特許 5965993 Ｎ−｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６−メトキシフェニル｝−１−［２，３−ジヒドロキシ−プロピル］シクロプロパンスルホンアミド類のキラル合成

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5965993

(24)【登録日】2016年7月8日

(45)【発行日】2016年8月10日

(54)【発明の名称】Ｎ−｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６−メトキシフェニル｝−１−［２，３−ジヒドロキシ−プロピル］シクロプロパンスルホンアミド類のキラル合成

(51)【国際特許分類】

   C07C 309/71 20060101AFI20160728BHJP

   C07F 7/18 20060101ALI20160728BHJP

   C07C 311/28 20060101ALI20160728BHJP

   C07C 303/40 20060101ALI20160728BHJP

   C07D 317/18 20060101ALI20160728BHJP

   C07D 303/34 20060101ALI20160728BHJP

   C07D 309/12 20060101ALI20160728BHJP

   C07D 301/26 20060101ALI20160728BHJP

【ＦＩ】

   C07C309/71CSP

   C07F7/18 Q

   C07C311/28

   C07C303/40

   C07D317/18

   C07D303/34

   C07D309/12

   C07D301/26

【請求項の数】13

【全頁数】80

(21)【出願番号】特願2014-511875(P2014-511875)

(86)(22)【出願日】2012年5月24日

(65)【公表番号】特表2014-520087(P2014-520087A)

(43)【公表日】2014年8月21日

(86)【国際出願番号】EP2012059717

(87)【国際公開番号】WO2012163799

(87)【国際公開日】20121206

【審査請求日】2015年2月16日

(31)【優先権主張番号】11167806.6

(32)【優先日】2011年5月27日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】512137348

【氏名又は名称】バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング

【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100151448

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 孝博

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100185959

【弁理士】

【氏名又は名称】今藤 敏和

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】ペーター・ファイ

(72)【発明者】

【氏名】アガーテ・クリスティーネ・マイヤー

【審査官】 村守 宏文

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／００９５４１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５３５２３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／１４５１９７（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｆ

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

次のものから選択される化合物：
１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(Ｓ)−１０−Ｂｒ

【化1】

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１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(Ｒ)−１０−Ｂｒ

【化2】

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１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパン−スルホン酸カリウム(Ｓ)−７’

【化3】

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１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパン−スルホン酸カリウム(Ｒ)−７’

【化4】

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１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−６

【化5】

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１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−６

【化6】

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１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−５

【化7】

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１−[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−５

【化8】

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１−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−４

【化9】

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１−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−４

【化10】

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１−[(２Ｓ)−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−３

【化11】

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１−[(２Ｒ)−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−３

【化12】

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１−[(２Ｓ)−３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパン−スルホン酸ブチル(Ｓ)−９ａ

【化13】

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１−[(２Ｒ)−３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパン−スルホン酸ブチル(Ｒ)−９ａ

【化14】

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１−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−９ｂ

【化15】

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ブチル１−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−９ｂ

【化16】

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【請求項2】

式(Ｓ)−１４

【化17】

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の化合物の製造方法であって、
ｉ)
式(Ｓ)−１０

【化18】

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の化合物を、式(１２)

【化19】

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の化合物と、ブロマイド、所望により塩基の存在下、所望により溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−１３

【化20】

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の化合物を含む反応混合物を提供するものである工程Ｊ；次いで、
ii)
鉱酸水溶液を式(Ｓ)−１３の化合物を含む該反応混合物に添加し、
それにより式(Ｓ)−１４の化合物を得るものである工程Ｋ
を含む、方法。

【請求項3】

式(Ｓ)−１４

【化21】

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の化合物の製造方法であって、
ｉ)
式(Ｓ)−１０−Ｂｒ：

【化22】

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の化合物を、式(１２)

【化23】

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の化合物と、所望により塩基の存在下、所望により溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−１３

【化24】

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の化合物を含む反応混合物を提供する工程Ｊ；次いで、
ii)
鉱酸水溶液を式(Ｓ)−１３の化合物を含む該反応混合物に添加し、
それにより式(Ｓ)−１４の化合物を得るものである工程Ｋ
を含む、方法。

【請求項4】

該式(Ｓ)−１０

【化25】

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の化合物を、式(Ｓ)−７

【化26】

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の化合物を、塩素化剤と所望により溶媒中で反応させ、それにより式(Ｓ)−１０の化合物を得ることにより製造する、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

該式(Ｓ)−１０−Ｂｒ

【化27】

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の化合物を、式(Ｓ)−７

【化28】

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の化合物を、臭素化剤と、所望により溶媒中で反応させ、それにより式(Ｓ)−１０の化合物−Ｂｒを得ることにより製造する、請求項３に記載の方法。

【請求項6】

該式(Ｓ)−７

【化29】

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の化合物を、式(Ｓ)−６

【化30】

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の化合物を、ナトリウムアルコキシドと、所望により溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−７の化合物を得る方法により製造する、請求項４または５に記載の方法。

【請求項7】

該式(Ｓ)−６

【化31】

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の化合物を、式(Ｓ)−４

【化32】

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の化合物を、
ａ) 所望により錯体の形態の三フッ化ホウ素と、所望により溶媒中で反応させるかまたは
ｂ) リンモリブデン酸水和物と、所望により溶媒中で反応させて、
それにより式(Ｓ)−６の化合物を得ることにより製造する、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

該式(Ｓ)−４

【化33】

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の化合物を、式(Ｓ)−３

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、塩基と、所望により溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−４の化合物を得る方法により製造する、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

該式(Ｓ)−３

【化35】

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の化合物を、
ａ) 式２

【化36】

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の化合物を、塩基と、所望により溶媒中で反応させ、
ｂ) 式(Ｓ)−１の化合物および三フッ化ホウ素を、所望により錯体の形態で添加し；そして
ｃ) こうして得た脱プロトン化した式２の化合物を式(Ｓ)−１

【化37】

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の化合物と反応させて、それにより式(Ｓ)−３の化合物を得ることにより製造する、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

該式(Ｓ)−６

【化38】

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の化合物を、式(Ｓ)−５

【化39】

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の化合物を、２,２−ジメトキシプロパンと、所望により溶媒中および所望により触媒存在下で反応させ、
それにより式(Ｓ)−６の化合物を得ることにより製造する、請求項６に記載の方法。

【請求項11】

該式(Ｓ)−５

【化40】

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の化合物を、式(Ｓ)−９

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

〔式中、ＰＧは保護基である。〕
の化合物を、酸と、所望により溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−５の化合物を得る方法により製造する、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

該式(Ｓ)−９

【化42】

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〔式中、ＰＧはｔ−ブチルジメチルシリル基(化合物(Ｓ)−９ａ)またはテトラヒドロピラニル基(化合物(Ｓ)−９ｂ)である。〕
の化合物を、
ａ) 式２

【化43】

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の化合物を、塩基と、所望により溶媒中で反応させ、
ｂ) 式(Ｓ)−８の化合物および所望により錯体の形態の三フッ化ホウ素を添加し；そして
ｃ) こうして得た脱プロトン化した式２の化合物を式(Ｓ)−８

【化44】

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〔式中、ＰＧはそれぞれｔ−ブチルジメチルシリル基(化合物(Ｓ)−８ａ)またはテトラヒドロピラニル基(化合物(Ｓ)−８ｂ)である。〕
の化合物と反応させ、それにより式(Ｓ)−９の化合物を得ることにより製造する、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(Ｓ)−１０−Ｂｒ

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパン−スルホン酸カリウム(Ｓ)−７’

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−６

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−５

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

１−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−４

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

１−[(２Ｓ)−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−３

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

１−[(２Ｓ)−３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパン−スルホン酸ブチル(Ｓ)−９ａ

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

および
１−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−９ｂ

【化52】

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から選択される化合物であって、式(Ｓ)−１４

【化53】

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の化合物の製造に使用するための化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミドの(Ｓ)−および(Ｒ)−エナンチオマーの新規エナンチオ選択的製造方法、新規中間体および該Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミドの(Ｓ)−および(Ｒ)−エナンチオマーの製造のための該新規中間体の使用に関する。

【化1】

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【背景技術】

【0002】

発明の背景
Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミド(以後“(Ｓ)−１４”、“BAY 86-9766”または“RDEA 119”と称する)は、現在、他の抗癌治療に難治性または非耐容性である後期癌患者に対する臨床試験により開発中の高度に強力かつ選択的ＭＥＫ１／２阻害剤である[参考文献１]。

【0003】

下のスキームＡに示し、ＵＳ２００８／００５８３４０[参考文献２]に公開された(Ｓ)−１４の初期合成は、アリルスルホンアミド置換コアのオスミウム触媒ジヒドロキシル化と、続くキラル固定相を使用するエナンチオマーのクロマトグラフ分割を含む。(Ｓ)−１４の初期合成は、標的化合物をキラルクロマトグラフィーでの分割が必要であるラセミ混合物として提供する[参考文献２]。

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

【0004】

上記スキームＡにおいて、Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミドの(Ｓ)−および(Ｒ)−エナンチオマーのラセミ混合物が製造され、明らかなとおり、単一エナンチオマーを得るためにキラルクロマトグラフィーで分割しなければならない。合成の最終工程後のこのキラルクロマトグラフィーによるエナンチオマー分割は、キラル分割工程に加えて、同量の(Ｓ)−１４(RDEA 119)を得るためには全中間体を二倍を超える量で製造しなければならないために、重大な欠点である。

【0005】

上記のとおり、スキームＡの先行技術合成の他の欠点は、高毒性の四酸化オスミウムの使用であり、オスミウム含量を許容されるレベルまで減らすための付加的労力が必要となる。

【0006】

下のスキームＢに示し、ＷＯ２０１１／００９５４１Ａ１のＰＣＴ特許出願[参考文献７]に公開された(Ｓ)−１４の他の合成は、(Ｒ)−および(Ｓ)−Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミドおよびその被保護誘導体のキラル製造を記載する。

【0007】

下記スキームＢは、ＷＯ２０１１／００９５４１Ａ１[参考文献７]に従う(Ｒ)−Ｎ−(３,４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)−６−メトキシフェニル)−１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−１−スルホンアミドの合成を説明する。

