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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5964812
(24)【登録日】2016年7月8日
(45)【発行日】2016年8月3日
(54)【発明の名称】含フッ素置換化合物の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07C 29/40 20060101AFI20160721BHJP
C07C 33/46 20060101ALI20160721BHJP
C07C 45/00 20060101ALI20160721BHJP
C07C 49/233 20060101ALI20160721BHJP
C07C 231/10 20060101ALI20160721BHJP
C07C 233/05 20060101ALI20160721BHJP
C07C 233/07 20060101ALI20160721BHJP
C07F 7/12 20060101ALI20160721BHJP
C07F 7/22 20060101ALI20160721BHJP
C07F 9/52 20060101ALI20160721BHJP
【ＦＩ】
C07C29/40
C07C33/46
C07C45/00
C07C49/233
C07C231/10
C07C233/05
C07C233/07
C07F7/12 D
C07F7/22 F
C07F9/52
【請求項の数】12
【全頁数】33
(21)【出願番号】特願2013-503584(P2013-503584)
(86)(22)【出願日】2012年3月7日
(86)【国際出願番号】JP2012055868
(87)【国際公開番号】WO2012121301
(87)【国際公開日】20120913
【審査請求日】2014年12月3日
(31)【優先権主張番号】特願2011-53290(P2011-53290)
(32)【優先日】2011年3月10日
(33)【優先権主張国】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】504132272
【氏名又は名称】国立大学法人京都大学
(73)【特許権者】
【識別番号】000231235
【氏名又は名称】大陽日酸株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100107515
【弁理士】
【氏名又は名称】廣田 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100107733
【弁理士】
【氏名又は名称】流 良広
(74)【代理人】
【識別番号】100115347
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 奈緒子
(72)【発明者】
【氏名】吉田 潤一
(72)【発明者】
【氏名】永木 愛一郎
【審査官】
前田 憲彦
(56)【参考文献】
【文献】
特開２００６−２４１０６５（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開２００３−０５５３８５（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００１−５２１８１６（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開２００８−１９５６３９（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開２０１０−１２０９３５（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｃ ３３／００
Ｃ０７Ｃ ２９／００
Ｃ０７Ｃ ４５／００
Ｃ０７Ｃ ４９／００
Ｃ０７Ｃ ２３１／００
Ｃ０７Ｃ ２３３／００
Ｃ０７Ｆ ７／００
Ｃ０７Ｆ ９／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
複数の液体を混合可能な流路を備えるマイクロリアクターに、パーフルオロアルキルヨウ化物、及びパーフルオロアルキル臭化物の少なくともいずれかであるパーフルオロアルキルハライドと有機リチウム化合物とを導入して反応生成物であるパーフルオロアルキルリチウムを得る工程、及び
前記マイクロリアクターに前記反応生成物と、前記反応生成物に対し求電子作用を示し、アルデヒド類、ケトン類、イソシアネート類、スズ化合物、及びシリル化合物の少なくともいずれかである求電子剤とを導入して含フッ素置換化合物を得る工程
を含む含フッ素置換化合物の製造方法。
前記マイクロリアクターに前記反応生成物と、前記反応生成物に対し求電子作用を示し、アルデヒド類、ケトン類、イソシアネート類、スズ化合物、及びシリル化合物の少なくともいずれかである求電子剤とを導入して含フッ素置換化合物を得る工程
を含む含フッ素置換化合物の製造方法。
【請求項2】
パーフルオロアルキルハライドが炭素数６のフルオロアルキルハライドであり、
前記パーフルオロアルキルハライドと有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、次式
Ｔ≦−３．８ｔ−４８
を満たす請求項１に記載の製造方法。
前記パーフルオロアルキルハライドと有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、次式
Ｔ≦−３．８ｔ−４８
を満たす請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
パーフルオロアルキルハライドが炭素数２のフルオロアルキルハライドであり、
前記パーフルオロアルキルハライドと有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、−１００≦Ｔ≦０、かつ、０．１５≦ｔ≦８．４を満たす請求項１に記載の製造方法。
前記パーフルオロアルキルハライドと有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、−１００≦Ｔ≦０、かつ、０．１５≦ｔ≦８．４を満たす請求項１に記載の製造方法。
【請求項4】
パーフルオロアルキルハライドが炭素数３のフルオロアルキルハライドであり、
前記パーフルオロアルキルハライドと有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、次式
Ｔ≦−３．２ｔ−４５
を満たす請求項１に記載の製造方法。
前記パーフルオロアルキルハライドと有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、次式
Ｔ≦−３．２ｔ−４５
を満たす請求項１に記載の製造方法。
【請求項5】
パーフルオロアルキルハライドが炭素数４のフルオロアルキルハライドであり、
前記パーフルオロアルキルハライドと有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、次式
Ｔ≦−５．１ｔ−４７
を満たす請求項１に記載の製造方法。
前記パーフルオロアルキルハライドと有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、次式
Ｔ≦−５．１ｔ−４７
を満たす請求項１に記載の製造方法。
【請求項6】
パーフルオロアルキルハライドが炭素数５のフルオロアルキルハライドであり、
前記パーフルオロアルキルハライドと有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、次式
Ｔ≦−７．１ｔ−４７
を満たす請求項１に記載の製造方法。
前記パーフルオロアルキルハライドと有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、次式
Ｔ≦−７．１ｔ−４７
を満たす請求項１に記載の製造方法。
【請求項7】
パーフルオロアルキルヨウ化物、及びパーフルオロアルキル臭化物の少なくともいずれかであるパーフルオロアルキルハライドと、有機リチウム化合物と、前記パーフルオロアルキルハライドと前記有機リチウム化合物との反応生成物であるパーフルオロアルキルリチウムに対し求電子作用を示し、アルデヒド類、ケトン類、イソシアネート類、スズ化合物、及びシリル化合物の少なくともいずれかである求電子剤とを、温度が−５５℃以上である条件下で、複数の液体を混合可能な流路を備えるマイクロリアクターに導入する工程を含む含フッ素置換化合物の製造方法。
【請求項8】
前記温度が−２０℃以上である請求項７に記載の製造方法。
【請求項9】
前記温度が０℃以上である請求項７又は８に記載の製造方法。
【請求項10】
含フッ素置換化合物とメタノールとを更に連続してマイクロリアクターに導入する工程を含む請求項１から９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項11】
パーフルオロアルキルハライド、有機リチウム化合物、及び求電子剤をジエチルエーテルに溶解してマイクロリアクターに導入する請求項１から１０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項12】
有機リチウム化合物が、ブチルリチウムである請求項１から１１のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、マイクロリアクターを用いた含フッ素置換化合物の製造方法及び新規の含フッ素置換化合物に関する。【背景技術】
【0002】
分子中へのフッ素原子及び含フッ素置換基の導入は、フッ素の持つ特異な性質のため、医薬、農薬などの分野でドラッグデザインに不可欠な位置を占めており、例えば、生理活性ペプチドを始めとする生理活性物質へのフッ素原子の導入により、活性の増強、安定性の増加、親油性の増大などの例が報告されている（例えば、非特許文献１参照）。これは、フッ素原子が小さく、炭素−水素結合を一部炭素−フッ素結合に代えても立体的にほとんど区別されずに代謝系に取り込まれてしまうミミック効果と、炭素−フッ素結合は極めて安定であるため、一般に体内での代謝を受けにくいブロック効果とによる。
【0003】
また、フッ素原子は、顕著な撥水性、撥油性、耐熱性に代表されるように他の元素と異なる独特の性質を持つことから、機能性材料への展開も期待されており、その成功例として液晶材料、燃料電池の電解質膜への応用などが挙げられる（例えば、特許文献１〜３参照）。【0004】
このように、分子中へのフッ素原子乃至含フッ素置換基の導入は、医薬品、農薬などをデザインする際、及び機能性材料を開発する際に、最も有効な手段の一つとなっており、含フッ素置換化合物の効率的な合成法の開発が重要視されるようになってきている。【0005】
現在もっとも多く見られる含フッ素有機化合物の合成法は、比較的安価で大量に入手可能な含フッ素化合物を出発物質として用い、一般的な有機合成反応を利用して目的化合物を合成する方法である。中でも、有機フッ素化合物のような前駆体から有機フッ素化合物活性種（ラジカル）を非常に簡便に形成することができる点で、ラジカル反応を利用する方法が最も一般的である。【0006】
