌ_２ＰｄＰＰｈ_３／ＣｕＩ、ＤＭＦ／ＤＩＥＡ；（ｉｉｉ）ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２。

【0099】

中間体を含む本発明の多くの化合物は、還元的アミノ化などのような様々な既知の合成方法を使用することによって、調製した。例示された化合物の調製は、以後に例示するような一般的に既知の方法によって、行うことができる。本発明の化合物の合成において使用される出発物質および中間体は、一般的に、市販されているか、または従来の有機化学方法によって、調製することができる。本発明の化合物およびその中間体の合成に適切な方法については、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ；Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５）；Ｄ．Ｃ．Ｌｉｏｔｔａ ａｎｄ Ｍ．Ｖｏｌｍｅｒ，ｅｄｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｇｕｉｄｅ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）；Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９），Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．，Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，１９７２）；Ｎ．Ｓ．Ｓｉｍｐｋｉｎｓ，ｅｄ．１００ Ｍｏｄｅｒｎ Ｒｅａｇｅｎｔｓ（Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８９）；Ａ．Ｈ．Ｈａｉｎｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８８）およびＢ．Ｊ．Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ Ｏｒｇａｎｏｌｉｔｈｉｕｍ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８８）に記載されている。いくつかの重要な参照文献は、Ｋｉｍ Ｓ ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００６，５，７５３−７５５である。

【実施例】

【0100】

以下の実施例は、本発明の化合物の調製について説明するが、本発明を例示することが目的である。実施例は、いかなる方法においても、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。プロトンＮＭＲスペクトルは、他で述べない限り、３００ＭＨｚにおいて、Ｂｒｕｋｅｒ ＥＭ３００スペクトロメーター上、ＣＤＣｌ_３中で記録した。プロトンＮＭＲの化学シフトは、テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドである。

【0101】

【表25】

【0102】

【表26】

【0103】

【表27】

【0104】

実施例１
５−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボン酸
工程Ａ：工程Ａ：４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾニトリル：２５％ＮＨ_４ＯＨ（２２ｍｌ）中４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．５ｇ；４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（５ｍｌ）中Ｉ_２（１．０６ｇ；４．１８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３．４１ｇ；２０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、一度に、撹拌しながら添加した。撹拌を６時間継続したが、この期間中に、混合物は、黒色から無色に変わった。形成した沈殿物を濾過して取り出し、そして濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させた。残渣を、Ｈ_２Ｏ（３ｍｌ）で処置した。形成した沈殿物を濾過して取り出し、冷Ｈ_２Ｏ（３×２ｍｌ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、無色の固体として表題化合物（０．８２ｇ；８０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．９６（ｄ，１Ｈ，１．９Ｈｚ）；７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ）；７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．０３（ｓ，１Ｈ）；
工程Ｂ：２−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−５−カルボニトリル：プロパルギルアルコール（０．２４ｍｌ；５．２ｍｍｏｌ）を、滴下で、３０分間、無水ピリジン（４ｍｌ）中工程Ａの生成物（０．４８ｇ；１．９６ｍｍｏｌ）およびＣｕ_２Ｏ（０．２８ｇ；１．９６ｍｍｏｌ）の還流懸濁液に、撹拌しながら、Ｎ_２下で添加した。１５分間のさらなる還流後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で２０ｍｌにまで希釈し、そして濾過により不溶性物質を取り出した。濾液を減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ＥｔＯＡｃで２０ｍｌにまで希釈し、希ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄した。形成した不溶性物質を濾過して取り出し、そして有機相を、Ｈ_２Ｏ（５ｍｌ）、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして濾液をエバポレートして乾燥させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＥｔＯＡｃ、９：１）によって精製して、無色の固体として表題化合物（０．２３ｇ；６７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．８６（ｍ，１Ｈ）；７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ）；６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；４．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；２．１８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；
工程Ｃ：Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−５−カルボキシイミドアミド：エタノール（ＥｔＯＨ）（２ｍｌ）中工程Ｂの生成物（０．２２ｇ；１．２７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ×ＮＨ_２ＯＨ（０．１８ｇ；２．５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．６７ｍｌ；３．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間、約７１℃で撹拌した。溶媒を、減圧下で取り出し、そして残渣を、Ｈ_２Ｏ（３ｍｌ）で処置し、そして生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）により採取した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして濾液をエバポレートして乾燥させて、無色の固体として表題化合物（０．２ｇ；７６％）を得たが、これは、さらなる精製を伴わずに次の工程で使用した。

【0105】

工程Ｄ：（５−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）メタノール：無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２ｍｌ）中３，４−ジエトキシ安息香酸（０．２１ｇ；１ｍｍｏｌ）、工程Ｃの生成物（０．２ｇ；０．９７ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の塩酸塩（０．２２ｇ；１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間、約４０℃でＮ_２下で撹拌した。それに、テトラヒドロフラン（ｔｅｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）（ＴＨＦ）（０．４ｍｌ）中１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を添加し、そして得られる混合物を、１時間、約１２０℃で、次いで、１晩、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で取り出し、そして残渣を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）とＨ_２Ｏ（５ｍｌ）との間で分別した。有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、灰色がかった固体として表題化合物（０．１３ｇ；３４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，９Ｈｚ）；７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，９Ｈｚ）；７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．７３（ｓ，１Ｈ）；４．８（ｓ，２Ｈ）；４．２（ｍ，４Ｈ）；２．０２（ｓ，１Ｈ）；１．５１（ｍ，６Ｈ）；
工程Ｅ：５−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボアルデヒド：ジオキサン（４ｍｌ）中工程Ｄの生成物（０．１３ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ_２（０．１５ｇ；１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、撹拌しながら、１時間、還流した。室温まで冷却した後、不溶性物質を濾過により取りだし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄し、そして合わせた濾液をエバポレートして乾燥させて、灰色がかった固体として表題化合物（０．１３ｇ；１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）９．９１（ｓ，１Ｈ）；８．５９（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，９Ｈｚ）；７．６３−７．８２（ｍ，４Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；４．１４−４．２６（ｍ，４Ｈ）；１．４−１．５７（ｍ，６Ｈ＋Ｈ_２Ｏ）。

【0106】

工程Ｆ：５−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボン酸；ＥｔＯＨ（０．２ｍｌ）中工程Ｅの生成物（０．００９ｇ；０．０２４ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ_３（０．０６ｇ；０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｈ_２Ｏ（０．１ｍｌ）を、室温で添加し、続いて、１０％ＫＯＨ（０．１ｍｌ）を添加した。得られた黒色の懸濁液を、１時間、約５０℃で撹拌し、そして室温まで冷却し、そして濾過した。不溶性物質をＨ_２Ｏ（２×０．２ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を、ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性にし、そして生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）による抽出によって採取した。有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして濾液をエバポレートして乾燥させた。残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／酢酸（ＡｃＯＨ）９８／２）によって精製して、クリーム色の固体として表題化合物（０．０００１２ｇ；１２．８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）８．４８（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｍ，１Ｈ）；７．７７（ｍ，１Ｈ）；７．６４−７．６６（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；４．１９（ｍ，４Ｈ）；１．４−１．５４（ｍ，６Ｈ）。

【0107】

実施例２
１−（（５−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
工程Ａ：メチル１−（（５−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート：１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）およびメタノール（ＭｅＯＨ）（３ｍｌ）中実施例、工程Ｅの生成物（０．０７ｇ；０．８５ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−メチルカルボキシレートヒドロクロリド（０．０３ｇ；０．１９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間、室温で音波処理し、次いで、エバポレートして乾燥させた。黄色がかった残渣を１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）に懸濁し、そしてＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．１２ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＡｃＯＨ（０．０１ｍｌ）を添加した。これを１時間、室温で撹拌し、そしてＥｔＯＡｃで１５ｍｌまで希釈し、１０％ＫＯＨ（２×３ｍｌ）；塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして濾液をエバポレートして乾燥させた。残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、クリーム色のシロップとして表題化合物（０．０６ｇ；６８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；８．０６（ｄｄ，１Ｈ，３，９Ｈｚ）；７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，９Ｈｚ）；６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６．６３（ｓ，１Ｈ）；４．１４−４．２２（ｍ，４Ｈ）；３．６−３．７（ｍ，５Ｈ）；３．４８−３．３４（ｍ，２Ｈ）；１．４９（ｍ，６Ｈ）。

【0108】

工程Ｂ：１−（（５−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：ジオキサン（２ｍｌ）中工程Ａの生成物（０．０６ｇ；０．１２６ｍｍｏｌ）および１０％ＫＯＨ（０．１ｍｌ）の混合物を、１時間、還流し、そして溶媒をエバポレートして乾燥させた。残渣をＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）で処置し、そして減圧下でエバポレートして乾燥させた。残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、濃ＮＨ_４ＯＨおよびＭｅＯＨで飽和させたＣＨ_２Ｃｌ_２、８５：１５）によって精製して、無色固体として表題化合物（０．０３２ｇ；５５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ＋ＣＤＣｌ_３）８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，６Ｈｚ）；７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，９Ｈｚ）；７．６８（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ）；４．３８（ｓ，２Ｈ）；４．０５−４．２１（ｍ，８Ｈ）；１．４４−１．４９ ９ｍ，６Ｈ）。

【0109】

実施例３
Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−４−オクチルベンジルアミン
工程Ａ：４−ｎ−オクチルベンズアルデヒド：トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中ｎ−オクチルベンゼン（１．２ｇ；６．３ｍｍｏｌ）ヘキサメチレンテトラアミン（０．９７ｇ；６．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間還流し、室温まで冷却し、そして減圧下でエバポレートして乾燥させた。残渣を５％ＮａＨＣＯ_３で中性にし、そしてジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｈ_２Ｏ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン）によって精製して、無色のオイルとして表題化合物（０．４ｇ；２９％）および出発物質のｎ−オクチルベンゼン（０．８ｇ；６７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）９．９６（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；１．６（ｍ，２Ｈ）；１．２６（ｍ，１０Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
工程Ｂ：２−（４−オクチルベンジルアミノ）アセトニトリル：１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中工程Ａの生成物（０．１７ｇ；０．７８ｍｍｏｌ）およびアミノアセトニトリルビスルフェート（０．１８ｇ；１．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ；１．１７ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、続いて、ＡｃＯＨ（０．０４５ｍｌ；０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、週末中室温で、Ｎ_２下で撹拌し、１ＭのＮａＯＨ（０．５ｍｌ）の添加によってクエンチした。これを、Ｅｔ_２Ｏで１５ｍｌにまで希釈し、Ｈ_２Ｏ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして残渣を無水ＭｅＯＨで３ｍｌにまで希釈し、そしてそれにＮａＢＨ_４（０．１ｇ；２．６ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌しながら、段階的に添加した。１晩撹拌した後、混合物をエバポレートして乾燥させ、そして残渣をＥｔ_２Ｏで１５ｍｌにまで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、Ｈ_２Ｏ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ６：４）によって精製して、無色のシロップとして表題化合物（０．０７ｇ；２８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ）；７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ）；３．８８（ｓ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，２Ｈ）；２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ）；１．６（ｍ，３Ｈ）；１．２７（ｍ，１０Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ）。

【0110】

工程Ｃ：Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−４−ｎ−オクチルベンジルアミン：ＴＨＦ（０．２７ｍｌ；０．２７１ｍｍｏｌ）中工程Ｂの生成物（０．０７ｇ；０．２７１ｍｍｏｌ）およびＭｅ_３ＳｉＮ_３（０．３６ｍｌ；２．７１ｍｍｏｌ）および１ＭＴＢＡＦの混合物を、７５±５℃で、８時間、密封フラスコ中で撹拌した。室温にまで冷却後、混合物を、ＭｅＯＨで１ｍｌにまで希釈し、３０分間、Ｎ_２で還流し、そして１晩、冷蔵庫中で放置した。形成した沈殿物を濾過して取り出し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、そして乾燥させて、無色の固体として表題化合物（０．０６９ｇ；８４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；４．７２（ｓ，ＣＤ_３ＯＨ）；４．３４（ｓ，２Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ）；１．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ）；１．２５（ｍ，１０Ｈ）；０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ）；
実施例４
Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−ｎ−オクチルアニリン
工程Ａ：２−（４−オクチルフェニルアミノ）アセトニトリル：無水ＣＨ_３ＣＮ（３ｍｌ）中４−ｎ−オクチルアニリン（０．２１ｇ；１ｍｍｏｌ）、ＢｒＣＨ_２ＣＮ（０．１５６ｍｍｏｌ；１．３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．２８ｇ；２ｍｍｏｌ）の混合物を、１晩、約６０℃でＮ_２下で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）とＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）との間で分別した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ヘキサンから結晶化によって精製して、クリーム色の固体として表題化合物（０．１８ｇ；７４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）；６．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ）；４．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ）；３．８３（ｂｒｏａｄ ｍ，１Ｈ）；２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）；１．５５（ｍ，３Ｈ）；１．２７（ｍ，１０Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ）。

【0111】

工程Ｂ：Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−４−ｎ−オクチルアニリン：実施例３、工程Ｃにおいて、２−（４−オクチルベンジルアミノ）アセトニトリルの代わりに工程Ａの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、７７％の収率で、クリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）；６．６１（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；６．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）；４．６８（ｍ，２Ｈ）；２．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ）；１．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ）；１．２４（ｍ，１０Ｈ）；０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ）。

【0112】

実施例５
２−（４−オクチルフェニルアミノ）プロパン−１，３−ジオール
工程Ａ：２，２−ジメチル−Ｎ−（４−オクチルフェニル）−１，３−ジオキサン−５−アミン：１，２−ジクロロエタン（３．５ｍｌ）中４−ｎ−オクチルアニリン（０．２０５ｇ；１ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，２００３，８６，２４６７；０．１３ｇ；１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３の混合物に、ＡｃＯＨ（０．０６ｍｌ；１ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、２時間、室温で、Ｎ_２下で撹拌し、Ｅｔ_２Ｏで２０ｍｌにまで希釈し、そして１ＮのＮａＯＨ、Ｈ_２Ｏ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、ヘキサンから結晶化によって精製して、無色の固体として表題化合物（０．２ｇ；６３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；４．１（ｄｄ，ｂｒｏａｄ ｓ，３Ｈ，Ｊ＝４．２，１１．９Ｈｚ）；３．７４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．２，１１．９Ｈｚ）；３．４（ｍ，１Ｈ）；２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ）；１．５５（ｍ，２Ｈ＋Ｈ_２Ｏ）；１．４６（ｓ，３Ｈ）；１．４３（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｍ，１０Ｈ）；０．８６（ｍ，３Ｈ）．

【0113】

工程Ｂ：２−（４−オクチルフェニルアミノ）プロパン−１，３−ジオール：ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中工程Ａの生成物（０．１ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｅ_３ＳｉＣｌ（０．５ｍｌ）を、室温で添加した。１時間撹拌した後、混合物を、減圧下でエバポレートして乾燥させて、無色の固体として表題化合物の塩酸塩（０．１ｇ；１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１０．６６（ｂｓ，２Ｈ）；７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ）；４．８２（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；３．９８（ｂｒｏａｄ ｍ，４Ｈ）；３．５１（ｂｒｏａｄ ｍ，１Ｈ）；２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ）；１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．４３（ｓ，３Ｈ）；１．２７（ｍ，１０Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）。

【0114】

実施例６
２−（（４−ｎ−オクチルベンジルアミノ）メチル）プロパン−１，３−ジオール
工程Ａ：４−ｎ−オクチルベンジルアルコール：ＮａＢＨ_４（０．０４ｇ；１．０６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の実施例３、工程Ａの生成物の溶液に、段階的に、室温で、激しく撹拌しながら、添加した。３０分間の撹拌後、混合物をエバポレートして乾燥させ、そしてＥｔ_２Ｏで１０ｍｌにまで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、Ｈ_２Ｏ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして、無色のシロップとして、表題化合物（０．０８２ｇ；１００％）を得たが、これを、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；４．６４（ｓ，２Ｈ）；２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；１．５６（ｍ，３Ｈ）；１．２６（ｍ，１０Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

【0115】

工程Ｂ：４−ｎ−オクチルベンジルブロミド：ＰＢｒ_３（０．２３ｍｌ）を、Ｅｔ_２Ｏ（２ｍｌ）中工程Ａの生成物（０．０８２ｇ；０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、滴下、−１５℃で、添加した。混合物を室温まで加温し、そして４時間撹拌を継続した。これを、氷（５ｇ）上に注ぎ、そして生成物を、新鮮なＥｔ_２Ｏ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、５％ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン）によって精製して、無色の固体として表題化合物（０．０４ｇ；４０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；４．４８（ｓ，２Ｈ）；２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；１．５７（ｍ，２Ｈ）；１．２６（ｍ，１０Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

【0116】

工程Ｃ：４−ｎ−オクチルベンジルアミン：無水ヘキサメチレンジシラザン（ＨＭＤＳＡ）中工程Ｂの生成物（０．１３ｇ；０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＮａＨＭＤＳＡを、室温で、Ｎ_２下で、撹拌しながら添加した。１晩、室温で撹拌後、溶媒を、減圧下で取り出し、そして残渣を、ＭｅＯＨで５ｍｌにまで希釈し、そして１滴の濃ＨＣｌを添加した。これを、減圧下でエバポレートし、Ｅｔ_２Ｏで１５ｍｌにまで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして、無色のオイルとして、表題化合物（０．１ｇ；１００％）を得たが、これを、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；１．５８（ｍ，２Ｈ）；１．４１（ｓ，２Ｈ）；１．２６（ｍ，１０Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

【0117】

工程Ｄ：（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−Ｎ−（４−オクチルベンジル）メチルアミン：実施例５、工程Ａにおいて、４−ｎ−オクチルアニリンの代わりに工程Ｃの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、８６％の収率で、無色のシロップとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．９６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５７，１１．７３Ｈｚ）；３．８３（ｓ，２Ｈ）；３．７５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５７，２．６９（ｍ，１Ｈ）；２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ）；１．８１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ＋Ｈ_２Ｏ）；１．４（ｍ，５Ｈ）；１．２５（ｍ，１３Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）．。

