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▶ フェリング ベスローテン フェンノートシャップの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5964294
(24)【登録日】2016年7月8日
(45)【発行日】2016年8月3日
(54)【発明の名称】ミソプロストールの膣内投与
(51)【国際特許分類】
A61K 31/5575 20060101AFI20160721BHJP
A61K 47/16 20060101ALI20160721BHJP
A61K 47/10 20060101ALI20160721BHJP
A61K 47/34 20060101ALI20160721BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20160721BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20160721BHJP
A61P 15/04 20060101ALI20160721BHJP
【ＦＩ】
A61K31/5575
A61K47/16
A61K47/10
A61K47/34
A61K9/06
A61P15/00
A61P15/04
【請求項の数】8
【全頁数】38
(21)【出願番号】特願2013-514412(P2013-514412)
(86)(22)【出願日】2011年6月13日
(65)【公表番号】特表2013-528231(P2013-528231A)
(43)【公表日】2013年7月8日
(86)【国際出願番号】US2011040202
(87)【国際公開番号】WO2011156812
(87)【国際公開日】20111215
【審査請求日】2014年6月11日
(31)【優先権主張番号】61/353,835
(32)【優先日】2010年6月11日
(33)【優先権主張国】US
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】500297535
【氏名又は名称】フェリング ベスローテン フェンノートシャップ
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】パワーズ，バーバラ・エル
(72)【発明者】
【氏名】デ・ラ・クルーズ，ビダル・エフ
(72)【発明者】
【氏名】ロバートソン，ステイーブン
【審査官】
深谷 良範
(56)【参考文献】
【文献】
米国特許第０５０１７３８２（ＵＳ，Ａ）
【文献】
国際公開第２００６／０８９５６１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
Obstetrics & Gynecology，２００６年，Vol.108, No.5，p.1130-1137
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ａ６１Ｋ ３１／５５７５
Ａ６１Ｋ ９／０６
Ａ６１Ｋ ４７／１０
Ａ６１Ｋ ４７／１６
Ａ６１Ｋ ４７／３４
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
分娩の誘発を必要としている未経産の雌に分娩を誘発するための医薬の製造におけるミソプロストールの使用であって、
前記医薬は前記未経産の雌に、ジイソシアネート、トリオールおよびポリエチレングリコールの架橋反応生成物を含む膣挿入物として適用され、前記挿入物は２００ｍｃｇのミソプロストールを含み、オキシトシンを必要とする雌のリスクも低下させる、前記使用。
前記医薬は前記未経産の雌に、ジイソシアネート、トリオールおよびポリエチレングリコールの架橋反応生成物を含む膣挿入物として適用され、前記挿入物は２００ｍｃｇのミソプロストールを含み、オキシトシンを必要とする雌のリスクも低下させる、前記使用。
【請求項2】
２４時間以内の経膣出産の可能性を高める、請求項１に記載の使用。
【請求項3】
１２時間以内の経膣出産の可能性を高める、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項4】
１００ｍｃｇのミソプロストールを含む挿入物を使用して分娩を誘発された未経産の雌における経膣出産の可能性と比較して、経膣出産の可能性を高める請求項２又は３に記載の使用。
【請求項5】
未経産の雌における帝王切開出産の可能性が減少する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項6】
１００ｍｃｇのミソプロストールを含む挿入物を使用して分娩を誘発された未経産の雌における帝王切開出産の可能性と比較して、未経産の雌における帝王切開出産の可能性が減少する請求項５に記載の使用。
【請求項7】
分娩の誘発は子宮頸部の熟化を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項8】
ミソプロストールが８ｍｃｇ／ｈｒ±２ｍｃｇ／ｈｒの調節された速度で投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、一般に、妊娠中の雌に対するミソプロストールの膣内投与に関する。
【図面の簡単な説明】
【0002】
【図1】ミソプロストールの構造を親化合物と共に示す図である。
【図2】非妊娠の女性における１００ｍｃｇ、２００ｍｃｇおよび４００ｍｃｇのミソプロストール膣挿入物からのミソプロストールのインビボ放出を示すグラフである。
【図3】投与から経膣出産までの時間を示すグラフである。
【図4】投与からいずれかの出産までの時間を示すグラフである。
【図5】１２および２４時間以内に経膣出産をした被験者の割合を示すグラフである。
【図6】１２および２４時間以内にいずれかの出産（経膣または帝王切開）をした被験者の割合を示すグラフである。
【図7】本陣痛までの時間（ＭＩＴＴ集団 未経産および経産）を示すグラフである。
【図8】未経産被験者についての本陣痛までの時間を示すグラフである。
【図9】経産被験者についての本陣痛までの時間を示すグラフである。
【図10】未経産被験者についての経膣出産までの時間を示すグラフである。
【図11】経産被験者についての経膣出産までの時間を示すグラフである。
【図12】未経産被験者についてのいずれかの出産（経膣または帝王切開）までの時間を示すグラフである。
【図13】経産被験者についてのいずれかの出産（経膣または帝王切開）までの時間を示すグラフである。
【図14】最初の入院期間中に帝王切開出産をした被験者の割合を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0003】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において本陣痛の発来までの時間を短縮する方法を提供する。
【0004】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において経膣出産までの時間を短縮する方法を提供する。
【0005】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において帝王切開出産までの時間を短縮する方法を提供する。
【0006】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌においてオキシトシンを必要とするリスクを低下させる方法を提供する。
【0007】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において分娩の誘発の開始後２４時間以内に出産しないリスクを低下させる方法を提供する。
【0008】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において分娩の誘発の開始後１２時間以内に出産しないリスクを低下させる方法を提供する。
【0009】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において経膣出産の可能性を高める方法を提供する。
【0010】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において帝王切開出産の可能性を低下させる方法を提供する。
【0011】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる児のＩＣＵへの新生児入室のリスクを低下させる方法を提供する。
【0012】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において絨毛膜羊膜炎のリスクを低下させる方法を提供する。
【0013】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において遷延分娩のリスクを低下させる方法を提供する。
【0014】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる児において新生児敗血症のリスクを低下させる方法を提供する。
【0015】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる、それを必要としている新生児において予防的抗生物質の必要性を低下させる方法を提供する。
【0016】
一実施形態は、妊娠中の雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において予防的抗生物質の必要性を低下させる方法を提供する。
【0017】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる新生児における抗生物質の使用を減少させる方法を提供する。
【0018】
一実施形態は、満期の雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において抗生物質の使用を減少させる方法を提供する。
【0019】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において（例えば、２日を超える）長期入院のリスクを低下させる方法を提供する。この範囲は、入院から退院までで測定される、病院にいる２、３、４、５、６、７日およびこれより多い日数を含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。
【0020】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において投与されるオキシトシンの総用量を低減する方法を提供する。
【0021】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌においてオキシトシン投与の期間を低減する方法を提供する。
【0022】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌においてオキシトシン投与の必要性を低減する方法を提供する。