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【0008】

ＷＯ２０１１／００９５４１Ａ１に記載された合成は市販のグリシドールから出発し、それをアルコールの保護および被保護アセチレンとのカップリングを介して変換し(工程Ａ)、脱保護し(工程Ｂ)、９−Ｉ−ＢＢＮでヨウ素化して(工程Ｃ)、４−ヨードペント−４−エン−１,２−ジオールを得て、その両方のＨＯ基を保護する(工程Ｄ)。シクロプロピル基を、ジオール−保護４−ヨードペント−４−エン−１,２−ジオールのアルケンを介して導入して(工程Ｅ)、被保護３−(１−ヨードシクロプロピル)プロパン−１,２−ジオール誘導体を得て、次いでそれを脱保護し(工程Ｆ)、再び保護して(工程Ｇ)、その後そのヨード基を工程Ｈで塩化スルホニル基に変換する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】米国特許第２００８／００５８３４０号明細書

【特許文献2】国際公開第ＷＯ２０１０／１４５１９７号明細書

【特許文献3】国際公開第ＷＯ２０１１／００９５４１号明細書

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】C. Iverson, G. Larson, C. Lai, L.-T. Yeh, C. Dadson, P. Weingarten, T. Appleby, T. Vo, A. Maderna, J.-M. Vernier; R. Hamatake, J.N. Miner, B. Quart, Cancer Res. 2009, 69, 6839-6847

【非特許文献2】S. Fujita, Synthesis 1982, 423

【非特許文献3】G. Blotny, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1499-1501

【非特許文献4】J. Huang, T.S. Widlanski, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2657-2660

【発明の概要】

【0011】

(Ｓ)−１４が、下のスキーム１および２に記載するとおり、(Ｓ)−エピクロロヒドリン(以後化合物“(Ｓ)−１”とも呼ぶ)から出発して、あるいはエナンチオマー的に純粋なグリシドール誘導体から、１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ナトリウム(以後、化合物“(Ｓ)−７”とも呼ぶ)のキラル合成を介して、合成できることを発見し、これが本発明の基礎をもたらす。
Ｒ−エナンチオマーも同様の方法で製造されている。

【0012】

下記スキーム１は、本発明に従う１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ナトリウム((Ｓ)−７)のキラル合成において使用する工程の一般的説明である。

【化4】

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【0013】

スキーム１における工程は、該合成に含まれる全中間体の(Ｓ)−エナンチオマーを使用する、(Ｓ)−７のエナンチオ選択的合成であることが明らかである。当業者には理解されるとおり、(Ｒ)−７のエナンチオ選択的合成は、(Ｓ)−エナンチオマーの代わりに全中間体の(Ｒ)−エナンチオマーを使用する以外、上記スキーム１において説明した(Ｓ)−７の合成と同一である。

【0014】

経済的価格のキラルエポキシプロパン誘導体から出発して、キラルである１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ナトリウム((Ｓ)−７)を製造し(上記スキーム１)、これを、下記スキーム２に従い、キラル１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルクロライド(Ｓ)−１０に変換し、これを続いて最終生成物であるＮ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミド(Ｓ)−１４)に変換した。

【0015】

下記スキーム２は、本発明に従う、１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ナトリウム((Ｓ)−７)からのＮ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミド((Ｓ)−１４)のキラル合成に使用する工程の一般的説明である。

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【0016】

スキーム２における工程は、該合成に含まれる全中間体の(Ｓ)−エナンチオマーを使用する、(Ｓ)−１４のエナンチオ選択的合成であることが明らかである。当業者には理解されるとおり、(Ｒ)−１４のエナンチオ選択的合成は、(Ｓ)−エナンチオマーの代わりに全中間体の(Ｒ)−エナンチオマーを使用する以外、(Ｓ)−１４の合成と同一である。

【0017】

本発明のスキーム１および２に記載するRDEA 119の合成は、所望のエナンチオマー(Ｓ)−１４を７９〜８５％含む化合物１４をもたらし(工程Ａ、Ｂ、Ｃを介する)、故に、わずか１５〜２１％の不所望の異性体しかクロマトグラフィーを介して除去する必要がない。中間体および廃棄物の量ならびに(Ｓ)−１４の製造費用は、それ故に、本発明の合成を通して相当減少される。さらに、毒性四酸化オスミウムの使用が避けられる。

【0018】

さらに、本発明のスキーム１および２に記載するRDEA 119の合成は、所望のエナンチオマー(Ｓ)−１４として化合物１４をもたらし(工程Ｅ、Ｆ、Ｇを介する)、キラルクロマトグラフィーによるエナンチオマー分割の問題および毒性四酸化オスミウム使用の問題を軽減する。中間体および廃棄物の量ならびに(Ｓ)−１４の製造費用は、それ故に、本発明の合成を通して相当減少される。

【0019】

本発明のスキーム１および２に記載する塩化スルホニル(Ｓ−１０)の合成は、一保護工程((Ｓ)−１から出発する工程Ｃまたは(Ｓ)−８から出発する工程Ｇ)を含む、５工程(工程Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＨまたは工程Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＤおよびＨ)を含む。

【0020】

さらに、本発明のスキーム１および２に記載する塩化スルホニル(Ｓ−１０)の合成は、(Ｓ)−８から＞６０％の全体的収率で進行する(工程Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｄ、Ｈ)。

【0021】

本発明のスキーム１および２に記載する塩化スルホニル(Ｓ−１０)の合成に使用する全反応材(塩化ホスホリル、ジメトキシプロパン、ナトリウムメトキシド)は安価であり、大量に入手可能である。

【0022】

本発明のスキーム１および２に記載する塩化スルホニル(Ｓ−１０)の合成は、中間体としてキラル１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ナトリウム(Ｓ)−７を提供し、これは結晶化により精製できる固体である。

【0023】

実験セクションの実施例９ｂに見られるとおり、１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパン−スルホニルクロライド(化合物(Ｒ)−１０)と５,６−ジフルオロ−Ｎ１−(４−フルオロ−２−ヨードフェニル)−３−メトキシベンゼン−１,２−ジアミン(化合物１２)の、４−ジメチルアミノピリジンのピリジン溶液存在下の反応は、記載する条件下、Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホンアミド(化合物(Ｒ)−１３)を３８.９％収率でしか提供しないことが判明した。しかしながら、驚くべきことに、スキーム２、工程ＪおよびＫに記載する本発明のブロマイド促進方法は、純粋(Ｓ)−１４生成物を極めて良好な収率で提供する。実験セクションの実施例９ａに具体的に見られるとおり、驚くべきことに、１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルクロライド(化合物(Ｓ)−１０)と５,６−ジフルオロ−Ｎ１−(４−フルオロ−２−ヨードフェニル)−３−メトキシベンゼン−１,２−ジアミン(化合物１２)の、臭化テトラブチルアンモニウムのピリジン溶液およびスルホラン存在下の反応は、記載する条件下、Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホンアミド(化合物(Ｓ)−１３)を９２.２％の収率で提供することが判明し、故に、実施例９ａの方法と実施例９ｂの方法を直接比較したとき、生成物の収率の５０％を超える増加が示される。これは、方法の生産性の観点および不純物量減少の点で、化学開発の観点から明らかな利点である。

【0024】

さらに、より重要なことに、実験セクションの実施例１０ａに見られるとおり、驚くべきことに：
− １−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルクロライド(化合物(Ｓ)−１０)と５,６−ジフルオロ−Ｎ１−(４−フルオロ−２−ヨードフェニル)−３−メトキシベンゼン−１,２−ジアミン(化合物１２)の、臭化テトラブチルアンモニウムのピリジン溶液およびスルホラン存在下の反応、次いで、Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホンアミド(化合物(Ｓ)−１３)への完全な変換後、
− 得られた反応混合物を塩酸と撹拌して、
記載する条件下、Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミド(化合物(Ｓ)−１４)を９１.６％の収率で提供することが判明した。この実施例１０ａの“ワンポット”方法は、プロセス効率の点で、化学開発の観点から明らかな利点である。

【0025】

さらに、驚くべきことに(Ｓ)−１０−Ｂｒからの(Ｓ)−１３の製造およびＲ−１４へのワンポット変換は、７０℃の温度で進行する(Ｓ)−１０から(Ｓ)−１３への製造およびＲ−１４へのワンポット変換と比較して、遙かに綺麗に、そして２３℃の温度で進行することが判明した。

【0026】

ここに記載し、かつ定義する本発明の(Ｓ)−１０からの(Ｓ)−１４の製造方法、特に(Ｓ)−１０からの(Ｓ)−１４の製造のためのワンポット方法は、故に、明らかに驚くべきことに技術的利点である。

【0027】

次の記載は、上記スキーム１および２に示す各工程のさらなる一般的詳述を、その技術的利点と共に提供する。

【0028】

Ｉ. スキーム１、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＤに関して：
１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル類６の合成
シクロプロパンスルホン酸ブチル２のｎ−ブチルリチウムを用いる脱プロトン化および(Ｓ)−エピクロロヒドリン(Ｓ)−１との反応は、クロロアルコール３を良好な収率で提供した(上記スキーム１、工程Ａおよび下記スキーム３参照)。クロロアルコール３を、水酸化ナトリウム水溶液を用いてテトラヒドロフラン中エポキシド４に定量的に変換した(スキーム１、工程Ｂおよび下記スキーム３参照)。

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【0029】

添加物なしで一連の工程の第一工程を実施することにより、競合的自己アルキル化により生じる最大６５％副生成物形成がもたらされた(下記スキーム４参照)。ＴＭＥＤＡ(Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン)、ＤＭＩ(１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン)、ＤＭＰＵ(１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン)、ＣｕＩ、ＬｉＩのような数種の添加物をスクリーニングしたが、顕著な改善は示されなかった。驚くべきことに、１当量の三フッ化ホウ素エーテラートが副生成物形成を顕著に減少させることが判明した。

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【0030】

臭化マグネシウムと行った反応から、１−ブロモ−３−クロロプロパン−２−オールが唯一の生成物として単離され、トリエチルボランを添加物として使用したとき変換は見られなかった。
試験した全添加物中、三フッ化ホウ素エーテラートが最も有望であると同定された。１.０当量の三フッ化ホウ素エーテラートで良好な結果が得られた一方、数当量ではポリマー類形成をもたらした。

【0031】

シクロプロパンスルホン酸イソプロピルと(Ｓ)−２−(ベンジルオキシメチル)オキシランの０.８３当量のヘキサメチルリントリアミド(ＨＭＰＴ)存在下の反応は、国際特許出願ＷＯ２０１０／１４５１９７Ａ１[参考文献３]に公開された。ＨＭＰＴが発癌性および変異原性特性を示すため、工業的製造のためには添加物としてＨＭＰＴの代わりに三フッ化ホウ素エーテラートを使用することが好ましかった(下記スキーム５参照)。

