特許 5965484 ジフルオロメチレン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5965484

(24)【登録日】2016年7月8日

(45)【発行日】2016年8月3日

(54)【発明の名称】ジフルオロメチレン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/08 20060101AFI20160721BHJP

   C07D 231/56 20060101ALI20160721BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20160721BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20160721BHJP

   C07D 403/06 20060101ALI20160721BHJP

   C07D 409/06 20060101ALI20160721BHJP

   C07D 413/06 20060101ALI20160721BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20160721BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20160721BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20160721BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20160721BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20160721BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20160721BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 13/04 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20160721BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20160721BHJP

【ＦＩ】

   C07D209/08CSP

   C07D231/56 A

   C07D231/56 D

   C07D401/06

   C07D401/14

   C07D403/06

   C07D409/06

   C07D413/06

   C07D471/04 106C

   C07D471/04 106Z

   A61K31/404

   A61K31/416

   A61K31/437

   A61K31/4439

   A61K31/4709

   A61K31/4725

   A61P9/10

   A61P13/04

   A61P13/12

   A61P19/02

   A61P19/06

【請求項の数】27

【全頁数】233

(21)【出願番号】特願2014-527032(P2014-527032)

(86)(22)【出願日】2013年7月26日

(86)【国際出願番号】JP2013070359

(87)【国際公開番号】WO2014017643

(87)【国際公開日】20140130

【審査請求日】2016年1月19日

(31)【優先権主張番号】特願2012-166658(P2012-166658)

(32)【優先日】2012年7月27日

(33)【優先権主張国】JP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】592142670

【氏名又は名称】佐藤製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100092093

【弁理士】

【氏名又は名称】辻居 幸一

(74)【代理人】

【識別番号】100082005

【弁理士】

【氏名又は名称】熊倉 禎男

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100136249

【弁理士】

【氏名又は名称】星野 貴光

(72)【発明者】

【氏名】永井 啓太

(72)【発明者】

【氏名】馬場 基彰

(72)【発明者】

【氏名】藤岡 真一

(72)【発明者】

【氏名】長澤 考

(72)【発明者】

【氏名】高橋 博文

(72)【発明者】

【氏名】近藤 江里

(72)【発明者】

【氏名】十河 祥恵

(72)【発明者】

【氏名】田中 健一

(72)【発明者】

【氏名】伊藤 良樹

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／１０２４０５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／０２３７０４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／０１９８３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／０９２８９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１１７９３２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０５３２９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１２６８９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Iaroshenko, Viktor O.，Synthesis of Some Fluorinated Heteroannulated Pyrimidines - Purine Isosteres - via Inverse-Electron-Demand Diels-Alder Protocol，Synthesis，２００９年，(23)，pp. 3967-3974

【文献】 Elisa M. Woolridge et al.，Synthesis and reactivity of 6-(fluoromethyl)indole and 6-(difluoromethyl)indole，Tetrahedron Letters，１９８９年，30(45)，pp. 6117-6120

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ¹は、シクロアルキル基で置換されてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基又は一般式：−Ｑ¹−Ａ¹で表される基を表し；
Ｑ¹は、単結合又は低級アルキレン基を表し（ここで、該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び／又は、メチレン基を構成する水素が低級アルキル基で置換されていてもよい。）；
Ａ¹は、後記の＜置換基群Ｌ＞から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を表し（ここで、当該アリール基又はヘテロアリール基上のお互いに隣接する任意の二つの置換基が一緒になって低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。）；
Ｒ²は、水素原子、後記の＜置換基群Ｍ＞から選択される置換基又は一般式：−Ｑ²−Ａ²で表される基を表し；
Ｑ²は、単結合、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を表し（ここで、該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子若しくはカルボニル基でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び／又は、メチレン基を構成する水素がハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい。）；
Ａ²は、＜置換基群Ｌ＞から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、シクロアルキル基、脂肪族複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を表し（ここで、当該アリール基又はヘテロアリール基上のお互いに隣接する任意の二つの置換基が一緒になって低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。）；
Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は、それぞれ独立して、窒素原子、又は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロ低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有してもよいメチン基を表し；但し、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴のうち０個乃至４個が窒素原子であり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、単結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基又は低級アルキニレン基を表し（ここで、該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは一般式：−Ｎ（Ｒ^N）−で表される基でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び／又は、メチレン基を構成する水素がハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい。）；
Ｒ^Nは、水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又は低級アルカノイル基を表し；
Ｚは、水酸基、ＣＯＯＲ³、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＯ₃Ｒ³、ＳＯ₃ＮＲ⁴Ｒ⁵、５−テトラゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル基、２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル基、５−イミノ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル基、２−チオキソ−１，３，４−オキサジアゾリル基又は５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル基を表し；
ここでＲ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を表し；
＜置換基群Ｌ＞及び＜置換基群Ｍ＞は、下記のように定義される。
＜置換基群Ｌ＞：
ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、カルボキシル基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アラルキル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、低級アルケニル基及びシアノ低級アルキル基
＜置換基群Ｍ＞：
ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、カルボキシル基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基及び低級アルコキシカルボニルアミノ基］
で示される化合物（但し、［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸を除く）又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステルであって、
前記エステルが、前記式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³、Ｗ⁴、Ｘ及びＹは前記と同様であり、ＺはＣＯＯＨである）のＣＯＯＨ基における、
低級アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、カルバモイルオキシ低級アルキル基、フタリジル基、又は、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基とのエステルである、
前記化合物、塩又はエステル。

【請求項2】

Ｒ¹が、一般式：−Ｑ¹−Ａ¹で表される基であり、かつ、Ｑ¹がメチレン基である、請求項１記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【請求項3】

Ｒ²が、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基である、請求項１又は２に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【請求項4】

Ｘ及びＹがそれぞれ単結合である、請求項１乃至３のいずれかに記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【請求項5】

Ａ¹が、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいイソキノリル基、置換されていてもよいイソインドリル基、置換されていてもよいベンゾチエニル基又は置換されていてもよいピリジル基である、請求項１乃至４のいずれかに記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【請求項6】

Ｒ²が、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基又は塩素原子である、請求項１乃至５のいずれかに記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【請求項7】

Ｗ¹が、窒素原子である、請求項１乃至６のいずれかに記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【請求項8】

Ｚが、ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル基又は２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル基である、請求項１乃至７のいずれかに記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【請求項9】

Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴が、それぞれ一般式：＝ＣＨ−で表される基である、請求項１乃至８のいずれかに記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【請求項10】

Ｗ²及びＷ³が、それぞれ一般式：＝ＣＨ−で表される基であり、Ｗ⁴が、窒素原子である、請求項１乃至８のいずれかに記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【請求項11】

Ｒ¹が、一般式：−Ｑ¹−Ａ¹で表される基であり、かつ、Ｑ¹がスルホニル基である、請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【請求項12】

［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【請求項13】

［１−（２，３−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【請求項14】

ジフルオロ［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【請求項15】

［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【請求項16】

［１−（２−シアノ−６−シクロプロピルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【請求項17】

［１−（２−シアノ−６−ヒドロキシメチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【請求項18】

３−クロロ−２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝ベンズアミドである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

【請求項19】

２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

【請求項20】

２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝−３−メチルベンズアミドである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

【請求項21】

３−シクロプロピル−２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝ベンズアミドである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。

【請求項22】

［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【請求項23】

請求項１乃至２２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステルを含む、ＵＲＡＴ１阻害剤。

【請求項24】

請求項１乃至２２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステルを含む、血中尿酸値低下剤。

【請求項25】

請求項１乃至２２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステルと、薬学的に許容できる担体とを含む、血中尿酸が関与する病態を治療又は予防するための医薬組成物。

【請求項26】

血中尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風関節炎、慢性痛風関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患及び虚血性心疾患からなる群より選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項27】

血中尿酸が関与する病態が高尿酸血症である、請求項２５に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は医薬の分野において有用なジフルオロメチレン化合物に関する。更に詳しくは、本発明は、ＵＲＡＴ１阻害活性を有し、血中尿酸が関与する疾患の治療の分野において有用なジフルオロメチレン化合物並びに該化合物を含む、ＵＲＡＴ１阻害剤、血中尿酸値低下剤及び医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

尿酸は、ヒトにおけるプリン体の最終代謝産物である。プリン体は、細胞内の核酸、生体エネルギー源であるＡＴＰなどの分解や、食事により吸収されることにより生じる。プリン体は、ヒポキサンチン、キサンチンを経て、尿酸へと代謝される。ヒトをはじめとする霊長類では、尿酸酸化酵素（ウリカーゼ）欠損しているため、尿酸がプリン体の最終代謝産物である。その他の多くの哺乳類では、尿酸はウリカーゼにより酸化され、アラントインに代謝される。

【0003】

尿酸は体液中では、約９８％が尿酸ナトリウムの形で存在している（非特許文献１）。
尿酸ナトリウムの生理的ｐＨ条件での溶解度は６．４ｍｇ／ｄＬであるため（非特許文献１）、体液中で溶解度を超える血中尿酸値である、７ｍｇ／ｄＬ以上が高尿酸血症と定義される（非特許文献２）。
高尿酸血症が持続すると、体液中に尿酸塩結晶が析出、沈着し、痛風関節炎、痛風腎、痛風結節、尿路結石、腎機能障害などを引き起こす（非特許文献３）。
また近年、高尿酸血症は高血圧、高脂血症、耐糖能異常、肥満などの生活習慣病と高率に合併することが知られ（非特許文献４、５、６、７）、こうした合併症が、心血管障害、脳血管障害の発症率を高くすることが知られている。

【0004】

高尿酸血症は、本邦において、成人男性の２０％以上に存在し、生活習慣の欧米化などにより、現在も増加傾向にあることが報告されている（非特許文献８）。高尿酸血症の病型分類としては、尿酸産生過剰型が１２％、尿酸排泄低下型が６０％、混合型が２５％と報告されており（非特許文献９）、尿酸排泄低下型６０％と混合型２５％を合わせた８５％に尿酸排泄の低下が見られることから、尿酸排泄低下の、高尿酸血症の成因に対する重要性が示唆されている。

【0005】

尿酸は、主に腎臓から排泄され、ヒトの場合、約７０％が腎臓から、３０％が胆汁中や唾液、汗など腎外処理により排泄される。尿酸は、腎臓の糸球体で１００％濾過された後、大部分が、近位尿細管において再吸収をうけ、終末尿へは、約１０％が排泄されることから（非特許文献３，１０）、尿酸排泄は再吸収により、強く調節をうけていることが示唆されている。

【0006】

尿酸は生理的ｐＨ条件では、有機酸として存在することから、尿酸の再吸収を行う輸送体は、有機陰イオントランスポーターファミリーと類似性が高い可能性が予想されていたが、近年、近位尿細管に存在し、尿酸の再吸収を行うトランスポーターとして、ＵＲＡＴ１が同定された（非特許文献１１）。ＵＲＡＴ１は、ＳＬＣファミリーに属する、１２回膜貫通型のトランスポーターである。ノーザンブロット解析により、ＵＲＡＴ１遺伝子の発現は、成人及び胎児において腎臓に限局されており、抗ヒトＵＲＡＴ１抗体を用いた免疫組織染色像の観察により、ＵＲＡＴ１タンパクは、近位尿細管管腔側に存在していることが明らかとなっている。さらに、ＵＲＡＴ１をアフリカツメガエル卵母細胞に発現させると、尿酸の取り込みが観察されることから、ＵＲＡＴ１が尿酸輸送を行うトランスポーターであることが確認されている（非特許文献１１）。
さらに、ＵＲＡＴ１遺伝子の変異による機能低下が、腎性低尿酸血症をおこすことが明らかとなり、ＵＲＡＴ１の尿酸排泄に対する重要性が明らかにされている（非特許文献１１、１２）。

【0007】

現在使用されている尿酸排泄促進薬であるベンズブロマロンやプロベネシドは、ＵＲＡＴ１の尿酸輸送活性を阻害することが示されており、ＵＲＡＴ１の尿酸排泄における重要性は、薬理学的にも明らかとなっている（非特許文献１３）。

【0008】

これらのことから、ＵＲＡＴ１を阻害する薬剤は、近位尿細管における尿酸の再吸収を抑制し、尿酸排泄を亢進することにより、血中尿酸値を低下させることができると考えられ、尿酸の関与する病態、すなわち、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害の治療薬又は予防薬として有用である。また、高尿酸血症が関連する、高血圧、高脂血症、耐糖能異常、肥満、冠動脈疾患、脳血管障害の治療薬または予防薬としても有用である。

【0009】

ところで、ＵＲＡＴ１阻害作用を有する化合物として、例えば、特許文献１には、下記一般式の化合物が開示されている。

【0010】

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【0011】

特許文献２には、下記一般式の化合物が開示されている。

【0012】

[この文献は図面を表示できません]

【0013】

特許文献３には、下記一般式の化合物が開示されている。

【0014】

[この文献は図面を表示できません]

【0015】

特許文献４には、ＰＤＥ５（ホスホジエステラーゼ５）阻害剤として下記一般式の化合物が開示されている。

【0016】

[この文献は図面を表示できません]

【0017】

特許文献５には、ＰＤＥ５阻害剤として下記一般式の化合物が開示されている。

【0018】

[この文献は図面を表示できません]

【0019】

特許文献６には、１７βＨＳＤ（１７β‐ヒドロキシステロイド脱水素酵素）ｔｙｐｅ５阻害剤として下記一般式の化合物が開示されている。

【0020】

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【先行技術文献】

【特許文献】

【0021】

【特許文献1】国際公開第２００６／０５７４６０号パンフレット

【特許文献2】国際公開第２００７／０８６５０４号パンフレット

【特許文献3】国際公開第２００９／１５１６９５号パンフレット

【特許文献4】国際公開第９８／１５５３０号パンフレット

【特許文献5】国際公開第９９／００３７２号パンフレット

【特許文献6】国際公開第２００７／１０００６６号パンフレット

【非特許文献】

【0022】

【非特許文献1】Ｌｏｅｂ ＪＮ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｕｅｕｍ．，１５，１８９−１９２，１９７２

【非特許文献2】日本痛風核酸代謝学会、高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第２版、３０−３１、２０１０

【非特許文献3】Ｃｈｏｉ ＨＫ． ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，４３，４９９−５１６，２００５

【非特許文献4】Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ Ｙ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１９，１２０９−１２１５，２００１

【非特許文献5】Ｓｕｎｄｅｒｓｔｒｏｍ Ｊ． ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，４５，２８−３３，２００５

【非特許文献6】Ｃｈｏｉ ＨＫ． ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１２０，４４２−４４７，２００７

【非特許文献7】Ｉｓｈｉｚａｋａ Ｎ． ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２５，１０３８−１０４４，２００５

【非特許文献8】冨田眞佐子、水野正一、痛風と核酸代謝、３０、１−５、２００６

【非特許文献9】中村徹、高尿酸血症・痛風の治療、メディカルレビュー社、２１−３９、２００３

【非特許文献10】Ｓｉｃａ ＤＡ． ａｎｄ Ｓｃｈｏｏｌｗｅｒｔｈ ＡＣ．，Ｔｈｅ Ｋｉｄｎｅｙ，Ｓａｕｂｄｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ ＰＡ，６８０−７００，１９９６

【非特許文献11】Ｅｎｏｍｏｔｏ Ａ． ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４１７，４４７−４５２、２００２

【非特許文献12】Ｉｃｈｉｄａ Ｋ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１５，１６４−１７３，２００４

【非特許文献13】大野岩男、日本臨床、６６、７４３−７４７、２００８

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0023】

前述のベンズブロマロンやプロベネシドはＵＲＡＴ１の尿酸輸送活性を阻害することが示されているが、それらのＵＲＡＴ１阻害作用は十分なものではなかった。更にベンズブロマロンは重篤な肝障害を、プロベネシドは消化管障害をおこすことなどが知られており、また、両化合物とも他の薬物との薬物相互作用を引き起こすことが知られていることから、より安全かつ有効性の高い、尿酸排泄促進薬が求められている。
したがって、優れたＵＲＡＴ１阻害作用を有する新規化合物や、血中尿酸が関与する疾患の治療薬や予防薬の提供が課題となっていた。

【課題を解決するための手段】

【0024】

本発明者らは、上記課題を解決すべく、ジフルオロメチレン化合物を広く合成し検討を行った結果、一般式（Ｉ）で表される化合物が、優れたＵＲＡＴ１阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、
式（Ｉ）：

【0025】

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［式中、
Ｒ¹は、シクロアルキル基で置換されてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基又は一般式：−Ｑ¹−Ａ¹で表される基を表し；
Ｑ¹は、単結合又は低級アルキレン基を表し（ここで、該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び／又は、メチレン基を構成する水素が低級アルキル基で置換されていてもよい。）；
Ａ¹は、後記の＜置換基群Ｌ＞から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を表し（ここで、当該アリール基又はヘテロアリール基上のお互いに隣接する任意の二つの置換基が一緒になって低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。）；
Ｒ²は、水素原子、後記の＜置換基群Ｍ＞から選択される置換基又は一般式：−Ｑ²−Ａ²で表される基を表し；
Ｑ²は、単結合、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を表し（ここで、該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子若しくはカルボニル基でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び／又は、メチレン基を構成する水素がハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい。）；
Ａ²は、＜置換基群Ｌ＞から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、シクロアルキル基、脂肪族複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を表し（ここで、当該アリール基又はヘテロアリール基上のお互いに隣接する任意の二つの置換基が一緒になって低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。）；
Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は、それぞれ独立して、窒素原子、又は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロ低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有してもよいメチン基を表し；但し、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴のうち０個乃至４個が窒素原子であり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、単結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基又は低級アルキニレン基を表し（ここで、該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは一般式：−Ｎ（Ｒ^N）−で表される基でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び／又は、メチレン基を構成する水素がハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい。）；
Ｒ^Nは、水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又は低級アルカノイル基を表し；
Ｚは、水酸基、ＣＯＯＲ³、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＯ₃Ｒ³、ＳＯ₃ＮＲ⁴Ｒ⁵、５−テトラゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル基、２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル基、５−イミノ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル基、２−チオキソ−１，３，４−オキサジアゾリル基又は５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル基を表し；
ここでＲ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を表し； ＜置換基群Ｌ＞及び＜置換基群Ｍ＞は、下記のように定義される。
＜置換基群Ｌ＞：
ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、カルボキシル基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アラルキル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、低級アルケニル基及びシアノ低級アルキル基
＜置換基群Ｍ＞：
ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、カルボキシル基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基及び低級アルコキシカルボニルアミノ基］
で示される化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステルである。

【0026】

なお、上記式（Ｉ）で表される化合物には、当該化合物のラセミ体のみならず、存在可能なすべてのエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。

【0027】

また本発明は、哺乳類（特にヒト）における高尿酸血症、痛風結節、急性痛風関節炎、慢性痛風関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患及び虚血性心疾患からなる群より選択される血中尿酸が関与する病態を治療または予防する方法であって、当該哺乳類に、式（Ｉ）の化合物の治療上の有効量を投与することを特徴とする方法に関する。
更に本発明は、哺乳類（特にヒト）における高尿酸血症、痛風結節、急性痛風関節炎、慢性痛風関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患及び虚血性心疾患からなる群より選択される血中尿酸が関与する病態を治療または予防する方法であって、当該哺乳類に、式（Ｉ）の化合物を含むＵＲＡＴ１阻害剤、血中尿酸値低下剤又は医薬組成物の治療上の有効量を投与することを特徴とする方法、に関する。

【0028】

本発明は、式（Ｉ）の化合物を有効成分として含むＵＲＡＴ１阻害剤に関する。
更に本発明は、式（Ｉ）の化合物を有効成分として含有する血中尿酸値低下剤に関する。
更に本発明は、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風関節炎、慢性痛風関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患及び虚血性心疾患からなる群より選択される血中尿酸が関与する病態の治療薬または予防するための医薬組成物であって、（Ｉ）の化合物を有効成分として含むことを特徴とする医薬組成物に関する。

【発明の効果】

【0029】

本発明の式（Ｉ）で示される化合物並びに該化合物の薬学的に許容できる塩及びエステルは、後述の実施例で示されるように優れたＵＲＡＴ１阻害作用を有するため、尿酸排泄を促進する。従って、本発明の式（Ｉ）で示される化合物並びに該化合物の薬学的に許容できる塩及びエステルは、血中尿酸値を低下させることができ、例えば高尿酸血症、痛風結節、急性痛風関節炎、慢性痛風関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患等の血中尿酸が関与する病態の治療薬又は予防薬として有用である。

【発明を実施するための形態】

【0030】

以下に、本発明において使用される用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
上記式（Ｉ）中の「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等が挙げられる。

【0031】

上記式（Ｉ）中の「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖状又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基及び１−エチル−３−メチルプロピル基等が挙げられる。

【0032】

上記式（Ｉ）中の「シクロアルキル基」とは、３員乃至８員の脂肪族環状基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基等が挙げられる。

【0033】

上記式（Ｉ）中の「ハロ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１乃至３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記「低級アルキル基」を意味し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、ブロモメチル基及びヨードメチル基等が挙げられる。

【0034】

上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシ基」とは、水酸基の水素原子が前記「低級アルキル基」で置換された基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基及びイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。

【0035】

上記式（Ｉ）中の「ハロ低級アルコキシ基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１乃至３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記「低級アルコキシ基」を意味し、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、クロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、１，２−ジクロロエトキシ基、ブロモメトキシ基及びヨードメトキシ基等が挙げられる。

【0036】

上記式（Ｉ）中の「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の水酸基で置換された前記「低級アルキル基」を意味し、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基及び３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。

【0037】

上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の同一又は異なる前記「低級アルコキシ基」で置換された前記「低級アルキル基」を意味し、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、１−メトキシ−１−メチルエチル基、１，２−ジメトキシエチル基及び３−メトキシプロピル基等が挙げられる。

【0038】

上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記「低級アルコキシ基」とカルボニル基とが結合した基、すなわち、炭素数２乃至７のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基及びペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。

【0039】

上記式（Ｉ）中の「低級アルカノイル基」とは、前記低級アルキル基とカルボニル基が結合した基、すなわち炭素数２乃至７のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基及びピバロイル基等が挙げられる。

【0040】

上記式（Ｉ）中の「低級アルキルチオ基」とは、前記「低級アルキル基」と硫黄原子とが結合した基を、すなわち炭素数１乃至６のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基及びイソヘキシルチオ基等が挙げられる。

【0041】

上記式（Ｉ）中の「低級アルキルスルホニル基」とは、前記「低級アルキル基」とスルホニル基とが結合した基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基等が挙げられる。

【0042】

上記式（Ｉ）中の「低級アルキルアミノ基」とは、前記「低級アルキル基」によりＮ−モノ置換されたアミノ基を意味し、例えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。

【0043】

上記式（Ｉ）中の「ジ低級アルキルアミノ基」とは、同一の又は異なる前記「低級アルキル基」によりＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノ基を意味し、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基及びＮ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基等が挙げられる。

【0044】

上記式（Ｉ）中の「ヒドロキシ低級アルキルアミノ基」とは、前記「ヒドロキシ低級アルキル基」によりＮ−モノ置換又はＮ，Ｎ−ジ置換、好ましくはＮ−モノ置換されたアミノ基を意味し、例えばヒドロキシメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ基、１，２−ジヒドロキシエチルアミノ基及び３−ヒドロキシプロピルアミノ基等が挙げられる。

【0045】

上記式（Ｉ）中の「モノ低級アルキルカルバモイル基」とは、カルバモイル基の窒素原子に前記「低級アルキル基」がＮ−モノ置換した基を意味し、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ−ブチルカルバモイル基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。

【0046】

上記式（Ｉ）中の「ジ低級アルキルカルバモイル基」とは、カルバモイル基の窒素原子に同一の又は異なる前記「低級アルキル基」がＮ，Ｎ−ジ置換した基を意味し、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
また、「ジ低級アルキルカルバモイル基」には、カルバモイル基を構成する窒素原子と、該窒素原子に結合した同一の、又は異なる前記「低級アルキル基」とが一緒になって形成する５乃至８員の単環、又は該単環とベンゼン環若しくはピリジン環とが縮合して形成される双環も含まれ、例えば下記式で表される基が挙げられる。

【0047】

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【0048】

上記式（Ｉ）中の「低級アルカノイルアミノ基」とは、前記「低級アルカノイル基」とアミノ基又は前記「低級アルキルアミノ基」とが結合した基を意味し、例えばＮ−アセチルアミノ基、Ｎ−プロパノイルアミノ基、Ｎ−ブタノイルアミノ基、Ｎ−ペンタノイルアミノ基、Ｎ−ピバロイルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロパノイルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ブタノイルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンタノイルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロパノイルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ブタノイルアミノ基及びＮ−エチル−Ｎ−ペンタノイルアミノ基等が挙げられる。

【0049】

上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシカルボニルアミノ基」とは、前記「低級アルコキシカルボニル基」がアミノ基又は前記「低級アルキルアミノ基」とが結合した基を意味し、例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基、ネオペンチルオキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基、イソヘキシルオキシカルボニルアミノ基、Ｎ−メチル−メトキシカルボニルアミノ基及びＮ−メチル−エトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。

【0050】

上記式（Ｉ）中の「低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記「低級アルキルスルホニル基」とアミノ基又は前記「低級アルキルアミノ基」とが結合した基を意味し、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−エチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−イソプロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−エチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−プロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−イソプロピルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−ブチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基及びＮ−エチル−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。

【0051】

上記式（Ｉ）中の「アリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基及びアントリル基等が挙げられる。

【0052】

上記式（Ｉ）中の「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１乃至４のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の単環を意味するか、又は該単環とベンゼン環若しくはピリジン環とが縮合した双環を意味し、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、イミダゾピリジル基、プリニル基、キノリル基、キノリジニル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基及びピリド［３，２−ｂ］ピリジル基等が挙げられる。

【0053】

上記式（Ｉ）中の「脂肪族複素環基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の単環を意味するか、又は前記ヘテロ原子を含有する２環乃至３環からなる縮合環である飽和若しくは不飽和脂肪族複素環基を意味し、例えばアゼチジル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピラジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリジニル基、チオモルホリノ基、テトラヒドロキノリル基及びテトラヒドロイソキノリル基等が挙げられる。

【0054】

上記式（Ｉ）中の「アリールオキシ基」とは、前記「アリール基」に酸素原子が結合した基を意味し、例えばフェノキシ基、ナフタレン−１−イルオキシ基及びナフタレン−２−イルオキシ基等が挙げられる。