【0023】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において投与されるオキシトシンの１分間あたりの最高用量を低減する方法を提供する。
【0024】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において分娩の誘発に対する女性の満足感を増大させる方法を提供する。
【0025】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる、それを必要としている新生児において難産のリスクを低下させる方法を提供する。
【0026】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において子宮弛緩のリスクを低下させる方法を提供する。
【0027】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において分娩停止のリスクを低下させる方法を提供する。
【0028】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において開口停止のリスクを低下させる方法を提供する。
【0029】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において進行不良のリスクを低下させる方法を提供する。
【0030】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において児頭骨盤不均衡のリスクを低下させる方法を提供する。
【0031】
一実施形態は、それを必要としている妊娠中の雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌の子宮頸部を熟化させる方法を提供する。
【0032】
一実施形態は、それを必要としている雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において急速収縮を増大させる方法を提供する。
【0033】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において帝王切開出産の可能性を低下させる方法を提供する。
【0034】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において本陣痛の発来までの時間を短縮する方法を提供する。
【0035】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において経膣出産までの時間を短縮する方法を提供する。
【0036】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において帝王切開出産までの時間を短縮する方法を提供する。
【0037】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌においてオキシトシンを必要とするリスクを低下させる方法を提供する。
【0038】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において分娩の誘発の開始後２４時間以内に出産しないリスクを低下させる方法を提供する。
【0039】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において分娩の誘発の開始後１２時間以内に出産しないリスクを低下させる方法を提供する。
【0040】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において経膣出産の可能性を高める方法を提供する。
【0041】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる児のＩＣＵへの新生児入室のリスクを低下させる方法を提供する。
【0042】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において絨毛膜羊膜炎のリスクを低下させる方法を提供する。
【0043】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において遷延分娩のリスクを低下させる方法を提供する。
【0044】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる児において新生児敗血症のリスクを低下させる方法を提供する。
【0045】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる新生児において予防的抗生物質の必要性を低下させる方法を提供する。
【0046】
一実施形態は、妊娠中の雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において予防的抗生物質の必要性を低下させる方法を提供する。
【0047】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる新生児における抗生物質の使用を減少させる方法を提供する。
【0048】
一実施形態は、満期の雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において抗生物質の使用を減少させる方法を提供する。
【0049】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において（例えば、４日を超える）長期入院のリスクを低下させる方法を提供する。
【0050】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において投与されるオキシトシンの総用量を低減する方法を提供する。
【0051】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌においてオキシトシン投与の期間を低減する方法を提供する。
【0052】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌においてオキシトシン投与の必要性を低減する方法を提供する。
【0053】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において投与されるオキシトシンの１分間あたりの最高用量を低減する方法を提供する。
【0054】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において分娩の誘発に対する女性の満足感を増大させる方法を提供する。
【0055】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌から生まれる新生児において難産のリスクを低下させる方法を提供する。
【0056】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において子宮弛緩のリスクを低下させる方法を提供する。
【0057】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において分娩停止のリスクを低下させる方法を提供する。
【0058】
一実施形態は、妊娠中の雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌の子宮頸部を熟化させる方法を提供する。
【0059】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において急速収縮を増大させる方法を提供する。
【0060】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において開口停止のリスクを低下させる方法を提供する。
【0061】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において進行不良のリスクを低下させる方法を提供する。
【0062】
一実施形態は、雌にミソプロストールを膣内投与するステップを含む、前記雌において児頭骨盤不均衡のリスクを低下させる方法を提供する。
【0063】
一実施形態において、急速収縮は、関連する胎児心拍数一過性徐脈を増加させることなく増大する。一実施形態において、急速収縮は、よい結果をもたらす、有効な、および／または安全な急速収縮であり、例えば、これは経膣出産を促進する。
【0064】
一実施形態において、膣内投与するステップは、有効量のミソプロストールを膣内投与することを含む。有効量が送達されたという決定は、本明細書中の教示を考慮に入れると、主治医または専門医、例えば、産科医、新生児科医などの技能の範囲内である。一実施形態において、有効量は、主治医または専門家によって、１つまたは複数の治療エンドポイントを達成するまたは達成する可能性を高めるとみなされる量である。一実施形態において、有効量は、治療エンドポイントのうちの１つまたは複数を達成するまたは達成する可能性を高めるのに必要とされる最少量であり、必要とされる量を超えない。一実施形態において、挿入物は、ちょうど正しい量を送達した後に除去されうるので、その雌の固有の必要性に正確に合致するように漸増させることができる。
【0065】
一実施形態において、膣内投与するステップは、必要としている雌に、該雌、該雌から生まれる児、または該雌と該雌の１人または複数の児との双方の利点のためにミソプロストールを膣内投与することを含む。児は、生存または死亡していてもよい。ここで、「児」という用語は、胎児（単胎妊娠か多胎妊娠かどうかを問わない）または新生児のいずれか該当する方を指しうる。雌または児の決定は、本明細書中の教示を考慮に入れると、主治医または専門医、例えば、産科医、新生児科医などの技能の範囲内である。一実施形態において、妊娠中の雌、該雌の児、または双方は、投与を必要とする以下の理由のうちの１つまたは複数を示しうる：分娩を誘発する決断に至る、胆汁うっ滞、胎動低下、糖尿病、計画分娩、高血圧、羊水過少、過期（≧４０週、０日妊娠）、子癇前症、前期破水、胎児性巨大児の疑い（例えば、ＥＦＷ＞４０００ｇ）、ＩＵＧＲ、母体の血液学的な要因、胎児機能不全、偽性脳腫瘍など、またはこれらの任意の組合せ。
【0066】
一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物と接触させること、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含むカテーテルと接触させること、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む組成物と接触させること、またはこれらの２つ以上の組合せのうちの１つまたは複数である。
【0067】
一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物と接触させることを含む。
【0068】
一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物と接触させることを含み、該挿入物は、膣坐剤、ペッサリー、タンポン、スポンジ、またはリングの形態である。