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【0032】

示されるとおり、三フッ化ホウ素エーテラートまたはリンモリブデン酸水和物により触媒されるアセトンを用いたエポキシド４の(Ｒ)−４直接変換により、ジオキソラン６を、それぞれ５８.２および６９.８％ｅｅを有するエナンチオマーとして得た(スキーム５)。

【0033】

あるいは、クロロアルコール３を良好な収率で製造するのに最適化した同じ条件下、ＴＢＤＭＳ−およびＴＨＰ−保護グリシドール類(それぞれ９ａおよび９ｂ)およびシクロプロパンスルホン酸ブチル(２)から、ラセミ化なして、キラルジオール５を得た(上記スキーム１、工程Ｅ参照)。幸運にも、ＴＢＤＭＳ−およびＴＨＰ−保護基は、被保護中間体９ａおよび９ｂの酸性処理により容易に除去でき、エナンチオマー的に純粋なジオール５が得られた(上記スキーム１、工程Ｆおよび下記スキーム６参照)。

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【0034】

添加物なしで実施することにより、競合的自己アルキル化により生じる最大６５％副生成物形成がもたらされた(下記スキーム７参照)。それ故にＴＭＥＤＡ、ＤＭＩ、ＤＭＰＵ、ＣｕＩ、ＬｉＩのような数種の添加物をスクリーニングしたが、顕著な改善は示されなかった(下記スキーム７参照)。

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0035】

臭化マグネシウムと行った反応から、１−ブロモ−３−クロロ−プロパン−２−オールが唯一の生成物として単離され、トリエチルボランを添加物として使用したとき変換は見られなかった。試験した全添加物中、三フッ化ホウ素エーテラートが最も有望であると同定された。１.０当量の三フッ化ホウ素エーテラートで良好な結果が得られている一方、数当量ではポリマー類形成をもたらした。

【0036】

シクロプロパンスルホン酸イソプロピルと(Ｓ)−２−(ベンジルオキシメチル)オキシランの０.８３当量のヘキサメチルリントリアミド(ＨＭＰＴ)存在下の反応は、公開されている[参考文献３]。ＨＭＰＴは発癌性および変異原性特性を示すため、我々は、工業的製造のためには添加物としてＨＭＰＴの代わりに三フッ化ホウ素エーテラートを使用することを好んだ。

【0037】

キラルジオール５を、ＴＢＤＭＳ−ならびにＴＨＰ−保護グリシドール類(それぞれ８ａおよび８ｂ)およびシクロプロパンスルホン酸ブチル２からラセミ化なして得た。
幸運にもＴＢＤＭＳ−およびＴＨＰ−保護基は酸性処理により容易に除去でき、エナンチオマー的に純粋なジオール５が得られた(上記スキーム１、工程Ｆ参照)。

【0038】

続いてキラルジオール５を、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムにより触媒される２,２−ジメトキシプロパンを用いて、所望のジオキソラン６に良好な収率で変換した(上記スキーム１、工程Ｇ参照)。

【0039】

II. 上記スキーム２、工程Ｈ、Ｊ(およびＩ)およびＫに関して：
塩化スルホニル(Ｓ)−１０を介する(Ｓ)−１４の合成
上に見られるとおり、スルホン酸ナトリウム７の形成は、相当に高価なチオシアン酸カリウムの代わりにナトリウムメトキシドを使用して達成された[参考文献１、２](上記スキーム１、工程Ｄおよび下記スキーム８参照)。純粋スルホン酸ナトリウム７を、エタノールまたはイソプロパノールからの結晶化により得た。７のピリジン溶液と塩化ホスホリルの反応[参考文献４]は、塩素化剤として塩化シアヌル[参考文献５]と比較して塩化スルホニル１０へのはるかに経済的な経路であることが証明された(上記スキーム２、工程Ｈおよび下記スキーム８参照)。水性後処理後、１０をジオキソラン保護基の崩壊なく良好な収率で得た。塩化オキサリルまたはトリフェニルホスフィン／塩化スルフリルとの反応[参考文献６]はあまり有効ではなかった。１０のエナンチオマー純度を、対応するアニリド類１１のキラルＨＰＬＣにより評価した(上記スキーム２、工程Ｉおよび下記スキーム８参照)。塩化スルホニル１０とアニリンの反応は、臭化リチウム添加により加速された。

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【0040】

塩化スルホニル(Ｓ)−１０から出発して、エナンチオマー的に純粋な(Ｓ)−１４を、７０℃でスルホラン／ピリジン２：１中、添加剤として臭化テトラブチルアンモニウムを用い、水性後処理中に(Ｓ)−１３を酸性脱保護して製造した(上記スキーム２、工程Ｋおよび下記スキーム９参照)。アミド形成は臭化テトラブチルアンモニウム添加により加速された(下記スキーム９参照)。

【0041】

塩化スルホニル(Ｒ)−１０は、その結果エナンチオマー(Ｒ)−１４を提供した(下記スキーム９参照)。
１４のエナンチオマー純度をキラルＨＰＬＣで測定した。

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0042】

故に、第一の面において、本発明は、式(Ｓ)−１４

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

のＮ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミドの製造方法であって、下記スキーム１および２に示す次の工程を経る方法を提供する。

【0043】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

【0044】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0045】

第一の面の一態様において、本発明は、式(Ｓ)−１４

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
ｉ)
式(Ｓ)−１０

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を式(１２)

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドまたは臭化リチウムのようなブロマイドの存在下、所望により例えばピリジンのような塩基の存在下、所望により例えばスルホランのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−１３

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を含む反応混合物を得るものである工程Ｊ；
次いで、
ii)
例えば塩酸のような鉱酸水溶液を、式(Ｓ)−１３の化合物を含む該反応混合物に添加し、それにより式(Ｓ)−１４の化合物を得るものである工程Ｋ
を含む方法に関する。

【0046】

あるいは、上記工程Ｊにおいて、例えば４−ジメチルアミノピリジンのような触媒を該ブロマイドの代わりに使用できる。

【0047】

あるいは、スキーム２、工程Ｊにおいて、式(Ｓ)−１０−Ｂｒ

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

を化合物(Ｓ)−１０の代わりに使用してよい。

【0048】

故に、第一の面の一態様において、本発明は、式(Ｓ)−１４

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
ｉ)
式(Ｓ)−１０−Ｂｒ

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(１２)

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と、所望により例えばピリジンのような塩基の存在下、所望により例えばスルホランのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−１３

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を含む反応混合物を得るものである工程Ｊ；次いで、
ii)
例えば塩酸のような鉱酸水溶液を、式(Ｓ)−１３の化合物を含む該反応混合物に添加し、それにより式(Ｓ)−１４の化合物を得るものである工程Ｋ
を含む方法に関する。

【0049】

第一の面の他の態様において、本発明は、式(Ｓ)−１４

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
例えば塩酸のような鉱酸水溶液を、式(Ｓ)−１３

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に添加し、それにより式(Ｓ)−１４の化合物を得るものである工程Ｋ
を含む、方法に関する。

【0050】

本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−１３

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、
式(Ｓ)−１０

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(１２)

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドまたは臭化リチウムのようなブロマイドの存在下、所望により例えばピリジンのような塩基の存在下、所望により例えばスルホランのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−１３

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を含む反応混合物を提供するものである工程Ｊにより製造する。

【0051】

あるいは、上記工程Ｊにおいて、例えば４−ジメチルアミノピリジンのような触媒を該ブロマイドの代わりに使用できる。

【0052】

本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−１３

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、
式(Ｓ)−１０−Ｂｒ

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(１２)

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と、所望により例えばピリジンのような塩基の存在下、所望により例えばスルホランのような溶媒中で反応させて、
それにより式(Ｓ)−１３

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を含む反応混合物を提供するものである工程Ｊにより製造する。

【0053】

本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−１０

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(Ｓ)−７

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、例えばＰ(Ｏ)Ｃｌ_３、ＰＣｌ_３またはＳＯＣｌ_２のような塩素化剤と所望により例えばピリジンのような溶媒中で反応させ、それにより式(Ｓ)−１０の化合物を得ることにより製造する。

【0054】

本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−１０−Ｂｒ

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(Ｓ)−７

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、例えばＰ(Ｏ)Ｂｒ_３またはＰＢｒ_３のような臭素化剤と所望により例えばピリジンのような溶媒中で反応させ、それにより式(Ｓ)−１０−Ｂｒの化合物を得ることにより製造する。

【0055】

本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−７

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(Ｓ)−６

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、例えばナトリウムメトキシドのようなナトリウムアルコキシドと、所望により例えばメタノールのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−７の化合物を得ることにより製造する。

【0056】

第一の面のさらなる態様において、本発明は、式(Ｓ)−１０

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、式(Ｓ)−７’

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、例えばＰ(Ｏ)Ｃｌ_３、ＰＣｌ_３またはＳＯＣｌ_２のような塩素化剤と所望により例えばピリジンのような溶媒中で反応させ、それにより式(Ｓ)−１０の化合物を得る方法に関する。

【0057】

本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−７’

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(Ｓ)−６

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、例えばカリウムメトキシドのようなカリウムアルコキシドと、所望により例えばメタノールのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−７’の化合物を得ることにより製造する。

【0058】

本発明の第一の面のさらなる態様は、式(Ｓ)−１４

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

のＮ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミドの製造方法であって、
式(Ｓ)−６

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、例えばナトリウムメトキシドのようなナトリウムアルコキシドと、所望により例えばメタノールのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−７

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を提供するものである工程Ｄを含む、方法に関する。

【0059】

本発明の第一の面のさらなる態様は、式(Ｓ)−１４

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

のＮ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミドの製造方法であって、
式(Ｓ)−６

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、例えばカリウムメトキシドのようなカリウムアルコキシドと、所望により例えばメタノールのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−７’

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を得るものである工程Ｄを含む方法により関する。

【0060】

本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−６

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(Ｓ)−４

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、
ａ) 例えば三フッ化ホウ素エーテラート錯体、例えば三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体または三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体のような三フッ化ホウ素エーテラート錯体のような錯体の形態の三フッ化ホウ素と、所望により例えばアセトンのような溶媒中で反応させるかまたは
ｂ) リンモリブデン酸水和物と、所望により例えばアセトンのような溶媒中で反応させて、
それにより式(Ｓ)−６の化合物を得ることにより製造する。

【0061】

本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−４

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(Ｓ)−３

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、例えば水酸化ナトリウムのような塩基と、所望により例えば水のような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−４の化合物を得る方法により製造する。

