特許 5965084 トリフルオロアセチル酢酸からの６−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸誘導体の調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B1)

(11)【特許番号】5965084

(24)【登録日】2016年7月8日

(45)【発行日】2016年8月3日

(54)【発明の名称】トリフルオロアセチル酢酸からの６−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸誘導体の調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/803 20060101AFI20160721BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/803

【請求項の数】9

【全頁数】14

(21)【出願番号】特願2015-563103(P2015-563103)

(86)(22)【出願日】2014年7月17日

(86)【国際出願番号】EP2014065366

(87)【国際公開番号】WO2015007837

(87)【国際公開日】20150122

【審査請求日】2016年2月9日

(31)【優先権主張番号】13177234.5

(32)【優先日】2013年7月19日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】61/856,262

(32)【優先日】2013年7月19日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】13195611.2

(32)【優先日】2013年12月4日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】13198150.8

(32)【優先日】2013年12月18日

(33)【優先権主張国】EP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】502336151

【氏名又は名称】ロンザ・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】サラゴサ・デールバルト，フロレンシオ

(72)【発明者】

【氏名】ベルシエ，ミヒャエル

(72)【発明者】

【氏名】テシュラー，クリストフ

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００６−５１９８０３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００６／０５９１０３（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 HETEROCYCLES，１９９７年，46，pp.129-132

【文献】 SYNTHESIS，２００３年，10，pp.1531-1540

【文献】 DATABASE CASREACT ON STN, AN 152:357836, CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, 2009, 45(9), 1147-1148

【文献】 DATABASE CASREACT ON STN, AN 145:7986, RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 2005, 41(9), 1367-1373

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２１３／８０３

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ステップ（ＳｔｅｐＳ１）を含む、式（Ｉ）；

【化1】

の化合物の調製方法であって、
前記ステップ（ＳｔｅｐＳ１）が、反応（ＲｅａｃＳ１）を含み；
前記反応（ＲｅａｃＳ１）が、化合物（ＩＩ）と、式（ＩＩＩ）の化合物および式（ＩＶ）の化合物との反応であり；
前記化合物（ＩＩ）が、式（ＩＩ−１）の化合物、式（ＩＩ−２）の化合物、式（ＩＩａ）の化合物およびそれらの混合物

【化2】

（式中、
Ｒ１は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ＝ＣＨ_２、ベンジル、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され；
Ｒ１のＣ_１−１０アルキルは、置換されていないまたは、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−５アルキル、Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、Ｓ−Ｃ_１−１０アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−１０アルキル、Ｓ（Ｏ_２）−Ｃ_１−１０アルキル、Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルおよび１，２，４−トリアゾリルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の同一であるまたは異なる置換基で置換されており；
Ｒ１のベンジル、フェニルおよびナフチルは互いに独立に、置換されていないまたは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＯ_２およびＣＮからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の同一であるまたは異なる置換基で置換されており；
Ｙは、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ＮＨ_２、ＮＨＲ４およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるまたは異なっており、互いに独立にＣ_１−６アルキルであるまたは一緒になってテトラメチレンもしくはペンタメチレン鎖を表し；
Ｒ１０は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
フェニルは、置換されていないまたは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルおよびフェニルからなる群から互いに独立に選択される１もしくは２個の同一であるまたは異なる置換基で置換されており；
Ｒ２０は、Ｃ_１−６アルキル、Ｏ（ＣＯ）ＣＨ_３、Ｏ（ＣＯ）ＣＦ_３およびＯＳＯ_３Ｈからなる群から選択される）
からなる群から選択される、方法。