【0069】
一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物と接触させることを含み、該挿入物はポリマーマトリックスをさらに含む。
【0070】
一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物と接触させることを含み、該挿入物はポリマーマトリックスをさらに含み、該ポリマーマトリックスは、ジイソシアネート、トリオール、およびポリエチレングリコールの架橋された反応生成物を含む。
【0071】
一実施形態において、膣内投与するステップは、前記雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物と接触させることを含み、該挿入物は回収テープをさらに含む。
【0072】
一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含むカテーテルと接触させることを含む。
【0073】
一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含むカテーテルと接触させることを含み、該カテーテルは、該膣と接触するように適合されたミソプロストール多孔性表面をさらに含む。
【0074】
一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む組成物と接触させることを含む。
【0075】
一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む組成物と接触させることを含み、該組成物は、薬学的に許容される担体、クリーム、ゲル、カプセル、ローション、またはこれらの２つ以上の組合せをさらに含む。
【0076】
一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物、ミソプロストールを含むカテーテル、またはミソプロストールを含む組成物のうちの２つ以上と接触させることを含む。
【0077】
一実施形態において、雌は、未経産または経産である。
【0078】
一実施形態において、膣内投与するステップは、ミソプロストールを調節された放出速度で該雌の膣に投与することを含む。
【0079】
一実施形態において、安心できない胎児心拍数を伴う急速収縮のリスクおよび／または発生は低減される。
【0080】
一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物と接触させることを含み、該挿入物はポリマーマトリックスをさらに含み、ミソプロストールは、１時間あたり８ｍｃｇの調節された速度で放出される。
【0081】
一実施形態において、投与は、ミソプロストールの流れを中止することによって、例えば、カテーテルなどを介して投与される場合、カテーテルを除去することによって、または挿入物を除去することによって、停止されうる。挿入物は、所望により、手、トングによって、または回収テープを用いて好適に除去されうる。一実施形態において、挿入物は、回収テープを用いて除去される。一実施形態において、回収テープは、治療エンドポイントまたは有害反応が生じたときに、処置の中止を可能にする。例えば、以下のうちの１つまたは複数が生じたときに、このリストは限定することを意図しないが、ミソプロストール膣挿入物は除去されうるまたは（例えば、カテーテル供給の場合、カテーテル供給を中止すること、カテーテルを除去することなどによって）投与処置は中止されうる：本陣痛（例えば、何回かの収縮があって進行性の子宮口開大が４ｃｍになること、または１０分間に３回以上発生し、４５秒間以上持続する、周期的なしっかりとした、進行性の子宮頸部の変化を引き起こすのに十分な質の子宮収縮）の発来；子宮筋過緊張（例えば、少なくとも２分間持続している収縮、強縮性収縮または子宮筋緊張亢進とも呼ばれる）；子宮急速収縮（例えば、１０分間に５回を超える収縮の頻度、３０分間の枠にわたって平均される）；子宮収縮抑制の必要性；胎児状態悪化の証拠（例えば、羊水中胎便、胎児アシドーシスまたは安心できない胎児心拍数パターン（変動性の消失、多数回の一過性徐脈、胎児頻脈、胎児徐脈などが挙げられるが、これらに限定されない）；子宮過剰刺激症候群（例えば、安心できない胎児心拍数パターンおよび／または胎児アシドーシス／胎児ジストレスを伴う、緊張亢進または急速収縮の子宮収縮）；胎児心拍数一過性徐脈を伴う急速収縮；主治医の意見で投与の中止を必要とする、母体もしくは胎児の他の有害事象；それ以前に中止もしくは除去の理由のない２４時間の連続投与など；またはこれらの任意の組合せ。
【0082】
一実施形態において、膣内投与するステップは、該雌の膣、子宮頸部、子宮、またはこれらの任意の組合せを、ミソプロストールを含む挿入物と接触させることを含み、該挿入物はポリマーマトリックスをさらに含み、該挿入物は、ミソプロストールを最長で２４時間送達する。この範囲は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、および２４時間を含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。
【0083】
一実施形態において、放出速度は、ミソプロストール膣挿入物（「ＭＶＩ」）中の薬物の量によって決定される。ポリマーマトリックスから好適に形成されうる、該挿入物中に存在するミソプロストールの量は、１から１０００ｍｃｇまでの範囲に好適に及びうる。この範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００ｍｃｇ、またはこれらの任意の組合せを含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。他の部分範囲としては、限定することを意図しないが、２５から５００ｍｃｇまで、５０から４００ｍｃｇまで、１００から３００ｍｃｇまで、および１５０から２５０ｍｃｇまでなどが挙げられる。
【0084】
一実施形態において、膣内投与するステップは、ミソプロストールを連続的におよび／または持続的に膣内投与することを含む。一実施形態において、ミソプロストールは、より高いまたはより低い連続的な速度で投与される。一実施形態において、ミソプロストールは、持続的な期間にわたって連続的に投与される。
【0085】
一実施形態において、ミソプロストールは、０．１から５００ｍｃｇ／ｈｒまでの範囲の速度で投与されうる。この範囲は、０．１、０．２５、０．５、０．７５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、５００ｍｃｇ／ｈｒ、またはこれらの任意の組合せを含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。他の部分範囲としては、限定することを意図しないが、０．５から１００ｍｃｇ／ｈｒまで、１から７５ｍｃｇ／ｈｒまで、および１から１０ｍｃｇ／ｈｒまでなどが挙げられる。
【0086】
一実施形態において、ミソプロストールは、０．１から２４時間までの範囲の持続的な期間にわたって投与されうる。この範囲は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、および２４時間を含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。
【0087】
一実施形態において、ミソプロストールは、分娩もしくは出産が生じるまたは生じることが望まれる前の０．１から４８時間までの範囲の時間で一度に投与されうる。この範囲は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３６、４８時間、またはこれらの任意の組合せを含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。
【0088】
一実施形態において、挿入物の場合、ミソプロストールは、０．１から５００ｍｃｇ／ｈｒまでの範囲の速度で挿入物から放出されうる。この範囲は、０．１、０．２５、０．５、０．７５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、５００ｍｃｇ／ｈｒ、またはこれらの任意の組合せを含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。他の部分範囲としては、限定することを意図しないが、０．５から１００ｍｃｇ／ｈｒまで、１から７５ｍｃｇ／ｈｒまで、および１から１０ｍｃｇ／ｈｒまでなどが挙げられる。放出速度は個体、挿入物（例えば、薬物の配合、膨張、幾何学的形状などの程度）、投与の期間などに依存して変化しうることが可能である。一実施形態において、放出速度は、（例えば、放出速度±分散の量が）１から６０％変化してもよく、この範囲は、該速度の±１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０％、またはこれらの任意の組合せを含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。
【0089】
一実施形態において、投与および／または放出の速度は、平均速度でありうる。
【0090】
一実施形態において、ミソプロストールは、挿入物中のミソプロストールの量が時間と共に直線的にまたはほぼ直線的に減少するように該挿入物から放出される。言い換えると、一実施形態において、ミソプロストールは、該挿入物から放出されるミソプロストールの総量が時間と共に直線的にまたはほぼ直線的に増加するように該挿入物から放出される。例えば、図２を参照されたい。
【0091】
一実施形態において、放出速度は、インビボ放出に関するものである。
【0092】
一実施形態において、膣内投与するステップは、ミソプロストールを０．１から５００ｍｃｇ／ｈｒまでの範囲の速度で０．１から２４時間までの範囲の期間にわたって、膣内投与することを含む。すでに記載されているように、これらの範囲は、その間のすべての値および部分範囲を独立に含む。
【0093】
一実施形態において、ミソプロストールは、インビボで代謝されてミソプロストール酸になる。一実施形態において、ミソプロストール酸は、活性代謝産物である。したがって、一実施形態において、膣内投与するステップは、連続的および持続的な量のミソプロストール酸を、膣内投与することを含む。一実施形態において、投与されるミソプロストール酸の量は、モル基準で、投与されるミソプロストールの量と同等または比例的である。
【0094】
一実施形態において、本明細書中に記載のようなミソプロストールの投与は、Ｃｙｔｏｔｅｃ（商標）のような錠剤（またはこれらの断片）の経口投与および膣内投与で認められることが多い、過量放出（ｄｏｓｅ ｄｕｍｐｉｎｇ）およびボーラス効果を回避する。
【0095】
一実施形態において、ミソプロストール膣挿入物は、２００ｍｃｇのミソプロストールを含有し、約８ｍｃｇ／ｈｒの調節された速度でミソプロストールを放出する。例えば、調節された速度は、８ｍｃｇ／ｈｒ±２ｍｃｇ／ｈｒでありうる。
【0096】