【0055】

上記式（Ｉ）中の「ヘテロアリールオキシ基」としては、前記「へテロアリール基」に酸素原子が結合した基を意味し、例えば、フラン−２−イルオキシ基、フラン−３−イルオキシ基、チオフェン−２−イルオキシ基、チオフェン−３−イルオキシ基、１Ｈ−ピロール−２−イルオキシ基、１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシ基、１Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ基、３Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ基、４Ｈ−［１，３，４］トリアゾール−３−イルオキシ基、２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ基、チアゾール−２−イルオキシ基、チアゾール−４−イルオキシ基、チアゾール−５−イルオキシ基、ピリジン−２−イルオキシ基、ピリジン−３−イルオキシ基、ピリジン−４−イルオキシ基、ピリミジン−２−イルオキシ基、ピリミジン−４−イルオキシ基、ピリミジン−５−イルオキシ基、ピリダジン−３−イルオキシ基、ピリダジン−４−イルオキシ基、２Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ基、１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ基、１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ基、ピラジニルオキシ基、キノリン−２−イルオキシ基、キノリン−３−イルオキシ基、キノリン−４−イルオキシ基、イソキノリン−１−イルオキシ基、イソキノリン−３−イルオキシ基、イソキノリン−４−イルオキシ基、キナゾリン−２−イルオキシ基、キナゾリン−３−イルオキシ基、キノキサリン−２−イルオキシ基、キノキサリン−３−イルオキシ基、シンノリン−３−イルオキシ基、シンノリン−４−イルオキシ基、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ基、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ基、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ基、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ基、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−４−イルオキシ基、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イルオキシ基、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−イルオキシ基、ベンゾオキサゾール−４−イルオキシ基、ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ基及びベンゾオキサゾール−６−イルオキシ基等が挙げられる。

【0056】

上記式（Ｉ）中の「低級アルキレン基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐状のアルキレン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基及びヘキサメチレン基等が挙げられる。

【0057】

上記式（Ｉ）中の「低級アルケニレン基」とは、前記「低級アルケニル基」の両鎖端から水素原子を１個ずつ除去して形成される２価の基を意味し、例えばビニレン基及びプロペニレン基等が挙げられる。

【0058】

上記式（Ｉ）中の「低級アルキニレン基」とは、前記「低級アルキニル基」の両鎖端から水素原子を１個ずつ除去して形成される２価の基を意味し、例えばエチニレン基及びプロピニレン基等が挙げられる。

【0059】

上記式（Ｉ）中の「低級アルキレンジオキシ基」とは、前記「低級アルキレン基」の両端がそれぞれ酸素原子と結合して形成される基を意味し、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基及びプロピレンジオキシ基等が挙げられる。

【0060】

上記式（Ｉ）中の「低級アルケニル基」とは、炭素数２乃至６の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基及び４−ペンテニル基等が挙げられる。

【0061】

上記式（Ｉ）中の「低級アルキニル基」とは、炭素数２乃至６の直鎖又は分岐状のアルキニル基を意味し、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−エチル−２−プロピニル基、１−メチル−２−ブチニル基及び４−ペンチニル基等が挙げられる。

【0062】

上記式（Ｉ）中の「アラルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の前記「アリール基」で置換された前記「低級アルキル基」を意味し、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基及び１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。

【0063】

上記式（Ｉ）中の「シアノ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２のシアノ基で置換された前記「低級アルキル基」を意味し、例えばシアノメチル基、１−シアノエチル基、１−シアノプロピル基、２−シアノエチル基、２−シアノプロピル基、２−シアノ−１−メチルエチル基、２−シアノ−１，１−ジメチルエチル基、１−シアノ−１−メチルエチル基、１，２−ジシアノシエチル基及び３−シアノプロピル基等が挙げられる。

【0064】

本明細書で用いる「置換可能な任意の位置」とは、炭素原子、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子上の置換可能な水素原子であって、当該水素原子の置換が化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらすものの部位を意味する。

【0065】

本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）等において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。

【0066】

上記式（Ｉ）において、Ｒ¹は、シクロアルキル基で置換されてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基又は一般式：−Ｑ¹−Ａ¹で表される基である。

【0067】

Ｒ¹は、例えばシクロアルキル基で置換されてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルキルスルホニル基、又は一般式：−Ｑ¹−Ａ¹で表される基等が好適であり、より好ましくは一般式：−Ｑ¹−Ａ¹で表される基等である。

【0068】

Ｒ¹の「シクロアルキル基で置換されてもよい低級アルキル基」とは、無置換の低級アルキル基又は置換可能な任意の位置が同一若しくは異なる１若しくは２以上、好ましくは１若しくは２の前記「シクロアルキル基」で置換された低級アルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−３−メチルプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、１−シクロプロピルエチル基、１−シクロブチルエチル基、１−シクロペンチルエチル基、１−シクロヘキシルエチル基、１−シクロヘプチルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、２−シクロブチルエチル基、２−シクロペンチルエチル基、２−シクロヘキシルエチル基、２−シクロヘプチルエチル基等が好適であり、より好ましくはイソプロピル基、イソブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基及びシクロヘキシルメチル基等である。

【0069】

Ｒ¹のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基等が好適である。
Ｒ¹のハロ低級アルキル基は、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基及び２，２，２−トリフルオロエチル基等が好適である。
Ｒ¹のヒドロキシ低級アルキル基は、例えばヒドロキシメチル基及び２−ヒドロキシエチル基等が好適である。

【0070】

Ｒ¹の低級アルコキシ低級アルキル基は、例えばメトキシメチル基及びエトキシメチル基等が好適である。
Ｒ¹の低級アルコキシカルボニル基は、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基及びペンチルオキシカルボニル基等が好適である。
Ｒ¹の低級アルキルスルホニル基は、例えばメタンスルホニル基及びエタンスルホニル基等が好適である。

【0071】

Ｑ¹は、単結合又は低級アルキレン基を表す（ここで、該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び／又は、メチレン基を構成する水素が低級アルキル基で置換されていてもよい。）。

【0072】

Ｑ¹の低級アルキレン基は、例えばメチレン基、エチレン基及びトリメチレン基等が好適である。
Ｑ¹の低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び／又は、メチレン基を構成する水素が低級アルキル基で置換されていてもよく、そのような置き換え又は置換された基としては、例えば下記式から選択される基が好適である。

【0073】

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【0074】

Ａ¹は、＜置換基群Ｌ＞から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を表す（ここで、当該アリール基又はヘテロアリール基上のお互いに隣接する任意の二つの置換基が一緒になって低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。）。

【0075】

ここで、＜置換基群Ｌ＞は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、カルボキシル基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アラルキル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、低級アルケニル基及びシアノ低級アルキル基からなる群である。

【0076】

Ａ¹のアリール基は、例えばフェニル基、ナフチル基及びビフェニル基等が好適である。
Ａ¹のヘテロアリール基は、例えばイミダゾリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチエニル基等、より好ましくはピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、ベンゾチエニル基等が好適である。

【0077】

Ａ¹の「当該アリール基又はヘテロアリール基上のお互いに隣接する任意の二つの置換基が一緒になって低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい」とは、当該アリール基又はヘテロアリール基上のお互いに隣接する任意の二つの置換基が一緒になって低級アルキレンジオキシ基を形成した基をいい、例えばベンゾ［１，３］ジオキソリル基及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル基等が好適である。

【0078】

したがって、Ａ¹は、例えばフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−クロロ−３−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−５−フルオロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２−ブロモ−３−フルオロフェニル基、２−ブロモ−４−フルオロフェニル基、２−ブロモ−５−フルオロフェニル基、２−ブロモ−６−フルオロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−シクロプロピルフェニル基、３−シクロプロピルフェニル基、４−シクロプロピルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ジフルオロメトキシフェニル基、３−ジフルオロメトキシフェニル基、４−ジフルオロメトキシフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−ヒドロキシメチルフェニル基、３−ヒドロキシメチルフェニル基、４−ヒドロキシメチルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル基、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基、２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル基、２−クロロ−６−シアノフェニル基、２−クロロ−６−ヒドロキシメチル基、２，６−ジシクロプロピルフェニル基、２−シアノ−５−メチルフェニル基、２−シアノ−６−メチルフェニル基、２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル基、２−クロロ−６−メトキシフェニル基、２−シアノ−６−メトキシフェニル基、２−シアノ−６−フルオロフェニル基、２−シアノ−６−ヒドロキシメチル基、ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イル基、６−クロロベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−ビフェニル基、３−ビフェニル基、４−ビフェニル基、２−イミダゾリル基、２−フリル基、２−チエニル基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、４−イソキサゾリル基、３，５−ジメチルイソキサゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−フルオロ−５−ピリジル基、３−フルオロ−６−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、２−クロロ−５−ピリジル基、２−メチル−３−ピリジル基、２−メチル−６−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ベンゾ［ｂ］フラニル基、７−ベンゾ［ｂ］フラニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基、５−クロロチオフェン−２−イル基、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル基、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル基、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル基、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル基、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル基、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル基、５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル基、2−シアノフェニル基、3−シアノフェニル基、4−シアノフェニル基、2−カルバモイルフェニル基、３−カルバモイルフェニル基、4−カルバモイルフェニル基、2−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル基、3−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル基、4−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル基、2−メタンスルホニルフェニル基、3−メタンスルホニルフェニル基、4−メタンスルホニルフェニル基、2−シアノ−3−メチルフェニル基、2−シアノ−4−メチルフェニル基、2−シアノ−6−シクロプロピルフェニル基、3−シアノ−２−メチルフェニル基、2，6−ジシアノフェニル基、２−カルバモイル−３−メチルフェニル基、２−カルバモイル−６−メチルフェニル基、２−カルバモイル−６−エチルフェニル基、２−カルバモイル−６−シクロプロピルフェニル基、２−カルバモイル−６−メトキシフェニル基、２−カルバモイル−６−クロロフェニル基、２−クロロ−６−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル基、２−クロロ−６−メタンスルホニルフェニル基、２−ヒドロキシメチル−６−メチルフェニル基、２−シアノメチル−６−メチルフェニル基、２−カルバモイルピリジン−３−イル基、２−シアノピリジン−３−イル基、２−クロロ−４−シアノピリジン−３−イル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基、６−イソキノリル基、７−イソキノリル基及び８−イソキノリル基等が挙げられ、中でも２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、２−シクロプロピルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−ジフルオロメトキシフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、２−ヒドロキシメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基、２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル基、２−クロロ−６−シアノフェニル基、２−クロロ−６−ヒドロキシメチルフェニル基、２，６−ジシクロプロピルフェニル基、２−シアノ−５−メチルフェニル基、２−シアノ−６−メチルフェニル基、２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル基、２−クロロ−６−メトキシフェニル基、２−シアノ−６−メトキシフェニル基、２−シアノ−６−フルオロフェニル基、２−シアノ−６−ヒドロキシメチルフェニル基、１−ナフチル基、８−キノリル基、５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル基、フェニル基、２−クロロ−５−フルオロフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−カルバモイルフェニル基、２−シアノ−３−メチルフェニル基、２−シアノ−６−シクロプロピルフェニル基、３−シアノ−２−メチルフェニル基、２，６−ジシアノフェニル基、２−カルバモイル−３−メチルフェニル基、２−カルバモイル−６−メチルフェニル基、２−カルバモイル−６−エチルフェニル基、２−カルバモイル−６−シクロプロピルフェニル基、２−カルバモイル−６−メトキシフェニル基、２−カルバモイル−６−クロロフェニル基、２−クロロ−６−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル基、２−クロロ−６−メタンスルホニルフェニル基、２−ヒドロキシメチル−６−メチルフェニル基、２−シアノメチル−６−メチルフェニル基、３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、２−カルバモイルピリジン−３−イル基、２−シアノピリジン−３−イル基、２−クロロ−４−シアノピリジン−３−イル基、５−キノリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基及び８−イソキノリル基等が好適であり、とりわけ好ましくは２，３−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基、２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル基、２−クロロ−６−シアノフェニル基、２−シアノ−６−メチルフェニル基、２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル基、２−クロロ−６−メトキシフェニル基、１−ナフチル基、５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル基、フェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−メチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、２−シアノ−３−メチルフェニル基、２−シアノ−６−シクロプロピルフェニル基、２−シアノ−６−フルオロフェニル基、２−シアノ−６−メトキシフェニル基、３−シアノ−２−メチルフェニル基、２−カルバモイル−６−メチルフェニル基、２−カルバモイル−６−シクロプロピルフェニル基、２−カルバモイル−６−クロロフェニル基、２−シアノ−６−ヒドロキシメチルフェニル基、２−ヒドロキシメチル−６−メチルフェニル基、２−シアノメチル−６−メチルフェニル基、２−クロロ−３−ピリジル基、２−クロロ−４−シアノピリジン−３−イル基、５−キノリル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基等である。

【0079】

Ｒ²は、水素原子、＜置換基群Ｍ＞から選択される置換基又は一般式：−Ｑ²−Ａ²で表される基を表す。
ここで、＜置換基群Ｍ＞は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、カルボキシル基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基及び低級アルコキシカルボニルアミノ基からなる群である。

【0080】

Ｒ²としては、例えば水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基及び一般式：−Ｑ²−Ａ²で表される基等が好適であり、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及び一般式：−Ｑ²−Ａ²で表される基等である。

【0081】

Ｒ²のハロゲン原子は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好適である。
Ｒ²の低級アルキル基は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−３−メチルプロピル基等が挙げられ、中でもメチル基及びエチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
Ｒ²のハロ低級アルキル基は、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基及び２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられ、中でもジフルオロメチル基及びトリフルオロメチル基等が好適である。
Ｒ²のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基等が挙げられ、中でもシクロプロピル基等が好適である。
Ｒ²のヒドロキシ低級アルキル基は、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられ、中でもヒドロキシメチル基が好適である。

【0082】

Ｑ²は、単結合、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を表し、ここで、該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子若しくはカルボニル基でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び／又は、メチレン基を構成する水素がハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい。

【0083】

Ｑ²の低級アルキレン基としては、例えばメチレン基、エチレン基及びトリメチレン基等が好適である。
Ｑ²の低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子若しくはカルボニル基でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び／又は、メチレン基を構成する水素がハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい。そのような置き換え又は置換された基としては、例えば下記式から選択される基が好適である。

【0084】

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【0085】

Ｑ²は、より好ましくは単結合、メチレン基及び下記から選択される基等である。

【0086】

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【0087】

Ａ²は、＜置換基群Ｌ＞から選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい、シクロアルキル基、脂肪族複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を表す（ここで、当該アリール基又はヘテロアリール基上のお互いに隣接する任意の二つの置換基が一緒になって低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。）。

【0088】

Ａ²のアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基及びビフェニル基等が好適である。
Ａ²のヘテロアリール基としては、例えばイミダゾリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基及びキノリル基等が好適である。

【0089】

Ａ²の「当該アリール基又はヘテロアリール基上のお互いに隣接する任意の二つの置換基が一緒になって低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい」とは、当該アリール基又はヘテロアリール基上のお互いに隣接する任意の二つの置換基が一緒になって低級アルキレンジオキシ基を形成することをいう。例えばベンゾ［１，３］ジオキソリル基及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル基等が好適である。

【0090】

したがって、Ａ²は、例えばフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−クロロ−３−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−５−フルオロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２−ブロモ−３−フルオロフェニル基、２−ブロモ−４−フルオロフェニル基、２−ブロモ−５−フルオロフェニル基、２−ブロモ−６−フルオロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ジフルオロメトキシフェニル基、３−ジフルオロメトキシフェニル基、４−ジフルオロメトキシフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−ヒドロキシメチルフェニル基、３−ヒドロキシメチルフェニル基、４−ヒドロキシメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロ−４−フルオロフェニル基、２−イミダゾリル基、２−フリル基、２−チエニル基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−フルオロ−５−ピリジル基、３−フルオロ−６−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ベンゾ［ｂ］フラニル基、７−ベンゾ［ｂ］フラニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基及び８−キノリル基等が好適である。

【0091】

Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は、それぞれ独立して、窒素原子、又は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロ低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有してもよいメチン基を表す。

【0092】

「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロ低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有してもよいメチン基」とは、無置換のメチン基又は置換基を有するメチン基を意味する。当該置換基はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロ低級アルコキシ基からなる群より選択することができる。

【0093】

該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基及びエチル基等が好適である。
該置換基のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基及びトリフルオロメチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基はとして、例えばメトキシ基及びエトキシ基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルコキシ基としては、例えばジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基等が好適である。

【0094】

Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴のうち０個乃至４個、好ましくは０乃至３個、特に好ましくは０乃至２個が窒素原子である。
従って、一般式（Ｉ）のＷ¹、Ｗ²，Ｗ³及びＷ⁴の組み合わせに関して例示すると、次のようになる。

【0095】

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【0096】

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【0097】

より好ましくは次のいずれかから選択される。

【0098】

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【0099】

とりわけ好ましくは、以下の組み合わせである。

【0100】

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【0101】

Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、単結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基又は低級アルキニレン基を表す（ここで、該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは一般式：−Ｎ（Ｒ^N）−で表される基でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び／又は、メチレン基を構成する水素がハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい。）。；

【0102】

Ｘ及びＹの低級アルキレン基としては、例えばメチレン基、エチレン基及びトリエチレン基等が好適である。
Ｘ及びＹの低級アルケニレン基としては、例えばビニレン基等が好適である。
Ｘ及びＹの低級アルキニレン基としては、例えばエチニレン基等が好適である。

【0103】

Ｘ及びＹの低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは一般式：−Ｎ（Ｒ^N）−で表される基でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び／又は、メチレン基を構成する水素がハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく、そのような置き換え又は置換された基としては、例えば下記式から選択される基が好適である。

【0104】

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【0105】

Ｒ^Nは、水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又は低級アルカノイル基を表す。
Ｒ^Nの低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基及びプロピル基等が好適である。
Ｒ^Nのハロ低級アルキル基としては、例えばジフルオロメチル基及びトリフルオロメチル基等が好適である。
Ｒ^Nの低級アルカノイル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、バレリル基及びピバロイル基等が好適である。

【0106】

したがって、一般式（Ｉ）のＸとＹの組み合わせについて例示すると、
（１）Ｘが単結合、Ｙが単結合のとき、一般式（Ｉ）は、下記式のように表される。

【0107】

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【0108】

（２）Ｘが単結合、Ｙがメチレン基のとき、一般式（Ｉ）は、下記式のように表される。

【0109】

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【0110】

（３）Ｘが単結合、Ｙがエチレン基のとき、一般式（Ｉ）は、下記式のように表される。

【0111】

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【0112】

（４）Ｘが酸素原子、Ｙが単結合のとき、一般式（Ｉ）は、下記式のように表される。

【0113】

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【0114】

（５）Ｘがメチレン基、Ｙが単結合のとき、一般式（Ｉ）は、下記式のように表される。

【0115】

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【0116】

Ｚは、水酸基、ＣＯＯＲ³、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＳＯ₃Ｒ³、ＳＯ₃ＮＲ⁴Ｒ⁵、５−テトラゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル基、２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル基、５−イミノ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル基、２−チオキソ−１，３，４−オキサジアゾリル基又は５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル基である。

【0117】

Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基である。

【0118】

本発明の好ましい形態は、下記（１）〜（９）としても表現することができる。
（１）Ｒ¹が、一般式：−Ｑ¹−Ａ¹で表される基であり、かつ、Ｑ¹がメチレン基である、上記式（Ｉ）記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【0119】

（２）Ｒ²が、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基である、上記式（Ｉ）又は上記（１）記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【0120】

（３）Ｘ及びＹがそれぞれ単結合である、上記式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【0121】

（４）Ａ¹が、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいイソキノリル基、置換されていてもよいイソインドリル基、置換されていてもよいベンゾチエニル基又は置換されていてもよいピリジル基である、上記式（Ｉ）又は上記（１）乃至（３）のいずれかに記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【0122】

（５）Ｒ²が、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基又は塩素原子である、上記式（Ｉ）又は上記（１）乃至（４）のいずれかに記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【0123】

（６）Ｗ¹が、窒素原子である、上記式（Ｉ）又は上記（１）乃至（５）のいずれかに記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【0124】

（７）Ｚが、ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル基又は２-オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル基である、上記式（Ｉ）又は上記（１）乃至（６）のいずれかに記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【0125】

（８）Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴が、それぞれ一般式：＝ＣＨ−で表される基である、上記式（Ｉ）又は上記（１）乃至（７）のいずれかに記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【0126】

（９）Ｗ²及びＷ³が、それぞれ一般式：＝ＣＨ−で表される基であり、Ｗ⁴が、窒素原子である、上記式（Ｉ）又は上記（１）乃至（７）のいずれかに記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【0127】

（１０）Ｒ¹が、一般式：−Ｑ¹−Ａ¹で表される基であり、かつ、Ｑ¹がスルホニル基である、上記式（Ｉ）記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。

【0128】

また、上記式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容できる塩若しくはエステルの具体例としては、例えば実施例記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル等が挙げられるが、中でも、以下の化合物（ａ）〜（ｋ）：
（ａ）［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸（実施例９）
（ｂ）［１−（２，３−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸（実施例１４）
（ｃ）ジフルオロ［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸（実施例２２）
（ｄ）［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸（実施例２４）
（ｅ）［１−（２−シアノ−６−シクロプロピルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸（実施例３２）
（ｆ）［１−（２−シアノ−６−ヒドロキシメチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸（実施例５３）
（ｇ）３−クロロ−２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝ベンズアミド（実施例６７）
（ｈ）２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（実施例１０４）
（ｉ）２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝−３−メチルベンズアミド（実施例１１０）
（ｊ）３−シクロプロピル−２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝ベンズアミド（実施例１１６）
（ｋ）［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸（実施例１２１）
並びに、上記化合物の薬学的に許容できる塩及びエステル等がより好適である。

【0129】

本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有してもよい。
本発明の化合物は、ラセミ体として、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。
また、光学異性体を含む、全ての可能な異性体、及びそれらの混合物は全て、本発明に含まれる。
さらに、本明細書において開示された化合物は、互変異性体として存在してよく、たとえ一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が本発明の範囲によって抱合されることが意図されている。

【0130】

本発明において、低級アルキレン基を構成するメチレン基の例えば酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは一般式：−Ｎ（Ｒ^N）−で表される基での置き換えは、その置き換えが化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらす場合に許容される。

【0131】

本発明はまた、その範囲内に、上式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシドも包含する。一般に、係るＮ−オキシドは、任意の利用可能な窒素原子上に形成し得る。Ｎ−オキシドは、通常の手段、例えば、湿潤アルミナの存在下に式（Ｉ）の化合物をオキソンと反応させることにより形成され得る。

【0132】

次に、上述した「薬学的に許容できる塩もしくはエステル」について説明する。

【0133】

本発明化合物の「塩」とは、医薬として許容できる慣用的なものを意味する。例えばカルボキシル基、水酸基若しくはテトラゾリル基等の酸性のヘテロアリール基を有する場合の当該カルボキシル基、水酸基若しくは酸性ヘテロアリール基における塩基付加塩や、アミノ基若しくは塩基性のヘテロアリール基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性ヘテロアリール基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。

【0134】

該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩や；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。

【0135】

該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩や；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。

【0136】

本発明化合物の「エステル」としては、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における医薬として許容できる慣用的なものを意味する。例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等の低級アルキル基とのエステル、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等のシクロアルキル基とのエステル、ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基とのエステル、アリル基、２−ブテニル基等の低級アルケニル基とのエステル、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基等の低級アルコキシ低級アルキル基とのエステル、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシ低級アルキル基とのエステル、メトキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基等の低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とのエステル、カルボキシメチル基等のカルボキシ低級アルキル基とのエステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基とのエステル、カルバモイルオキシメチル基等のカルバモイルオキシ低級アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステルや、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基とのエステル等が挙げられる。

【0137】

本発明に係る化合物の薬学的に許容できる塩の製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法を適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明に係る化合物の遊離型の溶液をアルカリ溶液あるいは酸性溶液で中和滴定すること等が挙げられる。

【0138】

本発明に係る化合物のエステルの製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法を適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、遊離カルボキシ基を常法に従ってエステル化して製造することができる。

【0139】

本発明の「薬学的に許容できる塩」には、水又はエタノール等の薬学的に許容できる溶媒との溶媒和物も含まれる。

【0140】

次に、本発明化合物の製造方法を具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの製造方法に限定されるものではない。本発明化合物を製造するに際し、反応の順序は適宜変更し得る。合理的と思われる工程または部位から反応を行えばよい。
また、各工程間に適宜置換基変換（置換基の変換又は更なる修飾）工程が挿入されていてもよい。反応性官能基がある場合は、適宜保護、脱保護を行えばよい。また、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。各反応の加熱には、必要に応じて、マイクロウェーブの照射を利用してもよい。また、製造方法未記載の原料化合物は市販されているか、又は既知の合成反応を組み合わせて容易に調製可能な化合物である。
各工程で得られる化合物は、結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される常法で単離及び精製することができるが、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
以下の製造方法において、「室温」とは１乃至４０℃を意味する。

【0141】

以下のスキーム１は、式（Ｉ）の化合物においてＺがカルボン酸である化合物（式（Ｉ−１））の一般的な合成法である。
スキーム１：式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ−１）の化合物の製造法

【0142】

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【0143】

上記式（Ｉ−１）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³、Ｗ⁴、Ｘ及びＹは前記と同義である。］の化合物は、上記式（ＩＩ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³、Ｗ⁴、Ｘ及びＹは前記と同義であり、ＰＧ²は保護基である。］で表される化合物の保護基ＰＧ²を除去することにより得ることができる。
ここで、上記式（ＩＩ）の保護基ＰＧ²は、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基や；例えばアリル基等の低級アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物（Ｉ−１）の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９９９年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば０．０１モル乃至大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル乃至大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法、水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。

【0144】

以下のスキーム２〜５は、式（ＩＩ）の化合物においてＸが単結合である化合物（式（ＩＩ−１））の一般的な合成法である。

【0145】

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スキーム２：式（ＩＩＩ）の化合物から式（Ｖ）の化合物の製造法

【0146】

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【0147】

上記式（Ｖ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、Ｘ_Lはハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等である。］の化合物は、上記式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、Ｘ_Lはハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等である。］で表される化合物と上記式（ＩＶ）［式中、Ｒ¹は前記と同義であり、Ｌは脱離基を表す。］の化合物との塩基の存在下でのアルキル化反応により得ることができる。
上記式（ＩＶ）の脱離基Ｌは、上記化合物（ＩＩＩ）との反応により脱離して化合物（Ｖ）を生成するものであれば特に限定されないが、脱離基としては、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子等）、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基やメタンスルホニルオキシ基等が挙げられ、臭素原子、塩素原子やｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が好ましい。
用いられる化合物（ＩＶ）の量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モルである。
用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化セシウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドや水酸化カリウム等が挙げられ、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムや水酸化カリウム等が好ましい。
塩基の量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至５モルである。
反応温度は、通常０℃乃至１６０℃であり、好ましくは２５℃乃至１００℃である。
反応時間は、通常１時間乃至２４時間であり、好ましくは１時間乃至１２時間である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトンやアセトニトリル等の溶媒が好ましい。
なお、式（ＩＩＩ）の化合物としては、例えば６−ブロモインドール、６−ブロモ−３−メチルインドール、６−ブロモ−３−エチルインドール、６−ブロモインダゾール、６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール、６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール、６−ブロモ−３−プロピル−１Ｈ−インダゾール、６−ブロモ−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール、６−ブロモ−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル、６−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−インダゾール、６−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール、６−ブロモ−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール、６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、６−ブロモ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、６−ブロモ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、６−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、６−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、６−ブロモ−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、６−クロロ−５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール又は６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン等が挙げられる。式（ＩＩＩ）の化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれに準じる方法を必要に応じ適宣組み合わせることにより製造することができる。