【請求項2】

反応（ＲｅａｃＳ１）が、ワンポットで実行される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒ１が、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ＝ＣＨ_２、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ１のＣ_１−５アルキルが、置換されていないまたは、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３、Ｏ−Ｃ_１−５アルキル、Ｓ−Ｃ_１−５アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−５アルキル、Ｓ（Ｏ_２）−Ｃ_１−５アルキル、Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび１，２，４−トリアゾリルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の同一であるまたは異なる置換基で置換されており；
Ｒ１のベンジルおよびフェニルが互いに独立に、置換されていないまたは、ハロゲン、Ｃ_１−２アルコキシ、ＮＯ_２およびＣＮからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の同一であるまたは異なる置換基で置換されている、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

Ｙが、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＨＲ４およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が、同一であるまたは異なっており、互いに独立にＣ_１−６アルキルであるまたは一緒になってテトラメチレンもしくはペンタメチレン鎖を表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

Ｒ１０が、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
フェニルが、置換されていないまたは、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ_１−６アルキルからなる群から互いに独立に選択される１もしくは２個の同一であるまたは異なる置換基で置換される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

Ｒ２０が、Ｃ_１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）ＣＨ_３、Ｏ（ＣＯ）ＣＦ_３およびＯＳＯ_３Ｈからなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

化合物（ＩＩ）が、式（ＩＩ−１）の化合物、式（ＩＩ−２）の化合物およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

反応（ＲｅａｃＳ１）が溶媒中で実行され；前記溶媒が溶媒（ＳｏｌｖＳ１）であり、前記溶媒（ＳｏｌｖＳ１）が、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、３−メチル−ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

反応（ＲｅａｃＳ１）が酸の存在下で実行され、前記酸が化合物（ＡｄｄＳ１）であり；前記化合物（ＡｄｄＳ１）が、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、硫酸、塩酸、無水酢酸、塩化アセチル、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、トリフルオロアセチル酢酸およびオルトエステルからの６−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸誘導体の調製方法ならびに医薬、化学または農薬製品の調製のためのそれらの使用を開示する。

【背景技術】

【0002】

２−トリフルオロメチルピリジンおよび６−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸誘導体は、生物学的に活性な化合物を調製するための中間体である。例えば、ＷＯ００／３９０９４Ａ１は、除草剤としてのトリフルオロメチルピリジンを開示しており、ＷＯ２００６／０５９１０３Ａ２は、医薬、化学および農薬製品の製造における中間体としてのトリフルオロメチルピリジンを開示しており、ＷＯ２００８／０１３４１４Ａ１は、バニロイド受容体アンタゴニストとしてのトリフルオロメチルピリジンを開示しており、ＷＯ２０１２／０６１９２６Ａ１は、カルシウムチャンネル遮断薬としてのトリフルオロメチルピリジンを記載している。

【0003】

６−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸誘導体の調製のための一般的な経路は、Ｏｋａｄａら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９７、４６、１２９−１３２頁によって最初に報告されており、ほかの人によって若干修正されているだけである。一般的な合成戦略をスキーム１：

【0004】

【化1】

にまとめる。

【0005】

この経路は、エチルビニルエーテルが非常に可燃性であり、したがって取り扱いが困難であるので、また、トリフルオロアセチル化エノールエーテルおよびトリフルオロアセチル化エナミン中間体が不安定であり、長期間保存することができないので、６−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸誘導体の大規模生産について欠点を有している。さらに大部分のビニルエーテルは変異原性である。

【0006】

Ｖｏｌｏｃｈｎｙｕｋら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００３、１０、１５３１−１５４０頁は、４位において、トリフルオロメチル残基で置換されたピリジンの調製方法を開示している。このピリジンは二環式複素環の一部である。この方法は、トリフルオロアセチルケトンまたはトリフルオロアセチル酢酸のエチルエステルと反応するアミノピラゾールで開始する。この方法は、Ｖｏｌｏｃｈｎｙｕｋの６位が、Ｖｏｌｏｃｈｎｕｙｋの二環式複素環のピラゾール部分とピリジン部分を連結する環内Ｃ原子であるので、基本的には、本発明の所望の６−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸誘導体を調製するのに適していない。この開示は、トリフルオロアセチル酢酸の使用については全く言及していない。