一実施形態において、十分な量のミソプロストールが放出されてエンドポイント（例えば、その雌が本陣痛に入ったなど）が達せられたときに、ミソプロストール膣挿入物は、例えば、該回収テープを用いて除去されうる。
【0097】
一実施形態において、膣内投与するステップは、ミソプロストールが投与されないまたは膣内投与されない場合よりも速く女性を本陣痛に入らせる。
【0098】
一実施形態において、膣内投与するステップは、ミソプロストールが投与されないまたは膣内投与されない場合よりも、経膣出産までの中央値の時間を短縮する。
【0099】
一実施形態において、膣内投与するステップは、ミソプロストールが投与されないまたは膣内投与されない場合よりも、いずれかの出産（経膣または帝王切開）までの中央値の時間を短縮する。
【0100】
一実施形態において、膣内投与するステップは、ミソプロストールが投与されないまたは膣内投与されない場合よりも、１２時間以内の経膣出産を増加させる。
【0101】
一実施形態において、膣内投与するステップは、ミソプロストールが投与されないまたは膣内投与されない場合よりも、２４時間以内の経膣出産を増加させる。
【0102】
一実施形態において、膣内投与するステップは、ミソプロストールが投与されないまたは膣内投与されない場合よりも、オキシトシン誘発または促進の必要性を低減する。
【0103】
一実施形態において、膣内投与するステップは、ミソプロストールが投与されないまたは膣内投与されない場合よりも、帝王切開の割合を低下させる。
【0104】
一実施形態において、膣内投与するステップは、雌が分娩および出産の一続きに費やす期間を低減する。
【0105】
一実施形態において、膣内投与するステップは、雌および新生児の入院の長さがより短くなる結果をもたらす。
【0106】
一実施形態において、膣内投与するステップは、分娩および出産期間中の、医師および／または看護士による介入がより少なくなる結果をもたらす。
【0107】
一実施形態において、膣内投与するステップは、出生１分後の新生児のＡｐｇａｒスコアがより高くなる結果をもたらす。
【0108】
一実施形態において、膣内投与するステップは、出生５分後の新生児のＡｐｇａｒスコアがより高くなる結果をもたらす。
【0109】
一実施形態において、膣内投与するステップは、出生１分後および５分後の新生児のＡｐｇａｒスコアがより高くなる結果をもたらす。
【0110】
一実施形態において、膣内投与するステップは、有効量のミソプロストールを膣内投与することを含む。一実施形態において、有効用量が投与され、全身曝露が低減される。一実施形態において、有効用量が投与され、１種または複数の望ましくない副作用が低減される。一実施形態において、有効用量が投与され、震えが低減される。一実施形態において、有効用量が投与され、下痢が低減される。一実施形態において、有効用量が投与され、悪心が低減される。一実施形態において、有効用量が投与され、嘔吐が低減される。組合せが可能である。
【0111】
ミソプロストール（（１１α，１３Ｅ）−（±）−１１，１６−ジヒドロキシ−１６−メチル−９−オキソプロスタ−１３−エン−１酸メチルエステル、（ＩＵＰＡＣ名：メチル７−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ，Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチルオクタ−１−エニル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタノエート）（化学式Ｃ２２Ｈ３８Ｏ５、分子量３８２．５））は、１５位のヒドロキシル基が存在せず、１６位にメチル基およびヒドロキシル基の置換がある、プロスタグランジンＥ１の誘導体である。ミソプロストールは、２種のジアステレオアイソマーである（±）−（Ｓ）−ミソプロストールおよび（±）−（Ｒ）−ミソプロストールの１：１の混合物として存在する。ミソプロストールの構造は、図１に示されている。
【0112】
一実施形態において、ミソプロストール膣挿入物は、ポリマーマトリックスを含む。ポリマーマトリックスは、ポリエチレングリコール８０００、ジシクロヘキシルメタン４，４’ジイソシアネート、およびヘキサントリオールの反応生成物から形成される、架橋されたヒドロゲルポリマーであってもよい。必要に応じて、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）がポリマーの安定性を維持する抗酸化剤として添加されてもよい。結果として生じる生分解性でないポリマーの塊は、好適な寸法に切り分けられてからミソプロストールを配合されてもよい。ミソプロストール膣挿入物（「ＭＶＩ」）の例は、参照により本明細書にすでに組み込んだ、米国出願シリアル第１１／５７３，２５６号中に見出されうる。
【0113】
一実施形態において、ＭＶＩは、架橋されたヒドロゲルポリマーマトリックスを使用し、これは、あらゆる形状または大きさを有しうる。
【0114】
例えば、挿入物の長さは、限定することを意図しないが、１から１００ｍｍまでの範囲に及びうる。この範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、７５、８０、１００ｍｍ、またはこれらの任意の組合せを含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。他の部分範囲としては、限定することを意図しないが、１から８０ｍｍまで、１０から５０ｍｍまで、および２０から４０ｍｍまでなどが挙げられる。
【0115】
例えば、該挿入物の幅は、限定することを意図しないが、１から５０ｍｍまでの範囲に及びうる。この範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０ｍｍ、またはこれらの任意の組合せを含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。他の部分範囲としては、限定することを意図しないが、１から４０ｍｍまで、２から３０ｍｍｍまで、および５から２０ｍｍまでなどが挙げられる。
【0116】
例えば、該挿入物の厚さは、限定することを意図しないが、０．１から２０ｍｍまでの範囲に及びうる。この範囲は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０ｍｍ、またはこれらの任意の組合せを含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。他の部分範囲としては、限定することを意図しないが、０．１から１５ｍｍまで、０．２２から１０ｍｍまで、および０．５から５ｍｍまでなどが挙げられる。
【0117】
一実施形態において、ヒドロゲルポリマー挿入物は、長さが３０ｍｍ、幅が１０ｍｍ、厚さが０．８ｍｍと測定される。これは、角を丸くした長方形の形状であってもよい。一実施形態において、ポリマーは、回収テープ中に含有される。回収テープは、薬学的に許容される任意の材料、例えば、織ポリエステルなどから好適に作製されうる。挿入物は、回収テープを穏やかに引っ張ることによって速く容易に除去されうる。
【0118】
一実施形態において、ヒドロゲルポリマーマトリックスは、水性または湿性の環境中、例えば、膣内に配置されたときに、水分を吸収して膨張する。一実施形態において、ヒドロゲルは、溶解しない。水の吸収は、配合された薬物ミソプロストールを調節された放出様式で放出することを促進する濃度勾配をもたらす。一実施形態において、ヒドロゲルポリマーは、後膣円蓋に高く挿入される。場合によって、挿入は、少量の水溶性滑沢剤を使用することにより補助されうる。一実施形態において、ヒドロゲルポリマーは、一度完全に水和されると、その元の大きさの２−３倍膨張してもよく、柔軟であってもよい。
【0119】
一実施形態において、膣内に配置される挿入物の場合、例えば、すべてまたは一部のミソプロストールが投与期間中に該挿入物から放出される。例えば、挿入物から放出されるミソプロストールの量は、最初に挿入物中に存在するミソプロストールの量に基づいて２０重量％から１００重量％までの範囲に及びうる。この範囲は、最初に挿入物中に存在するミソプロストールの量に基づいて２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、および１００重量％を含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。
【0120】
一実施形態において、膣内に配置されたときに、ＭＶＩは、配合されたすべてまたは一部のミソプロストールを１時間から４８時間の間で放出する。この範囲は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３６、４８時間、またはこれらの任意の組合せを含む、その間のすべての値および部分範囲を含む。一実施形態において、最初に配合されたミソプロストールの約８０重量％が放出される。
【0121】
一実施形態において、ミソプロストール膣挿入物は、挿入の１時間あたりに全用量の約１／２４を放出する。
【0122】
ミソプロストール膣挿入物（「ＭＶＩ」）は、ＵＫにあるＥａｓｔ Ｋｉｌｂｒｉｄｅ、ＧｌａｓｇｏｗにあるＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｓｃｏｔｌａｎｄ）Ｌｔｄ．から好適に得られうる。
【0123】
１個のまたは１個よりも多いＭＶＩは、一度に投与されうる。必要に応じて、投与は、規則的または不規則的な基準で反復されてもよく、例えば、ＭＶＩは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２４、３６、４８時間毎に、またはこれらの任意の組合せ毎に、周期的に投与されうる。一実施形態において、ＭＶＩは、２４時間に１回または１回より多く投与される。本明細書中の教示および当業者の知識を考慮に入れると、主治医は、適切な投与の回数を容易に予想することができる。
【0124】
一実施形態において、ＭＶＩは、雌の後膣円蓋内に挿入されてもよく、最長２４時間まで同じ場所に残ることが許容されうる。
【0125】
一実施形態において、周囲媒体のｐＨは、ミソプロストールの放出に影響しない。
【0126】
一実施形態において、ＭＶＩは安定な室温であり、例えば、これは２５℃で安定である。一実施形態において、ＭＶＩは、−２５℃および−１０℃の温度で保管されうる。
【0127】
一実施形態において、ミソプロストール膣挿入物（ＭＶＩ）は、正確な用量のミソプロストールを送達する。
【0128】
一実施形態において、ＭＶＩは、ピークおよびトラフのミソプロストール血漿中レベルなしで、持続的な放出を供給し、過度の子宮活動および安心できない胎児心拍数パターンのようなミソプロストール錠剤の主な副作用の発生率を低減する。
【0129】
一実施形態において、単回投与が有効であり、検査および処置の回数が減少し、これは、対象の快適性を向上させ、感染のリスクを低下させる。単回投与は、調剤および看護の時間も低減させ、したがって、コストも低減するので、望まれうる。一実施形態において、投与は、出産までの時間が確実に推定されうるように予測可能な反応をもたらす。