【0148】

スキーム３：式（Ｖ）から式（ＶＩＩ）の化合物の製造法

【0149】

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【0150】

上記式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、Ｍはホウ素、スズ等である。］の化合物は、上記式（Ｖ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、Ｘ_Lはハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等である。］で表される化合物と上記式（ＶＩ）［式中、Ｍはピナコールボラン、トリアルキルスズ等である。］のカップリング反応により得ることができる。より具体的には、パラジウム触媒（更に必要に応じてホスフィン配位子及び塩基）の存在下、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）とを反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。
当該反応では、化合物（Ｖ）１モルに対して、化合物（ＶＩ）を通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モル用いる。
化合物（ＶＩ）としては、例えばビス（トリメチルスズ）、ビス（トリエチルスズ）、ビス（トリブチルスズ）やビスピナコラトジボロン等が挙げられる。
用いられる塩基としては、必要に応じて、酢酸カリウムやトリエチルアミン等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モルである。
用いられるパラジウム触媒としては、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃や、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂等が挙げられる。
用いられるパラジウム触媒の量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常０．０１乃至０．５モル、好ましくは０．０５乃至０．２モルである。
用いられるホスフィン配位子としては、ＰＰｈ₃、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）₃、Ｐ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）₃、２−［ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ］−１，１'−ビフェニル、２−［ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ］−２'−ジメチルアミノ−１，１'−ビフェニル、２−［ジシクロヘキシルホスフィノ］−１，１'−ビフェニル、２−［ジシクロヘキシルホスフィノ］−２'−ジメチルアミノ−１，１'−ビフェニル、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンや１，１'−ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ］フェロセン等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃乃至２００℃であり、好ましくは２５℃乃至１３０℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリルやトルエン等の溶媒が好ましい。

【0151】

スキーム４：式（ＶＩＩ）から式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造法

【0152】

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【0153】

上記式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³、Ｗ⁴及びＹは前記と同義であり、ＰＧ²は保護基を表す。］の化合物は、上記式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、Ｍはホウ素、スズ等である。］で表される化合物と酸クロリドのカップリング反応により得ることができる。より具体的には、パラジウム触媒（更に必要に応じてホスフィン配位子及び塩基）の存在下、化合物（ＶＩＩ）と酸クロリドとを反応させることにより、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
当該反応では、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、酸クロリドを通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モル用いる。
酸クロリドとしては、例えばコハク酸モノメチルクロリド、コハク酸モノエチルクロリドやクロログリオキシル酸エチル等が挙げられる。
式（ＶＩＩＩ）中のＰＧ²は、酸クロリドに由来する基であり、例えばメチル基やエチル基等が挙げられる。
用いられる塩基としては、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モルである。
用いられるパラジウム触媒としては、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、Ｐｄ（ｄｂａ）_2、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃や、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂等が挙げられる。
用いられるパラジウム触媒の量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、通常０．０１乃至０．５モル、好ましくは０．０５乃至０．２モルである。
用いられるホスフィン配位子としては、ＰＰｈ₃、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）₃、Ｐ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）₃、２−［ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ］−１，１'−ビフェニル、２−［ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ］−２'−ジメチルアミノ−１，１'−ビフェニル、２−［ジシクロヘキシルホスフィノ］−１，１'−ビフェニル、２−［ジシクロヘキシルホスフィノ］−２'−ジメチルアミノ−１，１'−ビフェニル、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンや１，１'−ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ］フェロセン等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃乃至２００℃であり、好ましくは２５℃乃至１３０℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリルやトルエン等の溶媒が好ましい。

【0154】

スキーム５：式（ＶＩＩＩ）から式（ＩＩ−１）の化合物の製造法

【0155】

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【0156】

上記式（ＩＩ−１）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³、Ｗ⁴及びＹは前記と同義であり、ＰＧ²は保護基である。］の化合物は、上記式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³、Ｗ⁴及びＹは前記と同義であり、ＰＧ²は保護基である。］で表される化合物のフッ素化により得ることができる。より具体的には、化合物（ＶＩＩＩ）とジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）等のフッ素化剤を反応させることにより、化合物（ＩＩ−１）を得ることができる。
当該反応では、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、フッ素化剤を通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モル用いる。
フッ素化剤としては、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、ジエチルアミノジフルオロスルフィニウムテトラフルオロボレート、モルホリノジフルオロスルフィニウムテトラフルオロボレートや、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル硫黄トリフルオリド等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃乃至２００℃であり、好ましくは２５℃乃至１３０℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリルやトルエン等の溶媒が好ましい。

【0157】

以下のスキーム６〜７は、式（ＩＩ）の化合物においてＸ及びＹが単結合である化合物（式（ＩＩ−２））の一般的な合成法である。

【0158】

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【0159】

スキーム６：式（Ｖ）から式（ＩＸ）の化合物の製造法

【0160】

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【0161】

上記式（ＩＸ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ²は保護基である。］の化合物は、上記式（Ｖ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、Ｘ_Lはハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニル基等である。］で表される化合物と有機亜鉛化合物とのカップリング反応により得ることができる。より具体的には、パラジウム触媒（更に必要に応じてホスフィン配位子）の存在下、化合物（Ｖ）とレフォルマトスキー試薬などの有機亜鉛化合物を反応させることにより、化合物（ＩＸ）を得ることができる。
当該反応では、化合物（Ｖ）１モルに対して、有機亜鉛化合物を通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モル用いる。
有機亜鉛化合物としては、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチルジンククロライド、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチルジンクブロマイド、２−エトキシ−２−オキソエチルジンククロライド、２−エトキシ−２−オキソエチルジンクブロマイド等が挙げられる。
用いられるパラジウム触媒としては、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、Ｐｄ（ｄｂａ）_2、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃や、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂等が挙げられる。
用いられるパラジウム触媒の量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常０．０１乃至０．５モル、好ましくは０．０５乃至０．２モルである。
用いられるホスフィン配位子としては、ＰＰｈ₃、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）₃、Ｐ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）₃、２−［ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ］−１，１'−ビフェニル、２−［ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ］−２'−ジメチルアミノ−１，１'−ビフェニル、２−［ジシクロヘキシルホスフィノ］−１，１'−ビフェニル、２−［ジシクロヘキシルホスフィノ］−２'−ジメチルアミノ−１，１'−ビフェニル、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１'−ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ］フェロセンやペンタフェニル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃乃至２００℃であり、好ましくは２５℃乃至１３０℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリルやトルエン等の溶媒が好ましい。

【0162】

また上記式（ＩＸ）の化合物は、上記式（Ｖ）の化合物と酢酸エステルとのカップリング反応により得ることもできる。より具体的には、塩基及びパラジウム触媒（更に必要に応じてホスフィン配位子）の存在下、化合物（Ｖ）と酢酸エステルとを反応させることにより化合物（ＩＸ）を得ることができる。
当該反応では、化合物（Ｖ）１モルに対して、酢酸エステルを通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モル用いる。
酢酸エステルとしては、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
用いられる塩基としては、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドやリチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モルである。
用いられるパラジウム触媒としては、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、Ｐｄ（ｄｂａ）₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃や、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂等が挙げられる。
用いられるパラジウム触媒の量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常０．０１乃至０．５モル、好ましくは０．０５乃至０．２モルである。
用いられるホスフィン配位子としては、ＰＰｈ₃、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）₃、Ｐ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）₃、２−［ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ］−１，１'−ビフェニル、２−［ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ］−２'−ジメチルアミノ−１，１'−ビフェニル、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１'−［ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ］フェロセン、２−［ジシクロヘキシルホスフィノ］−１，１'−ビフェニルや、２−［ジシクロヘキシルホスフィノ］−２'−ジメチルアミノ−１，１'−ビフェニル等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃乃至８０℃であり、好ましくは０℃乃至２５℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、シクロヘキサン、１，３−ジメチルベンゼン、アセトニトリルやトルエン等の溶媒が好ましい。

【0163】

スキーム７：式（ＩＸ）から式（ＩＩ−２）の化合物の製造法

【0164】

[この文献は図面を表示できません]

【0165】

上記式（ＩＩ−２）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ²は保護基である。］の化合物は、上記式（ＩＸ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ²は保護基である。］で表される化合物のフッ素化反応により得ることができる。より具体的には、塩基の存在下、化合物（ＩＸ）にフッ素化剤を作用させることにより、化合物（ＩＩ−２）を得ることができる。
当該反応では、化合物（ＩＸ）１モルに対して、フッ素化剤を通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モル用いる。
用いられるフッ素化剤としては、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）、２−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−１，１−ジオキシド等が挙げられる。
用いられる塩基としては、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドやリチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（ＩＸ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モルである。
反応温度は、通常−１００℃乃至０℃であり、好ましくは−９０℃乃至−６０℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリルやトルエン等の溶媒が好ましい。

【0166】

以下のスキーム８〜１１は、式（ＩＩ）の化合物においてＸ及びＹが単結合である化合物（式（ＩＩ−２））の他の合成法である。

【0167】

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【0168】

スキーム８：式（ＩＩＩ）から式（Ｘ）の化合物の製造法

【0169】

[この文献は図面を表示できません]

【0170】

上記式（Ｘ）［式中、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ¹は保護基であり、Ｘ_Lはハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等である。］の化合物は、上記式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、Ｘ_Lはハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等である。］で表される化合物を保護基ＰＧ¹で保護することにより得ることができる。
ここで、上記式（Ｘ）の保護基ＰＧ¹は、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等や；例えばベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等が挙げられ、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メチルスルホニル基やｐ−トルエンスルホニル基等が好ましい。
保護基の導入法は、当該保護基の種類及び化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９９９年）参照］又はそれに準じる方法に従って合成できる。

【0171】

スキーム９：式（Ｘ）から式（ＸＩ）の化合物の製造法

【0172】

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【0173】

上記式（ＸＩ）［式中、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ¹及びＰＧ²は保護基である。］の化合物は、上記式（Ｘ）［式中、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ¹は保護基であり、Ｘ_Lはハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等である。］で表される化合物より、スキーム６及び７記載の製造法と同様の方法により得ることができる。

【0174】

スキーム１０：式（ＸＩ）から式（ＸＩＩ）の化合物の製造法

【0175】

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【0176】

上記式（ＸＩＩ）［式中、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ²は保護基である。］の化合物は、上記式（ＸＩ）［式中、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ¹及びＰＧ²は保護基である。］で表される化合物の保護基ＰＧ¹を除去することにより得ることができる。
ここで、上記式（ＸＩ）の保護基ＰＧ¹は、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等や；例えばベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等が挙げられ、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メチルスルホニル基やｐ−トルエンスルホニル基等が好ましい。
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物（ＸＩＩ）の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９９９年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば０．０１モル乃至大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等；等モル乃至大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法や；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
上記保護基ＰＧ¹の除去の反応条件により、同時に保護基ＰＧ²も除去されることがある。その際は適宜カルボン酸を保護基ＰＧ²で保護することにより化合物（ＸＩＩ）を得ることができる。

【0177】

スキーム１１：式（ＸＩＩ）から式（ＩＩ−２）の化合物の製造法

【0178】

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【0179】

上記式（ＩＩ−２）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ²は保護基である。］の化合物は、上記式（ＸＩＩ）［式中、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ²は保護基である。］で表される化合物より、スキーム２記載の製造法と同様の方法により得ることができる。

【0180】

以下のスキーム１２〜１４は、式（Ｉ）の化合物においてＺが５−テトラゾリル基である化合物（式（Ｉ−２））の一般的な合成法である。

【0181】

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【0182】

スキーム１２：式（Ｉ−１）の化合物から式（ＸＩＩＩ）の化合物の製造法

【0183】

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【0184】

上記式（ＸＩＩＩ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³、Ｗ⁴、Ｘ及びＹは前記と同義である。］の化合物は、上記式（Ｉ−１）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³、Ｗ⁴、Ｘ及びＹは前記と同義である。］で表される化合物のアミド化により得ることができる。
より具体的には、塩化チオニル、オキザリルクロリド等のハロゲン化剤を作用させることにより対応する酸クロリドを生成し、アンモニア水を作用させることによりアミド基を有する化合物（ＸＩＩＩ）を得ることができる。
当該反応では、化合物（Ｉ−１）１モルに対して、ハロゲン化剤を通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モル用いる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキザリルクロリド、三塩化リン、五塩化リンや塩化スルフリル等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃乃至２００℃であり、好ましくは０℃乃至２５℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，３−ジメチルベンゼン、１，４−ジオキサンやトルエン等の溶媒が好ましい。

【0185】

スキーム１３：式（ＸＩＩＩ）から式（ＸＩＶ）の化合物の製造法

【0186】

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【0187】

上記式（ＸＩＶ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³、Ｗ⁴、Ｘ及びＹは前記と同義である。］の化合物は、上記式（ＸＩＩＩ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³、Ｗ⁴、Ｘ及びＹは前記と同義である。］で表される化合物の脱水反応により得ることができる。より具体的には、塩化チオニル等の脱水剤の存在下、アミド基を有する化合物（ＸＩＩＩ）を反応させることにより、化合物（ＸＩＶ）を得ることができる。
当該反応では、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して、脱水剤を通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モル用いる。
脱水剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、シアヌル酸クロリド、五酸化リン、五塩化リン、無水酢酸やオキシ塩化リン等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃乃至２００℃であり、好ましくは０℃乃至２５℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリルやトルエン等の溶媒が好ましい。

【0188】

スキーム１４：式（ＸＩＶ）から式（Ｉ−２）の化合物の製造法

【0189】

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【0190】

上記式（Ｉ−２）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³、Ｗ⁴、Ｘ及びＹは前記と同義である。］の化合物は、上記式（ＸＩＶ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³、Ｗ⁴、Ｘ及びＹは前記と同義である。］で表される化合物とアジ化物との反応により得ることができる。より具体的には、シアノ基を有する化合物（ＸＩＶ）とアジ化ナトリウム等のアジ化物（更に必要に応じて塩やルイス酸）を反応させることにより、化合物（Ｉ−２）を得ることができる。
当該反応では、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して、アジ化物を通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モル用いる。
アジ化物としては、例えばアジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム等のアルカリ金属アジド、トリオクチルアジ化スズ等のトリアルキルスズアジド又はアジ化水素酸等が挙げられる。
用いられる塩やルイス酸としては、塩化アンモニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛や塩化アルミニウム等が挙げられる。
用いられる塩の量は、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モルである。
反応温度は、通常０℃乃至２００℃であり、好ましくは１００℃乃至１７０℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンやトルエン等の溶媒が好ましい。

【0191】

以下のスキーム１５〜２２は、式（Ｉ−２）の化合物においてＸ及びＹが単結合である化合物（式（Ｉ−３））の一般的な合成法である。

【0192】

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【0193】

スキーム１５：式（Ｘ）の化合物から式（ＸＶＩ）の化合物の製造法

【0194】

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【0195】

上記式（ＸＶＩ）［式中、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ¹は保護基を表し、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基又はアリール基等である。］の化合物は、上記式（Ｘ）［式中、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ¹は保護基を表し、Ｘ_Lはハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等である。］で表される化合物と上記式（ＸＶ）［式中、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基又はアリール基等であり、Ｍ¹はホウ素、スズ等である。］で表される化合物のカップリング反応により得ることができる。より具体的には、塩基及びパラジウム触媒（更に必要に応じてホスフィン配位子）の存在下、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を有する化合物（Ｘ）と上記式（ＸＶ）で表される有機ホウ素化合物または有機スズ化合物等を反応させることにより、化合物（ＸＶＩ）を得ることができる。
当該反応では、化合物（Ｘ）１モルに対して、化合物（ＸＶ）を通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モル用いる。
化合物（ＸＶ）としては、例えばカリウムビニルトリフルオロボラートやトリブチルビニルスズ等が挙げられる。
塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムや塩化リチウム等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モルである。
パラジウム触媒としては、例えばＰｄ（ＰＰｈ₃）₄、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂、Ｐｄ（ｄｂａ）₂、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂や、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）等が挙げられる。
パラジウム触媒の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して、通常０．０１乃至０．５モル、好ましくは０．０５乃至０．２モルである。
ホスフィン配位子としては、ＰＰｈ₃、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）₃、Ｐ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）₃、２−［ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ］−１，１’−ビフェニル、２−［ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ］−２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビフェニル、２−［ジシクロヘキシルホスフィノ］−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルや２−［ジシクロヘキシルホスフィノ］−２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビフェニル等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃乃至２００℃であり、好ましくは２５℃乃至１３０℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリルやトルエン等の溶媒が好ましい。

【0196】

スキーム１６：式（ＸＶＩ）の化合物から式（ＸＶＩＩ）の化合物の製造法

【0197】

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【0198】

上記式（ＸＶＩＩ）［式中、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ¹は保護基である。］の化合物は、上記式（ＸＶＩ）［式中、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ¹は保護基を表し、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基又はアリール基等である。］で表される化合物の酸化反応により得ることができる。例えば、ｔｅｒｔ−ブタノール−水混合溶媒中、化合物（ＸＶＩ）に四酸化オスミウム及び過ヨウ素酸ナトリウムを作用させることにより、合成することができる。
当該反応では、化合物（ＸＶＩ）１モルに対して、四酸化オスミウムを通常０．０００１乃至１モル、好ましくは０．０１乃至１モル、過ヨウ素酸ナトリウムを通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至５モル用いる。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは０℃乃至４０℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、水とｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン又はアセトン等の水溶性溶媒との混合溶媒が好ましい。

【0199】

スキーム１７：式（ＸＶＩＩ）の化合物から式（ＸＩＸ）の化合物の製造法

【0200】

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【0201】

上記式（ＸＩＸ）［式中、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ¹及びＰＧ³は保護基である。］の化合物は、上記式（ＸＶＩＩ）［式中、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ¹は保護基である。］で表される化合物に、上記式（ＸＶＩＩＩ）［式中、ＰＧ³は保護基である。］の化合物及び塩基から調製した求核剤を作用させることにより得ることができる。
ここで、上記式（ＸＶＩＩＩ）及び上記式（ＸＩＸ）の保護基ＰＧ³は、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基や；例えばアリル基等の低級アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基やベンズヒドリル基等が好ましい。
当該反応では、化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して、化合物（ＸＶＩＩＩ）を通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モル用いる。
塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドやカリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩＩ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モルである。
反応温度は、通常−１００℃乃至０℃であり、好ましくは−１００℃乃至−７０℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンやトルエン等の非プロトン性溶媒が好ましい。

【0202】

スキーム１８：式（ＸＩＸ）の化合物から式（ＸＸ）の化合物の製造法

【0203】

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【0204】

上記式（ＸＸ）［式中、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ¹及びＰＧ³は保護基である。］の化合物は、上記式（ＸＩＸ）［式中、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ¹及びＰＧ³は保護基である。］で表される化合物の酸化反応により得ることができる。
酸化剤としては、例えば１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン：ＤＭＰ）、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）、二酸化マンガン、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ）、２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）やクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）等が挙げられる。また、ジメチルスルホキシドと、塩化オキサリルまたは三酸化硫黄−ピリジン錯体等から調製される酸化剤も当該反応で用いることができる。
酸化剤の使用量は、化合物（ＸＩＸ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モルである。
反応温度は、通常−１００℃乃至１００℃であり、好ましくは−８０℃乃至８０℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトンやアセトニトリル等の溶媒が好ましい。

【0205】

スキーム１９：式（ＸＸ）の化合物から式（ＸＸＩ）の化合物の製造法

【0206】

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【0207】

上記式（ＸＸＩ）［式中、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ¹及びＰＧ³は保護基である。］の化合物は、上記式（ＸＸ）［式中、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ¹及びＰＧ³は保護基である。］で表される化合物から、スキーム５記載の製造法と同様の方法により得ることができる。

【0208】

スキーム２０：式（ＸＸＩ）の化合物から式（ＸＸＩＩ）の化合物の製造法

【0209】

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【0210】

上記式（ＸＸＩＩ）［式中、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ³は保護基である。］の化合物は、上記式（ＸＸＩ）［式中、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ¹及びＰＧ³は保護基である。］で表される化合物から、スキーム１０記載の製造法と同様の方法により得ることができる。

【0211】

スキーム２１：式（ＸＸＩＩ）の化合物から式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の製造法

【0212】

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【0213】

上記式（ＸＸＩＩＩ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ³は保護基である。］の化合物は、上記式（ＸＸＩＩ）［式中、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ³は保護基である。］で表される化合物及び上記式（ＩＶ）［式中、Ｒ¹は前記と同義であり、Ｌは脱離基である。］で表される化合物から、スキーム２記載の製造法と同様の方法により得ることができる。

【0214】

スキーム２２：式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から式（Ｉ−３）の化合物の製造法

【0215】

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【0216】

上記式（Ｉ‐３）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義である。］の化合物は、上記式（ＸＸＩＩＩ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³及びＷ⁴は前記と同義であり、ＰＧ³は保護基である。］で表される化合物の保護基ＰＧ³を除去することにより得ることができる。
ここで、上記式（ＸＸＩＩＩ）の保護基ＰＧ³は、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基や；例えばアリル基等の低級アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物（Ｉ−３）の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９９９年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば０．０１モル乃至大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル乃至大過剰の塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法、水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。

【0217】

以下のスキーム２３〜２５は、式（Ｉ−２）の化合物においてＷ⁴が窒素原子であり、Ｘ及びＹが単結合である化合物（式（Ｉ−４））の一般的な合成法である。

【0218】

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【0219】

スキーム２３：式（Ｖ−１）の化合物から式（ＸＸＩＶ）の化合物の製造法

【0220】

[この文献は図面を表示できません]

【0221】

上記式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²及びＷ³は前記と同義である。］の化合物は、上記式（Ｖ−１）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²及びＷ³は前記と同義であり、Ｘ_Lはハロゲン原子等である。］で表される化合物に、アセトニトリル及び塩基から調製した求核剤を反応させることにより得ることができる。
当該反応では、化合物（Ｖ−１）１モルに対して、アセトニトリルを通常１乃至２０モル、好ましくは１乃至３モル用いる。
塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドやカリウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられ、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドやカリウムヘキサメチルジシラジド等が好ましい。
塩基の使用量は、化合物（Ｖ−１）１モルに対して、通常１乃至２０モル、好ましくは１乃至６モルである。
反応温度は、通常−８０℃乃至４０℃であり、好ましくは０℃乃至２５℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンやトルエン等の非プロトン性溶媒が好ましい。

【0222】

スキーム２４：式（ＸＸＩＶ）の化合物から式（ＸＶＩ−１）の化合物の製造法

【0223】

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【0224】

上記式（ＸＶＩ−１）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²及びＷ³は前記と同義である。］の化合物は、上記式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²及びＷ³は前記と同義である。］で表される化合物から、スキーム７記載の製造法と同様の方法により得ることができる。

【0225】

スキーム２５：式（ＸＩＶ−１）の化合物から式（Ｉ−４）の化合物の製造法

【0226】

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【0227】

上記式（Ｉ−４）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²及びＷ³は前記と同義である。］の化合物は、上記式（ＸＩＶ−１）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²及びＷ³は前記と同義である。］で表される化合物から、スキーム１４記載の製造法と同様の方法により得ることができる。

【0228】

以下のスキーム２６〜２８は、式（Ｉ）の化合物においてＺが２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル基である化合物（式（Ｉ−５））の一般的な合成法である。

【0229】

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【0230】

スキーム２６：式（Ｉ−１）の化合物から式（ＸＸＶＩ）の化合物の製造法

【0231】

[この文献は図面を表示できません]

【0232】

上記式（ＸＸＶＩ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³、Ｗ⁴、Ｘ及びＹは前記と同義であり、ＰＧ⁴は保護基である。］の化合物は、上記式（Ｉ−１）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³、Ｗ⁴、Ｘ及びＹは前記と同義である。］で表される化合物と上記式（ＸＸＶ）［式中、ＰＧ⁴は保護基である。］で表される化合物の縮合反応により得ることができる。より具体的には、縮合剤の存在下、カルボキシル基を有する化合物（Ｉ−１）とヒドラジノ基を有する化合物（ＸＸＶ）を反応させることにより、化合物（ＸＸＶＩ）を得ることができる。
ここで、上記式（ＸＸＶ）及び上記式（ＸＸＶＩ）の保護基ＰＧ⁴は、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基；例えばアリル基等の低級アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基や；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が好ましい。
縮合剤としては、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド等、またはそれらと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ等が挙げられ、好適には１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩と１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ等が挙げられる。
縮合剤の使用量は、化合物（Ｉ−１）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モルである。
反応温度は、通常−３０℃乃至１００℃であり、好ましくは０℃乃至６０℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトンやアセトニトリル等の溶媒が好ましい。

【0233】

スキーム２７：式（ＸＸＶＩ）の化合物から式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の製造法

【0234】

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【0235】

上記式（ＸＸＶＩＩ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³、Ｗ⁴、Ｘ及びＹは前記と同義である。］の化合物は、上記式（ＸＸＶＩ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³、Ｗ⁴、Ｘ及びＹは前記と同義であり、ＰＧ⁴は保護基である。］で表される化合物の保護基ＰＧ⁴を除去することにより得ることができる。
ここで、上記式（ＸＸＶＩ）の保護基ＰＧ⁴は、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基；例えばアリル基等の低級アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基や；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が好ましい。
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物（ＸＸＶＩＩ）の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９９９年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば０．０１モル乃至大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル乃至大過剰の塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法、水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。

【0236】

スキーム２８：式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から式（Ｉ−５）の化合物の製造法

【0237】

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【0238】

上記式（Ｉ−５）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³、Ｗ⁴、Ｘ及びＹは前記と同義である。］の化合物は、塩基存在下、上記式（ＸＸＶＩＩ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗ¹、Ｗ²、Ｗ³、Ｗ⁴、Ｘ及びＹは前記と同義である。］で表される化合物と１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはトリホスゲンを反応させることにより得ることができる。
例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いる場合、その使用量としては、化合物（ＸＸＶＩＩ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モル用いる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＸＸＶＩＩ）１モルに対して、通常１乃至１０モル、好ましくは１乃至３モルである。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは０℃乃至３０℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒が好ましい。

【0239】

次に、本発明のＵＲＡＴ１阻害剤、血中尿酸値低下剤、及び、血中尿酸が関与する病態を治療又は予防するための医薬組成物について説明する。

【0240】

本明細書で用いる「ＵＲＡＴ１」とは、尿酸トランスポーター１（Ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ １）を表す。

