特許 5966014 新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体および疾患の処置におけるその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5966014

(24)【登録日】2016年7月8日

(45)【発行日】2016年8月10日

(54)【発明の名称】新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体および疾患の処置におけるその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/04 20060101AFI20160728BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 31/455 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 5/50 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 3/02 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20160728BHJP

【ＦＩ】

   C07D413/04CSP

   C07D413/14

   A61K31/497

   A61K31/506

   A61K31/455

   A61K31/4439

   A61K31/501

   A61K31/444

   A61K45/00

   A61P25/00

   A61P21/00

   A61P3/00

   A61P43/00 121

   A61P43/00 111

   A61P9/10

   A61P25/16

   A61P25/28

   A61P25/00 101

   A61P25/02

   A61P9/00

   A61P25/14

   A61P3/06

   A61P3/04

   A61P5/50

   A61P9/12

   A61P13/02

   A61P19/06

   A61P7/02

   A61P3/10

   A61P7/00

   A61P3/02

   A61P19/00

   A61P11/00

   A61P43/00

   A61P1/00

   A61P13/12

   A61P1/16

【請求項の数】16

【全頁数】67

(21)【出願番号】特願2014-542989(P2014-542989)

(86)(22)【出願日】2012年11月26日

(65)【公表番号】特表2014-533721(P2014-533721A)

(43)【公表日】2014年12月15日

(86)【国際出願番号】IB2012056739

(87)【国際公開番号】WO2013080120

(87)【国際公開日】20130606

【審査請求日】2015年11月13日

(31)【優先権主張番号】61/564,031

(32)【優先日】2011年11月28日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】クリスティナ・ヘバッハ

(72)【発明者】

【氏名】イェルク・カレン

(72)【発明者】

【氏名】ヨアヒム・ノツラク

(72)【発明者】

【氏名】マリーナ・ティンテルノット−ブロムライ

(72)【発明者】

【氏名】レオ・ヴィートラー

【審査官】 黒川 美陶

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００５−２５５６８３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／０１９６５６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０８８１８１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／１３３８８８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／１３３８８２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５３８００１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／０４２７９７（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式(Ｉ)：

【化1】

[式中、
Ｘ_１は、ＮまたはＣＲ^１を表し；
Ｘ_２は、ＮまたはＣＲ^２を表し；
Ｘ_３は、ＮまたはＣＨを表し；
Ｘ_４は、ＮまたはＣＨを表し；
ここで、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４の少なくとも１個がＮであって、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４の２個以下がＮであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、クロロまたはＣ_１−３アルキルを表し；
Ｌ_１およびＬ_２は、独立して、結合または−Ｃ(＝Ｏ)−を表し；
Ｒ^３は、水素またはＣ_１−３アルキルを表し；
ｎは、０、１、２または３を表し；
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、それぞれの場合に、水素、フルオロまたはＣ_１−３アルキルを表し；
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、−ＮＲ^７Ｒ^８、フェニル、または、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールを表し、当該フェニルまたはヘテロアリールは、所望によりＲ^９から選択される、同一であっても異なっていてもよい１個、２個、３個、４個または５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはベンジルを表し、該ベンゼン環は、所望によりＲ^９から選択される、同一であっても異なっていてもよい１個、２個、３個、４個または５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^９は、シアノ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ハロゲンＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジＣ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノカルボニル、ジＣ_１−４アルキルアミノカルボニルまたはＣ_１−４アルコキシカルボニルアミノを表す。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^１およびＲ^２が、独立して、水素またはクロロを表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｌ_２が、結合を表す、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^３が、水素またはメチルを表す、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

ｎが、０、１または２を表す、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、それぞれの場合に、水素またはＣ_１−３アルキルを表す、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^６が、フェニル、または、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールを表し、当該フェニルまたはヘテロアリールは、所望によりＲ^９から選択される、同一であっても異なっていてもよい１個、２個または３個の置換基によって置換されている、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^６がＮＲ^７Ｒ^８を表す、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^９が、シアノ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−３アルキルを表す、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｎ−(５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピラジン−２−イル)アセトアミド；
４−シアノ−Ｎ−(５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピラジン−２−イル)ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−ベンジル−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−((２−クロロピリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−メチル−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−(１−フェニルエチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−((６−メチルピリジン−３−イル)メチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−(１−(ピリジン−４−イル)エチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−((６−メチルピリジン−２−イル)メチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−(１−フェニルエチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−(１−フェニルプロピル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−(２−(ピリジン−４−イル)エチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−(１−(ピリジン−４−イル)プロピル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−(１−(２−メチルピリジン−４−イル)エチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−((２−メチルピリジン−４−イル)メチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−(１−(ベンジル(メチル)アミノ)プロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−(１−(ジエチルアミノ)−３−メチルブタン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−(１−(ジエチルアミノ)プロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピコリンアミド；
３−クロロ−Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピコリンアミド；
Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−３−アミン；
Ｎ−ベンジル−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
Ｎ−(１−フェニルエチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
Ｎ−((６−メチルピリジン−３−イル)メチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
３−クロロ−Ｎ−(１−フェニルエチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
３−クロロ−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
３−クロロ−Ｎ−(１−(ピリジン−４−イル)エチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
３−クロロ−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
３−クロロ−Ｎ−((６−メチルピリジン−３−イル)メチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
３−クロロ−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
Ｎ−ベンジル−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−(１−フェニルエチル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−５−アミン；
Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−５−アミン；
Ｎ−(ピリジン−４−イル)エチル)−５−(５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
Ｎ−(１−(ピリジン−４−イル)エチル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−(１−(ベンジル(メチル)アミノ)プロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド；
およびそれらの薬学的に許容される塩
から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせた、医薬品有効成分として請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。

【請求項12】

医薬として使用するための、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

神経変性、筋萎縮症またはメタボリックシンドロームの処置または予防に使用するための、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

筋萎縮症の処置または予防に使用するための、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

神経変性、筋萎縮症またはメタボリックシンドロームを処置または予防する医薬の製造における、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項16】

同時または連続投与するための、治療有効量の請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および第２薬物を含む、医薬組み合わせ剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明の分野
本発明は、新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体およびその薬学的に許容される塩、その医薬組成物、その医薬組み合わせ剤、および医薬としての、特にＨＤＡＣ４の阻害による神経変性、筋萎縮症または糖尿病／メタボリックシンドロームの処置におけるその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

本発明の背景
ハンチントン病(ＨＤ)は、１０,０００人に１人の発症率(米国で約３０,０００人の患者)を有する常染色体優性神経変性疾患である。ＨＤは、何らかの特定の集団、人種または民族のグループで多いものではなく、両方の性別が冒される。ＨＤは、中年期(３０〜５０歳)に、痙攣、四肢、体幹および顔面の制御できない動きと共に顕在化し、続いて、進行性の精神的能力低下および精神医学的問題の発生が起こる。この疾患は、１０〜２５年にわたり寛解することなく継続し、最終的に死に至る。

【0003】

この疾患の原因は、タンパク質ハンチンチンをコードする遺伝子のエクソン１におけるＣＡＧ繰り返しの伸張である。この伸張は、アミノ末端にポリグルタミン反復を有する変異タンパク質(ｍＨＴＴ)を生じる。ｍＨＴＴおよびそのタンパク質分解Ｎ末端フラグメントは、細胞内凝集体中に蓄積し、細胞の転写機構を妨害することが示されている。

【0004】

転写調節不全は、ＨＤにおける最初の検出可能な変化であり、これはヒトおよび動物の対応疾患の両方で観察されている。転写活性の調節は、ヒストンデアセチラーゼ酵素の阻害により達成でき、この酵素は、さらにサブファミリー：ＨＤＡＣ１、２、３、８(クラス Ｉ)；ＨＤＡＣ４、５、７、９(クラス IIa)、ＨＤＡＣ６、１０(クラス IIb)およびＨＤＡＣ１１(クラス IV)に分類される１１種のアイソタイプのファミリーである。ＨＤＡＣ阻害はバランスを回復でき、汎ＨＤＡＣ阻害剤(ＳＡＨＡ)は、ハンチントン病の病理のためのショウジョウバエおよびマウスのアッセイにおいて有効であることが見出された(Hockly et al., PNAS (2003) 100:2041; Kazantsev AG, Thompson LM., Nat Rev Drug Discov. (2008) 7:854-68)。ＳＡＨＡは、全てのＨＤＡＣクラス Ｉ、IIa＋IIbおよびIVサブファミリーの非選択的阻害剤であるので、どのアイソタイプ／サブファミリーによって有益な効果が媒介されるかを決定することはできない。

【0005】

近年、ヒトＨＤ病理を模倣する遺伝子改変マウスであるＲ６／２マウスとの遺伝子交雑によって、それぞれのアイソタイプをノックダウンすることによって、クラス IIaサブファミリー(ＨＤＡＣ４、５、７、９)のメンバーの個々の役割が調べられた(Mielcarek M. et al., J. Neurology, Neurosurgery and Psychiatry (2009) 79:A8)。ＨＤＡＣ ５、ＨＤＡＣ ７またはＨＤＡＣ ９をノックダウンして得られた二重トランスジェニックマウス系はＲ６／２表現型の改善を全く示さなかったが、ＨＤＡＣ４発現レベルの減少はＲ６／２マウスの運動機能障害表現型を改善した。
従って、ＨＤＡＣ４阻害は、ハンチントン病の薬剤介入および処置の潜在的な機会を提供する。

【0006】

クラス IIaのＨＤＡＣはまた、骨格筋で発現され、速筋と比べて遅筋でより低いレベルで発現される。ＨＤＡＣ４、５および９の４つの対立遺伝子の何れの組み合わせの欠損も、より多くの遅筋線維遺伝子発現を引き起こし、そのことが、活動持久力を向上させる(Potthoff et al., J. Clin. Invest. (2007) 117, 2459-2467)。さらに、ＨＤＡＣ４遺伝子発現は、除神経後の筋肉で高度に上方制御される(Bodine et al., Science (2001) 294, 1704-1708)。ＨＤＡＣ４は、ＦＧＦ７／１０／２２と相互作用して神経再支配を促進するＦＧＦＢＰ１の発現を阻害する(Williams et al., Science (2009) 326, 1549-1554)。除神経後、ＨＤＡＣ４発現増加はまた、Ｄａｃｈ２の発現を阻止し、そのことが、ミオゲニン発現増大をもたらす。ミオゲニンは、筋萎縮症に必要とされる２つのＥ３ユビキチンリガーゼの発現を上方制御する。除神経したＨＤＡＣ４欠損マウス(筋肉特異的ノックアウト)またはＨＤＡＣ５欠損マウスは、ＷＴマウスにおける筋肉量の５０％減少と比較して、筋肉重量の３０％減少を示し、一方、ＨＤＡＣ４およびＨＤＡＣ５の両方を欠損したマウスは、筋肉重量の１０％減少のみを示した(Moresi et al., Cell (2010) 143, 35-45)。
従って、ＨＤＡＣ４の阻害はまた、筋萎縮症を処置する可能性のある方法を提供する。

【0007】

さらに、ごく最近の文献により、ＨＤＡＣ クラスIIaが、ブドウ糖ホメオスタシスの制御に極めて重要な役割を果たすことが示された(Mihaylova MM, et al., Cell (2011) 145, 607-21)。高血糖マウスモデル(ob/obマウス)において、ＨＤＡＣ４、５および７に対するｓｈＲＮＡを用いて、クラス IIaのＨＤＡＣを減少させると、血糖が低下し、グリコーゲン貯蔵が増大することが示された。さらに、２型糖尿病についてのマウスモデル(高脂肪食マウス)において、クラス IIaのＨＤＡＣの減少は、高血糖を顕著に改善する。

【0008】

従って、ＨＤＡＣ４の活性を低下させる薬理学的薬物の使用はまた、糖尿病／メタボリックシンドロームの処置において、有用な治療的介入を提供し得る。

【0009】

本発明は、選択的ＨＤＡＣ４阻害活性を有する新規トリフルオロメチル−オキサジアゾール誘導体、および、ハンチントン病、筋萎縮症および糖尿病／メタボリックシンドロームの処置における、その医学的使用に関する。

【発明の概要】

【0010】

本発明の概要
従って、本発明の第１の局面において、式(Ｉ)：

【化1】

[式中、
Ｘ_１は、ＮまたはＣＲ^１を表し；
Ｘ_２は、ＮまたはＣＲ^２を表し；
Ｘ_３は、ＮまたはＣＨを表し；
Ｘ_４は、ＮまたはＣＨを表し；
ここで、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４の少なくとも１個がＮであって、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４の２個以下がＮであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、クロロまたはＣ_１−３アルキルを表し；
Ｌ_１およびＬ_２は、独立して、結合または−Ｃ(＝Ｏ)−を表し；
Ｒ^３は、水素またはＣ_１−３アルキルを表し；
ｎは、０、１、２または３を表し；
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、それぞれの場合に、水素、フルオロまたはＣ_１−３アルキルを表し；
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、−ＮＲ^７Ｒ^８、フェニル、または、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールを表し、当該フェニルまたはヘテロアリールは、所望によりＲ^９から選択される、同一であっても異なっていてもよい１個、２個、３個、４個または５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはベンジルを表し、該ベンゼン環は、所望によりＲ^９から選択される、同一であっても異なっていてもよい１個、２個、３個、４個または５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^９は、シアノ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ハロゲンＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジＣ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノカルボニル、ジＣ_１−４アルキルアミノカルボニルまたはＣ_１−４アルコキシカルボニルアミノを表す。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。