【0007】

ＷＯ２００４／０７８７２９Ａ１は、とりわけ、ビニルエーテルから調製される４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンからの式（Ｘａ）；

【0008】

【化2】

の化合物の調製を開示しており、実施例Ｐ２の１８頁には、式（Ｉ−２）

【0009】

【化3】

の化合物の調製のための４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンの使用を開示している。

【0010】

式（Ｘａ）の化合物および式（Ｉ−２）の化合物は、除草剤の調製のための中間体である。

【0011】

Ｆ．Ｓｗａｒｔｓ、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｃｌａｓｓｅ ｄｅｓ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｃａｄｅｍｉｅ Ｒｏｙａｌｅ ｄｅ Ｂｅｌｇｉｑｕｅ、１９２６、１２、７２１−７２５頁は、本発明において使用される特定の基質の調製を開示している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0012】

【特許文献1】国際公開第２０００／０３９０９４号

【特許文献2】国際公開第２００６／０５９１０３号

【特許文献3】国際公開第２００８／０１３４１４号

【特許文献4】国際公開第２０１２／０６１９２６号

【特許文献5】国際公開第２００４／０７８７２９号

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】Ｏｋａｄａら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９７、４６、１２９−１３２頁

【非特許文献2】Ｖｏｌｏｃｈｎｙｕｋら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００３、１０、１５３１−１５４０頁

【非特許文献3】Ｆ．Ｓｗａｒｔｓ、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｃｌａｓｓｅ ｄｅｓ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｃａｄｅｍｉｅ Ｒｏｙａｌｅ ｄｅ Ｂｅｌｇｉｑｕｅ、１９２６、１２、７２１−７２５頁

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

６−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸誘導体の調製のための改善された手順の必要性がある。
この必要性は、以下に概要を示す本発明の方法によってかなえられる。

【0015】

Ｒ．Ｗ．Ｌｅｉｂｙ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５、５０、２９２６−２９２９頁は、アントラニレートとオルトエステルの反応を開示している。それ故、構造的にアントラニレートに匹敵するエナミンはオルトエステルとも反応し、したがって、トリフルオロメチルピリジンとなるトリフルオロアセチル酢酸との反応にはもはや利用できなくなることが予想される。
予想外に、オルトエステル、エナミンおよびトリフルオロアセチル酢酸を含む混合物中で、トリフルオロメチルピリジンの生成が観察された。

【0016】

従来技術と比較して、本発明の方法はいくつかの利点を提供する：重要なことには、例えば、ＷＯ２００４／０７８７２９Ａ１の１６頁、８〜９行に記載されているような、ビニルエーテルからＭｏｒｉｇｕｃｈｉ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、６０、３５２３−３５２８頁にしたがって調製される、例えば、ＷＯ２００４／０７８７２９Ａ１の実施例Ｐ２における物質（３）であるＷＯ２００４／０７８７２９Ａ１の４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン、すなわち１−エトキシ−３−オキソ−４−トリフルオロブテンの形態で使用されるような、ビニルエーテル、トリフルオロアセチル化エノールエーテル中間体または単離されたトリフルオロアセチル化エナミン中間体を必要としない。さらに、本発明の方法は、公知の手順と比較して合成ステップの数を削減し、これは全体的なコストを削減することになる。