【0118】

工程Ｅ：２−（（４−ｎ−オクチルベンジルアミノ）メチル）プロパン−１，３−ジオール：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中の６０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中工程Ｄの生成物（０．６ｇ；０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間、室温で撹拌し、そして混合物を、ＭｅＯＨで５ｍｌにまで希釈し、そして減圧下でエバポレートして乾燥させた。残渣を、イソ−プロパノール（ｉＰｒＯＨ）（２ｍｌ）に溶解し、そして１滴の濃ＨＣｌを添加した。これを減圧下でエバポレートし、そして無水Ｅｔ_２Ｏで処置した。形成した沈殿物を、濾過して取り出し、減圧下で、１時間乾燥して、無色の固体として、表題化合物の塩酸塩（０．０４ｇ；８５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）；７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）；４．２（ｓ，２Ｈ）；４．６６（ＤＨＯ）；３．６９（ｓ，４Ｈ）；３．３６（ｓ，２Ｈ）；２．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ）；１．４９（ｓ，２Ｈ）；１．１６（ｍ，１０Ｈ）；０．７４（ｍ，３Ｈ）。

【0119】

実施例７
２−（（メチル（４−オクチルベンジル）アミノ）メチル）プロパン−１，３−ジオール
工程Ａ：（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オクチルベンジル）メチルアミン：実施例３、工程Ａにおいて、４−ｎ−オクチルアニリンの代わりに実施例６、工程Ｄの生成物を使用し、そして２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オンの代わりに３０％水性ＨＣＨＯを使用する場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、１００％の収率で、無色のシロップとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ）；７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ）；３．８３（ｓ，２Ｈ）；３．９４（ｍ，４Ｈ）；３．６４（ｓ，２Ｈ）；２．８３（ｍ，１Ｈ）；２．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；１．５８（ｍ，２Ｈ＋Ｈ_２Ｏ）；１．２５−１．４２（ｍ，１８Ｈ）；０．８６（ｍ，３Ｈ）。

【0120】

工程Ｂ：２−（（メチル（４−オクチルベンジル）アミノ）メチル）プロパン−１，３−ジオール：実施例６、工程Ｅにおいて、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−Ｎ−（４−オクチルベンジル）メチルアミンの代わりに工程Ａの生成物を使用する場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、７９％の収率で、ガラス状固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）７．３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；４．６６（ＤＨＯ）；４．２４（ｓ，２Ｈ）；３．７３（ｍ，４Ｈ）；３．３２（ｍ，１Ｈ）；２．７（ｓ，３Ｈ）；２．３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ）；１．３６（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｓ，２Ｈ）；１．１５（ｍ，１０Ｈ）；０．７３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ）。

【0121】

実施例８
４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−（４−オクチルフェニル）イミダゾリジン−２−オン
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−（（４−オクチルフェニルアミノ）メチル）−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート：１，２−ジクロロエタン（３．５ｍｌ）中４−ｎ−オクチルアニリン（０．２１ｇ；１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート（Ｏｏｉｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６９，７７６５；０．２６ｇ；１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．３ｇ；１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（０．０６ｍｌ；１ｍｍｏｌ）を、室温で、撹拌しながら、Ｎ_２下で添加した。２時間撹拌した後、混合物を、Ｅｔ_２Ｏで２０ｍｌにまで希釈し、１ＭのＮａＯＨ（２×５ｍｌ）、塩水で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして乾燥させた。残渣をヘキサン（５ｍｌ）に溶解し、そして冷凍庫（−１８℃）で１晩、保持した。形成した結晶を濾過して取り出し、少量のヘキサンで洗浄し、そして乾燥させて、無色の結晶として表題化合物（０．３２ｇ；７１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；４．８４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．９）；３．８５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；３．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）；３．４４（ｓ，２Ｈ）；２．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；１．５（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，３Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）；１．４２（ｓ，３Ｈ）；１．２６（ｍ，１０Ｈ）；０．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ）

【0122】

工程Ｂ：４，４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサニル）−１−（４−オクチルフェニル）イミダゾリジン−２−オン：無水ＤＭＦ（４ｍｌ）中の工程Ａの生成物（０．１７ｇ；０．３８ｍｍｏｌ）および鉱油（０．０４３ｇ；１．１４ｍｍｏｌ）中６０％ＮａＨの溶液を、１晩、約５５℃で、Ｎ_２下で撹拌した。減圧下での溶媒の取り出し後、残渣を、Ｅｔ_２Ｏで１５ｍｌにまで希釈し、１０％クエン酸、Ｈ_２Ｏ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２）によって精製して、無色の固体として表題化合物（０．０６ｇ；４２％）および出発物質（０．１ｇ；５８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）；７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）；５．２７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；３．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）；３．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）；３．６８（ｓ，２Ｈ）；２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）；１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．２８（ｍ，１０Ｈ）；０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ）。

【0123】

工程Ｃ：４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−（４−オクチルフェニル）イミダゾリジン−２−オン：実施例６、工程Ｅにおいて、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−Ｎ−（４−オクチルベンジル）メチルアミンの代わりに工程Ｂの生成物を使用する場合、同一のプロセスにより、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、濃ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨで飽和させたＣＨ_２Ｃｌ_２；９８：２）による精製後、表題化合物を、７９％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ）；７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ）；６．５３（ｓ，１Ｈ）；４．６５（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；３．４８−３．６２（ｍ，６Ｈ）；２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ）；１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｍ，１０Ｈ）；０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ）。

【0124】

実施例９
２−（４−（４−ｎ−オクチルフェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸
工程Ａ：４−ｎ−オクチルヨードベンゼン：無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中ｎ−オクチルベンゼン（１ｇ；５．２ｍｍｏｌ）およびＣＦ_３ＳＯ_３Ａｇ（１．３５ｇ；５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｉ_２を、０℃で添加した。得られた混合物を、室温にまで加温し、そしてさらに１時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過し、新鮮なＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１５ｍｌ）で洗浄し、そして合わせた濾液を、５％のＮａ_２ＳＯ_３、Ｈ_２Ｏ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして、クリーム色のオイルとして、表題生成物および２−ヨード異性体（１．６４ｇ；１００％）を得たが、これを、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．７−７．８（ｍ，０．３Ｈ）；７．５６（ｄ，１．７Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．２９−７．１６（ｍ，０．６Ｈ）；６．９（ｄ，１．４Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．８５−６．８２（ｍ，０．３Ｈ）；２．６８（ｔ，０．６，Ｊ＝８．０１Ｈｚ）；２．５２（ｔ，１．４Ｈ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ）；１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｍ，１０Ｈ）；０．８６（ｍ，３Ｈ）。

【0125】

工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンゾイルオキシ）ピペラジン−１−カルボキシレート：ＤＭＦ（１１．３６ｍｌ）中ベンゾイルペルオキシド＋１５％Ｈ_２Ｏ（１．４７ｇ；４．５５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＨＰＯ_４（１．１９ｇ；６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−ＢＯＣピペラジン（Ｓｅｎｇｍａｎｙ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００７，６３，３６７２；１ｇ；５．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、１時間、室温で撹拌した。それに、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）を添加し、そして得られた混合物を、激しく、均一になるまで撹拌した。これを、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏで洗浄し、そして合わせた水相を、新鮮なＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｈ_２Ｏ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートして、無色の固体として表題生成物（０．９ｇ；６５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８−７．９６（ｍ，２Ｈ）；７．５９−７．５３（ｍ，１Ｈ）；７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ）；４．０１（ｍ，２Ｈ）；３．４１−３．２（ｍ，４Ｈ）；２．９（ｍ，２Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）。

【0126】

工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−オクチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中工程Ａの生成物（０．３２ｇ；１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．５６ｍｌ；１．１１ｍｍｏｌ）中２ＭのｉＰｒＭｇＣｌを、−１５℃で、Ｎ_２下で添加し、続いて、１時間、０℃で撹拌した後、ＴＨＦ（０．４１ｍｌ；０．５２ｍｍｏｌ）の無水ＺｎＣｌ_２の１．２７Ｍ溶液を添加した。得られた混合物を、３０分間、氷浴上、Ｎ_２下で撹拌し、そして無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中工程Ｂの生成物（０．１６ｇ；０．５１ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ_２（２．５ｍｏｌ％）の溶液を添加した。得られた混合物を室温にまで加温し、そしてさらに１０分間撹拌した。これを、Ｅｔ_２Ｏで２０ｍｌにまで希釈し、５％ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１）によって精製して、クリーム色のシロップとして表題化合物（０．０６ｇ；３１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；３．５５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）；３．０６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）；２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ）；１．５５−１．３８（ｍ，１１Ｈ）；１．２６（ｍ，１０Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ）。

【0127】

工程Ｄ：１−（４−ｎ−オクチルフェニル）ピペラジン：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中の６０％ＴＦＡ中工程Ｃの生成物（０．０６ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間、室温で撹拌し、そして混合物を、ＥｔＯＨで５ｍｌにまで希釈し、そして減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして減圧下で、１時間、保持して、表題化合物のＴＦＡ塩（０．０７ｇ；１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）９．５（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；７．２９（ｍ，４Ｈ）；３．８−３．１６（ｍ，８Ｈ）；２．６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．５８（ｍ，２Ｈ）；１．２６（ｍ，１０Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

【0128】

工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−オクチルフェニル）ピペラジン−１−イル）アセテート：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）中工程Ｄの生成物（０．０４ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（０．０２６ｍｌ；０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍｌ；０．３２ｍｍｏｌ）を、室温でＮ_２下で添加した。この混合物を、１晩、室温で撹拌し、Ｅｔ_２Ｏで５ｍｌにまで希釈し、０．１ＮのＨＣＩ，Ｈ_２Ｏ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ７：３）によって精製して、無色の濃いシロップとして表題化合物（０．０５ｇ；８８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；３．３２−３．１５（ｍ，６Ｈ）；２．７３（ｍ，４Ｈ）；２．５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）；１．２６（ｍ，１０Ｈ）；０．８６（ｍ，３Ｈ）。

【0129】

工程Ｆ：２−（４−（４−ｎ−オクチルフェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の６０％ＴＦＡ中工程Ｅの生成物（０．０５ｇ；０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間、還流し、室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＨで７ｍｌにまで希釈した。得られた混合物を、減圧で保持された減圧下で１時間、エバポレートして乾燥させた。残渣を処理してＥｔＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、そして３滴の濃ＮＨ_４ＯＨを添加した。得られた混合物を、減圧下で部分的に濃縮し、そして形成した沈殿物を濾過して取り出し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、そして乾燥して、無色の固体として表題化合物（０．０２ｇ；４７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ＋ＣＤＣｌ_３）７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；４．６３（ｓ，ＣＤ_３ＯＨ）；３．５８（ｓ，２Ｈ）；３．３８（ｍ，８Ｈ）；２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１．５３（ｍ，２Ｈ）；１．２４（ｍ，１０Ｈ）；０．８３（ｍ，３Ｈ）。

【0130】

実施例１０
２−（４−オクチルフェネチル）プロパン−１，２，３−トリオール
工程Ａ：１−エチニル−４−オクチルベンゼン：乾燥ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中実施例３、工程Ａ（０．１ｇ；０．４６ｍｍｏｌ）、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル（ｏｘｏｐｒｐｙｌ））ホスホネート（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および無水Ｋ_２ＣＯ_３（０．１４ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、８時間、Ｎ_２下で撹拌した。減圧下で溶媒を取り出した後、残渣を、Ｅｔ_２Ｏで１５ｍｌにまで希釈し、Ｈ_２Ｏ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン）によって精製して、無色のオイルとして表題化合物（０．０５ｇ；５１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；３．０（ｓ，１Ｈ）；２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１．５８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）；１．２７（ｍ，１０Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）。

【0131】

工程Ｂ：２，２−ジメチル−５−（（４−オクチルフェニル）エチニル）−１，３−ジオキサン−５−オール：無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中工程Ａの生成物（０．０５ｇ；０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキサン（ｃｙｌｏｈｅｘａｎｅ）（０．１３ｍｌ；０．２６ｍｍｏｌ）中２Ｍのｎ−ブチルリチウムを滴下により、−１５℃で、Ｎ_２下で添加した。１５分間、−１５℃で撹拌した後、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（０．０３４ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を、室温まで加温し、Ｅｔ_２Ｏで１５ｍｌまで希釈し、そしてＨ_２Ｏ（２×１０ｍｌ）、塩水で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾過物を、減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５；５）によって精製して、無色のオイルとして表題化合物（０．０３ｇ；６３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ）；７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ）；４．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７６Ｈｚ）；３．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７６Ｈｚ）；３．９９（ｓ，１Ｈ）；２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ）；１．５６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ）；１．４９（ｓ，３Ｈ）；１．４６（ｓ，３Ｈ）；１．２６（ｍ，１０Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）。

【0132】

工程Ｃ：２−（４−オクチルフェネチル）プロパン−１，２，３−トリオール：ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の工程Ｂの生成物（０．０３ｇ；０．０８７ｍｍｏｌ）および５％ＴＦＡ中１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）の混合物を、１時間、Ｈ_２（バルーン）下、室温で撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを介して濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして減圧下で１時間乾燥して、無色の固体として表題化合物（０．０２７ｇ；９９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．０５（ｓ，４Ｈ）；３．６６（ｂｒｏａｄ ｍ，７Ｈ）；２．６１（ｍ，２Ｈ）；２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）；１．７３（ｍ ２Ｈ）；１．５５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９３ Ｈｚ）；１．２６（ｍ，１０Ｈ）；０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ）。

【0133】

実施例１１
３−（３−（４−ｎ−オクチルフェニル）ウレイド）プロパン酸
工程Ａ：エチル３−（３−（４−オクチルフェニル）ウレイド）プロパノエート：４−ｎ−オクチルアニリン（０．１ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）に、エチル３−イソシアナトプロピオネート（０．０８ｇ；０．５４ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。得られた混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で１ｍｌにまで希釈し、３０分間、還流し、そしてエバポレートして乾燥させた。残渣をＥｔ_２Ｏ（５ｍｌ）で処置し、そして形成した固体を取り出し、そして乾燥して、無色の結晶として表題化合物（０．１５ｇ；８７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．２２−７．０７（ｍ，４Ｈ）；６．３４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；５．３４（ｍ，１Ｈ）；４．１５−４．０７（ｍ，２Ｈ）；３．５４−３．４６（ｍ，２Ｈ）；２．７３（ｍ，４Ｈ）；２．５７−２．５１（ｍ，４Ｈ）；１．５８（ｍ，２Ｈ）；１．２７−１．１９（ｍ，１３Ｈ）；０．８６（ｍ，３Ｈ）。

【0134】

工程Ｂ：３−（３−（４−ｎ−オクチルフェニル）ウレイド）プロパン酸：ジオキサン（１ｍｌ）中工程Ａの生成物（０．０５ｇ；０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＫＯＨ（０．３６ｍｌ；０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、１５分間、還流し、室温にまで冷却し、そして減圧下でエバポレートして乾燥させた。残渣を、Ｈ_２Ｏで２ｍｌにまで希釈し、そして濾過した。濾液を、クエン酸でｐＨ約４にまで酸性にした。形成した固体を濾過して取り出し、Ｈ_２Ｏ（３×２ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、無色の固体として表題化合物（０．０３ｇ；６５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ＋ＣＤＣｌ_３）７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；４．２１（ｓ，ＣＤ_３ＯＨ）；３．４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；２．７３（ｍ，４Ｈ）；２．５−２．４４（ｍ，４Ｈ）；１．５（ｍ，２Ｈ）；１．２（ｍ，１０Ｈ）；０．８１（ｍ，３Ｈ）。

【0135】

実施例１２
３−（３−メチル−３−（４−オクチルフェニル）ウレイド）プロパン酸
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−ｎ−オクチルフェニル（メチル）カルバメート：４−ｎオクチルアニリン（０．０９ｇ；０．４４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．１ｇ；０．４６ｍｍｏｌ）および数滴のトリエチルアミンの混合物を、約５０℃で、１時間、Ｎ_２下で撹拌し、室温まで冷却し、そして３０分間、減圧下で保持した。残渣を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、そして鉱油（０．０２ｇ：０．４７ｍｍｏｌ）中％６０のＮａＨをそれに添加し、続いて、３０分間Ｎ_２下で撹拌した後、ＭｅＩ（０．０３ｍｌ；０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間、室温で撹拌し、そして溶媒を、減圧下で取り出した。残渣を、Ｅｔ_２Ｏで１５ｍｌにまで希釈し、５％Ｎａ_２ＳＯ_３、Ｈ_２Ｏ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートして、クリーム色の固体として表題化合物（０．１４ｇ；１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．１４−６．９９（ｍ，４Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）；１．２６（ｍ，１０Ｈ）；０．８６（ｍ，３Ｈ）。

【0136】

工程Ｂ：Ｎ−メチル−４−ｎ−オクチルアニリン：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の６０％ＴＦＡ中工程Ｄの生成物（０．１４ｇ；０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間、室温で撹拌し、そして混合物を、ＥｔＯＨで５ｍｌにまで希釈し、そして数滴の濃ＨＣｌを添加した。これを、減圧下でエバポレートして乾燥させ、減圧下で１時間保持し、そして残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍｌ）とＥｔ_２Ｏ（１５ｍｌ）との間で分別した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１）によって精製して、クリーム色の固体として表題化合物（０．０５５ｇ；５７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；３．５５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；２．８１（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．２８（ｍ，１０Ｈ）；０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

【0137】

工程Ｃ：エチル３−（３−メチル−３−（４−オクチルフェニル）ウレイド）プロパノエート：実施例１１、工程Ａにおいて、４−ｎ−オクチルアニリンの代わりに工程Ｂの生成物を使用する場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、９９％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；４．７７（ｍ，１Ｈ）；４．０３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）；３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．３７（ｑｒ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；１．５７（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｍ，１０Ｈ）；１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）；０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

【0138】

工程Ｄ：３−（３−メチル−３−（４−オクチルフェニル）ウレイド）プロパン酸：実施例１１、工程Ｂにおいて、エチル３−（３−（４−オクチルフェニル）ウレイド）プロパノエートの代わりに工程Ｃの生成物を使用する場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、８４％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；４．８３（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．４（ｍ，２Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；２．６−２．５（ｍ，４Ｈ）；１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．２７（ｍ，１０Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