これまでに、有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを用い、前記活性種としてフッ素置換リチウムカルベノイド種を経由する反応により含フッ素置換化合物を製造する方法が知られている。例えば、バッチ型反応器中にペンタフルオロエチルヨージドとベンズアルデヒドとメチルリチウムとを加えて反応させる方法が報告されている（非特許文献２参照）。この方法では、ペンタフルオロエチルヨージドとメチルリチウムとのハロゲン−リチウム交換反応により、非常に反応性の高いフッ素置換カルベノイド種としてペンタフルオロエチルリチウムが形成され、これと求電子剤としてのベンズアルデヒドとが置換反応を起こすことで、目的の含フッ素置換化合物を製造している。
また、バッチ型反応器中にトリブロモフルオロメタンとナフチルアルデヒドとｎ−ブチルリチウムとを加えて反応させる方法が報告されている（非特許文献３参照）。この方法では、トリブロモフルオロメタンとｎ−ブチルリチウムとのハロゲン−リチウム交換反応により、フッ素置換カルベノイド種としてジブロモフルオロメチルリチウムが形成され、これと求電子剤としてのナフチルアルデヒドとが置換反応を起こすことで、目的の含フッ素置換化合物を製造している。
【0007】
前記フッ素置換リチウムカルベノイド種は、最も反応性の高い活性種の一つであるが、一方で、非常に不安定であり、β−脱離によりフルオロアルケンを形成しやすい。そのため、前記不安定なフルオロアルキルリチウムを含フッ素置換化合物合成反応に利用するには、過剰量のフルオロアルキルハライドを必要とし、−７８℃といった低温条件下でバッチ型反応器内に予め求電子作用を示す求電子剤を共存させて反応を行う必要があった。さらに、フッ素置換リチウムカルベノイド種によっては、−１００℃といった低温条件下でも不安定であり、含フッ素置換化合物合成反応に利用することができないことがあった。したがって、工業的に上記の方法を実現するには非常に困難を伴っていた。【0008】
また、前記活性種（ラジカル）の発生は、有機リチウムと有機フッ素化合物との間の反応性と、有機リチウムと求電子剤との間の反応性の強弱に依存しているため、使用する有機フッ素化合物よりも反応性の高い求電子剤を用いることができないという問題点があった。【0009】
したがって、工業的に実施可能な温度条件下で、簡易な装置で、かつ、簡便な操作で、含フッ素置換化合物を製造可能な含フッ素置換化合物の製造方法、求電子剤の選択の幅を広げ、新規の含フッ素置換化合物を製造することができる含フッ素置換化合物の製造方法が待ち望まれているのが現状である。【先行技術文献】
【特許文献】
【0010】
【特許文献1】特開２０１０−２４８１３８号公報
【特許文献2】特開２０１０−０７７３５１号公報
【特許文献3】特開２０１１−０３４８２９号公報
【非特許文献】
【0011】
【非特許文献1】田口武夫、フッ素系生理活性物質の合成と応用、２００５年、シーエムシー出版
【非特許文献2】Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８７年、５２巻、ｐ．２４８２
【非特許文献3】Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊ．、１９９８年、７１巻、ｐ．２９０３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
本発明は、工業的に実施可能な温度条件下で、簡易な装置で、かつ、簡便な操作で、含フッ素置換化合物を製造可能な含フッ素置換化合物の製造方法を提供することを目的とする。また、従来の製造方法では収率が低かった含フッ素置換化合物の収率を向上させることができ、従来の製造方法では製造することができなかった新規の含フッ素置換化合物を製造することができる含フッ素置換化合物の製造方法を提供することを目的とする。更に、新規の含フッ素置換化合物を提供することを目的とする。【課題を解決するための手段】
【0013】
前記課題を解決するために、本発明者らは鋭意検討した結果、以下のような知見を得た。即ち、簡便な構造を持つマイクロリアクターを用い、その高速混合、精密温度制御、及び精密滞留時間制御という特徴を活かすことで、含フッ素置換化合物の効率的な製造方法を実現でき、かつ新規の含フッ素置換化合物を製造することができることを知見した。【0014】
本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては以下の通りである。即ち、＜１＞ 複数の液体を混合可能な流路を備えるマイクロリアクターに有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを導入して反応生成物を得る工程、及び
前記マイクロリアクターに前記反応生成物と、前記反応生成物に対し求電子作用を示す求電子剤とを導入して含フッ素置換化合物を得る工程
を含む含フッ素置換化合物の製造方法である。
＜２＞ 有機フッ素化合物が炭素数６のフルオロアルキルハライドであり、
前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、次式
Ｔ≦−３．８ｔ−４８
を満たす前記＜１＞に記載の製造方法である。
＜３＞ 有機フッ素化合物が炭素数２のフルオロアルキルハライドであり、
前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、−１００≦Ｔ≦０、かつ、０．１５≦ｔ≦８．４を満たす前記＜１＞に記載の製造方法である。
＜４＞ 有機フッ素化合物が炭素数３のフルオロアルキルハライドであり、
前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、次式
Ｔ≦−３．２ｔ−４５
を満たす前記＜１＞に記載の製造方法である。
＜５＞ 有機フッ素化合物が炭素数４のフルオロアルキルハライドであり、
前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、次式
Ｔ≦−５．１ｔ−４７
を満たす前記＜１＞に記載の製造方法である。
＜６＞ 有機フッ素化合物が炭素数５のフルオロアルキルハライドであり、
前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、次式
Ｔ≦−７．１ｔ−４７
を満たす前記＜１＞に記載の製造方法である。
＜７＞ 含フッ素置換化合物とメタノールとを更に連続してマイクロリアクターに導入する工程を含む前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の製造方法である。
＜８＞ 有機フッ素化合物、有機リチウム化合物、及び求電子剤をジエチルエーテルに溶解してマイクロリアクターに導入する前記＜１＞から＜７＞のいずれかに記載の製造方法である。
＜９＞ 有機フッ素化合物が、パーフルオロアルキルハライドである前記＜１＞から＜８＞のいずれかに記載の製造方法である。
＜１０＞ 有機リチウム化合物が、ブチルリチウムである前記＜１＞から＜９＞のいずれかに記載の製造方法である。
＜１１＞ 求電子剤が、アルデヒド類、ケトン類及びイソシアネート類の少なくともいずれかである前記＜１＞から＜１０＞のいずれかに記載の製造方法である。
【0015】
＜１２＞ 有機フッ素化合物と、有機リチウム化合物と、前記有機フッ素化合物と前記有機リチウム化合物との反応生成物に対し求電子作用を示す求電子剤とを、温度が−５５℃以上である条件下で、複数の液体を混合可能な流路を備えるマイクロリアクターに導入する工程を含む含フッ素置換化合物の製造方法である。＜１３＞ 前記温度が−２０℃以上である前記＜１２＞に記載の製造方法である。
＜１４＞ 前記温度が０℃以上である前記＜１２＞又は＜１３＞に記載の製造方法である。
＜１５＞ 前記含フッ素置換化合物とメタノールとを更に連続してマイクロリアクターに導入する工程を含む前記＜１２＞から＜１４＞のいずれかに記載の製造方法である。
＜１６＞ 有機フッ素化合物、有機リチウム化合物、及び求電子剤をジエチルエーテルに溶解してマイクロリアクターに導入する前記＜１２＞から＜１５＞のいずれかに記載の製造方法である。
＜１７＞ 有機フッ素化合物が、パーフルオロアルキルハライドである前記＜１２＞から＜１６＞のいずれかに記載の製造方法である。
＜１８＞ 有機リチウム化合物が、ブチルリチウムである前記＜１２＞から＜１７＞のいずれかに記載の製造方法である。
＜１９＞ 求電子剤が、アルデヒド類、ケトン類及びイソシアネート類の少なくともいずれかである前記＜１２＞から＜１８＞のいずれかに記載の製造方法である。
【0016】
＜２０＞ 下記一般式（１）から（１０）のいずれかで表される含フッ素置換化合物である。【化1】
【発明の効果】
【0017】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、工業的に実施可能な温度条件下で、簡易な装置で、かつ、簡便な操作で、含フッ素置換化合物を製造可能な含フッ素置換化合物の製造方法を提供することができる。本発明は、従来の製造方法では収率が低かった含フッ素置換化合物の収率を向上させることができる。また、従来の製造方法では製造することができなかった新規の含フッ素置換化合物を製造することができる含フッ素置換化合物の製造方法を提供することができる。これにより、本発明は、新規の含フッ素置換化合物を提供することができる。【図面の簡単な説明】
【0018】
【発明を実施するための形態】
【0019】
（含フッ素置換化合物の製造方法）本発明の含フッ素置換化合物の製造方法は、有機フッ素化合物と、有機リチウム化合物と、前記有機フッ素化合物と前記有機リチウム化合物との反応生成物に対し求電子作用を示す求電子剤とを、温度が−５５℃以上である条件下で、複数の液体を混合可能な流路を備えるマイクロリアクターに導入する工程を含み、必要に応じてその他の工程を含む。
【0020】
前記含フッ素置換化合物の製造方法によれば、マイクロリアクターにより反応溶液の精確な流れの制御、精密温度制御、迅速な混合を実現することができるので、含フッ素置換化合物を工業的に可能な温度条件で効率よく製造することができる。【0021】
更に別の実施形態として、本発明の含フッ素置換化合物の製造方法は、複数の液体を混合可能な流路を備えるマイクロリアクターに有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを導入して反応生成物を得る工程、及び前記マイクロリアクターに前記反応生成物と、前記反応生成物に対し求電子作用を示す求電子剤とを導入して含フッ素置換化合物を得る工程を含み、必要に応じてその他の工程を含む。【0022】
前記含フッ素置換化合物の製造方法によれば、マイクロリアクターにより反応溶液の精確な流れの制御、精密温度制御、迅速な混合を実現することができるので、求電子剤非共存下において、これまで不可能とされてきたタイプの反応生成物（活性種）を直接形成することができ、その後、反応性の高い求電子剤と前記反応生成物とを反応させることで、従来の製造方法では収率が低かった含フッ素置換化合物の収率を向上させることができ、従来の製造方法では製造できなかった新規の含フッ素置換化合物を効率よく製造することができる。【0023】
＜マイクロリアクターに導入する工程、反応生成物を得る工程、及び含フッ素化合物を得る工程＞本発明の含フッ素置換化合物の製造方法においては、前記有機フッ素化合物、有機リチウム化合物及び求電子剤は、複数の液体を混合可能な流路を備えるマイクロリアクターに導入される。
【0024】