【0011】

定義
本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ_１−４アルキル”は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜４個の炭素原子を有し、分子の残りに単結合によって結合している、直鎖または分枝鎖炭化水素基を言う。用語“Ｃ_１−３アルキル”はこれに従って解釈されるべきである。Ｃ_１−４アルキルの代表例は、メチル、(Ｒ)−メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル(イソプロピル)、ｎ−ブチルおよび１,１−ジメチルエチル(ｔ−ブチル)を含むが、これらに限定されない。

【0012】

本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ_２−４アルケニル”は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１個の二重結合を含み、２〜４個の炭素原子を有し、分子の残りに単結合によって結合している、直鎖または分枝鎖炭化水素基を言う。Ｃ_２−４アルケニルの例は、エテニル、プロパ−１−エニルおよびブタ−１−エニルを含むが、これらに限定されない。

【0013】

本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ_２−４アルキニル”は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１個の三重結合を含み、２〜４個の炭素原子を有し、分子の残りに単結合によって結合している、直鎖または分枝鎖炭化水素基を言う。Ｃ_２−４アルキニルの例は、エチニル、プロパ−１−イニルおよびブタ−１−イニルを含むが、これらに限定されない。

【0014】

本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ_１−４アルコキシ”は、式：−ＯＲ_ａ(ここで、Ｒ_ａは、上で一般的に定義したＣ_１−４アルキル基である。)の基を言う。Ｃ_１−４アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびイソブトキシを含むが、これらに限定されない。

【0015】

本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ_１−４アルキルカルボニル”は、式：−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ_ａ(ここで、Ｒ_ａは、上で定義したＣ_１−４アルキル基である。)の基を言う。
本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ_１−４アルコキシカルボニル”は、式：−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ_ａ(ここで、Ｒ_ａは、上で定義したＣ_１−４アルキル基である。)の基を言う。
本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ_１−４アルコキシカルボニルアミノ”は、式：−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ_ａ(ここで、Ｒ_ａは、上で定義したＣ_１−４アルキル基である。)の基を言う。

【0016】

本明細書で用いられるとき、用語“ヒドロキシＣ_１−４アルキル”は、Ｃ_１−４アルキル基の１個の水素原子がＯＨによって置換されている、上で定義したＣ_１−４アルキル基を言う。ヒドロキシＣ_１−４アルキルの例は、ヒドロキシ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピルおよび３−ヒドロキシ−プロピルおよび４−ヒドロキシ−ブチルを含むが、これらに限定されない。

【0017】

本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ_１−４アルキルアミノ”は、式：−ＮＨ−Ｒ_ａ(ここで、Ｒ_ａは、上で定義したＣ_１−４アルキル基である。)の基を言う。
本明細書で用いられるとき、用語“ジＣ_１−４アルキルアミノ”は、式：−Ｎ(Ｒ_ａ)−Ｒ_ａ(ここで、それぞれのＲ_ａは、同一であっても異なっていてもよい、上で定義したＣ_１−４アルキル基である。)の基を言う。

【0018】

本明細書で用いられるとき、用語“アミノカルボニル”は、式：−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ_２の基を言う。
本明細書で用いられるとき、用語“アミノカルボニルＣ_１−４アルキル”は、式：−Ｒ_ａ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ_２(ここで、Ｒ_ａは、上で定義したＣ_１−４アルキル基である。)の基を言う。

【0019】

本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ_１−４アルキルアミノカルボニル”は、式：−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ_ａ(ここで、Ｒ_ａは、上で定義したＣ_１−４アルキル基である。)の基を言う。
本明細書で用いられるとき、用語“ジＣ_１−４アルキルアミノカルボニル”は、式：−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ_ａ)−Ｒ_ａ(ここで、それぞれのＲ_ａは、同一であっても異なっていてもよい、上で定義したＣ_１−４アルキル基である。)の基を言う。

【0020】

“ハロゲン”は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを言う。
本明細書で用いられるとき、用語“ハロゲンＣ_１−４アルキル”は、１個以上の上で定義したハロ基によって置換された、上で定義したＣ_１−４アルキル基を言う。ハロゲンＣ_１−４アルキルの例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピルおよび１−ブロモメチル−２−ブロモエチルを含むが、これらに限定されない。

【0021】

本明細書で用いられるとき、用語“ヘテロアリール”は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む５員または６員芳香族単環式環基を言う。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合し得る。ヘテロアリールの例は、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピリジルを含むが、これらに限定されない。

【0022】

本明細書で用いられるとき、本発明の内容について(特に請求の範囲において)用いられる単数表現は、本明細書で特に断りのない限りまたは本明細書の内容に明らかに矛盾しない限り、単数および複数の双方を含むと解釈されるべきである。本明細書で提供される何れかのおよび全ての例または例示的表現(“例えば”など)の使用は、本発明の理解を容易にすることのみを意図しており、クレームした本発明の範囲に限定を課すものではない。

【0023】

用語“本発明の化合物”(特に他の方法で特定されない限り)は、式(Ｉ)または(Ia)の化合物、実施例の化合物、当該化合物の薬学的に許容される塩および／または当該化合物の水和物または溶媒和物、ならびに、全ての立体異性体(ジアステレオアイソマーおよびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識化合物(重水素を含む)を言う。用語“本発明の薬物”は、“本発明の化合物”と同じ意味を有することを意図する。

【0024】

本明細書で用いられるとき、用語“阻害する”、“阻害”または“阻害すること”は、示された状態、症状、障害または疾患の軽減または抑制、または、生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の有意な減少を言う。

【0025】

本明細書で用いられるとき、用語“メタボリックシンドローム”は、２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血圧、肥満、腹囲増加、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症、凝固性亢進および／または微量アルブミン尿の併発を含む状態を記載するために用いられる、広く認められている臨床用語である。米国心臓協会は、メタボリックシンドローム診断のためのガイドライン(Grundy, S., et. al., (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327)を発表した。

【0026】

本明細書で用いられるとき、用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に既知の何れかのおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存料(例えば抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存料、薬物、薬物安定剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、風味剤、色素など、およびこれらの組み合わせを含む(例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329を参照のこと)。何れの慣用の担体も、有効成分と混和できないものを除いて、治療用または薬学的組成物におけるその使用が意図される。

【0027】

本明細書で用いられるとき、何れかの特定の疾患または障害の“予防”なる用語は、疾患または障害の何れかの症状が明らかとなる前に、対象に本発明の化合物を投与することを言う。

【0028】

本明細書で用いられるとき、用語“対象”は動物を言う。典型的には、動物は哺乳動物である。また、対象は、例えば、霊長類(例えばヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを言う。特定の態様において、対象は、霊長類である。また、他の態様において、対象はヒトである。

【0029】

本明細書で用いられるとき、対象が、生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフにおいて、処置から利益を得るならば、対象は、処置を“必要とする”ものである。

【0030】

本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象の生物学的または医学的応答を生じる、例えば酵素またはタンパク質活性を減少させるまたは阻害する、症状を寛解する、状態を緩和する、疾患の進行を遅らせるまたは疾患を予防する本発明の化合物の量を言う。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与されたとき、(１)(i)ＨＤＡＣ４が介在する、または(ii)ＨＤＡＣ４活性に関連する、または(iii)ＨＤＡＣ４活性(正常または異常な)によって特徴づけられる状態、障害または疾患を少なくとも一部緩和する、阻害する、予防するおよび／または寛解する；あるいは(２)ＨＤＡＣ４活性を減少させるまたは阻害するのに有効である本発明の化合物の量を言う。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織、または非細胞生物学的物質または培地に投与されたとき、ＨＤＡＣ４活性を少なくとも一部減少させるまたは阻害するのに有効である本発明の化合物の量を言う。用語“治療有効量”の意味は、ＨＤＡＣ４について上記態様において説明したように、他の何れかの関連するタンパク質／ペプチド／酵素、例えばヒストンデアセチラーゼ酵素ファミリーの他のメンバーについて、同じ意味を適用する。

【0031】

本明細書で用いられるとき、何れかの疾患または障害について、用語“処置する”、“処置すること”または“処置”は、一つの態様において、疾患または障害を寛解する(すなわち、疾患またはその臨床的な症状の少なくとも１つの発症を遅らせるまたは阻止するまたは軽減する)ことを言う。他の態様において、用語“処置する”、“処置すること”または“処置”は、患者によって認識できないものを含む少なくとも１つの身体的パラメーターを軽減するまたは寛解することを言う。他の態様において、“処置する”、“処置すること”または“処置”は、身体的(例えば認識できる症状の安定化)、生理学的(例えば生理学的パラメーターの安定化)の何れかまたはその両方で、疾患または障害を調節することを言う。

【発明を実施するための形態】

【0032】

本発明の詳細な説明
本発明は、ＨＤＡＣ４の阻害によって調節される疾患、状態および／または障害の処置または予防に有用であり得る化合物およびその医薬組成物を提供する。
態様１： 上で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２： Ｘ_１が、Ｎを表し；Ｘ_２が、ＣＲ^２を表し；Ｘ_３が、Ｎを表し；Ｘ_４が、ＣＨを表す、態様１に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様３： Ｒ^２が、水素を表す、態様２に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様４： Ｘ_１が、Ｎを表し；Ｘ_２が、Ｎを表し；Ｘ_３が、ＣＨを表し；Ｘ_４が、ＣＨを表す、態様１に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様５： Ｘ_１が、ＣＲ^１を表し；Ｘ_２が、ＣＲ^２を表し；Ｘ_３が、Ｎを表し；Ｘ_４が、ＣＨを表す、態様１に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様６： Ｒ^１およびＲ^２が、共に水素を表す、態様５に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様７： Ｘ_１が、Ｎを表し；Ｘ_２が、ＣＲ^２を表し；Ｘ_３が、ＣＨを表し；Ｘ_４が、ＣＨを表す、態様１に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様８： Ｒ^２が、水素またはクロロを表す、態様７に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様９： Ｒ^２が、クロロを表す、態様７に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１０： Ｘ_１が、ＣＲ^１を表し；Ｘ_２が、ＣＲ^２を表し；Ｘ_３が、Ｎを表し；Ｘ_４が、Ｎを表す、態様１に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0033】

態様１１： Ｒ^１およびＲ^２が、共に水素を表す、態様１０に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１２： Ｘ_１が、ＣＲ^１を表し；Ｘ_２が、Ｎを表し；Ｘ_３が、Ｎを表し；Ｘ_４が、ＣＨを表す、態様１に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１３： Ｒ^１が、水素を表す、態様１２に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１４： Ｌ_１が、結合を表す、態様１〜１３の何れか１つに記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１５： Ｌ_１が、−Ｃ(＝Ｏ)−を表す、態様１〜１３の何れか１つに記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１６： Ｒ^３が、水素を表す、態様１〜１５の何れか１つに記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１７： Ｒ^３が、メチルを表す、態様１〜１５の何れか１つに記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１８： Ｌ_２が、結合を表す、態様１〜１７の何れか１つに記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１９： Ｌ_２が、−Ｃ(＝Ｏ)−を表す、態様１〜１７の何れか１つに記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２０： ｎが、１を表す、態様１〜１９の何れか１つに記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0034】

態様２１： ｎが、２を表す、態様１〜１９の何れか１つに記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２２： Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、それぞれの場合に、水素またはＣ_１−３アルキルを表す、態様１〜２１の何れか１つに記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２３： ｎが、０を表す、態様１〜１９の何れか１つに記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２４： Ｒ^６が、−ＮＲ^７Ｒ^８を表す、態様１〜２３の何れか１つに記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２５： Ｒ^６が、フェニル、または、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールを表し、当該フェニルまたはヘテロアリールが、所望によりＲ^９から選択される、同一であっても異なっていてもよい１個、２個または３個の置換基によって置換されている、態様１〜２３の何れか１つに記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２６： Ｒ^６が、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルを表し、当該フェニルまたはピリジンが、所望によりＲ^９から選択される、同一であっても異なっていてもよい１個、２個または３個の置換基によって置換されている、態様１〜２３の何れか１つに記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２７： Ｒ^６が、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルを表し、当該フェニルまたはピリジンが、所望によりＲ^９から選択される１個の置換基によって置換されている、態様１〜２３の何れか１つに記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２８： Ｒ^７およびＲ^８が、独立して、水素、メチル、エチルまたはベンジルを表す、態様１〜２４の何れか１つに記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２９： Ｒ^９が、シアノ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−３アルキルを表す、態様１〜２７の何れか１つに記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様３０： Ｒ^９が、シアノ、アミノまたはメチルを表す、態様１〜２７の何れか１つに記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様３１： Ｒ^６が、水素、ヒドロキシまたはフルオロを表す、態様１〜２３の何れか１つに記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0035】

態様３２： 式(Ia)：

【化2】

[式中、
Ｒ^２が、水素、クロロまたはＣ_１−３アルキルを表し；
Ｒ^３が、水素またはＣ_１−３アルキルを表し；
Ｌ_２が、結合または−Ｃ(＝Ｏ)−を表し；
ｎが、０、１、２または３を表し；
Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、それぞれの場合に、水素、フルオロまたはＣ_１−３アルキルを表し；
Ｒ^６が、水素、ヒドロキシ、フルオロ、−ＮＲ^７Ｒ^８、フェニル、または、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリールを表し、当該フェニルまたはヘテロアリールは、所望によりＲ^９から選択される、同一であっても異なっていてもよい１個、２個、３個、４個または５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^７およびＲ^８が、独立して、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはベンジルを表し、該ベンゼン環が、所望によりＲ^９から選択される、同一であっても異なっていてもよい１個、２個、３個、４個または５個の置換基によって置換されており；
Ｒ^９が、シアノ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ハロゲンＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジＣ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノカルボニル、ジＣ_１−４アルキルアミノカルボニルまたはＣ_１−４アルコキシカルボニルアミノを表す。]
である、態様１に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0036】