【0139】

実施例１３
３−（３−（４−オクチルフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロパン酸
工程Ａ：エチル３−（３−（４−オクチルフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロパノエート：無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中実施例１１、工程Ａの生成物（０．０５ｇ；０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０％ＮａＨ（０．０１４ｇ；０．３４４ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。１時間撹拌した後、それに、１，２−ジブロモエタン（０．１７２ｍｌ；０．２ｍｍｏｌ）を添加した。これを、約５０℃で、１時間、Ｎ_２下で撹拌し、室温（ｒｏｏｍ）にまで冷却し、そして減圧下で溶媒を取り出した。残渣を、Ｅｔ_２Ｏで１５ｍｌにまで希釈し、Ｈ_２Ｏ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９．５：０．５）によって精製して、無色の固体として表題化合物（０．０２ｇ；３７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．７６（ｍ，２Ｈ）；３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；３．５（ｍ，２Ｈ）；２．６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．２４（ｍ，１３Ｈ）；０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

【0140】

工程Ｂ：３−（３−（４−オクチルフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）プロパン酸：実施例１１、工程Ｂにおいて、エチル３−（３−（４−オクチルフェニル）ウレイド）プロパノエートの代わりに工程Ａの生成物を使用する場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、３３％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；３．６−３．４（ｍ，４Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｍ，１０Ｈ）；０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

【0141】

実施例１４
２−（３−（４−オクチルベンジル）ウレイド）酢酸
工程Ａ：エチル２−（３−（４−オクチルベンジル）ウレイド）アセテート：実施例３、工程Ａにおいて、４−ｎ−オクチルアニリンの代わりに実施例６、工程Ｃの生成物を使用し、そしてエチル３−イソシアナトプロピオネートの代わりにエチル２−イソシアナトアセテートを使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、７５％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；４．８６（ｍ，１Ｈ）；４．７８（ｍ，１Ｈ）；４．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｍ，１３Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

【0142】

工程Ｂ：２−（３−（４−オクチルベンジル）ウレイド）酢酸：実施例１１、工程Ｂにおいて、エチル３−（３−（４−オクチルフェニル）ウレイド）プロパノエートの代わりに工程Ａの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、８７％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；４．６３（ＣＤ_３ＯＨ）；４．２６（ｓ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，２Ｈ）；２．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１．５４（ｍ，２Ｈ）；１．２２（ｍ，１０Ｈ）；０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

【0143】

実施例１５
２−（３−（４−オクチルベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート：無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中イミダゾリジン−２−オン（０．２ｇ；２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０％ＮａＨ（０．１８ｇ；４．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下室温で添加した。１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（０．３５ｍｌ；２．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、さらに２時間撹拌し、そして溶媒を、減圧下で取り出した。残渣を、ＥｔＯＡｃで１５ｍｌにまで希釈し、Ｈ_２Ｏ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の固体として表題化合物（０．１２ｇ；２６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）４．６１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，２Ｈ）；３．５８−３．４１（ｍ，４Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）。

【0144】

工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−オクチルベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート：無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中工程Ａの生成物（０．０３ｇ；０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０％ＮａＨ（０．００６ｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下室温で添加した。１時間撹拌した後、実施例４、工程Ｂの生成物（０．０４２ｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、さらに４時間撹拌し、そして溶媒を、減圧下で取り出した。残渣を、ＥｔＯＡｃで１０ｍｌにまで希釈し、Ｈ_２Ｏ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の固体として表題化合物（０．０１ｇ；１６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；４．３４（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，２Ｈ）；３．４（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）；１．２６（ｍ，１０Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

【0145】

工程Ｃ：２−（３−（４−オクチルベンジル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸：実施例９、工程Ｆにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−オクチルフェニル）ピペラジン−１−イル）アセテートの代わりに工程Ｂの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、４６％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）７．０（ｍ，４Ｈ）；４．４２（ｓ，２Ｈ）；３．７２（ｓ，２Ｈ）；３．３１（ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｍ，２Ｈ）；２．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１．４３（ｍ，２Ｈ）；１．１３（ｍ，１０Ｈ）；０．７３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

【0146】

実施例１６
２−（１−（４−オクチルベンジル）ヒドラジン−カルボキサミド）酢酸
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−オクチルベンジリデン）ヒドラジンカルボキシレート：無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中実施例３、工程Ａ（０．１ｇ；０．４６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（０．０６ｇ；０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＭｇＳＯ_４を添加し、そして得られた懸濁液を、２時間、室温で激しく撹拌し、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして、黄色がかった固体として、表題化合物（０．１３ｇ；８７％）を得たが、これを、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．５２（ｓ，９Ｈ）；１．２６（ｍ，１０Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

【0147】

工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−オクチルベンジル）ヒドラジンカルボキシレート：無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中工程Ａの生成物（０．１３ｇ；０．３９１ｍｍｏｌ）および氷ＡｃＯＨ（０．６ｍｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（０．０６ｇ；０．９５ｍｍｏｌ）を、約０℃（氷浴）で添加した。得られた混合物を、１晩、室温で撹拌し、次いで、Ｅｔ_２Ｏで１５ｍｌにまで希釈した。これを、５％ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして、無色のシロップとして、表題化合物（０．０１ｇ；１６％）を得たが、これを、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．０（ｓ，１Ｈ）；４．１（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，２Ｈ）；２．５７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．２６（ｍ，１０Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

【0148】

工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−エトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）−２−（４−オクチルベンジル）−ヒドラジン−カルボキシレート：実施例１４、工程Ａにおいて、４−ｎ−オクチルベンジルアミン（ｏｃｔｙｌｂｅｎｚｙｌａｍｎｉｅ）の代わりに工程Ｂの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、８４％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．１４（ｍ，４Ｈ）；５．９５（ｓ，１Ｈ）；５．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）；４．５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）；２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）；１．２７（ｍ，１３Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

【0149】

工程Ｄ：エチル２−（１−（４−オクチルベンジル）ヒドラジンカルボキサミド）アセテート：実施例１２、工程Ｂにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル４−ｎ−オクチルフェニル（メチル）カルバメートの代わりに工程Ｃの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、８９％の収率で、クリーム色の固体として得たが、これを、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．１５（ｍ，４Ｈ）；６．８４（ｂｒｏａｄ ｍ，１Ｈ）；４．６６（ｓ，２Ｈ）；４．２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）；４．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；３．４２（ｂｓ，２Ｈ）；２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；１．５７（ｍ，２Ｈ）；１．２７（ｍ，１３Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

【0150】

工程Ｅ：２−（１−（４−オクチルベンジル）ヒドラジンカルボキサミド）酢酸：実施例１１、工程Ｂにおいて、エチル３−（３−（４−オクチルフェニル）ウレイド）プロパノエートの代わりに工程Ｄの生成物を使用する場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、７８％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．１５（ｍ，４Ｈ）；６．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；４．６６（ｓ，２Ｈ）；４．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；３．５６（ｂｓ，３Ｈ）；２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；１．５８（ｍ，２Ｈ）；１．２６（ｍ，１０Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

【0151】

実施例１７
３−（５−オクチルインドリン−１−カルボキサミド）プロパン酸
工程Ａ：５−ヨードインドリン：ＡｃＯＨ（５ｍｌ）中５−ヨードインドール（０．２ｇ；０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（０．２ｇ；３．８ｍｍｏｌ）を、約１０℃で、Ｎ_２下で添加した。１時間、室温で撹拌した後、溶媒を減圧下で取り出し、そして残渣をＥｔ_２Ｏで３０ｍｌにまで希釈し、そして１ＮのＮａＯＨ（５ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ（２×５ｍｌ）、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして、表題化合物（０．２ｇ；９９％）を得たが、これを、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ）；６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ）；５．２１（ｂｓ，１Ｈ）；３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ）；２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ）。

【0152】

工程Ｂ：エチル３−（５−ヨードインドリン−１−カルボキサミド）プロパノエート：実施例１１、工程Ａにおいて、４−ｎ−オクチルアニリンの代わりに工程Ａの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、９９％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．４（ｍ，２Ｈ）；５．３４（ｍ，１Ｈ）；４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；３．５６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；３．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

【0153】

工程Ｃ：エチル３−（５−（オクタ−１−イニル）インドリン−１−カルボキサミド）プロパノエート：工程Ｂの生成物（０．１６ｇ；０．４１ｍｍｏｌ）、１−オクチン（０．０７３ｍｌ；０．４９ｍｍｏｌ）、Ｃｌ_２Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２（０．０２ｇ；０．０２８ｍｍｏｌ）およびＣｕｌ（０．００５ｇ；０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物を、減圧下で脱気し、そして乾燥Ｎ_２を飽和させた。ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）の添加後、得られた混合物を、２時間、室温でＮ_２下で撹拌した。減圧下で溶媒を取り出し、そして残渣を、ＥｔＯＡｃで１５ｍｌにまで希釈し、５％クエン酸、５％ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、褐色がかった固体として表題化合物（０．１ｇ；６５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；５，３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；２．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．５３（ｍ，２Ｈ）；１．５２（ｍ，２Ｈ）；１．２６（ｍ，６Ｈ）；１．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

【0154】

工程Ｄ：エチル３−（５−オクチルインドリン−１−カルボキサミド）プロパノエート：ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中工程Ｃの生成物（０．１ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）の混合物を、室温で１時間、Ｈ_２（バルーン）下で撹拌した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを介する濾過によって取り出し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍｌ）で洗浄し、そして合わせた濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させて、無色の固体として表題化合物（０．０９ｇ；９０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；６．９３（ｓ，１Ｈ）；５．２９（ｍ，１Ｈ）；４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；３．５７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；１．５７（ｍ，２Ｈ）；１．２６（ｍ，１３Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

【0155】

工程Ｅ：３−（５−オクチルインドリン−１−カルボキサミド）プロパン酸：実施例１１、工程Ｂにおいて、エチル３−（３−（４−オクチルフェニル）ウレイド）プロパノエートの代わりに工程Ｄの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、８４％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；６．９４（ｍ，２Ｈ）；５．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；３．５８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；２．５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．５４（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｍ，１０Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

【0156】

実施例１８
４−（４−（Ｎ−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ブチル−ジヒドロゲンホスフェート：
工程Ａ：４−ブロモ−Ｎ−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド：無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．６５ｍｌ、過剰）中４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．６ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、（−）ｃｉｓ−ミルタニルアミン（０．３６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、そして１晩、室温で、撹拌を継続した。反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）で希釈し、そしてＨ_２Ｏ（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして溶媒を蒸留して、青白色のペーストとして表題化合物（０．８７ｇ、１００％）を得、これを静置して固化させた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ）；６．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ）；２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ）；２．３２−２．２９（ｍ，１Ｈ）；２．１１−２．０６（ｍ，１Ｈ）；１．９１−１．８１（ｍ，６Ｈ）；１．３９−１．３１（ｍ，１Ｈ）；１．１１（ｓ，３Ｈ）；０．８６（ｓ，３Ｈ）。

【0157】

工程Ｂ：Ｎ−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）ベンゼンスルホンアミド：ＤＭＦ（５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）の混合物中工程Ａの生成物（０．３７ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびブタ−３−イン−１−オール（０．１２ｍｌ、過剰）の溶液を、Ｎ_２で脱気し、そしてＣｌ_２Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２（０．０７ｇ）を添加し、続いて、触媒量のＣｕｌを添加し、そして混合物を１６時間、室温で撹拌した。反応を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＨ_２Ｏで希釈し、続いて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして濾液をエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、クリーム色のペーストとして生成物（０．１１ｇ、６０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ）；７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ）；３．８１（ｂ，２Ｈ）；３．０１−２．８６（ｍ，２Ｈ）；２．７１−２．６７（ｍ，４Ｈ）；２．５０−２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．９４−１．８２（ｍ，５Ｈ）；１．５２−１．４８（ｍ，１Ｈ）；１．１８（ｓ，３Ｈ）；１．０２（ｓ，３Ｈ）。

【0158】

工程Ｃ：Ｎ−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド：ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中工程Ｂの生成物（０．１１ｇ；０．３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６ｇ）の混合物を、１６時間、Ｈ_２下で撹拌した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを介して濾過し、そして濾液をエバポレートして乾燥させて、クリーム色のゴムとして表題化合物（０．１１ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ）；７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ）；４．９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；３．７１−３．６５（ｍ，２Ｈ）；２．９２−２．８７（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ）；２．４５−２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．２５−２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．８６−１．５８（ｍ，９Ｈ）；１．３−１．１（ｍ，２Ｈ）；１．０８（ｓ，３Ｈ）；０．８３（ｓ，３Ｈ）。

【0159】

工程Ｄ：４−（４−（Ｎ−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）スルファモイル）フェニル）ブチル−ジヒドロゲンホスフェート：無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）中ＰＯＣｌ_３（０．００６ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．０６２ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０９ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下により０℃で、Ｎ_２下で添加した。混合物を、０．５時間撹拌し、そしてそれに、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０３ｍｌ）の混合物中工程Ｃの生成物（０．０８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で添加した。混合物を、１時間、室温で撹拌した。溶媒を、減圧下でエバポレートし、そして混合物が均一になるまで、残渣を、１０％ＮａＯＨの溶液で滴下で処置した。これをＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍｌ）で洗浄し、そして水相を２ＭのＨＣｌで酸性にした。生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）で抽出し、そしてＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、青白色のペーストとして表題化合物（０．０６５ｇ；６５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ）；７．２３（ｄ，２Ｈ）；３．９４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；３．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ）；２．５８（ｂ，２Ｈ）；２．２８（ｂ，１Ｈ）；２．１３（ｂ，１Ｈ）；１．８４−１．８２（ｂ，５Ｈ）；１．３５（ｂ，４Ｈ）；１．２２−１．２４（ｂ，２Ｈ）；０．９６（ｓ，３Ｈ）；０．８６（ｓ，３Ｈ）。

【0160】

実施例１９
４−（４−（３−（３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）フェニル）ブチル−ジヒドロゲンホスフェート
工程Ａ：２，２，２−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エテノン：無水Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍｌ）中インドール（０．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水ピリジン（０．５ｍｌ）を、０℃で添加し、続いて、滴下で（ＣＦ_３ＣＯ）_２Ｏ（０．８７ｍｌ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１５分間撹拌し、そして溶媒をエバポレートして乾燥させた。残渣を、ＥｔＯＡｃで２０ｍｌにまで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして濾液をエバポレートして乾燥させた。残渣を、ＣＨ_３ＯＨから結晶化して、無色の固体として表題化合物（０．５６ｇ；６１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）９．０４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ）。

【0161】

工程Ｂ：２，２，２−トリフルオロ−１−（１−（プロプ−２−イニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン：無水ＤＭＦ（８ｍｌ）中工程Ａの生成物（０．５５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．４３ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）およびプロパルギル（ｐｒｏｐｙｒｇｙｌ）ブロミド（２ｍｌ）の混合物を、４時間撹拌した。混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで５０ｍｌにまで希釈した。有機層を分離し、そしてＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして、黄色の結晶物質として表題化合物（０．５７ｇ；８８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．４１−８．３８（ｂ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．４８−７．３１（ｍ，３Ｈ）；４．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．５５Ｈｚ）；２．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．５５Ｈｚ）。

【0162】

工程Ｃ：２，２，２−トリフルオロ−１−（１−（３−（４−ヨードフェニル）プロプ−２−イニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン：室温でのＤＭＦ：ＤＩＰＥＡ（１０ｍｌ：０．５ｍｌ）の混合物中の工程Ｂの生成物（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）、１，４ジ−ヨードベンゼン（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｃｌ_２Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２（０．０６ｇ）および触媒量のＣｕｌの混合物を、減圧下で脱気し、そしてＮ_２で飽和させた。これを、１晩、室温で撹拌し、ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで５０ｍｌにまで希釈した。有機層を分離し、そしてＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡黄色の固体として表題化合物（０．２８ｇ；５１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．４３−８．４０（ｂ，１Ｈ）；８．１２（ｂ，１Ｈ）；７．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ）；７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ）；７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）；５．１６（ｓ，２Ｈ）。

【0163】

工程Ｄ：２，２，２−トリフルオロ−１−（１−（３−（４−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）フェニル）プロプ−２−イニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン：実施例１８、工程Ｂにおいて、４−ブロモ−Ｎ−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに工程Ｃの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、８４％の収率で、クリーム色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．４３−８．４０（ｍ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ）；７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ）；７．３７（ｓ，４Ｈ）；５．１９（ｓ，２Ｈ）；３．８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ）；２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ）；１．７６（ｂｓ，１Ｈ）。

【0164】

工程Ｅ：２，２，２−トリフルオロ−１−（１−（３−（４−（４−ヒドロキシブチル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン：実施例１８、工程Ｃにおいて、Ｎ−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに工程Ｄの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、９２％の収率で、青白色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．４０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．３７−７．３２（ｍ，３Ｈ）；７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）；７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）；４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ）；３．７２−３．６３（ｍ，４Ｈ）；２．６６−２．５９（ｍ，４Ｈ）；１．６８−１．６０（ｍ，４Ｈ）。

【0165】

工程Ｆ：４−（４−（３−（３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）フェニル）ブチル−ジヒドロゲンホスフェート：実施例１８、工程Ｄにおいて、Ｎ−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに工程Ｅの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、７３％の収率で、青白色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．３５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．３６−７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．１０−６．９３（ｍ，４Ｈ）；３．９８（ｍ，２Ｈ）；２．５５−２．５０（ｍ，６Ｈ）；２．２３−２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．５９（ｂ，４Ｈ）。

【0166】

実施例２０
４−（４−（２−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）エトキシ）フェニル）ブチル−ジヒドロゲンホスフェート
工程Ａ：２−（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン：無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中４−ヨードフェノール（０．５ｇ；２．２７ｍｍｏｌ）および６０％ＮａＨ（０．１６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２−（２−ブロモエチル）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン（０．５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、３時間、室温で撹拌した。さらなる２−（２−ブロモエチル）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン（０．２ｇ）の添加後、混合物を、さらに２時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで２０ｍｌにまで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色のペースとして表題化合物（０．６１ｇ；７３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ）；６．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ）；３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ）；２．３４−１．８４（ｍ，１０Ｈ）；１．１７（ｓ，３Ｈ）；１．０１（ｓ，３Ｈ）。