【0062】

本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−３

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を：
ａ) 式２

【化56】

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の化合物を、例えばｎ−ブチルリチウムのような塩基と、所望により例えばテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させ、
ｂ) 式(Ｓ)−１の化合物および三フッ化ホウ素を、所望により例えば三フッ化ホウ素エーテラート錯体のような、例えば三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体または三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体のような錯体の形態で添加し；そして
ｃ) こうして得た脱プロトン化した式２の化合物を式(Ｓ)−１

【化57】

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の化合物と反応させて、それにより式(Ｓ)−３の化合物を得ることにより製造する。

【0063】

本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−６

【化58】

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の化合物を、式(Ｓ)−５

【化59】

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の化合物を、２,２−ジメトキシプロパンと、所望により例えばテトラヒドロフランのような溶媒中および所望により例えばｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムのような触媒存在下で反応させ、
それにより式(Ｓ)−６の化合物を得ることにより製造する。

【0064】

本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−５

【化60】

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の化合物を、式(Ｓ)−９

【化61】

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〔式中、ＰＧは例えばｔ−ブチルジメチルシリル基(化合物(Ｓ)−９ａ)またはテトラヒドロピラニル基(化合物(Ｓ)−９ｂ)のような保護基である。〕
の化合物を、例えば塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような酸と、所望により例えばメタノールのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｓ)−５の化合物を得る方法により製造する。

【0065】

本発明の第一の面のさらなる態様において、上記式(Ｓ)−９

【化62】

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〔式中、ＰＧはｔ−ブチルジメチルシリル基(化合物(Ｓ)−９ａ)またはテトラヒドロピラニル基(化合物(Ｓ)−９ｂ)である。〕
の化合物を、
ａ) 式２

【化63】

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の化合物を、例えばｎ−ブチルリチウムのような塩基と、所望により例えばテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させ、
ｂ) 式(Ｓ)−８の化合物および所望により例えば三フッ化ホウ素エーテラート錯体のような、例えば三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体または三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体のような錯体の形態の三フッ化ホウ素を添加し；そして
ｃ) こうして得た脱プロトン化した式２の化合物を式(Ｓ)−８

【化64】

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〔式中、ＰＧはそれぞれｔ−ブチルジメチルシリル基(化合物(Ｓ)−８ａ)またはテトラヒドロピラニル基(化合物(Ｓ)−８ｂ)である。〕
の化合物と反応させ、それにより式(Ｓ)−９の化合物を得ることにより製造する。

【0066】

第一の面のさらなる態様において、本発明は、上記スキーム１および２に示す各工程Ａ〜Ｋが上記スキーム３〜９に関連して記載されている式(Ｓ)−１４の化合物の製造方法に関する。

【0067】

第二の面によって、本発明は、上記式(Ｓ)−１４の化合物の製造に有用である中間体に関する。

【0068】

該第二の面の一つの態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(Ｓ)−１０−Ｂｒ

【化65】

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【0069】

該第二の面の一つの態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパン−スルホン酸カリウム(Ｓ)−７’

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

【0070】

該第二の面の一つの態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−６

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

【0071】

該第二の面の一つの態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−５

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

【0072】

該第二の面の一つの態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−４

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

【0073】

該第二の面の一つの態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−[(２Ｓ)−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−３

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

【0074】

該第二の面の一つの態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−[(２Ｓ)−３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパン−スルホン酸ブチル(Ｓ)−９ａ

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【0075】

該第二の面の一つの態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−９ｂ

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

【0076】

第三の面において、本発明は、上記式(Ｓ)−１４の化合物の製造のための、第二の面に従う中間体の使用に関する。

【0077】

該第三の面の一態様において、本発明は
１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(Ｓ)−１０−Ｂｒ

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

の、上記式(Ｓ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。

【0078】

該第三の面の一態様において、本発明は
１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパン−スルホン酸カリウム(Ｓ)−７’

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

の、上記式(Ｓ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。

【0079】

該第三の面の一態様において、本発明は
１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−６

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

の、上記式(Ｓ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。

【0080】

該第三の面の一態様において、本発明は
１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−５

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

の、上記式(Ｓ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。

【0081】

該第三の面の一態様において、本発明は
１−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−４

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

の、上記式(Ｓ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。

【0082】

該第三の面の一態様において、本発明は
１−[(２Ｓ)−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−３

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

の、上記式(Ｓ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。

【0083】

該第三の面の一態様において、本発明は
１−[(２Ｓ)−３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパン−スルホン酸ブチル(Ｓ)−９ａ

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

の、上記式(Ｓ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。

【0084】

該第三の面の一態様において、本発明は
１−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−９ｂ

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

の、上記式(Ｓ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。

【0085】

第四の面において、本発明は、式(Ｒ)−１４

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

のＮ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミドの、下記スキームＣおよびＤに示す次の工程を経る製造方法に関する。

【0086】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

【0087】

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

【0088】

第四の面のさらなる態様において、本発明は、上記スキームＣおよびＤの各工程Ａ〜Ｋが、上記スキームＡおよびＢおよびスキーム３〜９における(Ｓ)−１４の製造について記載したものに準じる、式(Ｒ)−１４の化合物の製造方法に関する。

【0089】

第四の面の一態様において本発明は式(Ｒ)−１４

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
ｉ)
式(Ｒ)−１０

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(１２)

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドまたは臭化リチウムのようなブロマイド、所望により例えばピリジンのような塩基の存在下、所望により例えばスルホランのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｒ)−１３

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を含む反応混合物を得るものである工程Ｊ；次いで、
ii)
例えば塩酸のような鉱酸水溶液を式(Ｒ)−１３の化合物を含む該反応混合物に添加して、
それにより式(Ｒ)−１４の化合物を得るものである工程Ｋ
を含む方法に関する。

【0090】

あるいは、上記工程Ｊにおいて、例えば４−ジメチルアミノピリジンのような触媒を該ブロマイドの代わりに使用できる。

【0091】

あるいは、スキームＤ、工程Ｊにおいて、式(Ｒ)−１０−Ｂｒ

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を化合物(Ｒ)−１０の代わりに使用してよい。

【0092】

故に、第四の面の一態様において本発明は、式(Ｒ)−１４

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
ｉ)
式(Ｒ)−１０−Ｂｒ

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(１２)

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と、所望により例えばピリジンのような塩基の存在下、所望により例えばスルホランのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｒ)−１３

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を含む反応混合物を得るものである工程Ｊ；次いで、
ii)
例えば塩酸のような鉱酸水溶液を式(Ｒ)−１３の化合物を含む該反応混合物に添加して、
それにより式(Ｒ)−１４の化合物を得るものである工程Ｋ
を含む方法に関する。

【0093】

第四の面の他の態様において、本発明は、式(Ｒ)−１４

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、
次の例えば塩酸のような鉱酸水溶液を式(Ｒ)−１３

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物に添加し、
それにより式(Ｒ)−１４の化合物を得るものである工程Ｋを含む、方法に関する。

【0094】

本発明の第四の面のさらなる態様において、上記式(Ｒ)−１３

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、(Ｒ)−１０

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(１２)

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイドまたは臭化リチウムのようなブロマイド、所望により例えばピリジンのような塩基の存在下、所望により例えばスルホランのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｒ)−１３

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を含む反応混合物を得るものである工程Ｊにより製造する。

【0095】

あるいは、上記工程Ｊにおいて、例えば４−ジメチルアミノピリジンのような触媒を該ブロマイドの代わりに使用できる。

【0096】

本発明の第四の面のさらなる態様において、上記式(Ｒ)−１３

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(Ｒ)−１０−Ｂｒ

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(１２)

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と、所望により例えばピリジンのような塩基の存在下、所望により例えばスルホランのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｒ)−１３

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を含む反応混合物を得るものである工程Ｊにより製造する。

【0097】

本発明の第四の面のさらなる態様において、上記(Ｒ)−１０

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(Ｒ)−７

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、例えばＰ(Ｏ)Ｃｌ_３、ＰＣｌ_３またはＳＯＣｌ_２のような塩素化剤と、所望により例えばピリジンのような溶媒中で反応させて、それにより式(Ｒ)−１０の化合物を得ることにより製造する。

【0098】

本発明の第四の面のさらなる態様において、上記式(Ｒ)−１０−Ｂｒ

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(Ｒ)−７

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、例えばＰ(Ｏ)Ｂｒ_３またはＰＢｒ_３のような臭素化剤と、所望により例えばピリジンのような溶媒中で反応させて、それにより式(Ｒ)−１０−Ｂｒの化合物を得ることにより製造する。

【0099】

本発明の第四の面のさらなる態様において、上記式(Ｒ)−７

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(Ｒ)−６

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、例えばナトリウムメトキシドのようなナトリウムアルコキシドと、所望により例えばメタノールのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｒ)−７の化合物を得ることにより製造する。

【0100】

第四の面のさらなる態様において、本発明は、(Ｒ)−１０

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物の製造方法であって、式(Ｒ)−７’

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、例えばＰ(Ｏ)Ｃｌ_３、ＰＣｌ_３またはＳＯＣｌ_２のような塩素化剤と、所望により例えばピリジンのような溶媒中で反応させて、それにより式(Ｒ)−１０の化合物を得る方法に関する。

【0101】

本発明の第四の面のさらなる態様において、上記式(Ｒ)−７’

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(Ｒ)−６

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、例えばカリウムメトキシドのようなカリウムアルコキシドと、所望により例えばメタノールのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｒ)−７’の化合物を得ることにより製造する。

【0102】

本発明の第四の面のさらなる態様は、式(Ｒ)−１４

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

のＮ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミドの製造方法であって、式(Ｒ)−６

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、例えばナトリウムメトキシドのようなナトリウムアルコキシドと、所望により例えばメタノールのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｒ)−７

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を得るものである工程Ｄを含む方法に関する。

【0103】

本発明の第四の面のさらなる態様は、式(Ｒ)−１４

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

のＮ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミドの製造方法であって、式(Ｒ)−６

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、例えばカリウムメトキシドのようなカリウムアルコキシドと、所望により例えばメタノールのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｒ)−７’

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を得るものである工程Ｄを含む方法に関する。

【0104】

本発明の第四の面のさらなる態様において、上記式(Ｒ)−６

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(Ｒ)−４

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、
ａ) 例えば三フッ化ホウ素エーテラート錯体、例えば三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体または三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体のような三フッ化ホウ素エーテラート錯体のような錯体の形態の三フッ化ホウ素と、所望により例えばアセトンのような溶媒中で反応させるかまたは
ｂ) リンモリブデン酸水和物と、所望により例えばアセトンのような溶媒中で反応させて、
それにより式(Ｒ)−６の化合物を得ることにより製造する。