態様３３： Ｒ^２が、水素またはクロロを表し；
Ｒ^３が、水素またはＣ_１−３アルキルを表し；
Ｌ_２が、結合を表し；
ｎが、０、１、２または３を表し；
Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、それぞれの場合に、水素、フルオロまたはＣ_１−３アルキルを表し；
Ｒ^６が、フェニル、または、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールを表し、当該フェニルまたはヘテロアリールが、所望によりＲ^９から選択される、同一であっても異なっていてもよい１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
Ｒ^９が、シアノ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、ハロゲンＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジＣ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノカルボニル、ジＣ_１−４アルキルアミノカルボニルまたはＣ_１−４アルコキシカルボニルアミノを表す、
式(Ia)である、態様１に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0037】

態様３４： Ｒ^２が、水素またはクロロを表し；
Ｒ^３が、水素またはＣ_１−３アルキルを表し；
Ｌ_２が、結合を表し；
ｎが、１または２を表し；
Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、それぞれの場合に、水素、フルオロまたはＣ_１−３アルキルを表し；
Ｒ^６が、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルを表し、当該フェニルまたはピリジンが、所望によりＲ^９から選択される、同一であっても異なっていてもよい１個、２個または３個の置換基によって置換されており；
Ｒ^９が、シアノ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−３アルキルを表す、
式(Ia)である、態様１に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。

【0038】

態様３５： 下記から選択される、態様１に記載された化合物：
Ｎ−(５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピラジン−２−イル)アセトアミド；
４−シアノ−Ｎ−(５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピラジン−２−イル)ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−ベンジル−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−((２−クロロピリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−メチル−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−(１−フェニルエチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−((６−メチルピリジン−３−イル)メチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−(１−(ピリジン−４−イル)エチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−((６−メチルピリジン−２−イル)メチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−(１−フェニルエチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−(１−フェニルプロピル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−(２−(ピリジン−４−イル)エチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−(１−(ピリジン−４−イル)プロピル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；

【0039】

Ｎ−(１−(２−メチルピリジン−４−イル)エチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−((２−メチルピリジン−４−イル)メチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−(１−(ベンジル(メチル)アミノ)プロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−(１−(ジエチルアミノ)−３−メチルブタン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−(１−(ジエチルアミノ)プロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピコリンアミド；
３−クロロ−Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピコリンアミド；
Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−３−アミン；
Ｎ−ベンジル−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
Ｎ−(１−フェニルエチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；

【0040】

Ｎ−((６−メチルピリジン−３−イル)メチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
３−クロロ−Ｎ−(１−フェニルエチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
３−クロロ−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
３−クロロ−Ｎ−(１−(ピリジン−４−イル)エチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
３−クロロ−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
３−クロロ−Ｎ−((６−メチルピリジン−３−イル)メチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
３−クロロ−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
Ｎ−ベンジル−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−(１−フェニルエチル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−５−アミン；
Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−５−アミン；
Ｎ−(ピリジン−４−イル)エチル)−５−(５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
Ｎ−(１−(ピリジン−４−イル)エチル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−(１−(ベンジル(メチル)アミノ)プロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド；
およびそれらの薬学的に許容される塩。

【0041】

態様３６： 下記から選択される、態様１に記載された化合物：
Ｎ−(５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピラジン−２−イル)アセトアミド；
４−シアノ−Ｎ−(５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピラジン−２−イル)ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−ベンジル−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−((２−クロロピリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−メチル−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−(１−フェニルエチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−((６−メチルピリジン−３−イル)メチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−(１−(ピリジン−４−イル)エチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−((６−メチルピリジン−２−イル)メチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
(Ｒ)−Ｎ−(１−フェニルエチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
(Ｒ)−Ｎ−(１−フェニルプロピル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−(２−(ピリジン−４−イル)エチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−(１−(ピリジン−４−イル)プロピル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；

【0042】

Ｎ−(１−(２−メチルピリジン−４−イル)エチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−((２−メチルピリジン−４−イル)メチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン；
(Ｒ)−Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(１−(ベンジル(メチル)アミノ)プロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(１−(ジエチルアミノ)−３−メチルブタン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(１−(ジエチルアミノ)プロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピコリンアミド；
(Ｒ)−３−クロロ−Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピコリンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−３−アミン；
Ｎ−ベンジル−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
Ｎ−(１−フェニルエチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；

【0043】

Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
Ｎ−((６−メチルピリジン−３−イル)メチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
(Ｒ)−３−クロロ−Ｎ−(１−フェニルエチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
３−クロロ−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
３−クロロ−Ｎ−(１−(ピリジン−４−イル)エチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
３−クロロ−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
３−クロロ−Ｎ−((６−メチルピリジン−３−イル)メチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
３−クロロ−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
Ｎ−ベンジル−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリダジン−３−アミン；
(Ｒ)−Ｎ−(１−フェニルエチル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−５−アミン；
(Ｓ)−Ｎ−(１−フェニルエチル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−５−アミン；
Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−５−アミン；
(Ｒ)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)エチル)−５−(５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン；
(Ｒ)−Ｎ−(１−(ピリジン−４−イル)エチル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリダジン−３−アミン；
(Ｒ)−Ｎ−(１−(ベンジル(メチル)アミノ)プロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド；
およびそれらの薬学的に許容される塩。

【0044】

式(Ｉ)の化合物中に存在し得る１個以上の不斉炭素原子のために、対応する式(Ｉ)の化合物は、純粋な光学活性な形態で存在しても、光学異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態で存在してもよい。このような純粋な光学異性体全て、およびラセミ混合物を含むその混合物全ては、本発明の一部である。

【0045】

本明細書で用いられるとき、用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配置および立体配置が異なる、異なった化合物を言う。また、本明細書で用いられるとき、用語“光学異性体”または“立体異性体”は、示された本発明の化合物について存在し得る様々な立体異性体配置の何れかを言い、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合していてもよいと理解される。用語“キラル”は、その鏡像パートナーと重ね合わせることができない性質を有する分子を言い、一方、用語“アキラル”は、その鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を言う。従って、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重ね合わせることができない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、“ラセミ”混合物である。用語は、適切な場合は、ラセミ混合物を表すために用いられる。“ジアステレオアイソマー”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが互いに鏡像でない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓ順位則に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳの何れかによって特定される。絶対配置が不明である分割された化合物は、ナトリウム Ｄ線の波長の平面偏光を回転する方向(右旋性または左旋性)に依存して、(＋)または(−)と表され得る。本明細書に記載された特定の化合物は、１個以上の不斉中心または軸を含み、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー、および、絶対立体化学の用語で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義される他の立体異性体の形態を生じ得る。

【0046】

出発物質および手順の選択に依存して、本化合物は、可能性のある異性体の１つの形態またはその混合物として存在することができ、例えば純粋な光学異性体として、または異性体の混合物、例えば、不斉炭素原子の数に依存して、ラセミ体およびジアステレオアイソマー混合物として存在できる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含む可能性のある異性体全てを含むことを意味する。光学活性な(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルなシントンまたはキラルな反応剤を用いて製造しても、慣用の方法を用いて分離してもよい。本化合物が二重結合を含むならば、置換基は、Ｅ配置であってもＺ配置であってもよい。本化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ配置を有してもｔｒａｎｓ配置を有してもよい。１個以上のキラル中心を含む化合物が、記載された構造中に立体化学を示して本明細書で記載されるとき、個々の光学異性体を意図している。１個以上のキラル中心を含む化合物が、記載された構造中に立体化学を示さずに本明細書で記載されるとき、特定の光学異性体を意図せず、記載された化学構造は、その構造を有する何れの光学異性体または異性体混合物、例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物で存在してもよい。

【0047】

一つの態様において、化合物が１個の立体中心を有し、立体異性体がＲ配置である単離された立体異性体として、実施例の化合物を提供する。
一つの態様において、化合物が１個の立体中心を有し、立体異性体がＳ配置である単離された立体異性体として、実施例の化合物を提供する。
一つの態様において、１個の立体中心を有する化合物のラセミ混合物として、実施例の化合物を提供する。

【0048】

また、本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性体の形態で存在することができ、当該形態の全てが、本発明の範囲に含まれる。用語“互変異性体”または“互変異性体の形態”は、低いエネルギー障壁を介して相互交換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を言う。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としても知られる)は、プロトンの移動を介して相互交換するもの、例えばケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化を含む。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが２個の環窒素の間で移動するイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、幾つかの結合電子の再配列によって相互交換するものを含む。

【0049】

得られた異性体の混合物は何れも、その構成成分の物理化学的な違いに基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、純粋な、または実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離できる。

【0050】

得られた最終生成物または中間体のラセミ体は何れも、既知の方法によって、例えば光学活性な酸または塩と共に得られたジアステレオマー塩を分離し、光学活性な酸または塩基を遊離することによって、光学的対掌体に分離できる。特に、塩基部分は、光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶によって、本発明の化合物をその光学的対掌体に分離するために用いられ得る。また、ラセミの生成物は、キラルなクロマトグラフィーによって、例えばキラルな吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によって分離できる。

【0051】

本明細書で用いられるとき、用語“塩”は、本発明の化合物の酸付加塩を言う。“塩”は、特に、“薬学的に許容される塩”を含む。用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および性質を保持し、かつ、典型的に、生物学的にまたは他の点で望ましくないものを除く塩を言う。本発明の化合物は、アミノ基またはそれに類似の基の存在によって、酸付加塩を形成できる。

【0052】

一つの態様において、本発明は、遊離形の本明細書で定義した式(Ｉ)または(Ia)の化合物に関する。他の態様において、本発明は、塩形の本明細書で定義した式(Ｉ)または(Ia)の化合物に関する。他の態様において、本発明は、酸付加塩形の本明細書で定義した式(Ｉ)または(Ia)の化合物に関する。さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される塩形の本明細書で定義した式(Ｉ)または(Ia)の化合物に関する。また、さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される酸付加塩形の、本明細書で定義した式(Ｉ)または(Ia)の化合物に関する。また、さらなる態様において、本発明は、遊離形の何れか１つの実施例の化合物に関する。また、さらなる態様において、本発明は、塩形の何れか１つの実施例の化合物に関する。また、さらなる態様において、本発明は、酸付加塩形の何れか１つの実施例の化合物に関する。また、さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される塩形の何れか１つの実施例の化合物に関する。また、他の態様において、本発明は、薬学的に許容される酸付加塩形の何れか１つの実施例の化合物に関する。

【0053】

薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸や有機酸と形成でき、例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィロン酸塩(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。

【0054】

塩を誘導し得る無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
塩を誘導し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。

【0055】

薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基や有機塩基と形成できる。

【0056】

本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法によって、酸性部分から合成できる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離塩基の形態を、化学量論的な量の適切な酸と反応させることによって製造できる。このような反応は、典型的に、水または有機溶媒中、または２つの混合物中で行われる。一般的に、実行可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。さらなる適当な塩のリストは、例えば“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)で見出される。

【0057】

さらに、塩を含む本発明の化合物はまた、水和物の形態で得られてもよく、結晶化に用いられる他の溶媒を含んでもよい。本発明の化合物は、本質的にまたは意図的に、薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成してもよい。従って、本発明は、溶媒和された形態および溶媒和されていない形態の双方を包含することが意図される。用語“溶媒和物”は、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物(その薬学的に許容される塩を含む)の分子複合体を言う。このような溶媒分子は、製薬業界で一般的に用いられ、レシピエントに無害なことが知られているものであり、例えば水、エタノールなどである。用語“水和物”は、溶媒分子が水である複合体を言う。

【0058】

水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共に共結晶を形成できる。これらの共結晶は、既知の共結晶形成法によって、式(Ｉ)の化合物から製造され得る。当該方法は、共結晶形成剤と共にすり潰し、加熱し、共昇華し、共融解し、または、結晶化条件下で式(Ｉ)の化合物の溶液中、共結晶形成剤と接触させ、形成された共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、WO 2004/078163に記載されたものを含む。従って、本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。

【0059】

その塩、水和物および溶媒和物を含む本発明の化合物は、本質的にまたは意図的に、多形を形成し得る。

【0060】

また、本明細書に記載の何れの式も、本化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことを意図している。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置換されている以外、本明細書に記載の式により表される構造を有する。本発明の化合物に組み込み得る同位体の例は、水素の同位体、炭素の同位体、窒素の同位体、酸素の同位体、リンの同位体、フッ素の同位体、および塩素の同位体、例えばそれぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉを含む。本発明は、本明細書で定義された種々の同位体標識化合物、例えば放射性同位体、例えば^３Ｈおよび^１４Ｃが存在するもの、または、非放射性同位体、例えば^２Ｈおよび^１３Ｃが存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含む代謝試験(^１４Ｃによる)、反応動態試験(例えば^２Ｈまたは^３Ｈによる)、検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影法(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)に、または患者の放射活性処置に有用である。特に、^１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。式(Ｉ)の同位体標識化合物は、一般に、当業者に既知の慣用の方法によって、または、用いられた非同位体標識反応剤の代わりに適切な同位体標識反応剤を用いて、実施例および製造例に記載された方法に類似の方法によって製造できる。