【0017】

以下の記載において、別段の記述のない限り、以下の意味を用いる：
周囲圧力 通常１バール（天気によって変わる）；
アルキル 直鎖状または分枝状アルキルを意味し、アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる；
環状アルキルまたはシクロアルキルには、シクロ脂肪族、ビシクロ脂肪族および三環脂肪族残基が含まれ；「シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルおよびアダマンチルが含まれる；
アルコキシ アルキル−Ｏ、すなわち脂肪族アルコールから酸素結合水素を取り外して得られる基を意味する；
（アルコキシ）アルコキシは、そのアルキル基が１つの追加的なアルコキシ基で置換されているアルコキシ基を指す；（アルコキシ）アルコキシの例には式ＭｅＯ−ＣＨ_２−Ｏ−を有するメトキシメトキシ、式ＭｅＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−を有する２−（メトキシ）エトキシおよび式（Ｃ_３Ｈ_５）ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−を有する２−（シクロプロピルメトキシ）エトキシが含まれる；
Ａｃ アセチル；
ｔＢｕ 第三ブチル；
塩化シアヌル ２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；
ＤＡＢＣＯ １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ハロゲン Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＪ、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを意味する；
ヘミアセタールは、アルコール、例えばメタノールまたはエタノールのケトンまたはアルデヒドとの付加体を指し；ヘミアセタールは、水のエノールエーテルへの付加によって得ることもできる；例えば、メタノールのトリフルオロアセトンとのヘミアセタールはＦ_３Ｃ−Ｃ（ＯＨ）（ＯＣＨ_３）−ＣＨ_３である；
ヘキサン ヘキサン異性体の混合物；
水和物 水のケトンまたはアルデヒドとの付加体を指す。例えば、トリフルオロアセトンの水和物はＦ_３Ｃ−Ｃ（ＯＨ）_２−ＣＨ_３である；
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン；
スルファミン酸 ＨＯ−ＳＯ_２−ＮＨ_２；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
トリフルオロアセトン １，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン；
キシレン １，２−ジメチルベンゼン、１，３−ジメチルベンゼン、１，４−ジメチルベンゼンまたはそれらの混合物。

【課題を解決するための手段】

【0018】

（発明の要旨）
本発明の対象は、ステップ（ＳｔｅｐＳ１）を含む、式（Ｉ）；

【0019】

【化4】

の化合物の調製方法であって、
前記ステップ（ＳｔｅｐＳ１）が、反応（ＲｅａｃＳ１）を含み；
前記反応（ＲｅａｃＳ１）が、式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物および式（ＩＶ）の化合物との反応であり；
前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩ−１）の化合物、式（ＩＩ−２）の化合物、式（ＩＩａ）の化合物およびそれらの混合物；

【0020】

【化5】

（式中、
Ｒ１は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ＝ＣＨ_２、ベンジル、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され；
Ｒ１のＣ_１−１０アルキルは、置換されていないまたは、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−５アルキル、Ｏ−Ｃ_１−１０アルキル、Ｓ−Ｃ_１−１０アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−１０アルキル、Ｓ（Ｏ_２）−Ｃ_１−１０アルキル、Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルおよび１，２，４−トリアゾリルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の同一であるまたは異なる置換基で置換されており；
Ｒ１のベンジル、フェニルおよびナフチルは互いに独立に、置換されていないまたは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ、ＮＯ_２およびＣＮからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の同一であるまたは異なる置換基で置換されており；
Ｙは、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ＮＨ_２、ＮＨＲ４およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるまたは異なっており、互いに独立にＣ_１−６アルキルであるまたは一緒になって、テトラメチレンもしくはペンタメチレン鎖を表し；
Ｒ１０は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
前記フェニルは、置換されていないまたは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキルおよびフェニルからなる群から互いに独立に選択される１もしくは２個の同一であるまたは異なる置換基で置換されており；
Ｒ２０は、Ｃ_１−６アルキル、Ｏ（ＣＯ）ＣＨ_３、Ｏ（ＣＯ）ＣＦ_３およびＯＳＯ_３Ｈからなる群から選択される）
からなる群から選択される、方法である。

【発明を実施するための形態】

【0021】

式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物および式（ＩＶ）の化合物はステップ（ＳｔｅｐＳ１）および反応（ＲｅａｃＳ１）において同時に存在する。したがって、反応（ＲｅａｃＳ１）は好ましくはワンポットで実行される。すなわち、反応（ＲｅａｃＳ１）はワンポット反応である。