【0130】
一実施形態において、雌は、ヒトの女性である。一実施形態において、雌は、ヒト以外の哺乳動物、例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ヤギ、ネコ、イヌ、家畜などである。一実施形態において、ミソプロストールは、出産までの時間が確実に推定されうるように予測可能な反応をもたらすために、１匹または複数のヒト以外の妊娠中の雌に本明細書中に記載のように膣内投与されうる。
【0131】
「ｍｃｇ」という用語は、本明細書において、マイクログラムを意味する。
【0132】
一実施形態において、本陣痛の発来までの時間は、何回かの収縮があって進行性の子宮口開大が４ｃｍになるまでの時間、または１０分間に３回以上発生し、４５秒間以上持続する、周期的なしっかりとした、進行性の子宮頸部の変化を引き起こすのに十分な質の子宮収縮までの時間である。
【0133】
一実施形態において、経膣出産までの時間は、入院から経膣出産までの時間である。
【0134】
一実施形態において、帝王切開出産までの時間は、入院から帝王切開出産までの時間である。
【0135】
一実施形態において、陣痛の誘発に対する女性の満足感は、該女性の分娩が誘発されるときから誘発の結果として該女性が出産するときまでの妊娠中の雌の主観的な満足感である。
【0136】
一実施形態において、本明細書中の用語または治療的効能、例えば、オキシトシンを必要とするリスクを低下させること、分娩の誘発の開始後２４時間以内に出産しないリスクを低下させること、分娩の誘発の開始後１２時間以内に出産しないリスクを低下させること、経膣出産の可能性を高めること、帝王切開出産の可能性を低下させること、ＩＣＵへの新生児入室のリスクを低下させること、絨毛膜羊膜炎のリスクを低下させること、遷延分娩のリスクを低下させること、新生児敗血症のリスクを低下させること、予防的抗生物質の必要性を低下させること、抗生物質の使用を減少させること、長期入院のリスクを低下させること、投与されるオキシトシンの総用量を低減すること、オキシトシン投与の期間を低減すること、オキシトシン投与の必要性を低減すること、オキシトシンの１分間あたりの最高用量を低減すること、分娩の誘発に対する女性の満足感を増大させること、難産のリスクを低下させること、子宮弛緩のリスクを低下させること、分娩停止のリスクを低下させること、子宮頸部を熟化させること、急速収縮を増大させることなどは、ミソプロストールが本明細書中の説明または特許請求の範囲に従って投与されたときの結果または結果を得る可能性を、ミソプロストールが本明細書中の説明または特許請求の範囲に従って投与されないときの予想される結果または結果を得ると予想される可能性と比較することによって決定されうる。一実施形態において、こうした比較で認められたリスク、可能性などにおける何らかの差異または改善は、統計的に有意、臨床的に有意、処置されている雌の評価において有意、またはこれらの任意の組合せでありうる。リスク、可能性などのような用語は、個体または集団を好適に指しうる。
【実施例】
【0137】
本明細書中の試験において、ミソプロストール膣挿入物、すなわちＭＶＩは、ポリエチレングリコール８０００、ジシクロヘキシルメタン４，４’ジイソシアネート、およびヘキサントリオールの反応生成物から形成された、架橋されたヒドロゲルポリマーを含んでおり、この中に、既知の方法に従って、ミソプロストールを表示の（２５ｍｃｇ、５０ｍｃｇ、１００ｍｃｇなどの）量まで配合した。このＭＶＩのものは、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｓｃｏｔｌａｎｄ）Ｌｔｄ．から得た。
【0138】
［実施例１］薬物動態特性
ミソプロストール膣挿入物の薬物動態特性を調査した。血漿中の薬物動態パラメータは、２４時間投与での用量強度が２５ｍｃｇ、５０ｍｃｇ、１００ｍｃｇ、２００ｍｃｇ、３００ｍｃｇおよび４００ｍｃｇのミソプロストール膣挿入物の適用後に得られている。表１１は、非妊娠の健常な女性および満期のまたは満期に近い未経産の妊娠中の女性におけるＭＶＩについての薬物動態データを示している。
【0139】
非妊娠の女性の治験において、ＡＵＣ０−ｔ（０−２４時間）およびＣｍａｘの薬物動態パラメータは、用量比例的であることが見出された。例えば、１００ｍｃｇのミソプロストール膣挿入物についての平均ＡＵＣ０−ｔは、４８１ｐｇ．ｈ／ｍｌ（ＣＶ＝２０．４％）であり、平均Ｃｍａｘは、３３．１ｐｇ／ｍｌ（ＣＶ＝４０．７％）であった。血漿中のミソプロストール酸は、きわめて速く排除される。
【0140】
未経産の妊娠中の女性の治験において、ミソプロストール酸についてのＡＵＣ０−除去、ＡＵＣ０−ｔおよびＣｍａｘ ＰＫのパラメータは、２５および３００ｍｃｇのリザーバー用量の間で用量比例的であった。ミソプロストール酸は、ＭＶＩの除去後１時間未満で全身の循環から排除された（ｔ１／２＜１時間）。
【0141】
【表1】
【0142】
［実施例２］健常な、非妊娠、閉経前の女性におけるインビボ放出
４つの異なる処置期間（４、８、１２および２４時間）にわたる、健常な女性の膣内への挿入後の調節された放出の膣挿入物中の異なる３用量のミソプロストールのインビボ放出特性が試験された。２００ｍｃｇの経口ミソプロストール（Ｃｙｔｏｔｅｃ（登録商標））の限られた薬物動態プロファイルを確立し、ＭＶＩの安全性を評価するために、２４時間の処置期間にわたって、調節された放出の挿入物によって送達される異なる３用量のミソプロストールの薬物動態プロファイルが試験された。１２名の健常な閉経前の女性において、第一相、非盲検、単一施設、用量漸増、無作為化処置期間の交差試験が行われた。
【0143】
異なる用量強度のミソプロストール（１００ｍｃｇ、２００ｍｃｇおよび４００ｍｃｇ）の膣挿入物を用量漸増順で評価した。最初の３日間の処置では、各被験者に、４、８または１２時間で無作為化された同一用量（１００ｍｃｇ）のミソプロストールを投与した。処置４日目に、１００ｍｃｇの膣挿入物を２４時間投与し、この間に、完全な薬物動態プロファイルのために血液サンプルを採取した。この手順を全３用量について繰り返した。ミソプロストールの用量を上げる前に安全性データ（バイタルサインおよび有害事象）を精査した。使用した各ＭＶＩは、残った薬物の含有量についてのＨＰＬＣ解析のために保持した。最後の通院時に、経口および経膣の投与経路についての比較のデータを得るために、各被験者に１個の２００ｍｃｇの経口ミソプロストール錠剤を投与した。３つの用量リザーバーについての平均百分率の放出は、表２に示されている。各ＭＶＩは、１２時間で薬物の約５０％、２４時間で８０％を放出していた。
【0144】
【表2】
【0145】
２４時間にわたってのｍｃｇでのインビボ放出は、図２に示されている。放出速度は、２４時間にわたって調節され、１００、２００および４００ｍｃｇの用量リザーバーの平均放出速度は、それぞれ約４．２、７．１および１５．３ｍｃｇ／ｈｒと算出された。
【0146】
［実施例３］ＭＶＩを用いた最長２４時間までの処置の有効性および安全性
ＭＶＩ１００、ＭＶＩ１５０およびＭＶＩ２００の挿入物を用いた最長２４時間までの処置の有効性および安全性を評価するために、無作為化された、二重盲検、用量範囲探索、多施設試験が行われた。分娩の誘発および子宮頸部の熟化を必要としており、適格基準を満たした、満期のまたは満期に近い妊娠中の女性が登録された。未経産および経産の女性が、ミソプロストール膣挿入物の１００ｍｃｇの用量リザーバー（必要に応じて、続いてオキシトシン促進）、ミソプロストール膣挿入物の１５０ｍｃｇの用量リザーバー（必要に応じて、続いてオキシトシン促進）、またはミソプロストール膣挿入物の２００ｍｃｇの用量リザーバー（必要に応じて、続いてオキシトシン促進）のいずれかに無作為化された。登録は、位置および出産歴によって階層化され、約２１６名の未経産女性および１４４名の経産女性（すなわち、約６０％の未経産および４０％の経産）を登録するように調節された。人種、身長、体重、ＢＭＩ、妊娠齢、および誘発の理由は、群にわたって同様であった。ＭＶＩは、後膣円蓋内に挿入され、それよりも早期の除去が必要とされない限り、最長２４時間まで同じ場所に残ることが許容された。
【0147】
統計および解析統計的有意性は、両側ｐ値が≦０．０５である場合に宣告された。処置群を比較して、ＭＶＩ１００（１００ｍｃｇミソプロストールを配合されたＭＶＩに対する差異について検定した。すべての計算は、ＳＡＳ（登録商標）（バージョン８．２以上）を使用して行った。
【0148】
治験集団処置が意図された（ｉｎｔｅｎｔ ｔｏ ｔｒｅａｔ：ＩＴＴ）集団は、治験薬物に対して無作為化された、無作為化されたすべての被験者として定義された。修正された、処置が意図された（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｉｎｔｅｎｔ ｔｏ ｔｒｅａｔ：ＭＩＴＴ）集団は、いずれかの時間の間治験薬物に曝露され、治験薬物投与の日付および時間ならびに出産の日付、時間および様式についての利用可能なデータを有する、無作為化されたすべての被験者として定義された。評価可能な集団は、重大なプロトコル違反をしておらず、少なくとも１時間所定位置に挿入物を有していたまたは特定の事象の発生のために１時間前に処置を中止した、いずれかのすべての被験者として定義された。
【0149】
合計３７４名の被験者が１１の治験施設で無作為化された。合計３７３名の被験者（９９．７％）が治験を完了した。全被験者の最終配置は、以下で表３に示されている。
【0150】
【表3】
【0151】
ＭＩＴＴ集団は、すべての有効性解析に使用された。出産歴は、以下で表４に示されている。
【0152】
【表4】
【0153】
薬物挿入の１２および２４時間以内の経膣出産２４時間までに経膣出産をした被験者（あらゆる出産歴、未経産および経産）の割合において用量依存的上昇があった。６３．７５％のＭＶＩ１００被験者に対して、７６．００％のＭＶＩ２００被験者が２４時間以内に経膣出産を経験した；この差異は、統計的有意性に到達しなかった（ｐ＝０．０５７）。未経産被験者の場合、ＭＶＩ２００を投与された被験者は、ＭＶＩ１００を投与された被験者と比較して、経膣出産の割合において１５パーセントポイントの改善があった（それぞれ６７．２７％対５２．３８％、ｐ＝０．１３７）。同様に、ＭＶＩ２００を投与された経産被験者は、ＭＶＩ１００を投与された被験者と比較して、経膣出産の割合において１０パーセントポイントの改善があった（８６．６７％対７６．３２％、ｐ＝０．１１９）。表５を参照されたい。
【0154】
治験薬物投与の１２時間後に、経膣出産（あらゆる出産歴）の割合における統計的に有意な用量依存的上昇があった。ＭＶＩ２００を投与されている被験者は、ＭＶＩ１００を投与されている被験者と比較して、１２時間までに２倍多く経膣出産をした（それぞれ２７．００％対１３．７５％、ｐ＝０．０２２）。未経産被験者における１２時間のＭＶＩ２００曝露は、ＭＶＩ１００を投与されている被験者と比較して、経膣出産の割合が上昇する結果となった（それぞれ１８．１８％対７．１４％、ｐ＝０．０８０）。同様に、経産女性におけるＭＶＩ２００の曝露は、ＭＶＩ１００を投与されている女性と比較して、経膣出産の割合が上昇する結果となった（それぞれ３７．７８％対２１．０５％、ｐ＝０．０９２）。表５を参照されたい。