【0061】

さらに、より重い同位体、特に重水素(すなわち、^２ＨまたはＤ)での置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利益、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の減少または治療指数の改善をもたらし得る。本明細書の内容において、重水素は、式(Ｉ)の化合物の置換基と見なすと解釈される。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化指数により定義され得る。本明細書で用いられるとき、用語“同位体富化指数”は、特定の同位体についての同位体量対天然での量の比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素と記載されているならば、当該化合物は、各指定の重水素原子について少なくとも３５００(各指定の重水素原子で５２.５％重水素組み込み)、少なくとも４０００(６０％重水素組み込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素組み込み)、少なくとも５０００(７５％重水素組み込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素組み込み)、少なくとも６０００(９０％重水素組み込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素組み込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素組み込み)、少なくとも６６００(９９％重水素組み込み)、または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素組み込み)の同位体富化指数を有する。

【0062】

本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されたもの、例えばＤ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯであるものを含む。

【0063】

本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記載を考慮して、化学分野で周知の工程と類似の工程を含む合成経路によって合成され得る。出発物質は、一般的に、Sigma-Aldrichなどの商業的ソースから購入できるか、または、当業者に周知の方法を用いて容易に製造される(例えばLouis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)、または、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(補遺(また、オンラインデータベースを介して利用可能なもの)を含む)に一般的に記載された方法によって製造される)。

【0064】

説明の目的のために、以下に記載された反応スキームは、本発明の化合物および重要な中間体を合成する可能な経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な記載は、下記の実施例の章を参照のこと。当業者は、本化合物を合成するために、他の合成経路を用い得ることを認識するであろう。特定の出発物質および反応剤を下記のスキームに記載しているが、様々な誘導体および／または反応条件を提供するために、他の出発物質および反応剤と容易に置き換えできる。さらに、下記の方法によって製造される多くの化合物は、当業者に周知の慣用の化学を用いて本開示を考慮してさらに修飾できる。

【0065】

さらなる局面において、本発明は、
(ａ)Ｌ_１が結合であり、Ｌ_２が−Ｃ(＝Ｏ)−であり、Ｒ^３が水素であるとき、式(II)：

【化3】

[式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４は、式(Ｉ)について定義された通りである。]
の化合物を、式(III)：

【化4】

[式中、ｎ、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、式(Ｉ)について定義された通りである。]
の化合物と反応させること；

【0066】

(ｂ)Ｌ_１が結合であり、Ｌ_２が結合であり、Ｒ^３が水素であるとき、式(II)：

【化5】

[式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４は、式(Ｉ)について定義された通りである。]
の化合物を、式(IV)：

【化6】

[式中、ｎ、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、式(Ｉ)について定義された通りである。]
の化合物と反応させること；

【0067】

(ｃ)Ｌ_１が結合であり、Ｌ_２が結合であり、Ｒ^３が水素であるとき、式(Ｖ)：

【化7】

[式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４は、式(Ｉ)について定義された通りである。]
の化合物を、式(VI)：

【化8】

[式中、ｎ、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、式(Ｉ)について定義された通りである。]
の化合物と反応させること；

【0068】

(ｄ)Ｌ_１が−Ｃ(＝Ｏ)−であり、Ｒ^３が水素であるとき、式(VII)：

【化9】

[式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４は、式(Ｉ)について定義された通りである。]
の化合物を、式(VIII)：

【化10】

[式中、Ｌ_２、ｎ、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、式(Ｉ)について定義された通りである。]
の化合物と反応させること；または

【0069】

(ｅ)式(IX)：

【化11】

[式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、式(Ｉ)について定義された通りである。]
の化合物を、無水トリフルオロ酢酸と反応させること；
および、その後に、
i) 所望により、得られた化合物の還元、酸化または他の官能基化を行うこと；
ii) 存在する何れかの保護基を切断すること；
iii) そのようにして得られた遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を回収すること；
iv) 所望により、光学活性な異性体の混合物を、その個々の光学活性な異性体の形態に分離すること；
を含む、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物の製造方法に関する。

【0070】

上記の反応は、慣用の方法に従って行うことができる。例えば、工程(ａ)に記載された反応は、適当な溶媒、例えばピリジンの存在下で、適当な温度で、例えば１０〜５０℃で、より適当には１８〜３０℃で行われ得る。

【0071】

工程(ｂ)に記載された反応は、適当な溶媒、例えばＤＭＦの存在下で、所望により適当な塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で、適当な温度で、例えば５０〜１５０℃で、より適当には１００〜１５０℃で行われ得る。

【0072】

工程(ｃ)に記載された反応は、適当な溶媒、例えばｎ−ブタノールの存在下、所望により適当な塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下で、適当な温度で、例えば５０〜１５０℃、より適当には８０〜１２０℃で行われ得る。

【0073】

工程(ｄ)に記載された反応は、適当なカップリング剤、例えばＨＡＴＵ Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、適当な溶媒、例えばＤＭＦ、適当な塩基、例えばＤＩＰＥＡを用いて、適当な温度で、例えば１０〜５０℃、より適当には１８〜３０℃で行われ得る。

【0074】

工程(ｅ)に記載された反応は、適当な溶媒、例えばＴＨＦの存在下、適当な温度で、例えば０〜２５℃、より適当には２〜１０℃で行われ得る。

【0075】

式(XII)の化合物(式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４は、式(Ｉ)について定義された通りであり、Ｙは、アミノ、フルオロまたはカルボキシを表す。)は、下記のスキーム１に従って、式(Ｘ)の化合物から製造され得る。式(Ｘ)の化合物は、文献に記載されているか、市販されているかまたは当業者に既知の方法を用いて合成できる。

【0076】

スキーム１：式(XII)の化合物を合成するための一般的な手順：

【化12】

【0077】

式(IX)の化合物は、下記のスキーム２に従って、式(XIII)の化合物から製造され得る。
式(XIII)の化合物は、文献に記載されているか、市販されているか、または当業者に既知の方法および本明細書に記載された方法を用いて合成できる。

【0078】

スキーム２：式(IX)の化合物を合成する一般的な手順：

【化13】

【0079】

式(III)、(IV)、(VI)、(VIII)、(Ｘ)および(XIII)の化合物は、既知であるか、既知の化合物から出発する慣用の手順に従って製造され得るか、実施例に記載された既知の化合物から製造され得るか、または、実施例に記載された手順と類似する手順を用いて、製造され得る。

【0080】

さらに、式(Ｉ)の化合物の所望の還元、酸化または他の官能基化は、当業者に周知の方法に従って行われ得る。

【0081】

本明細書の範囲内で、特に断りのない限り、本発明の化合物の特定の望む最終生成物の構成要素ではない容易に除去できる基のみを、“保護基”と記す。このような保護基による官能基の保護、保護基自身、およびその脱保護反応は、例えば、標準的な参考文献、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、および、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982に記載されている。保護基の性質は、それらが、例えば加溶媒分解、還元、光分解、あるいは、生理学的条件下(例えば酵素による切断)で、容易に(すなわち望ましくない副反応を起こすことなく)、除去できることである。

【0082】

少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に既知の方法で製造され得る。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、例えば本化合物を酸または適当なアニオン交換剤で処理することによって得られる。

【0083】

塩を、当業者に既知の方法に従って、および実施例に記載された通りに、遊離化合物に変換できる。酸付加塩を、例えば、適当な塩基性反応剤で処理することによって変換できる。

【0084】

不斉炭素原子を含む化合物について、本化合物は、個々の光学活性な異性体の形態で、またはその混合物、例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物として存在する。ジアステレオマー混合物は、その物理化学的な違いに基づいて、当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、個々のジアステレオアイソマーに分離できる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を、適切な光学活性化合物(例えばキラル補助剤、例えばキラルなアルコールまたはモッシャーの酸塩化物)と反応させることによって、ジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオアイソマーを分離し、個々のジアステレオアイソマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する(例えば加水分解する)ことによって分離できる。また、エナンチオマーは、市販のキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離できる。

【0085】

本発明は、さらに、反応成分をその塩の形態または光学的に純粋な物質で用いる本発明の方法の何れかの変法を含む。また、本発明の化合物および中間体は、当業者に一般的に知られている方法に従って、互いに変換できる。

【0086】

遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物(以降、しばしば“本発明の薬物”と記載される)は、インビトロで試験したとき、有益な薬理学的性質を示し、従って、治療における医薬に有用であるか、または、探査化合物として、例えばツール化合物として使用するのに有用であり得る。

【0087】

生物学的アッセイ
本発明の薬物は、ＨＤＡＣ４の阻害剤である。ＨＤＡＣ４対ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６についての本発明の化合物の阻害特性は、下記のアッセイで評価できる。

【0088】

試験１： ＨＤＡＣ４アッセイの説明
ヒト組み換えＨＤＡＣ４の全長(aa 2-1084)を、Ｓｆ９昆虫細胞(ATCCから得た)中で、Bac-to-Bac system (Invitrogen)で作られたバキュロウイルスを用いて発現した。試験化合物を、０.０００１２８μＭから１０μＭの最終試験濃度となるよう連続希釈した。ＨＤＡＣ４および試験化合物を、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２.７ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０.０５％(w/v) ウシ血清アルブミンおよび０.００５％(v/v) Triton-X-100を含む２５ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液(ｐＨ ８.０)中で、５μＭのアセチル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌｙｓ(ε−トリフルオロアセチル)−ＡＭＣ(ＡＭＣ＝７−アミノ−４−メチルクマリン)の存在下、最終容積 ９μｌで、室温で２時間インキュベートした。ＨＤＡＣ４のみを含むコントロールウェル(ポジティブ・コントロール)およびＨＤＡＣ４を含まないコントロールウェル(ネガティブ・コントロール)をマイクロプレートに含めた。ウシのトリプシン(４.５μｌの３００ｎＭ溶液)を加え、プレートを室温でさらに１５分間インキュベートした。プレートを蛍光マイクロプレート・リーダーに入れ、励起波長 ３６０nm、放出波長 ４５０nm、バンドパス １０nmで測定した。ＨＤＡＣ４を含む全てのウェル(ポジティブ・コントロールおよび試験化合物を含むウェル)についての蛍光値を、ネガティブ・コントロールの蛍光値を引くことによって補正し、用量応答曲線を４変数ロジスティック関数にフィッティングすることによってＩＣ_５０値を計算した。

【0089】

試験２： ＨＤＡＣ１アッセイの説明
試験１に記載されたものと類似のアッセイ手順をＨＤＡＣ１について用いた。バキュロウイルス発現系で発現させたヒト組み替え全長ＨＤＡＣ１を、BPS BioSciences (San Diego, CA, U.S.A.)から購入した。ＨＤＡＣ１アッセイで用いられる基質は、５μＭのアセチル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌｙｓ(アセチル)−ＡＭＣであった。

【0090】

試験３： ＨＤＡＣ６アッセイの説明
試験１に記載されたものと類似のアッセイ手順をＨＤＡＣ６について用いた。バキュロウイルス発現系で発現させたヒト組み替え全長ＨＤＡＣ６を、BPS BioSciences (San Diego, CA, U.S.A.)から購入した。ＨＤＡＣ１アッセイで用いられる基質は、５μＭのアセチル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌｙｓ(アセチル)−ＡＭＣであった。

【0091】

ＨＤＡＣアッセイで試験したとき、実施例の化合物は、下記の表１に示されたＩＣ_５０値を示す。

【表1】

【表2】

注意：Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−５−カルボキサミド、および、(Ｒ)−Ｎ−(１−フェニルエチル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−５−カルボキサミドは、旧バージョンのＨＤＡＣ４アッセイ(下に記載)で試験し、３０μＭより大きいＩＣ_５０値を有することが見出された。

【0092】

旧バージョンのＨＤＡＣ４アッセイの説明
ヒト組み換えＨＤＡＣ４の全長(aa 2-1084)を、Ｓｆ９昆虫細胞(ATCCから得た)中で、Bac-to-Bac system (Invitrogen)で作られたバキュロウイルスを用いて発現した。試験化合物を、０.００３μＭ〜１００μＭの最終試験濃度となるよう連続希釈した。ＨＤＡＣ４および試験化合物を、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２.７ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２および０.０５％(w/v) ウシ血清アルブミンを含む２５ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液(ｐＨ ８.０)中で、１０μＭのアセチル−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌｙｓ(ε−トリフルオロアセチル)−ＡＭＣ (ＡＭＣ＝７−アミノ−４−メチルクマリン)の存在下、最終容積 ２００μｌで、室温で２時間インキュベートした。ＨＤＡＣ４のみを含むコントロールウェル(ポジティブ・コントロール)およびＨＤＡＣ４を含まないコントロールウェル(ネガティブ・コントロール)をマイクロプレートに含めた。ウシのトリプシン(１０μｌの０.４mg/ml溶液)を加え、プレートを室温でさらに１５分間インキュベートした。プレートを蛍光マイクロプレート・リーダーに入れ、励起波長 ３６０nmおよび放出波長 ４５０nm、カットオフ・フィルター ４３５nmで測定した。ＨＤＡＣ４を含む全てのウェル(ポジティブ・コントロールおよび試験化合物を含むウェル)についての蛍光値を、ネガティブ・コントロールの蛍光値を引くことによって補正し、用量応答曲線を４変数ロジスティック関数にフィッティングすることによってＩＣ_５０値を計算した。