【0022】

好ましくは、Ｒ１は、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ＝ＣＨ_２、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択され；
Ｒ１の前記Ｃ_１−５アルキルは、置換されていないまたは、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３、Ｏ−Ｃ_１−５アルキル、Ｓ−Ｃ_１−５アルキル、Ｓ（Ｏ）−Ｃ_１−５アルキル、Ｓ（Ｏ_２）−Ｃ_１−５アルキル、Ｏ−Ｃ_１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび１，２，４−トリアゾリルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の同一であるまたは異なる置換基で置換されており；
Ｒ１の前記ベンジルおよび前記フェニルは互いに独立に、置換されていないまたは、ハロゲン、Ｃ_１−２アルコキシ、ＮＯ_２およびＣＮからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の同一であるまたは異なる置換基で置換されており；
より好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３、ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_３、ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ_２）−ＣＨ_３、ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、ＣＨ＝ＣＨ_２およびフェニルからなる群から選択される。
さらにより好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、クロロメチル、ブロモメチル、ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３およびＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３からなる群から選択され；
特に、Ｒ１は、メチル、クロロメチルおよびＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３からなる群から選択される。

【0023】

好ましくは、Ｙは、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＨＲ４およびＮ（Ｒ４）Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるまたは異なっており、互いに独立にＣ_１−６アルキルであるまたは一緒になってテトラメチレンもしくはペンタメチレン鎖を表し；
より好ましくは、Ｙは、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される。

【0024】

好ましくは、Ｒ１０は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
前記フェニルは、置換されていないまたは、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ_１−６アルキルからなる群から互いに独立に選択される１もしくは２個の同一であるまたは異なる置換基で置換されており；
より好ましくは、Ｒ１０は、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
前記フェニルは、置換されていないまたはハロゲンおよびＣ_１−６アルキルからなる群から互いに独立に選択される１もしくは２個の同一であるまたは異なる置換基で置換されており；
さらにより好ましくは、Ｒ１０は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され；
特に、Ｒ１０は、Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択され；
より特別には、Ｒ１０はメチルまたはエチルである。

【0025】

好ましくは、Ｒ２０は、Ｃ_１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）ＣＨ_３、Ｏ（ＣＯ）ＣＦ_３およびＯＳＯ_３Ｈからなる群から選択され、
より好ましくは、Ｒ２０は、メチル、エチル、Ｏ（ＣＯ）ＣＨ_３、Ｏ（ＣＯ）ＣＦ_３およびＯＳＯ_３Ｈからなる群から選択され；
さらにより好ましくは、Ｒ２はメチルまたはエチルである。

【0026】

好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−１）の化合物、式（ＩＩ−２）の化合物およびそれらの混合物からなる群から選択される。

【0027】

好ましくは、モル比［式（ＩＩ）の化合物：式（ＩＩＩ）の化合物］は、［１：０．９］から［１：１００］、より好ましくは［１：０．９］から［１：１０］、さらにより好ましくは［１：０．９］から［１：５］、特に［１：０．９］から［１：２．５］である。

【0028】

好ましくは、モル比［式（ＩＩ）の化合物：式（ＩＶ）の化合物］は［２０：１］から［１：２０］、より好ましくは［１０：１］から［１：１０］、さらにより好ましくは［１０：１］から［１：５］、特に［１０：１］から［１：３］である。

【0029】

反応（ＲｅａｃＳ１）は溶媒中で実行することができ；
好ましくは、前記溶媒は溶媒（ＳｏｌｖＳ１）であり、前記溶媒（ＳｏｌｖＳ１）は好ましくは、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、３−メチル−ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンおよびそれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、前記溶媒（ＳｏｌｖＳ１）は、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、スルホラン、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、３−メチル−ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼンおよびそれらの混合物からなる群から選択され；
さらにより好ましくは、前記溶媒（ＳｏｌｖＳ１）は、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、クロロベンゼンおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
好ましくは、前記溶媒（ＳｏｌｖＳ１）の重量は、式（ＩＩ）の化合物の重量の０．１から１００倍、より好ましくは１から５０倍、さらにより好ましくは１から２５倍である。