【0241】

本明細書で用いる「ＵＲＡＴ１を阻害する」とは、ＵＲＡＴ１の尿酸トランスポーターとしての機能を阻害してその活性を消失若しくは減弱させることを意味し、例えば後述する実施例１２２の条件に基づいて、ＵＲＡＴ１の機能を特異的に阻害することを意味する。

【0242】

本明細書で用いる「ＵＲＡＴ１阻害剤」とは、式（Ｉ）の化合物（当該化合物の薬学的に許容できる塩又はエステルの形態である場合を含む）を含み、ＵＲＡＴ１の尿酸トランスポーターとしての機能を阻害してその活性を消失若しくは減弱させる薬剤を意味する。

【0243】

本明細書で用いる「血中尿酸値低下剤」とは、式（Ｉ）の化合物（当該化合物の薬学的に許容できる塩又はエステルの形態である場合を含む）を含み、ＵＲＡＴ１を阻害することにより、血中尿酸値を低下させる薬剤を意味する。

【0244】

本明細書で用いる「血中尿酸値を低下させる」とは、ＵＲＡＴ１の尿酸トランスポーターとしての機能を阻害することにより血中（血清中又は血漿中を含む）の尿酸（尿酸塩を含む）を低下させることを意味し、好ましくは高い血清尿酸値を低下させること、より好ましくは血清尿酸値を８ｍｇ／ｄＬ未満（血清尿酸値として好ましくは７ｍｇ／ｄＬ未満、更に好ましくは６ｍｇ／ｄＬ未満）に低下させることを意味する。

【0245】

本明細書で用いる「高い血中尿酸値」とは、血清尿酸値が６ｍｇ／ｄＬ以上、好ましくは７ｍｇ／ｄＬ以上、より好ましくは８ｍｇ／ｄＬ以上であることを意味する。

【0246】

本明細書で用いる「血中尿酸が関与する病態を治療又は予防するための医薬組成物」とは、式（Ｉ）の化合物（当該化合物の薬学的に許容できる塩又はエステルの形態である場合を含む）を含み、ＵＲＡＴ１を阻害することにより、血中尿酸が関与する病態を治療又は予防する医薬組成物を意味する。

【0247】

本明細書で用いる「血中尿酸が関与する病態」とは、前述の「高い血中尿酸値」が関与する病態をいい、例えば高尿酸血症、痛風結節、急性痛風関節炎、慢性痛風関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患及び虚血性心疾患等が挙げられる。

【0248】

ＵＲＡＴ１阻害剤、血中尿酸値低下剤及び血中尿酸が関与する病態を治療又は予防するための医薬組成物は、いずれも製剤として提供することができる。
「製剤」には、経口製剤及び非経口製剤が含まれる。経口製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤や顆粒剤などであり、一方、非経口製剤としては、例えば、溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の製剤、具体的には、注射剤や点滴剤などであり、好ましくは、静脈内注射剤や静脈内点滴剤である。

【0249】

本発明に係る「製剤」においては、通常、本発明に係る化合物の治療上の有効量を薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と共に含んでいてもよい。この製剤化技術は、当該技術分野の当業者にとって技術常識であると考えられ、よく知られている。好ましくは、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、当業者によく知られている多くの方法で経口製剤用、静脈内点滴用又は注射用に製剤化することができる。

【0250】

「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」としては、賦形剤（例えば、脂肪、蜜蝋、半固体及び液体のポリオール、天然若しくは硬化オイルなど）；水（例えば、蒸留水、特に、注射用蒸留水など）、生理学的食塩水、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ポリオール、ブドウ糖水溶液、マンニトール、植物オイルなど；添加剤（例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒若しくは可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は抗酸化剤）などが挙げられる。

【0251】

本発明に係る製剤は、各種の形態を選択することができる。例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口製剤、例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の非経口製剤、坐剤や、軟膏剤等が挙げられる。

【0252】

本発明に係る製剤は、固体製剤であってもよく、液状製剤であってもよい。
固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な担体（添加物）を使用して製造することもできる。そのような担体（添加物）としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類；例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類；例えばステアリン酸等の脂肪酸；例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩；例えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレングリコール等の合成高分子；例えばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；例えばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール等のアルコール類；例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体や；その他、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物等が挙げられる。

【0253】

これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製剤は、一般的には、製剤全体の質量を基準として、例えば、上記式（Ｉ）で示される化合物０．１〜１００質量％、好ましくは５〜９８質量％を有効成分として含んでいてもよい。

【0254】

液状製剤は、水、アルコール類や、例えば大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等の液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロップ剤、注射剤や、点滴剤（静脈内輸液）等の形態として製造される。

【0255】

特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射の形で投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、静脈内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液）や電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）等や、これらの混合溶液が挙げられる。

【0256】

これらの注射剤は、有効成分を予め溶解したものの他、有効成分を粉末のまま或いは適当な担体（添加物）を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、製剤全体の質量を基準として、例えば、０．１〜１０質量％の有効成分を含むことができる。

【0257】

また、経口投与用の懸濁剤や、シロップ剤等の液剤は、それぞれ製剤全体の質量を基準として、例えば、０．１〜１０質量％の有効成分を含むことができる。

【0258】

本発明化合物、本発明のＵＲＡＴ１阻害剤、血中尿酸値低下剤及び尿酸が関与する病態を治療又は予防するための医薬組成物は、他の医薬組成物又は薬剤（以下、併用薬剤ともいう）と併用することができる。

【0259】

「併用」とは、有効成分として複数の医薬を組み合わせて使用することを意味する。例えば、配合剤としての使用、キットとしての使用や、各々同一若しくは異なる投与経路により別個に投薬されることを特徴とする組み合わせでの使用等が挙げられる。

【0260】

本発明化合物、本発明のＵＲＡＴ１阻害剤、血中尿酸値低下剤及び血中尿酸が関与する病態を治療薬又は予防するための医薬組成物と併用薬剤との投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に本発明のＵＲＡＴ１阻害剤、血中尿酸値低下剤又は血中尿酸が関与する病態を治療するための医薬組成物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。

【0261】

併用薬剤としては、例えば、「高尿酸血症の治療薬及び／又は予防薬」、「痛風関節炎の治療薬及び／又は予防薬」、「痛風腎の治療薬及び／又は予防薬」、「尿路結石の治療薬及び／又は予防薬」、「高血圧又は高血圧合併症の治療薬及び／又は予防薬」、「高脂血症又は高脂血症合併症の治療薬及び／又は予防薬」、「糖尿病又は糖尿病合併症の治療薬及び／又は予防薬」、「肥満症又は肥満症合併症の治療薬及び／又は予防薬」、「二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療薬及び／又は予防薬」、「高尿酸血症が引き起こす腎不全、心血管障害、脳血管障害の治療薬及び／又は予防薬や」、「核酸代謝拮抗剤」が挙げられる。これら１乃至３つの併用薬剤と本発明のＵＲＡＴ１阻害剤、血中尿酸値低下剤及び血中尿酸が関与する病態を治療薬又は予防するための医薬組成物とを組み合わせて用いることができる。

【0262】

「高尿酸血症の治療薬及び／又は予防薬」としては、例えば、キサンチンオキシダーゼ阻害剤等の尿酸生成抑制薬や、尿酸排泄促進薬等が挙げられる。具体的にはアロプリノール、プロベネシド、ブコローム、フェブキソスタット、ＦＹＸ−０５１（４−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル）、ベンズブロマロンや、オキシプリノール等が挙げられる。

【0263】

「痛風関節炎の治療薬及び／又は予防薬」としては、例えば、インドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン等の非ステロイド性抗炎症薬、コルヒチンや、副腎皮質ステロイド等が挙げられる。

【0264】

「痛風腎の治療薬及び／又は予防薬」としては、例えば、キサンチンオキシダーゼ阻害剤等の尿酸生成抑制薬、尿酸排泄促進薬、クエン酸製剤や、重曹等の尿アルカリ化剤等が挙げられる。具体的にはアロプリノール、プロベネシド、ブコローム、フェブキソスタット、ＦＹＸ−０５１（４−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリル）、ベンズブロマロンや、オキシプリノール等が挙げられる。

【0265】

「尿路結石の治療薬及び／又は予防薬」としては、例えば、クエン酸製剤や、重曹等の尿アルカリ化剤等が挙げられる。

【0266】

「高血圧又は高血圧合併症の治療薬及び／又は予防薬」としては、例えば、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、Ｃａ拮抗薬、β遮断薬、α，β遮断薬や、α遮断薬等が挙げられる。より具体的には、例えば、フロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ニカルジピン、塩酸ニカルジピン徐放剤、ニルバジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロプラノロール徐放剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、アテノロール、塩酸アセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸ベバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸アロチノロール、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ウラピジルや、メシル酸フェントラミン等が挙げられる。

【0267】

「高脂血症又は高脂血症合併症の治療薬及び／又は予防薬」としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、プロブコール、ニコチン酸製剤、フィブラート系薬剤や、エイコサペンタエン酸製剤等が挙げられる。より具体的には、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、コレスチミド、コレスチラミン、ニセリトロール、ニコモール、フェノフィブラート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラートや、イコサペント酸エチル等が挙げられる。

【0268】

「糖尿病又は糖尿病合併症の治療薬及び／又は予防薬」としては、例えば、インスリン製剤、スルホニル尿素薬、インスリン分泌促進薬、スルホンアミド薬、ビグアナイド薬、αグルコシダーゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬や、抗不整脈薬等が挙げられる。より具体的には、例えば、インスリン、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリピジド、トルブタミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、グリメピリド、トラザミド、グリクラジド、ナテグリニド、グリブゾール、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボース、塩酸ピオグリタゾン、リン酸シタグリプチン、ビルダグリプチン、安息香酸アログリプチンメキシレチンや、エパルレスタット等が挙げられる。

【0269】

「肥満症又は肥満症合併症の治療薬及び／又は予防薬」としては、例えば、マジンドール、アカルボース、ボグリボースや、エパルレスタット等が挙げられる。

【0270】

「尿酸排泄低下型二次性高尿酸血症を引き起こす原疾患の治療薬及び／又は予防薬」としては、例えば、慢性腎疾患、多発性嚢胞腎、妊娠中毒症、鉛腎症、高乳酸血症、ダウン症候群、サルコイドーシス、Ｉ型糖原病（高乳酸血症を介する）や、脱水等の治療剤又は予防剤等が挙げられる。

【0271】

「高尿酸血症が引き起こす腎不全、心血管障害、脳血管障害の治療薬及び／又は予防薬」としては、例えば、ループ利尿剤（例えば、フロセミド）、クエン酸製剤、重炭酸ナトリウム、陽イオン交換樹脂、水酸化アルミニウム、アルファカルシドール、β−遮断薬（例えば、塩酸プロプラノロール）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（例えば、カプトプリル）、強心剤（例えば、ジゴキシン）、狭心症治療剤（例えば、硝酸イソソルビド）、Ｃａ拮抗薬（例えば、塩酸ジルチアゼム）、尿酸生成抑制薬（例えば、アロプリノール）、アミノ酸製剤、高アンモニア血症改善薬、抗不整脈治療薬（例えば、メキシレチン）、貧血治療薬（例えば、メピチオスタン、エリスロポエチン）や、その他、「高血圧又は高血圧合併症の治療薬及び／又は予防薬」、「高脂血症又は高脂血症合併症の治療薬及び／又は予防薬」、「糖尿病又は糖尿病合併症の治療薬及び／又は予防薬」や、「肥満症又は肥満症合併症の治療薬及び／又は予防薬」等が挙げられる。

【0272】

「核酸代謝拮抗剤」としては、例えば、アザチオプリン、ミゾリビンや、マイコフェノリック酸等が挙げられる。

【0273】

また、本発明化合物、本発明のＵＲＡＴ１阻害剤、血中尿酸値低下剤、及び尿酸が関与する病態の治療又は予防するための医薬組成物は、いずれも、血中尿酸値が上昇する薬剤と併用して血中尿酸値を低下させることもできる。

【0274】

「血中尿酸値が上昇する薬剤」としては、核酸代謝拮抗剤、降圧利尿剤（例えばフロセミド、サイアザイド系利尿剤）、抗結核薬（例えばピラジナミド、エタンブトール）、消炎鎮痛剤（例えばサリチル酸）、高脂血症薬（例えばニコチン酸）、喘息治療薬（例えばテオフィリン）、免疫抑制薬（例えばサイクロスポリン）、Ｃ型肝炎治療薬（例えばリバビリン）や、エタノール等が挙げられる。

【実施例】

【0275】

以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。実施例において、薄層クロマトグラフィーは、プレートとしてメルク（ＭＥＲＣＫ）社製Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ₆₀Ｆ₂₅₄を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−Ｓｉｌシリカゲルプレパックドカラム又は富士シリシア化学社製Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）Ｑ−ＰＡＣＫ ＳＯ₃Ｈシリカゲルプレパックドカラムを用いた。逆相分取液体クロマトグラフィーは、ＹＭＣ社製ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ Ｐｒｏ Ｃ１８をカラムに用い、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液及び０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液を移動相に用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲは、日本電子（ＪＥＯＬ）社製ＡＬ４００（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。マススペクトルはウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）社製ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱＤを使用しエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）で測定した。マイクロウェーブ反応は、バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）を用いて行った。

【0276】

略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｄｔ：ダブル トリプレット
ｔｄ：トリプル ダブレット
ｔｔ：トリプル トリプレット
ｄｄｄ：ダブル ダブル ダブレット
ｄｄｔ：ダブル ダブル トリプレット
ｄｔｄ：ダブル トリプル ダブレット
ｔｄｄ：トリプル ダブル ダブレット
ｔｑ：トリプル カルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ＤＭＳＯ−ｄ₆：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ₃：重クロロホルム
ＣＤ₃ＯＤ：重メタノール
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基

【0277】

実施例１
［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［１］（以下、化合物［１］という）の合成

【0278】

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【0279】

（１）６−ブロモ−１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［１−１］（以下、化合物［１−１］という）の合成

【0280】

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【0281】

文献記載の方法（特表２００９−５２８３６３）により得られる６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（９．５７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１２．６ｇ）及び２，６−ジクロロベンジルクロリド（９．７９ｇ）を加えて、室温で２０時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１０．４ｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．５５（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２２−７．２０（１Ｈ，ｍ），５．６６（２Ｈ，ｓ）， ２．５０（３Ｈ，ｓ）．

【0282】

（２）６−トリブチルスタナニル−１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［１−２］（以下、化合物［１−２］という）の合成

【0283】

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【0284】

化合物［１−１］（１．１２ｇ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、ビス（トリブチルスズ）（１．８ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７７ｍｇ）を室温で加えた後、２時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（７７４ｍｇ）を無色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），１．５４−１．４８（６Ｈ，ｍ），１．３９−１．２８（１２Ｈ，ｍ），０．９５−０．８７（９Ｈ，ｍ）．

【0285】

（３）［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］オキソ酢酸エチル［１−３］（以下、化合物［１−３］という）の合成

【0286】

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【0287】

化合物［１−２］（１．４７ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１８ｍｇ）及びクロログリオキシル酸エチル（０．４２ｍＬ）を０℃で加えた後、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２１８ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．１０（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２７−７．２５（１Ｈ，ｍ），５．８１（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．

【0288】

（４）［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸エチル［１−４］（以下、化合物［１−４］という）の合成

【0289】

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【0290】

化合物［１−３］（１０２ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（０．３５ｍＬ）を加えた後、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に水、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１００ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．７０−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２５−７．２３（１Ｈ，ｍ），５．７５（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．

【0291】

（５）［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［１］の合成

化合物［１−４］（９６ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を室温で加えた後、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ−塩酸を加え、析出した固体を濾取することにより表題化合物（８９ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８１−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６−７．３４（２Ｈ，ｍ），５．８１（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0292】

実施例２
［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸カリウム［２］（以下、化合物［２］という）の合成

【0293】

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【0294】

化合物［１］（８９ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化カリウム水溶液（２３３μＬ）を室温で加え、溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（９８ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４４−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．３３（１Ｈ，ｍ），５．７７（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８５［Ｍ−Ｋ＋２Ｈ］⁺

【0295】

実施例３
［１−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［３］（以下、化合物［３］という）の合成

【0296】

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【0297】

（１）２−クロロ−６−メチルベンジルアルコール［３−１］（以下、化合物［３−１］という）の合成

【0298】

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【0299】

２−クロロ−６−メチルベンズアルデヒド（２．０８ｇ）をメタノール（２６ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５０８．６ｍｇ）を０℃で加えた後、０℃で１０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。
得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２．００ｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１６−７．１０（２Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．

【0300】

（２）２−クロロ−６−メチルベンジルクロリド［３−２］（以下、化合物［３−２］という）の合成

【0301】

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【0302】

化合物［３−１］（２．００ｇ）をジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）に溶解し、シアヌル酸クロリド（２．８３ｇ）を０℃で加えた後、室温で４５分間攪拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（２．０９ｇ）を無色液体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．２７−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．１０（２Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ）．

【0303】

（３）６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［３−３］（以下、化合物［３−３］という）の合成

【0304】

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【0305】

文献記載の方法（特表２００９−５２８３６３）により得られる６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．９４ｇ）及び化合物［３−２］（２．０９ｇ）から、実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（１．６ｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２０−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．５９（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ）．

【0306】

（４）［１−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル［３−４］（以下、化合物［３−４］という）の合成

【0307】

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【0308】

化合物［３−３］（４６．５ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３．８ｍｇ）及び１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１'−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（４．７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチルジンククロリド０．５Ｍジエチルエーテル溶液（０．６ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（４７．６ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．６１（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ）．

【0309】

（５）［１−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル［３−５］（以下、化合物［３−５］という）の合成

【0310】

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【0311】

化合物［３−４］（２０６．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）に溶解し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．３ｍＬ）を−７８℃で加え、１０分間攪拌した。次いで、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（５０６．１ｍｇ）を−７８℃で加えた後、０℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１４９．９ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６６（２Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．

【0312】

（６）［１−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［３］の合成

化合物［３−５］（２７．９ｍｇ）に水（１００μＬ）及びトリフルオロ酢酸（６００μＬ）を室温で加えた後、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（２４．１ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0313】

実施例４
［１−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸カリウム［４］（以下、化合物［４］という）の合成

【0314】

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【0315】

化合物［３］（２４．１ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に１Ｎ−水酸化カリウム水溶液（７６μＬ）を室温で加え、溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（２９．６ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８３（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４−７．１７（２Ｈ，ｍ），５．６７（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６５［Ｍ−Ｋ＋２Ｈ］⁺

【0316】

実施例５
［１−（２−クロロ−６−シアノベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［５］（以下、化合物［５］という）の合成

【0317】

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【0318】

（１）３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール［５−１］（以下、化合物［５−１］という）の合成

【0319】

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【0320】

文献記載の方法（特表２００９−５２８３６３）により得られる６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（６４７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．１５ｇ）、酢酸カリウム（８９９ｍｇ）及び［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１２６ｍｇ）を加えて、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（６１８ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．９３（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），１．３７（１２Ｈ，ｓ）．

【0321】

（２）２−ブロモ−６−クロロベンジルブロミド［５−２］（以下、化合物［５−２］という）の合成

【0322】

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【0323】

２−ブロモ−６−クロロトルエン（１．５８ｇ）の四塩化炭素（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６３ｇ）及び２，２'−アゾビスイソブチロニトリル（１２５ｍｇ）を加えた後、２４時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２．１６ｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ）．

【0324】

（３）１−（２−ブロモ−６−クロロベンジル）−３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール［５−３］（以下、化合物［５−３］という）の合成

【0325】

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【0326】

化合物［５−１］（６１８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６７８ｍｇ）及び化合物［５−２］（１．０９ｇ）を室温で加えた後、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（４１３ｍｇ）を黄色泡状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．９８（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５５−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６−７．１４（１Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．３９（１２Ｈ，ｓ）．

【0327】

（４）［１−（２−ブロモ−６−クロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］オキソ酢酸エチル［５−４］（以下、化合物［５−４］という）の合成

【0328】

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【0329】

化合物［５−３］（４０５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、シアノギ酸エチル（８６μＬ）、ホウ酸（１１２ｍｇ）及びヒドロキシ（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（１４ｍｇ）を室温で加えた後、６０℃で２４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（４３ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．０７（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２０−７．１８（１Ｈ，ｍ），５．８２（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．

【0330】

（５）［１−（２−クロロ−６−シアノベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］オキソ酢酸エチル［５−５］（以下、化合物［５−５］という）の合成

【0331】

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【0332】

化合物［５−４］（７５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（２８ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ）を加えた後、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で２０分間攪拌した。反応混合物に水、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（４２ｍｇ）を白色泡状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．２７（１Ｈ，ｓ），７．８１−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４７（１Ｈ，ｍ），５．８４（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．

【0333】

（６）［１−（２−クロロ−６−シアノベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸エチル［５−６］（以下、化合物［５−６］という）の合成

【0334】

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【0335】

化合物［５−５］（４２ｍｇ）から実施例１の工程（４）の方法に準じて表題化合物（３９ｍｇ）を白色泡状物質として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．７７（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７５（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５２（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．

【0336】

（７）［１−（２−クロロ−６−シアノベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［５］の合成

化合物［５−６］（３９ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を室温で加えた後、８０℃で２４時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ−塩酸を加え、析出した固体を濾取することにより表題化合物（２９ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．９３（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．５４−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．８１（２Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３７６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0337】

実施例６
［１−（２−クロロ−６−シアノベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸カリウム［６］（以下、化合物［６］という）の合成

【0338】

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【0339】

化合物［５］（２４ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化カリウム水溶液（６５μＬ）を室温で加え、溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（２７ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．９３（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７９（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３７６［Ｍ−Ｋ＋２Ｈ］⁺

【0340】

実施例７
ジフルオロ[1−（２，６−ジメチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル]酢酸[７]（以下、化合物［７］という）の合成

【0341】

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【0342】

（１）６−ブロモ−３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール［７−１］（以下、化合物［７−１］という）の合成

【0343】

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【0344】

文献記載の方法（特表２００９−５２８３６３）で得た６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（７．１ｍＬ）を０℃で加え、０℃で５分間攪拌した。次いで、４−トルエンスルホニルクロリド（１．１７ｇ）を０℃で加え、０℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１．１８ｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ）．

【0345】

（２）（３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル［７−２］（以下、化合物［７−２］という）の合成

【0346】

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【0347】

化合物［７−１］（１．２６ｇ）から実施例３の工程（４）の方法に準じて表題化合物（９０８．１ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．０７（１Ｈ，ｓ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５−７．２０（３Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．

【0348】

（３）ジフルオロ（３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル［７−３］（以下、化合物［７−３］という）の合成

【0349】

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【0350】

化合物［７−２］（９０８．１ｍｇ）から実施例３の工程（５）の方法に準じて表題化合物（９３７．８ｍｇ）を無色液体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．４４（１Ｈ，ｓ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ）．

【0351】

（４）ジフルオロ（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）酢酸［７−４］（以下、化合物［７−４］という）の合成

【0352】

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【0353】

化合物［７−３］（６４７．６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（４９９．６ｍｇ）を室温で加えた後、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、３Ｎ−塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（３３５．６ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．

【0354】

（５）ジフルオロ（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）酢酸メチル［７−５］（以下、化合物［７−５］という）の合成

【0355】

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【0356】

化合物［７−４］（３３５．６ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン０．６Ｍシクロヘキサン溶液（１０ｍＬ）を室温で加え、１５分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１６５．９ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ）．

【0357】

（６）ジフルオロ[1−（２，６−ジメチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル]酢酸メチル［７−６］（以下、化合物［７−６］という）の合成

【0358】

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【0359】

化合物［７−５］（２８．３ｍｇ）及び２，６−ジメチルベンジルクロリド（２７．４ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（２９．１ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５３（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．３４（６Ｈ，ｓ）．

【0360】

（７）ジフルオロ[1−（２，６−ジメチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル]酢酸[７]の合成

化合物［７−６］（２９．１ｍｇ）をテトラヒドロフラン／メタノール（容量比１／１）の混合溶媒（０．８ｍＬ）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ−塩酸を加えて酸性にした後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（２８．４ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５８（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ）２．２８（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３４５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0361】

実施例８
ジフルオロ［３−メチル−１−（２，６−ジメチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸カリウム［８］（以下、化合物［８］という）の合成

【0362】

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【0363】

化合物［７］（２２．８ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に１Ｎ−水酸化カリウム水溶液（６６μＬ）を室温で加え、溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（２６．５ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．７２−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．５４（２Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．２８（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３４５［Ｍ−Ｋ＋２Ｈ］⁺

【0364】

実施例９
［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［９］（以下、化合物［９］という）の合成

【0365】

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【0366】

（１）６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［９−１］（以下、化合物［９−１］という）の合成

【0367】

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【0368】

文献記載の方法（特表２００９−５２８３６３）で得た６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（６１４ｍｇ）及び２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（６７７ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（８２９ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．６４（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ），７．３０−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．０７−７．０２（１Ｈ，ｍ），５．５７（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．

【0369】

（２）［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル［９−２］（以下、化合物［９−２］という）の合成

【0370】

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【0371】

化合物［９−１］（８２６ｍｇ）から実施例３の工程（４）〜（５）の方法に準じて表題化合物（４３９ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．７７（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．０６−７．０２（１Ｈ，ｍ），５．６６（２Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．

【0372】

（３）［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［９］の合成

化合物［９−２］（１５５ｍｇ）から実施例３の工程（６）の方法に準じて表題化合物（１３２ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８８（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７０（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0373】

実施例１０
［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸カリウム［１０］（以下、化合物［１０］という）の合成

【0374】

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【0375】

化合物［９］（１１ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化カリウム水溶液（２９μＬ）を室温で加え、溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（１２ｍｇ）を黄白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．９２（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６８（２Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６９［Ｍ−Ｋ＋２Ｈ］⁺

【0376】

実施例１１
［１−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［１１］（以下、化合物［１１］という）の合成

【0377】

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【0378】

化合物［７−５］（３０ｍｇ）及び２−クロロ−５−フルオロベンジルブロミド（３６ｍｇ）から実施例７の工程（６）〜（７）の方法に準じて表題化合物（１８ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ），６．５５−６．４８（１Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0379】

実施例１２
［１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［１２］（以下、化合物［１２］という）の合成

【0380】

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【0381】

（１）２−クロロ−６−シクロプロピルベンズアルデヒド［１２−１］（以下、化合物［１２−１］という）の合成

【0382】

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【0383】

２，６−ジクロロベンズアルデヒド（５００ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸１水和物（４４５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６５ｍｇ）及び炭酸セシウム（２．８ｇ）を１，４−ジオキサン／水（容量比２／１）の混合溶媒（１４ｍＬ）に懸濁し、マイクロウェーブ反応装置を用いて１３０℃で３０分間攪拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２９２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１０．７０（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６−７．２５（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．７５−２．６９（１Ｈ，ｍ），１．０７−１．０１（２Ｈ，ｍ），０．７１−０．６７（２Ｈ，ｍ）．