【0093】

ＨＤＡＣ４活性を阻害できるために、本発明の薬物は、脳虚血により生じる神経変性；神経系の急性、外傷性または慢性変性過程、例えばパーキンソン病、ダウン症、認知症、例えば老人性認知症、レビー小体型認知症または前頭側頭型認知症、認知障害、認知機能障害、例えば軽度認知機能障害、記憶障害、アミロイド神経障害、末梢神経障害、アルツハイマー病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ニーマン・ピック病、例えばニーマン・ピック病Ｃ型、脳炎症、脳、脊髄または神経傷害、例えば外傷性脳傷害(ＴＢＩ)、神経外傷または脳外傷、血管性アミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う脳出血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症または脆弱Ｘ症候群；スクレイピー；脳アミロイド血管症；脳症、例えば伝染性海綿状脳症；または卒中の処置または予防に有用であり得る。本発明の薬物はまた、例えば認知症性状態、例えばアルツハイマー病に罹患している対象の認知強化において、または、放射性リガンドまたは陽電子放射断層撮影(ＰＥＴ)リガンドとして有用であり得る。

【0094】

また、ＨＤＡＣ４活性を阻害できるために、本発明の薬物は、メタボリックシンドローム(脂質異常症、肥満およびインスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿、高尿酸血症および凝固性亢進を含むがこれらに限定されない)、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能減少、非インスリン依存性真性糖尿病、２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病合併症、体重障害(肥満、体重過多、悪液質、過食症および摂食障害を含むがこれらに限定されない)、体重減少、消耗障害、肥満度指数およびレプチン関連疾患の処置または予防に有用であり得る。

【0095】

また、ＨＤＡＣ４活性を阻害できるために、本発明の薬物は、例えば、グルココルチコイドの異化副作用；慢性疲労症候群；慢性筋肉痛；骨折；急性疲労症候群；患者が待機手術を受けるかまたは病気により長期間入院したときのような床上安静による運動抑制；悪液質；慢性異化状態；摂食障害；化学療法の副作用；骨折に続発する消耗；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、慢性肝臓疾患、ＡＩＤＳ、無重力、癌悪液質、火傷および外傷回復、慢性異化状態、例えば昏睡、摂食障害、例えば食欲不振および化学療法に関連する消耗；腎不全に関連する消耗；肝不全の結果としての消耗；テストステロン低下またはＩＧＦ１低下または成長ホルモンレベル低下の結果としての消耗の結果として見られる筋萎縮症の処置または予防に有用であり得る。また、治療は、リポジストロフィー；肥満；筋肉減少症(加齢関連虚弱または加齢関連筋肉減少と定義される)；筋肉の強度および機能低下の状況に有用であり得る。また、治療は、筋肉減少を引き起こす筋炎、例えば封入体筋炎または何れかの炎症性筋疾患(myosites)の状況に有用であり得る。

【0096】

上記の適応において、適切な投与量は、例えば、薬学的有効成分として用いられた化合物、宿主、投与方法、状態、疾患または障害の性質および重症度、または望む効果に依存して変化する。しかし、一般的には、約０.１〜約１００mg/kg体重、好ましくは約１〜約５０mg/kg体重の１日投与量で、満足のいく結果が得られる。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、適応された１日投与量は、例えば１日４回までの分割投与または持続放出形態で好都合に投与される、約０.５〜約２０００mg、好ましくは約２〜約２００mgの範囲の本発明の薬物である。

【0097】

本発明の化合物を、何れかの慣用の経路で、特に経腸的に、好ましくは経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形態で、投与してよい。

【0098】

さらなる局面において、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせた、さらに所望により他の補助物質、例えばチトクロムＰ４５０酵素阻害剤、チトクロムＰ４５０による薬学的有効成分の分解を予防する薬物、薬学的有効成分の薬物動態を改善または増強する薬物、薬学的有効成分のバイオアベイラビリティーを改善または増強する薬物など、例えばグレープフルーツジュース、ケトコナゾールまたは好ましくはリトナビルと組み合わせた、薬学的有効成分として本発明の薬物を含む医薬組成物に関する。このような組成物は、慣用の方法で、例えばその成分を混合することによって製造され得る。単位投与形は、例えば、約０.１〜約１０００mg、好ましくは約１〜約５００mgの本発明の薬物を含む。

【0099】

さらに、本発明の医薬組成物は、固体の形態(カプセル剤、錠剤、丸薬、顆粒剤、散剤または坐剤を含み、これらに限定されない)、あるいは、液体の形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含み、これらに限定されない)で製造され得る。医薬組成物は、滅菌処理などの慣用の薬学的操作を行ってもよく、かつ／または慣用の不活性な希釈剤、滑沢剤または緩衝剤、および、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などのアジュバントを含んでもよい。

【0100】

典型的には、医薬組成物は、
ａ) 希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；
錠剤についてはさらに、
ｃ) 結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；
望ましいならば、
ｄ) 崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または、発泡性混合物；および／または
ｅ) 吸収剤(absorbent)、着色料、風味剤および甘味料；
と共に有効成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。

【0101】

錠剤は、当技術分野で既知の方法に従って、フィルムコートされても腸溶性コートされてもよい。

【0102】

経口投与に適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、またはシロップまたはエリキシルの形態で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物製造の分野で既知の何らかの方法に従って製造され、当該組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい製剤を提供するために、甘味料、風味剤、着色料および保存料からなる群から選択される１種以上の薬物を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適当な非毒性の薬学的に許容される添加物と混合した有効成分を含んでもよい。これらの添加物は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばとうもろこし澱粉またはアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、被覆されていないか、あるいは、消化器中での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間に亘る持続した作用を提供するための既知の方法によって被覆される。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分を不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは、有効成分を水または油性媒体、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセル剤として提供できる。

【0103】

注射可能な組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は、好都合には、脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から製造される。当該組成物は、滅菌処理されてもよく、そして／または、アジュバント、例えば保存料、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでもよい。さらに、それらはまた、他の治療上有益な物質を含んでもよい。当該組成物は、それぞれ、慣用の混合法、造粒法または被覆法に従って製造され、約０.１〜７５％、または、約１〜５０％の有効成分を含む。

【0104】

経皮適用に適当な組成物は、適当な担体と共に、有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適当な担体は、宿主の皮膚への通過を助ける吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材(backing member)、所望により担体と共に化合物を含む貯蔵部、所望により制御され予め定められた速度で長時間に亘り宿主の皮膚に本化合物を送達するための速度制御障壁、および、皮膚にデバイスを固定するための手段を含むバンデージの形態である。

【0105】

例えば皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、または、例えばエアロゾルなどによって送達するための噴霧可能な製剤を含む。このような局所送達系は、特に皮膚適用に適切であり、例えば皮膚癌を処置するために、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどでの予防的使用に適切である。従って、それらは、特に、当技術分野で周知の化粧用製剤を含む局所の使用に適している。これらは、可溶化剤、安定剤、張性増加剤(tonicity enhancing agent)、緩衝剤および保存料を含んでもよい。

【0106】

本明細書で用いられるとき、局所適用はまた、吸入または鼻腔内適用に関係し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形態で(単独でまたは混合物として、例えば乳糖との乾燥混合物で、または例えばリン脂質との混合成分粒子として)、乾燥粉末吸入器から、あるいは、エアゾールスプレー製剤の形態で、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーから、適当な噴射剤を使用してまたは使用せずに送達され得る。

【0107】

本発明は、さらに、水が特定の化合物の分解を容易にし得るため、有効成分として本発明の化合物を含む無水の医薬組成物および投与形を提供する。

【0108】

本発明の無水の医薬組成物は、無水または水分含量の少ない成分および水分の少ないまたは湿度の低い条件を用いて製造され得る。無水の医薬組成物は、無水の性質を維持するように製造され、保存され得る。それゆえに、無水の組成物は、適当な処方キットに含まれ得るように、水への曝露を防ぐことが知られている物質を用いて包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック、単位用量容器(例えばバイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むがこれらに限定されない。

【0109】

本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を遅らせる１種以上の薬物を含む医薬組成物および投与形を提供する。このような薬物は、本明細書で“安定剤”として記載され、これらは、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。

【0110】

前述に従って、さらなる局面において、本発明は、例えば神経変性、筋萎縮症またはメタボリックシンドロームを処置または予防する医薬として使用するための本発明の薬物に関する。さらなる態様において、本発明は、ＨＤＡＣ４活性が介在する疾患または障害の処置に使用するための本発明の薬物に関する。一つの態様において、本発明は、ハンチントン病、筋萎縮症または糖尿病／メタボリックシンドロームの処置に使用するための本発明の薬物に関する。他の態様において、本発明は、筋萎縮症の処置に使用するための本発明の薬物に関する。

【0111】

さらなる局面において、本発明は、例えば、神経変性、筋萎縮症またはメタボリックシンドロームを処置または予防する医薬の薬学的有効成分としての、本発明の薬物の使用に関する。さらなる態様において、本発明は、ＨＤＡＣ４活性が介在する疾患または障害を処置または予防する医薬の薬学的有効成分としての、本発明の薬物の使用に関する。一つの態様において、本発明は、ハンチントン病、筋萎縮症または糖尿病／メタボリックシンドロームを処置または予防する医薬の薬学的有効成分としての、本発明の薬物の使用に関する。

【0112】

さらなる局面において、本発明は、神経変性、筋萎縮症またはメタボリックシンドロームを処置または予防する医薬の製造における、本発明の薬物の使用に関する。さらなる態様において、本発明は、ＨＤＡＣ４活性が介在する疾患または障害を処置または予防する医薬の製造における、本発明の薬物の使用に関する。一つの態様において、本発明は、ハンチントン病、筋萎縮症または糖尿病／メタボリックシンドロームを処置または予防する医薬の製造における、本発明の薬物の使用に関する。

【0113】

さらなる局面において、本発明は、処置または予防が必要な対象において、神経変性、筋萎縮症またはメタボリックシンドロームを処置または予防する方法であって、当該対象に有効量の本発明の薬物を投与することを含む方法に関する。一つの態様において、本発明は、対象においてＨＤＡＣ４活性を調節する方法であって、当該対象に治療有効量の本発明の薬物を投与することを含む方法に関する。他の態様において、本発明は、処置または予防が必要な対象において、ＨＤＡＣ４活性が介在する疾患を処置または予防する方法であって、当該対象に有効量の本発明の薬物を投与することを含む方法に関する。また、他の態様において、本発明は、処置または予防が必要な対象において、ハンチントン病、筋萎縮症または糖尿病／メタボリックシンドロームを処置または予防する方法であって、当該対象に有効量の本発明の薬物を投与することを含む方法に関する。

【0114】

本発明の薬物は、単独の薬学的有効成分として、または、例えば神経変性、筋萎縮症またはメタボリックシンドロームの処置または予防に有効な他の薬学的有効成分の少なくとも１種との組み合わせ剤として投与できる。当該医薬組み合わせ剤は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に、予め定められた量の少なくとも２種の有効成分を含む単位投与形であり得る。あるいは、医薬組み合わせ剤は、少なくとも２種の有効成分を別個に含むパッケージの形態、例えば少なくとも２種の有効成分が別個に配置された、これらの有効成分を同時または別個に投与するのに適合させたパックまたはディスペンサー装置であり得る。さらなる局面において、本発明は、このような医薬組み合わせ剤に関する。

【0115】

さらなる局面において、本発明は、従って、同時または連続投与するための、治療有効量の本発明の薬物および第２薬物を含む医薬組み合わせ剤に関する。

【0116】

一つの態様において、本発明は、治療において、同時、別個または連続使用するための組み合わせ製剤として、本発明の薬物、および、少なくとも１種の他の治療薬を含む製品を提供する。一つの態様において、治療は、ＨＤＡＣ４活性が介在する疾患または状態の処置である。

【0117】

一つの態様において、本発明は、本発明の薬物および他の治療薬(複数の場合を含む)を含む医薬組成物を提供する。所望により、医薬組成物は、上記の薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでもよい。

【0118】

一つの態様において、本発明は、２以上の別個の医薬組成物であって、その少なくとも１つが本発明の薬物を含む医薬組成物を含むキットを提供する。一つの態様において、キットは、当該組成物を別個に保持する手段、例えば容器、分割瓶または分割ホイルパックを含む。このようなキットの例は、典型的に錠剤やカプセル剤などを包装するために用いられるブリスターパックである。本発明のキットは、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するために、例えば経口用および非経腸用の異なる投与形を投与するのに用いられ得るか、または、互いに別個の組成物をタイトレートするのに用いられ得る。服薬順守を助けるために、本発明のキットは、典型的に投与のための指示書を含む。

【0119】

本発明の組み合わせ治療において、本発明の薬物および他の治療薬は、同一または異なる製造者によって製造および／または製剤化され得る。さらに、本発明の化合物および他の治療薬は、一緒に、(i)組み合わせ製品が医師に手渡される前に(例えば本発明の化合物および他の治療薬を含むキットの場合)；(ii)投与直前に医師自身によって(または医師の指導の下で)；(iii)患者自身において、例えば本発明の化合物および他の治療薬の連続投与の間に、併用治療に併せられ得る。従って、本発明は、ＨＤＡＣ４活性が介在する疾患または状態の処置に使用するための、他の治療薬と共に投与するために製造される本発明の薬物を提供する。本発明はまた、ＨＤＡＣ４活性が介在する疾患または状態を処置するための、本発明の薬物と共に投与される他の治療薬の使用を提供する。