【0167】

工程Ｂ：４−（４−（２−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）エトキシ）フェニル）ブタ−３−イン−１−オール：実施例１８、工程Ｂにおいて、４−ブロモ−Ｎ−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに工程Ａの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、７８％の収率で、青白色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ）；６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ）；３．８０−３．７６（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ）；２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ）；１．９２−１．８１（ｍ，１０Ｈ）；１．１８（ｓ，３Ｈ）；１．０１（ｓ，３Ｈ）。

【0168】

工程Ｃ：４−（４−（２−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）エトキシ）フェニル）ブタン−１−オール：実施例１８、工程Ｃにおいて、Ｎ−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに工程Ｂの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、９９％の収率で、無色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ）；６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）；３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ）；３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ）；２．５７−２．５３（ｍ，２Ｈ）；１．９０−１．５７（ｍ，１４Ｈ）；１．１８（ｓ，３Ｈ）；１．０１（ｓ，３Ｈ）。

【0169】

工程Ｄ：４−（４−（２−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）エトキシ）フェニル）ブチル−ジ−ヒドロゲンホスフェート：実施例１８、工程Ｄにおいて、Ｎ−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−ヒドロキシブチル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに工程Ｃの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、６０％の収率で、青白色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）；６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ）；３．９３−３．８４（ｍ，４Ｈ）；２．５３−２．１５（ｍ，１６Ｈ）；１．１５（ｓ，３Ｈ）；０．９９（ｓ，３Ｈ）。

【0170】

実施例２１
２−（４−（２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）エチル）フェノキシ）エタノール
工程Ａ：４−（（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）エチニル）フェニルアセテート：実施例１８、工程Ｂにおいて、４−ブロモ−Ｎ−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドおよびブタ−３−イン−１−オールの代わりに、それぞれ、４−ヨードフェニルアセテートおよび２−エチニル−６−メトキシベンゾフランを使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、５６％の収率で、クリーム色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）；７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）；７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）。

【0171】

工程Ｂ：４−（２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）エチル）フェノール：実施例１８、工程Ｃにおいて、Ｎ−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに工程Ａの生成物を使用した場合、類似のプロセス（高圧のＨ_２）により、表題化合物を、９６％の収率で、クリーム色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ）；７．０２−６．９７（ｍ，３Ｈ）；６．３８−６．３５（ｍ，２Ｈ）；４．８１−４．７２（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．２４−３．１６（ｍ，１Ｈ）；２．８３−２．７３（ｍ，３Ｈ）；２．２７（ｓ，３Ｈ）；２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ）；２．０６−１．９２（ｍ，１Ｈ）。

【0172】

工程Ｃ：エチル２−（４−（２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）エチル）フェノキシ）アセテート：無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中工程Ａの生成物（０．０５ｇ；０．１９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル−ブロモアセテート（０．０２５ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。混合物を、２時間撹拌し、そして飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中で抽出し、そしてＨ_２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、青白色のオイルとして表題化合物（０．０７ｇ；１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ）；６．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ）；６．３５−６．３３（ｍ，２Ｈ）；４．７５−４．７１（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；４．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．３６，７．１７Ｈｚ）；３．７２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）；３．２−３．１３（ｍ，１Ｈ）；２．７９−２．６９（ｍ，３Ｈ）；２．０−１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ）。

【0173】

工程Ｄ：２−（４−（２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）エチル）フェノキシ）エタノール：無水Ｅｔ_２Ｏ（５ｍｌ）中ＬｉＡｌＨ_４（０．０１ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに、無水Ｅｔ_２Ｏ（２ｍｌ）中工程Ｃの生成物（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加し、そして撹拌を、０．５時間、室温で継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃ：Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ混合物（７ｍｌ：３ｍｌ：１ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２０ｍｌにまで希釈し、そしてＣｅｌｉｔｅを介して濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、減圧下で乾燥させて、無色の固体として表題化合物（０．０３２ｇ；９４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ）；６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ）；６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）；６．３８−６．３４（ｍ，２Ｈ）；４．７９−４．７４（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．１４Ｈｚ）；３．９６−３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．２２−３．１４（ｍ，１Ｈ）；２．８２−２．６８（ｍ，２Ｈ）；２．１１−１．９１（ｍ，３Ｈ）。

【0174】

実施例２２
２−（（４−（５−（（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）エタノール
工程Ａ：４−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド：チオフェン（ｔｈｉｐｈｅｎｅ）−５−アール−２−ボロン酸（０．４７ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中ＮａＢＨ_４（０．１５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）で還元し、そして溶媒をエバポレートして乾燥させた。残渣を、１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）中に採取し、そして４−ブロモベンズアルデヒド（０．６５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０５ｇ）を、撹拌しながら、８０℃で添加し、続いて、Ｈ_２Ｏ（２ｍｌ）中ＮａＨＣＯ_３（０．６ｇ）の溶液を添加した。混合物を還流下で１時間撹拌し、そして溶媒を減圧下でエバポレートして乾燥させた。残渣を、ＥｔＯＡｃで１００ｍｌにまで希釈し、そしてＨ_２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、クリーム色のペースとして表題化合物（０．６１ｇ；８０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）９．９８（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）；７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７４Ｈｚ）；７．０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）；４．８４（ｓ，２Ｈ）。

【0175】

工程Ｂ：４−（５−（（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド：無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３ｍｌ）中の工程Ａの生成物（０．４３６ｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メシルクロリド（０．４ｍｌ）を、０℃で添加し、そして撹拌を、１時間、継続した。溶媒を減圧下でエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ＥｔＯＡｃで５０ｍｌにまで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液をエバポレートして、青白色のペーストとして粗生成物（０．６３ｇ）を得たが、これを、無水トルエン中に採取し、そしてそれに、４−フルロ（ｆｌｕｒｏ）−Ｎ−イソプロピルアニリン（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を、１晩、還流下で撹拌し、そして溶媒をエバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡クリーム色のペーストとして表題化合物（０．１４ｇ；２０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）９．９８（ｓ，１Ｈ，）；７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）；７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）；７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６９Ｈｚ）；６．９３−６．８６（ｍ，３Ｈ）；６．８１−６．７６（ｍ，２Ｈ）；４．７９（ｓ，２Ｈ）；４．０８−３．９９（ｍ，１Ｈ）；１．２２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

【0176】

工程Ｃ：メチル−２−（（４−（５−（（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）アセテート：１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中工程Ｂの生成物（０．０９ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびサルコシンヒドロクロリド（０．０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ）および１０滴のＡｃＯＨを添加し、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．１１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１晩、室温で撹拌し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で２０ｍｌにまで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ_３溶液、Ｈ_２Ｏで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、クリーム色のペースとして表題化合物（０．１１３ｇ；１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ）；７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ）；７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６２Ｈｚ）；６．８８−６．８５（ｍ，３Ｈ）；６．８５−６．７７（ｍ，２Ｈ）；４．４４（ｓ，２Ｈ）；４．０７−３．９８（ｍ，１Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．２４（ｓ，２Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）；１．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

【0177】

工程Ｄ：２−（（４−（５−（（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）エタノール：実施例２１、工程Ｄにおいて、エチル−２−（４−（２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）エチル）フェノキシ）アセテートの代わりに工程Ｃの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、２８％の収率で、淡黄色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ）；７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ）；７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ）；６．９１−６．８５（ｍ，３Ｈ）；６．８１−６．７６（ｍ，２Ｈ）；４．４４（ｓ，２Ｈ）；４．０７−３．９８（ｍ，１Ｈ）；３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）；３．５３（ｓ，３Ｈ）；２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；１．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ）。

【0178】

実施例２３
２−（４−（５−（（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンジルアミノ）プロパン−１，３−ジオール
工程Ａ：Ｎ−（４−（５−（（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−アミン：実施例２２、工程Ｃにおいて、サルコシンヒドロクロリドの代わりに２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−アミンを使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、９０％の収率で、クリーム色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６１Ｈｚ）；６．９−６．８５（ｍ，３Ｈ）；６．８２−６．７６（ｍ，２Ｈ）；４．３８（ｓ，２Ｈ）；４．０７−４．０（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７，３．５Ｈｚ）；３．８１（ｓ，２Ｈ）；３．７２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８，５．３４Ｈｚ）；２．６８−２．６３（ｍ，１Ｈ）；１．４１（ｓ，３Ｈ）；１．４（ｓ，３Ｈ）；１．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

【0179】

工程Ｂ：２−（４−（５−（（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンジルアミノ）プロパン−１，３−ジオール：溶媒（ＣＨ_３ＯＨ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、３０％ＨＣｌ：１ｍｌ、３ｍｌ、１５滴）の混合物中工程Ａの生成物（０．０２５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間、室温で撹拌した。濾液を、エバポレートし、ｉＰｒＯＨと共に共エバポレートして、クリーム色のペーストとして表題化合物（０．０１２ｇ；４８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ）；７．２３−７．３３（ｍ，４Ｈ）；７．１６−７．０９（ｍ，３Ｈ）；６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６８Ｈｚ）；４．９５（ｂｓ，１Ｈ）；４．２１（ｓ，２Ｈ）；４．０７−４．０２（ｍ，１Ｈ）；３．９２−３．６８（ｍ，６Ｈ）；３．２９−３．２６（ｍ，１Ｈ）；１．０３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

【0180】

実施例２４
２−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）プロピル）ベンジルアミノ）プロパン−１，３−ジオールヒドロクロリド
工程Ａ：Ｎ−（３−（４−（ジエトキシメチル）フェニル）プロプ−２−イニル）−４−フルオロベンゼンアミン：実施例１８、工程Ｂにおいて、４−ブロモ−Ｎ−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドおよびブタ−３−イン−１−オールの代わりに、それぞれ、４−ブロモ−ベンゼン−ジエチルアセタールおよび４−フルロ（ｆｌｕｒｏ）−Ｎ−プロパルギルアニリン（ｐｒｏｐｙｒｇｙｌａｎｉｌｉｎｅ）を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、３６％の収率で、青白色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；６．６８−６．６４（ｍ，２Ｈ）；５．４６（ｓ，１Ｈ）；４．１０（ｓ，３Ｈ）；３．６２−３．４４（ｍ，４Ｈ）；１．２１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）。

【0181】

工程Ｂ：Ｎ−（３−（４−（ジエトキシメチル）フェニル）プロピル）−４−フルオロベンゼンアミン：実施例１８、工程Ｃにおいて、Ｎ−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）−４−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）ベンゼンスルホンアミドの代わりに工程Ａの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題粗生成物（０．１９５ｇ；９６％）をクリーム色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ）；７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ）；６．５１−６．４５（ｍ，２Ｈ）；５．４６（ｓ，１Ｈ）；３．７３−３．４８（ｍ，４Ｈ）；３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ）；２．７１（ｔ，２Ｈ，７．４５Ｈｚ）；１．９６−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．２２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）。

【0182】

工程Ｃ：４−（３−（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）プロピル）ベンズアルデヒド：４−（３−（４−フルロフェニルアミノ（ｆｌｕｒｏｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ））プロピル）ベンズアルデヒド（０．０９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）［酸性（ａｃｉｄｉｆｉｅｓ）ＣＨＣｌ_３中で撹拌することによって工程Ｂの生成物から調製した］および２−ブロモプロパン（０．２ｍｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．１ｇ；０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中で６時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残渣を、ＥｔＯＡｃで５０ｍｌにまで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、クリーム色のペースとして表題化合物（０．０７８ｇ；８３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１０（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ）；７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）；６．９３−６．８６（ｍ，２Ｈ）；６．８２−６．６６（ｍ，２Ｈ）；３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．７１（ｔ，２Ｈ，７．６２Ｈｚ）；２．２７−２．２１（ｍ，１Ｈ）；１．８６−１．８３（ｍ，１Ｈ）；１．０８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

【0183】

工程Ｄ：Ｎ−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）プロピル）ベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−アミン：実施例２２、工程Ｃにおいて、４−（５−（（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに工程Ｃの生成物および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−アミンを使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、４８％の収率で、クリーム色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），６．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６９−６．６２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７，３．６Ｈｚ），３．８３−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ），２．６６−２．５８（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）。

【0184】

工程Ｅ：２−（４−（３−（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）プロピル）ベンジルアミノ）プロパン−１，３−ジオールヒドロクロリド塩実施例２３、工程Ｂにおいて、Ｎ−（４−（５−（（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−アミンの代わりに工程Ｄの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、６７％の収率で、クリーム色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．３９−７．１９（ｍ，６Ｈ）；７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ）；４．２１（ｓ，２Ｈ）；３．９４−３．６７（ｍ，５Ｈ）；３．４−３．７（ｍ，２Ｈ）；３．３−３．２６（ｍ，１Ｈ）；２．５６（ｂ，２Ｈ）；１．６８（ｂ，１Ｈ）；１．２２（ｂ，１Ｈ）；１．０４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。

【0185】

実施例２５
１−（（４’−（Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
工程Ａ：４−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド：無水ピリジン（５ｍｌ）中３−メトキシアニリン（０．４８ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ブロモベンゼン−スルホニルクロリド（０．５ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を０．５時間撹拌した。溶媒を、減圧下で取り出し、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、クリーム色のペースとして表題化合物（０．５１ｇ；３７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ）；７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ）；７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ）；６．６９−６．６１（ｍ，２Ｈ）；４．３７（ｓ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）。

【0186】

工程Ｂ：４−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド：無水ＤＭＦ（７ｍｌ）中工程Ａの生成物（０．５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．５ｇ）の撹拌混合物に、ＣＨ_３Ｉ（１ｍｌ）を添加し、そして撹拌を、０．５時間、５０℃で継続した。混合物を、Ｈ_２Ｏで５０ｍｌにまで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、シリカゲルビーズを通過させ、そして濾液を、エバポレートして乾燥させて、青白色の固体として表題化合物（０．５ｇ、９６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ）；７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）；７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ）；６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３４，２．５Ｈｚ）；６．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）；６．５８（ｂｄ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）；３．１４（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）。

【0187】

工程Ｃ：４’−ホルミル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルビフェニル−４−スルホンアミド：実施例２２、工程Ａにおいて、４−ブロモベンズアルデヒドおよび５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イルボロン酸の代わりに、それぞれ工程Ｂの生成物および４−カルボアルデヒド−ボロン酸を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、７３％の収率で、青白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１０．０７（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ）；７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ）；７．７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ）；７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ）；７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ）；６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０，２．４５Ｈｚ）；６．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１７Ｈｚ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９６，１．２４Ｈｚ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）。

【0188】

工程Ｄ：メチル−１−（（４’−（Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート：実施例２２、工程Ｃにおいて、４−（５−（（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに、それぞれ工程Ｃの生成物およびアザタジン３メチルカルボキシレートヒドロクロリドを使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、６９％の収率で、青白色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ）；７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ）；７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ）；６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０７，２．２１Ｈｚ）；６．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ）；６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８０，１．６７Ｈｚ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，２Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．６４−３．５８（ｍ，２Ｈ）；３．４２−３．３６（ｍ，４Ｈ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）。

【0189】

工程Ｅ：１−（（４’−（Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）ビフェニル−４−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：ＴＨＦ（３ｍｌ）中工程Ｄの生成物（０．０６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）中ＬｉＯＨ（０．００６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で添加した。混合物を、０．５時間撹拌し、そして溶媒をエバポレートして乾燥させた。残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２）によって精製して、クリーム色の固体として表題化合物（０．００２６ｇ；４３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３：ＣＤ_３ＯＤ）７．５８（ｓ，４Ｈ）；７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ）；７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）；７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ）；６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３３，２．０５Ｈｚ）；６．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ）；６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９４，１．３２Ｈｚ）；４．２５（ｓ，２Ｈ）；４．２１−４．０２（ｍ，４Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．３８−３．３２（ｍ，３Ｈ）；３．１３（ｓ，３Ｈ）。

【0190】

実施例２６
２−（（（４’−（（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）酢酸
工程Ａ：４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルアニリン：無水ＤＭＦ（６ｍｌ）中４−フルオロ−アニリン（１．１２ｇ；１０ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（１．１３ｍｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間、還流下で撹拌した。混合物を、室温にまで冷却し、Ｈ_２Ｏで１００ｍｌにまで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＨ_２Ｏ（２×２０ｍｌ）で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色のオイルとして表題化合物（０．６５ｇ；４３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）６．８９−６．８２（ｍ，２Ｈ）；６．５３−６．４７（ｍ，２Ｈ）；３．５８−３．４９（ｍ，１Ｈ）；１．１８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ）。

【0191】

工程Ｂ：Ｎ−（４−ブロモベンジル）４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンゼンアミン：実施例２２、工程Ｃにおいて、サルコシンヒドロクロリド塩および４−（５−（（（４−フルロフェニル（ｆｌｕｒｏｐｈｅｎｙｌ）））イソプロピル）アミノ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒドの代わりに、それぞれ工程Ａの生成物および４−ブロモベンズアルデヒドを使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、９３％の収率で、青白色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ）；７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）；６．９１−６．８１（ｍ，２Ｈ）；６．６２−６．５７（ｍ，２Ｈ）；４．２６（ｓ，２Ｈ）；４．１１−４．０４（ｍ，１Ｈ）；１．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３４Ｈｚ）。

【0192】

工程Ｃ：４’−（（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ビフェニル−カルボアルデヒド：実施例２２、工程Ａにおいて、４−ブロモベンズアルデヒドおよび５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イルボロン酸の代わりに、それぞれ工程Ｂの生成物および４−カルボアルデヒド−ボロン酸を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、６５％の収率で、クリーム色のゴムとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１０．０３（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ）；７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ）；７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）；６．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ）；６．６７−６．６２（ｍ，２Ｈ）；４．３８（ｓ，２Ｈ）；４．１７−４．１２（ｍ，１Ｈ）；１．２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）。

【0193】

工程Ｄ：メチル−２−（（（４’−（（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）アセテート：実施例２２、工程Ｃにおいて、４−（５−（（（４−フルロフェニル（ｆｌｕｒｏｐｈｅｎｙｌ）））イソプロピル）アミノ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒドの代わりに工程Ｃの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、９６％の収率で、クリーム色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．５４−７．４９（ｍ，４Ｈ）；７．３８−７．３１（ｍ，４Ｈ）；６．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ）；６．８３−６．６４（ｍ，２Ｈ）；４．３７（ｓ，２Ｈ）；４．１９−４．０９（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｓ，２Ｈ）；３．２８（ｓ，２Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）；１．１７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ）。