前記有機フッ素化合物、有機リチウム化合物及び求電子剤は、通常、溶媒に可溶化された液体の状態で、マイクロリアクターに導入される。一態様では、有機フッ素化合物、有機リチウム化合物及び求電子剤が各々可溶化された溶液が別々の流路から導入される。また別の態様では、有機フッ素化合物及び求電子剤が可溶化された溶液と有機リチウム化合物が可溶化された溶液とが別々の流路から導入される。なお、導入方法としては、後述するようにシリンジポンプなどを用いることができる。【0025】
前記マイクロリアクター内に導入された前記有機フッ素化合物、有機リチウム化合物及び求電子剤は、前記マイクロリタクター内で混合される。前記マイクロリアクターを用いることで、効率的に有機フッ素化合物、有機リチウム化合物及び求電子剤を混合することができるので、使用する材料に無駄がなく、次の反応材料を逐次的に添加することにより効率的に含フッ素置換化合物を製造することが容易になる。
また、前記マイクロリアクターを用いることで、効率的に反応熱を除熱することができるので、反応液中の温度ムラがなくなり、副反応を抑制することができる。
【0026】
ここで、前記導入及び前記混合の形態を図１を用いて説明する。前記混合は、前記マイクロリアクターを構成するマイクロミキサー１にて行われる。例えば、マイクロミキサー１に接続された上下方向のチューブ（流路）から前記有機フッ素化合物の溶液及び前記有機リチウム化合物の溶液がそれぞれ導入される。導入された溶液は、マイクロミキサー１において混合され、マイクロミキサー１に接続された右方向のチューブに流れ込み、該チューブ内で前述した反応が起こる。なお、前記マイクロミキサーにおいて溶液が導入されない部分（出口部分）が最も圧力が低く、最も圧力の低い方向（図１においては右方向）に溶液が流れるため、通常は逆流などの問題は生じない。
【0027】
前記有機フッ素化合物、前記有機リチウム化合物、及び前記求電子剤の混合によりマイクロリアクター内では以下の反応が起こる。【0028】
前記有機フッ素化合物、前記有機リチウム化合物及び前記求電子剤が前記マイクロリアクターに導入され（求電子剤共存下の系）、かつ前記有機リチウム化合物に対する反応性が前記求電子剤よりも前記有機フッ素化合物の方が大きい場合、並びに前記有機フッ素化合物及び有機リチウム化合物のみがマイクロリアクターに導入された場合（求電子剤非共存下の系）、前記マイクロリアクター内では、まず、前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とが、ハロゲン−リチウム交換反応を起こすと考えられる。【0029】
前記ハロゲン−リチウム交換反応は、以下の反応式で表される。ＲＦＸ ＋ ＲＬｉ → ＲＦＬｉ ＋ ＲＸ
ただし、Ｒは有機基を表し、ＲＦはフッ素含有有機基を表し、Ｘはフッ素原子以外のハロゲン原子を表す。
【0030】
上記反応により得られる反応生成物は、フッ素置換カルベンを配位子としたリチウム錯体（フッ素置換カルベン錯体、或いはフッ素置換カルベノイドともいう)であり、それらの中には、カルベンと同様に高いラジカル反応性を示すものが多い。【0031】
次に、前記反応生成物と、前記反応生成物に対して求電子作用を有する求電子剤とが反応することにより、フッ素含有有機基が求電子剤の分子中に挿入され、含フッ素置換化合物を得ることができる。【0032】
一方、前記求電子剤共存下において、前記有機リチウム化合物に対する反応性が前記有機フッ素化合物よりも前記求電子剤の方が大きい場合には、前記ハロゲン−リチウム置換反応が起こり難いため、目的とする含フッ素置換化合物の収率が低いか、或いは目的とする含フッ素置換化合物が全く得られないことになる。したがって、前記のような求電子剤を用いる場合には、求電子剤非共存下の系を用いることが好ましい。【0033】
前記反応の具体例として、例えば、前記有機フッ素化合物としてパーフルオロアルキルハライドを用い、前記有機リチウム化合物としてブチルリチウムを用いた場合の前記マイクロリアクター内における具体的な反応としては、以下の反応式で表される。【化2】
【0034】
以下に、本発明の含フッ素置換化合物の製造方法に用いられる、マイクロリアクター、有機フッ素化合物、有機リチウム化合物、及び求電子剤について詳細に説明する。【0035】
＜＜マイクロリアクター＞＞前記マイクロリアクターは、複数の液体を混合可能な微小な流路を備え、必要に応じて、前記流路に連通し、前記流路に液体を導入する導入路を備え、更に必要に応じて、前記流路及び導入路以外の構成を含む。
【0036】
前記マイクロリアクターとしては、複数の液体を混合可能な微小な流路を備える限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マイクロミキサー（基板型のマイクロミキサー、管継手型のマイクロミキサーなど）、分岐したチューブなどが挙げられる。【0037】
前記基板型のマイクロミキサーは、内部又は表面に流路が形成された基板からなり、マイクロチャンネルと称される場合がある。前記基板型のマイクロミキサーとしては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、国際公開第９６／３０１１３号パンフレットに記載される混合のための微細な流路を有するミキサー；文献「“マイクロリアクターズ”三章、Ｗ．Ｅｈｒｆｅｌｄ、Ｖ．Ｈｅｓｓｅｌ、Ｈ．Ｌｏｗｅ著、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ社刊」に記載されるミキサーなどが挙げられる。
【0038】
前記基板型のマイクロミキサーには、前記流路以外に、前記流路に連通し、前記流路に複数の液体を導入する導入路が形成されていることが好ましい。即ち、前記導入路の数に応じて、前記流路の上流側が分岐した構成が好ましい。【0039】
前記導入路の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、混合を所望する複数の液体を別々の導入路から導入し、流路で合流させて混合することが好ましい。なお、１つの液体を予め流路に仕込んでおき、それ以外の液体を導入路により導入する構成としてもよい。【0040】
前記管継手型のマイクロミキサーは、内部に形成された流路を備え、必要に応じて前記内部に形成された流路と、チューブとを接続する接続手段を備える（図１参照）。前記接続手段における接続方式としては、特に制限はなく、公知のチューブ接続方式の中から目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ねじ込み式、ユニオン式、突合わせ溶接式、差込み溶接式、ソケット溶接式、フランジ式、食込み式、フレア式、メカニカル式などが挙げられる。【0041】
前記管継手型のマイクロミキサーの内部には、前記流路以外に、前記流路に連通し、前記流路に複数の液体を導入する導入路が形成されていることが好ましい。即ち、前記導入路の数に応じて、前記流路の上流側が分岐された構成が好ましい。前記導入路の数が２つである場合には、前記管継手型のマイクロミキサーとして例えばＴ字型やＹ字型を用いることができ、前記導入路の数が３つである場合には、例えば、十字型を用いることができる。なお、１つの液体を予め流路に仕込んでおき、それ以外の液体を導入路により導入する構成としてもよい。【0042】
前記マイクロミキサーの材質としては、特に制限はなく、耐熱性、耐圧性、耐溶剤性、及び加工容易性などの要求に応じて、適宜選択することができ、例えば、ステンレス鋼、チタン、銅、ニッケル、アルミニウム、シリコン、及びテフロン（登録商標）、ＰＦＡ（パーフルオロアルコキシ樹脂）などのフッ素樹脂、ＴＦＡＡ（トリフルオロアセトアミド）などが挙げられる。【0043】
前記マイクロミキサーは、その微細構造によって精確に反応溶液の流れを制御するものであるから、微細加工技術によって製作されていることが好ましい。前記微細加工技術としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、（ａ）Ｘ線リソグラフィと電気メッキを組み合わせたＬＩＧＡ技術、（ｂ）ＥＰＯＮ ＳＵ８を用いた高アスペクト比フォトリソグラフィ法、（ｃ）機械的マイクロ切削加工（ドリル径がマイクロオーダーのドリルを高速回転するマイクロドリル加工など）、（ｄ）Ｄｅｅｐ ＲＩＥによるシリコンの高アスペクト比加工法、（ｅ）Ｈｏｔ Ｅｍｂｏｓｓ加工法、（ｆ）光造形法、（ｇ）レーザー加工法、及び（ｈ）イオンビーム法などが挙げられる。
【0044】
前記マイクロミキサーとしては、市販品を利用することができ、例えば、インターディジタルチャンネル構造体を備えるマイクロリアクター、インスティテュート・ヒュール・マイクロテクニック・マインツ（ＩＭＭ）社製シングルミキサー及びキャタピラーミキサー；ミクログラス社製ミクログラスリアクター；ＣＰＣシステムス社製サイトス；山武社製ＹＭ−１型ミキサー、ＹＭ−２型ミキサー；島津ＧＬＣ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクタ）；マイクロ化学技研社製ＩＭＴチップリアクター；東レエンジニアリング開発品マイクロ・ハイ・ミキサー；スウェージロック社製ユニオンティー、三幸精機工業株式会社製Ｔ字型マイクロミキサーなどが挙げられる。【0045】
前記マイクロリアクターとしては、前記マイクロミキサーを単独で使用してもよく、更にその下流にチューブリアクターを連結し、前記流路を延長する構成としてもよい。前記チューブリアクターを前記マイクロミキサーの下流に連結することで、流路の長さを調節することができる。混合された液体の滞留時間（反応時間）は、前記流路の長さに比例する。【0046】
前記チューブリアクターとは、マイクロミキサーにより迅速に混合された溶液が、その後の反応を行うための必要な時間を精密に制御（滞留時間制御）するためのリアクターである。前記チューブリアクターとしては、特に制限はなく、例えば、チューブの内径、外径、長さ、材質などの構成は、所望する反応に応じて適宜選択することができる。
前記チューブリアクターとしては、市販品を利用することができ、例えば、ジーエルサイエンス株式会社製のステンレスチューブ（外径１／１６インチ（１．５８ｍｍ）、内径２５０μｍ、５００μｍ及び１，０００μｍから選択可能、チューブ長さは使用者により調整可能）などが挙げられる。
前記チューブリアクターの材質としては、特に制限はなく、前記マイクロミキサーの材質として例示したものを、好適に利用することができる。
【0047】
前記チューブリアクターにおける滞留時間ｔとしては、０．０１秒間〜１０秒間が好ましく、０．０５秒間〜５．０秒間がより好ましく、０．１０秒間〜１．０秒間が特に好ましい。前記滞留時間が、０．０１秒間未満であると、十分に反応が起こらないことがあり、１０秒間を超えると、リチウム中間体（フッ素置換リチウムカルベノイド）の分解反応が進行することがある。
【0048】
−流路−前記流路は、複数の液体を拡散により混合させる機能、及び、反応熱を除熱する機能を有する。
前記流路内における液体の混合方式としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、層流による混合、乱流による混合などが挙げられる。中でも、より効率的に反応制御や除熱を行える点で、層流による混合（静的混合）が好ましい。
なお、マイクロリアクターの流路は微小であるため、導入路から導入された複数の液体同士はおのずと層流支配の流れとなりやすく、流れに直交する方向に拡散して混合される。層流による混合において、さらに、流路内に分岐点及び合流点を設けることで、流れる液体の層流断面を分割するような構成とし、混合速度を高める構成としてもよい。