【0384】

（２）２−クロロ−６−シクロプロピルベンジルクロリド［１２−２］（以下、化合物［１２−２］という）の合成

【0385】

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【0386】

化合物［１２−１］（６０２ｍｇ）から実施例３の工程（１）〜（２）の方法に準じて表題化合物（１０５ｍｇ）を無色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．２６−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），２．１６−２．０９（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．０１（２Ｈ，ｍ），０．７９−０．７１（２Ｈ，ｍ）．

【0387】

（３）［１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［１２］の合成

【0388】

化合物［１２−２］（３６ｍｇ）及び化合物［７−５］（３０ｍｇ）から実施例７の工程（６）〜（７）の方法に準じて表題化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．９１（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．０３−１．９７（１Ｈ，ｍ），０．８４−０．７９（２Ｈ，ｍ），０．６３−０．５９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９１［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0389】

実施例１３
［１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸カリウム［１３］（以下、化合物［１３］という）の合成

【0390】

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【0391】

化合物［１２］（２３ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化カリウム水溶液（５８μＬ）を室温で加え、溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（２４ｍｇ）を黄白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．８７（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．０２−１．９５（１Ｈ，ｍ），０．８４−０．７９（２Ｈ，ｍ），０．６３−０．５９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９１［Ｍ−Ｋ＋２Ｈ］⁺

【0392】

実施例１４
［１−（２，３−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［１４］（以下、化合物［１４］という）の合成

【0393】

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【0394】

化合物［７−５］（３０ｍｇ）及び２，３−ジクロロベンジルクロリド（４３ｍｇ）から実施例７の工程（６）〜（７）の方法に準じて表題化合物（１６ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０８−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６４（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0395】

実施例１５
［１−（２，３−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸カリウム［１５］（以下、化合物［１５］という）の合成

【0396】

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【0397】

化合物［１４］（１６ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化カリウム水溶液（４２μＬ）を室温で加え、溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（１８ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．７９−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．１３（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７３（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８５［Ｍ−Ｋ＋２Ｈ］⁺

【0398】

実施例１６
ジフルオロ［３−メチル−１−（ナフタレン−１−イル）メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸［１６］（以下、化合物［１６］という）の合成

【0399】

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【0400】

化合物［７−５］（２９ｍｇ）及び１−（クロロメチル）ナフタレン（３２ｍｇ）から実施例７の工程（６）〜（７）の方法に準じて表題化合物（６ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８０−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．２５（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．００（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６７［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0401】

実施例１７
ジフルオロ［３−メチル−１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸［１７］（以下、化合物［１７］という）の合成

【0402】

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【0403】

化合物［７−５］（３２ｍｇ）及び２，５−ジメチルベンジルクロリド（３２ｍｇ）から実施例７の工程（６）〜（７）の方法に準じて表題化合物（１２ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｓ），５．４６（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３４５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0404】

実施例１８
［１−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［１８］（以下、化合物［１８］という）の合成

【0405】

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【0406】

化合物［７−５］（３０．８ｍｇ）及び３−ブロモメチル−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（５０．２ｍｇ）から実施例７の工程（６）〜（７）の方法に準じて表題化合物（４５．３ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．９０−７．８２（４Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．３１（２Ｈ，ｍ），５．８３（２Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４０７［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0407】

実施例１９
［１−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸カリウム［１９］（以下、化合物［１９］という）の合成

【0408】

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【0409】

化合物［１８］（３５．２ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化カリウム水溶液（８７μＬ）を室温で加え、溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（３０．５ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．９４（１Ｈ，ｓ），７．８４−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），５．８１（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４０７［Ｍ−Ｋ＋２Ｈ］⁺

【0410】

実施例２０
ジフルオロ［３−メチル−１−（２，４，６−トリメチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸［２０］（以下、化合物［２０］という）の合成

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【0411】

化合物［７−５］（３８．６ｍｇ）及び２，４，６−トリメチルベンジルクロリド（４０．７ｍｇ）から実施例７の工程（６）〜（７）の方法に準じて表題化合物（２３．９ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｓ），５．５４（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３５９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0412】

実施例２１
ジフルオロ［３−メチル−１−（キノリン−８−イル）メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸［２１］（以下、化合物［２１］という）の合成

【0413】

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【0414】

化合物［７−５］（１９．１ｍｇ）及び８−（ブロモメチル）キノリン（２１．３ｍｇ）から実施例７の工程（６）〜（７）の方法に準じて表題化合物（９ｍｇ）を褐色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２６（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６８［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0415】

実施例２２
ジフルオロ［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸［２２］（以下、化合物［２２］という）の合成

【0416】

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【0417】

化合物［７−５］（２０．９ｍｇ）及び２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンジルブロミド（２９．９ｍｇ）から実施例７の工程（６）〜（７）の方法に準じて表題化合物（２７．０ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８０−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．７２（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４０３［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0418】

実施例２３
ジフルオロ［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸カリウム［２３］（以下、化合物［２３］という）の合成

【0419】

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【0420】

化合物［２２］（１９．７ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化カリウム水溶液（４９μＬ）を室温で加え、溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（１９．０ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４０（２Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４０３［Ｍ−Ｋ＋２Ｈ］⁺

【0421】

実施例２４
［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［２４］（以下、化合物［２４］という）の合成

【0422】

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【0423】

（１）［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル［２４−１］（以下、化合物［２４−１］という）の合成

【0424】

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【0425】

化合物［３−４］（２２５．６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（４８．２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５３．７ｍｇ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，４'，６'−トリイソプロピルビフェニル（５５．９ｍｇ）を室温で加えた後、マイクロウェーブ反応装
置を用いて、１６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１７５．８ｍｇ）を黄色液体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６５（２Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ）．

【0426】

（２）［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル［２４−２］（以下、化合物［２４−２］という）の合成

【0427】

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【0428】

化合物［２４−１］（３７．１ｍｇ）から実施例３の工程（５）の方法に準じて表題化合物（１９．６ｍｇ）を黄色液体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６９（２Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．

【0429】

（３）［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［２４］の合成

化合物［２４−２］（５１．６ｍｇ）に水（１２０μＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を室温で加えた後、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（４４．４ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．７４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６５（２Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３５６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0430】

実施例２５
［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸カリウム［２５］（以下、化合物［２５］という）の合成

【0431】

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【0432】

化合物［２４］（４６．７ｍｇ）のエタノール（４．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化カリウム水溶液（１３１μＬ）を室温で加え、溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（４８．１ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８６（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４５−７．４３（２Ｈ，ｍ），５．７４（２Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３５６［Ｍ−Ｋ＋２Ｈ］⁺

【0433】

実施例２６
［１−（２−シアノ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［２６］（以下、化合物［２６］という）の合成

【0434】

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【0435】

化合物［９］（５１．１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）溶液にシアン化亜鉛（９．９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１．０ｍｇ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，４'，６'−トリイソプロピルビフェニル（１１．４ｍｇ）を室温で加えた後、マイクロウェーブ反応装置を用い
て、１６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、１Ｎ−塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（７．３ｍｇ）を白色固体として得た。

【0436】

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．９４（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．７Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．７Ｈｚ），７．５６−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．３Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６０［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0437】

実施例２７
［１−（２−シクロプロピル−６−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［２７］（以下、化合物［２７］という）の合成

【0438】

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【0439】

化合物［９］（３０ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸１水和物（１７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．７ｍｇ）及び炭酸セシウム（８０ｍｇ）を１，４−ジオキサン／水（容量比２／１）の混合溶媒（１．２ｍＬ）に懸濁し、マイクロウェーブ反応装置を用いて１６０℃で１時間、１８０℃で３０分間順次攪拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（６．６ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．７９−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．２３（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７９（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．０９−２．０１（１Ｈ，ｍ），０．８６−０．８１（２Ｈ，ｍ），０．６２−０．５８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３７５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0440】

実施例２８
［１−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［２８］（以下、化合物［２８］という）の合成

【0441】

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【0442】

（１）２−クロロ−６−メトキシベンジルブロミド［２８−１］（以下、化合物［２８−１］という）の合成

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【0443】

２−クロロ−６−メトキシトルエン（３１３ｍｇ）から実施例５の工程（２）の方法に準じて表題化合物（４１９ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ）．

【0444】

（２）６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［２８−２］（以下、化合物［２８−２］という）の合成

【0445】

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【0446】

文献記載の方法（特表２００９−５２８３６３）で得た６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１６４ｍｇ）及び化合物［２８−１］（２３７ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（２１８ｍｇ）を黄白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６０（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．

【0447】

（３）［１−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル［２８−３］（以下、化合物［２８−３］という）の合成

【0448】

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【0449】

化合物［２８−２］（２１８ｍｇ）から実施例３の工程（４）の方法に準じて表題化合物（２２０ｍｇ）を白桃色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６２（２Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．

【0450】

（４）［１−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［２８］の合成

化合物［２８−３］（８５ｍｇ）から実施例３の工程（５）〜（６）の方法に準じて表題化合物（６７ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８７（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６９（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８１［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0451】

実施例２９
［１−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸カリウム［２９］（以下、化合物［２９］という）の合成

【0452】

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【0453】

化合物［２８］（５９ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化カリウム水溶液（１５４μＬ）を室温で加え、溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（６２ｍｇ）を黄白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．９２（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６７（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８１［Ｍ−Ｋ＋２Ｈ］⁺

【0454】

実施例３０
［１−（２−シアノ−６−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［３０］（以下、化合物［３０］という）の合成

【0455】

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【0456】

（１）［１−（２−シアノ−６−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル［３０−１］（以下、化合物［３０−１］という）の合成

【0457】

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【0458】

化合物［２８−３］（１３０ｍｇ）から実施例２４の工程（１）の方法に準じて表題化合物（８４ｍｇ）を黄白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ），５．６２（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．

【0459】

（２）［１−（２−シアノ−６−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［３０］の合成
化合物［３０−１］（７６ｍｇ）から実施例３の工程（５）〜（６）の方法に準じて表題化合物（２６ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．９４（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３７２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0460】

実施例３１
［１−（２−シアノ−５−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［３１］（以下、化合物［３１］という）の合成

【0461】

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【0462】

（１）２−クロロ−５−メチルベンジルアルコール［３１−１］（以下、化合物［３１−１］という）の合成

【0463】

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【0464】

２−クロロ−５−メチル安息香酸（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５９ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（４４５ｍｇ）を０℃で加え、０℃で２０分間攪拌した。反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で２時間攪拌した。生じた白色ゲルを濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（３９０ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．２９（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），１．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．

【0465】

（２）２−クロロ−５−メチルベンジルクロリド［３１−２］（以下、化合物［３１−２］という）の合成

【0466】

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【0467】

化合物［３１−１］（３７４ｍｇ）から実施例３の工程（２）の方法に準じて表題化合物（２０５ｍｇ）を無色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．２８−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ）．

【0468】

（３）［１−（２−シアノ−５−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［３１］の合成

【0469】

文献記載の方法（特表２００９−５２８３６３）により得られる６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１４０ｍｇ）及び化合物［３１−２］（１５０ｍｇ）から実施例１の工程（１）、実施例３の工程（４）、実施例２４の工程（１）及び実施例３の工程（５）〜（６）の方法に準じて表題化合物（７．０ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），５．７６（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３５６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0470】

実施例３２
［１−（２−シアノ−６−シクロプロピルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［３２］（以下、化合物［３２］という）の合成

【0471】

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【0472】

（１）３−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル［３２−１］（以下、化合物［３２−１］という）

【0473】

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【0474】

３−ブロモ−２−メチル安息香酸（２．０６ｇ）の塩化チオニル（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で２８％アンモニア水（１０ｍＬ）を加え、０℃で１０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣のベンゼン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１０ｍＬ）を加え、７５℃で２時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、炭酸水素ナトリウムを加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（１．７６ｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．６３（３Ｈ，ｓ）．

【0475】

（２）３−ブロモ−２−ブロモメチルベンゾニトリル［３２−２］（以下、化合物［３２−２］という）

【0476】

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【0477】

化合物［３２−１］（１．７６ｇ）から実施例５の工程（２）の方法に準じて表題化合物（１．５０ｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ）．

【0478】

（３）（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル［３２−３］（以下、化合物［３２−３］という）の合成

【0479】

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【0480】

文献記載の方法（特表２００９−５２８３６３）により得られる６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（７００ｍｇ）から実施例３の工程（４）の方法に準じて表題化合物（２７２ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：９．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．

【0481】

（４）［１−（２−ブロモ−６−シアノベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル［３２−４］（以下、化合物［３２−４］という）の合成

【0482】

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【0483】

化合物［３２−２］（１２７ｍｇ）及び化合物［３２−３］（９８ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（１１９ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄＪ＝８．１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），５．６７（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．

【0484】

（５）［１−（２−シアノ−６−シクロプロピルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル［３２−５］（以下、化合物［３２−５］という）の合成

【0485】

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【0486】

化合物［３２−４］（１１９ｍｇ）から実施例１２の工程（１）の方法に準じて表題化合物（３９ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．５８−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），５．８１（２Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．９８−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），０．８６−０．８４（２Ｈ，ｍ），０．５９−０．５８（２Ｈ，ｍ）．

【0487】

（６）［１−（２−シアノ−６−シクロプロピルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［３２］の合成

【0488】

化合物［３２−５］（３９ｍｇ）から実施例３の工程（５）〜（６）の方法に準じて表題化合物（２２ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８２−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４６−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３２（２Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．８３−１．７６（１Ｈ，ｍ），０．７９−０．７２（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．５６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0489】

実施例３３
［１−（２−シアノ−６−シクロプロピルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸カリウム［３３］（以下、化合物［３３］という）の合成

【0490】

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【0491】

化合物［３２］（１８ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化カリウム水溶液（４８μＬ）を室温で加え、溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（２０ｍｇ）を黄白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８８（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．９０（２Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．７２−１．７１（１Ｈ，ｍ），０．７５−０．７３（２Ｈ，ｍ），０．５５−０．５４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８２［Ｍ−Ｋ＋２Ｈ］⁺

【0492】

実施例３４
［３−クロロ−１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［３４］（以下、化合物［３４］という）の合成

【0493】

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【0494】

（１）６−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−インダゾール［３４−１］（以下、化合物［３４−１］という）の合成

【0495】

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【0496】

６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ）及びＮ−クロロスクシンイミド（７４６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（６４０ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：９．９９（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ）．

【0497】

（２）６−ブロモ−３−クロロ−１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール［３４−２］（以下、化合物［３４−２］という）の合成

【0498】

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【0499】

化合物［３４−１］（２０１ｍｇ）及び２，６−ジクロロベンジルクロリド（２２８ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（２９９ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．６４（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１−７．２６（２Ｈ，ｍ），５．６８（２Ｈ，ｓ）．

【0500】

（３）［３−クロロ−１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル［３４−３］（以下、化合物［３４−３］という）の合成

【0501】

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【0502】

化合物［３４−２］（１９７ｍｇ）から実施例３の工程（４）の方法に準じて表題化合物（１７５ｍｇ）を白桃色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７０（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．

【0503】

（４）［３−クロロ−１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［３４］の合成

化合物［３４−３］（１１８ｍｇ）から実施例３の工程（５）〜（６）の方法に準じて表題化合物（２８ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．９９（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．３Ｈｚ），５．８６（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４０５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0504】

実施例３５
［３−クロロ−１−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［３５］（以下、化合物［３５］という）の合成

【0505】

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【0506】

（１）６−ブロモ−３−クロロ−１−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール［３５−１］（以下、化合物［３５−１］という）の合成

【0507】

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【0508】

化合物［３４−１］（５０．０ｍｇ）及び化合物［３−２］（４５．４ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（７９ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．５７（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６０（２Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ）

【0509】

（２）［３−クロロ−１−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［３５］の合成

化合物［３５−１］（７７．７ｍｇ）から実施例３の工程（４）〜（６）の方法に準じて表題化合物（５６．７ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．９１（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７−７．２１（２Ｈ，ｍ），５．７５（２Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0510】

実施例３６
［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［３６］（以下、化合物［３６］という）の合成

【0511】

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【0512】

（１）６−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール［３６−１］（以下、化合物［３６−１］という）の合成

【0513】

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【0514】

６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１．１１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にヨウ素（２．１７ｇ）及び水酸化カリウム（１．１４ｇ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１．４５ｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１１．２２（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．３１（２Ｈ，ｍ）．

【0515】

（２）６−ブロモ−１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール［３６−２］（以下、化合物［３６−２］という）の合成

【0516】

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【0517】

化合物［３６−１］（３１４ｍｇ）及び２，６−ジクロロベンジルクロリド（３０９ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（３７４ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．５９（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２−７．２７（３Ｈ，ｍ），５．７６（２Ｈ，ｓ）．

【0518】

（３）６−ブロモ−１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール［３６−３］（以下、化合物［３６−３］という）の合成

【0519】

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【0520】

化合物［３６−２］（３７４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、ヘキサメチルりん酸トリアミド（０．５８ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７２ｍｇ）及びフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（０．１ｍＬ）を加えて、１００℃で２４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２８６ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．６８（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．２６（２Ｈ，ｍ），５．８０（２Ｈ，ｓ）．

【0521】

（４）［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル［３６−４］（以下、化合物［３６−４］という）の合成

【0522】

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【0523】

化合物［３６−３］（１２４ｍｇ）から実施例３の工程（４）の方法に準じて表題化合物（８０ｍｇ）を茶色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．１９（１Ｈ，ｍ），５．８３（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．

【0524】

（５）［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［３６］の合成

化合物［３６−４］（１０２ｍｇ）から実施例３の工程（５）〜（６）の方法に準じて表題化合物（２９ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．１１（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．３４（１Ｈ，ｍ），５．９２（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４３９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0525】

実施例３７
［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ジフルオロ酢酸［３７］（以下、化合物［３７］という）の合成

【0526】

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【0527】

（１）１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エタノン［３７−１］（以下、化合物［３７−１］という）の合成

【0528】

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【0529】

文献記載の方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、２００９年、７４巻、４５４７項）により得た５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（２．２ｇ）のトルエン（２２ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムクロリド３．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（５．４ｍＬ）を室温で加えて２０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（７９３ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．５６（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．６８（３Ｈ，ｓ）．

【0530】

（２）６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［３７−２］（以下、化合物［３７−２］という）の合成

【0531】

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【0532】

化合物［３７−１］（１．２ｇ）をエチレングリコール（１１ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（１１ｍＬ）を室温で加えた後、１４０℃で１７時間攪拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、析出した固体を濾取することにより表題化合物（７８８ｍｇ）を黄色結晶として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：２１２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0533】

（３）６−ブロモ−１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［３７−３］（以下、化合物［３７−３］という）の合成

【0534】

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【0535】

化合物［３７−２］（１９６ｍｇ）及び２，６ジクロロベンジルクロリド（３６１ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（２７４ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９−７．２６（１Ｈ，ｍ），５．６９（２Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３７０［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0536】

（４）［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル［３７−４］（以下、化合物［３７−４］という）の合成

【0537】

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【0538】

ジシクロヘキシルアミン（３３９μＬ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム１．６５Ｍヘキサン溶液（１．０ｍＬ）を０℃で加え、０℃で３０分間攪拌した。次いで、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００μＬ）を０℃で加え、０℃で３０分間攪拌した。得られた溶液を、化合物［３７−３］（３７１ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１７３ｍｇ）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（８７ｍｇ）に室温で加え、室温で２日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１６３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．４１（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６−７．２４（１Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．

【0539】

（５）［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ジフルオロ酢酸［３７］の合成

化合物［３７−４］（１５４ｍｇ）から実施例３の工程（５）〜（６）の方法に準じて表題化合物（９２ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．６８（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．８８（２Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0540】

実施例３８
［１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ジフルオロ酢酸［３８］（以下、化合物［３８］という）の合成

【0541】

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【0542】

化合物［３７］（３０ｍｇ）から実施例２７の方法に準じて表題化合物（５．５ｍｇ）を黄白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．６５（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．９８（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．０８（１Ｈ，ｍ），０．８９−０．８４（２Ｈ，ｍ），０．６７−０．６３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0543】

実施例３９
［１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ジフルオロ酢酸カリウム［３９］（以下、化合物［３９］という）の合成

【0544】

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【0545】

化合物［３８］（３８ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化カリウム水溶液（９７μＬ）を室温で加え、溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（４０ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．３２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ），５．９４（２Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．１４−２．０７（１Ｈ，ｍ），０．８９−０．８４（２Ｈ，ｍ），０．６７−０．６３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９２［Ｍ−Ｋ＋２Ｈ］⁺

【0546】

実施例４０
［１−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ジフルオロ酢酸［４０］（以下、化合物［４０］という）の合成

【0547】

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【0548】

（１）６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［４０−１］（以下、化合物［４０−１］という）の合成

【0549】

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【0550】

化合物［３７−２］（１９４ｍｇ）及び化合物［３−２］（１９１．８ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（２０４．１ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．４９（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６２（２Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ）．

【0551】

（２）［１−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ジフルオロ酢酸［４０］の合成

化合物［４０−１］（１６９．４ｍｇ）から実施例３の工程（４）〜（６）の方法に準じて表題化合物（４５．２ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３−７．２２（１Ｈ，ｍ），５．７６（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0552】

実施例４１
［１−（２−クロロ−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ジフルオロ酢酸カリウム［４１］（以下、化合物［４１］という）の合成

【0553】

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【0554】

化合物［４０］（３８．４ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化カリウム水溶液（１０５μＬ）を室温で加え、溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（４２．４ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２６−７．２０（２Ｈ，ｍ），５．７３（２Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６６［Ｍ−Ｋ＋２Ｈ］⁺

【0555】

実施例４２
［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ジフルオロ酢酸［４２］（以下、化合物［４２］という）の合成

【0556】

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【0557】

（１）６−ブロモ−３−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［４２−１］（以下、化合物［４２−１］という）の合成

【0558】

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【0559】

化合物［３７−２］（６４９．０ｍｇ）から実施例７の工程（１）の方法に準じて表題化合物（９７０．２ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ）．

【0560】

（２）（３−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル［４２−２］（以下、化合物［４２−２］という）の合成

【0561】

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【0562】

化合物［４２−１］（９７０．２ｍｇ）から実施例３の工程（４）の方法に準じて表題化合物（９９５．６ｍｇ）を赤色液体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．

【0563】

（３）ジフルオロ（３−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル［４２−３］（以下、化合物［４２−３］という）の合成

【0564】

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【0565】

化合物［４２−２］（９９５．６ｍｇ）から実施例３の工程（５）の方法に準じて表題化合物（９００．５ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ）．

【0566】

（４）ジフルオロ（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）酢酸メチル［４２−４］（以下、化合物［４２−４］という）の合成

【0567】

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【0568】

化合物［４２−３］（７２１．８ｍｇ）から実施例７の工程（４）〜（５）の方法に準じて表題化合物（２５９．１ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ）．

【0569】

（５）［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ジフルオロ酢酸［４２］の合成

化合物［４２−４］（１８．９ｍｇ）及び２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（１２．３μＬ）から実施例７の工程（６）〜（７）の方法に準じて表題化合物（５．８ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．１４（１Ｈ，ｍ），５．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３７０［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0570】

実施例４３
［１−（２，３−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ジフルオロ酢酸［４３］（以下、化合物［４３］という）の合成

【0571】

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【0572】

化合物［４２−４］（２５．０ｍｇ）及び２，３−ジクロロベンジルクロリド（１７．０μＬ）から実施例７の工程（６）〜（７）の方法に準じて表題化合物（４．８ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．７１（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７９（２Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0573】

実施例４４
ジフルオロ［１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］酢酸［４４］（以下、化合物［４４］という）の合成

【0574】

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【0575】

化合物［４２−４］（３２．７ｍｇ）及び２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンジルブロミド（４１．９ｍｇ）から実施例７の工程（６）〜（７）の方法に準じて表題化合物（１６．６ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．６４−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４２（１Ｈ，ｍ），５．７９（２Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４０４［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0576】

実施例４５
［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ジフルオロ酢酸［４５］（以下、化合物［４５］という）の合成

【0577】

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【0578】

（１）６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［４５−１］（以下、化合物［４５−１］という）の合成

【0579】

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【0580】

文献記載の方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、２００９年、７４巻、４５４７項）により得た５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（２０１ｍｇ）及びエチルマグネシウムクロリドから実施例３７の工程（１）及び（２）の方法に準じて表題化合物（２２５ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：９．８７（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．

【0581】

（２）［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ジフルオロ酢酸［４５］の合成

【0582】

化合物［４５−１］（４２９ｍｇ）及び２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（４４１ｍｇ）から実施例１の工程（１）及び実施例３の工程（４）〜（６）の方法に準じて表題化合物（１３２ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．４１−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．１４（１Ｈ，ｍ），５．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８４［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0583】

実施例４６
［１−（２−シクロプロピル−６−フルオロベンジル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ジフルオロ酢酸［４６］（以下、化合物［４６］という）の合成

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【0584】

化合物［４５］（５０ｍｇ）から実施例２７の方法に準じて表題化合物（１７ｍｇ）を黄白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．２５（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２３−２．１６（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９１−０．８６（２Ｈ，ｍ），０．６５−０．６１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９０［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0585】

実施例４７
［３−クロロ−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ジフルオロ酢酸［４７］（以下、化合物［４７］という）の合成

【0586】

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【0587】

（１）５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボアルデヒド［４７−１］（以下、化合物［４７−１］という）の合成

【0588】

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【0589】

文献記載の方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、２００９年、７４巻、４５４７項）により得た５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（４．５ｇ）をジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド１．０Ｍトルエン溶液（３３ｍＬ）を−７８℃で加えた後、０℃に昇温して５分間攪拌した。再び−７８℃に冷却し、反応混合物に３Ｎ−塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（８４８ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１０．１７（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．３Ｈｚ）．

【0590】

（２）６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［４７−２］（以下、化合物［４７−２］という）の合成

【0591】

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【0592】

化合物［４７−１］（４２６ｍｇ）をエチレングリコール（２．１ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（１９７μＬ）を室温で加えた後、１４０℃で２３時間攪拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、クロロホルム／イソプロパノール（容量比１０／１）の混合溶液で抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２７５ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１０．１７（１Ｈ，ｂｒ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：１９８［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0593】

（３）６−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［４７−３］（以下、化合物［４７−３］という）の合成

【0594】

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【0595】

化合物［４７−２］（１２３ｍｇ）をアセトニトリル（４．１ｍＬ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（９１ｍｇ）を室温で加えた後、６０℃で３時間攪拌した。さらに、Ｎ−クロロスクシンイミド（９１ｍｇ）を６０℃で加えて、６０℃で２時間攪拌した。放冷後、反応混合物に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（１４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：９．９９（１Ｈ，ｂｒ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：２３２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0596】

（４）６−ブロモ−３−クロロ−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［４７−４］（以下、化合物［４７−４］という）の合成

【0597】

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【0598】

化合物［４７−３］（１１９ｍｇ）及び化合物［１２−２］（１３４ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（１６０ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３３−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．８６（２Ｈ，ｓ），２．１６−２．０９（１Ｈ，ｍ），０．９８−０．９２（２Ｈ，ｍ），０．６８−０．６４（２Ｈ，ｍ）．