【0194】

工程Ｅ：２−（（（４’−（（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）酢酸：実施例２５、工程Ｅにおいて、メチル−１−（４−（（５−クロロベンゾフラン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシレートの代わりに工程Ｄの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、８７％の収率で、クリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）７．４０−７．１８（ｍ，８Ｈ）；６．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ）；６．６１−６．５６（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｓ，２Ｈ）；４．１６（ｓ，２Ｈ）；４．０７−４．０１（ｍ，１Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；１．１１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ）．。

【0195】

実施例２７
１−（（４’−（（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：
工程Ａ：メチル−１−（（４’−（（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート：実施例２２、工程Ｃにおいて、４−（５−（（（４−フルロフェニル（ｆｌｕｒｏｐｈｅｎｙｌ）））イソプロピル）アミノ）−メチル）チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに、それぞれ４’−（（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ビフェニル−４−カルボアルデヒドおよびアザタジン３−メチルカルボキシレートヒドロクロリドを使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、６５％の収率で、クリーム色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ）；７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）；６．６７−６．６２（ｍ，２Ｈ）；４．３７（ｓ，２Ｈ）；４．１６−４．１１（ｍ，１Ｈ）；３．８６（ｂｓ，４Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．５８−３．５１（ｍ，１Ｈ）；１．１９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ）。

【0196】

工程Ｂ：１−（（４’−（（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：実施例２５、工程Ｅにおいて、メチル−１−（４−（（５−クロロベンゾフラン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシレートの代わりに工程Ａの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、６０％の収率で、クリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ）；７．６２−７．５７（ｍ，４Ｈ）；７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）；６．９５−６．８５（ｍ，２Ｈ）；６．８５−６．７５（ｍ，２Ｈ）；４．４４（ｓ，２Ｈ）；４，３９（ｓ，２Ｈ）；４．３９−４．２（ｍ，２Ｈ）；３．５−３．４５（ｍ，１Ｈ）；１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ）。

【0197】

実施例２８
１−（４−（４−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタ−２−エン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
工程Ａ：３−ブロモ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタ−２−エン−１−オン：１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタ−２−イン−１−オン（０．５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、そして４８％ＨＢｒ（５滴）をそれに添加する。混合物を、２時間、５０℃撹拌した。これをエバポレートして乾燥させ、そして残渣をＥｔＯＡｃで５０ｍｌにまで希釈し、ＮａＨＣＯ_３溶液およびＨ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして減圧下で乾燥させて、青白色の固体として表題化合物（０．５３ｇ；６５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，９Ｈ）；２．７９（ｓ，３Ｈ）。

【0198】

工程Ｂ：４−（４−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタ−２−エン−２−イル）ベンズアルデヒド：実施例２２、工程Ａにおいて、５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イルボロン酸および４−ブロモベンズアルデヒドの代わりに、それぞれ工程Ａの生成物および４−カルボアルデヒド−ボロン酸を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、８１％の収率で、クリーム色のゴムとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１０．０５（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）；７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ）；７．２３（ｓ，２Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；３．９１（ｓ，９Ｈ）；２．５５（ｓ，３Ｈ）。

【0199】

工程Ｃ：メチル−１−（４−（４−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタ−２−エン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシレート：実施例２２、工程Ｃにおいて、４−（５−（（（４−フルロフェニル（ｆｌｕｒｏｐｈｅｎｙｌ）））イソプロピル）アミノ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに、それぞれ工程Ｂの生成物およびアザタジン３−メチルカルボキシレートヒドロクロリドを使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、６６％の収率で、青白色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ）；７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）；７．２２（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，９Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．６４（ｓ，２Ｈ）；３．５６−３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．３７−３．３２（ｍ，３Ｈ）。

【0200】

工程Ｄ：１−（４−（４−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタ−２−エン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸：実施例２５、工程Ｅにおいて、メチル−１−（４−（（５−クロロベンゾフラン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシレートの代わりに工程Ｃの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、５３％の収率で、淡黄色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ）；７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ）；６．７１（ｓ，２Ｈ）；６．６２（ｓ，１Ｈ）；４．２４（ｓ，２Ｈ）；４．１７−４．０４（ｍ，４Ｈ）；３．５５−３．３８（ｓ，１Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）。

【0201】

実施例２９
１−（（４’−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル）ビフェニル−４−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：
工程Ａ：１−（４−ブロモフェニル）ブタ−２−イン−１−オン：４−ブロモベンズアルデヒド（１．３ｇ、７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＨＦ（１５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）中プロピニルマグネシウムブロミドの０．５Ｍ溶液をＮ_２下で添加した。混合物を、１０分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで５０ｍｌにまで希釈した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液をエバポレートして乾燥させ、そして残渣を１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）に溶解した。それに、ＭｎＯ_２（２ｇ）を添加し、そして得られた懸濁液を、４時間、還流下で撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを介して濾過し、そして濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして減圧下で乾燥させて、青白色の固体として表題化合物（１．２９ｇ；８３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）。

【0202】

工程Ｂ：４’−ブタ−２−イノイルビフェニル−カルボアルデヒド：実施例２２、工程Ａにおいて、４−ブロモベンズアルデヒドおよび５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イルボロン酸の代わりに、それぞれ工程Ａの生成物および４−カルボアルデヒド−ボロン酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、５８％の収率で、クリーム色のゴムとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１０．０７（ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ）；７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ）；２．１８（ｓ，３Ｈ）。

【0203】

工程Ｃ：４’−（３−ブロモブタ−２−エノイル）ビフェニル−カルボアルデヒド：実施例２８、工程Ａにおいて、１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタ−２−イン−１−オンの代わりに工程Ｂの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、５６％の収率で、青白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１０．０７（ｓ，１Ｈ）；８．０３−７．９６（ｍ，４Ｈ）；７．７９−７．７１（ｍ，４Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）。

【0204】

工程Ｄ：４’−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル）ビフェニル−カルボアルデヒド：実施例２２、工程Ａにおいて、４−ブロモベンズアルデヒドおよび５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イルボロン酸の代わりに、それぞれ工程Ｃの生成物および３−トリフルロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）−ボロン酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、７３％の収率で、クリーム色のゴムとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１０．０７（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．９９−７．９３（ｍ，３Ｈ）；７．８−７．５７（ｍ，５Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；２．６１（ｓ，３Ｈ）。

【0205】

工程Ｅ：メチル−１−（（４’−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル）ビフェニル−４−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート：実施例２２、工程Ｃにおいて、４−（５−（（（４−フルロフェニル（ｆｌｕｒｏｐｈｅｎｙｌ）））イソプロピル）アミノ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに、それぞれ工程Ｄの生成物およびアザタジン３−メチルカルボキシレートヒドロクロリドを使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、５８％の収率で、青白色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．７８−７．５１（ｍ，８Ｈ）；７．４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２１Ｈｚ）；３．７６（ｓ，２Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；３．７３−３．６２（ｍ，４Ｈ）；３．４７−３．４１（ｍ，３Ｈ）；２．５８（ｂｓ，３Ｈ）。

【0206】

工程Ｆ：１−（（４’−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−２−エノイル）ビフェニル−４−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：実施例２５、工程Ｅにおいて、メチル−１−（４−（（５−クロロベンゾフラン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシレートの代わりに工程Ｅの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、６２％の収率で、淡黄色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）；７．５９−７．３３（ｍ，６Ｈ）；４．７（ｄ，２Ｈ）；３．９６−３．９２（ｍ，４Ｈ）；３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）。

【0207】

実施例３０
１−（４−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−６−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸：
工程Ａ：５−ブロモ−２−イソプロポキシベンズアルデヒド：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−イソプロポキシベンズアルデヒド（０．５１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（０．５５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１晩、室温で撹拌した。反応を、ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中で抽出した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、淡黄色のオイルとして表題化合物（０．６２ｇ；８２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１０．３７（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８５，２．５８Ｈｚ）；６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ）；４．６７−４．５８（ｍ，１Ｈ）；１．３５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ）。

【0208】

工程Ｂ：１−（５−ブロモ−２−イソプロポキシフェニル）−３−フェニルプロパ−２−イン−１−オン：無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中フェニル−アセチレン（０．２７ｍｌ、２．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１．２５ｍｌ）中２ＭのｉＰｒＭｇＣｌを、滴下により０℃で、Ｎ_２下で添加した。１５分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中工程Ａの生成物（０．５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で添加し、そして混合物を、１時間、室温で撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、クリーム色のペーストを得た（０．５９ｇ；８３％）。［^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ）；７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７５，２．５４Ｈｚ）；７．３２−７．２８（ｍ，３Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ）；５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２３Ｈｚ）；４．６４−４．５８（ｍ，１Ｈ）；３．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ）；１．３７（ｄ，６Ｈ）］。これを、ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、そしてＭｎＯ_２（１ｇ）をそれに添加した。得られた懸濁液を６時間、還流下で撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過し、そして溶媒をエバポレートして乾燥させて、淡黄色のペーストとして表題化合物（０．５４ｇ、７６．５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６１Ｈｚ）；７．６１−７．５２（ｍ，３Ｈ）；７．４４−７．３５（ｍ，３Ｈ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ）；４．６８−４．６０（ｍ，１Ｈ）；１．３６（ｄ，６Ｈ）。

【0209】

工程Ｃ：４−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−６−イル）ベンズアルデヒド：工程Ｂの生成物（０．３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例２８、工程Ａに記載のように、ＨＢｒ／ＡｃＯＨで処置して、淡クリーム色の固体（０．１８ｇ、６８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ）；７．９２−７．８８（ｍ，２Ｈ）；７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８８，２．４６Ｈｚ）；７．５８−７．５０（ｍ，３Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ）；６．８３（ｓ，１Ｈ）］、これを、実施例２２，工程Ａの４−カルボアルデヒド−ボロン酸と反応させて、クリーム色の固体として表題化合物（０．０７８ｇ、４８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１０．０７（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ）；８．００−７．９３（ｍ，２Ｈ）；７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ）；７．７１−７．６３（ｍ，３Ｈ）；７．５６−７．４８（ｍ，３Ｈ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）。

【0210】

工程Ｄ：メチル１−（４−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−６−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシレート：実施例２２、工程Ｃにおいて、−（５−（（（４−フルロフェニル（ｆｌｕｒｏｐｈｅｎｙｌ）））イソプロピル）アミノ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに、それぞれ工程Ｃの生成物およびアザタジン３−メチルカルボキシレートヒドロクロリドを使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、３１％の収率で、淡緑色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ）；７．９６−７．９１（ｍ，３Ｈ）；７．６３（ｄ，３Ｈ）；７．５４−７．３９（ｍ，３Ｈ）；７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，２Ｈ）；３．７１−３．６２（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）；３．４２−３．３５（ｂ，３Ｈ）。

【0211】

工程Ｅ：１−（４−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−６−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸：実施例２５、工程Ｅにおいて、メチル−１−（４−（（５−クロロベンゾフラン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシレートの代わりに工程Ｄの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、３６％の収率で、クリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）８．３１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｂｒｏａｄ ｓ，３Ｈ）；７．７７−７．５２（ｍ，７Ｈ）；６．６９（ｓ，１Ｈ）；４．２１（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）；４．１８−４．０２（ｍ，４Ｈ）；３．３（ｓ，１Ｈ）。

【0212】

実施例３１
３’−（１−アドマンタニル）−４’メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：
工程Ａ：２−（１−アドマンタニル）−４−ブロモフェノール：ＡｃＯＨ（５ｍｌ）中４−ブロモフェノール（１ｇ；５．８ｍｍｏｌ）およびアドマンタ−１−オール（０．８８ｇ；５．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（１ｍｌ）を滴下で添加し、そして撹拌を５０時間、継続した。溶媒を、容積の半分にまで蒸留し、そして混合物を氷冷Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の固体として表題化合物（０．９７６ｇ；５５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ）；７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４−２．４３Ｈｚ）；６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）；４．７６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；２．０７（ｓ，１０Ｈ）；１．７５（ｂ，５Ｈ）。

【0213】

工程Ｂ：２−（１−アドマンタニル）−４−ブロモメトキシベンゼン：無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中工程Ａの生成物（０．５ｇ；１．６２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．３３５ｇ；２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＣＨ_３Ｉ（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を、２時間撹拌し、Ｈ_２Ｏで１００ｍｌにまで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液をシリカゲルビーズを介して濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、淡緑色の固体として表題化合物（０．４９ｇ；９４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ）；６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；２．０４（ｓ，１０Ｈ）；１．７４（ｂ，５Ｈ）。

【0214】

工程Ｃ：３’−（１−アドマンタニル）４’メトキシ−４−カルボアルデヒド：実施例２２、工程Ａにおいて、４−ブロモベンズアルデヒドおよび５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イルボロン酸の代わりに、それぞれ工程Ｂの生成物および４−カルボアルデヒド−ボロン酸を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、４２％の収率で、青白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１０．０２（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ）；７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ）；７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３１Ｈｚ）；７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４−２．３Ｈｚ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；２．１４（ｂ，６Ｈ）；２．０７（ｂ，３Ｈ）；１．８（ｂ，６Ｈ）。

【0215】

工程Ｄ：メチル−１−３’−（１−アドマンタニル）４’メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシレート：実施例２２、工程Ｃにおいて、４−（５−（（（４−フルロフェニル（ｆｌｕｒｏｐｈｅｎｙｌ）））イソプロピル）アミノ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに、それぞれ工程Ｃの生成物およびアザタジン３−メチルカルボキシレートヒドロクロリドを使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、８２％の収率で、青白色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ）；７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４−２．３Ｈｚ）；７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ）；６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；３．５６−３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．３５−３．３１（ｍ，３Ｈ）；２．１３（ｂ，５Ｈ）；２．０６（ｂ，３Ｈ）；１．７７（ｂ，５Ｈ）；１．６５（ｂ，２Ｈ）。

【0216】

工程Ｅ：３’−（１−アドマンタニル）−４’メトキシビフェニル−４−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸：実施例２５、工程Ｅにおいて、メチル−１−（４−（（５−クロロベンゾフラン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシレートの代わりに工程Ｄの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、３７％の収率で、クリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）７．５３（ｂｒｏａｄ ｓ，４Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．３１（ｂｒｏａｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ）；６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ）；４．３（ｓ，２Ｈ）；４．１９−４．１５（ｍ，４Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．５４−３．５１（ｍ，１Ｈ）；２．０７−２．００（ｍ，９Ｈ）；１．７３−１．７１（ｍ，６Ｈ）。

【0217】

実施例３２
１−（４−（３−（１−アドマントニル）−４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸：
工程Ａ：３−（１−アドマンタニル）−４−メトキシベンズアルデヒド：実施例３１、工程Ａにおいて、４−ブロモフェノールの代わりに、４−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用した場合、類似の手順により、３−（１−アドマンタニル）−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、５６％の収率で、ペールホワイト色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）９．８４（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ）；７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１３，２．０１Ｈｚ）；６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ）；５．８８（ｂｓ，１Ｈ）；２．１２（ｓ，６Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）；１．７８（ｓ，６Ｈ）。これを、実施例３１、工程Ｂに記載の手順と類似の手順によってメチル化して、表題化合物を、６４％の収率で、淡黄色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）９．８６（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ）；７．７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；２．０９（ｓ，９Ｈ）；１．７６（ｓ，６Ｈ）。

【0218】

工程Ｂ：４−（３−（１−アドマントニル）−４−メトキシベンジルオキシ）ベンズアルデヒド：ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中工程Ａ（０．０９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の生成物の撹拌懸濁液に、ＮａＢＨ_４（０．０１８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、０．５時間撹拌した。溶媒をエバポレートして乾燥させ、そして残渣をＮａＨＣＯ_３溶液中に採取し、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液をエバポレートし、そして残渣を減圧下で乾燥して、クリーム色のゴムとして関連するベンジルアルコール（０．０９５ｇ；１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１７Ｈｚ）；７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２１，２．１７Ｈｚ）；６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ）；４．５９（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．２４Ｈｚ）；３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）；２．０８（ｓ，６Ｈ）；２．０５（ｓ，３Ｈ）；１．７６（ｓ，６Ｈ）。無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の上記の生成物の撹拌溶液に、ＣＢｒ_４（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＰＰｈ３（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間、室温で撹拌し、そして溶媒を蒸留除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に採取し、そして不溶性物質を濾過して取り出した。濾液をエバポレートして、関連する臭化ベンジル（０．１４ｇ）を得、これを、ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液として、無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．０６９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０８０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、そしてこれを、２時間、７０℃で撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の固体として表題化合物（０．０５ｇ；３１．４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）９．８８（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ）；７．２６−７．２１（ｍ，３Ｈ）；７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；５．０４（ｓ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｓ，６Ｈ）；２．０５（ｓ，３Ｈ）；１．７６（ｓ，６Ｈ）。

【0219】

工程Ｃ：メチル１−（４−（３−（１−アドマンタニル）−４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシレート：実施例２２、工程Ｃにおいて、４−（５−（（（４−フルロフェニル（ｆｌｕｒｏｐｈｅｎｙｌ）））イソプロピル）アミノ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに、それぞれ工程Ｂの生成物およびアザタジン３メチルカルボキシレートヒドロクロリドを使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、６９％の収率で、青白色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ）；６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ）；６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ）；４．９２（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｓ，２Ｈ）；３．４９（ｓ，１Ｈ）；３．４７（ｓ，２Ｈ）；３．３１−３．２４（ｍ，３Ｈ）；２．０８（ｓ，６Ｈ）；２．０４（ｓ，３Ｈ）；１．７５（ｓ，６Ｈ）。

【0220】

工程Ｄ：１−（４−（３−（１−アドマントニル）−４−メトキシベンジルオキシ）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸：実施例２５、工程Ｅにおいて、メチル−１−（４−（（５−クロロベンゾフラン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシレートの代わりに工程Ｃの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、６１％の収率で、クリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３：ＣＤ_３ＯＤ）７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）；７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ）；６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ）；６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ）；４．８７（ｓ，２Ｈ）；４．１３（ｓ，２Ｈ）；４．０８−４．０２（ｍ，４Ｈ）；２．０（ｓ，６Ｈ）；１．９７（ｓ，３Ｈ）；１．６８（ｓ，６Ｈ）。

【0221】

実施例３３
１−（４−（２−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）エトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸：
工程Ａ：４−（２−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）エトキシ）ベンズアルデヒド：（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）エタノールを、実施例３２、工程Ｂに記載のようにブロム化し、ブロム化生成物を、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用し、ここで、それを、実施例３２、工程Ｂに記載のように、４−ヒドロキシベンズアルデヒドで処置して、表題化合物を、９１％の収率で、クリーム色のペーストとして得た。