また、マイクロリアクターの流路において、乱流による混合（動的混合）を行う場合には、流量や流路の形状（接液部分の３次元形状や流路の屈曲などの形状、壁面の粗さ、など）を調整することによって、層流から乱流へと変化させることができる。前記乱流による混合は、前記層流による混合と比べて、混合効率がよく混合速度が速いという利点を有する。
【0049】
ここで、前記流路の内径が小さい方が、分子の拡散距離を短くできるので、混合に要する時間を短縮させて混合効率を向上させることができる。さらに、前記流路の内径が小さい方が、体積に対する表面積の比が大きくなり、例えば、反応熱の除熱などの、液体の温度制御を容易に行うことができる。一方で、前記流路の内径が小さ過ぎると、液体を流す時の圧力損失が増加するとともに、送液に使用するポンプとして特別な高耐圧のものが必要となるため、製造コストが高くなることがある。また、送液流量が制限されることにより、前記マイクロミキサーの構造も制限されることがある。
【0050】
前記流路の内径としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５０μｍ〜４ｍｍが好ましく、１００μｍ〜３ｍｍがより好ましく、２５０μｍ〜２ｍｍが更に好ましく、５００μｍ〜１ｍｍが特に好ましい。前記内径が５０μｍ未満であると、圧力損失が増大することがある。前記内径が４ｍｍを超えると、単位体積当たりの表面積が小さくなり、その結果、迅速な混合や反応熱の除熱が困難になることがある。一方、前記内径が前記特に好ましい範囲であると、より迅速に混合でき、より効率的に反応熱を除熱できる点で有利である。
より具体的には、前記マイクロミキサーの内部に形成される流路の内径としては、５０μｍ〜１，０００μｍが好ましく、１００μｍ〜８００μｍがより好ましく、２５０μｍ〜５００μｍが更に好ましい。前記マイクロミキサーの下流に連結される前記チューブリアクターの内径としては、５０μｍ〜４ｍｍが好ましく、１００μｍ〜２ｍｍがより好ましく、５００μｍ〜１ｍｍが更に好ましい。
【0051】
前記流路の断面積としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、１００μｍ２〜１６ｍｍ２が好ましく、１，０００μｍ２〜４．０ｍｍ２がより好ましく、１０，０００μｍ２〜２．１ｍｍ２が更に好ましく、１９０，０００μｍ２〜１ｍｍ２が特に好ましい。【0052】
前記流路の長さとしては、特に制限はなく、最適反応時間に応じて適宜調整することができるが、０．１ｍ〜３ｍが好ましく、０．５ｍ〜２ｍがより好ましい。前記流路の断面形状としては、特に限定はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、円形、矩形、半円形、三角形などが挙げられる。
【0053】
−導入路−前記導入路は、前記流路に連通し、各々の前記液体を前記流路に導入する機能を有する。なお、前記導入路において、前記流路に連通する側とは別の一端は、通常、混合を所望する液体を含む容器に繋がっている。
【0054】
前記導入路の内径としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５００μｍ以下が好ましく、２５０μｍ以下がより好ましい。なお、前記マイクロリアクターが複数の導入路を有する場合には、それぞれの導入路の内径が互いに異なっていてもよく、同じであってもよい。【0055】
−流路及び導入路以外の構成−前記流路及び導入路以外の構成としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、送液に使用するポンプ、温度調整手段、反応促進手段、センサー、製造されたポリマーを貯蔵するためのタンクなどが挙げられる。
【0056】
前記ポンプとしては、特に制限はなく、工業的に使用されうるものから適宜選択することができるが、送液時に脈動を生じないものが好ましく、例えば、プランジャーポンプ、ギアーポンプ、ロータリーポンプ、ダイヤフラムポンプなどが挙げられる。【0057】
＜＜温度＞＞前記求電子剤共存下において前記反応をさせる場合、前記反応における反応温度Ｔとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、従来のバッチ方式で適用される−７８℃以下でも好適に適用できるが、本発明では、従来の方法では採用することができなかった−５５℃以上の温度に適用できる。
このような温度としては、−５５℃以上が好ましく、−２０℃以上がより好ましく、０℃以上が特に好ましい。前記温度が−５５℃以上であると、簡易な構成の冷却装置を用いて含フッ素置換化合物を製造することができ、製造コストを低減できる点で好ましい。
また、前記温度が０℃以上であると、より簡易な構成の冷却装置を用いて含フッ素置換化合物を製造することができ、製造コストを大幅に低減できる点で好ましい。前記温度に特に上限はないが、通常は１００℃以下、好ましくは５０℃以下、さらに好ましくは２５℃以下とすればよい。前記温度が２５℃を超えると、加熱の必要が生じるため、製造コストの観点からは、２５℃以下が好ましい。
【0058】
有機リチウム化合物に対する反応性が有機フッ素化合物よりも求電子剤の方が高い場合には、前記求電子剤が前記ハロゲン−リチウム交換反応を阻害せず、目的の含フッ素置換化合物の収率を向上できる点で、前記求電子剤非共存下の系を用いることが好ましい。求電子剤非存在下の系では、温度Ｔが−１００℃以上であることが好ましい。前記温度Ｔが−１００℃未満であると、精密な温度制御が困難となったり、製造コストが高くなったりすることがある。一方、温度Ｔが前記好ましい範囲内であると、工業的に実施可能であり、簡易な装置、かつ、簡便な操作で、含フッ素置換化合物を製造することができる。
【0059】
前記求電子剤非共存下の系において前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物との反応をさせる場合、前記反応における温度Ｔ（℃）と溶液のフローリアクター内における滞留時間ｔ（秒間）との関係としては、前記有機フッ素化合物が炭素数６のフルオロアルキルハライドの場合、含フッ素置換化合物の収率の点で、下記式（１）を満たすことが好ましく、下記式（２）を満たすことがより好ましく、下記式（３）を満たすことが更に好ましい。Ｔ≦−３．８ｔ−４８ ・・・式（１）
Ｔ≦−６．５ｔ−５５ ・・・式（２）
Ｔ≦−１１ｔ−５７ ・・・式（３）
【0060】
また、前記温度Ｔ（℃）と前記滞留時間ｔ（秒間）が、下記（ｉ）及び（ｉｉ）のいずれかの関係を満たすことが特に好ましい。（ｉ）−７８≦Ｔ≦−６８、かつ、０．２５≦ｔ≦０．５２
（ｉｉ）Ｔ＝−７８、かつ、０．１５≦ｔ≦０．２５
【0061】
前記有機フッ素化合物が炭素数２のフルオロアルキルハライドである場合、前記温度Ｔ（℃）と前記滞留時間ｔ（秒間）とが、−１００≦Ｔ≦０、かつ、０．１５≦ｔ≦８．４を満たすことが好ましい。また、前記有機フッ素化合物が、炭素数３のフルオロアルキルハライドである場合、下記式（４）を満たすことが好ましく、炭素数４のフルオロアルキルハライドである場合、下記式（５）を満たすことが好ましく、炭素数５のフルオロアルキルハライドである場合、下記式（６）を満たすことが好ましい。
Ｔ≦−３．２ｔ−４５ ・・・式（４）
Ｔ≦−５．１ｔ−４７ ・・・式（５）
Ｔ≦−７．１ｔ−４７ ・・・式（６）
【0062】
＜＜有機フッ素化合物＞＞前記有機フッ素化合物としては、有機リチウム化合物との反応により、活性種（ラジカル）としての反応生成物を生成する限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。一般的には、有機フッ素化合物と有機リチウム化合物との間でハロゲン−リチウム交換反応を起こし、反応性の高いフッ素置換カルベノイドを形成することが好ましく、前記フッ素置換カルベノイド種を形成させるための有機フッ素化合物としては、例えば、フッ素置換アルキルハライド（「フルオロアルキルハライド」とも呼び、パーフルオロアルキルハライドも含まれる）などが挙げられる。
【0063】
前記フルオロアルキルハライドとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、下記一般式（ａ１）によって表されるフルオロアルキルハライド又は下記一般式（ａ２）で表されるフルオロアルキルビニルハライドが好ましい。ＣｊＨｋＦｌＸｍ ・・・一般式（ａ１）
ただし、一般式（ａ１）中、Ｘはフッ素原子以外のハロゲン原子を表し、ｊ、ｋ、ｌ及びｍは式２ｊ＋２＝ｋ＋ｌ＋ｍを満たし、ｊは１〜２０の整数であり、ｋは０以上の整数であり、ｌ及びｍは１以上の整数である。ｊは１〜１０の整数であることが好ましい。
【化3】
【0064】
上記一般式（ａ１）で表されるフルオロアルキルハライドとしては、例えば、トリブロモフルオロメタン、ジブロモジフルオロメタン、ブロモクロロジフルオロメタン、ブロモトリフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、１，２−ジブロモテトラフルオロエタンなどが挙げられる。【0065】
上記一般式（ａ２）で表されるフルオロアルキルビニルハライドとしては、例えば、１−（トリフルオロメチル）ビニルブロミド、１−（ブロモジフルオロメチル）ビニルブロミド、１−（ジブロモフルオロメチル）ビニルブロミド、１−（ペンタフルオロエチル）ビニルブロミド、１−（ヘプタフルオロプロピル）ビニルブロミドなどが挙げられる。【0066】
前記パーフルオロアルキルハライドとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、下記一般式（ｂ）で表されるパーフルオロアルキルハライドが好ましい。ＣｎＦ２ｎ＋１Ｘ ・・・一般式（ｂ）
ただし、一般式（ｂ）中、Ｘはフッ素原子以外のハロゲン原子を表し、ｎは１〜２０の整数であり、好ましくは１〜１０の整数である。
【0067】
上記一般式（ｂ）で表されるパーフルオロアルキルハライドとしては、例えば、パーフルオロアルキルヨウ化物、パーフルオロアルキル臭化物などが挙げられる。前記パーフルオロアルキルヨウ化物としては、例えば、ヨードペンタフルオロエタン、ヘプタフルオロプロピルヨージド、ノナフルオロブチルヨージド、ウンデカフルオロペンチルヨージド、トリデカフルオロヘキシルヨージドなどが挙げられる。
前記パーフルオロアルキル臭化物としては、ペンタフルオロエチルブロミド、ヘプタフルオロプロピルブロミド、ノナフルオロブチルブロミド、ウンデカフルオロペンチルブロミド、トリデカフルオロヘキシルブロミドなどが挙げられる。
なお、これらの有機フッ素化合物は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0068】
前記有機フッ素化合物のマイクロリアクター導入時のモル濃度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．０１Ｍ〜４．０Ｍ（Ｍ：ｍｏｌ／Ｌ、以下同じ）が好ましく、０．０５Ｍ〜３．０Ｍがより好ましく、０．１０Ｍ〜２．０Ｍが特に好ましい。前記濃度が０．０１Ｍ未満であると、単位時間あたりの含フッ素置換化合物の生成量が低下することがある。前記濃度が４．０Ｍを超えると、反応熱の除去が十分でないことがある。
【0069】