【0105】

本発明の第四の面のさらなる態様において、上記式(Ｒ)−４

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(Ｒ)−３

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、例えば水酸化ナトリウムのような塩基と、所望により例えば水のような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｒ)−４の化合物を得ることにより製造する。

【0106】

本発明の第四の面のさらなる態様において、上記化合物式(Ｒ)−３

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、
ａ) 式２

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、例えばｎ−ブチルリチウムのような塩基と、所望により例えばテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させ、
ｂ) 式(Ｒ)−１の化合物および所望により例えば三フッ化ホウ素エーテラート錯体のような、例えば三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体または三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体のような錯体の形態の三フッ化ホウ素を添加し；そして
ｃ) こうして得た脱プロトン化した式２の化合物を式(Ｒ)−１

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物と反応させて、
それにより式(Ｒ)−３の化合物を得ることにより製造する。

【0107】

本発明の第四の面のさらなる態様において、上記式(Ｒ)−６

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(Ｒ)−５

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、２,２−ジメトキシプロパンと、所望により例えばテトラヒドロフランのような溶媒中および所望により例えばｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムのような触媒存在下で反応させ、
それにより式(Ｒ)−６の化合物を得ることにより製造する。

【0108】

本発明の第四の面のさらなる態様において、上記式(Ｒ)−５

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、式(Ｒ)−９

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

〔式中、ＰＧは例えばｔ−ブチルジメチルシリル基(化合物(Ｒ)−９ａ)またはテトラヒドロピラニル基(化合物(Ｒ)−９ｂ)のような保護基である。〕
の化合物を、例えば塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような酸と、所望により例えばメタノールのような溶媒中で反応させ、
それにより式(Ｒ)−５の化合物を得ることにより製造する。

【0109】

本発明の第四の面のさらなる態様において、上記式(Ｒ)−９

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

〔式中、ＰＧはｔ−ブチルジメチルシリル基(化合物(Ｒ)−９ａ)またはテトラヒドロピラニル基(化合物(Ｒ)−９ｂ)である。〕
の化合物を、
ａ) 式２

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を、例えばｎ−ブチルリチウムのような塩基と、所望により例えばテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させ、
ｂ) 式(Ｒ)−８の化合物および所望により例えば三フッ化ホウ素エーテラート錯体のような、例えば三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体または三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体のような錯体の形態の三フッ化ホウ素を添加し；そして
ｃ) こうして得た脱プロトン化した式２の化合物を式(Ｒ)−８

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

〔式中、ＰＧはそれぞれｔ−ブチルジメチルシリル基(化合物(Ｒ)−８ａ)またはテトラヒドロピラニル基(化合物(Ｒ)−８ｂ)である。〕
の化合物と反応させて、
それにより式(Ｒ)−９の化合物を得ることにより製造する。

【0110】

第四の面のさらなる態様において、本発明は、上記スキームＣおよびＤに示す各工程Ａ〜Ｋが上記スキーム３〜９に関連して記載されている式(Ｒ)−１４の化合物の製造方法に関する。

【0111】

第五の面によって、本発明は、上記式(Ｒ)−１４の化合物の製造に有用である中間体に関する。

【0112】

該第五の面の一態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(Ｒ)−１０−Ｂｒ

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

【0113】

該第五の面の一態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパン−スルホン酸カリウム(Ｒ)−７’

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

【0114】

該第五の面の一態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−６

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

【0115】

該第五の面の一態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−５

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

【0116】

該第五の面の一態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−４

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

【0117】

該第五の面の一態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−[(２Ｒ)−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−３

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

【0118】

該第五の面の一態様において、本発明は次の化合物に関する。
１−[(２Ｒ)−３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパン−スルホン酸ブチル(Ｒ)−９ａ

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

【0119】

該第五の面の一態様において、本発明は次の化合物に関する。
ブチル１−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−９ｂ

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

【0120】

第六の面において、本発明は、上記式(Ｒ)−１４の化合物の製造のための、第五の面に従う中間体の使用に関する。

【0121】

第六の面の一態様において、本発明は
１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(Ｒ)−１０−Ｂｒ

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

の、上記式(Ｒ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。

【0122】

第六の面の一態様において、本発明は
１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパン−スルホン酸カリウム(Ｒ)−７’

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

の、上記式(Ｒ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。

【0123】

第六の面の一態様において、本発明は
１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−６

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

の、上記式(Ｒ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。

【0124】

第六の面の一態様において、本発明は
１−[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−５

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

の、上記式(Ｒ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。

【0125】

第六の面の一態様において、本発明は
１−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−４

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

の、上記式(Ｒ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。

【0126】

第六の面の一態様において、本発明は
１−[(２Ｒ)−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−３

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

の、上記式(Ｒ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。

【0127】

第六の面の一態様において、本発明は
１−[(２Ｒ)−３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパン−スルホン酸ブチル(Ｒ)−９ａ

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

の、上記式(Ｒ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。

【0128】

第六の面の一態様において、本発明は
ブチル１−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−９ｂ

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

の、上記式(Ｒ)−１４の化合物の製造のための使用に関する。

【0129】

本発明の文脈の範囲内で、本発明のあらゆる方法において所望により存在する“溶媒”なる用語は、当業者が理解するとおり、他の物質が溶解して溶液を形成するあらゆる物質を意味すると解釈され、例えば、限定はしないが、極性溶媒、例えば水、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノールまたはギ酸または酢酸などのような極性プロトン性溶媒、例えば１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ピリジンまたはジメチルスルホキシドなどのような極性非プロトン性溶媒またはペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、メチルエチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチルなどのような非極性溶媒または上記溶媒の任意の混合物である。

【0130】

上記態様において示した定義のあらゆる組み合わせが、本発明の範囲内である可能性は理解されるべきである。

【0131】

本発明は、本発明を説明するために提供する下記実施例を読むことにより、より良く理解されよう。下記実施例は、本願明細書に記載し、かつ添付する特許請求の範囲において定義する本発明を、いかなる構成要素であれ、決して限定するものではない。

【実施例】

【0132】

実験セクション
使用する略語：
次の実施例で使用する用語は、次の意味を有する：

【表1】

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【0133】

概要
シクロプロパンスルホン酸ブチル２および５,６−ジフルオロ−Ｎ１−(４−フルオロ−２−ヨードフェニル)−３−メトキシベンゼン−１,２−ジアミンをそれぞれ参考文献２、実施例１２、工程Ｂおよび実施例５０、工程Ｂに記載のとおり製造できる。他の全ての反応材は市販されている。

【0134】

実施例１：置換１−[２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル類の一般的合成法(ＧＰ１)：
シクロプロパンスルホン酸ブチル２(１.２ｇ、６.７mmol)のＴＨＦ(２４mL)溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム(ｎ−ヘキサン中１.６Ｍ、５.０mL、８.１mmol)を５分間以内に添加した。混合物を３０分間撹拌し、エポキシプロパン誘導体１または８(８.１mmol)を添加し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(０.８４mL、６.７mmol)を添加した。溶液を１時間、−７８℃で撹拌し、冷却浴を外し、撹拌をさらに２時間続けた。水性後処理のために、希塩酸(１０％、０.８mL)、水(１０mL)および酢酸エチル(２０mL)を添加した。有機層を４０℃で濃縮して、対応する１−[２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル３を得た。
ＧＰ１に従い、次の化合物を製造した。

【0135】

実施例１ａ：１−[(２Ｓ)−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−３

【化149】

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(Ｓ)−３を(Ｓ)−エピクロロヒドリン(Ｓ)−１から８１.３％収率で得た。
Ｒ_ｆ：０.１９(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル３：１)
MS (DCI): m/z = 288.0 [M+NH₄]⁺ (100), 271 [M+H]⁺ (14)
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.90 - 1.04 (m, 4 H) 1.15 - 1.23 (m, 1 H) 1.39 - 1.57 (m, 4 H) 1.67 - 1.80 (m, 2 H) 1.90 (dd, J=15.28, 8.68 Hz, 1 H) 2.15 (dd, J=15.41, 3.67 Hz, 1 H) 2.5 - 3.0 (br. s, 2H) 3.51 - 3.73 (m, 2 H) 4.13 - 4.34 (m, 3 H) ppm

【0136】

実施例１ｂ：１−[(２Ｒ)−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−３

【化150】

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(Ｒ)−３を(Ｒ)−エピクロロヒドリン(Ｒ)−１から９８.７％収率で得た。分析データは(Ｓ)−３参照。

【0137】

実施例１ｃ：１−[３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチルｒａｃ−３

【化151】

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ｒａｃ−３をエピクロロヒドリンから７２.５％収率で得た。分析データは(Ｓ)−３参照

【0138】

実施例１ｄ：１−[(２Ｓ)−３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−９ａ

【化152】

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(Ｓ)−９ａをｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメトキシ]シランから１００％収率で得た(粗製の生成物)。
Ｒ_ｆ：０.４３(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル３：１)
GC-MS: m/z = 384.1 [M+NH₄]⁺ (100), 367.0 [M+H]⁺ (8)
粗製の生成物をさらに精製することなく(Ｓ)−５に変換した。

【0139】

実施例１ｅ：１−[(２Ｒ)−３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−９ａ

【化153】

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(Ｒ)−９ａをｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメトキシ]シランから１００％収率で得た(粗製の生成物)。
ＧＣ−ＭＳ：７０％(Ｒ)−９ａ、７％(Ｒ)−５
Ｒ_ｆ：０.４３(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル３：１)
MS (DCI): m/z = 384.0 [M+NH₄]⁺ (34), 367.1 [M+H]⁺ (38), 270.1 [M_(R)-2 +NH₄]⁺ (100)
粗製の生成物をさらに精製することなく(Ｒ)−５に変換した。

【0140】

実施例１ｆ：ブチル１−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ)プロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−９ｂ

【化154】

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(Ｒ)−９ｂを２−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメトキシ]テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから１００％収率で得て(粗製の生成物)、精製せずに(Ｒ)−５に変換した。
Ｒ_ｆ：０.２９(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル３：１)
MS (DCI): m/z = 354.0 [M+NH₄]⁺ (5), 337.1 [M+H]⁺ (4), 270.1 [M_(R)-2 +NH₄]⁺ (100), 253.1 [M_(R)-2 +H]⁺ (15)