【0030】

反応（ＲｅａｃＳ１）は酸の存在下で実行することができ、
好ましくは、前記酸は化合物（ＡｄｄＳ１）であり；
前記化合物（ＡｄｄＳ１）は、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、硫酸、塩酸、無水酢酸、塩化アセチル、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択され；
好ましくは、前記化合物（ＡｄｄＳ１）は、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、硫酸、塩酸、無水酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、前記化合物（ＡｄｄＳ１）は、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、硫酸、塩酸、無水酢酸、メタンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択され；
さらにより好ましくは、前記化合物（ＡｄｄＳ１）は、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、硫酸およびそれらの混合物からなる群から選択される。

【0031】

好ましくは、モル比［式（ＩＩ）の化合物：化合物（ＡｄｄＳ１）］は、［１：０．００１］から［１：１００］、より好ましくは［１：０．０１］から［１：１０］、さらにより好ましくは［１：０．０５］から［１：５］、特に［１：０．０５］から［１：２］、より特別には［１：０．０５］から［１：１］、さらにより特別には［１：０．０５］から［１：０．５］である。

【0032】

好ましくは、反応（ＲｅａｃＳ１）の反応温度は、−５０から２５０℃、より好ましくは−２０から１８０℃、さらにより好ましくは０から１５０℃、特に１０から１５０℃、より特別には５０から１２０℃である。
好ましくは、反応（ＲｅａｃＳ１）は、周囲圧力から２０バール、より好ましくは周囲圧力から１５バール、さらにより好ましくは周囲圧力から１０バールの圧力で実行する。
好ましくは、反応（ＲｅａｃＳ１）の反応時間は、３０分から９６時間、より好ましくは４５分から４８時間、さらにより好ましくは４５分から３６時間、特に４５分から２４時間、より特別には１時間から２４時間である。

【0033】

反応（ＲｅａｃＳ１）後、式（Ｉ）の化合物は、慣用的な任意の方法で単離することができる。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物を、反応（ＲｅａｃＳ１）後、前記反応（ＲｅａｃＳ１）から得られた反応混合物の加水分解および酸性化によって単離する。
加水分解および酸性化は好ましくは、化合物（ＩｎＡｃＳ１）の添加によって実行し、前記化合物（ＩｎＡｃＳ１）は無機酸水溶液であり、好ましくは前記化合物（ＩｎＡｃＳ１）は、塩酸水溶液および硫酸水溶液からなる群から選択される。
加水分解および酸性化の後、任意の溶媒（ＳｏｌｖＳ１）を好ましくは蒸留によって除去し；式（Ｉ）の化合物を好ましくは溶媒（ＳｏｌｖＥｘｔｒＳ１）を用いた抽出によって抽出し、前記溶媒（ＳｏｌｖＥｘｔｒＳ１）は好ましくは、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルムおよびそれらの混合物からなる群から選択され；前記抽出に、好ましくは、蒸留による前記溶媒（ＳｏｌｖＥｘｔｒＳ１）の除去が後続する。

【0034】

反応（ＲｅａｃＳ１）から得られた反応混合物の処理またはＮａＯＨもしくはＫＯＨの水溶液またはメタノール溶液での式（Ｉ）の粗生成物の処理による鹸化、続く、酸性化および溶媒（ＳｏｌｖＥｘｔｒＳ１）での抽出、好ましくは、続く、蒸留による前記溶媒（ＳｏｌｖＥｘｔｒＳ１）の除去によって、Ｙ＝ＯＨを有する式（Ｉ）の化合物を得ることによる、式（Ｉ）の化合物の精製も可能である。