前記マイクロリアクターの導入路から前記有機フッ素化合物を導入する流量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．１０ｍＬ／分〜５０ｍＬ／分が好ましく、０．５０ｍＬ／分〜２５ｍＬ／分がより好ましく、１．０ｍＬ／分〜１０ｍＬ／分が特に好ましい。前記流量が、０．１０ｍＬ／分未満であると、迅速な混合が実現されないことがあり、５０ｍＬ／分を超えると、圧力損失が大きく、含フッ素置換化合物の収率に影響することがある。
【0070】
＜＜有機リチウム化合物＞＞前記有機リチウム化合物としては、特に制限はなく、有機フッ素化合物の種類及び求電子剤の種類に応じて適宜選択することができ、例えば、アルキルリチウム、ベンジルリチウム、アルケニルリチウム、アルキニルリチウム、アラルキルリチウム、アリールリチウム、ヘテロ環リチウム、アルキルリチウムマグネシウム錯体などが挙げられる。
【0071】
前記アルキルリチウムとしては、例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、ブチルリチウム（ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｉｓｏ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等）、ペンチルリチウム、へキシルリチウム、メトキシメチルリチウム、エトシキメチルリチウムなどが挙げられる。前記ベンジルリチウムとしては、例えば、ベンジルリチウム、α−メチルスチリルリチウム、１，１−ジフェニル−３−メチルペンチルリチウム、１，１−ジフェニルヘキシルリチウムなどが挙げられる。
前記アルケニルリチウムとしては、例えば、ビニルリチウム、アリルリチウム、プロペニルリチウム、ブテニルリチウムなどが挙げられる。
前記アルキニルリチウムとしては、例えば、エチニルリチウム、ブチニルリチウム、ペンチニルリチウム、ヘキシニルリチウムなどが挙げられる。
前記アラルキルリチウムとしては、例えば、フェニルエチルリチウムなどが挙げられる。
前記アリールリチウムとしては、例えば、フェニルリチウム、ナフチルリチウムなどが挙げられる。
前記へテロ環リチウムとしては、例えば、２−チエニルリチウム、４−ピリジルリチウム、２−キノリルリチウムなどが挙げられる。
前記アルキルリチウムマグネシウム錯体としては、例えば、トリ（ｎ−ブチル）マグネシウムリチウム、トリメチルマグネシウムリチウムなどが挙げられる。
これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0072】
なお、前記有機リチウム化合物は、銅、亜鉛、アルミニウムなどの金属原子を含むアート錯体であってもよい。【0073】
前記有機リチウム化合物としては、反応性の異なるｎ−（一級）、ｓｅｃ−（二級）、ｔｅｒｔ−（三級）などの異性体のいずれもがヘキサンなどの炭化水素溶液として市販されていて入手容易で、それらの炭化水素溶液が長時間室温で安定であり、使いやすいため、ブチルリチウムが好ましい。【0074】
前記有機リチウム化合物のモル濃度としては、特に制限はなく、前記有機フッ素化合物の種類及び濃度に応じて適宜選択することができるが、０．００１Ｍ〜３．０Ｍが好ましく、０．００５Ｍ〜０．７５Ｍがより好ましく、０．０１Ｍ〜０．５０Ｍが特に好ましい。前記濃度が、０．００１Ｍ未満であると、前記有機リチウム化合物が溶媒中に含まれる水などにより分解されることがあり、３．０Ｍを超えると、前記有機リチウム化合物の溶解性が問題となることがある。
【0075】
前記マイクロリアクターの導入路から前記有機リチウム化合物を導入する流量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．１０ｍＬ／分〜１０ｍＬ／分が好ましく、０．５０ｍＬ／分〜５．０ｍＬ／分がより好ましく、１．０ｍＬ／分〜３．０ｍＬ／分が特に好ましい。前記流量が、０．１０ｍＬ／分未満であると、迅速な混合が実現されず、含フッ素置換化合物の収率が低下することがあり、前記流量が１０ｍＬ／分を超えると、圧力損失を抑えることができず、含フッ素置換化合物の収率が低下することがある。
【0076】
＜＜求電子剤＞＞前記求電子剤としては、前記有機フッ素化合物と前記有機リチウム化合物との反応生成物に対して求電子作用を有する限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。求電子作用を有するか否かは、前記反応生成物との関係で相対的に決まるため、一概には言えないが、求電子作用を有しやすいものとしては、例えば、アルデヒド類、ケトン類、イソシアネート類、スズ化合物、シリル化合物などが挙げられる。
なお、前記反応生成物は、前述した有機フッ素化合物と有機リチウム化合物の反応生成物であり、具体的には、フッ素置換カルベンを配位子としたリチウム錯体（フッ素置換リチウムカルベノイド）である。
【0077】
前記アルデヒド類としては、アルデヒド基を有する限り特に制限はなく、例えば、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０の脂肪族アルデヒド、置換基を有していてもよい炭素数４〜２０の芳香族アルデヒド、置換基を有していてもよい炭素数４〜２０の複素環式アルデヒドなどが挙げられる。前記置換基としては、反応に悪影響を与えないがきり特に限定されないが、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基などが挙げられる。前記アルデヒド類の具体的な化合物としては、例えば、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、イソブチルアルデヒド、ｎ−ブチルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、ｎ−バレルアルデヒド、ｎ−ヘキサンアルデヒド、ベンズアルデヒドなどが挙げられる。
【0078】
前記ケトン類としては、ケトン基を有する限り特に制限はなく、例えば、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０の脂肪族ケトン、置換基を有していてもよい炭素数４〜２０の芳香族ケトン、置換基を有していてもよい炭素数４〜２０の複素環式ケトンなどが挙げられる。前記置換基としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されないが、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基などが挙げられる。前記ケトン類の具体的な化合物としては、例えば、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、アセトフェノンなどが挙げられる。また、主鎖の炭素がケイ素に置換されたクロシラン類、シラケトンも用いることができる。
【0079】
前記イソシアネート類としては、イソシアネート基を有する限り特に制限はなく、例えば、置換基を有していてもよい炭素数２〜１０の脂肪族イソシアネート、置換基を有していてもよい炭素数４〜２０の芳香族イソシアネート、置換基を有していてもよい炭素数４〜２０の複素環式イソシアネートなどが挙げられる。前記置換基としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されないが、例えば、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基などが挙げられる。前記イソシアネート類の具体的な化合物としては、例えば、メチルイソシアネート、エチルイソシアネート、プロピルイソシアネート、ｎ−ブチルイソシアネート、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート、フェニルイソシアネート、トリレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネートなどが挙げられる。
これらの中でも、前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物との、ハロゲン−リチウム交換反応を阻害せず、前記反応生成物との反応性が高い点で、ベンズアルデヒド、ｎ−ブチルイソシアネートが好ましい。
【0080】
前記スズ化合物としては、例えば、下記一般式（ｃ）で表される化合物が挙げられる。【化4】
前記スズ化合物の具体例としては、トリブチルスズクロリド、トリフェニルスズクロリドなどが挙げられる。
【0081】
前記シリル化合物としては、例えば、下記一般式（ｄ）で表される化合物が挙げられる。【化5】
前記シリル化合物の具体例としては、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、トリメチルシリルヨージドなどが挙げられる。
【0082】
なお、以上の求電子剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。【0083】
前記求電子剤のマイクロリアクター導入時のモル濃度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．０１Ｍ〜４．０Ｍが好ましく、０．０５Ｍ〜３．０Ｍがより好ましく、０．１０Ｍ〜２．０Ｍが特に好ましい。前記濃度が０．０１Ｍ未満であると、単位時間あたりの含フッ素置換化合物の生成量が低下することがある。前記濃度が４．０Ｍを超えると、反応熱の除去が十分でないことがある。
【0084】
前記求電子剤のモル濃度と、前記有機フッ素化合物のモル濃度及び前記有機リチウム化合物のモル濃度との関係としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、溶解性、粘性、反応熱の除熱などの点で、それぞれのモル濃度が上記好ましい範囲内であることが好ましい。【0085】
前記マイクロリアクターの導入路から前記求電子剤を導入する流量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．１０ｍＬ／分〜５０ｍＬ／分が好ましく、０．５０ｍＬ／分〜２５ｍＬ／分がより好ましく、１．０ｍＬ／分〜１０ｍＬ／分が特に好ましい。前記流量が、０．１０ｍＬ／分未満であると、迅速な混合が実現されないことがあり、５０ｍＬ／分を超えると、圧力損失が大きく、含フッ素置換化合物の収率に影響することがある。
【0086】
前記求電子剤の前記マイクロリアクターに導入する流量と、前記メチルリチウム（反応生成物）の前記マイクロリアクターに導入する流量との関係としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、粘性、反応熱の除熱などの点で、それぞれの流量が上記好ましい範囲内であることが好ましい。【0087】
ここで、本発明者らにより、マイクロリアクターを用いた含フッ素置換化合物においては、前記有機フッ素化合物と、前記有機リチウム化合物及び前記求電子剤との当量比は、それぞれの濃度と流量との積の比に一致することが明らかとなっている。【0088】
前記有機フッ素化合物と前記求電子剤との当量比としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、前記有機フッ素化合物に対して、前記求電子剤が、１．０当量〜２０当量が好ましく、１．０当量〜５．０当量がより好ましく、１．０当量〜２．０当量が特に好ましい。前記当量比が、１．０当量未満であると、含フッ素置換化合物の収率が低下し、２０当量を超えると、反応生成物に対して求電子剤が過剰となり、含フッ素置換化合物の収率が低下することがある。【0089】