【0222】

工程Ｂ：メチル−１−（４−（２−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）エトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシレート：実施例２２、工程Ｃにおいて、４−（５−（（（４−フルロフェニル（ｆｌｕｒｏｐｈｅｎｙｌ）））イソプロピル）アミノ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに、それぞれ工程Ａの生成物およびアザタジン３メチルカルボキシレートヒドロクロリドを使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、７６％の収率で、淡黄色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ）；６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ）；３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ）；３．７１−３．６５（ｍ，７Ｈ）；３．４４−３．４１（ｍ，３Ｈ）；２．０３−１．１７（ｍ，１０Ｈ）；１．１７（ｓ，３Ｈ）；１．０１（ｓ，３Ｈ）。

【0223】

工程Ｃ：１−（４−（２−（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）エトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸：実施例２５、工程Ｅにおいて、メチル−１−（４−（（５−クロロベンゾフラン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシレートの代わりに工程Ｂの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、８７％の収率で、クリーム色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ）；６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ）；３．９４−３．７１（ｍ，８Ｈ）；３．２７−３．２５（ｍ，１Ｈ）；２．３６−１．２０（ｍ，１０Ｈ）；１．１４（ｓ，３Ｈ）；０．９７（ｓ，３Ｈ）。

【0224】

実施例３４
１−（４−（１２−オキソ−１２Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］キノリン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸：
工程Ａ：６−ブロモ−４−オキソ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド：無水ベンゼン（１５ｍｌ）中６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド（２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニル−ヒドロキシルアミン（０．９５ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を添加した。結晶固体が出現した場合、溶液を、１時間、室温で保持した。これに、氷ＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）を添加し、そして混合物を、５時間、還流下で撹拌した。溶媒を、蒸留除去し、そして残渣を、ＭｅＯＨから結晶化して、黄色結晶固体として表題化合物（２．１ｇ、７８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１２．４３（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１０．２８（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ）；７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６，２．４９Ｈｚ）；７．４６−７．２９（ｍ，６Ｈ）。

【0225】

工程Ｂ：２−ブロモ−１２Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］キノリン−１２−オン：工程Ａの生成物（１ｇ；２．９２ｍｍｏｌ）に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（１ｍｌ）を、撹拌しながら穏やかに添加した。混合物を、密封バイアルにおいて、２４時間、室温で保持し、次いで、氷水上に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３溶液、Ｈ_２Ｏで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、蒸留除去し、そして残渣を、ＣＨ_３ＣＮから結晶化して、黄緑色の固体として表題化合物（０．７３ｇ、７７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）９．２８（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；８．１−８．０６（ｍ，２Ｈ）；７．９４−７．８４（ｍ，２Ｈ）；７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ）；７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ）。

【0226】

工程Ｃ：４−（１２−オキソ−１２Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］キノリン−２−イル）ベンズアルデヒド：実施例２２、工程Ａにおいて、４−ブロモベンズアルデヒドおよび５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イルボロン酸の代わりに、それぞれ工程Ｂの生成物および４−カルボアルデヒド−ボロン酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、５２％の収率で、オフホワイト色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１０．０８（ｓ，１Ｈ）；９．３３（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ）；８．１４−８．０５（ｍ，３Ｈ）；８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）；７．９６−７．８９（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ）；７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。

【0227】

工程Ｄ：メチル−１−（４−（１２−オキソ−１２Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］キノリン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシレート：実施例２２、工程Ｃにおいて、４−（５−（（（４−フルロフェニル（ｆｌｕｒｏｐｈｅｎｙｌ）））イソプロピル）アミノ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに、それぞれ工程Ｃの生成物およびアザタジン３メチルカルボキシレートヒドロクロリドを使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、４８％の収率で、青白色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）９．３２（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｓ，１Ｈ）；８．１２−８．０７（ｍ，２Ｈ）；８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ）；７．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ）；７．７−７．６（ｍ，４Ｈ）；７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．６７（ｓ，２Ｈ）；３．５７−３．５３（ｍ，２Ｈ）；３．３９−３．３５（ｍ，３Ｈ）。

【0228】

工程Ｅ：１−（４−（１２−オキソ−１２Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］キノリン−２−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸：実施例２５、工程Ｅにおいて、メチル−１−（４−（（５−クロロベンゾフラン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシレートの代わりに工程Ｄの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、５０％の収率で、黄色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ＋ＣＤ_３ＯＤ）９．２５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｍ，２Ｈ）；７．７６−７．５４（ｍ，５Ｈ）；４．３１−４．０７（ｍ，４Ｈ）；４．２７−３．９５（ｍ，２Ｈ）。

【0229】

実施例３５
１−（４−（（５−クロロベンゾフラン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
工程Ａ：（５−クロロベンゾフラン−３−イル）メタノール：無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中４−クロロ−２−ヨードフェノール（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）−ジメチルシラン（１．９３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．１５ｇ；３．５ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．６３６ｇ；６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．３ｇ）を、１００℃で、Ｎ_２下で添加し、そして加熱を１．５時間、継続した。減圧下で溶媒を取り出し、そして残渣を、ＥｔＯＡｃで１００ｍｌにまで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、カップリング生成物（０．６４ｇ；２６％）を得た。これを、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、そしてＴＨＦ（２ｍｌ）中１ＭのＴＢＡＦをそれに添加し、そして混合物を、４時間、還流下で撹拌した。溶媒を蒸留除去し、そして残渣を、ＥｔＯＡｃで５０ｍｌにまで希釈し、１ＭのＨＣｌ、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、クリーム色のペースとして表題化合物（０．３３ｇ；９９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ）；６．６０（ｂ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ）；７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７１，２．１３Ｈｚ）；４．７９（ｓ，２Ｈ）。

【0230】

工程Ｂ：４−（（５−クロロベンゾフラン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド：実施例３２、工程Ｂにおいて、３−（１−アドマンタニル）−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに工程Ａの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、９％の収率で、青白色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）９．８９（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ）；７．７２（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ）；７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ）；７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７５，２．０９Ｈｚ）；７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ）；５．２３（ｓ，２Ｈ）。

【0231】

工程Ｃ：メチル−１−（４−（（５−クロロベンゾフラン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシレート：実施例２２、工程Ｃにおいて、４−（５−（（（４−フルオロフェニル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒドおよびサルコシンヒドロクロリドの代わりに、それぞれ工程Ｂの生成物およびアザタジン３−メチルカルボキシレートヒドロクロリドを使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、４５％の収率で、オフホワイト色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．６８（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｂｓ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ）；７．２８−７．１８（ｍ，３Ｈ）；６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．５４−３．４７（ｍ，５Ｈ）；３．３６−３．２８（ｍ，４Ｈ）。

【0232】

工程Ｄ：１−（４−（（５−クロロベンゾフラン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸：実施例２５、工程Ｅにおいて、メチル−１−（４−（（５−クロロベンゾフラン−３−イル）メトキシ）ベンジル）アゼチジン−３−カルボキシレートの代わりに工程Ｃの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、５７％の収率で、クリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７５，２．１２Ｈｚ）；７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）；５．１８（ｓ，２Ｈ）；４．２０−４．０６（ｍ，６Ｈ）；３．３６−３．２７（ｍ，１Ｈ）。

【0233】

実施例３６
２−アミノ−２−（５−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール
工程Ａ：Ｎ−ヒドロキシ−３−ヨード−４−イソプロポキシベンズイミドアミド：ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中３−ヨード−４−イソプロポキシベンゾニトリル（０．５７６ｇ；２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ×ＮＨ_２ＯＨ（０．２７６ｇ；４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６９ｍｌ；４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１８時間、約５０℃で撹拌した。溶媒を蒸留除去し、そして残渣を、ＥｔＯＡｃで５０ｍｌにまで希釈し、そしてＨ_２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、蒸留除去して、無色の固体として表題生成物（０．６１ｇ；９５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２２Ｈｚ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５４，２．２８Ｈｚ）；６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；４．９５（ｂ，２Ｈ）；４．６９−４．６３（ｍ，１Ｈ）；１．４２（ｄ，６Ｈ）。

【0234】

工程Ｂ：５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−３−（３−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール：無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中３−クロロ−４−プロポキシ安息香酸（０．２９８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、工程Ａの生成物（０．２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．２１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１晩、４５℃で撹拌した。ＴＨＦ（０．３ｍｌ）中１ＭのＴＢＡＦを添加し、そしてこれを、２．５時間、１１０℃で撹拌した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏで２０ｍｌにまで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、蒸留除去し、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の固体として表題化合物（０．２２ｇ；４７．４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ）；８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ）；８．０７−８．０２（ｍ，２Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ）；６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）；４．６８−４．６３（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ）；１．９３−１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．３６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）；１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ）。

【0235】

工程Ｃ：４−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ヨードフェノール：無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中工程Ｂの生成物（０．２ｇ；０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）中１ＭのＢＣｌ_３を滴下により、ｒｔで、添加した。１時間後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）中１ＭのＢＣｌ_３をさらに添加し、そしてこれを１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ＭｅＯＨから結晶化して、無色の固体として表題化合物（０．１４５ｇ；７９％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）；８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；８．０６−８．０４（ｍ，１Ｈ）；８．０３−８．０２（ｍ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ）；７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ）；１．９４−１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ）。

【0236】

工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート：ＤＭＦおよびＤＩＰＥＡ（３ｍｌ：０．３ｍｌ）の混合物中工程Ｃの生成物（０．１ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル５−エチニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート（０．０５６ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２で脱気し、そしてＣｌ_２Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０２５ｇ）を添加し、続いて、触媒量のＣｕｌｌを添加した。混合物を、１晩、４５℃で、Ｎ_２下で撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで２０ｍｌにまで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、蒸留除去し、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、青白色のペーストとして表題化合物（０．１１ｇ；７８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２９Ｈｚ）；８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ）；８．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ）；８．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ）；７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）；７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；４．２６−４．１９（ｍ，４Ｈ）；４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ）；１．９４−１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．３６（ｓ，６Ｈ）；１．１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ）。

【0237】

工程Ｅ：２−アミノ−２−（５−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール：ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍｌ）中工程Ｄ生成物（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。１時間、室温で撹拌した後、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）を添加し、そして撹拌をさらに１時間、継続した。混合物を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、濃ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ；９８：２を飽和させたＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、無色の固体として表題生成物（０．０３５ｇ；４６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１１Ｈｚ）；８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ）；８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６７，２．０４Ｈｚ）；７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８，１．５３Ｈｚ）；７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ）；７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；４．９１（ｂ，２Ｈ）；４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ）；３．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）；３．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）；１．８３−１．７２（ｍ，２Ｈ）；０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ）。

【0238】

実施例３７
（Ｅ）−２−アミノ−２−（５−（５−（４−メチルスチリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール
工程Ａ：（Ｅ）−３−（３−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−メチルスチリル）−１，２，４−オキサジアゾール：実施例３６、工程Ｂにおいて、３−クロロ−４−プロポキシ安息香酸の代わりに（Ｅ）−３−ｐ−トリルアクリル酸を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、５２％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ）；８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８，２．１Ｈｚ）；７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３５Ｈｚ）；７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３８Ｈｚ）；６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ）；４．６９−４．６（ｍ，１Ｈ）；１．４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ）。

【0239】

工程Ｂ：（Ｅ）−２−ヨード−４−（５−（４−メチルスチリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノール：実施例３６、工程Ｃにおいて、５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−３−（３−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの代わりに工程Ａの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、５３％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）；８．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４９，２．０１Ｈｚ）；７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３５Ｈｚ）；７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ）；７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ）；６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８３Ｈｚ）；５．６１（ｓ，１Ｈ）。

【0240】

工程Ｃ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−（５−（５−（４−メチルスチリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート：実施例３６、工程Ｄにおいて、４−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ヨードフェノールの代わりに工程Ｂの生成物を使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、６８％の収率で、青白色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ）；８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１，１．６８Ｈｚ）；７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３８Ｈｚ）；７．５３−７．４９（ｍ，３Ｈ）；７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３４Ｈｚ）；７．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．１５Ｈｚ）；５．２８（ｓ，１Ｈ）；４．２４（ｂ，４Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）；１．４６−１．３９（ｍ，１５Ｈ）。

【0241】

工程Ｄ：（Ｅ）−２−アミノ−２−（５−（５−（４−メチルスチリル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール：実施例３６、工程Ｅにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメートの代わりに工程Ｃの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、４８％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．２３（ｂ，１Ｈ）；７．９−７．８５（ｍ，２Ｈ）；７．７２−７．６４（ｍ，３Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）；７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；４．７７（ｂ，２Ｈ）；３．６３（ｂ，２Ｈ）；３．５６（ｂ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；１．９５（ｂ，２Ｈ）。

【0242】

実施例３８
２−アミノ−２−（５−（５−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール
工程Ａ：５−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−３−（３−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール：実施例３６、工程Ｂにおいて、３−クロロ−４−プロポキシ安息香酸の代わりに４−ブロモ−３−クロロ安息香酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、７２％の収率で、クリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ）；８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ）；８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１，２．０４Ｈｚ）；７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３４，１．９５Ｈｚ）；７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）；６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）；４．７−４．６（ｍ，１Ｈ）；１．４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ）。

【0243】

工程Ｂ：４−（５−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ヨードフェノール：実施例３６、工程Ｃにおいて、５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−３−（３−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの代わりに工程Ａの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、８６％の収率で、クリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ）；８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）；８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４９，１．９８Ｈｚ）；７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３７，１．９８Ｈｚ）；７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）；７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ）；５．６５（ｂ，１Ｈ）。

【0244】

工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート：実施例３６、工程Ｄにおいて、４−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ヨードフェノールの代わりに工程Ｂの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、５８％の収率で、青白色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ）；８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）；８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１，１．６８Ｈｚ）；７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３７，１．９８Ｈｚ）；７．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）；７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ）；６．７６（ｓ，１Ｈ）；５．３４（ｂｓ，１Ｈ）；４．３−４．２４（ｍ，４Ｈ）；１．５５（ｓ，９Ｈ）；１．４７（ｓ，６Ｈ）。

【0245】

工程Ｄ：２−アミノ−２−（５−（５−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール：実施例３６、工程Ｅにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメートの代わりに工程Ｃの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、３９％の収率で、クリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．３１（ｂ，２Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ）；８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ）；７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）；７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；４．８８（ｂｓ，１Ｈ）；３．６６（ｂｓ，２Ｈ）；３．５８（ｂｓ，２Ｈ）。

【0246】

実施例３９
２−アミノ−２−（５−（５−（３−クロロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（３−クロロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート：ジオキサンおよびＨ_２Ｏ（５ｍｌ：１ｍｌ）の混合物中実施例３８，工程Ｃの生成物（０．０９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および３−チオフェン−ボロン酸（０．０２８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０３ｇ）を、８０℃で添加し、続いて、ＮａＨＣＯ_３溶液（１ｍｌのＨ_２Ｏ中０．０６５ｇ）を添加し、そしてこれを、２時間撹拌した。溶媒を蒸留除去し、そして残渣を、ＥｔＯＡｃで２０ｍｌにまで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートし、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、青白色のペーストとして表題化合物（０．０６５ｇ；７１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ）；８．２５−８．２２（ｍ，２Ｈ）；７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ）；７．５５−７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．３８−７．３７（ｍ，２Ｈ）；６．７８（ｓ，１Ｈ）；５．４３（ｂｓ，１Ｈ）；４．２９−４．１３（ｍ，４Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）；１．２７（ｂ，６Ｈ）。

【0247】

工程Ｂ：２−アミノ−２−（５−（５−（３−クロロ−４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール：実施例３６、工程Ｅにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメートの代わりに工程Ａの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、４８％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ）；８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．６４−７．６１（ｍ，３Ｈ）；７．４（ｂ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；４．９（ｂｓ，２Ｈ）；３．６６（ｂ，２Ｈ）；３．５９（ｂ，２Ｈ）。

【0248】

実施例４０
２−アミノ−２−（５−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール
工程Ａ：５−（３，４−ジエトキシフェニル）−３−（３−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール：実施例３６、工程Ｂにおいて、３−クロロ−４−プロポキシ安息香酸の代わりに３，４−ジエトキシ安息香酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、６０％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ）；８．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８，２．０３Ｈｚ）；８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ）；７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４１，１．９４Ｈｚ）；７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９３Ｈｚ）；６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ）；４．６７−４．６３（ｍ，１Ｈ）；４．２４−４．１４（ｍ，４Ｈ）；１．５３−１．４（ｍ，６Ｈ）；１．３８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ）。

【0249】

工程Ｂ：４−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ヨードフェノール：実施例３６、工程Ｃにおいて、５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−３−（３−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの代わりに工程Ａの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、８４％の収率で、クリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ）；８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６，１．９８Ｈｚ）；７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４３，２．０Ｈｚ）；７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ）；７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ）；５．６３（ｂｓ，１Ｈ）；４．２４−４．０９（ｍ，４Ｈ）；１．５６−１．４２（ｍ，６Ｈ）。

【0250】

工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート：実施例３６、工程Ｄにおいて、４−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ヨードフェノールの代わりに工程Ｂの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、６６％の収率で、クリーム色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ）；８．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６２，１．６８Ｈｚ）；７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４４，１．９４Ｈｚ）；７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９３Ｈｚ）；７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ）；６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；５．３２（ｂ，１Ｈ）；４．３６−４．１５（ｍ，８Ｈ）；３．９５（ｓ，２Ｈ）；１．５４−１．４７（ｍ，２１Ｈ）。

【0251】

工程Ｄ：２−アミノ−２−（５−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール：実施例３６、工程Ｅにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメートの代わりに工程Ｃの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、６１％の収率で、クリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．２７（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ）；７．７５−７．６１（ｍ，３Ｈ）；７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；４．７８（ｂ，２Ｈ）；４．１５−４．００（ｂ，４Ｈ）；３．６５−３．６４（ｂ，２Ｈ）；３．５７−３．５５（ｂ，２Ｈ）；１．３５（ｂ，６Ｈ）。