【0141】

実施例２：ブチル１−[オキシラン−２−イルメチル]シクロプロパン−スルホン酸ブチル類４の一般的合成法(ＧＰ２)：
３(２２.１mmol)のテトラヒドロフラン(２９mL)溶液に、水酸化ナトリウム(３３.２mmol)の水(２２mL)溶液を添加し、混合物を一夜、室温で撹拌して変換を完了させた(ＴＬＣシリカゲル、トルエン／酢酸エチル５：１)。反応混合物を酢酸エチル(３０mL)で洗浄し、有機層を濃縮し、粗製の生成物をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、トルエン／酢酸エチル５：１)。ＧＰ２に従い、次の化合物を製造した。

【0142】

実施例２ａ：１−[(２Ｓ)−オキシラン−２−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−４

【化155】

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(Ｓ)−４を(Ｓ)−３から８５.０％収率で得た。
Ｒ_ｆ：０.４０(シリカゲル、トルエン／酢酸エチル５：１)
MS (DCI): m/z = 252.1 [M+NH₄]⁺ (100), 235.0 [M+H]⁺ (10),
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.89 - 1.06 (m, 4 H) 1.14 - 1.23 (m, 1 H) 1.37 - 1.55 (m, 4 H) 1.61 - 1.79 (m, 3 H) 2.40 (m, J=15.28, 4.52 Hz, 1 H) 2.48 (dd, J=4.89, 2.69 Hz, 1 H) 2.76 - 2.85 (m, 1 H) 3.14 - 3.23 (m, 1 H) 4.25 (td, J=6.48, 0.98 Hz, 2 H) ppm

【0143】

実施例２ｂ：１−[(２Ｒ)−オキシラン−２−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−４

【化156】

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(Ｒ)−４を(Ｒ)−３から８６.３％収率で得た。分析データは(Ｓ)−４参照

【0144】

実施例２ｃ：１−[オキシラン−２−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチルｒａｃ−４

【化157】

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ｒａｃ−４をｒａｃ−３から９２.５％収率で得た。分析データは(Ｓ)−４参照

【0145】

実施例３：９ａの酸性脱保護による１−[２,３−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパン−スルホン酸ブチル類５の一般的合成法(ＧＰ３)：
９ａ(６.７mmol)に、塩酸(１０％、４ml)およびメタノール(２４.５mL)を添加し、ＴＬＣ(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル３：１)が完全な変換を示すまで撹拌した(１時間)。水性後処理のために酢酸エチル(５０mL)を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２×２０mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、残存油状物をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、１. ヘキサン／酢酸エチル３：１、２. 酢酸エチル)。
ＧＰ３に従い、次の化合物を製造した。

【0146】

実施例３ａ：１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−５

【化158】

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(Ｓ)−５を(Ｓ)−９ａから９７.１％収率で得た。
Ｒ_ｆ：０.３６(シリカゲル、酢酸エチル)；
MS (DCI): m/z = 270.1 [M+NH₄]⁺ (100), 253.1 [M+H]⁺ (17)
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.90 - 1.03 (m, 4 H) 1.12 - 1.19 (m, 1 H) 1.38 - 1.54 (m, 4 H) 1.68 - 1.79 (m, 2 H) 1.84 (dd, J=15.41, 9.29 Hz, 1 H) 2.00 (dd, J=15.41, 3.42 Hz, 1 H) 2.55 (m, 1 H) 3.23 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 3.47 (dt, J=11.37, 5.81 Hz, 1 H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 4.11 (dt, J=6.11, 2.81 Hz, 1 H) 4.25 (td, J=6.60, 1.47 Hz, 2 H) ppm

【0147】

実施例３ｂ：１−[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−５

【化159】

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(Ｒ)−５を(Ｒ)−９ａから８８.２％収率で得た。
Ｒ_ｆ：０.３６(シリカゲル、酢酸エチル)；
MS (DCI): m/z = 270.1 [M+NH₄]⁺ (100), 253.1 [M+H]⁺ (17)
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.90 - 1.03 (m, 4 H) 1.12 - 1.19 (m, 1 H) 1.38 - 1.54 (m, 4 H) 1.68 - 1.79 (m, 2 H) 1.84 (dd, J=15.41, 9.29 Hz, 1 H) 2.00 (dd, J=15.41, 3.42 Hz, 1 H) 2.55 (m, 1 H) 3.23 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 3.47 (dt, J=11.37, 5.81 Hz, 1 H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 4.11 (dt, J=6.11, 2.81 Hz, 1 H) 4.25 (td, J=6.60, 1.47 Hz, 2 H) ppm

【0148】

実施例３ｃ：(Ｒ)−９ｂの加水分解による１−[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−５

【化160】

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の製造
粗製の(Ｒ)−９ｂ(１０mmol)をメタノール(３８mL)に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸(３０mg)を添加し、撹拌を５.５時間、反応が完了するまで続けた(ＴＬＣ、シリカゲル、酢酸エチル)。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)で精製して、無色油状物を得た。
収量：１.１ｇ、４０.４％
Ｒ_ｆ：０.３６(シリカゲル、酢酸エチル)；
MS (DCI): m/z = 270.1 [M+NH₄]⁺ (100), 253.1 [M+H]⁺ (17)
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.90 - 1.03 (m, 4 H) 1.12 - 1.19 (m, 1 H) 1.38 - 1.54 (m, 4 H) 1.68 - 1.79 (m, 2 H) 1.84 (dd, J=15.41, 9.29 Hz, 1 H) 2.00 (dd, J=15.41, 3.42 Hz, 1 H) 2.55 (m, 1 H) 3.23 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 3.47 (dt, J=11.37, 5.81 Hz, 1 H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 4.11 (dt, J=6.11, 2.81 Hz, 1 H) 4.25 (td, J=6.60, 1.47 Hz, 2 H) ppm

【0149】

実施例４：ジオール類５からの１−{[２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}−シクロプロパンスルホン酸ブチル類６の一般的合成法
５(０.６ｇ、４.０mmol)のＴＨＦ(２.４mL)溶液に２,２−ジメトキシプロパン(１.５ml、１１.９mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム(２９.９mg、０.１mmol)を添加した。変換が完了するまで一夜撹拌した(ＴＬＣ、シリカゲル、酢酸エチル)。酢酸エチル(２０mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１０mL)を添加した。有機層を塩水(１０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、４０℃で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル３：１)。

【0150】

実施例４ａ：１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｓ)−６

【化161】

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(Ｓ)−６を(Ｓ)−５から８４.１％収率で得た。
Ｒ_ｆ：０.４０(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル３：１)
MS (DCI): m/z = 310.1 [M+NH₄]⁺ (27), 293.0 [M+H]⁺ (100), 277.0 (6), 235.0 (14), 196.0 (3)
¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.83 - 0.96 (m, 4 H) 1.12 - 1.20 (m, 1 H) 1.27 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H) 1.33 - 1.44 (m, 4 H) 1.62 - 1.70 (m, 2 H) 1.75 (dd, J=15.11, 8.32 Hz, 1 H) 2.27 (dd, J=15.15, 4.31 Hz, 1 H) 3.46 (dd, J=8.05, 6.98 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J=8.16, 6.10 Hz, 1 H) 4.12 - 4.22 (m, 2 H) 4.28 - 4.39 (m, 1 H) ppm

【0151】

実施例４ｂ：１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−６

【化162】

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(Ｒ)−６を(Ｒ)−５から７４.８％収率で得た。
Ｒ_ｆ：０.４０(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル３：１)
MS (DCI): m/z = 310.1 [M+NH₄]⁺ (27), 293.0 [M+H]⁺ (100), 277.0 (6), 235.0 (14), 196.0 (3)
¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.83 - 0.96 (m, 4 H) 1.12 - 1.20 (m, 1 H) 1.27 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H) 1.33 - 1.44 (m, 4 H) 1.62 - 1.70 (m, 2 H) 1.75 (dd, J=15.11, 8.32 Hz, 1 H) 2.27 (dd, J=15.15, 4.31 Hz, 1 H) 3.46 (dd, J=8.05, 6.98 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J=8.16, 6.10 Hz, 1 H) 4.12 - 4.22 (m, 2 H) 4.28 - 4.39 (m, 1 H) ppm

【0152】

実施例５：エポキシド類４から１−{[２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}−シクロプロパンスルホン酸ブチル類６の直接的な一般的合成法(ＧＰ４)
ＧＰ４に従い、次の化合物を製造した。

【0153】

実施例５ａ ｉ)：エポキシド(Ｒ)−４からの１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−６の合成

【化163】

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(Ｒ)−４(１２.５ｇ、５３.３mmol)のアセトン(１１５mL)溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(１.８ｇ、１２.８mmol)を添加した。溶液を２時間、室温で撹拌した。酢酸エチル(２３５mL)および飽和炭酸ナトリウム水溶液(２３５mL)を添加し、有機層を分離し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル(２５０mL)に溶解し、水で２回洗浄した(各５０mL)。有機層を真空で濃縮した。収量：１５.３ｇ、９８.１％
光学純度：５８.２％ｅｅ(対応するアニリド(Ｒ)−１１のキラルＨＰＬＣにより決定した))

【0154】

実施例５ａ ii)：(Ｒ)−４からの１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(Ｒ)−６の合成

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

(Ｒ)−４(０.６ｇ、２.５mmol)のアセトン(５mL)溶液にリンモリブデン酸水和物(５０mg、０.０３mmol)を添加した。２時間、室温でＴＬＣ(シリカゲル、酢酸エチル)が変換の完了を示すまで撹拌した。粗製の生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)で精製して、油状物を得た。
収量：０.６５ｇ、８６.８％
光学純度：６９.８％ｅｅ(対応するアニリド(Ｒ)−１１のキラルＨＰＬＣにより決定した))

【0155】

実施例６：１−{[２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}−シクロプロパンスルホン酸ナトリウム類７の一般的合成法(ＧＰ５)
６(０.５ｇ、１.７mmol)の１,２−ジメトキシエタン(３.３mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(３０％メタノール溶液、０.４９mL、２.６mmol)を添加した。還流温度下に変換が完了するまで撹拌し(ＴＬＣ、シリカゲル、酢酸エチル)(１.５時間)、４５℃で濃縮して固体を得た。固体をヘキサン(５mL)と撹拌し、濾過により単離し、エタノール(３.５mL／ｇ)またはイソプロパノール(８.０mL／ｇ)から、還流温度下に結晶化させ、真空で４５℃で乾燥させた。
ＧＰ５に従い、次の化合物を製造した。