前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物との当量比としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、有機フッ素化合物に対して、有機リチウム化合物は、０．５当量〜５．０当量が好ましく、１．０当量〜３．０当量がより好ましい。前記当量比が０．５当量未満であると、ハロゲン−リチウム交換反応が十分に進まないことがあり、前記濃度が５．０当量以上であると、有機リチウム化合物が有機フッ素化合物に対して過剰となり、製造コストが高くなる。
【0090】
−溶媒−前記有機フッ素化合物、前記有機リチウム化合物及び前記求電子剤は、それぞれ溶媒に可溶化された液体の状態で、マイクロリアクターに導入されることが好ましい。なお、前記有機フッ素化合物及び前記求電子剤は、混合して溶媒に可溶化されてもよい。
前記溶媒としては、特に制限はなく、前記有機フッ素化合物、前記有機リチウム化合物、及び前記求電子剤の種類に応じて適宜選択することができる。
【0091】
前記溶媒としては、例えば、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒などが挙げられ、より具体的には、炭化水素系溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｉｓｏ−オクタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、デカリン、テトラリン、これらの誘導体などが挙げられ、エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシキエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジグライムなどが挙げられる。これらの中でも、前記有機フッ素化合物の溶解性、対カチオンに対する溶媒和の強さ、収率のよさの点でジエチルエーテルが好ましい。【0092】
また、前記対カチオンに配位し、立体障害を大きくする目的で、アミン化合物や環状エーテルを少量溶媒に添加してもよい。前記アミン化合物としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−ヘキサメチルホスホリルトリアミド（ＨＭＰＡ）などが挙げられ、環状エーテルとしては、例えば、クラウンエーテルなどが挙げられる。
【0093】
＜その他の工程＞前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記含フッ素置換化合物とメタノールとを更に連続してマイクロリアクターに導入する工程が挙げられる。本工程は、前記含フッ素置換化合物を生成させたフローリアクターの下流に更にマイクロミキサー及びフローリアクターが設けられたマイクロリアクターにメタノールを導入することにより、連続的にメタノールクエンチを行う工程である。前記工程をマイクロリアクターで行うことにより、メタノールクエンチにおける高速混合、精密温度制御、及び精密滞留時間制御が実現され、含フッ素置換化合物収率を向上させることができる。
【0094】
前記メタノールの流量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．１０ｍＬ／分〜５０ｍＬ／分が好ましく、０．５０ｍＬ／分〜２５ｍＬ／分がより好ましく、１．０ｍＬ／分〜１０ｍＬ／分が特に好ましい。前記流量が、０．１０ｍＬ／分未満であると、迅速な混合が実現されず、含フッ素置換化合物の収率が低下することがあり、５０ｍＬ／分を超えると、圧力損失が大きくなることがある。
【0095】
前記メタノールクエンチにおける滞留時間としては、０．１０秒間〜３０秒間が好ましく、０．５０秒間〜１０秒間がより好ましく、１．０秒間〜５．０秒間が特に好ましい。前記滞留時間が、０．１０秒間未満であると、十分なクエンチが実現されないことがあり、３０秒間を超えると、圧力損失が大きくなることがある。
【0096】
（含フッ素置換化合物）本発明の含フッ素置換化合物は、下記一般式（１）から（１０）のいずれかで表される新規の含フッ素置換化合物であり、本発明の含フッ素置換化合物の製造方法により製造される。
【化6】
【実施例】
【0097】
以下に本発明の実施例を説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。【0098】
（試験例１）従来のバッチ型反応器における含フッ素置換化合物の製造方法と同様の温度条件で、マイクロリアクターを用いた場合に含フッ素置換化合物を製造できることを確かめるため、以下の試験を行った。
【0099】
＜マイクロリアクター＞本試験例で用いたマイクロリアクターは、Ｔ字型の管継手からなるマイクロミキサーと、前記マイクロミキサーの下流に連結されたチューブリアクターとを含んで構成される。
【0100】
−マイクロミキサー−前記マイクロミキサー（図２では、「Ｍ１」と記載する。）としては、三幸精機工業株式会社製の特注品を使用した（本実施例の記載に基づいて製造を依頼し、同等のものを入手することが可能である）。なお、本実施例で使用したマイクロミキサーは、その内部に第一の導入路、第二の導入路及びこれらが合流する流路の一部を有し、前記マイクロミキサー内においては、そのいずれの内径も同じである。したがって、以下、これらの内径をまとめて「マイクロミキサーの内径」と称する。
【0101】
−チューブリアクター−前記チューブリアクター（図２では、「Ｒ１」と記載する。）としては、ジーエルサイエンス株式会社製ステンレスチューブを使用した。送液用のポンプとしては、ハーバード社製シリンジポンプ Ｍｏｄｅｌ １１ Ｐｌｕｓを使用した。反応温度の調節は、マイクロリアクター全体を恒温槽に埋没させることで行った。
【0102】
＜マイクロリアクターに導入する溶液の調製＞ＣＦ３（ＣＦ２）５Ｂｒ（トリデカフルオロヘキシルブロミド、ＴＣＩ（東京化工業株式会社）製）及びベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）を、ＴＨＦとジエチルエーテル（（Ｃ２Ｈ５）２Ｏ、以下ではＥｔ２Ｏとも表記する）の混合溶液（体積比率は、ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ＝２／１）で希釈し、それぞれの濃度が０．１２Ｍ、０．１０Ｍである混合溶液を調製した。また、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、関東化学株式会社製）をヘキサン（ｈｅｘａｎｅ）で希釈し、０．４０Ｍのｓｅｃ−ブチルリチウム溶液を調製した。
【0103】
＜反応条件＞調製したＣＦ３（ＣＦ２）５Ｂｒとベンズアルデヒドとの混合溶液をマイクロリアクターＭ１の一方から導入し、ｓｅｃ−ブチルリチウム溶液をマイクロリアクターのもう一方から導入した。前記溶液は、各々ガスタイトシリンジに吸い上げた後、ハーバード社製シリンジポンプを用いて、マイクロリアクターに送液した。
これらは、マイクロミキサーＭ１において混合され、チューブリアクターＲ１内で連続的な反応を行い、含フッ素置換化合物を生成した（図２参照）。
【0104】
前記マイクロリアクターは、図２に示すように、Ｔ字型マイクロミキサー（Ｍ１）、マイクロチューブリアクター（Ｒ１）、プレクーリングのためのチューブリアクター（Ｐ１、Ｐ２）から構成されている。マイクロミキサーＭ１には、Ｔ字型マイクロミキサー（マイクロミキサー１、三幸精機工業株式会社製、内径２５０μｍ、図２参照）を使用した。マイクロチューブリアクター及びプレクーリングのためのチューブリアクターは、ジーエルサイエンス株式会社製のステンレスチューブ（外径１／１６インチ（１．５８ｍｍ）、内径１，０００μｍ）を用いている。なお、滞留時間は、流量を変えずにステンレス製チューブの長さを変えることで調節することができる。また、マイクロリアクター全体を恒温槽に埋没させて、反応温度を−７８℃に設定した。
【0105】
Ｔ字型ミキサーＭ１には、前記ＣＦ３（ＣＦ２）５Ｂｒとベンズアルデヒドとの混合溶液と、前記ｓｅｃ−ブチルリチウム溶液を、それぞれ６．００ｍＬ／分、１．５０ｍＬ／分の流量でシリンジポンプを用いて送液した。【0106】
チューブリアクターＲ１（内径１，０００μｍ、長さ５０ｃｍ）における滞留時間は３．１４秒間とした。また、プレクーリングのためのチューブリアクター（Ｐ１、Ｐ２）はすべて内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍを用いた。
混合した反応溶液は反応が安定化するまでの数分間は廃棄し、その後サンプリング管に３０秒間採取した。
【0107】
＜収率の測定＞得られた反応溶液について、ガスクロマトグラフィーを用いた内部標準法により、含フッ素置換化合物の収率を求めた。なお、測定には、ＧＣ−２０１４（株式会社島津製作所製）を用いた。結果を表１に示す。
【0108】
（試験例２〜８）試験例１において、有機リチウム化合物の種類、反応温度Ｔ（℃）及びチューブリアクター内の滞留時間ｔ（秒間）を表１に示す組み合わせに変更した以外は、試験例１と同様にして、含フッ素置換化合物の収率を測定した。結果を表１に示す。
なお、前記滞留時間ｔは、チューブリアクターの長さを５０ｃｍから２００ｃｍに変えることにより、３．１４秒間から１２．６秒間に変更した。
【0109】
【表1】
【0110】
試験例１〜８の結果から、従来と同じ温度条件において、マイクロリアクターを用いて含フッ素置換化合物を生成できることが分かった。また、有機リチウム化合物の種類としては、ｓｅｃ−ブチルリチウムよりもｎ−ブチルリチウムを用いた方が収率が高いことが分かった。【0111】
次に、含フッ素置換化合物の収率に対する連続的なメタノールクエンチ及び溶液導入流量の効果を調べるため、以下の試験を行った。【0112】
（試験例９）【0113】
＜マイクロリアクター＞本試験例で用いたマイクロリアクターは、図３に示すように、Ｔ字型マイクロミキサー（Ｍ１、Ｍ２）、マイクロチューブリアクター（Ｒ１、Ｒ２）、プレクーリングのためのチューブリアクター（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３）から構成されている。
マイクロミキサーＭ１、マイクロミキサーＭ２には、ともにＴ字型マイクロミキサー（マイクロミキサー１及び２、三幸精機工業株式会社製、内径２５０μｍ又は５００μｍ、図３参照）を使用した。マイクロチューブリアクター及びプレクーリングのためのチューブリアクターは、ジーエルサイエンス株式会社製のステンレスチューブ（外径１／１６インチ（１．５８ｍｍ）、内径１，０００μｍ）を用いた。なお、滞留時間は、流量を変えずにステンレス製チューブの長さを変えて調節した。また、マイクロリアクター全体を恒温槽に埋没させて、反応温度を−７８℃に設定した。
【0114】
＜マイクロリアクターに導入する溶液の調製＞試験例１において、ＣＦ３（ＣＦ２）５Ｂｒ及びベンズアルデヒドのそれぞれの濃度を０．２０Ｍ、０．１０Ｍとし、ｎ−ブチルリチウム（関東化学株式会社社製）をヘキサン（ｈｅｘａｎｅ）で希釈し、０．７２Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液を調製した以外は、試験例１と同様にしてマイクロリアクターに導入する溶液を調整した。
【0115】