【0252】

実施例４１
２−アミノ−２−（５−（５−（４−プロポキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール
工程Ａ：５−（４−プロポキシ−３−メトキシフェニル）−３−（３−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール：実施例３６、工程Ｂにおいて、３−クロロ−４−プロポキシ安息香酸の代わりに４−ブロモ−３−クロロ安息香酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、５８％の収率で、クリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ）；８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１，２．０７Ｈｚ）；７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４３，１．９８Ｈｚ）；７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；４．６９−４．６１（ｍ，１Ｈ）；４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ）。

【0253】

工程Ｂ：４−（５−（４−プロポキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ヨードフェノール：実施例３６、工程Ｃにおいて、５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−３−（３−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの代わりに工程Ａの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、８０％の収率で、クリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ）；８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６，１．９８Ｈｚ）；７．７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４３，２．０１Ｈｚ）；７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）；７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ）；６．９７（ｄ，１Ｈ），Ｊ＝８．４６Ｈｚ）；５．６３（ｓ，１Ｈ）；４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；１．９４−１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ）。

【0254】

工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（４−プロポキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート：実施例３６、工程Ｄにおいて、４−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ヨードフェノールの代わりに工程Ｂの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、６８％の収率で、青白色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２３Ｈｚ）；８．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１，１．６８Ｈｚ）；７．８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４１，１．９８Ｈｚ）；７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ）；７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ）；６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；５．３２（ｂｓ，１Ｈ）；４．２６（ｂ，４Ｈ）；４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．４９（ｓ，９Ｈ）；１．４４（ｓ，６Ｈ）；１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ）。

【0255】

工程Ｄ：２−アミノ−２−（５−（５−（４−プロポキシ−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール：実施例３６、工程Ｅにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメートの代わりに工程Ｃの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、５７％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．２８（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８２Ｈｚ）；７．６１（ｍ，３Ｈ）；７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；４．７８（ｂ，２Ｈ）；４．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．７７−３．５７（ｍ，４Ｈ）；１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ）；０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ）。

【0256】

実施例４２
５−（３，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−メチルベンゾフラン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
工程Ａ：２−メチルベンゾフラン−５−カルボニトリル：ＨＭＤＳＡ（２ｍｌ）中２−ヨード−４−シノフェノール（ｃｙｎｏｐｈｅｎｏｌ）（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）およびサッカリン（０．１ｇ）を、溶液が澄明になるまで、２時間、Ｎ_２下で還流した。溶媒を、減圧下で蒸留除去し、そして残渣を、無水ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した。これを、無水ＺｎＣｌ_２（０．３ｇ；２．２ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＴＨＦ（７．８ｍｌ）中０．５Ｍの１−プロピニルマグネシウムブロミドとを室温でＮ_２下で混合することによって作製した溶液に添加した。それに、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１５ｇ）を、室温でＮ_２下で添加し、続いて、触媒量のＣｕｌを添加した。混合物を、室温で３時間撹拌し、そして飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃで５０ｍｌにまで希釈し、そしてＨ_２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液をエバポレートし、そして残渣を、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）に溶解し、そしてＴＨＦ（０．３ｍｌ）中１ＭのＴＢＡＦを添加し、そしてこれを、４時間、還流下で撹拌した。溶媒を、蒸留除去し、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の固体として表題化合物（０．１４５ｇ；９１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ）；６．４１（ｂｓ，１Ｈ）；２．４７（ｓ，３Ｈ）。

【0257】

工程Ｂ：５−（３，４−ジエトキシフェニル）−３−（２−メチルベンゾフラン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール：工程Ａの生成物を、実施例３６、工程Ａに記載の方法によって、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−５−カルボキシイミドアミドに変換した。実施例３６、工程Ｂにおいて、Ｎ−ヒドロキシ−３−ヨード−４−イソプロポキシベンズイミドアミドおよび３−クロロ−４−プロポキシ安息香酸の代わりに、それぞれＮ−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−５−カルボキシイミドアミドおよび３，４−ジエトキシ安息香酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、６％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．２８（ｂｓ，１Ｈ）；８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５５，１．６８Ｈｚ）；７．８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．９８Ｈｚ）；７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ）；７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；４．２３−４．１６（ｍ，４Ｈ）；２．４８（３Ｈ）；１．５２−１．４７（ｍ，６Ｈ）。

【0258】

実施例４３
２−アミノ−２−（５−（５−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール
工程Ａ：エチル２−（２−ホルミル−５−メトキシフェノキシ）アセテート：無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１ｇ；６．５８ｍｍｏｌ）、ＢｒＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ（０．８０６ｍｌ；７．２４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、１晩、室温で撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾液をエバポレートして、無色の固体として生成物（１．２９ｇ；９７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１．２８（ｔｒ，３Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１４，１４．２８Ｈｚ）；４．６９（ｓ，２Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ）；６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７７，８．７３Ｈｚ）；７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；１０．３６（ｓ，１Ｈ）。

【0259】

工程Ｂ：エチル６−メトキシベンゾフラン−２−カルボキシレート：工程Ａの生成物（１．２８ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．３ｍｌ）の混合物を、３時間、１６０℃で、撹拌しながら加熱し、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ混合物（９９：１）中に溶解した。混合物を、シリカビーズを介して濾過し、そして濾液をエバポレートして、無色の固体として表題化合物（１．１１ｇ；７７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１．４０（ｔｒ，３Ｈ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１３，１４．２５Ｈｚ）；４．４５（ｓ，１Ｈ）；６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２５，８．６８Ｈｚ）；７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ）；７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１７Ｈｚ）。
工程Ｃ：６−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸：ＴＨＦ、ＭｅＯＨおよびＨ_２Ｏの混合物（５ｍｌ：２ｍｌ：１ｍｌ）中工程Ｂの生成物（０．２５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ（０．５ｍｌ）中ＬｉＯＨ（０．１４５ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を３時間、室温で撹拌した。溶媒を蒸留除去、そして残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と１ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）との間で分別した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、無色の固体として表題化合物（０．２１ｇ；９１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ）；６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６７，２．４Ｈｚ）；３．８（ｓ，３Ｈ）。

【0260】

工程Ｄ：３−（３−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−５−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール：実施例３６、工程Ｂにおいて、３−クロロ−４−プロポキシ安息香酸の代わりに工程Ｃの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、６７％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ）；８．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８，２．１Ｈｚ）；７．６３（ｂ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．１９Ｈｚ）；６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ）；４．６９−４．５９（ｍ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；１．４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ）。

【0261】

工程Ｅ：２−ヨード−４−（５−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノール：実施例３６、工程Ｃにおいて、５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−３−（３−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの代わりに工程Ｄの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、６５％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ）；８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４９，２．０１Ｈｚ）；７．６４（ｂ，１Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．１３（ｂ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ）；６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．２２Ｈｚ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）。

【0262】

工程Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート：実施例３６、工程Ｄにおいて、４−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ヨードフェノールの代わりに工程Ｅの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、６４％の収率で、青白色のペーストとして得た。

【0263】

工程Ｇ：２−アミノ−２−（５−（５−（６−メトキシベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール：実施例３６、工程Ｅにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメートの代わりに工程Ｆの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、２６％の収率で、黄緑色（ｃｒｅａｍｙ ｇｒｅｅｎ）の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ）；８．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７３，１．８９Ｈｚ）；７．６８（ｂ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ）；７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．２２Ｈｚ）；３．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ）；３．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）。

【0264】

実施例４４
２−アミノ−２−（５−（５−（４−プロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール
工程Ａ：３−（３−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−プロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール：実施例３６、工程Ｂにおいて、３−クロロ−４−プロポキシ安息香酸の代わりに４−プロピル安息香酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、８２％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ）；８．１１−８．０５（ｍ，３Ｈ）；７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ）；４．７−４．５９（ｍ，１Ｈ）；２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）；１．７２−１．４１（ｍ，２Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ）。

【0265】

工程Ｂ：２−ヨード−４−（５−（４−プロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノール：実施例３６、工程Ｃにおいて、５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−３−（３−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの代わりに工程Ａの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、８２％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ）；８．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）；８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４９，２．０１Ｈｚ）；７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）；７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ）；２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．７１−１．６１（ｍ，２Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ）。

【0266】

工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−（５−（５−（４−プロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾ−フラン−２−イル）−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート：実施例３６、工程Ｄにおいて、４−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ヨードフェノールの代わりに工程Ｂの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、３５％の収率で、青白色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．３５（ｓ，１Ｈ）；８．１３−８．０６（ｍ，３Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ）；７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；５．３５（ｓ，１Ｈ）；４．２６（ｂ，４Ｈ）；２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ）；１．７４−１．６７（ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｓ，６Ｈ）；１．５（ｓ，９Ｈ）；０．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ）。

【0267】

工程Ｄ：２−アミノ−２−（５−（５−（４−プロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール：実施例３６、工程Ｅにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメートの代わりに工程Ｃの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、２８％の収率で、クリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．３０（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；３．６７（ｂ，２Ｈ）；３．５９（ｂ，２Ｈ）；２．６５（ｂ，２Ｈ）；１．６３−１．６（ｍ，２Ｈ）；０．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。

【0268】

実施例４５
２−アミノ−２−（５−（５−（４−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール
工程Ａ：５−（４−エトキシフェニル）−３−（３−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール：実施例３６、工程Ｂにおいて、３−クロロ−４−プロポキシ安息香酸の代わりに４−エトキシ安息香酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、５３％の収率で、白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ）；８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ）；８．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８，２．０４Ｈｚ）；６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ）；６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）；４．６９−４．６１（ｍ，１Ｈ）；４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９９，１３．９８Ｈｚ）；１．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ）。

【0269】

工程Ｂ：４−（５−（４−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ヨードフェノール：実施例３６、工程Ｃにおいて、５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−３−（３−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの代わりに工程Ａの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、８７％の収率で、白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）；８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ）；８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６，２．０１Ｈｚ）；７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ）；４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９６，１３．９８Ｈｚ）；１．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）。

【0270】

工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（４−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート：実施例３６、工程Ｄにおいて、４−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ヨードフェノールの代わりに工程Ｂの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、６０％の収率で、青白色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．３４（ｓ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ）；８．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１，１．６８Ｈｚ）；７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ）；７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；５．３４（ｓ，１Ｈ）；４．３−４．１４（ｂ，４Ｈ）；４．１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ）；１．４４−１．３９（ｂ，１８Ｈ）。

【0271】

工程Ｄ：２−アミノ−２−（５−（５−（４−エトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール：実施例３６、工程Ｅにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメートの代わりに工程Ｃの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、３２％の収率で、淡黄色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．０９（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．９８（ｓ，１Ｈ）；５．１（ｂ，２Ｈ）；４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９，１３．８Ｈｚ）；３．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；３．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

【0272】

実施例４６
２−アミノ−２−（６−クロロ−５−（５−（４−プロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール
工程Ａ：２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−ヨード−４−イソプロポキシベンズイミドアミド：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中２−クロロ−４−イソプロポキシベンゾニトリル（０．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＣＦ_３ＣＯ_２Ａｇ（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｉ_２（１ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、６時間、還流下で撹拌した。これを、Ｃｅｌｉｔｅビーズを介して濾過し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。合わせた濾液を、エバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として２−クロロ−５−ヨード−４−イソプロポキシベンゾニトリル（０．３３５ｇ、２６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．９９（ｓ，１Ｈ）；６．８２（ｓ，１Ｈ）；４．６６−４．５８（ｍ，１Ｈ）；１．４１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ。これ（０．３２ｇ、１ｍｍｏｌ）を、実施例３６工程Ａの手順に従って、表題化合物（０．３３５ｇ；９５％）に変換した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．８９（ｓ，１Ｈ）；６．７９（ｓ，１Ｈ）；４．８６−４．４９（ｍ，１Ｈ）；１．４（ｄ，６Ｈ）。

【0273】

工程Ｂ：３−（２−クロロ−５−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−５−（４−プロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール：実施例３６、工程Ｂにおいて、Ｎ−ヒドロキシ−３−ヨード−４−イソプロポキシベンズイミドアミドおよび３−クロロ−４−プロポキシ安息香酸の代わりに、工程Ａの生成物および４−プロピル安息香酸を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、２０％の収率で、白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．４６（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）；７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；７．６７−７．５９（ｍ，１Ｈ）；２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ）；１．７２−１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）；０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）。

【0274】

工程Ｃ：５−クロロ−２−ヨード−４−（５−（４−プロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノール：実施例３６、工程Ｃにおいて、５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−３−（３−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの代わりに工程Ｂの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、５５％の収率で、クリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．３７（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）；７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）；７．１６（ｓ，１Ｈ）；５．７８（ｂ，１Ｈ）；２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ）；１．７４−１．５６（ｍ，２Ｈ）；０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）。

【0275】

工程Ｄ：２−アミノ−２−（６−クロロ−５−（５−（４−プロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−クロロ−５−（５−（４−プロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート（実施例３６、工程Ｄに記載のプロセスを介して、粗生成物として得られる）によって置き換えた場合、実施例３６、工程Ｅの手順と類似の手順により、白色固体として、表題化合物（０．００６ｇ、４０％）が得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；３．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）；３．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）；２．７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ）；１．７６−１．６４（ｍ，２Ｈ）；０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）。

【0276】

実施例４７
２−アミノ−２−（５−（５−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール
工程Ａ：１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸：無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中４−ヨードピラゾール（０．３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および６０％ＮａＨ（０．０８ｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ブチルブロミド（０．５ｍｌ）を添加し、そして混合物を、１晩、７０℃で撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、蒸留除去し、そして残渣を、減圧下で乾燥して、無色のオイルとして１−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（０．３９ｇ、１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．４７（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）；１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．３５−１．２３（ｍ，２Ｈ）；０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）。無水ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中上記の生成物（０．３６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中２ＭのｉＰｒＭｇＣｌを、０℃で添加し、そして室温まで加温した後、それに無水ＤＭＦ（１ｍｌ）を添加した。これを、１時間、室温で撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、青白色のオイルとして１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（０．２７ｇ；１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）９．８２（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．４−１．２２（ｍ，２Ｈ）；０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ）。ジオキサンおよびＨ_２Ｏ（１５ｍｌ：３ｍｌ）の混合物中上記のアルデヒド（０．２２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＭｎＯ_４（０．２５ｇ；１．５８ｍｍｏｌ）を、３０分間の期間で添加した。混合物をエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨの混合物（２０ｍｌ：５ｍｌ）で処置し、そしてＣｅｌｉｔｅパッドを介して濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、クリーム色の結晶固体として表題化合物（０．２４ｇ；１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．８（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｂ，１Ｈ）；４．０５（ｂ，２Ｈ）；１．７（ｂ，２Ｈ）；１．１８（ｂ，２Ｈ）；０．８３（ｂ，３Ｈ）。

【0277】

工程Ｂ：５−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール：実施例３６、工程Ｂにおいて、３−クロロ−４−プロポキシ安息香酸の代わりに工程Ａの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、１７％の収率で、クリーム色のゴムとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１，２．１６Ｈｚ）；８．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ）；４．６８−４．６（ｍ，２Ｈ）；４．２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）；２．０２−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．４２−１．３２（ｍ，２Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）。

【0278】

工程Ｃ：４−（５−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ヨードフェノール：実施例３６、工程Ｃにおいて、５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−３−（３−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの代わりに工程Ｂの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、７２％の収率で、クリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４９，２．０１Ｈｚ）；７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ）；４．２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）；２．０２−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．４２−１．２６（ｍ，２Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ）。

【0279】

工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート：実施例３６、工程Ｄにおいて、４−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ヨードフェノールの代わりに工程Ｃの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、６８％の収率で、青白色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．３（ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；６．７４（ｓ，１Ｈ）；５．３２（ｓ，１Ｈ）；４．２９−４．１８（ｍ，６Ｈ）；２．０２−１．９１（ｍ，２Ｈ）；１．５４−１．３４（ｂ，１７Ｈ）；０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ）。

【0280】

工程Ｅ：２−アミノ−２−（５−（５−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール：実施例３６、工程Ｅにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメートの代わりに工程Ｄの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、４６％の収率で、淡いクリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）８．４６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ）；７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）；６．９７（ｓ，１Ｈ）；４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ）；３．９３（ｂ，４Ｈ）；１．９１−１．８６（ｍ，２Ｈ）；１．３６−１．３１（ｍ，２Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ）。

【0281】

実施例４８
２−アミノ−２−（５−（５−（３−ニトロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール
工程Ａ：３−ニトロ−４−プロポキシ安息香酸：ＴＨＦおよびＥｔＯＨの混合物（３ｍｌ：１ｍｌ）中３−ニトロ−４−プロポキシメチルベンゾエート（０．３５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）中ＬｉＯＨ（０．３４５ｇ；１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして混合物を４時間、室温で撹拌した。溶媒を蒸留除去し、そして残渣を、１ＭのＨＣｌで処置し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、クリーム色の固体として表題化合物（０．３２ｇ；９７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ）；８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７９，１．６２Ｈｚ）；７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ）；４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ）；１．９４−１．８２（ｍ，２Ｈ）；１．０７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ）。

【0282】

工程Ｂ：３−（３−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−５−（３−ニトロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール：実施例３６、工程Ｂにおいて、３−クロロ−４−プロポキシ安息香酸の代わりに工程Ａの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、６６％の収率で、クリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ）；８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；８．３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８２，２．１６Ｈｚ）；８．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８，２．０１Ｈｚ）；７．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ）；６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ）；４．７−４．６２（ｍ，１Ｈ）；４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ）；１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ）；１．４２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ）；１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ）。

【0283】

工程Ｃ：２−ヨード−４−（５−（３−ニトロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノール：実施例３６、工程Ｃにおいて、５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−３−（３−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの代わりに工程Ｂの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、７７％の収率で、クリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ）；８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）；８．３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８２，２．１９Ｈｚ）；８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４９，２．０１Ｈｚ）；７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ）；７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ）；４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ）；１．９６−１．８４（ｍ，２Ｈ）；１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ）。

【0284】

工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−（５−（５−（３−ニトロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート：実施例３６、工程Ｄにおいて、４−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ヨードフェノールの代わりに工程Ｃの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、５４％の収率で、青白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ）；８．３５−８．３１（ｍ，２Ｈ）；８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４，１．７１Ｈｚ）；７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ）；７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ）；６．７６（ｓ，１Ｈ）；５．３３（ｓ，１Ｈ）；４．３−３．９５（ｍ，６Ｈ）；２．４１−１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．５８−１．２１（ｍ，１５Ｈ）；１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ）。