【0120】

本発明はまた、ＨＤＡＣ４活性が介在する疾患または状態を処置する方法に使用するための、他の治療薬と共に投与するために製造される本発明の薬物を提供する。本発明はまた、ＨＤＡＣ４活性が介在する疾患または状態を処置する方法に使用するための、本発明の薬物と共に投与するために製造される他の治療薬を提供する。本発明はまた、ＨＤＡＣ４活性が介在する疾患または状態を処置する方法に使用するための、他の治療薬と共に投与される本発明の薬物を提供する。本発明はまた、ＨＤＡＣ４活性が介在する疾患または状態を処置する方法に使用するための、本発明の薬物と共に投与される他の治療薬を提供する。

【0121】

本発明はまた、他の治療薬で予め(例えば２４時間以内に)処置された患者における、ＨＤＡＣ４活性が介在する疾患または状態を処置するための、本発明の薬物の使用を提供する。本発明はまた、本発明の薬物で予め(例えば２４時間以内に)処置された患者における、ＨＤＡＣ４活性が介在する疾患または状態を処置するための他の治療薬の使用を提供する。

【0122】

一つの態様において、本発明は、下記から選択される他の治療薬と組み合わせた本発明の化合物に関する：
(ａ) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル(アリセプト(商標))、リバスチグミン(イクセロン(商標))およびガランタミン(ラザダイン(商標))；
(ｂ) グルタミン酸受容体アンタゴニスト：例えばメマンチン(ナメンダ(商標));
(ｃ) 気分低下および易怒性に対する抗鬱剤：例えばシタロプラム(セレクサ(商標))、フルオキセチン(プロザック(商標))、パロキセチン(パキシル(商標))、セルトラリン(ゾロフト(商標))およびトラゾドン(デジレル(商標))；
(ｄ) 不安、不穏状態、言語分裂的挙動および抵抗についての抗不安薬：例えばロラゼパム(アチバン(商標))およびオキサゼパム(Serax(商標));
(ｅ) 幻覚、妄想、攻撃性、激越、敵意および非協同性に対する抗精神病薬：例えばアリピプラゾール(エビリファイ(商標))、クロザピン(クロザリル(商標))、ハロペリドール(Haldol(商標))、オランザピン(ジプレキサ(商標))、クエチアピン(セロクエル(商標))、リスペリドン(リスパダール(商標))およびジプラシドン(Geodon(商標));
(ｆ) 気分安定剤：例えばカルバマゼピン(テグレトール(商標))およびジバルプロエクス(Depakote(商標))；
(ｇ) ニコチンα−７アゴニスト；
(ｈ) ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト；
(ｉ) Ｈ３アゴニスト；および
(ｊ) アミロイド治療ワクチン。

【0123】

従って、他の態様において、本発明は、
i) 本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および、
ii)(ａ) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤
(ｂ) グルタミン酸受容体アンタゴニスト
(ｃ) 抗鬱剤
(ｄ) 抗不安薬
(ｅ) 抗精神病薬
(ｆ) 気分安定剤
(ｇ) ニコチンα−７アゴニスト
(ｈ) ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト
(ｉ) Ｈ３アゴニスト
から選択される少なくとも１つの化合物；および
iii) １種以上の薬学的に許容される添加物、希釈剤または担体
を含む医薬組成物を提供する。

【0124】

他の態様において、本発明は、下記から選択される他の治療薬と組み合わせた本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
ａ) 抗糖尿病薬、例えばインスリン、インスリン誘導体および模倣薬；インスリン分泌促進物質、例えばスルホニル尿素、例えばグリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、例えばメグリチニド、例えばナテグリニドおよびレパグリニド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばPTP-112；ＧＳＫ３(グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３)阻害剤、例えばSB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441およびNN-57-05445；ＲＸＲリガンド、例えばGW-0791およびAGN-194204；ナトリウム依存性ブドウ糖共輸送体阻害剤、例えばT-1095；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばBAY R3401；ビグアナイド、例えばメトホルミン；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１アナログ、例えばエキセンディン−４およびＧＬＰ−１模倣薬；およびＤＰＰ IV(ジペプチジルペプチダーゼ IV)阻害剤、例えばビルダグリプチン；
ｂ) 脂質低下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)還元酵素阻害剤、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)；スクアレン合成酵素阻害薬；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸胆汁酸結合レジン、例えばコレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸および他のＧＰＲ１０９アゴニスト；コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ；ＣＥＴＰ阻害剤(コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤)およびアスピリン；

【0125】

ｃ) 抗肥満薬、例えばオルリスタット、シブトラミンおよびカンナビノイド受容体１(ＣＢ１)アンタゴニスト、例えばリモナバント；
ｄ) 降圧剤、例えばループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラト、サンパトリラット(sampatrilat)およびファシドトリル；アンジオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；レニン阻害剤、例えばジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、RO 66-1132およびRO-66-1168；β−アドレナリン受容体遮断薬、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；強心薬、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロン合成酵素阻害剤；
ｅ) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト、例えばフェノフィブラート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、BMS-298585、L-796449、特許出願WO 2004/103995に特記された化合物、すなわち実施例１〜３５の化合物または請求項２１に特記された化合物、または、特許出願WO 03/043985に特記された化合物、すなわち実施例１〜７の化合物または請求項１９に特記された化合物、特に(Ｒ)−１−{４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸またはその塩。

【0126】

従って、一つの態様において、本発明は、
i) 本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および、
ii) ａ) 抗糖尿病薬、
ｂ) 脂質低下剤、
ｃ) 抗肥満薬、
ｄ) 降圧剤、
ｅ) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト
から選択される少なくとも１つの化合物；および
iii) １種以上の薬学的に許容される担体または希釈剤
を含む医薬組成物を提供する。

【0127】

他の具体的な抗糖尿病化合物は、Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633の図１〜７に記載されている。

【0128】

他の態様において、本発明は、下記から選択される他の治療薬と組み合わせた本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
ａ) ミオスタチン受容体阻害剤、
ｂ) ＩＧＦ１受容体アクチベーター、
ｃ) β２アドレナリン受容体アクチベーター、
ｄ) ＴＮＦ阻害剤、および、
ｅ) アンドロゲン受容体アクチベーター。

【0129】

従って、一つの態様において、本発明は、
i) 本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および、
ii) ａ) ミオスタチン受容体阻害剤、
ｂ) ＩＧＦ１受容体アクチベーター、
ｃ) β２アドレナリン受容体アクチベーター、
ｄ) ＴＮＦ阻害剤、および、
ｅ) アンドロゲン受容体アクチベーター
から選択される少なくとも１つの化合物、および、
iii) １種以上の薬学的に許容される担体または希釈剤
を含む医薬組成物を提供する。

【0130】

コード番号、一般名または商標名によって識別された治療薬の構造は、標準的な大要“The Merck Index”の現時点の版、または、データベース、例えばPatents International (例えばIMS World Publications)から取得できる。

【0131】

実施例
ＮＭＲ法
プロトンスペクトルを、Varian Mercury 400 MHz または Bruker Avance 400 または 600 MHz 装置で測定した。化学シフトを、メタノール(δ 3.31)、ジメチルスルホキシド(δ 2.50)またはクロロホルム(δ 7.26)に対するppmで記載する。

【0132】

実施例１〜１７におけるクロマトグラフィーおよびＬＣ／ＭＳ法
フラッシュクロマトグラフィー系：ISCO System, CombiFlash Companion ; IG Instrumenten-Gesellschaft AG. Cartusch System.

【0133】

ＵＰＬＣ−ＭＳ系(分析用)：Waters
カラム：Waters Acquity HSST3, 1.8μm, 2.1×50mm, ５０℃
溶出液：(Ａ)水＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ｍＭ 酢酸アンモニウム；(Ｂ)アセトニトリル＋０.０４％ 蟻酸；２〜９８％ Ｂ, １.４分
流速：１.２ml/分；温度 ３７℃

【0134】

方法Ａ
LaChrom Elite, Hitachi, HPLC system
カラム：VWR Chromolith SpeedRod RP-18e, 3.5μm, 4.6×50mm;
溶出液：水(＋０.１％ 蟻酸)：アセトニトリル(０.０８％ 蟻酸) ９５：５〜５：９５, ３.５分, ９５％ Ｂを１.０分間維持, 再平衡化１.５分；
流速：１.５ml/分；温度 ３７℃

【0135】

実施例１８〜４６におけるクロマトグラフィーおよびＬＣ／ＭＳ法
フラッシュクロマトグラフィー系：Isolera Four, Biotage

【0136】

分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー：Gilson GX281
カラム：Sunfire C18, 5μm, 30×100mm;
溶出液：Ａ＝水(＋０.１％ ＴＦＡ)、Ｂ＝アセトニトリル
濃度勾配：９５：５〜０：１００, ２０分
流速：３０ml/分
温度：２４℃

【0137】

ＬＣ−ＭＳ系(分析的)：
方法Ｂ
化学イオン化によるＭＳを含む Agilent 1100 HPLCシリーズ
カラム：Symmetry C8, 3.5μm, 2×50mm；
溶出液：Ａ＝水(＋０.１％ ＴＦＡ)、Ｂ＝アセトニトリル(＋０.１％ ＴＦＡ)
濃度勾配：９０：１０〜５：９５, ２分
流速：１.０ml/分
温度：５０℃

【0138】

方法Ｃ
エレクトロスプレーイオン化(ＥＳＩ)によるＭＳを含む Waters Acquity UPLC
カラム：Waters Aquity HSS T3, 1.8μm, 2.1×50mm;
溶出液：Ａ＝水(＋０.０５％ 蟻酸＋３〜７５ｍＭ 酢酸アンモニウム)、Ｂ＝アセトニトリル(＋０.０４％ 蟻酸)
濃度勾配：９８：２〜２：９８, １.４０分
流速：１.２ml/分
温度：５０℃

【0139】

方法Ｄ
エレクトロスプレーイオン化による Waters 2795 Alliance HT HPLC装置
カラム：SunFire C18, 3.5μm, 4.6×20mm;
溶出液：Ａ＝水(＋０.１％ ＴＦＡ)、Ｂ＝アセトニトリル(＋０.１％ ＴＦＡ)
濃度勾配：９５：０５〜０：１００, ４.０分
流速：３.０ml/分
温度：４５℃

【0140】

【表3】

【実施例】

【0141】

実施例１： Ｎ−(５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピラジン−２−イル)アセトアミド

【化14】

【0142】

５−アミノ−Ｎ'−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシミドアミド
ＥｔＯＨ(３０ml)中の２−アミノ−５−シアノピラジン(Ark Pharm Inc)(４.８７ｇ, ４０.５mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(６.２０ｇ, ８９mmol)に、トリエチルアミン(９.４４ｇ, ９３mmol)を加えた。反応物を８０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、少量のエタノールで洗浄し、高真空で乾燥し、５−アミノ−Ｎ'−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシミドアミドを黄色の粉末として得た(５.９ｇ, ３８.５mmol, 収率９５％)。
HPLC RT = 0.593分(方法Ａ), ESIMS [M+H]⁺ = 154

【0143】

５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピラジン−２−アミン
乾燥ＴＨＦ(６ml)中の５−アミノ−Ｎ'−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシミドアミド(１.１２ｇ, ７.３１mmol)に、室温で、２,２,２−無水トリフルオロ酢酸(４.６１ｇ, ２１.９４mmol)を加えた。暗黄色の溶液を加熱し、還流温度で１６時間撹拌した。次に、塩基性ｐＨに至るまで２５mol％ アンモニア溶液を添加することによって、反応を停止させた。塩水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗製の残渣(３.７５ｇ)をメタノール(２０ml)に溶解し、得られた黄色の溶液を６時間還流した。次に、溶媒を蒸発させ、残った残渣を高真空で乾燥した。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液で、そして塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、Klaeust9-001-EXP081である５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピラジン−２−アミンを褐色の固体として得た(１.８４ｇ, ７.５６mmol, 収率６６％)。
HPLC RT = 2.910分(方法Ａ), ESIMS [M+H]⁺ = 232

【0144】

Ｎ−(５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピラジン−２−イル)アセトアミド
ピリジン(２.５ml)中の５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピラジン−２−アミン(６０mg, ０.２６mmol)に、塩化アセチル(２２.４mg, ０.２８６mmol)を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。次に、反応溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の残渣についてフラッシュクロマトグラフィーを行い(ISCO CombiFlash Rf；２４ｇ シリカゲル, ジクロロメタン／メタノール)、Ｎ−(５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピラジン−２−イル)アセトアミドを黄色の粉末として得た(２０mg, ０.０７mmol, 収率２８％)。
HPLC RT = 3.053分(方法Ａ), ESIMS [M+H]⁺ = 274, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.2 (s, 1H), 9.52 (d, J=1.38 Hz, 1 H) 9.09 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 2.20 (s, 3 H)

【0145】

実施例２： ４−シアノ−Ｎ−(５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピラジン−２−イル)ベンズアミド

【化15】

４−シアノ−Ｎ−(５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピラジン−２−イル)ベンズアミドを、実施例１に記載された方法と類似の方法を用いて合成した。
HPLC RT = 3.577分(方法Ａ), ESIMS [M+H]⁺ = 361, 明桃色の粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.92 - 11.95 (m, 1 H) 9.64 - 9.66 (m, 1 H) 9.19 - 9.22 (m, 1 H) 8.21 - 8.24 (m, 1 H) 8.19 - 8.22 (m, 1 H) 8.07 - 8.09 (m, 1 H) 8.05 - 8.07 (m, 1 H)