＜反応条件＞Ｔ字型ミキサーＭ１には、前記ＣＦ３（ＣＦ２）５Ｂｒとベンズアルデヒドとの混合溶液と、前記ｎ−ブチルリチウム溶液を、それぞれ６．００ｍＬ／分、１．５０ｍＬ／分の流量でシリンジポンプを用いて送液した。これらの溶液は、マイクロミキサーＭ１において混合され、チューブリアクター内で連続的な反応を行わせた。また、マイクロリアクターＭ２の一方からメタノール（和光純薬工業株式会社社製）を導入した。マイクロミキサーＭ２において、前記反応物と前記メタノールとを混合させることにより、メタノールクエンチを行った（図３参照）。
【0116】
チューブリアクターＲ１（内径１，０００μｍ、長さ１２．５ｃｍ）における滞留時間は０．７８５秒間とした。混合した反応溶液は反応が安定化するまでの数分間は廃棄し、その後サンプリング管に３０秒間採取した。
【0117】
＜収率の測定＞試験例１と同様にして、含フッ素置換化合物の収率を測定した。結果を表２に示す。
【0118】
（試験例１０〜１４）試験例９において、溶液を導入する流量（ｍＬ／分）及びチューブリアクター内の滞留時間ｔ（秒間）を表２に示す組み合わせに変更した以外は、試験例９と同様にして、含フッ素置換化合物の収率を測定した。結果を表２に示す。
なお、前記滞留時間ｔは、チューブリアクターの長さを１２．５ｃｍから５０ｃｍ又は２００ｃｍに変えることにより、０．７８５秒間から３．１４秒間又は１２．６秒間に変更した。
【0119】
【表2】
【0120】
試験例９〜１４の結果から、マイクロリアクターを用いて連続的なメタノールクエンチを行うことにより、含フッ素置換化合物の収率を大幅に向上できることが分かった。また、有機フッ素化合物、有機リチウム化合物及び求電子剤をマイクロリアクターに導入する流量を多くすることにより、含フッ素置換化合物の収率を向上できることが分かった。【0121】
（実施例１）＜マイクロリアクター＞
本実施例で用いたマイクロリアクターは、Ｔ字型の管継手からなるマイクロミキサーと、前記マイクロミキサーの下流に連結されたチューブリアクターとを含んで構成される（図４参照）。
【0122】
−マイクロミキサー−前記マイクロミキサー（図４では、「Ｍ１」、「Ｍ２」と記載する。）としては、三幸精機工業株式会社製の特注品を使用した（本実施例の記載に基づいて製造を依頼し、同等のものを入手することが可能である）。なお、本実施例で使用したマイクロミキサーは、その内部に第一の導入路、第二の導入路及びこれらが合流する流路の一部を有し、前記マイクロミキサー内においては、そのいずれの内径も同じである。したがって、以下、これらの内径をまとめて「マイクロミキサーの内径」と称する。
【0123】
−チューブリアクター−前記チューブリアクター（図４では、「Ｒ１」、「Ｒ２」と記載する。）としては、ジーエルサイエンス株式会社製ステンレスチューブを使用した。送液用のポンプとしては、ハーバード社製シリンジポンプ Ｍｏｄｅｌ １１ Ｐｌｕｓを使用した。反応温度の調節は、マイクロリアクター全体を恒温槽に埋没させることで行った。
【0124】
＜マイクロリアクターに導入する溶液の調製＞有機フッ素化合物であるＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２Ｂｒ（トリデカフルオロヘキシルブロミド、東京化成工業株式会社製）と、求電子剤であるベンズアルデヒドとを、ＴＨＦ及びジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）の混合溶液（体積比率は、ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ＝２／１）で希釈し、それぞれの濃度が０．１０Ｍ、０．１２Ｍである混合溶液を調製した。また、メチルリチウム（ＭｅＬｉ、関東化学株式会社製）をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で希釈し、０．４２Ｍのメチルリチウム溶液を調製した。
【0125】
＜反応条件＞調製した０．１０ＭのＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２Ｂｒと０．１２Ｍのベンズアルデヒドとの混合溶液をマイクロリアクターＭ１の一方から導入し、０．４２Ｍのメチルリチウム溶液をマイクロリアクターのもう一方から導入した。前記溶液は、各々ガスタイトシリンジに吸い上げた後、ハーバード社製シリンジポンプを用いて、マイクロリアクターに送液した。
これらは、マイクロミキサーＭ１において混合され、チューブリアクター内で連続的な反応を行わせた。また、マイクロリアクターＭ２の一方からメタノールを導入した。マイクロミキサーＭ２において、前記反応物と前記メタノールとを混合し、含フッ素置換化合物を製造した（図４参照）。
【0126】
前記マイクロリアクターは、図４に示すように、Ｔ字型マイクロミキサー（Ｍ１、Ｍ２）、マイクロチューブリアクター（Ｒ１、Ｒ２）、プレクーリングのためのチューブリアクター（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３）から構成されている。マイクロミキサーＭ１、マイクロミキサーＭ２には、ともにＴ字型マイクロミキサー（三幸精機工業株式会社製、内径２５０μｍ又は５００μｍ、図４参照）を使用した。マイクロチューブリアクター及びプレクーリングのためのチューブリアクターは、ジーエルサイエンス株式会社製のステンレスチューブ（外径１／１６インチ（１．５８ｍｍ）、内径１，０００μｍ）を用いた。また、マイクロリアクター全体を恒温槽に埋没させて、反応温度を０℃に設定した。
【0127】
第一のＴ字型ミキサーＭ１（内径２５０μｍ）には、前記ＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２Ｂｒ及び前記メチルリチウムの混合溶液と、前記メチルリチウム溶液を、それぞれ９．００ｍＬ／分、２．２５ｍＬ／分の流量でシリンジポンプを用いて送液した。第二のＴ字型ミキサーＭ２（内径５００μｍ）には、メタノールを２．２５ｍＬ／分の流量で送液した。
【0128】
チューブリアクターＲ１（内径１，０００μｍ、長さ５０ｃｍ）における滞留時間は２．０９秒間、チューブリアクターＲ２（内径１，０００μｍ、長さ５０ｃｍ）における滞留時間は１．６５秒間とした。また、プレクーリングのためのチューブリアクター（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３）は内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍを用いた。
混合した反応溶液は反応が安定化するまでの数分間は廃棄し、その後サンプリング管に３０秒間採取した。
【0129】
＜収率の測定＞試験例１と同様にして含フッ素置換化合物の収率を求めた。結果を表３に示す。
【0130】
（実施例２〜１０及び比較例１〜５）実施例１において、有機フッ素化合物の種類、前記有機フッ素化合物及び求電子剤の溶媒の種類、並びに反応温度をそれぞれ表１に示すように変更したこと以外は、実施例１と同様にして、実施例２〜１０及び比較例１〜５の含フッ素置換化合物を製造し、収率を測定した。結果を表１に示す。
【0131】
【表3】
【0132】
（実施例１１）−マイクロリアクター−
実施例１１で用いたマイクロリアクターは、Ｔ字型の管継手からなるマイクロミキサーと、前記マイクロミキサーの下流に連結されたチューブリアクターとを含んで構成される（図５参照）。なお、前記マイクロミキサー及び前記チューブリアクターは、実施例１と同じものを用いた。
【0133】
＜導入する溶液の調製＞ＣＦ３ＣＦ２Ｉ（ヨードペンタフルオロエタン、アルドリッチ社製）及びベンズアルデヒドを、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で希釈し、それぞれの濃度が０．１０Ｍ、０．１２Ｍである混合溶液を調製した。ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で希釈し、０．１２Ｍの溶液に調製した。メチルリチウム（ＭｅＬｉ）をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で希釈し、０．４２Ｍのメチルリチウム溶液を調製した。
【0134】
＜反応条件＞調製したＣＦ３ＣＦ２Ｉとベンズアルデヒドとの混合溶液をマイクロリアクターＭ１の一方から導入し、メチルリチウム溶液をマイクロリアクターのもう一方から導入した。前記溶液は、各々ガスタイトシリンジに吸い上げた後、ハーバード社製シリンジポンプを用いて、マイクロリアクターに送液した。
これらは、マイクロミキサーＭ１において混合され、チューブリアクター内で連続的な反応を行い、また、マイクロリアクターＭ２の一方からメタノールを導入した。マイクロミキサーＭ２において、前記反応物と前記メタノールとが混合され、メタノールクエンチを行った（図５参照）。
【0135】
前記マイクロリアクターは、図５に示すように、Ｔ字型マイクロミキサー（Ｍ１、Ｍ２）、マイクロチューブリアクター（Ｒ１、Ｒ２）、プレクーリングのためのチューブリアクター（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３）から構成されている。マイクロミキサーＭ１、マイクロミキサーＭ２には、ともにＴ字型マイクロミキサー（マイクロミキサー１、三幸精機工業株式会社製、内径２５０μｍ又は５００μｍ、図２参照）を使用した。マイクロチューブリアクター及びプレクーリングのためのチューブリアクターは、ジーエルサイエンス株式会社製のステンレスチューブ（外径１／１６インチ（１．５８ｍｍ）、内径１，０００μｍ）を用いた。また、マイクロリアクター全体を恒温槽に埋没させて、反応温度を０℃に設定した。
【0136】
第１のＴ字型ミキサーＭ１（内径２５０μｍ）には、前記ＣＦ３ＣＦ２Ｉ（ヨードペンタフルオロエタン）及び前記メチルリチウムの混合溶液と、前記メチルリチウム溶液を、それぞれ９．００ｍＬ／分、２．２５ｍＬ／分の流量でシリンジポンプを用いて送液した。第２のＴ字型ミキサーＭ２（内径５００μｍ）には、メタノールを３．００ｍＬ／分の流量で送液した。
【0137】
チューブリアクターＲ１（内径１，０００μｍ、長さ５０ｃｍ）における滞留時間は２．０９秒間、チューブリアクターＲ２（内径１，０００μｍ、長さ５０ｃｍ）における滞留時間は１．６５秒間とした。また、プレクーリングのためのチューブリアクター（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３）は内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍを用いた。
混合した反応溶液は反応が安定化するまでの数分間は廃棄し、その後サンプリング管に３０秒間採取した。
【0138】
＜収率の測定＞含フッ素置換化合物の収率を、実施例１と同様にして測定した。結果を表４に示す。
【0139】
（実施例１２〜２２）実施例１１において、有機フッ素化合物としてのＣＦ3ＣＦ2Ｉ（ヨードペンタフルオロエタン）及び求電子剤としてのベンズアルデヒドをそれぞれ表１に示す成分に変更したこと以外は、実施例１１と同様にして、実施例１２〜２２の含フッ素置換化合物を製造し、収率を測定した。結果を表４に示す。
【0140】
【表4】
【0141】
実施例１１〜２２の結果から、マイクロリアクターを用いることにより、過剰量のパーフルオロアルキルハライドを使用することなく、工業的に実施可能な温度で、煩雑な操作をせずに、含フッ素置換化合物を製造することができることが分かった。また、実施例１４、１５、１８、１９、２０及び２１において新規の含フッ素置換化合物を製造できることができた。【0142】