【0599】

（５）［３−クロロ−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ジフルオロ酢酸［４７］の合成

化合物［４７−４］（８８ｍｇ）から実施例３の工程（４）〜（６）の方法に準じて表題化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３４−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ），６．０３（２Ｈ，ｓ），２．１９−２．１２（１Ｈ，ｍ），０．９２−０．８７（２Ｈ，ｍ），０．６９−０．６５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４１２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0600】

実施例４８
［１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ジフルオロ酢酸［４８］（以下、化合物［４８］という）の合成

【0601】

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【0602】

（１）６−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［４８−１］（以下、化合物［４８−１］という）の合成

【0603】

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【0604】

化合物［４７−２］（４８２ｍｇ）から実施例３６の工程（１）の方法に準じて表題化合物（１．０２ｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．

【0605】

（２）６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［４８−２］（以下、化合物［４８−２］という）の合成

【0606】

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【0607】

化合物［４８−１］（５１０ｍｇ）及び化合物［１２−２］（２７７ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（３９５ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３３−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．９４（２Ｈ，ｓ），２．１４−２．０７（１Ｈ，ｍ），０．９６−０．９１（２Ｈ，ｍ），０．６５−０．６１（２Ｈ，ｍ）．

【0608】

（３）６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［４８−３］（以下、化合物［４８−３］という）

【0609】

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【0610】

化合物［４８−２］（３９４ｍｇ）から実施例３６の工程（３）の方法に準じて表題化合物（２４３ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．９８（２Ｈ，ｓ），２．１１−２．０５（１Ｈ，ｍ），０．９６−０．９１（２Ｈ，ｍ），０．６６−０．６２（２Ｈ，ｍ）．

【0611】

（４）［１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］ジフルオロ酢酸［４８］

化合物［４８−３］（１８６ｍｇ）から実施例３の工程（４）〜（６）の方法に準じて表題化合物（６１ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．９０（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１０（１Ｈ，ｍ），６．０９（２Ｈ，ｓ），２．１６−２．１２（１Ｈ，ｍ），０．８９−０．８６（２Ｈ，ｍ），０．６６−０．６４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４４６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0612】

実施例４９
［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］ジフルオロ酢酸［４９］（以下、化合物［４９］という）の合成

【0613】

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【0614】

（１）（３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノール［４９−１］（以下、化合物［４９−１］という）の合成

【0615】

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【0616】

文献記載の方法（国際公開公報第１９９８／１５５３０号パンフレット）で得た３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１．３ｇ）の２−ペンタノン（４０ｍＬ）溶液に４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（２．０ｇ）及び炭酸カリウム（２．９ｇ）を室温で加えた後、８時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（５１８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を０℃で加えた後、１０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、１Ｎ−塩酸を加えた後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１．６ｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．９８（１Ｈ，ｓ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），１．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．

【0617】

（２）（３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−６−イル）アセトニトリル［４９−２］（以下、化合物［４９−２］という）の合成

【0618】

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【0619】

化合物［４９−１］（１．６ｇ）のクロロホルム（１２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．９７ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（０．５４ｍＬ）を０℃で加えた後、０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解し、シアン化ナトリウム（５１６ｍｇ）を室温で加えた後、室温で２０時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１．３ｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．９３（１Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．２１（３Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ）．

【0620】

（３）（３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）酢酸メチル［４９−３］（以下、化合物［４９−３］という）の合成

【0621】

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【0622】

化合物［４９−２］（１．３ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を室温で加えた後、２０時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、反応混合物に１Ｎ−塩酸を加えて酸性とした後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８４６ｍｇ）及びヨウ化メチル（０．５ｍＬ）を０℃で加えた後、室温で１０分間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（６７７ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．８９（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ）．

【0623】

（４）［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］酢酸メチル［４９−４］（以下、化合物［４９−４］という）の合成

【0624】

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【0625】

化合物［４９−３］（２７２ｍｇ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５５５ｍｇ）及び２，６−ジクロロベンジルクロリド（５１６ｍｇ）を室温で加えた後、マイクロウェーブ反応装置を用いて１３０℃で４０分間反応させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２０６ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４４−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｓ），５．４５（２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ）．

【0626】

（５）［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］ジフルオロ酢酸メチル［４９−５］（以下、化合物［４９−５］という）の合成

【0627】

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【0628】

化合物［４９−４］（７７ｍｇ）から実施例３の工程（５）の方法に準じて表題化合物（２６ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５−７．２０（４Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｓ），５．５１（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ）．

【0629】

（６）［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］ジフルオロ酢酸［４９］の合成

化合物［４９−５］（２６ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．１４ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をＳＯ₃Ｈシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１５ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），５．５８（２Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８４［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0630】

実施例５０
１−（２，６−ジクロロベンジル）−６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［５０］（以下、化合物［５０］という）の合成

【0631】

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【0632】

（１）［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロアセトアミド［５０−１］（以下、化合物［５０−１］という）の合成

【0633】

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【0634】

化合物［１］（１９２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１８０μＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８μＬ）を室温で加え、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した２８％アンモニア水（５００μＬ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物に３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（１２５ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８６（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８−７．３３（２Ｈ，ｍ），５．８０（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．

【0635】

（２）［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロアセトニトリル［５０−２］（以下、化合物［５０−２］という）の合成

【0636】

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【0637】

化合物［５０−１］（６５ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１８７μＬ）及びトリフルオロ酢酸無水物（９３μＬ）を０℃で順次加え、０℃で５分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（６１ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９−７．２５（１Ｈ，ｍ），５．８０（２Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ）．

【0638】

（３）１−（２，６−ジクロロベンジル）−６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［５０］の合成

化合物［５０−２］（６１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（１６ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１１０℃で３０分間攪拌した。放冷後、反応混合物に３Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。
得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（５７ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３１（２Ｈ，ｍ），５．７７（２Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４０９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0639】

実施例５１
５−［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イド＝カリウム［５１］（以下、化合物［５１］という）の合成

【0640】

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【0641】

化合物［５０］（４８ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に１Ｎ−水酸化カリウム水溶液（１１７μＬ）を室温で加え、溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（５１ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３１（２Ｈ，ｍ），５．７７（２Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４０９［Ｍ−Ｋ＋２Ｈ］⁺

【0642】

実施例５２
［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］ジフルオロ酢酸［５２］（以下、化合物［５２］という）の合成

【0643】

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【0644】

（１）ジフルオロ（３−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−６−イル）アセトニトリル［５２−１］（以下、化合物［５２−１］という）の合成

【0645】

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【0646】

化合物［４９−２］（１．１６ｇ）から実施例３の工程（５）の方法に準じて表題化合物（１８０ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．２５（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ）．

【0647】

（２）ジフルオロ（３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）酢酸［５２−２］（以下、化合物［５２−２］という）の合成

【0648】

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【0649】

化合物［５２−１］（１８０ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）溶液に室温で３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた後、８０℃で８時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ−塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（６９ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．

【0650】

（３）ジフルオロ［１−（２−ヨード−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］酢酸２−ヨード−６−メチルベンジル［５２−３］（以下、化合物［５２−３］という）の合成

【0651】

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【0652】

化合物［５２−２］（６９ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（９２ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．６６（２Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），２．２１（３Ｈ，ｓ）．

【0653】

（４）［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］ジフルオロ酢酸［５２］（以下、化合物［５２］という）の合成
化合物［５２−３］（９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にメタノール（２ｍＬ）及び１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を室温で加え、８０℃で２日間攪拌した。反応混合物に１Ｎ−塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣から後述の実施例５５の工程（５）の方法に準じて表題化合物（５ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：８．０４（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．８４−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．４９（３Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ）．

【0654】

実施例５３
［１−（２−シアノ−６−ヒドロキシメチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［５３］（以下、化合物［５３］という）の合成

【0655】

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【0656】

（１）酢酸３−ブロモ−２−メチルベンジル［５３−１］（以下、化合物［５３−１］という）の合成

【0657】

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【0658】

３−ブロモ−２−メチル安息香酸（４９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５１９ｍｇ）及びヨウ素（８７８ｍｇ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ−塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）及び無水酢酸（０．８２ｍＬ）を加え、２０時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物（６６４ｍｇ）を無色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ）．

【0659】

（２）３−ブロモ−２−ブロモメチルベンズアルデヒド［５３−２］（以下、化合物［５３−２］という）の合成

【0660】

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【0661】

化合物［５３−１］（２３２ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３８１ｍｇ）及びα，α’−アゾビス（イソブチロニトリル）（２２ｍｇ）から実施例５の工程（２）の方法に準じて表題化合物（１６８ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１０．１９（１Ｈ，ｓ），７．８５−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．３８（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ）．

【0662】

（３）６−ブロモ−３−メチル−インダゾール−１−カルボン酸２−トリメチルシラニルエチル［５３−３］（以下、化合物［５３−３］という）の合成

【0663】

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【0664】

文献記載の方法（特表２００９−５２８３６３）により得られる６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ）の１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（２２７ｍｇ）及びＮ−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］スクシンイミド（１．８４ｇ）を室温で加えた後、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物（１．４４ｇ）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３５５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0665】

（４）６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−メチルインダゾール−１−カルボン酸２−トリメチルシラニルエチル［５３−４］（以下、化合物［５３−４］という）の合成

【0666】

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【0667】

化合物［５３−３］（１．４４ｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（４７ｍｇ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（５８ｍｇ）及び２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチルジンククロリドの０．５Ｍジエチルエーテル溶液（１８ｍＬ）から実施例３の工程（４）の方法に準じて表題化合物（７５６ｍｇ）を赤色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９１［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0668】

（５）６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルジフルオロメチル）−３−メチル−インダゾール−１−カルボン酸２−トリメチルシラニルエチル［５３−５］（以下、化合物［５３−５］という）の合成

【0669】

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【0670】

化合物［５３−４］（５８３ｍｇ）から実施例３の工程（５）の方法に準じて表題化合物（４２４ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４２７［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0671】

（６）ジフルオロ（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル［５３−６］（以下、化合物［５３−６］という）の合成

【0672】

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【0673】

化合物［５３−５］（２６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド水溶液（０．７３ｍＬ）を加えて、０℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１７９ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：２８３［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0674】

（７）［１−（２−ブロモ−６−ホルミルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル［５３−７］（以下、化合物［５３−７］という）の合成

【0675】

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【0676】

化合物［５３−２］（６３ｍｇ）及び化合物［５３−６］（５０ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（２６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４７９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0677】

（８）１−（２−シアノ−６−ホルミル−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［５３−８］（以下、化合物［５３−８］という）の合成

【0678】

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【0679】

化合物［５３−７］（２６ｍｇ）から実施例５の工程（５）の方法に準じて表題化合物（１８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３７０［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0680】

（９）［１−（２−シアノ−６−ヒドロキシメチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［５３］の合成

【0681】

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【0682】

化合物［５３−８］（１８ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ）を室温で加えた後、１０分間室温で攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（１５ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．９０（１Ｈ，ｓ），７．８２−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．８０（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３７２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0683】

実施例５４
［１−（２−シアノ−６−ヒドロキシメチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸カリウム［５４］（以下、化合物［５４］という）の合成

【0684】

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【0685】

化合物［５３］（１４ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に１Ｎ−水酸化カリウム水溶液（３７μＬ）を室温で加え、溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（１２ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８９（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．７９（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．

【0686】

実施例５５
［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［５５］（以下、化合物［５５］という）の合成

【0687】

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【0688】

（１）１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−シクロプロピルメタノール［５５−１］（以下、化合物［５５−１］という）

【0689】

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【0690】

４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（３．０ｇ）のジエチルエーテル（３４ｍＬ）溶液にシクロプロピルマグネシウムブロミドの０．７Ｍテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（４．１８ｇ）を黄色液体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．７Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．４Ｈｚ），０．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．９Ｈｚ），０．５４−０．４１（４Ｈ，ｍ）．

【0691】

（２）６−ブロモ−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール［５５−２］（以下、化合物［５５−２］という）の合成

【0692】

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【0693】

化合物［５５−１］（３．６２ｇ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（６．１２ｇ）を加えて、１１５℃で１２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより無色液体（４５７ｍｇ）を得た。得られた無色液体のエチレングリコール（１０ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（０．３ｍＬ）を加えて、１４０℃で１２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２０２ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：９．５７（１Ｈ，ｂｒ），７．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．２７−７．２３（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．１７（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．０４（４Ｈ，ｍ）．

【0694】

（３）２−クロロメチル−１−ヨード−３−メチルベンゼン［５５−３］（以下、化合物［５５−３］という）の合成

【0695】

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【0696】

２−アミノ−６−メチル安息香酸（２．０１ｇ）の水（４ｍＬ）懸濁液に濃塩酸（５ｍＬ）を０℃で加えた後、亜硝酸ナトリウム（１．１９ｇ）水溶液（３ｍＬ）及びヨウ化カリウム（７．１８ｇ）水溶液（５ｍＬ）を０℃で加えた後、室温に昇温し２０時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、ボラン・ジメチルスルフィド錯体（９．０ｍＬ）を室温で加えた後、２時間加熱還流した。反応混合物にメタノール、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解し、シアヌル酸クロリド（２．７０ｇ）を０℃で加えた後、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（２．２８ｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ）．

【0697】

（４）［６−ブロモ−３−シクロプロピル−１−（２−ヨード−６−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール［５５−４］（以下、化合物［５５−４］という）の合成

【0698】

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【0699】

化合物［５５−２］（２０２ｍｇ）及び化合物［５５−３］（２５０ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（３６０ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１８−７．１４（３Ｈ，ｍ），５．５８（２Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．１４（１Ｈ，ｍ），０．９９（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．２，２．１Ｈｚ）．

【0700】

（５）２−（６−ブロモ−３−シクロプロピルインダゾール−１−イルメチル）−３−メチルベンゾニトリル［５５−５］（以下、化合物［５５−５］という）の合成

【0701】

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【0702】

化合物［５５−４］（３６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にシアン化亜鉛（１４５ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７７ｍｇ）を加えて、８０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１４７ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0703】

（６）［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル［５５−６］（以下、化合物［５５−６］という）の合成

【0704】

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【0705】

化合物［５５−５］（１２２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１０ｍｇ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン （１０ｍｇ）および２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチルジンクブロミドの０．５Ｍジエチルエーテル溶液（１．３ｍＬ）から実施例３の工程（４）の方法に準じて表題化合物（３６ｍｇ）を赤色液体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４０２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0706】

（７）［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル［５５−７］（以下、化合物［５５−７］という）の合成

【0707】

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【0708】

化合物［５５−６］（５４ｍｇ）から実施例３の工程（５）の方法に準じて表題化合物（４３ｍｇ）を黄色液体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４３８［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0709】

（８）［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［５５］の合成
化合物［５５−７］（４３ｍｇ）から実施例３の工程（６）の方法に準じて表題化合物（５ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ），５．６６（２Ｈ，ｓ），２．２２−２．１７（４Ｈ，ｍ），１．０１−０，９６（４Ｈ，ｍ）．

【0710】

実施例５６
［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［５６］（以下、化合物［５６］という）の合成

【0711】

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【0712】

４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（４．０ｇ）およびイソプロピルマグネシウムクロリドの１．０Ｍエーテル溶液（３２ｍＬ）から実施例５５の方法に準じて表題化合物（８．７ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．３Ｈｚ），５．７３（２Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），１．３９（６Ｈ，ｄｄ，１６．５，８．４Ｈｚ）．

【0713】

実施例５７
［３−クロロ−１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［５７］（以下、化合物［５７］という）の合成

【0714】

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【0715】

（１）６−ブロモ−３−クロロ−１−（２−ヨード−６−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール［５７−１］（以下、化合物［５７−１］という）の合成

【0716】

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【0717】

化合物［３４−１］（７２８ｍｇ）及び化合物［５５−３］（９２０ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（１．２６ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４６２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0718】

（２）２−（６−ブロモ−３−クロロインダゾール−１−イルメチル）−３−メチルベンゾニトリル［５７−２］（以下、化合物［５７−２］という）の合成

【0719】

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【0720】

化合物［５７−１］（１．２６ｇ）から実施例５５の工程（５）の方法に準じて表題化合物（３８４ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0721】

（３）２−（３−クロロ−６−トリブチルスタナニルインダゾール−１−イルメチル）−３−メチルベンゾニトリル［５７−３］（以下、化合物［５７−３］という）の合成

【0722】

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【0723】

化合物［５７−２］（１４７ｍｇ）から実施例１の工程（２）の方法に準じて表題化合物（１７１ｍｇ）を黄色液体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５７２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0724】

（４）［３−クロロ−１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］オキソ酢酸エチル［５７−４］（以下、化合物［５７−４］という）の合成

【0725】

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【0726】

化合物［５７−３］（１７１ｍｇ）から実施例１の工程（３）の方法に準じて表題化合物（２８ｍｇ）を黄色液体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0727】

（５）［３−クロロ−１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸エチル［５７−５］（以下、化合物［５７−６］という）の合成

【0728】

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【0729】

化合物［５７−４］（２８ｍｇ）から実施例１の工程（４）の方法に準じて表題化合物（１９ｍｇ）を無色液体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４０４［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0730】

（６）［３−クロロ−１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［５７］の合成

【0731】

化合物［５７−５］（３２ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に１Ｎ−重曹水（２ｍＬ）を加えて、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（１０ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．０１（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．２Ｈｚ），５．７８（２Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３７６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0732】

実施例５８
２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチルピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝−３−メチルベンゾニトリル
［５８］（以下、化合物［５８］という）の合成

【0733】

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【0734】

（１）６−ブロモ−３−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［５８−１］（以下、化合物［５８−１］という）の合成

【0735】

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【0736】

化合物［３７−２］（１．０３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）及び４−トルエンスルホニルクロリド（９３７ｍｇ）を０℃で加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体を濾取することにより表題化合物（１．４８ｇ）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0737】

（２）３−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボアルデヒド［５８−２］（以下、化合物［５８−２］という）の合成

【0738】

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【0739】

化合物［５８−１］（１．４８ｇ）のｎ−プロパノール（１０ｍＬ）溶液にビニルトリフルオロボレートカリウム塩（５９９ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６７ｍｇ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）を室温で加えた後、２時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより得られた残渣をｔｅｒｔ−ブタノール（１２ｍＬ）、水（５ｍＬ）に溶解させた後、４％四酸化オスミウム水溶液（１ｍＬ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（２．６６ｇ）を室温で加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（５７４ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３１６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0740】

（３）［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］［３−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル］メタノン［５８−３］（以下、化合物［５８−３］という）の合成

【0741】

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【0742】

文献記載の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．１１，ｐｐ．１７５９−１７６２，１９９５）により得られる１−（４−メトキシベンジル）テトラゾール（６９３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（４ｍＬ）を室温で加えた。反応液を−９８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの１．６４Ｍｎ−ヘキサン溶液（２．２ｍＬ）を−９８℃で加えた。化合物［５８−２］（５７４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を−９８℃で加えた後、−９８℃で３０分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させた後、二酸化マンガン（１．７２ｇ）を室温で加え、室温で３日間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（６３１ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５０４［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0743】

（４）６−｛ジフルオロ−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［５８−４］（以下、化合物［５８−４］という）の合成

【0744】

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【0745】

化合物［５８−３］（６２８ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１．２ｍＬ）及びエタノール（０．１ｍＬ）を室温で加えた後、室温で５日間攪拌した。反応混合物に水、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１３１ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５２６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0746】

（５）６−｛ジフルオロ−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［５８−５］（以下、化合物［５８−５］という）の合成

【0747】

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【0748】

化合物［５８−４］（１２９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を室温で加えた後、１時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（８４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３７２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0749】

（６）６−｛ジフルオロ−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−１−（２−ヨード−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［５８−６］（以下、化合物［５８−６］という）の合成

【0750】

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【0751】

化合物［５８−５］（４１ｍｇ）及び化合物［５５−３］（６３ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（３１ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：６０２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0752】

（７）２−（６−｛ジフルオロ−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）−３−メチルベンゾニトリル［５８−７］（以下、化合物［５８−７］という）の合成

【0753】

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【0754】

化合物［５８−６］（３１ｍｇ）から実施例５の工程（５）の方法に準じて表題化合物（２６ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５０１［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0755】

（８）２−｛６−［ジフルオロ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メチル］−３−メチルピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝−３−メチルベンゾニトリル［５８］の合成

【0756】

化合物［５８−７］（２６ｍｇ）にアニソール（１００μＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温で加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をヘキサンで洗浄して、表題化合物（９ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．８１（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８１［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0757】

実施例５９
１−（２，６−ジクロロベンジル）−６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［５９］（以下、化合物［５９］という）の合成

【0758】

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【0759】

（１）１−（２，６−ジクロロベンジル）−６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［５９−１］（以下、化合物［５９−１］という）の合成

【0760】

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【0761】

化合物［５８−５］（４５ｍｇ）及び２，６−ジクロロベンジルクロリド（３４ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（３２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５３０［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0762】

（２）１−（２，６−ジクロロベンジル）−６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［５９］の合成

【0763】

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【0764】

化合物［５９−１］（３２ｍｇ）から実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（２３ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ），５．８７（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４１０［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0765】

実施例６０
２−｛６−［ジフルオロ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メチル］−３−メチルインダゾール−１−イルメチル｝−６−メチルベンゾニトリル［６０］（以下、化合物［６０］という）の合成

【0766】

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【0767】

（１）６−｛ジフルオロ−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［６０−１］（以下、化合物［６０−１］という）の合成

【0768】

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【0769】

文献記載の方法（特表２００９−５２８３６３）により得られる６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．２０ｇ）から実施例５８の工程（１）〜（５）の方法に準じて表題化合物（６５４ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３７１［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0770】

（２）（２−ブロモ−３−メチルフェニル）メタノール［６０−２］（以下、化合物［６０−２］という）の合成

【0771】

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【0772】

２−ブロモ−３−メチル安息香酸（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（４７ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（７０６ｍｇ）を０℃で加えた後、室温で３時間攪拌した。反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（８３２ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．３２−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．１８（２Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．

【0773】

（３）２−ブロモ−１−クロロメチル−３−メチルベンゼン［６０−３］（以下、化合物［６０−３］という）の合成

【0774】

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【0775】

化合物［６０−２］（８３２ｍｇ）及びシアヌル酸クロリド（８４０ｍｇ）から実施例３の工程（２）の方法に準じて表題化合物（７３８ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．３２−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２０（２Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ）．

【0776】

（４）１−（２−ブロモ−３−メチルベンジル）−６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［６０−４］（以下、化合物［６０−４］という）の合成

【0777】

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【0778】

化合物［６０−１］（７１ｍｇ）及び化合物［６０−３］（６９ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（９５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５５３［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0779】

（５）２−（６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−インダゾール−１−イルメチル）−６−メチルベンゾニトリル［６０−５］（以下、化合物［６０−５］という）の合成

【0780】

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【0781】

化合物［６０−４］（９５ｍｇ）から実施例５の工程（５）の方法に準じて表題化合物（６０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５００［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0782】

（６）２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチルインダゾール−１−イルメチル｝−６−メチルベンゾニトリル［６０］の合成
化合物［６０−５］（６０ｍｇ）から実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（３７ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７９（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８０［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0783】

実施例６１
２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチルインダゾール−１−イルメチル｝−６−メチルベンズアミド［６１］（以下、化合物［６１］という）の合成

【0784】

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【0785】

化合物［６０］（１０ｍｇ）に濃硫酸（１ｍＬ）を室温で加え、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（１０ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８７−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．１８−７．１２（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６５（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９８［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0786】

実施例６２
１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［６２］（以下、化合物［６２］という）の合成

【0787】

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【0788】

（１）１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［６２−１］（以下、化合物［６２−１］という）の合成

【0789】

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【0790】

化合物［６０−１］（１０６ｍｇ）及び２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（４９μＬ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（１２３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５１３［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0791】

（２）１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［６２］の合成
化合物［６２−１］（４９ｍｇ）から実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（３３ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８４−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７０（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９３［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0792】

実施例６３
６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−１−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［６３］（以下、化合物［６３］という）の合成

【0793】

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【0794】

化合物［６０−１］（８０ｍｇ）及び２−フルオロ−６−トリフルオロベンジルブロミド（７２ｍｇ）から実施例１の工程（１）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（１５ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ），５．６９（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４２７［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0795】

実施例６４
１−（２，３−ジクロロベンジル）−６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［６４］（以下、化合物［６４］という）の合成

【0796】

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【0797】

化合物［６０−１］（３０ｍｇ）及び２，３−ジクロロベンジルクロリド（１５μＬ）から実施例１の工程（１）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（１７ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７４（２Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４０９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0798】

実施例６５
３−クロロ−２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル［６５］（以下、化合物［６５］という）の合成

【0799】

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【0800】

（１）１−（２−ブロモ−６−クロロベンジル）−６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［６５−１］（以下、化合物［６５−１］という）の合成

【0801】

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【0802】

化合物［６０−１］（１０４ｍｇ）及び化合物［５−２］（１０４ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（１４３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５７３［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0803】

（２）３−クロロ−２−（６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリル［６５−２］（以下、化合物［６５−２］という）の合成

【0804】

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【0805】

化合物［６５−１］（１４３ｍｇ）、シアン化亜鉛（２２ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ）から実施例５の工程（５）の方法に準じて表題化合物（１０４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５２０［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0806】

（３）３−クロロ−２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル［６５］の合成
化合物［６５−２］（１００ｍｇ）から実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（６６ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．９３（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），５．８２（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４００［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0807】

実施例６６
１−（２−クロロ−６−メタンスルホニルベンジル）−６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［６６］（以下、化合物［６６］という）の合成

【0808】

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【0809】

（１）１−（２−クロロ−６−メタンスルホニルベンジル）−６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［６６−１］（以下、化合物［６６−１］という）の合成

【0810】

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【0811】

化合物［６５−１］（２９ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（６１ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．５ｍｇ）、Ｌ−プロリン（１２ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（４．０ｍｇ）を加えた後、１２０℃で１５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１３ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５７３［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0812】

（２）１−（２−クロロ−６−メタンスルホニルベンジル）−６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［６６］の合成
化合物［６６−１］（２６ｍｇ）から実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（１５ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），６．１７（２Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４５３［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0813】

実施例６７
３−クロロ−２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝ベンズアミド［６７］（以下、化合物［６７］という）の合成

【0814】

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【0815】

（１）３−クロロ−２−（６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）ベンズアミド［６７−１］（以下、化合物［６７−１］という）の合成

【0816】

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【0817】

化合物［６５−２］（４０ｍｇ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を室温で加えた後、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより表題化合物（３９ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５３８［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0818】

（２）３−クロロ−２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝ベンズアミド［６７］の合成
化合物［６７−１］（３９ｍｇ）から実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８８（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５３−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ），５．８１（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４１８［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0819】

実施例６８
５−［１−（２−カルバモイル−６−クロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イド＝カリウム［６８］（以下、化合物［６８］という）の合成

【0820】

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【0821】

化合物［６７］（１９ｍｇ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化カリウム水溶液（４５μＬ）を室温で加え、溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．７７（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７８（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４１８［Ｍ−Ｋ＋２Ｈ］⁺

【0822】

実施例６９
３−クロロ−２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド［６９］（以下、化合物［６９］という）の合成

【0823】

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【0824】

（１）３−クロロ−２−（６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンズアミド［６９−１］（以下、化合物［６９−１］という）の合成