【0156】

実施例６ａ：１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ナトリウム(Ｓ)−７

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

(Ｓ)−７を(Ｓ)−６から定量的収率で得た。
MS: m/z = 281.0 [M+Na]^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 0.36 - 0.50 (m, 2 H) 0.78 - 0.90 (m, 2 H) 1.23 (s, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.69 (dd, J=14.18, 7.58 Hz, 1 H) 1.91 - 2.01 (m, 1 H) 3.48 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=7.82, 5.87 Hz, 1 H) 4.44 (s, 1 H) ppm
光学純度：＞９９.９％ｅｅ
(工程Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｄ(上記スキーム１参照)を介して(Ｓ)−８から得た)
(対応するアニリド(Ｓ)−１１のキラルＨＰＬＣにより決定した)

【0157】

実施例６ｂ：１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ナトリウム(Ｒ)−７

【化166】

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(Ｒ)−７を(Ｒ)−６から定量的収率で得た。
MS: m/z = 281.0 [M+Na]^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 0.36 - 0.50 (m, 2 H) 0.78 - 0.90 (m, 2 H) 1.23 (s, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.69 (dd, J=14.18, 7.58 Hz, 1 H) 1.91 - 2.01 (m, 1 H) 3.48 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=7.82, 5.87 Hz, 1 H) 4.44 (s, 1 H) ppm

【表2】

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(対応するアニリド(Ｒ)−１１のキラルＨＰＬＣにより決定した)

【0158】

実施例７：１−{[２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルクロライド類１０の一般的合成法(ＧＰ６ａおよびＧＰ６ｂ)
ＧＰ６ａ：７(０.５０ｇ、１.９mmol)のピリジン(５mL)懸濁液に、冷却下、三塩化リン(Ｐ(Ｏ)Ｃｌ_３)(０.３０ｇ、１.９mmol)を添加し、混合物を一夜、室温で撹拌した。懸濁液を水(１０mL)およびトルエン(１５mL)に添加した。水層を分離し、トルエン(１０mL)で洗浄した。合わせた有機層を４５℃で濃縮した。２回トルエン(各５mL)を添加し、留去して、痕跡量の塩酸を除去した。
ＧＰ６ａに従い、次の化合物を製造した。

【0159】

実施例７ａ：１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルクロライド(Ｓ)−１０

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

(Ｓ)−１０を(Ｓ)−７から９６.０％収率で得た。
Ｒ_ｆ：０.５３(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１)
MS (DCI): m/z = 255.1 [M+H]⁺ (100), 223.1 (40), 196.2 (10), 148.2 (4)
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 1.29 - 1.37 (m, 4 H) 1.39 (s, 3 H) 1.56 - 1.65 (m, 1 H) 1.70 - 1.87 (m, 2 H) 2.06 (dd, J=15.41, 9.05 Hz, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 3.59 (dd, J=7.83, 7.09 Hz, 1 H) 4.15 (dd, J=8.07, 6.11 Hz, 1 H) 4.40 (d, J=6.11 Hz, 1 H) ppm

【0160】

実施例７ｂ：１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルクロライド(Ｒ)−１０

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

(Ｒ)−１０を(Ｒ)−７から８６.２％収率で得た。
Ｒ_ｆ：０.５３(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１)
MS (DCI): m/z = 255.1 [M+H]⁺ (100), 223.1 (40), 196.2 (10), 148.2 (4)
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 1.29 - 1.37 (m, 4 H) 1.39 (s, 3 H) 1.56 - 1.65 (m, 1 H) 1.70 - 1.87 (m, 2 H) 2.06 (dd, J=15.41, 9.05 Hz, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 3.59 (dd, J=7.83, 7.09 Hz, 1 H) 4.15 (dd, J=8.07, 6.11 Hz, 1 H) 4.40 (d, J=6.11 Hz, 1 H) ppm

【0161】

ＧＰ６ｂ：７(５.０ｇ、１９.０mmol)のピリジン(３６mL)懸濁液に、６０℃で塩化チオニル(ＳＯＣｌ_２)(１３.８ｇ、１１６.０mmol)のトルエン(３８mL)溶液を１０分間かけて添加した。混合物を３０分間、６０℃で撹拌した。室温に冷却後、トルエン(７５mL)を添加し、反応懸濁液を冷水(６０mL)に添加した。有機層を分離し、冷水(各６０mL)で２回洗浄した。合わせた有機層を５０℃で濃縮した。
ＧＰ６ｂに従い、次の化合物を製造した。

【0162】

実施例７ｃ：１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルクロライド(Ｓ)−１０

【化169】

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(Ｓ)−１０を(Ｓ)−７から９５.１％収率で得た。

【0163】

実施例７−Ｂｒ：１−{[２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド類１０−Ｂｒの一般的合成法(ＧＰ６−Ｂｒ)
７(５.００ｇ、１９.４mmol)のピリジン(５０mL)懸濁液に、冷却下、三臭化リン(Ｐ(Ｏ)Ｂｒ_３)(８.３３ｇ、２９.０mmol)を添加し、混合物を１時間、室温で撹拌した。懸濁液を水(１００mL)およびトルエン(１５０mL)に添加した。水層を分離し、トルエン(１００mL)で洗浄した。合わせた有機層を４５℃で濃縮した。２回トルエン(各５０mL)を添加し、留去して、痕跡量の塩酸を除去した。
ＧＰ６−Ｂｒに従い、次の化合物を製造した。

【0164】

実施例７ｄ.１：１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(Ｓ)−１０−Ｂｒ

【化170】

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(Ｓ)−１０−Ｂｒを(Ｓ)−７から８９.８％収率で得た。
Ｒ_ｆ：０.５３(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２：１)
MS (DCI): m/z = 317.9, 315.9 [M+NH₄]⁺ (20), 301.0, 299.0 [M+H]⁺ (100), 196.2 (18), 136.1 (46), 130.2 (16), 102.2 (70)
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 1.31 - 1.43 (m, 1 H) 1.34 (s, 3 H) 1.40 (s, 3 H) 1.61 - 1.69 (m, 1 H) 1.69 - 1.77 (m, 1 H) 1.84 (m, 1 H) 2.04 (dd, J=15.41, 9.05 Hz, 1 H) 2.57 - 2.64 (m, 1 H) 3.60 (dd, J=8.19, 6.72 Hz, 1 H) 4.16 (dd, J=8.31, 6.11 Hz, 1 H) 4.39 (dd, J=6.24, 3.06 Hz, 1 H) ppm

【0165】

実施例７ｅ：１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(Ｒ)−１０−Ｂｒ

【化171】

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(Ｒ)−１０−ＢｒをＧＰ６−Ｂｒに従い(Ｒ)−７から８６.９％収率で得た。
Ｒ_ｆ：０.５５(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２：１)
MS (DCI): m/z = 318.0, 316.0 [M+NH₄]⁺ (25), 301.0, 299.0 [M+H]⁺ (100), 238.2 (20), 221.1 (34), 196.1 (70), 180.1 (20)
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 1.31 - 1.43 (m, 1 H) 1.34 (s, 3 H) 1.40 (s, 3 H) 1.61 - 1.69 (m, 1 H) 1.69 - 1.77 (m, 1 H) 1.84 (m, 1 H) 2.04 (dd, J=15.41, 9.05 Hz, 1 H) 2.57 - 2.64 (m, 1 H) 3.60 (dd, J=8.19, 6.72 Hz, 1 H) 4.16 (dd, J=8.31, 6.11 Hz, 1 H) 4.39 (dd, J=6.24, 3.06 Hz, 1 H) ppm

【0166】

実施例８：１−{[２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホンアミド類１１の一般的合成法(ＧＰ７)
１０(０.６７mmol)のジクロロメタン(０.３５mL)溶液に、室温で臭化リチウム(５７.９mg、０.６７mmol)、ピリジン(２７０μL、３.３mmol)およびアニリン(５４.７μL、０.６mmol)を添加した。懸濁液を一夜撹拌し、ジクロロメタン(５mL)を添加し、有機層を塩酸(２.５％、各１７mL)で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、橙色油状物を得た。
６のエナンチオマー純度をキラルＨＰＬＣで決定した(Chiralpak IB、５μm カラム長２５cm、内径４.６mm；カラムオーブン温度 ３５℃；溶離剤 ｎ−ヘプタン／エタノール９５：５ｖ／ｖ；流速 １.０mL／分；検出波長 ２２８nm；保持時間 (Ｒ)−１１ 約１０.６分、(Ｓ)−１１ 約１３.４分。)
ＧＰ７に従い、次の化合物を製造した。

【0167】

実施例８ａ：１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}−Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド(Ｓ)−１１

【化172】

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(Ｓ)−１１を(Ｓ)−１０から７０.０％収率で得た。
Ｒ_ｆ：０.４８(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１)
MS (DCI): m/z = 329.0 [M+NH₄]⁺ (67), 312.2 [M+H]⁺ (100), 254.1 (35), 223.1 (5). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 0.80 - 0.92 (m, 1 H) 0.92 - 1.01 (m, 1 H) 1.07 (s, 2 H) 1.16 - 1.24 (m, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.89 - 2.02 (m, 1 H) 2.02 - 2.18 (m, 1 H) 3.41 (s, 1 H) 3.96 (s, 1 H) 4.15 - 4.31 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 9.80 (br. s, 1 H) ppm

【0168】

実施例８ｂ：１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}−Ｎ−フェニルシクロプロパンスルホンアミド(Ｒ)−１１

【化173】

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(Ｒ)−１１を(Ｒ)−１０から８１.９％収率で得た。
Ｒ_ｆ：０.４８(シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１)
MS (DCI): m/z = 329.0 [M+NH₄]⁺ (67), 312.2 [M+H]⁺ (100), 254.1 (35), 223.1 (5). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 0.80 - 0.92 (m, 1 H) 0.92 - 1.01 (m, 1 H) 1.07 (s, 2 H) 1.16 - 1.24 (m, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.89 - 2.02 (m, 1 H) 2.02 - 2.18 (m, 1 H) 3.41 (s, 1 H) 3.96 (s, 1 H) 4.15 - 4.31 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 9.80 (br. s, 1 H) ppm

【0169】

実施例９ａ：Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−{[(４Ｓ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホンアミド(Ｓ)−１３の合成