【0155】
【表5】
【0156】
薬物挿入の１２および２４時間以内のいずれかの出産投与からいずれかの出産までの時間（すなわち、出産様式を問わない出産までの時間）について、２４時間までに経膣出産をした被験者（あらゆる出産歴、未経産および経産）の割合においてきわめて顕著な用量依存的上昇があり、５２．１４％のＭＶＩ１００被験者に対して、７２．５２％のＭＶＩ２００被験者が２４時間以内に出産をした（ｐ＜０．００１）。未経産被験者の場合、ＭＶＩ２００を投与された被験者は、ＭＶＩ１００を投与された被験者と比較して、２４時間までの出産の割合において２０パーセントポイントよりも高い改善があった（それぞれ６３．４１％対４２．６７％、ｐ＝０．０１２）。同様に、ＭＶＩ２００を投与された経産被験者は、ＭＶＩ１００を投与された被験者と比較して、２４時間までの出産の割合において１８パーセントポイントよりも高い改善があった（８７．７６％対６９．０５％、ｐ＝０．０１６）。
【0157】
経膣出産までの時間のＫａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ推定値経膣出産までの時間のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定値は、ＭＶＩ１００に曝露された被験者と比較して、ＭＶＩ２００に曝露された被験者について有意な減少を示した（ｐ＝０．０１８）。経膣出産までの時間についてのＫａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ推定値は、表６および図３に示されている。経膣出産までの時間について、Ｋａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒは、ＦＤＡから要求されている中途打ち切り規則を使用し、帝王切開はすべて最長時間を割り当てられた。
【0158】
【表6】
【0159】
表６から、ＭＶＩ２００について９．３時間の改善が認められる。いずれかの出産までの時間は、すべての出産の実績時間を反映している。驚くべきことに、また望ましいように、これは、ＭＶＩ２００の使用は、経膣的に出産する女性の能力についての「最終的な答え」をより早く提供し、したがって、不可避な帝王切開に向かう分娩の延長を防ぐことを示している。
【0160】
本陣痛の発来本陣痛の発来までの時間は、ＭＶＩ２００を投与されている被験者において、ＭＶＩ１００を投与されている被験者と比較して有意に短かった（ｐ＝０．００７）。本陣痛の発来までの時間についてのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定値は、表８に示されている。
【0161】
【表7】
【0162】
いずれかの出産までの時間いずれかの出産様式（経膣または帝王切開）までの時間の解析は、ＭＶＩ２００に曝露された被験者において、ＭＶＩ１００に曝露された被験者と比較して、いずれかの出産までの時間における有意な低下を示した（Ｐ＜０．００１）。いずれかの出産までの時間についてのＫａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ推定値は、表９および図４に示されている。
【0163】
【表8】
【0164】
子宮頸部の熟化ＭＶＩ投与の１２時間後の子宮頸部の熟化の成功は、総合スコアを使用して評価した。この成功の割合は、全処置群にわたって同様であった。
【0165】
ＡｐｇａｒスコアＭＶＩ１００、１５０、および２００の３つの処置群についてのＡｐｇａｒスコアにおける差異はなかった。
【0166】
最初の入院期間中の分娩および出産における期間表１０に示されているように、分娩および出産で費やされる期間において統計的に有意な用量依存的低下があり（Ｐ＜０．００１）、ＭＶＩ２００に曝露されたものについてＭＶＩ１００と比較して８時間を超える低下があった。
【0167】
【表9】
【0168】
出産前オキシトシンＭＶＩ２００処置群において、ＭＶＩ１００処置群（７０．９４％）と比較して、出産前オキシトシンを必要としている被験者（あらゆる出産歴）の割合（４８．８５％）における統計的に有意な低下があった（Ｐ＜０．００１）。出産前オキシトシンを投与されたＭＶＩ１５０被験者の割合（６０．００％）においても、ＭＶＩ１００処置群の被験者と比較して低下があったが、このＭＶＩ１００からの差異は、統計的有意性に到達しなかった（ｐ＝０．０６７）。オキシトシンの総用量、オキシトシンの最高用量およびオキシトシンの使用の期間は、処置群にわたってＭＶＩ２００を支持する用量依存的低下を示したが、これらの変化は、統計的には有意でなかった。しかし、オキシトシンの必要性が低下されることは、臨床的にきわめて重要である。
【0169】
【表10】
【0170】
全出産歴の被験者と同様の結果が未経産の被験者において認められた。ＭＶＩ２００処置群において、ＭＶＩ１００処置群（７８．６７％）と比較して、出産前オキシトシンを必要としている未経産被験者の割合（５６．１０％）における統計的に有意な低下があった（ｐ＝０．００２）。ＭＶＩ１５０処置群（６６．２５％）においても、ＭＶＩ１００と比較して低下があったが、この低下は、統計的有意性に到達しなかった（ｐ＝０．０７０）。オキシトシンの総用量、オキシトシンの最高用量およびオキシトシンの使用の期間は、処置群にわたってわずかな用量依存的低下を示したが、これらの変化は、統計的には有意でなかった。
【0171】
経産被験者の場合、ＭＶＩ１５０および２００の処置群（それぞれ４８．８９％および３６．７３％）において、ＭＶＩ１００の処置群（５７．１４％）と比較して、出産前オキシトシンを必要としている割合における統計的には有意でない用量依存的低下があった。オキシトシンの平均総用量、オキシトシンの平均最高用量およびオキシトシンの使用の平均期間は、処置群にわたってわずかな用量依存的低下を示した。
【0172】
有効性の考察ＭＶＩ２００は、ＭＶＩ１００と比較して、２４時間での経膣出産の割合における上昇を示した（それぞれ７６．００％対６３．７５％、ｐ＝０．０５７）。
【0173】
ＭＶＩ２００は、ＭＶＩ１００と比較して、１２時間での経膣出産の割合において統計的に有意な上昇を示した（それぞれ２７．００％対１３．７５％、ｐ＝０．０２２）。
【0174】
経膣出産までの中央値の時間について作成されたＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定値は、ＭＶＩ２００を投与されている被験者における、ＭＶＩ１００を投与されている被験者と比較した、経膣出産までの中央値の時間において統計的に有意な低下を示した（それぞれ１１８１．００分対１７４４．００分、ｐ＝０．０１８）。
【0175】
いずれかの出産様式（経膣および帝王切開）までの中央値の時間について作成されたＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定値は、ＭＶＩ２００を投与されている被験者における、ＭＶＩ１００を投与されている被験者と比較した、いずれかの出産までの中央値の時間において統計的に有意な低下を示した（それぞれ１０４６．００分対１４０３．００分、ｐ＜０．００１）。
【0176】
ＭＶＩ２００は、ＭＶＩ１００と比較して、本陣痛の発来までの中央値の時間において統計的に有意な低下を示した（それぞれ７０１．００分対１０６９．００分、ｐ＝０．００７）。
【0177】
ＭＶＩ２００は、出産前のオキシトシンを必要とする被験者（あらゆる出産歴）の割合において、ＭＶＩ１００処置群（７０．９４％）と比較して統計的に有意な低下を示した（４８．８５％）（Ｐ＜０．００１）。
【0178】
ＭＶＩ２００は、ＭＶＩ１００と比較して、分娩および出産にとどまる期間を有意に短縮した（Ｐ＜０．００１）。
【0179】
母体／胎児の有害事象母体／胎児の有害事象（「ＡＥ」）を有した被験者の全体数および百分率は、処置群にわたって同様であった。分娩過程停止および絨毛膜羊膜炎は、ＭＶＩ２００で減少し、胎児心拍障害（安心できない胎児心拍数）は、ＭＶＩ１５０およびＭＶＩ２００で減少した。データは、表１１に示されている。
【0180】
【表11】
【0181】
母体の分娩後の有害事象母体の分娩後のＡＥを有した被験者の全体数およびそれぞれのＡＥを有した被験者の人数は、処置群にわたって同様であった。最も頻繁に報告されたＡＥは、器官別分類の妊娠、産褥および周産期の状態で報告された。この器官別分類の中で最も頻繁に報告されたＡＥは、分娩後出血（被験者の４．８％）、会陰裂傷（被験者の２．９％）および産褥期発熱（被験者の２．４％）であった。処置に関連した母体の分娩後の重症の有害事象（「ＳＡＥ」）はなかった。データは、表１２に示されている。
【0182】
【表12】
【0183】
新生児の有害事象ＭＶＩ２００処置群において、先天性奇形および臍帯頚部巻絡を含む、治験薬物に起因しえないより高頻度の事象による、新生児のＡＥを有した被験者の人数における用量依存的増加（３９．８％、４２．４％および４８．９％）があった。最も頻繁に報告されたＡＥは、器官別分類の妊娠、産褥および周産期の状態で報告された（被験者の２９．９％）。この器官別分類の中で最も頻繁に報告されたＡＥは、臍帯頚部巻絡（１２．６％）、新生児高ビリルビン血症（被験者の１１．０％）および産瘤（被験者の４．３％）であった。処置に関連した新生児のＳＡＥはなかった。データは、表１３に示されている。
【0184】
【表13】
【0185】
安全性の考察ＭＶＩ２００は、帝王切開出産の割合が最も低かった（ＭＶＩ１００、ＭＶＩ１５０およびＭＶＩ２００処置群について、それぞれ３１．４％、３０．４％および２２．９％）。有害事象の全体的な頻度は、３つの処置群にわたって同様であった。
【0186】
全群にわたる帝王切開出産は、有害事象（被験者の２３．３％、主に安心できない胎児心拍数（１１．０％）および難産（５．９％））、効力の欠如（３．２％）ならびに進行不良（１．６％）に起因した。ＭＶＩに関連した有害事象によって引き起こされた帝王切開出産は、被験者のうちの２．９％で生じた（ＭＶＩ１００、ＭＶＩ１５０およびＭＶＩ２００について、それぞれ２．５％、２．４％および３．８％）。
【0187】
ＭＶＩ２００は、収縮異常（急速収縮）、胎児に影響する異常分娩（子宮過剰刺激症候群）および筋過緊張を含む、子宮の事象の発生率が最も高かった。ＭＶＩ２００は、有害事象のための薬物中止の割合が最も高く、薬物に関連した有害事象の割合が最も高かった。子宮の事象は、帝王切開出産の割合の上昇をもたらさなかった。
【0188】
帝王切開出産帝王切開出産についてのデータは、表１５に示されている。
【0189】
【表14】
【0190】
Ｃｅｒｖｉｄｉｌ（商標）に対する比較出産までの時間を比較しているデータは、表１６に示されている。
【0191】
【表15】
【0192】