【0146】

実施例３： Ｎ−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン

【化16】

【0147】

２−(メチル(ピリジン−４−イルメチル)アミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
１,４−ジオキサン(３ml)中の２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボニトリル(Biofine International Inc.)(３９０mg, ２.５８mmol)の溶液に、Ｎ−メチル−１−(ピリジン−４−イル)メタンアミン(Fisher Scientific International - Maybridge)(７８９mg, ２.５０mmol)を室温で加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波オーブン中、１７０℃で１０時間加熱した。次に、溶媒を高真空で蒸発させ、残った油性残渣について、フラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い(ISCO CombiFlash Rf；８０ｇ シリカゲル, ジクロロメタン／メタノール)、２−(メチル(ピリジン−４−イルメチル)アミノ)ピリミジン−５−カルボニトリルを黄色の粉末として得た(４０４mg, １.６５mmol, 収率６４％)。
HPLC RT 1.323分(方法Ａ); ESIMS [M+1]⁺ 226

【0148】

Ｎ'−ヒドロキシ−２−(メチル(ピリジン−４−イルメチル)アミノ)ピリミジン−５−カルボキシミドアミド
エタノール(６ml)中の２−(メチル(ピリジン−４−イルメチル)アミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル(４００mg, ０１.７８mmol)の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(２７１mg, ３.９１mmol)およびトリエチルアミン(４１３mg, ４.０８mmol)を加えた。黄色の反応混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。次に、反応混合物を５℃に冷却し、撹拌した。沈殿した白色の生成物を濾過して取り、高真空で乾燥し、Ｎ'−ヒドロキシ−２−(メチル(ピリジン−４−イルメチル)アミノ)ピリミジン−５−カルボキシミドアミドを白色の粉末として得た(３０４mg, １.１２mmol, 収率６３％)。
HPLC RT 0.570分(方法Ａ); ESIMS [M+1]⁺ 259

【0149】

Ｎ−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン
ＴＨＦ(４ml)中のＮ'−ヒドロキシ−２−(メチル(ピリジン−４−イルメチル)アミノ)ピリミジン−５−カルボキシミドアミド(３００mg, １.１６２mmol)の混合物を５℃に冷却し、２,２,２−無水トリフルオロ酢酸(７３２mg, ３.４８０mmol)を滴下し、次いで反応物を５℃で１５分間撹拌した。次に反応混合物を高真空で濃縮し、粗生成物についてフラッシュクロマトグラフィーを行った(ISCO CombiFlash Rf；４０ｇ シリカゲル, ジクロロメタン／メタノール)。生成物を含むフラクションを合わせて、減圧で蒸発させ、残渣を高真空で乾燥し、Ｎ−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミンを白色の粉末として得た(３０２mg, ０.８８９mmol, 収率７７％)。
Rt= 2.817分(方法Ａ), ESIMS [M+H]⁺ = 337; ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 8.89 - 9.16 (m, 2 H) 8.69 - 8.77 (m, 2 H) 7.83 - 7.90 (m, 2 H) 5.22 - 5.28 (m, 2 H) 3.43 (s, 3 H); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 - 9.08 (m, 1 H) 8.91 - 8.93 (m, 1 H) 8.71 (d, J=6.27 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=5.90 Hz, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 3.31 (s, 3 H)

【0150】

下記の実施例４〜１７を実施例３に記載された方法と類似の方法を用いて製造した。

【0151】

実施例４： Ｎ−ベンジル−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン(ＴＦＡ塩)

【化17】

HPLC RT 3.973分(方法Ａ) ESIMS [M+1]⁺ 322, 白色の残渣
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.89 (s, 1 H) 8.89 (s, 1 H) 8.69 - 8.71 (m, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 4 H) 7.21 - 7.28 (m, 1 H) 4.59 - 4.64 (m, 2 H)

【0152】

実施例５： Ｎ−((２−クロロピリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−メチル−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン(ＴＦＡ塩)

【化18】

HPLC RT 3.977分(方法Ａ) ESIMS [M+1]⁺ 371, 白色の残渣
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.88 - 9.10 (m, 2 H) 8.36 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.27 (dd, J=5.14, 1.38 Hz, 1 H) 5.01 (s, 2 H) 3.28 (s, 3 H)

【0153】

実施例６： Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン

【化19】

HPLC RT 2.590分(方法Ａ) ESIMS [M+1]⁺ 323, 白色の残渣
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.96 - 8.99 (s, 1 H) 8.85 - 8.87 (s, 2 H) 8.77 (d, J=6.40 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=6.40 Hz, 2 H) 4.83 (d, J=6.15 Hz, 2 H)

【0154】

実施例７： Ｎ−(１−フェニルエチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン

【化20】

HPLC RT 4.090分(方法Ａ) ESIMS [M+1]⁺ 336, 白色の残渣
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.81 - 8.92 (m, 2 H) 8.69 - 8.76 (m, 1 H) 7.28 - 7.44 (m, 4 H) 7.18 - 7.26 (m, 1 H) 5.23 (s, 1 H) 1.45 - 1.53 (m, 3 H)

【0155】

実施例８： Ｎ−((６−メチルピリジン−３−イル)メチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン

【化21】

HPLC RT 2.623分(方法Ａ) ESIMS [M+1]⁺ 337, 黄色の残渣
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.86 - 8.97 (m, 2 H) 8.69 - 8.78 (m, 1 H) 8.56 - 8.64 (s, 1 H) 7.96 - 8.09 (m, 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 1 H) 4.62 - 4.71 (m, 2 H) 2.55 - 2.57 (s, 3 H)

【0156】

実施例９： Ｎ−(１−(ピリジン−４−イル)エチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン

【化22】

HPLC RT 2.663分(方法Ａ) ESIMS [M+1]⁺ 337, 白色の残渣
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.94 (br. s., 1 H) 8.88 (d, J=7.40 Hz, 1 H) 8.82 (br. s., 1 H) 8.68 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=5.14 Hz, 2 H) 5.22 - 5.35 (m, 1 H) 1.53 (d, J=7.03 Hz, 3 H)

【0157】

実施例１０： Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン

【化23】

HPLC RT 2.640分(方法Ａ) ESIMS [M+1]⁺ 323, 白色の残渣
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.92 (d, J=4.02 Hz, 2 H) 8.72 - 8.78 (m, 1 H) 8.69 (d, J=1.38 Hz, 1 H) 8.56 - 8.62 (m, 1 H) 7.98 - 8.05 (m, 1 H) 7.56 - 7.64 (m, 1 H) 4.69 (d, J=6.15 Hz, 2 H)

【0158】

実施例１１： Ｎ−((６−メチルピリジン−２−イル)メチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン

【化24】

HPLC RT 2.693分(方法Ａ) ESIMS [M+1]⁺ 337, 白〜黄色の残渣
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.85 - 8.99 (m, 2 H) 8.68 - 8.78 (m, 1 H) 7.79 - 7.92 (m, 1 H) 7.22 - 7.41 (m, 2 H) 4.72 (d, J=5.90 Hz, 2 H) 2.55 (s, 3 H)

【0159】

実施例１２： (Ｒ)−Ｎ−(１−フェニルエチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン

【化25】

HPLC RT 4.070分(方法Ａ) ESIMS [M+1]⁺ 336, 白色の残渣
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.85 (d, J=12.92 Hz, 2 H) 8.71 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 2 H) 7.32 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 5.23 (m, 1 H) 1.48 (d, J=6.90 Hz, 3 H)

【0160】

実施例１３： (Ｒ)−Ｎ−(１−フェニルプロピル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン

【化26】

HPLC RT 4.227分(方法Ａ) ESIMS [M+1]⁺ 350, 白〜灰色の残渣
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.84 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 8.67 - 8.73 (m, 1 H) 7.40 (d, J=7.15 Hz, 2 H) 7.32 (t, J=7.59 Hz, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 4.89 - 5.07 (m, 1 H) 1.68 - 1.97 (m, 2 H) 0.90 (t, J=7.34 Hz, 3 H)

【0161】

実施例１４： Ｎ−メチル−Ｎ−(２−(ピリジン−４−イル)エチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン

【化27】

HPLC RT 2.820分(方法Ａ) ESIMS [M+1]⁺ 351, 白色の残渣
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.81 - 9.04 (m, 2 H) 8.68 (d, J=6.27 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 4.05 (t, J=7.09 Hz, 2 H) 3.19 (s, 3 H) 3.11 - 3.17 (m, 2 H)

【0162】

実施例１５： Ｎ−(１−(ピリジン−４−イル)プロピル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン

【化28】

HPLC RT 2.743分(方法Ａ) ESIMS [M+1]⁺ 351, 明黄色の残渣
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.91 - 8.96 (m, 1 H) 8.86 - 8.91 (m, 1 H) 8.78 - 8.83 (m, 1 H) 8.70 - 8.75 (m, 2 H) 7.77 - 7.83 (m, 2 H) 5.08 - 5.17 (m, 1 H) 1.81 - 1.90 (m, 2 H) 0.97 (t, 3 H)

【0163】

実施例１６： Ｎ−(１−(２−メチルピリジン−４−イル)エチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン

【化29】

HPLC RT 2.610分(方法Ａ) ESIMS [M+1]⁺ 351, 不透明〜白色の残渣
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.80 - 8.96 (m, 2 H) 8.74 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.19 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 5.08 - 5.25 (m, 1 H) 2.44 (s, 3 H) 1.48 (d, J=7.03 Hz, 3 H)

【0164】

実施例１７： Ｎ−メチル−Ｎ−((２−メチルピリジン−４−イル)メチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−２−アミン

【化30】

HPLC RT 2.733分(方法Ａ) ESIMS [M+1]⁺ 351, 無色の残渣
1H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ ppm 8.87 - 9.15 (m, 2 H) 8.61 (d, J=6.15 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.74 (d, J=6.15 Hz, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 2.77 (s, 3 H)

【0165】

下記のアミンを、実施例１８〜２６の製造に用いた。
アミン１： (Ｒ)−Ｎ１−ベンジル−Ｎ１−メチルプロパン−１,２−ジアミン

【化31】

【0166】

(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル (１−(ベンジル(メチル)アミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)カルバメート
５０mlのＴＨＦ中の、ＢＯＣ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ(３.３０, １７.４４mmol)および２.７ml(１９.５mmol)のトリエチルアミンを−３０℃に冷却し、クロロ蟻酸イソブチル(２.４７ml, １８.８mmol)を滴下して処理した。冷却浴を取り、白色の懸濁液を室温で３時間撹拌した。再度０℃に冷却した後、１０mlのＴＨＦ中のベンジルメチルアミン(２.３７ml, １８.３mmol)およびトリエチルアミン(３.０６ml, ２２.０mmol)の溶液をゆっくりと加えた。環境温度で一夜撹拌し、次に、３０mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。大部分のＴＨＦを減圧下で除去した。得られた水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄した。真空で濃縮し、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーによって精製し(Biotage Isolera Four, ヘプタン／酢酸エチル １００：０〜６０：４０)、表題生成物を無色の油状物の形態で得た(４.０９ｇ, １４.０mmol, ８０％)。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.15 - 7.42 (m, 5 H) 7.04 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 4.54 (d, J=14.49 Hz, 1 H) 4.37 - 4.51 (m, 2 H) 2.95 (s, 3 H) 1.38 (s, 9H) 1.17 (d, J=1.00 Hz, 3 H)
MS(APCI) m/e 293 (M+H)⁺ RT=1.98分(方法Ｂ)

【0167】

(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル (１−(ベンジル(メチル)アミノ)プロパン−２−イル)カルバメート
水素化リチウムアルミニウムを、ジエチルエーテル(３０ml)中の上で製造したアミド(２.９ｇ, ９.４２mmol)の０〜５℃に冷却した溶液に、アルゴン雰囲気下でゆっくりと加えた。混合物をその温度で３時間撹拌し、そのとき、ＴＬＣ分析により、出発物質が残っていないことが示された。氷浴温度で、１mlの水、１mlの２０％ 水酸化ナトリウム水溶液、さらに１mlの水を連続して注意深く添加することによって、反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、３０分間撹拌した。酢酸エチル／水による抽出で後処理し、真空で濃縮し、粗生成物を得た(２.６ｇ, ８.４１mmol, ８９％)。これは、次の工程に直接用いるのに十分なほど純粋(約９０％)であった。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.15 - 7.47 (m, 5 H) 4.60 - 4.84 (m, 1 H) 3.76 (s, 2 H) 3.37 - 3.60 (m, 2 H) 2.23 - 2.42 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 1.46 (s, 9 H) 1.15 (d, J=1.00 Hz, 3 H)
MS(APCI) m/e 279 (M+H)⁺ RT=1.54分(方法Ｂ)

【0168】

(Ｒ)−Ｎ１−ベンジル−Ｎ１−メチルプロパン−１,２−ジアミン
最後の工程で得られた粗生成物(１.０ｇ, ３.５９mmol)を、ＨＣｌ溶液(９ml, ジオキサン中４Ｍ)で処理した。室温で３時間撹拌した後、加水分解が完了した。真空で濃縮すると褐色の油状物が残った。これを酢酸エチルと２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液の層間に分配した。有機層を濃縮した後に得られた粗製の褐色の油状生成物をクロマトグラフィーによって精製し(Biotage Isolera Four, ジクロロメタン／メタノール １００：０〜９０：１０)、表題生成物を黄色の油状物の形態で得た(２３０mg, １.２９mmol, ３６％)。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.17 - 7.36 (m, 5 H) 3.34 - 3.54 (m, 2 H) 2.92 - 3.03 (m, 1 H) 2.00 - 2.19 (m, 5 H) 0.91 (d, J=6.21 Hz, 3 H)
MS(APCI) m/e 179 (M+H)⁺ RT= 0.29分(方法Ｂ)