【0285】

工程Ｅ：２−アミノ−２−（５−（５−（３−ニトロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール：実施例３６、工程Ｅにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメートの代わりに工程Ｄの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、４９％の収率で、クリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．６（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ）；７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ）；７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；４．８７（ｂ，２Ｈ）；４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８２Ｈｚ）；３．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ）；３．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．９６Ｈｚ）；１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ）；０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ）。

【0286】

実施例４９
５−（３−（２−（２−アミノ−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾフラン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−プロポキシベンゾニトリル
工程Ａ：３−シアノ−４−プロポキシ安息香酸：無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中３−ブロモ−４−プロポキシベンズアルデヒド（０．６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＣＮ（０．６７ｇ；７．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、４時間、還流下で撹拌した。室温にまで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および１ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）で処置し、そして１５分間撹拌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させて、黄色のオイルとして５−ホルミル−２−プロポキシベンゾニトリル（０．４１ｇ；８８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）９．８７（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）；８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６７，２．１Ｈｚ）；７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ）；１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ）。上記のベンズアルデヒドを、実施例４７工程Ａに記載の手順と類似の手順を介して酸化して、白色固体として表題化合物（０．２９ｇ；６８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ）；８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８８，２．１Ｈｚ）；７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ）；４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ）；１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ）。

【0287】

工程Ｂ：５−（３−（３−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−プロポキシベンゾニトリル：実施例３６、工程Ｂにおいて、３−クロロ−４−プロポキシ安息香酸の代わりに工程Ａの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、５７％の収率で、クリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；８．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；８．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８５，２．１６Ｈｚ）；８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１，２．１Ｈｚ）；７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；４．７−４．６（ｍ，１Ｈ）；４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ）；１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．４２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）；１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ）。

【0288】

工程Ｃ：５−（３−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−プロポキシベンゾニトリル：実施例３６、工程Ｃにおいて、５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−３−（３−ヨード−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾールの代わりに工程Ｂの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、７４％の収率で、クリーム色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）；８．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ）；８．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８８，２．１９Ｈｚ）；８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４９，１．６８Ｈｚ）；７．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ）；７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ）；５．６４（ｂｓ，１Ｈ）；４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ）；２．０２−１．８６（ｍ，２Ｈ）；１．１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ）。

【0289】

工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（３−シアノ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート：実施例３６、工程Ｄにおいて、４−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ヨードフェノールの代わりに工程Ｃの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、４４％の収率で、青白色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ）；８．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６３，２．１９Ｈｚ）；８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１，１．７１Ｈｚ）；７．９９（ｂ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）；７．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ）；６．７６（ｓ，１Ｈ）；５．３３（ｓ，１Ｈ）；４．２６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ）；２．０２−１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．５６−１．３８（ｍ，１５Ｈ）；１．１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ）。

【0290】

工程Ｅ：５−（３−（２−（２−アミノ−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾフラン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−プロポキシベンゾニトリル：実施例３６、工程Ｅにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート（実施例３６、工程Ｄに記載のプロセスを介して、粗生成物として得られる）の代わりに工程Ｄの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、２９％の収率で、オフホワイト色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２２Ｈｚ）；８．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９１，２．２２Ｈｚ）；８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４１Ｈｚ）；７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５５，１．７１Ｈｚ）；７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）；７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；４．７８（ｂ，２Ｈ）；４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ）；３．６８−３．５２（ｍ，４Ｈ）；１．８４−１．７３（ｍ，２Ｈ）；１．０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ）。

【0291】

実施例５０
２−アミノ−２−（５−（５−（３−ブロモ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール
工程Ａ：３−ブロモ−４−プロポキシ安息香酸：３−ブロモ−４−プロポキシベンズアルデヒドを、実施例４７工程Ａに記載の手順に従って、ＫＭｎＯ_４により酸化して、白色固体として９６％で表題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）；１．６８−１．７９（ｍ，２Ｈ）；４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ）；７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０７，８．６１Ｈｚ）；８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ）；１１．２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）。

【0292】

工程Ｂ：４−（５−（３−ブロモ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ヨードフェノール：実施例３６、工程Ｂにおいて、３−クロロ−４−プロポキシ安息香酸の代わりに工程Ａの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、７０％の収率で、白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．４７（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ）；８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ）；７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ）；６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）；４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ）；１．９６−１．８４（ｍ，２Ｈ）；１．１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ）。

【0293】

工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（３−ブロモ−４−プロポキシ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル−カルバメート：実施例３６、工程Ｄにおいて、４−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ヨードフェノールの代わりに工程Ｃの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、９８％の収率で、青白色のペーストとして得た。

【0294】

工程Ｄ：２−アミノ−２−（５−（５−（３−ブロモ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール：実施例３６、工程Ｅにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメートの代わりに工程Ｃの生成物を使用する場合、類似の手順により、表題化合物を、１０％の収率で、淡黄色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）８．３２（ｂ，２Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ）；８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ）；７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ）；７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；４．１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）；３．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ）；３．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ）；３．３２（ｂ，２Ｈ）；１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）；１．１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ）。

【0295】

実施例５１
２−アミノ−２−（５−オクチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール
工程Ａ：２−ヨード−４−オクチルアニリン：ＣＨ_３ＯＨ（１．５ｍｌ）中４−オクチルアニリン（０．３３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ_２（３０％、０．５ｍｌ）の撹拌混合物に、Ｉ_２（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、１晩、室温で撹拌した。溶媒を蒸留除去し、そして残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で１０ｍｌにまで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、黄色のペーストとして表題化合物（０．４６ｇ；８６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ）；６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０７，１．８６Ｈｚ）；６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；４．１（ｂ，２Ｈ）；２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．５４−１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．２６（ｂ，１０Ｈ）；０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ）。

【0296】

工程Ｂ：２−ヨード−４−オクチルベンゼンチオール：３５％ＨＣｌ（０．２ｍｌ）中工程Ａの生成物（０．４ｇ；１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）中ＮａＮＯ_２（０．１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を、０℃で添加し、続いて、ＥｔＯＨおよびＨ_２Ｏの混合物（１ｍｌ：１．５ｍｌ）中ＫＯＨ（０．０８５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＣＳ２（０．１７３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２．５時間、室温で迅速に撹拌することによって、新たに調製したＫ−エチルキサンセート（ｅｔｈｙｌｘｈａｎｔｈａｔｅ）の溶液を添加した。得られた混合物を、５時間、５５℃で撹拌し、次いで、室温にまで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液をエバポレートし、そして残渣をＥｔＯＨで２０ｍｌにまで希釈し、そしてＫＯＨ（０．５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。これを５時間、還流下で撹拌し、そして混合物をエバポレートして乾燥させ、そして残渣を、１ＭのＨＣｌで処置し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、エバポレートし、そして残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色のペーストとして表題化合物（０．１ｇ；２４％）を得、これを、そのまま次の工程で使用した。。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．７５（ｂ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ）；７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９５，２．０Ｈｚ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；２．５１−２．４５（ｍ，２Ｈ）；１．５３（ｂ，２Ｈ）；１．２５（ｂ，１０Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ）。

【0297】

工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−（５−オクチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート：実施例３６、工程Ｄにおいて、４−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ヨードフェノールの代わりに工程Ｂの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、２４％の収率で、白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；７．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；５．４４（ｂ，１Ｈ）；４．１６（ｂ，４Ｈ）；２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．６−１．１（ｍ，２７ Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ）。

【0298】

工程Ｄ：２−アミノ−２−（５−オクチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメートを、工程Ｃの生成物によって置き換えた場合、実施例３６、工程Ｅに記載の手順に類似の手順により、淡黄色固体として、表題化合物（０．００８ｇ、３８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）；７．２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３４，１．５９Ｈｚ）；４．０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４６Ｈｚ）；３．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４６Ｈｚ）；２．７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ）；１．６４（ｂ，２Ｈ）；１．３４−１．２６（ｂ，１０Ｈ）；０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。

【0299】

実施例５２
２−アミノ−２−（５−オクチルベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール
工程Ａ：２−ヨード−４−オクチルフェノール：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中４−オクチルフェノール（０．１５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＣＦ_３ＣＯ_２Ａｇ（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＩ_２（０．１８５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、０．５時間、０℃で、次いで、０．５時間、室温で撹拌した。溶液を、Ｃｅｌｉｔｅビーズを介して濾過し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）で洗浄した。濾液を、エバポレートして乾燥させ、淡黄褐色のオイルとして表題化合物（０．２１ｇ；８７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）；７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ）；６．９８（ｄｄ，１Ｈ，８．３７，１．７１Ｈｚ）；６．６２（ｓ，１Ｈ）；４．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ）；３．６２−３．３８（ｍ，４Ｈ）；２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ）；１．５６−１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．３４−１．２（ｍ，１０Ｈ）；０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ）。

【0300】

工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−（５−オクチルベンゾフラン−２−イル）−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート：実施例３６、工程Ｄにおいて、４−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ヨードフェノールの代わりに工程Ａの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、５３％の収率で、淡黄色のペーストとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ）；７．３２（ｓ，１Ｈ）；７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．７１Ｈｚ）；６．５９（ｓ，１Ｈ）；５．３（ｓ，１Ｈ）；４．１７（ｓ，４Ｈ）；２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ）；１．６２−１．２４（ｍ，２７Ｈ）；０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ）。

【0301】

工程Ｃ：２−アミノ−２−（５−オクチルベンゾフラン−２−イル）プロパン−１，３−ジオール：実施例３６、工程Ｅにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（５−（３−クロロ−４−プロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル−カルバメートの代わりに工程Ｂの生成物を使用した場合、類似の手順により、表題化合物を、５１％の収率で、オフホワイト色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ）；７．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２８，１．９８Ｈｚ）；６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ）；５．１１（ｓ，１Ｈ）；２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．５６−１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．２７−１．２６（ｍ，１０Ｈ）；０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ）。

【0302】

実施例５３
２−（４−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）インドリン−１−カルボキサミド）酢酸
工程Ａ：Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシイミドアミド：Ｈ_２Ｏ（８ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍｌ）中４−シアノインドール（０．６４ｇ；４．５ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ×Ｈ_２ＮＯＨ（１．１ｇ；１５．８ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ_３（０．７９ｇ；７．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、穏やかに、１５分間撹拌し、次いで、６時間、Ｎ_２下で還流した。冷却後、ほとんどのＥｔＯＨを、減圧下で取り出し、そして生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートして乾燥させ、クリーム色のフォームとして表題化合物（０．７４ｇ；９４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）７．４−７．３（ｍ，１Ｈ）；７．２−７．１２（ｍ，２Ｈ）；７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）；３．６８（ＨＤＯ）；１．７１（ｂｒｏａｄ ｓ，Ｈ_２Ｏ）。

【0303】

工程Ｂ：５−（３，４−ジエトキシフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール：無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中３，４−ジエトキシ安息香酸（０．１１ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）、および工程Ａの生成物（０．０９ｇ；０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏＰ（０．２５ｇ；０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ；１．２２ｍｍｏｌ）を、室温でＮ_２下で撹拌しながら添加した。２時間の撹拌後、混合物を、ＥｔＯＡｃで１５ｍｌにまで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２×５ｍｌ）、塩水で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を、無水トルエン（１０ｍｌ）中に懸濁させた。それに、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中１ＭのＴＢＡＦを添加し、そして反応混合物を、３時間、Ｎ_２下で還流し、室温にまで冷却し、そして溶媒を減圧下で取り出した。残渣を、Ｈ_２Ｏ（５ｍｌ）で洗浄し、そしてＦＣＣ（ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、無色の固体として表題化合物（０．０６ｇ；３４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８．４Ｈｚ）；７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．３７−７．３１（ｍ，３Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；４．２６−４．１６（ｍ，４Ｈ）；１．５（ｍ，６Ｈ）。

【0304】

工程Ｃ：５−（３，４−ジエトキシフェニル）−３−（インドリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール：ＴＨＦ（０．３５ｍｌ；０．３５ｍｍｏｌ）中の１ＭのＢＨ_３中工程Ｂの生成物（０．０６ｇ；０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍｌ）を滴下により、０℃で、撹拌しながら添加した。添加を完了した（約５分間）後、反応を、Ｈ_２Ｏ（０．５ｍｌ）でクエンチし、そして溶媒を、減圧下で取り出した。残渣を、ＥｔＯＡｃで１０ｍｌにまで希釈し、そして１０％ＮａＯＨ（２×２ｍｌ）、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を減圧下でエバポレートして乾燥させ、クリーム色のフォームとして、表題化合物（０．０２６ｇ；４３％）を得たが、これを、さらなる精製を伴わずに次の工程に使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，７．２Ｈｚ）；７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；４．１９（ｍ，４Ｈ）；３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；３．４５（ｔｒ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；１．７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ＋Ｈ_２Ｏ）；１．４９（ｍ，６Ｈ）。

【0305】

工程Ｄ：エチル２−（４−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）インドリン−１−カルボキサミド）アセテート：実施例１１、工程Ａにおいて、ｎ−オクチルアニリンの代わりに工程Ｅの生成物を使用し、そしてエチル３−イソシアナトプロピオネートの代わりにエチルイソシアナトアセテートを使用した場合、類似のプロセスにより、表題化合物を、６１％の収率で、無色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．７８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２，７．１Ｈｚ）；７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；７．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；５．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；４．２８−４．０４（ｍ，１０Ｈ）；３．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ−８．６Ｈｚ）；１．５２−１．４７（ｍ，６Ｈ）；１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
工程Ｅ：２−（４−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）インドリン−１−カルボキサミド）酢酸：実施例１１、工程Ｂにおいて、エチル３−（３−（４−オクチルフェニル）ウレイド）プロパノエートの代わりに工程Ｄの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、７５％の収率で得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）；７．６１−７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．０９（ｂｒｏａｄ ｍ，１Ｈ）；４．１７−４．０（ｍ，４Ｈ）；３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；３．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；１．３８−１．３２（ｍ，６Ｈ）。

【0306】

実施例５４
３−（４−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）インドリン−１−カルボキサミド）プロパン酸
工程Ａ：エチル３−（４−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）インドリン−１−カルボキサミド）プロパノエート：実施例１１、工程Ａにおいて、ｎ−オクチルアニリンの代わりに実施例１６工程Ｃの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、５２％の収率で得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．７９−７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；７．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；５．３８（ｔｒ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；４．２４−４．１２（ｍ，６Ｈ）；３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；３．６３−３．５５（ｍ，４Ｈ）；２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；
工程Ｂ：３−（４−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）インドリン−１−カルボキサミド）プロパン酸：実施例１１、工程Ｂにおいて、エチル３−（３−（４−オクチルフェニル）ウレイド）プロパノエートの代わりに工程Ａの生成物を使用した場合、同一のプロセスにより、表題化合物を、６１％の収率で得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ）：７．５９−７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；４．０４−４．１６（ｍ，４Ｈ）；３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；３．４３（ｔｒ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；３．３６−３．２８（ｍ，２Ｈ＋Ｈ_２Ｏ）；２．４８−２．４２（ｍ，２Ｈ）；１．３７−１．３２（ｍ，６Ｈ）。

【0307】

実施例５５
Ｓ１Ｐ受容体活性の評価
実施例の選択された化合物を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡにおいて、Ｓ１Ｐ１受容体；［^３５Ｓ］−ＧＴＰｇａｍａＳ結合アッセイを使用して、評価した。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅにおける［３５Ｓ］−ＧＴＰｇａｍａＳ結合アッセイは、ＧＰＣＲ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ（商標）Ｃｕｓｔｏｍ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｉｎｃ．によって行い、Ｓ１Ｐ１受容体に対する選択された実施例の用量依存的アゴニスト選択性をモニターした。アッセイは、１０μＭの濃度から開始した８点の４倍用量応答曲線に供したサンプル化合物と共に行った。選択性は、化合物の最初の添加時、続いて、３０℃での３０分間のインキュベーション時に決定した。化合物のインキュベーション後、結合型［３５Ｓ］−ＧＴＰｇａｍａＳを、濾過およびシンチレーション計測によって決定した。活性化および阻害の百分率の値を、Ｓ１Ｐ１における対照アゴニストと比べて決定し、そして表１０に示す。

【0308】

独立して、選択された化合物を、Ｓ１Ｐ１およびＳ１Ｐ３アゴニスト活性について評価した。Ｓ１Ｐ１アッセイシステムは、Ｓ１Ｐ１ヒト受容体を発現するＣＨＯ Ｋ１細胞由来の膜におけるＧＴＰｇａｍａ−Ｓ３５結合であった。Ｓ１Ｐ３アッセイシステムは、Ｓ１Ｐ３ヒト受容体を発現するＣＨＯ Ｋ１細胞におけるカルシウム動員であった。いずれのアッセイによっても、ＣＨＯ Ｋ１細胞におけるＳ１Ｐに対する有意なバックグランド応答は認められなかった。化合物は、最初に、１０μＭの濃度で試験した。いずれかの受容体タイプにおいて有意な有効性（ｅｆｆｉｃａｃｙ）（Ｓ１Ｐに対し、Ｅｍａｘ＞０．１５）を有するそれらの化合物を使用して、その受容体における濃度−効果（用量応答）曲線を作製した。これらの分析は、Ｓ１Ｐに対する化合物の有効性（Ｅｍａｘ）および効力（ｐｏｔｅｎｃｙ）（ＥＣ５０）を提供し、表１０に示す。

【0309】

【表28】

【0310】

実施例５６
リンパ球減少症アッセイ
研究を、ｖｉｖｏＰｈａｒｍ Ｐｔｙ Ｌｔｄ，Ａｄｅｌａｉｄｅ，Ａｕｓｔｒａｌｉａにおいて実施して、本発明の化合物が、雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいてリンパ球減少症を誘発する能力を決定した。０日目、２７匹の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを、体重に基づいて、各３匹のマウスからなる９つのグループに無作為に振り分けた。動物に試験化合物の単回のｉ．ｐ．投与を施し、そして投与の６時間後または２４時間後のいずれかに、心臓穿刺によって、血液を回収した。３ｍｇ／ｋｇの実施例４０のによる処置では、非処置動物と比較して、６時間および２４時間の両方において、リンパ球数の減少が示された（図１）。他の血液学的パラメータへの変化は観察されなかった。

【図1】