考察未熟な子宮頸部を有する、分娩の誘発を必要としている３７４名の女性の治験において、同一製品のより低い用量と比較して、本発明者らは、ミソプロストールおよび架橋されたポリウレタンヒドロゲルポリマーを含む挿入物を投与することが、女性を６時間速く本陣痛に入らせた（ｐ＜０．００１）；経膣出産までの中央値の時間を９時間短縮した（ｐ＝０．０１８）；いずれかの出産までの中央値の時間を６時間短縮した（ｐ＜０．００１）；１２時間（ｐ＝０．０２２）および２４時間（ｐ＝０．０５７）以内の経膣出産を増加させた；オキシトシン誘発の必要性を低下させた；コンパラトール群における７０％超と比較して、５０％未満の女性がいずれかのオキシトシンを必要とした（ｐ＜０．００１）；帝王切開の割合を９パーセントポイント低下させた（３１．４％対２２．９％）；帝王切開の割合における低下；１分で８名、５分で９名の新生児において中央値のＡｐｇａｒスコアが認められたことを見出した。
【0193】
ＭＶＩは、子宮頸部が未熟で収縮のない段階から有効な本陣痛まで女性を安全に導くことができる有効な作用剤として特定されている。ＭＶＩ２００は、出産までの時間を安全に有効に短縮した。ＭＶＩ１００との比較において、ＭＶＩ２００は、経膣出産までの中央値の時間を短縮させ（ｐ＝０．０１８）、いずれかの出産までの時間を短縮させ（ｐ＜０．００１）、必要とされるオキシトシンの使用がより少なく（Ｐ＜０．００１）、１２時間（ｐ＝０．０２２）および２４時間（ｐ＝０．０５７）以内により多くの経膣出産を有した。これらの結果は、ＭＶＩ２００で処置された女性についての帝王切開出産の相対リスクの低下（０．７３、９５％ＣＩ ０．４１から１．１０）によって立証されるように、安全上の負の影響なしで達成された。
【0194】
試験した３つすべての用量リザーバー、ＭＶＩ１００、ＭＶＩ１５０、およびＭＶＩ２００は、安全であり、よく耐容性を示した。治験期間中に死亡は報告されず、有害事象（ＡＥ）のためにこの治験を中止した被験者はいなかった。予期しない重篤な有害反応はなかった。この治験期間中に認められた有害事象は、分娩過程を通っている女性およびその新生児の全体の集団において予想されるものであった。
【0195】
子宮の活動、特に、急速収縮は、３つの全処置群において薬物除去の前に、胎児、女性、看護士および処置している臨床医によって十分に耐容性が示された。子宮収縮性の事象のうち、ＭＶＩ２００またはＭＶＩ１５０について結果として帝王切開出産になるものはなかった；ＭＶＩ１００に曝露された１名の被験者は、過剰刺激症候群に起因した帝王切開出産をした。
【0196】
ＭＶＩ１００、１５０および２００の処置群について、分娩時の重篤な有害事象（ＳＡＥ）の頻度における差異はなかった（それぞれ２５．４％、２４．８％および２２．１％）。分娩時の薬物に関連したＳＡＥは、それぞれ被験者の２．５％、２．４％および３．８％において生じた。ＳＡＥの割合は、分娩後および新生児期の期間中も低く同様であり、いずれの処置群においても分娩後または新生児期のいずれかの期間中に関連したＳＡＥはなかった。
【0197】
３つの処置群間にＭＶＩ２００の有効性を支持する明らかな用量反応があった。ＭＶＩ２００を処置された母親は、より早く分娩に入り、より速くその乳児を出産し、全員オキシトシンの使用がより少なかった。全体的な安全性を評価するために最も重要なことに、帝王切開出産の割合は、ＭＶＩ２００に曝露された女性で最も低かった。出産までの時間を短縮させることは、帝王切開出産の割合における低下によって測定されるように、安全性転帰の改善を伴った。
【0198】
一実施形態において、ミソプロストール膣挿入物は、挿入の１時間あたりに全用量の約１／２４を放出する。
【0199】
［実施例４］二次解析
二次解析は、ミソプロストール膣挿入物（ＭＶＩ）の無作為化された比較対照試験から収集されたデータ上で行われた（Ｐｏｗｅｒｓ ＢＬ、Ｒａｙｂｕｒｎ ＷＦ；Ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ Ｖａｇｉｎａｌ Ｉｎｓｅｒｔ ｆｏｒ Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ Ｌａｂｏｒ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ：Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ．Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ．２０１１ Ｍａｒ；１１７（３）：５３３−５４１、この全内容を参照により本明細書に組み込む）。最初の試験は、１００ｍｃｇのミソプロストール、１５０ｍｃｇのミソプロストールおよび２００ｍｃｇのミソプロストールを含有する、３種の持続放出性膣挿入物（それぞれＭＶＩ１００、ＭＶＩ１５０、ＭＶＩ２００）の有効性および安全性を比較する、多施設、二重盲検、無作為化試験であった。国中から１１の施設がこの調査に含まれた。簡単に説明すると、参加者は、単胎妊娠を有する、妊娠の少なくとも３６週間０日の、少ない出産歴の（３名またはこれより少ない）少なくとも１８歳の年齢であった。頭頂位の超音波確認後、各参加者は、安心させる胎児の状態を確実にし、本陣痛を示す子宮のパターンがないことを確認するために、少なくとも１５分間の胎児心拍陣痛図（ＣＴＧ）評価を受けた。
【0200】
この二次解析の一目的は、分娩の誘発前に子宮頸部の熟化を必要とした被験者におけるＭＶＩ１００、ＭＶＩ１５０、およびＭＶＩ２００の用量リザーバーの第ＩＩ相用量範囲探索試験期間中に認められた、胎児心拍数（ＦＨＲ）および胎児心拍陣痛図（ＣＴＧ）の異常の頻度およびタイミングならびにこの結果としての臨床的転帰を記載するためであった。
【0201】
最初の治験は、無作為化された二重盲検方式で行われ、ＭＶＩ１００、ＭＶＩ１５０およびＭＶＩ２００の膣挿入物は、外見上同一であった。無作為割当ては、各出産歴コホート（未経産および経産）についてコンピュータ作成の、無作為に順序づけされた連続して番号をつけられたキットを提供することによって保証された。膣挿入物は、本陣痛の発来、膣外への治験薬物の落下、２４時間の投与期間の完了、子宮収縮異常または安心できないＦＨＲパターンを含む母体−胎児間の合併症および母体の要求で中止されることになっていた。ＦＨＲおよび子宮活動パターンを除き、以前の治験におけるものと同一の定義を子宮収縮異常および他の有害事象に使用した。過剰刺激症候群は、何らかの安心できないＦＨＲと急速収縮または筋過緊張との組合せとして定義された。ＦＨＲパターンは、参照により本明細書に組み込む、ＮＩＨＣＤカテゴリー分類を使用して、このプロトコル用に定義された。「臨床的介入を促す安心できないＦＨＲパターン」という用語は、カテゴリーＩＩおよびＩＩＩの事象の有害事象として記録され、この重要なパターンは、特定されることになっていた。安心できないＦＨＲを処置するための従来の介入は、管理している医師の判断において適切な場合に適用された。
【0202】
治験の目的で、安心できない胎児心拍数パターンは、以下のうちの１つまたは複数を含む、臨床的介入を促すあらゆる胎児心拍数パターンとして定義されうる：胎児徐脈（ベースライン胎児心拍数が１１０ｂｐｍ未満まで低下する）；胎児頻脈（ベースライン胎児心拍数が１６０ｂｐｍを超えるまで上昇する）；５−１５ｂｐｍの通常の変動性の不明な欠如；早発一過性徐脈（収縮の開始時に生じる一過性徐脈の開始；一過性徐脈の振幅は４０ｂｐｍ以下である）；遅発一過性徐脈（最低点が収縮のピークの１５秒よりも後に生じるあらゆる一過性徐脈；一過性徐脈の振幅は４０ｂｐｍ以下である）；変動一過性徐脈（形状および子宮収縮との関連性において一貫しない；４０ｂｐｍ以下の振幅を有する傾向がある）；遷延一過性徐脈（少なくとも２分間持続する３０ｂｐｍ以上の胎児心拍数における低下）；介入を促す他のあらゆる胎児心拍数パターン。治験の目的で、子宮筋過緊張は、少なくとも２分間持続している収縮として定義されうる；強縮性収縮または子宮筋緊張亢進とも呼ばれる。治験の目的で、子宮急速収縮は、１０分間あたり５収縮を超える頻度として定義されうる。治験の目的で、子宮過剰刺激症候群は、安心できない胎児心拍数パターンおよび／または胎児アシドーシスを伴う、緊張亢進または急速収縮の子宮収縮として定義されうる。
【0203】
治験の目的で、ＭＶＩ１００は比較群とみなされた。主要有効性エンドポイントに基づき、ＭＶＩ１００およびＭＶＩ２００の処置群を比較するために、サンプルの大きさの推定値を用意した。これは用量範囲探索試験であるので、ＭＶＩ１５０群は、最低有効用量が確実に特定されるようにするために含められた。
【0204】
統計解析は、ＳＡＳバージョン８．２の統計ソフトウェアを使用して行われ、すべての検定は、０．０５の有意水準で評価される両側検定であった。比較は、参照としてＭＶＩ１００群を使用して報告される。ベースライン特性のために、連続変数は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して評価され、分類変数は、Ｆｉｓｈｅｒの正確確率検定またはカイ二乗検定を使用して評価された。
【0205】
合計３７４名の女性が約８ヶ月にわたってこの調査に参加した。参加者の個体群統計およびベースライン特性は、誘発の適応を除き、群間で比較可能であった（表１７）：ＭＶＩ２００を処置された女性は他の群よりも多く計画分娩の誘発を行い、ＭＶＩ１００を処置された女性は他の群よりも多く高血圧を誘発した。登録時の中央値のｍＢＳは、３つの全処置群について３（範囲０−４）であった。
【0206】
有害事象による治験薬物挿入物の除去は、ＭＶＩ２００およびＭＶＩ１５０について、ＭＶＩ１００と比較してより頻度が高かったが、除去につながったこれらの有害事象は、回顧診断された急速収縮をほぼいつも伴った。この方法がベッドサイド評価から矛盾した所見をもたらし、十分に耐容性を示すことが多い有害事象が集計される結果となり、治験薬物を中止する結果にはならなかったことも見出された。ＦＨＲおよびＣＴＧの異常についての複数の事例があったが、帝王切開または胎児の有害転帰に関する特定の種類の異常をなくすことおよびこれらの臨床的意味は、これらの群の間で有意には異なっていなかった。全体として、ＦＨＲパターンは、分娩のいくつかの段階にある被験者の大多数（全体の５８．０％）においてＮＩＣＨＤカテゴリーＩＩまたはＩＩＩであることが見出された；大部分はＭＶＩと無関係であるとみなされた。ＭＶＩの使用に関連したと判断されたカテゴリーＩＩまたはＩＩＩのパターンは、ＭＶＩ１００、１５０および２００の被験者のうちのそれぞれ９／７５（７．６％）、２７／１２５（２１．６％）および２２／１３１（１６．８％）において生じた（ＭＶＩ１００についてＭＶＩ２００に対してｐ＝０．０３）。しかし、帝王切開の理由としてのＮＲＦＨＲは、ＭＶＩ２００の被験者のうちの１８名（１３．７％）に対してＭＶＩ１００の被験者のうちの１１名（９．３％）において生じ、有意差ではなかった（ｐ＝０．３３）。
【0207】