【0035】

式（ＩＩ）の化合物は公知の化合物であり、公知の方法でまたは公知の方法と同様にして調製することができる。
例えば、式（ＩＩ−２）の化合物は、Ｆ．Ｓｗａｒｔｓ、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｃｌａｓｓｅ ｄｅｓ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｃａｄｅｍｉｅ Ｒｏｙａｌｅ ｄｅ Ｂｅｌｇｉｑｕｅ、１９２６、１２、７２１−７２５頁によって教示されているように、エチルトリフルオロアセトアセテートの鹸化によって調製することができる。
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されておりまたは、公知の方法と同様にして調製することができる。
式（ＩＶ）の化合物は公知の化合物であり、公知の方法でまたは公知の方法と同様にして、例えばＷＯ２００４／０７８７２９Ａ１に記載されているようにして調製することができる。

【0036】

本発明のさらなる対象は、上記に定義した通りの、またすべてのその好ましい実施形態の式（Ｉ）の化合物による、医薬、化学または農薬製品の調製のための前記式（Ｉ）の化合物の使用であって、前記式（Ｉ）の化合物は上記したような方法にしたがって、また、すべてのそれらの好ましいそれぞれの実施形態で調製されている、使用である。

【実施例】

【0037】

［実施例１］ 反応（ＲｅａｃＳ１）
式（ＩＩ−２）の化合物（０．１０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）、式（ＩＶ−１）の化合物（７４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、式（ＩＩＩ−１）の化合物（０．１６ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）

【0038】

【化6】

および硫酸（０．００７ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物のサンプルをブライン（３ｍｌ）および塩酸水溶液（１Ｎ、２ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍｌ）で抽出した。減圧下で抽出物を濃縮した後、^１Ｈ ＮＭＲによる分析は式（Ｉ−１）の化合物を示した。

【0039】

【化7】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ２．７８（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。

【0040】

［実施例２］ 反応（ＲｅａｃＳ１）
式（ＩＩ−２）の化合物（０．１２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、トルエン（０．５ｍｌ）、式（ＩＶ−１）の化合物（１１３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、式（ＩＩＩ−１）の化合物（０．１６ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．０１ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物のサンプルをブライン（３ｍｌ）および塩酸水溶液（１Ｎ、２ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍｌ）で抽出した。減圧下で抽出物を濃縮した後、^１Ｈ ＮＭＲによる分析は式（Ｉ−１）の化合物を示し、^１Ｈ ＮＭＲデータは実施例１で示した通りであった。

【0041】

［実施例３］ 反応（ＲｅａｃＳ１）
式（ＩＩ−２）の化合物（０．１６９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、トルエン（０．５２ｍｌ）、式（ＩＶ−２）の化合物（０．２６ｍｍｏｌ、ＷＯ２００４／０７８７２９Ａ１の実施例Ｐ２と同様にして調製した。ここで、冷却した後得られた、式（ＩＶ−２）の化合物である３−アミノ−４−メトキシエトキシ−ブタ−２−エン酸エチルエステルを含む反応混合物を取り、減圧下で濃縮し、得られた残留物を本実施例で使用した。この残留物中の式（ＩＶ−２）の化合物の含量は^１Ｈ−ＮＭＲによって、標準物質に対して決定した）、

【0042】

【化8】

式（ＩＩＩ−１）の化合物（０．４０ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．０１ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を塩酸水溶液（１Ｎ、１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで（５ｍｌで１回、２．５ｍｌで２回）抽出し、合わせた抽出物をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮して式（Ｉ−２）の化合物を油状物（１１４ｍｇ）として得た。
内部標準（４−ニトロベンズアルデヒド）を用いた^１Ｈ ＮＭＲによる定量化により、式（ＩＶ）の化合物に関する収率が５４％であることが示された。

【0043】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。

【要約】

本発明は、トリフルオロアセチル酢酸（ＩＩ）およびオルトエステル（ＩＩＩ）からの６−トリフルオロメチルピリジン−３−カルボン酸誘導体（Ｉ）の調製方法ならびに医薬、化学または農薬製品の調製のためのそれらの使用を開示する。