【0825】

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【0826】

化合物［６７−１］（８２ｍｇ）をアセトニトリル（３．０ｍＬ）に懸濁し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３．８ｍｇ）を室温で加えた後、９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（７１ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：７３８［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0827】

（２）３−クロロ−２−（６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）−Ｎ−メチルベンズアミド［６９−２］（以下、化合物［６９−２］という）の合成

【0828】

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【0829】

化合物［６９−１］（７１ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、メチルアミン２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．２４ｍＬ）を室温で加えた後、室温で２５分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（４５ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５５２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0830】

（３）３−クロロ−２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド［６９］の合成
化合物［６９−２］（２３ｍｇ）から実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（１６ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．３１（３Ｈ，ｍ），５．７７（２Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４３２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0831】

実施例７０
２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝イソフタロニトリル［７０］（以下、化合物［７０］という）の合成

【0832】

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【0833】

化合物［６５−１］（２５８ｍｇ）から実施例［５］の工程（５）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（２８ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．８９（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９１［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0834】

実施例７１
２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−３−メチルベンゾニトリル［７１］（以下、化合物［７１］という）の合成

【0835】

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【0836】

（１）６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−１−（２−ヨード−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［７１−１］（以下、化合物［７１−１］という）の合成

【0837】

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【0838】

化合物［６０−１］（１００ｍｇ）及び化合物［５５−３］（９４ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（１１９ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：６０１［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0839】

（２）２−（６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）−３−メチルベンゾニトリル［７１−２］（以下、化合物［７１−２］という）の合成

【0840】

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【0841】

化合物［７１−１］（７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（１９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１ｍｇ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２２ｍｇ）を室温で加えた後、マイクロウェーブ反応装置を用いて、１３０℃で２０分間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和炭酸カリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（４７ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５００［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0842】

（３）２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−３−メチルベンゾニトリル［７１］の合成
化合物［７１−２］（４６ｍｇ）から実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（２２ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７５（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８０［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0843】

実施例７２
２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−３−メチルベンズアミド［７２］（以下、化合物［７２］という）の合成

【0844】

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【0845】

化合物［７１−２］（３１１ｍｇ）から実施例６７の工程（１）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（２９ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．２６（４Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９８［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0846】

実施例７３
６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−１−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［７３］（以下、化合物［７３］という）の合成

【0847】

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【0848】

化合物［６０−１］（３０ｍｇ）及び２−フルオロベンジルクロリド（１３μＬ）から実施例１の工程（１）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（１０ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８６−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．０６（３Ｈ，ｍ），５．６４（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３５９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0849】

実施例７４
８−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝キノリン［７４］（以下、化合物［７４］という）の合成

【0850】

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【0851】

化合物［６０−１］（５４ｍｇ）及び８−（ブロモメチル）キノリン（４２ｍｇ）から実施例１の工程（１）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（４０ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．２Ｈｚ），７．３９−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），６．２５（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0852】

実施例７５
３−シクロプロピル−２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル［７５］（以下、化合物［７５］という）の合成

【0853】

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【0854】

（１）３−ブロモ−２−（６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリル［７５−１］（以下、化合物［７５−１］という）の合成

【0855】

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【0856】

化合物［６０−１］（１００ｍｇ）及び化合物［３２−２］（９７ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（１２９ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５６４［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0857】

（２）３−シクロプロピル−２−（６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリル［７５−２］（以下、化合物［７５−２］という）の合成

【0858】

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【0859】

化合物［７５−１］（７０ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸一水和物（２６ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．２ｍｇ）及び炭酸セシウム（１２１ｍｇ）から実施例１２の工程（１）の方法に準じて表題化合物（４４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５２６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0860】

（３）３−シクロプロピル−２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル［７５］の合成
化合物［７５−２］（４０ｍｇ）から実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（１７ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８−７．３５（２Ｈ，ｍ），５．９２（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），１．８３−１．７９（１Ｈ，ｍ），０．７６−０．７２（２Ｈ，ｍ），０．５８−０．５４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４０６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0861】

実施例７６
３−シクロプロピル−２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝ベンズアミド［７６］（以下、化合物［７６］という）の合成

【0862】

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【0863】

化合物［７５−２］（３５ｍｇ）から実施例６７の工程（１）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（１３ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．１６（１Ｈ，ｍ），５．９０（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），１．７６−１．６９（１Ｈ，ｍ），０．７３−０．６８（２Ｈ，ｍ），０．５４−０．５０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４２４［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0864】

実施例７７
２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−３−エチルベンズアミド［７７］（以下、化合物［７７］という）の合成

【0865】

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【0866】

（１）２−（６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）−３−エチルベンゾニトリル［７７−１］（以下、化合物［７７−１］という）の合成

【0867】

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【0868】

化合物［７５−１］（４８ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７．０ｍｇ）及び炭酸カリウム（５９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１ｍＬ）に溶解し、ジエチル亜鉛１．０Ｍトルエン溶液（２５６μＬ）を加えた後、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で２０分間攪拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２０ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５１４［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0869】

（２）２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−３−エチルベンズアミド［７７］の合成
化合物［７５−１］（２０ｍｇ）から実施例６７の工程（１）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（５．０ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８６−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．３５（４Ｈ，ｍ），５．７５（２Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５２（３Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４１２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0870】

実施例７８
２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル［７８］（以下、化合物［７８］という）の合成

【0871】

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【0872】

化合物［６０−１］（５０ｍｇ）及び２−ブロモメチルベンゾニトリル（３４ｍｇ）から実施例１の工程（１）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（３４ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．８１（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0873】

実施例７９
５−｛［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロメチル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イド＝カリウム［７９］（以下、化合物［７９］という）の合成

【0874】

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【0875】

化合物［７８］（１９ｍｇ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化カリウム水溶液（５１μＬ）を室温で加え、溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（２１ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８２−７．７５（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．８１（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６６［Ｍ−Ｋ＋２Ｈ］⁺

【0876】

実施例８０
１−ベンジル−６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［８０］（以下、化合物［８０］という）の合成

【0877】

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【0878】

化合物［６０−１］（４２ｍｇ）及びベンジルクロリド（１７μＬ）から実施例１の工程（１）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（２５ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．６０（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３４１［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0879】

実施例８１
２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−３−フルオロベンゾニトリル［８１］（以下、化合物［８１］という）の合成

【0880】

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【0881】

化合物［６２−１］（７０ｍｇ）から実施例２４の工程（１）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（２２ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．９５（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．２Ｈｚ），７．４８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８４［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0882】

実施例８２
２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−３−メトキシベンゾニトリル［８２］（以下、化合物［８２］という）の合成

【0883】

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【0884】

（１）１−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）−６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［８２−１］（以下、化合物［８２−１］という）の合成

【0885】

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【0886】

化合物［６０−１］（９５ｍｇ）及び化合物［２８−１］（７９ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（９４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５２５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0887】

（２）２−（６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）−３−メトキシベンゾニトリル［８２−２］（以下、化合物［８２−２］という）の合成

【0888】

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【0889】

化合物［８２−１］（６０ｍｇ）から実施例２４の工程（１）の方法に準じて表題化合物（４０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５１６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0890】

（３）２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−３−メトキシベンゾニトリル［８２］の合成
化合物［８２−２］（３８ｍｇ）から実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（２７ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．９３（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0891】

実施例８３
２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−３−メトキシベンズアミド［８３］（以下、化合物［８３］という）の合成

【0892】

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【0893】

化合物［８２−２］（７５ｍｇ）から実施例６７の工程（１）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．０１（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４１４［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0894】

実施例８４
６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−１−（２−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［８４］（以下、化合物［８４］という）の合成

【0895】

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【0896】

化合物［８２−１］（３３ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム−活性炭素（３３ｍｇ）を室温で加えた後、水素雰囲気下、室温で２日間攪拌した。パラジウム炭素を濾別した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（７．６ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８３−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５−７．０２（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．５５（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３７１［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0897】

実施例８５
６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール［８５］（以下、化合物［８５］という）の合成

【0898】

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【0899】

化合物［６０−１］（５７ｍｇ）及び２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（５１ｍｇ）から実施例１の工程（１）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（３７ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０７−７．０５（１Ｈ，ｍ），５．６７（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４２５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0900】

実施例８６
６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール［８６］（以下、化合物［８６］という）の合成

【0901】

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【0902】

化合物［６０−１］（５０ｍｇ）及び２−メチルベンジルクロリド（２５ｍｇ）から実施例１の工程（１）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（３３ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６１（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３５５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0903】

実施例８７
３−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル［８７］（以下、化合物［８７］という）の合成

【0904】

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【0905】

化合物［６０−１］（５６ｍｇ）及び３−ブロモメチルベンゾニトリル（３９ｍｇ）から実施例１の工程（１）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（３５ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８９−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．３５（１Ｈ，ｍ），５．６８（２Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0906】

実施例８８
４−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル［８８］（以下、化合物［８８］という）の合成

【0907】

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【0908】

化合物［６０−１］（５４ｍｇ）及び４−クロロメチルベンゾニトリル（２９ｍｇ）から実施例１の工程（１）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（１２ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0909】

実施例８９
１−（２−クロロピリジン−３−イルメチル）−６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［８９］（以下、化合物［８９］という）の合成

【0910】

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【0911】

（１）２−クロロ−３−クロロメチルピリジン［８９−１］（以下、化合物［８９−１］という）の合成

【0912】

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【0913】

２−クロロ−３−ピリジンメタノール（１４４ｍｇ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１０８μＬ）を室温で加えた後、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１３４ｍｇ）を無色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１−７．２６（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ）．

【0914】

（２）１−（２−クロロピリジン−３−イルメチル）−６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［８９−２］（以下、化合物［８９−２］という）の合成

【0915】

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【0916】

化合物［６０−１］（８０ｍｇ）及び化合物［８９−１］（４６ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（７６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４９６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0917】

（３）１−（２−クロロピリジン−３−イルメチル）−６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［８９］の合成
化合物［８９−２］（３０ｍｇ）から実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．１Ｈｚ），７．９１−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），７．３１−７．２４（２Ｈ，ｍ），５．７３（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３７６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0918】

実施例９０
３−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボキサミド［９０］（以下、化合物［９０］という）の合成

【0919】

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【0920】

化合物［８９−２］（４３ｍｇ）から実施例５の工程（５）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（１８ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．５１−８．５０（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．３４（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），６．１７（２Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0921】

実施例９１
３−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボニトリル［９１］（以下、化合物［９１］という）の合成

【0922】

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【0923】

化合物［８９］（１８ｍｇ）、シアン化亜鉛（７．９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．８ｍｇ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９．１ｍｇ）から実施例２４の工程（１）の方法に準じて表題化合物（４．８ｍｇ）を黄白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．６３−８．６１（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５９−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），５．８５（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６７［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0924】

実施例９２
２−クロロ−３−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝イソニコチノニトリル［９２］（以下、化合物［９２］という）の合成

【0925】

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【0926】

（１）（２−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イル）メタノール［９２−１］（以下、化合物［９２−１］という）の合成

【0927】

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【0928】

２−クロロ−４−ヨードピリジンカルボアルデヒド（５００ｍｇ）をメタノール（１９ｍＬ）に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ）を加えた後、０℃で２５分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（４８５ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．

【0929】

（２）２−クロロ−３−クロロメチル−４−ヨードピリジン［９２−２］（以下、化合物［９２−２］という）の合成

【0930】

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【0931】

化合物［９２−１］（４８０ｍｇ）及び塩化チオニル（２０２μＬ）から実施例８９の工程（１）の方法に準じて表題化合物（３２８ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｓ）．

【0932】

（３）１−（２−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イルメチル）−６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［９２−３］（以下、化合物［９２−３］という）の合成

【0933】

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【0934】

化合物［６０−１］（８０ｍｇ）及び化合物［９２―２］（８１ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（１０８ｍｇ）を黄白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：６２２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0935】

（４）２−クロロ−３−（６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）イソニコチノニトリル［９２−４］（以下、化合物［９２−４］という）の合成

【0936】

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【0937】

化合物［９２−３］（５５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（１５ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ）を室温で加えた後、８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（３２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５２１［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0938】

（５）２−クロロ−３−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝イソニコチノニトリル［９２］の合成

【0939】

化合物［９２−４］（３０ｍｇ）から実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（１５ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），５．８２（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４０１［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0940】

実施例９３
１−（２−クロロベンジル）−６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［９３］（以下、化合物［９３］という）の合成

【0941】

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【0942】

化合物［６０−１］（５０ｍｇ）及び２−クロロベンジルクロリド（２８ｍｇ）から実施例１の工程（１）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（３５ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７０（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３７５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0943】

実施例９４
８−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝イソキノリン［９４］（以下、化合物［９４］という）の合成

【0944】

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【0945】

化合物［６０−１］（４９ｍｇ）及び８−（ブロモメチル）イソキノリン臭化水素酸塩（６０ｍｇ）から実施例１の工程（１）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（２５ｍｇ）を黄白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：９．９２（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８４−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．２７（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0946】

実施例９５
５−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝イソキノリン［９５］（以下、化合物［９５］という）の合成

【0947】

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【0948】

化合物［６０−１］（５０ｍｇ）及び５−（ブロモメチル）イソキノリン（４５ｍｇ）から実施例１の工程（１）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（３１ｍｇ）を黄白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：９．５６（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１６（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0949】

実施例９６
５−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝キノリン［９６］（以下、化合物［９６］という）の合成

【0950】

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【0951】

化合物［６０−１］（５０ｍｇ）及び５−（ブロモメチル）キノリン塩酸塩（４５ｍｇ）から実施例１の工程（１）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（３１ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：９．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９９−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ），６．２３（２Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0952】

実施例９７
１−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝イソキノリン［９７］（以下、化合物［９７］という）の合成

【0953】

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【0954】

化合物［６０−１］（４７ｍｇ）及び１−（ブロモメチル）イソキノリン臭化水素酸塩（５８ｍｇ）から実施例１の工程（１）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（１５ｍｇ）を黄白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．９０−７．８２（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３２−６．３０（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0955】

実施例９８
６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１−（２−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール［９８］（以下、化合物［９８］という）の合成

【0956】

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【0957】

化合物［６０−１］（３５ｍｇ）及び２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（２９ｍｇ）から実施例１の工程（１）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（２１ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．３６（３Ｈ，ｍ），６．６９−６．６７（１Ｈ，ｍ），５．８２（２Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４０９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0958】

実施例９９
３−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−２−メチルベンゾニトリル［９９］（以下、化合物［９９］という）の合成

【0959】

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【0960】

（１）（３−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール［９９−１］（以下、化合物［９９−１］という）の合成

【0961】

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【0962】

３−ブロモ−２−メチル安息香酸（１．０８ｇ）をテトラヒドロフラン（３４ｍＬ）に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（１．１５ｇ）を加えた。次いで、ヨウ素（３．８１ｇ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）溶液を２回に分けて加えた後、室温で２０時間攪拌した。氷冷下で反応混合物に４Ｎ−塩酸をゆっくりと加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（９３４ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．５２−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），１．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．

【0963】

（２）３−ブロモ−２−メチルベンジルクロリド［９９−２］（以下、化合物［９９−２］という）の合成

【0964】

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【0965】

化合物［９９−１］（５２６ｍｇ）を１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）に溶解し、塩化アルミニウム（６１１ｍｇ）を室温で加えた後、７０℃で４８時間攪拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（４６３ｍｇ）を無色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２７−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．

【0966】

（３）３−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−２−メチルベンゾニトリル［９９］の合成
化合物［６０−１］（５２ｍｇ）及び化合物［９９−２］（４０ｍｇ）から実施例１の工程（１）、実施例５の工程（５）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（７６ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．６９（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８０［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0967】

実施例１００
３−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−２−メチルベンズアミド［１００］（以下、化合物［１００］という）の合成

【0968】

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【0969】

化合物［９９］（１３ｍｇ）から実施例６７の工程（１）の方法に準じて表題化合物（９．０ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．６７（２Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９８［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0970】

実施例１０１
５−｛［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロメチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン［１０１］（以下、化合物［１０１］という）の合成

【0971】

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【0972】

（１）Ｎ’−｛［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロアセチル｝カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル［１０１−１］（以下、化合物［１０１−１］という）の合成

【0973】

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【0974】

化合物［９］（１００ｍｇ）をクロロホルム（１．４ｍＬ）に溶解し、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（７３ｍｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０４ｍｇ）を室温で加えた後、室温で３日間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（４７ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４８３［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0975】

（２）［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロアセトヒドラジド［１０１−２］（以下、化合物［１０１−２］という）の合成

【0976】

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【0977】

化合物［１０１−１］（４７ｍｇ）をクロロホルム（２．０ｍＬ）に懸濁し、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を室温で加えた後、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加え、酢酸エチルで抽出した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８３［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0978】

（３）５−｛［１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロメチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン［１０１］の合成
化合物［１０１−２］（２３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４μＬ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（３０ｍｇ）を室温で加えた後、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１９ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：９．３０−８．６０（１Ｈ，ｂｒ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．０６−７．０２（１Ｈ，ｍ），５．６８（２Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４０９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0979】

実施例１０２
１−（２，６−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［１０２］（以下、化合物［１０２］という）の合成

【0980】

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【0981】

（１）１−（２，６−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［１０２−１］（以下、化合物［１０２−１］という）の合成

【0982】

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【0983】

化合物［６０−１］（３７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．１５ｍＬ）を０℃で加えた後、０℃で５分間攪拌した。次いで、２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（３２ｍｇ）を０℃で加えた後、０℃で１０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（５６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５７９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0984】

（２）１−（２，６−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［１０２］の合成
化合物［１０２−１］（５３ｍｇ）から実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（３１ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．３６（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７−７．５４（４Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４５９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0985】

実施例１０３
１−（２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニル）−６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール［１０３］（以下、化合物［１０３］という）の合成

【0986】

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【0987】

化合物［６０−１］（７４ｍｇ）及び２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニルクロリド（５９ｍｇ）から実施例１０２の工程（１）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（２４ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．４０（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４４−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．３７（１Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４３９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0988】

実施例１０４
２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル［１０４］（以下、化合物［１０４］という）の合成

【0989】

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【0990】

（１）３−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル［１０４−１］（以下、化合物［１０４−１］という）の合成

【0991】

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【0992】

３−ブロモ−２−メチル安息香酸（１．０８ｇ）をメタノール（１６ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（１．６ｍＬ）を室温で加えた後、マイクロウェーブ反応装置を用いて１１０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を氷冷し、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（１．１０ｇ）を黄色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．７４−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ）．

【0993】

（２）３−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル［１０４−２］（以下、化合物［１０４−２］という）の合成

【0994】

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【0995】

化合物［１０４−１］（１．１０ｇ）から実施例５の工程（２）の方法に準じて表題化合物（１．３９ｇ）を無色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ），７．２６−７．２２（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ）．

【0996】

（３）３−ブロモ−２−（６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）安息香酸メチル［１０４−３］（以下、化合物［１０４−３］という）の合成

【0997】

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【0998】

化合物［６０−１］（２５０ｍｇ）及び化合物［１０４−２］（２７０ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（３６３ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５９７［Ｍ＋Ｈ］⁺

【0999】

（４）［３−ブロモ−２−（６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）フェニル］メタノール［１０４−４］（以下、化合物［１０４−４］という）の合成

【1000】

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【1001】

化合物［１０４−３］（３６３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（４６ｍｇ）を０℃で加えた後、０℃で１時間攪拌した。反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で２時間攪拌した。生じた白色ゲルを濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２５７ｍｇ）を黄白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５６９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1002】

（５）２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル［１０４］の合成

【1003】

化合物［１０４−４］（１７５ｍｇ）から実施例５の工程（５）及び実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（１５ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．９０（１Ｈ，ｓ），７．８５−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９−７．３６（１Ｈ，ｍ），５．８０（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1004】

実施例１０５
５−（｛１−［２−シアノ−６−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝ジフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イド＝カリウム［１０５］（以下、化合物［１０５］という）の合成

【1005】

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【1006】

化合物［１０４］（３１ｍｇ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化カリウム水溶液（７９μＬ）を室温で加え、溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（２８ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８０−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３４−７．３２（１Ｈ，ｍ），５．７９（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９６［Ｍ−Ｋ＋２Ｈ］⁺

【1007】

実施例１０６
（２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−３−メチルフェニル）メタノール［１０６］（以下、化合物［１０６］という）の合成

【1008】

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【1009】

（１）［２−（６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）−３−メチルフェニル］メタノール［１０６−１］（以下、化合物［１０６−１］という）の合成

【1010】

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【1011】

化合物［１０４−４］（４０ｍｇ）、メチルボロン酸（８．４ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．１ｍｇ）及び炭酸セシウム（６９ｍｇ）を１，４−ジオキサン／水（容量比２／１）の混合溶媒（１．０ｍＬ）に懸濁し、マイクロウェーブ反応装置を用いて１６０℃で１０分間攪拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５０５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1012】

（２）（２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−３−メチルフェニル）メタノール［１０６］の合成
化合物［１０６−１］（１６ｍｇ）から実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（１０ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６７（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1013】

実施例１０７
（２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−３−メチルフェニル）アセトニトリル［１０７］（以下、化合物［１０７］という）の合成

【1014】

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【1015】

（１）［２−（６−｛ジフルオロ［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）−３−メチルフェニル］アセトニトリル［１０７−１］（以下、化合物［１０７−１］という）の合成

【1016】

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【1017】

化合物［１０６−１］（３８ｍｇ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１６μＬ）を室温で加えた後、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解後、テトラエチルアンモニウムシアニド（１１８ｍｇ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５１４［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1018】

（２）（２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−３−メチルフェニル）アセトニトリル［１０７］の合成
化合物［１０７−１］（２５ｍｇ）から実施例５８の工程（８）の方法に準じて表題化合物（１７ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６１（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９４［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1019】

実施例１０８
１−（２，６−ジクロロベンジル）−６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン［１０８］（以下、化合物［１０８］という）の合成

【1020】

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【1021】

（１）２，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド［１０８−１］（以下、化合物［１０８−１］という）の合成

【1022】

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【1023】

２，６−ジクロロニコチン酸（１．９２ｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４６ｇ）及びトリエチルアミン（２．１ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．３０ｇ）を室温で加えた後、室温で４日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（１．６１ｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ）．

【1024】

（２）１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）エタノン［１０８−２］（以下、化合物［１０８−２］という）の合成

【1025】

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【1026】

化合物［１０８−１］（４８７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチルマグネシウム２．０Ｍジエチルエーテル溶液（１．２４ｍＬ）を０℃で加えた後、７０℃で７２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２０５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７１（３Ｈ，ｓ）．

【1027】

（３）６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン［１０８−３］（以下、化合物［１０８−３］という）の合成

【1028】

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【1029】

化合物［１０８−２］（２０５ｍｇ）をジクロロメタン（２．７ｍＬ）に溶解し、チタン（ＩＶ）テトライソプロポキシド（０．６３ｍＬ）を室温で加えた後、室温で１５分間攪拌した。次いで、反応混合物にヒドラジン一水和物（０．１１ｍＬ）を室温で加えた後、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加えて３０分間攪拌した後、不溶物を濾別し、不溶物はクロロホルムで洗浄した。濾液及び洗液を減圧濃縮することにより白色固体を得た。得られた固体をエタノール（１．５ｍＬ）に懸濁し、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で２０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（８６ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１０．１８−１０．０８（１Ｈ，ｂｒ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：１６８［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1030】

（４）６−クロロ−１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン［１０８−４］（以下、化合物［１０８−４］という）の合成

【1031】

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【1032】

化合物［１０８−３］（８６ｍｇ）及び２，６−ジクロロベンジルクロリド（２０８ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（１０４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３２６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1033】

（５）［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］アセトニトリル［１０８−５］（以下、化合物［１０８−５］という）の合成

【1034】

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【1035】

アルゴン雰囲気下、化合物［１０８−４］（９８ｍｇ）をトルエン（４．０ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル（１５７μＬ）を加えた後、０℃に冷却した。次いで、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（６．０ｍＬ）を０℃で加えた後、０℃で４時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３３１［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1036】

（６）［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ジフルオロアセトニトリル［１０８−６］（以下、化合物［１０８−６］という）の合成

【1037】

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【1038】

アルゴン雰囲気下、化合物［１０８−５］（６１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．６ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．４ｍＬ）を−７８℃で加えた後、−７８℃で１０分間攪拌した。次いで、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１２７ｍｇ）を−７８℃で加えた後、−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（４７ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６７［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1039】

（７）１−（２，６−ジクロロベンジル）−６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン［１０８］の合成
化合物［１０８−６］（４４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１２ｍｇ）を室温で加えた後、マイクロウェーブ反応装置を用いて、１００℃で１０分間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、４Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１５ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４１０［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1040】

実施例１０９
２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝−３−メチルベンゾニトリル［１０９］（以下、化合物［１０９］という）の合成

【1041】

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【1042】

（１）ジフルオロ［１−（２−ヨード−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］アセトニトリル［１０９−１］（以下、化合物［１０９−１］という）の合成

【1043】

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【1044】

化合物［１０８−３］（３３５ｍｇ）及び化合物［５５−３］（６９３ｍｇ）から実施例１の工程（１）及び実施例１０８の工程（５）及び（６）の方法に準じて表題化合物（１１４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４３９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1045】

（２）２−［６−（シアノジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル］−３−メチルベンゾニトリル［１０９−２］（以下、化合物［１０９−２］という）の合成

【1046】

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【1047】

化合物［１０９−１］（５０ｍｇ）から実施例５５の工程（５）の方法に準じて表題化合物（３４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３３８［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1048】

（３）２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝−３−メチルベンゾニトリル［１０９］の合成

【1049】

化合物［１０９−２］（３４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１０ｍｇ）を室温で加えた後、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に３Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（３８ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５６−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７０（２Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８１［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1050】

実施例１１０
２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝−３−メチルベンズアミド［１１０］（以下、化合物［１１０］という）の合成

【1051】

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【1052】

化合物［１０９］（３６ｍｇ）から実施例６７の工程（１）の方法に準じて表題化合物（３２ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1053】

実施例１１１
５−｛［１−（２−カルバモイル−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ジフルオロメチル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イド＝カリウム［１１１］（以下、化合物［１１１］という）の合成

【1054】

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【1055】

化合物［１１０］（３０ｍｇ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化カリウム水溶液（７４μＬ）を室温で加え、溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（３２ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９９［Ｍ−Ｋ＋２Ｈ］⁺

【1056】

実施例１１２
２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝ベンズアミド［１１２］（以下、化合物［１１２］という）の合成

【1057】

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【1058】

化合物［１０８−３］（１００ｍｇ）及び２−ブロモメチルベンゾニトリル（１５２ｍｇ）から実施例１の工程（１）、実施例１０８の工程（５）〜（６）、実施例１０９の工程（３）及び実施例６７の工程（１）の方法に準じて表題化合物（９．５ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．２５（２Ｈ，ｍ），６．９２−６．８９（１Ｈ，ｍ），５．７８（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1059】

実施例１１３
３−クロロ−２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝ベンゾニトリル［１１３］（以下、化合物［１１３］という）の合成