（実施例２３）本実施例では、目的とする含フッ素化合物の収率が低い求電子剤を用いた場合のマイクロリアクター内における反応温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）との関係を明らかにするため以下の操作を行った。
【0143】
＜溶液の調製＞有機フッ素化合物としてＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２Ｉ（トリデカフルオロヘキシルヨージド、東京化成工業株式会社製）と、メチルリチウムとをマイクロリアクターに導入して反応させた後、反応生成物とＢｕ３ＳｎＣｌ（トリブチルスズクロリド、アルドリッチ社製）とを反応させてパーフルオロ基置換化合物を形成させた。
次いで、反応停止剤としてメタノールをマイクロリアクターに導入し、前記フッ素置換化合物との連続的なメタノールクエンチを行い、ＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２ＳｎＢｕ３（パーフルオロヘキシルトリブチルスズ）を製造した（図６参照）。
【0144】
＜マイクロリアクター＞マイクロリアクターは、Ｔ字型マイクロミキサー（Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３）、マイクロチューブリアクター（Ｒ１、Ｒ２、Ｍ３）、プレクーリングのためのチューブリアクター（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４）から構成されている（図６参照）。
マイクロミキサーＭ１、マイクロミキサーＭ２、マイクロミキサーＭ３には、ともにＴ字型マイクロミキサー（三幸精機工業株式会社製、Ｍ１の内径：２５０μｍ、Ｍ２及びＭ３の内径：５００μｍ、図６参照）を使用した。
マイクロチューブリアクター及びプレクーリングのためのチューブリアクターは、ジーエルサイエンス株式会社製のステンレスチューブ（外径１／１６インチ（１．５８ｍｍ）、内径１，０００μｍ）を用いていた。
【0145】
＜反応条件＞滞留時間は、流量を変えずにチューブリアクターの長さを３．５ｃｍ、６．０ｃｍ、１２．５ｃｍ、２５ｃｍ、５０ｃｍ、１００ｃｍ、２００ｃｍに変えて調節した。また、マイクロリアクターを所定の恒温槽（恒温槽の温度Ｔ：−４８℃、−５８℃、−６８℃及び−７８℃）に埋没させて、反応温度を設定した。
【0146】
有機フッ素化合物であるＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２Ｉは、ジエチルエーテルで希釈し、０．１４Ｍの溶液に調製した。有機リチウム化合物であるメチルリチウムは、ジエチルエーテルで希釈し、０．４８Ｍの溶液に調製した。求電子剤であるＢｕ３ＳｎＣｌは、ジエチルエーテルで希釈し、０．８４Ｍの溶液に調製した。これらの溶液は、各々ガスタイトシリンジに吸い上げた後、ハーバード社製シリンジポンプを用いて、マイクロリアクターに送液した。第１のＴ字型ミキサーＭ１（内径２５０μｍ）には、ＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２Ｉ溶液と、メチルリチウム溶液を、それぞれ９．００ｍＬ／分、２．２５ｍＬ／分の流量でシリンジポンプを用いて送液した。
第２のＴ字型ミキサーＭ２（内径５００μｍ）には、Ｂｕ３ＳｎＣｌ溶液を１．５０ｍＬ／分の流量で送液した。
第３のＴ字型ミキサーＭ３（内径２５０μｍ）には、メタノール溶液を２．００ｍＬ／分の流量で送液した。
チューブリアクターＲ１（内径１，０００μｍ）における滞留時間ｔは、前述のようにして変化させ、０．１５秒間、０．２５秒間、０．５２秒間、１．１秒間、２．１秒間、４．２秒間、８．４秒間とした。チューブリアクターＲ２（内径１，０００μｍ、長さ５０ｃｍ）における滞留時間は、１．８５秒間、チューブリアクターＲ３（内径１，０００μｍ、長さ５０ｃｍ）における滞留時間は１．６０秒間とした。
また、プレクーリングのためのチューブリアクター（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４）は、すべて内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍを用いた。
【0147】
＜収率の測定＞最終的に得られた溶液を実施例１と同様に処理し、トリデカフルオロヘキシルスズ含フッ素置換化合物の収率を実施例１と同様にして求めた。結果を図７に示す。
なお、図７では、Ｘ軸を滞留時間とし、Ｙ軸を反応温度としたカウンタープロット上にトリデカフルオロヘキシルスズの収率を示した。
【0148】
実施例２３の結果から、前記反応温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）との関係としては、含フッ素置換化合物の収率の点で、次式Ｔ≦−３．８ｔ−４８を満たすことが好ましいことが分かった。【0149】
（実施例２４）実施例２３において、有機フッ素化合物をＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２Ｉ（トリデカフルオロヘキシルヨージド）からＣＦ３ＣＦ２Ｉ（ヨードペンタフルオロエタン、アルドリッチ社製）に変更し、恒温槽の温度Ｔを０℃、−２６℃、−５２℃及び−７８℃）に変更した以外は、実施例２３と同様にして、含フッ素置換化合物の収率を求めた（図８参照）。結果を図９に示す。
【0150】
実施例２４の結果から、含フッ素置換化合物の収率の点で、Ｔ≦０を満たすことが好ましく、Ｔ≦−２６を満たすことがより好ましいことが分かった。【0151】
（実施例２５）実施例２３において、有機フッ素化合物をＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２Ｉ（トリデカフルオロヘキシルヨージド）からＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２Ｉ（ヘプタフルオロプロピルヨージド、東京化成工業株式会社製）に変更した以外は、実施例２３と同様にして、含フッ素置換化合物の収率を求めた（図８参照）。結果を図１０に示す。
【0152】
実施例２５の結果から、含フッ素置換化合物の収率の点で、Ｔ≦−３．２ｔ−４５を満たすことが好ましいことが分かった。【0153】
（実施例２６）実施例２３において、有機フッ素化合物をＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２Ｉ（トリデカフルオロヘキシルヨージド）からＣＦ３（ＣＦ２）２ＣＦ２Ｉ（ノナフルオロブチルヨージド、東京化成工業株式会社製）に変更した以外は、実施例２３と同様にして、含フッ素置換化合物の収率を求めた（図８参照）。結果を図１１に示す。
【0154】
実施例２６の結果から、含フッ素置換化合物の収率の点で、Ｔ≦−５．１ｔ−４７を満たすことが好ましいことが分かった。【0155】
（実施例２７）実施例２３において、有機フッ素化合物をＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２Ｉ（トリデカフルオロヘキシルヨージド）からＣＦ３（ＣＦ２）３ＣＦ２Ｉ（ウンデカフルオロペンチルヨージド、東京化成工業株式会社製）に変更した以外は、実施例２３と同様にして、含フッ素置換化合物の収率を求めた（図８参照）。結果を図１２に示す。
【0156】
実施例２７の結果から、含フッ素置換化合物の収率の点で、Ｔ≦−７．１ｔ−４７を満たすことが好ましいことが分かった。【0157】
なお、以上の実施例２３〜２７から、ＣＦ３（ＣＦ２）ｎＣＦ２Ｌｉの安定性は、ｎ＝０（炭素数２）では、安定性が高く、ｎ＝１以上（炭素数３以上）では不安定になるものの、ｎ＝２以上ではアルキル鎖の長さに関わらず、ほぼ同様の安定性を有していると考えられる。【0158】
（実施例２８〜３２）実施例２３において、恒温槽の温度（反応温度）Ｔを−６８℃とし、滞留時間を０．１５秒間とし、有機フッ素化合物及び求電子剤を下記表５に示す組み合わせに変更した以外は、実施例２３と同様にして、含フッ素置換化合物を製造し、収率を測定した。結果を表５に示す。なお、表５には、実施例２３〜２７における恒温槽の温度（反応温度）Ｔ＝−６８℃、滞留時間ｔ＝０．１５秒間の場合の収率も示す。
【0159】
【表5】
【0160】
表５から、前記マイクロリアクターを用いることで、従来のバッチ型反応器においては、目的の含フッ素置換化合物の収率が非常に低い、或いは目的の含フッ素置換化合物を得ることが不可能とされてきたタイプの求電子剤を使用することができ、目的の含フッ素置換化合物の収率を大幅に向上できることが分かった。また、実施例２７、２９、３０及び３１において新規の含フッ素置換化合物を製造できた。【0161】
（実施例３３）実施例２３において、有機フッ素化合物をＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２Ｉ（トリデカフルオロヘキシルヨージド）から１−（トリフルオロメチル）ビニルブロミド（東京化成工業株式会社製）に変更し、恒温槽の温度Ｔを−２８℃、−４８℃、−６５℃、−７８℃、及び−９０℃、チューブリアクターＲ１における滞留時間ｔを０．０１４秒間、０．０５５秒間、０．２２秒間、０．７９秒間、３．１秒間、６．３秒間、及び１３秒間とした以外は、実施例２３と同様にして、含フッ素置換化合物の収率を求めた（図１３参照）。結果を図１４に示す。
【0162】
図１４から、従来の反応温度（−１０５℃；Ｎａｄａｎｏ Ｒ， Ｆｕｃｈｉｂｅ Ｋ， Ｉｋｅｄａ Ｍ， Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｈ， Ｉｃｈｉｋａｗａ Ｊ． Ｃｈｅｍ Ａｓｉａｎ Ｊ． ２０１０；５（８）：１８７５−１８８３参照）よりも高い温度域において１−（トリフルオロメチル）ビニルリチウムを生成でき、より短時間で目的の含フッ素置換化合物を得られることが分かった。また、含フッ素置換化合物の収率の点で、Ｔ≦−７．２ｔ−４５を満たすことが好ましいことが分かった。【0163】
（実施例３４〜３５）実施例３３において、恒温槽の温度（反応温度）Ｔを−７８℃とし、滞留時間を０．０５５秒間とし、求電子剤を下記表６に示す化合物に変更した以外は、実施例３３と同様にして、含フッ素置換化合物を製造し、収率を測定した。結果を表６に示す。なお、表６には、実施例３３における恒温槽の温度（反応温度）Ｔ＝−７８℃、滞留時間ｔ＝０．０５５秒間の場合の収率も示す。
【0164】
【表6】
【0165】
表６から、前記マイクロリアクターを用いることで、工業的に実施可能な温度で、複雑な装置の利用や煩雑な操作をせずに、目的の含フッ素置換化合物を製造できることが分かった。また、実施例３４及び３５において新規の含フッ素置換化合物を製造できた。【産業上の利用可能性】
【0166】
本発明の含フッ素置換化合物の製造方法によれば、工業的に実施可能な温度で、複雑な装置の利用や煩雑な操作をせずに、含フッ素置換化合物を製造することができ、従来の製造方法では収率が低かった含フッ素置換化合物の収率を向上させることができ、更に従来の製造方法では製造することができなかった新規の含フッ素置換化合物を製造することができるため、例えば、医薬、農薬、液晶、燃料電池などの様々な分野で好適に利用することができる。【符号の説明】
【0167】
１ マイクロミキサー