【化174】

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５,６−ジフルオロ−Ｎ１−(４−フルオロ−２−ヨードフェニル)−３−メトキシベンゼン−１,２−ジアミン[参考文献２、実施例５０、工程Ｂ](０.９ｇ、２.３mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム(０.７４ｇ、２.３mmol)のピリジン溶液(０.７６mL)およびスルホラン(１.５mL)の混合物に、(Ｓ)−１０(０.８ｇ、３.０mmol)を添加した。７０℃で、１８時間撹拌した。酢酸エチル(２０mL)および塩酸(１０％、５mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２０mL)および水(１０mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、固体を得た。固体をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１：１)。
収量：１.３ｇ、９２.２％
Ｒ_ｆ＝０.４６(シリカゲルヘキサン／酢酸エチル１：１)
MS (DCI): m/z = 613.3 [M+H]⁺ (100), 555.2 (30), 459.1 (20), 393.0 (45) 267.1 (10),219.0 (5)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 0.82 - 1.02 (m, 4 H) 1.24 (s, 3 H) 1.29 (s, 3 H) 2.07 (dd, J=15.28, 7.70 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=15.28, 4.52 Hz, 1 H) 3.46 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.03 (m, J=7.34 Hz, 2 H) 4.19 - 4.29 (m, 1 H) 6.48 (td, J=8.80, 4.65 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=12.59, 7.21 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.36 - 7.41 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.76, 1.71 Hz, 1 H) 9.14 (s, 1 H) ppm

【0170】

(Ｓ)−１３を(Ｓ)−１０−Ｂｒから１００.０％収率で得た。
５,６−ジフルオロ−Ｎ１−(４−フルオロ−２−ヨードフェニル)−３−メトキシベンゼン−１,２−ジアミン[参考文献２、実施例５０、工程Ｂ](０.９ｇ、２.３mmol)のピリジン溶液(０.７６mL)およびスルホラン(１.５mL)の混合物に、(Ｓ)−１０−Ｂｒ(０.９４ｇ、３.０mmol)を添加した。２３℃で、１８時間撹拌した。酢酸エチル(２０mL)および塩酸(１０％、５mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２０mL)および水(１０mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、固体を得た。固体をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１：１)。
収量：１.４ｇ、１００.０％

【0171】

実施例９ｂ：Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−{[(４Ｒ)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル]メチル}シクロプロパンスルホンアミド(Ｒ)−１３の合成

【化175】

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(Ｒ)−１０(４００mg、１.５７mmol)、５,６−ジフルオロ−Ｎ１−(４−フルオロ−２−ヨードフェニル)−３−メトキシベンゼン−１,２−ジアミン(６１８mg、１.５７mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(３８mg、０.３１mmol)のピリジン溶液(５mL)中の混合物を５０℃で、４５時間撹拌した。溶媒を真空で留去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル１. ジクロロメタン、２. メタノール)、８２０mgの粗製の生成物を得た。
Ｒ_ｆ＝０.２８(シリカゲル、ジクロロメタン)
粗製の生成物を第二のクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１：１)で精製した。
収量：３５０mg ３８.９％
Ｒ_ｆ＝０.４６(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１：１)
MS (DCI): m/z=613.3 [M+H]⁺ (100), 555.2 (30), 459.1 (20), 393.0 (45) 267.1 (10),219.0 (5)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=0.82 - 1.02 (m, 4 H) 1.24 (s, 3 H) 1.29 (s, 3 H) 2.07 (dd, J=15.28, 7.70 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=15.28, 4.52 Hz, 1 H) 3.46 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.03 (m, J=7.34 Hz, 2 H) 4.19 - 4.29 (m, 1 H) 6.48 (td, J=8.80, 4.65 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=12.59, 7.21 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.36 - 7.41 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.76, 1.71 Hz, 1 H) 9.14 (s, 1 H) ppm

【0172】

実施例１０ａ.１：Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミド(Ｓ)−１４の合成

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

５,６−ジフルオロ−Ｎ１−(４−フルオロ−２−ヨードフェニル)−３−メトキシベンゼン−１,２−ジアミン[参考文献２、実施例５０、工程Ｂ](０.９ｇ、２.３mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム(ＴＢＡＢ)(０.７４ｇ、２.３mmol)のピリジン溶液(０.７６mL)およびスルホラン(１.５mL)中の混合物に、(Ｓ)−１０(０.８ｇ、３.０mmol)を添加した。７０℃で、１８時間撹拌して、(Ｓ)−１３に完全に変換させた。反応混合物を塩酸(１０％、４mL)中で１時間撹拌した。酢酸エチル(２０mL)で希釈し、有機層を水(３０mL、２×１５mL)で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、固体を得た。固体をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、酢酸エチル)。
収量：１.２ｇ、９１.６％
Ｒ_ｆ：０.１２(シリカゲル、酢酸エチル)
MS (DCI): m/z 590.1 [M+NH₄]⁺ (40), 573.0 [M+H]⁺ (28), 395.0 (76), 372.9 (18), 269.0 (100), 247.0 (25), 130.0 (20), 114.0 (16)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=0.88-1.04 (m, 4 H) 1.79 (dd, J=14.98, 9.41 Hz, 1 H) 2.32 (dd, J=14.92, 2.38 Hz, 1 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.50 (d, J=5.32 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=5.53 Hz, 1 H) 6.49 (td, J=8.85, 4.55 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=12.62, 7.24 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.45 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.91, 1.86 Hz, 1 H) 9.04 (br. s, 1 H) ppm
光学純度：＞９９.９％ｅｅ

【0173】

(Ｓ)−１４を、(Ｓ)−１０−Ｂｒから製造した(Ｓ)−１３から得た
(Ｓ)−１３(１.３ｇ、２.１mmol)のピリジン(０.７６mL)、スルホラン(１.５mL)および塩酸(１０％、４mL)中の溶液を１.５時間撹拌した。酢酸エチル(２０mL)および水(３０mL)で希釈し、有機層を水(３０mL、２×１５mL)で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、固体を得た。固体をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、酢酸エチル)。
収量：１.１ｇ、９１.６％
Ｒ_ｆ：０.１２(シリカゲル、酢酸エチル)
MS (DCI): m/z 590.1 [M+NH₄]⁺ (40), 573.0 [M+H]⁺ (28), 395.0 (76), 372.9 (18), 269.0 (100), 247.0 (25), 130.0 (20), 114.0 (16)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=0.88-1.04 (m, 4 H) 1.79 (dd, J=14.98, 9.41 Hz, 1 H) 2.32 (dd, J=14.92, 2.38 Hz, 1 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.50 (d, J=5.32 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=5.53 Hz, 1 H) 6.49 (td, J=8.85, 4.55 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=12.62, 7.24 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.45 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.91, 1.86 Hz, 1 H) 9.04 (br. s, 1 H) ppm
光学純度：＞９９.５％ｅｅ

【0174】

実施例１０ｂ：Ｎ−{３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−６−メトキシフェニル}−１−[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミド(Ｒ)−１４

【化177】

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(Ｒ)−１３(１２０mg、０.６mmol)のテトラヒドロフラン(２.５mL)および塩酸(１０％、２mL)中の溶液を、室温でＴＬＣ(シリカゲル、酢酸エチル)が完全な変換を示すまで撹拌した(２時間)。酢酸エチル(２.５mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２.５mL)を添加し、水層を酢酸エチル(２.０mL)で抽出し、合わせた有機層を水(２×２mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、固体を得た。固体をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル１. 酢酸エチル、２. 酢酸エチル／メタノール１０：１)。
収量：６１mg ５４.４％
Ｒ_ｆ：０.１２(シリカゲル、酢酸エチル)
MS (DCI): m/z 590.1 [M+NH₄]⁺ (40), 573.0 [M+H]⁺ (28), 395.0 (76), 372.9 (18), 269.0 (100), 247.0 (25), 130.0 (20), 114.0 (16)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=0.88-1.04 (m, 4 H) 1.79 (dd, J=14.98, 9.41 Hz, 1 H) 2.32 (dd, J=14.92, 2.38 Hz, 1 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.50 (d, J=5.32 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=5.53 Hz, 1 H) 6.49 (td, J=8.85, 4.55 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=12.62, 7.24 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.45 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.91, 1.86 Hz, 1 H) 9.04 (br. s, 1 H) ppm
光学純度：＞９９.９％ｅｅ

【0175】

(Ｒ)−１４を(Ｒ)−１０−Ｂｒから得た
５,６−ジフルオロ−Ｎ１−(４−フルオロ−２−ヨードフェニル)−３−メトキシベンゼン−１,２−ジアミン[参考文献２、実施例５０、工程Ｂ](０.８ｇ、２.０mmol)のピリジン(０.６８mL)およびスルホラン(１.３mL)中の混合物に、(Ｒ)−１０−Ｂｒ(０.７ｇ、２.４mmol)を添加した。２３℃で、１８時間撹拌して、(Ｒ)−１３に完全に変換させた。反応混合物を塩酸(１０％、６mL)と１.５時間撹拌した。酢酸エチル(２０mL)および水(３０mL)で希釈し、有機層を水(３０mL、２×１５mL)で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、固体を得た。固体をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、酢酸エチル)。
収量：１.１ｇ、９０.５％
Ｒ_ｆ：０.１２(シリカゲル、酢酸エチル)
MS (DCI): m/z 590.1 [M+NH₄]⁺ (40), 573.0 [M+H]⁺ (28), 395.0 (76), 372.9 (18), 269.0 (100), 247.0 (25), 130.0 (20), 114.0 (16)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=0.88-1.04 (m, 4 H) 1.79 (dd, J=14.98, 9.41 Hz, 1 H) 2.32 (dd, J=14.92, 2.38 Hz, 1 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.50 (d, J=5.32 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=5.53 Hz, 1 H) 6.49 (td, J=8.85, 4.55 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=12.62, 7.24 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.45 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.91, 1.86 Hz, 1 H) 9.04 (br. s, 1 H) ppm
光学純度：＞９９.６％ｅｅ

【0176】

１４のエナンチオマー純度をキラルＨＰＬＣ(Chiralpak AD-H、５μm カラム長２５cm、内径４.６mm；カラムオーブン温度 ３５℃；溶離剤 ｎ−ヘプタン／イソプロパノール８：２ ｖ／ｖ；流速 １.５mL／分；検出波長 ３００nm；保持時間 (Ｓ)−１４約１０分、(Ｒ)−１４ 約１６分)で決定した。

【0177】

参考文献：
[１] C. Iverson, G. Larson, C. Lai, L.-T. Yeh, C. Dadson, P. Weingarten, T. Appleby, T. Vo, A. Maderna, J.-M. Vernier; R. Hamatake, J.N. Miner, B. Quart, Cancer Res. 2009, 69, 6839-6847
[２] ２００８／００５８３４０の下に公開された米国特許出願
[３] ＷＯ２０１０／１４５１９７Ａ１の下に公開されたＰＣＴ特許出願
[４] S. Fujita, Synthesis 1982, 423
[５] G. Blotny, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1499-1501
[６] J. Huang, T.S. Widlanski, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2657-2660
[７] ＷＯ２０１１／００９５４１Ａ１の下に公開されたＰＣＴ特許出願