【1060】

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【1061】

（１）２−クロロ−６−ヨードベンジルブロミド［１１３−１］（以下、化合物［１１３−１］という）の合成

【1062】

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【1063】

２−クロロ−６−ヨードトルエン（１．２６ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０７ｇ）及び２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（８５ｍｇ）から実施例５の工程（２）の方法に準じて表題化合物（８２５ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： ７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）），４．８２（２Ｈ，ｓ）．

【1064】

（２）［１−（２−クロロ−６−ヨードベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ジフルオロアセトニトリル［１１３−２］（以下、化合物［１１３−２］という）の合成

【1065】

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【1066】

化合物［１０８−３］（１６８ｍｇ）及び化合物［１１３−１］（４３１ｍｇ）から実施例１の工程（１）及び実施例［１０８］の工程（５）〜（６）の方法に準じて表題化合物（６５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４５８［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1067】

（３）１−（２−クロロ−６−ヨードベンジル）−６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン［１１３−３］（以下、化合物［１１３−３］という）の合成

【1068】

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【1069】

化合物［１１３−２］（６５ｍｇ）から実施例１０９の工程（３）の方法に準じて表題化合物（６７ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５０１［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1070】

（４）３−クロロ−２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝ベンゾニトリル［１１３］の合成

【1071】

化合物［１１３−３］（５１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（１９ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１８ｍｇ）を室温で加えた後、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、３Ｎ−塩酸を慎重に加え、室温で１時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（３７ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），７．６６−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．７９（２Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４０１［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1072】

実施例１１４
３−クロロ−２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝ベンズアミド［１１４］（以下、化合物［１１４］という）の合成

【1073】

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【1074】

化合物［１１３］（１６ｍｇ）から実施例６７の工程（１）の方法に準じて表題化合物（９．３ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．６Ｈｚ），５．７９（２Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４１９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1075】

実施例１１５
３−シクロプロピル−２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝ベンゾニトリル［１１５］（以下、化合物［１１５］という）の合成

【1076】

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【1077】

（１）２−シクロプロピル安息香酸エチル［１１５−１］（以下、化合物［１１５−１］という）の合成

【1078】

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【1079】

２−ブロモ安息香酸エチル（４．０７ｇ）、シクロプロピルボロン酸一水和物（２．７７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０３ｇ）及びリン酸三カリウム（１１．３ｇ）をトルエン／水（容量比２０／１）の混合溶媒（６０ｍＬ）に懸濁し、１２０℃で１２時間攪拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、ヘキサンで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２．１３ｇ）を無色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： ７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．２２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６７−２．６０（１Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１−０．９６（２Ｈ，ｍ），０．７１−０．６７（２Ｈ，ｍ）．

【1080】

（２）２−シクロプロピル安息香酸［１１５−２］（以下、化合物［１１５−２］という）の合成

【1081】

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【1082】

化合物［１１５−１］（２．１３ｇ）をエタノール（２２ｍＬ）に溶解し、３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２２ｍＬ）を室温で加えた後、９０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に３Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（１．８１ｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ： ７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ），７．４７−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８４−２．７７（１Ｈ，ｍ），１．０７−１．０２（２Ｈ，ｍ），０．７５−０．７１（２Ｈ，ｍ）．

【1083】

（３）２−シクロプロピル−６−ヨード安息香酸［１１５−３］（以下、化合物［１１５−３］という）の合成

【1084】

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【1085】

化合物［１１５−２］（１．８１ｇ）、ヨードベンゼンジアセタート（３．６０ｇ）、ヨウ素（２．８４ｇ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３７ｍＬ）に懸濁し、８０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１．３２ｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ），７．０６−７．００（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．０１−０．９７（２Ｈ，ｍ），０．７６−０．７２（２Ｈ，ｍ）．

【1086】

（４）２−シクロプロピル−６−ヨードベンジルクロリド［１１５−４］（以下、化合物［１１５−４］という）の合成

【1087】

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【1088】

化合物［１１５−３］（１．０２ｇ）から実施例９９の工程（１）及び実施例８９の工程（１）の方法に準じて表題化合物（７１７ｍｇ）を無色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），２．１９−２．１２（１Ｈ，ｍ），１．０６−１．００（２Ｈ，ｍ），０．７４−０．７０（２Ｈ，ｍ）．

【1089】

（５）３−シクロプロピル−２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝ベンゾニトリル［１１５］の合成

【1090】

化合物［１０８−３］（４０１ｍｇ）及び化合物［１１５−４］（８５２ｍｇ）から実施例１の工程（１）、実施例１０８の工程（５）〜（６）、実施例５５の工程（５）及び実施例１０９の工程（３）の方法に準じて表題化合物（７２ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．８８（２Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），１．７５−１．６８（１Ｈ，ｍ），０．５３−０．４８（２Ｈ，ｍ），０．４３−０．３９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４０７［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1091】

実施例１１６
３−シクロプロピル−２−｛６−［ジフルオロ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イルメチル｝ベンズアミド［１１６］（以下、化合物［１１６］という）の合成

【1092】

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【1093】

化合物［１１６］（３９ｍｇ）から実施例６７の工程（１）の方法に準じて表題化合物（２７ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．８７（２Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），１．６５−１．５７（１Ｈ，ｍ），０．４４−０．３８（２Ｈ，ｍ），０．３７−０．３３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４２５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1094】

実施例１１７
５−｛［１−（２−カルバモイル−６−シクロプロピルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ジフルオロメチル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イド＝カリウム［１１７］（以下、化合物［１１７］という）の合成

【1095】

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【1096】

化合物［１１６］（２５ｍｇ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１Ｎ−水酸化カリウム水溶液（５９μＬ）を室温で加え、溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（２５ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．８９（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），１．６４−１．５６（１Ｈ，ｍ），０．４３−０．３８（２Ｈ，ｍ），０．３４−０．２７（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４２５［Ｍ−Ｋ＋２Ｈ］⁺

【1097】

実施例１１８
［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［１１８］（以下、化合物［１１８］という）の合成

【1098】

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【1099】

４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（５．１ｇ）およびエチルマグネシウムブロミドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（４１ｍＬ）を用いて実施例５５の方法に準じて表題化合物（３７ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８６−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３７０［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1100】

実施例１１９
２−｛６−［ジフルオロ（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）メチル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル｝−３−メチルベンゾニトリル［１１９］（以下、化合物［１１９］という）の合成

【1101】

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【1102】

化合物［２４］（２００ｍｇ）から実施例１０１の方法に準じて表題化合物（７３ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８８−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1103】

実施例１２０
［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［１２０］（以下、化合物［１２０］という）の合成

【1104】

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【1105】

（１）６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒド［１２０−１］（以下、化合物［１２０−１］という）の合成

【1106】

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【1107】

６−ブロモインドール（１．０ｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に水（２０ｍＬ）、亜硝酸ナトリウム（３．６８ｇ）および６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を室温で加えて、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（５３５ｍｇ）を赤色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：２２６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1108】

（２）６−ブロモ−１−（２−ヨード−６−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド［１２０−２］（以下、化合物［１２０−２］という）の合成

【1109】

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【1110】

化合物［１２０−１］（５３５ｍｇ）及び化合物［５５−３］（７６３ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（６０５ｍｇ）を赤色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４５６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1111】

（３）２−（６−ブロモ−３−ホルミルインダゾール−１−イルメチル）−３−メチルベンゾニトリル［１２０−３］（以下、化合物［１２０−３］という）の合成

【1112】

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【1113】

化合物［１２０−２］（６０５ｍｇ）から実施例５５の工程（５）の方法に準じて表題化合物（１８８ｍｇ）を赤色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３５５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1114】

（４）２−（３−ホルミル−６−トリブチルスタナニルインダゾール−１−イルメチル）−３−メチルベンゾニトリル［１２０−４］（以下、化合物［１２０−４］という）の合成

【1115】

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【1116】

化合物［１２０−３］（５００ｍｇ）から実施例１の工程（２）の方法に準じて表題化合物（３２３ｍｇ）を赤色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：５６５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1117】

（５）［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］オキソ酢酸エチル［１２０−５］（以下、化合物［１２０−５］という）の合成

【1118】

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【1119】

化合物［１２０−４］（３２３ｍｇ）から実施例１の工程（３）の方法に準じて表題化合物（８４ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３７６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1120】

（６）［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸エチル［１２０−６］（以下、化合物［１２０−６］という）

【1121】

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【1122】

化合物［１２０−５］（１９ｍｇ）から実施例１の工程（４）の方法に準じて表題化合物（９ｍｇ）を黄色液体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４２０［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1123】

（７）［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［１２０］の合成

【1124】

化合物［１２０−６］（９ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に１Ｎ重曹水（１ｍＬ）を室温で加えて、６０℃で１０分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（３ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．０１（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２６−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ），５．４３（２Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）．

【1125】

実施例１２１
［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［１２１］（以下、化合物［１２１］という）の合成

【1126】

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【1127】

（１）［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−ジメトキシメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］オキソ酢酸エチル［１２１−１］（以下、化合物［１２１−１］という）の合成

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【1128】

化合物［１２０−５］（１５９ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にオルトぎ酸トリメチル（３ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ）を室温で加えて、室温で３０分攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（１８５ｍｇ）を黄色液体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．２，２．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．４４−７．３７（２Ｈ，ｍ），５．８６（２Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４５（６Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．４６−１．４２（３Ｈ，ｍ）．

【1129】

（２）［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−ジメトキシメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸エチル［１２１−２］（以下、化合物［１２１−２］という）の合成

【1130】

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【1131】

化合物［１２１−１］（１８５ｍｇ）から実施例１の工程（４）の方法に準じて表題化合物（９ｍｇ）を黄色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３６（３Ｈ，ｍ），５．８２（２Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４３（６Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．３１−１．２５（３Ｈ、ｍ）．

【1132】

（３）［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ジフルオロ酢酸［１２１］の合成
化合物［１２１−２］（１２ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を室温で加えて、室温で２０分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣のメタノール（１ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｍｇ）を室温で加えて、室温で３０分攪拌した。反応混合物に１Ｎ−塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（１．２ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４６（３Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．６，５．８Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ）．

【1133】

実施例１２２ ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害試験
本実施例では、実施例化合物及び後述の参考例化合物がＵＲＡＴ１阻害活性を有することを評価した。
ヒトＵＲＡＴ１完全長ｃＤＮＡを発現ベクターｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／Ｖ５−Ｈｉｓ ＴＯＰＯ（登録商標）（インビトロジェン社）に導入した。得られた発現プラスミドを、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ（インビトロジェン社）を用いたリポソーム法により、チャイニーズハムスター卵巣細胞（以下、ＣＨＯ細胞という）に導入し、ハイグロマイシンを含む選択培地で培養することにより、ヒトＵＲＡＴ１安定発現細胞株を作製した。

【1134】

ヒトＵＲＡＴ１発現ＣＨＯ細胞を、１０％牛胎児血清、ハイグロマイシンを含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２（１：１）混合培地を用い、３７℃、５％ＣＯ₂ 存在下で培養した。９６穴のプレート（コーニング社）に０．８×１０⁵ 細胞／穴で細胞を播種し、２４時間後に以下の尿酸輸送阻害試験を行った。

【1135】

培地を吸引除去した後、細胞を１２５ｍＭのグルコン酸ナトリウム、４．８ｍＭのグルコン酸カリウム、１．２ｍＭのリン酸二水素カリウム、１．２ｍＭの硫酸マグネシウム、１．３ｍＭのグルコン酸カルシウム、５．６ｍＭのグルコースを含むアッセイバッファーで１回洗浄し、種々の濃度の試験化合物を含むアッセイバッファー５０μＬを加え、さらに放射性リガンド（¹⁴Ｃで標識された尿酸；最終濃度３８μＭ）を含むアッセイバッファー５０μＬを添加し、室温、５分間取り込み反応を行った。反応終了後直ちに氷冷したアッセイバッファー１００μＬで２回洗浄し、０．１Ｎの水酸化ナトリウムを１００μＬで添加した。攪拌して細胞を溶解し、Ｈｉｏｎｉｃ−Ｆｌｕｏｒ（パッカード社）４ｍＬを添加後、液体シンチレーションカウンター（ベックマンコールター社及びパッカード社）にて放射活性を測定した。

【1136】

試験化合物非添加（ＤＭＳＯ添加）の放射活性とポジティブコントロール化合物ベンズブロマロン（公知のＵＲＡＴ１阻害剤）１００μＭ添加での放射活性の差を１００％として、試験化合物各濃度添加時の放射活性（尿酸取り込み活性、％）を算出し、尿酸取り込み活性が５０％に阻害された試験化合物濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。その結果を表１に示す。

【1137】

表１

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表１（つづき）

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【1138】

以下に実施例１〜１２１の化合物と、式（Ｉ）との対応関係を示す。

【表1】

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【表2】

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【表3】

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【表4】

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【表5】

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【表6】

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【表7】

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【表8】

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【表9】

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【表10】

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【表11】

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【表12】

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【表13】

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【表14】

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【表15】

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【表16】

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【表17】

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【表18】

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【表19】

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【表20】

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【表21】

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【表22】

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【表23】

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【表24】

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【表25】

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【表26】

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【表27】

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【表28】

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【表29】

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【表30】

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【表31】

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【表32】

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【表33】

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【表34】

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【表35】

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【表36】

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【表37】

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【表38】

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【1139】

参考例１
１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−３−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［１ａ］（以下、化合物［１ａ］という）の合成

【1140】

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【1141】

（１）６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［１ａ−１］（以下、化合物［１ａ−１］という）の合成

【1142】

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【1143】

化合物［３７−２］（２８１ｍｇ）及び化合物［１２−２］（３２０ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（３８６ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．８４（２Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．０８（１Ｈ，ｍ），０．９４−０．８９（２Ｈ，ｍ），０．６７−０．６０（２Ｈ，ｍ）．

【1144】

（２）１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル［１ａ−２］（以下、化合物［１ａ−２］という）の合成

【1145】

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【1146】

化合物［１ａ−１］（１３０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（３０ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ）を室温で加えた後、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で１０分間攪拌した。放冷後、反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（９１ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．６６（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．９３（２Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．０５（１Ｈ，ｍ），０．９６−０．８８（２Ｈ，ｍ），０．６７−０．５９（２Ｈ，ｍ）．

【1147】

（３）１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−３−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［１ａ］の合成

化合物［１ａ−２］（９１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（６０ｍｇ）及びアジ化ナトリウム（５５ｍｇ）を室温で加えた後、マイクロウェーブ反応装置を用いて１６０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応混合物に３Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（９４ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２７−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．００（２Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．２４−２．１７（１Ｈ，ｍ），０．９２−０．８９（２Ｈ，ｍ），０．７０−０．６８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1148】

参考例２
１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［２ａ］（以下、化合物［２ａ］という）の合成

【1149】

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【1150】

化合物［１ａ−２］（４４ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を室温で加えた後、１１０℃で終夜攪拌した。放冷後、３Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（３９ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．９８（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．１１（１Ｈ，ｍ），０．９０−０．８５（２Ｈ，ｍ），０．６８−０．６４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３４２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1151】

参考例３
３−クロロ−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［３ａ］（以下、化合物［３ａ］という）の合成

【1152】

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【1153】

（１）３−クロロ−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル［３ａ−１］（以下、化合物［３ａ−１］という）の合成

【1154】

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【1155】

化合物［４７−４］（６７ｍｇ）から参考例１の工程（２）の方法に準じて表題化合物（４６ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．７６（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．９６（２Ｈ，ｓ），２．１４−２．０５（１Ｈ，ｍ），０．９８−０．９４（２Ｈ，ｍ），０．６８−０．６４（２Ｈ，ｍ）．

【1156】

（２）３−クロロ−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［３ａ］の合成

化合物［３ａ−１］（４６ｍｇ）から参考例２の方法に準じて表題化合物（４８ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．３３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．８Ｈｚ），６．０３（２Ｈ，ｓ），２．２１−２．１４（１Ｈ，ｍ），０．９３−０．８８（２Ｈ，ｍ），０．７０−０．６６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６２［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1157】

参考例４
１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［４ａ］（以下、化合物［４ａ］という）の合成

【1158】

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【1159】

（１）６−ブロモ−１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［４ａ−１］（以下、化合物［４ａ−１］という）

【1160】

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【1161】

化合物［４８−１］（５１０ｍｇ）および２，６−ジクロロベンジルクロリド（３６９ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（４２１ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１−７．２９（１Ｈ，ｍ），５．８０（２Ｈ，ｓ）．

【1162】

（２）６−ブロモ−１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン［４ａ−２］（以下、化合物［４ａ−２］という）の合成

【1163】

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【1164】

化合物［４ａ−１］（４１４ｍｇ）から実施例３６の工程（３）の方法に準じて表題化合物（２６１ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３４−７．３２（１Ｈ，ｍ），５．８４（２Ｈ，ｓ）．

【1165】

（３）１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［４ａ］の合成

化合物［４ａ−２］（６５ｍｇ）から参考例１の工程（２）及び参考例２の方法に準じて表題化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２−７．４０（１Ｈ，ｍ），６．０６（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９０［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1166】

参考例５
１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［５ａ］（以下、化合物［５ａ］という）の合成

【1167】

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【1168】

化合物［４８−３］（３６ｍｇ）から参考例１の工程（２）及び参考例２の方法に準じて表題化合物（２６ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３３−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．１５（２Ｈ，ｓ），２．２０−２．１４（１Ｈ，ｍ），０．９０−０．８９（２Ｈ，ｍ），０．６８−０．６７（２Ｈ，ｍ）．
．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３９６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1169】

参考例６
１−（２，６−ジメチルベンジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸［６ａ］（以下、化合物［６ａ］という）の合成

【1170】

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【1171】

（１）６−ブロモ−１−（２，６−ジメチルベンジル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール［６ａ−１］（以下、化合物［６ａ−１］という）

【1172】

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【1173】

化合物［３６−１］（４８２ｍｇ）および２，６−ジメチルベンジルクロリド（２７６ｍｇ）から実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（４６７ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１０（３Ｈ，ｍ），５．５６（２Ｈ，ｓ），２．３２（６Ｈ，ｓ）．

【1174】

（２）６−ブロモ−１−（２，６−ジメチルベンジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール［６ａ−２］（以下、化合物［６ａ−２］という）

【1175】

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【1176】

化合物［６ａ−１］（４６５ｍｇ）から実施例３６の工程（３）の方法に準じて表題化合物（３６４ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６０（２Ｈ，ｓ），２．３３（６Ｈ，ｓ）．

【1177】

（３）１−（２，６−ジメチルベンジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸［６ａ］

化合物［６ａ−２］（１３０ｍｇ）から参考例１の工程（２）及び参考例２の方法に準じて表題化合物（１９ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．２８（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．７８（２Ｈ，ｓ），２．３３（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３４９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1178】

参考例７
１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸［７ａ］（以下、化合物［７ａ］という）の合成

【1179】

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【1180】

化合物［３６−３］（１３０ｍｇ）から参考例１の工程（２）及び参考例２の方法に準じて表題化合物（５２ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．５２（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０−７．３８（１Ｈ，ｍ），６．００（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1181】

参考例８
３−［１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］プロピオン酸［８ａ］（以下、化合物［８ａ］という）の合成

【1182】

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【1183】

（１）（Ｅ）−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アクリル酸メチル［８ａ−１］（以下、化合物［８ａ−１］という）の合成

【1184】

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【1185】

文献記載の方法（特表２００９−５２８３６３）で得た６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（２．１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、アクリル酸メチル（１．８ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２５ｍｇ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（６０９ｍｇ）及びトリエチルアミン（２．８ｍＬ）を室温で加えた後、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を室温に戻し水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１．８ｇ）を黄白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：９．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：２１７［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1186】

（２）３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）プロピオン酸メチル［８ａ−２］（以下、化合物［８ａ−２］という）の合成

【1187】

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【1188】

化合物［８ａ−１］（１．８ｇ）をメタノール（１６３ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム−活性炭素（１．８ｇ）を室温で加えた後、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。濾別後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１．５ｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：９．７２（１Ｈ，ｂｒ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：２１９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1189】

（３）３−［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］プロピオン酸メチル［８ａ−３］（以下、化合物［８ａ−３］という）の合成

【1190】

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【1191】

化合物［８ａ−２］（８７１ｍｇ）及び２，６ジクロロベンジルクロリドから、実施例１の工程（１）の方法に準じて表題化合物（１．２７ｇ）を黄白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６９（２Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３７７［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1192】

（４）３−［１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］プロピオン酸［８ａ］の合成

化合物［８ａ−３］（３８ｍｇ）から実施例２７の方法に準じて表題化合物（５．６ｍｇ）を黄白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），６．９９−６．９４（２Ｈ，ｍ），５．８３（２Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．０３（１Ｈ，ｍ），０．８７−０．８３（２Ｈ，ｍ），０．６１−０．５８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1193】

参考例９
［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタノール［９ａ］（以下、化合物［９ａ］という）の合成

【1194】

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【1195】

（１）１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インダゾール［９ａ−１］（以下、化合物［９ａ−１］という）の合成

【1196】

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【1197】

化合物［１−１］（１．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液にトリブチルビニルスズ（１．０ｍＬ）、塩化リチウム（３６８ｍｇ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０２ｍｇ）を室温で加えた後、１２０℃で４０分間攪拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（８９０ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６−７．２１（５Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．９Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．

【1198】

（２）１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド［９ａ−２］（以下、化合物［９ａ−２］という）の合成

【1199】

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【1200】

化合物［９ａ−１］（８９０ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１９ｍＬ）と水（９ｍＬ）の混合溶液を０℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウム（２．４ｇ）及び４％四酸化オスミウム水溶液（０．５ｍＬ）を０℃で加えて、０℃で３０分間攪拌し、室温に戻して２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（５６０ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１０．１（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９−７．２５（１Ｈ，ｍ），５．８１（２Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ）．

【1201】

（３）［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ヒドロキシアセトニトリル［９ａ−３］（以下、化合物［９ａ−３］という）の合成

【1202】

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【1203】

化合物［９ａ−２］（３１０．８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルシアニド（１．２ｍＬ）及びヨウ化亜鉛（３１ｍｇ）を室温で加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮して褐色油状物質を得た。得られた油状物質をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１２ｍｇ）を室温で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２８３．４ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０−７．２０（２Ｈ，ｍ），５．７５（２Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５４（３Ｈ，ｓ），１．６０−１．５０（１Ｈ，ｂｒ）．

【1204】

（４）酢酸シアノ−［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル［９ａ−４］（以下、化合物［９ａ−４］という）の合成

【1205】

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【1206】

化合物［９ａ−３］（５３．０ｍｇ）をピリジン（０．８ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（４３．４μＬ）を室温で加え、室温で１０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（６０．３ｍｇ）を無色液体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１５−７．１０（２Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｓ），５．６５（２Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ）．

【1207】

（５）酢酸［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル［９ａ−５］（以下、化合物［９ａ−５］という）の合成

【1208】

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【1209】

化合物［９ａ−４］（６０．３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（１２．４ｍｇ）及びアジ化ナトリウム（３０．２ｍｇ）を室温で加えた後、マイクロウェーブ反応装置を用いて、１００℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、６Ｎ−塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１３．８ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．１３（２Ｈ，ｍ），５．５８（２Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４３１［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1210】

（６）［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタノール［９ａ］の合成

【1211】

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【1212】

化合物［９ａ−５］（１１．０ｍｇ）をメタノール（０．３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．４ｍｇ）を室温で加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ−塩酸を加えて酸性にした後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（５．２ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｓ），５．７４（２Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1213】

参考例１０
［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタノン［１０ａ］（以下、化合物［１０ａ］という）の合成

【1214】

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（１）［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタノール［１０ａ−１］（以下、化合物［１０ａ−１］という）の合成

【1215】

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【1216】

化合物［９ａ］（１３．２ｍｇ）及びトリチルクロリド（１１．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５．８μＬ）を室温で加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ−塩酸を加えて酸性にした後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（５．２ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６−７．０８（１８Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｓ），５．６５（２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．

【1217】

（２）［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタノン［１０ａ］の合成

化合物［１０ａ−１］（８．４ｍｇ）をクロロホルム（０．１４ｍＬ）に溶解し、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（１６．５ｍｇ）を室温で加えた後、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。精製した化合物を１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）に溶解させ、３Ｎ−塩酸を室温で加えた後、６０℃で１０分攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２．２ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８９−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．８９（２Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３８７［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1218】

参考例１１
［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸［１１ａ］（以下、化合物［１１ａ］という）の合成

【1219】

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【1220】

化合物［３６−４］から実施例３の工程（６）の方法に準じて表題化合物を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．７４−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．９０（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：４０３［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1221】

参考例１２
［３−クロロ−１−（２，６−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸［１２ａ］（以下、化合物［１２ａ］という）の合成

【1222】

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【1223】

化合物［３４−３］（２９ｍｇ）から実施例３の工程（６）の方法に準じて表題化合物（３．０ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．６１（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６９［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1224】

参考例１３
［１−（２−クロロ−６−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸［１３ａ］（以下、化合物［１３ａ］という）の合成

【1225】

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【1226】

化合物［２８−３］（２５ｍｇ）から実施例３の工程（６）の方法に準じて表題化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６２（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３４５［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1227】

参考例１４
［１−（２−シアノ−６−メチルベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸［１４ａ］（以下、化合物［１４ａ］という）の合成

【1228】

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【1229】

化合物［２４−１］（１５５．６ｍｇ）から実施例３の工程（６）の方法に準じて表題化合物（１２３．４ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．６６−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），５．６８（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３２０［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1230】

参考例１５
［１−（２−シアノ−６−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］酢酸［１５ａ］（以下、化合物［１５ａ］という）の合成

【1231】

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【1232】

化合物［２８−３］（１３０ｍｇ）から実施例２４の工程（１）の方法に準じて表題化合物（３２ｍｇ）を白色固体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ），５．６３（２Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３３６［Ｍ＋Ｈ］⁺

【1233】

参考例１６
［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６イル］フルオロ酢酸［１６ａ］（以下、化合物［１６ａ］という）の合成

【1234】

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【1235】

（１）［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］フルオロアセトニトリル［１６ａ−１］（以下、化合物［１６ａ−１］という）の合成

【1236】

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【1237】

化合物［９ａ−３］（３４ｍｇ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（２０μＬ）を０℃で加え、室温で３日間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（２６ｍｇ）を褐色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０−７．２２（２Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７．１Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ）．

【1238】

（２）［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］フルオロ酢酸［１６ａ］の合成
化合物［１６ａ−１］（２６ｍｇ）を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１ｍＬ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（１６ｍｇ）を褐色固体として得た。
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８．４Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳｆｏｕｎｄ：３６７［Ｍ＋Ｈ］⁺

【産業上の利用可能性】

【1239】

本発明の式（Ｉ）で示される化合物並びに該化合物の薬学的に許容できる塩及びエステルは、優れたＵＲＡＴ１阻害作用を有するため、血中尿酸値を低下させることができ、例えば高尿酸血症、痛風結節、急性痛風関節炎、慢性痛風関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患又は虚血性心疾患等の血中尿酸が関与する病態の治療薬又は予防薬として有用である。