ＭＶＩ２００は、ＭＶＩ１００（２３／１１８、１９．５％）（ｐ＜０．００１、ＲＲ２．１１、９５％ＣＩ １．３９、３．２２）、およびＭＶＩ１５０（３２／１３５、２５．６％）（ｐ＝０．２６、ＲＲ１．３１、９５％ＣＩ ０．８２、２．１１）と比較して、急速収縮の割合の上昇（５４／１３１、４１．２％）を伴った（表１８）。急速収縮は、ＭＶＩ１００および２００の被験者のうちのそれぞれ１７名（１４．４％）および５０名（３２．８％）においてインサイチュで薬物により生じた（ｐ＜０．００１）。カテゴリーＩＩまたはＩＩＩのＦＨＲパターンは、ＭＶＩ１００および２００の群のうちのそれぞれ９名（７．６％）および２６名（１９．８％）の女性において急速収縮が生じた後に認められた（ｐ＝０．００６）。しかし、子宮過剰刺激症候群は、ＭＶＩ１００、１５０、および２００の被験者のうち、それぞれ８名（６．８％）、１２名（９．６％）、および１６名（１２．２％）で生じた（ＭＶＩ１５０ではＭＶＩ１００に対してｐ＝０．４９、ＭＶＩ２００ではＭＶＩ１００に対してｐ＝０．２０）（表１８）。
【0208】
出産の経路は、未経産患者および経産患者について処置群間または処置群内で異なっておらず、全患者のうちの２８％が帝王切開によって出産した。これらのうち、帝王切開の最も一般的な指標は、処置群間で有意には異なっていなかったＮＲＦＨＲであった。急速収縮の開始から帝王切開までの時間は、ＭＶＩ１００について８．３（２．５−３１．２）時間；ＭＶＩ１５０について１７．７（２．１−７４．２）時間；帝王切開によって出産した被験者において１５．５（３．３−３９．１）時間であって、現実にはこれらの事象のうち突発的なものはほとんどなかったことが示唆される。新生児転帰も、胎便で汚れた体液、胎便吸引、Ａｐｇａｒスコア、新生児呼吸困難、新生児一過性頻呼吸またはＮＩＣＵ入院において、処置群間で差異なく比較可能であった。
【0209】
無作為化された、二重盲検、用量範囲探索試験のこの二次解析は、ミソプロストールの３つの漸増用量で生じるＣＴＧおよびＦＨＲの異常の発生率およびタイミングを比較したものであり、子宮頸部の熟化に使用されるミソプロストールの安全性プロファイルを支持している。誘発がより一般的になって産科の今後の診療により大きな影響を有するので、安全で効果的な誘発剤を特定することが重要である。理想的には、この作用剤は、帝王切開の割合を高めることなく、または母体もしくは胎児の全体的な安全性を危うくすることなく、出産までの時間を短縮するべきである。
【0210】
ＭＶＩ２００は、ＭＶＩ１００と比較して、いずれかの出産までの時間ならびに経膣出産までの時間を有意に短縮させ、１２時間以下での経膣出産が有意により多い結果となることが、最初の治験において示された。これは、オキシトシン分娩促進の必要性も低下させたが、ＭＶＩ１００と比較したときに、有意により多くの急速収縮の発生があることが見出された。しかし、これらの急速収縮の事象は、ＦＨＲまたはＣＴＧの異常に関連した、帝王切開の割合の上昇をもたらさなかった、またはこれらは、より高い頻度の弱い新生児転帰を伴った。実際に、急速収縮の診断の大部分は事後に生じ、これは、それが発生したときに治験被験者の健康管理提供者が関心をほとんど持たなかった、または全く認識されずに進行した可能性があることを示していると考えられる。
【0211】
すべて処置群は、これらの誘発の全体にわたってＦＨＲおよびＣＴＧの異常を経験したが、これらの異常による帝王切開出産の有意に異なる割合を経験した群はなかった。母体／胎児の合併症のために治験薬物を除去し、その後帝王切開出産を行った参加者のうち、これらのうちの２．１％のみが治験薬物に関連していることが見出された。ＣＴＧ異常に対して二次的に帝王切開出産をした４１名の参加者のうち、２．１１時間未満に出産した参加者はおらず、これらの帝王切開は非突発的であったことが示される。これは、膣錠投与と対照的に、有害事象の事象中に速く完全に除去することができるということにおいて、ミソプロストール膣挿入物の主な利点を強調している。
【0212】
帝王切開または胎児の有害転帰は、参加者のうちの５８％がその分娩期間中にカテゴリーＩＩまたはＩＩＩパターンを有したにもかかわらず群間で有意には異なっていなかった。
【0213】
ミソプロストール膣挿入物は、経膣出産と同様に、いずれかの出産までの時間を有意に短縮し、オキシトシン促進の必要性を低下させた。ミストプロストール（ｍｉｓｔｏｐｒｏｓｔｏｌ）膣挿入物は、迅速な除去という利点が加えられた、正確に投与される安全で有効な子宮頸部熟化剤を提供する。
【0214】
二次試験の制限は、その事後の性質ならびにこれらの有害事象の収集および解釈における施設間の変動性を含む。まれな母体または胎児の有害事象における統計的有意差を確認するためにはサンプルがあまりに小さすぎたので、この解析におけるサンプルの大きさも制限的である。全体として、ＭＶＩ２００の被験者は、より速く、より少ないオキシトシンで出産した；該被験者は、より大量の急速収縮を経験したが、これは、有意に増加した帝王切開の割合と関連していなかった。これらの結果を考慮に入れると、ミソプロストール膣挿入物は、より正確に投与されて必要とされるときに迅速な中止という安全性を提供する形態である、安全でよく知られた有効な子宮頸部熟化剤を提供する。
【0215】
【表16】
【0216】
【表17】
【0217】
以下の出版物の内容を参照により独立に組み込む："Vaginal Misoprostol for Cervical Ripening and Induction of Labor (Review)" Hofmeyr, G.J., Gulmezoglu, A.M., The Cochrane Library 2009, Issue 1; "Controlled-Release Misoprostol Vaginal Insert in Parous Women for Labor Induction", Ewert, K. et al., Obstet. Gynecol. 2006; 108: 1130-7; "Pharmacokinetic Profiles of Controlled-Release Hydrogel Polymer Vaginal Inserts Containing Misoprostol", Powers, B.L., et al., J. Clin. Pharmacol. 2008; 48: 26-34; "Pharmacokinetics of a Controlled-Release Misoprostol Vaginal Insert at Term", Rayburn, W.F., et al., J. Soc. Gynecol. Investig. 2006; 13: 112-7; "Misoprostol Dose Selection in a Controlled-Release Vaginal Insert for Induction of Labor in Nulliparous Women", Castaneda, C.S., et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 2005; 193: 1071-5; Martin JA, Hamilton BE, Sutton PD, Ventura SJ, Menacker F, Kirmeyer S, et al. "Births: Final Data for 2007". Natl Vital Stat Rep 2010; 58:1-125; Wing DA. "Labor Induction with Misoprostol". Am J Onstet Gynecol 1999;181:339-45;;Keirse MJ. "Prostaglandins in Preinduction Cervical Ripening: Meta-Analysis of Worldwide Clinical Experience". J Reprod Med 1993;38:89-100; Rath W. A "Clinical Evaluation of Controlled-Release Dinoprostone for Cervical Ripening-A Review of Current Evidence in Hospital and Outpatient Settings". J Perinat Med 2005;33:491-9; Alfirevic Z, Weeks A. "Oral Misoprostol for Induction of Labour". The Cochrane Database of Systemic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD001338. DOI: 10.1002/14651858.CD001338; Wing DA; "Misoprostol Vaginal Insert Consortium. Misoprostol Vaginal Insert Compared with Dinoprostone Vaginal Insert: A Randomized Control Trial". Obstet Gynecol 2008;112:801-12; Powers BL, Rayburn WF; "Misoprostol Vaginal Insert for Successful Labor Induction: a Randomized Controlled Trial". Obstet Gynecol. 2011 Mar;117(3):533-541; Caughey AB, Sundaram V, Kaimal AJ, Cheng YW, Gienger A, Little SE, et al. "Maternal and Neonatal Outcomes of Elective Induction of Labor". Evid Rep Technol Assess 2009;176:1-257; Macones GA, Hankins GDV, Spong CY, Hauth J, Moore T. "The 2008 National Institute of Child Health and Human Development Workshop Report on Electronic Fetal Monitoring - Update on Definitions, Interpretation, and Research Guidelines". Obstet Gynecol 2008;112:661-6; UK Application No. GB 2,047,093, published 26 November 1980; UK Application No. GB 2,047,094, published 26 November 1980; U.S. Patent No. 4,931,288, issued 5 June 1990; U.S. Patent No. 5,269,321, issued 14 December 1993; U.S. Application Serial No. 11/573,256, filed 19 April 2007; and WO 2004/029125, published 8 April 2004.
【0218】
本出願は、２０１０年６月１１日に出願された米国特許仮出願第６１，３５３，８３５号に基づきこの優先権を主張し、この全内容を参照により本明細書に組み込む。