【0169】

下記のアミンを、アミン１と類似の方法で製造した。
アミン２： (Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１,２−ジアミン

【化32】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.58 (br. s., 1 H) 7.16 - 7.52 (m, 3 H) 3.77 (br. s., 1 H) 3.25 (d, J=12.99 Hz, 2 H) 2.83 (d, J=1.00 Hz, 6 H) 1.31 (d, J=6.40 Hz, 3 H)

【0170】

アミン３： (Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジエチルプロパン−１,２−ジアミン

【化33】

1H NMR (400 MHz, MeOH- d₄) δ ppm 3.89 - 4.03 (m, 1 H) 3.35 - 3.54 (m, 5 H) 3.26 - 3.31 (m, 1 H) 1.49 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.42 (t, 6 H)

【0171】

アミン４： (Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−メチルブタン−１,２−ジアミン

【化34】

1H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ ppm 3.73 - 3.80 (m, 1 H) 3.37 - 3.53 (m, 4 H) 3.21 - 3.32 (m, 2 H) 2.07 - 2.20 (m, 1 H) 1.43 (d, J=6.36 Hz, 6 H) 1.12 (dd, J=6.85, 1.71 Hz, 6 H)

【0172】

実施例１８： (Ｒ)−Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド

【化35】

【0173】

６−(Ｎ'−ヒドロキシカルバムイミドイル)ニコチン酸
６−シアノニコチン酸(１.５０ｇ, １０.１mmol)を、６０mlのＥｔＯＨに溶解し、室温で、過剰のヒドロキシルアミン(３.０ml, ５０mmol, 水中５０％)で処理した。黄色の溶液を１２時間撹拌した後、白色の懸濁液を濾過し、石油エーテルで洗浄した。
収量：１.７５ｇ(９.６６mmol, ９５％), 白色の固体
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.08 (br. s, 1 H) 9.01 (d, J=1.13 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J=8.28, 2.07 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 5.91 (br. s, 2 H)
MS(APCI) m/e 182 (M+H)⁺ RT= 0.23分(方法Ｂ)

【0174】

６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチン酸
上の工程で製造した生成物(８００mg, ４.４２mmol)を２２mlのＴＨＦに溶解し、無水トリフルオロ酢酸(１.９ml, １３.５mmol)で処理した。反応物を６０℃で１４時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル／ジクロロメタンに懸濁し、表題化合物を白色の固体として得た(８３０mg, ３.２０mmol, ７３％)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.81 (br. s, 1 H) 9.26 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 8.44 - 8.61 (m, 1 H) 8.29 (d, J=8.20 Hz, 1 H)
MS(APCI) m/e 260 (M+H)⁺ RT= 1.74分(方法Ｂ)

【0175】

(Ｒ)−Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド
前述の工程で製造した酸(１２５mg, ０.４８２mmol)を１mlのＤＭＦに溶解し、ＤＩＰＥＡ(３３７μｌ, １.９３mmol)およびＨＡＴＵ(２５７mg, ０.６７５mmol)で処理した。３０分間撹拌した後、(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１,２−ジアミン 二塩酸塩を混合物に加え、バイアルをさらに２時間撹拌した。揮発成分を除去し、残渣をＨＰＬＣによって精製し(SunFire C 18カラム, 水／アセトニトリル ７０：３０〜２０：８０)、生成物を黄色の泡状物質の形態で得た(８５mg, ０.２５mmol, ５１％)。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.22 (s, 1 H) 9.19 (br. s, 1 H) 8.88 (d, J=8.47 Hz, 1 H) 8.48 (dd, J=8.19, 1.79 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 4.39 - 4.59 (m, 1 H) 3.15 - 3.31 (m, 2 H) 2.74 - 2.92 (m, 6 H) 1.15 - 1.31 (m, 3 H)
MS(APCI) m/e 344 (M+H)⁺ RT= 1.44分(方法Ｂ)

【0176】

実施例１９〜２３を、実施例１８と類似の方法で製造した。

【0177】

実施例１９： Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド

【化36】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.18 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 8.45 (dd, J=8.19, 2.16 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 4.10 - 4.30 (m, 1 H) 2.44 (br. s, 1 H) 2.20 (br. s, 7 H) 1.17 (d, J=6.78 Hz, 3 H)
MS(APCI) m/e 344 (M+H)⁺ RT= 1.42分(方法Ｂ)

【0178】

実施例２０： (Ｓ)−Ｎ−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド

【化37】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.19 (s, 1 H) 8.58 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 4.80 (t, J=5.55 Hz, 1 H) 4.06 (dt, J=13.36, 6.49 Hz, 1 H) 3.48 (dt, J=10.68, 5.48 Hz, 1 H) 3.36 - 3.43 (m, 1 H) 1.16 (d, J=6.59 Hz, 3 H)
MS(APCI) m/e 317 (M+H)⁺ RT= 1.60分(方法Ｂ)

【0179】

実施例２１： (Ｒ)−Ｎ−(１−(ベンジル(メチル)アミノ)プロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド

【化38】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.18 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.38 (dd, J=12.14, 7.25 Hz, 1 H) 2.44 - 2.48 (m, 1 H) 3.52 (q, J=13.36 Hz, 2 H) 4.19 - 4.39 (m, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 4 H) 8.28 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.44 (dd, J=8.09, 1.88 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 9.18 (d, J=1.51 Hz, 1 H)
MS(APCI) m/e 420 (M+H)⁺ RT=1.71分(方法Ｂ)

【0180】

実施例２２： (Ｒ)−Ｎ−(１−(ジエチルアミノ)−３−メチルブタン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド

【化39】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.19 (br. s., 1 H) 8.45 (br. d, J=7.50 Hz, 2 H) 8.29 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 3.99 - 4.19 (m, 1 H) 2.49 - 2.66 (m, 6 H) 1.88 (dq, J=13.01, 6.52 Hz, 1 H) 0.98 - 1.17 (m, 6 H) 0.93 (dd, J=16.85, 6.68 Hz, 6 H)
MS(APCI) m/e 400 (M+H)⁺ RT=1.70分(方法Ｂ)

【0181】

実施例２３： (Ｒ)−Ｎ−(１−(ジエチルアミノ)プロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド

【化40】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.18 (s, 1 H) 8.62 (br. s., 1 H) 8.44 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 4.09 - 4.28 (m, 1 H) 2.61 (m, 6 H) 1.19 (d, J=6.40 Hz, 3 H) 1.00 (br. t, 6 H)
MS(APCI) m/e 372 (M+H)⁺ RT=1.56分(方法Ｂ)

【0182】

実施例２４： (Ｒ)−Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピコリンアミド

【化41】

【0183】

５−(Ｎ'−ヒドロキシカルバムイミドイル)ピコリン酸
エタノール(２０ml)中の５−シアノピコリン酸(３００mg, ２.０３mmol)の溶液に、過剰のヒドロキシルアミン(１.２ml, ２０.３mmol, 水中５０％)を加えた。得られた白色の懸濁液を室温で１５時間撹拌した。形成した固体を濾過し、次に、少量の水で洗浄すると、粗生成物が得られた(３２８mg, １.８１mmol, ８９％)。これは、次の環化工程に十分なほど純粋であった。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.10 (dd, J=8.20, 2.34 Hz, 2 H) 7.89 - 8.03 (m, 2 H) 6.03 (s, 3 H)
MS(APCI) m/e 182 (M+H)⁺ RT= 0.19分(方法Ｂ)

【0184】

５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピコリン酸
前述の工程で得られた中間体(２００mg, １.１０mmol)を１１mlのＴＨＦに懸濁し、無水トリフルオロ酢酸(０.２０ml, １.４３mmol)で処理し、室温で６０時間撹拌した。揮発成分を真空で揮散させ、残渣を水と酢酸エチルの混合物に溶かした。水層を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、僅かに褐色の生成物を得た(２０９mg, ０.０７１mmol, ７３％)。これをさらに精製することなく用いた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.30 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=8.20, 1.95 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=8.20 Hz, 1 H)
MS(APCI) m/e 260(M+H)⁺ RT= 1.70分(方法Ｂ)

【0185】

(Ｒ)−Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピコリンアミド
４mlのＤＭＦ中の上で製造した酸(１１０mg, ０.４２４mmol)の溶液を、ＨＡＴＵ(１６９mg, ０.４４６mmol)およびＤＩＰＥＡ(７４μｌ, ０.４２４mmol)で処理した。５分間撹拌した後、１mlのＤＭＦ中の(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１,２−ジアミンの二塩酸塩および３当量のＤＩＰＥＡ(２２３μｌ, １.２８mmol)の混合物を加えた。得られた黄色の懸濁液を２時間撹拌した。酢酸エチルおよび水で後処理した後、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し(Biotage Isolera Four, ジクロロメタン／メタノール １００：０〜９０：１０)、表題生成物を黄色の樹脂状物質の形態で得た(６８mg, ０.１９２mmol, ４５％)。これをジエチルエーテルで処理して結晶化した。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.26 (dd, J=2.07, 0.75 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 8.64 (dd, J=8.19, 2.16 Hz, 1 H) 8.26 (dd, J=8.19, 0.66 Hz, 1 H) 4.08 - 4.26 (m, 1 H) 2.23 (dd, J=11.76, 5.74 Hz, 2 H) 2.16 (s, 6 H) 1.15 - 1.23 (m, 3 H)
MS(APCI) m/e 344(M+H)⁺ RT= 1.56分(方法Ｂ)

【0186】

実施例２５： (Ｒ)−３−クロロ−Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピコリンアミド

【化42】

【0187】

３−クロロ−５−(Ｎ'−ヒドロキシカルバムイミドイル)ピコリン酸
エタノール(１０ml)中の３−クロロ−５−シアノピコリン酸(２４０mg, １.３１５mmol)の溶液に、過剰のヒドロキシルアミン(０.８０ml, １３.０mmol, 水中５０％)を加えた。得られた白色の懸濁液を室温で一夜撹拌した。形成した固体を濾過し、次に少量のエタノール、ジエチルエーテル、そして石油エーテルで洗浄すると、望む生成物が得られた(２７７mg, １.２２mmol, ９３％)。これは次の環化工程に十分なほど純粋であった。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.00 (br. s, 1 H) 8.71 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 6.06 (s, 2 H)
MS(APCI) m/e 216(M+H)⁺ RT= 0.18分(方法Ｂ)

【0188】

３−クロロ−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピコリン酸
３−クロロ−５−(Ｎ'−ヒドロキシカルバムイミドイル)ピコリン酸(３２０mg, １.４１mmol)を１０mlのＴＨＦに懸濁し、無水トリフルオロ酢酸(０.６０ml, ４.２３mmol)で処理し、マイクロ波オーブン中、６０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、揮発成分を真空で揮散させ、残渣油状物を、少量の酢酸エチルおよびジエチルエーテルで結晶化した。石油エーテルで濯ぎ、高真空下で乾燥した後、ベージュ色の結晶を得た(３２０mg, １.０９mmol, ７７％)。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 14.36 (br. s, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H)
MS(APCI) m/e 250[(M+H)⁺-CO₂] RT= 1.87分(方法Ｂ)

【0189】

(Ｒ)−３−クロロ−Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピコリンアミド
４mlのＴＨＦ中の上で製造した酸(１５５mg, ０.５２８mmol)を、ＨＯＢＴ(９３mg, ０.６０７mmol)およびＥＤＣ・ＨＣｌ(１２７mg, ０.６６０mmol)で処理し、次に、１mlのＴＨＦ中の(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１,２−ジアミンの二塩酸塩(１１１mg, ０.６３４mmol)およびＤＩＰＥＡ(２５８μｌ, １.４８mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。酢酸エチルおよび水で後処理した後、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し(Biotage Isolera Four, ジクロロメタン／メタノール １００：０〜９５：５)、表題生成物を黄色の結晶の形態で得た(５９mg, ０.１５６mmol, ３０％)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.15 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 8.59 (m, J=2.00 Hz, 2 H) 3.98 - 4.24 (m, 1 H) 3.35 (m, J=2.00 Hz, 1 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 2.48 - 2.52 (m, 6 H) 1.11 - 1.20 (m, 3 H)
MS(APCI) m/e 378(M+H)⁺ RT= 1.58分(方法Ｂ)

【0190】

実施例２６： (Ｒ)−Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−５−カルボキサミド

【化43】

【0191】

２−(Ｎ'−ヒドロキシカルバムイミドイル)ピリミジン−５−カルボン酸
エタノール(３００ml)中の２−シアノピリミジン−５−カルボン酸(４.７０mg, ３１.５mmol)の溶液に、過剰のヒドロキシルアミン(１９ml, ３１５mmol, 水中５０％)を加えた。得られた白色の懸濁液を室温で１時間撹拌した。形成した固体を濾過し、次にメタノールで洗浄すると、望む生成物が純粋な形態で得られた(５.７ｇ, ３１mmol, ９８％)。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.29 (br. s, 1 H) 9.09 (s, 2 H) 6.77 - 8.55 (m, 1 H) 5.88 (br. s, 2 H)
MS(APCI) m/e 183(M+H)⁺ RT= 0.167分(方法Ｂ)

【0192】

２−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−５−カルボン酸
上で製造した中間体(４.０ｇ, ２２.０mmol)を１１０mlのＴＨＦに懸濁し、３当量の無水トリフルオロ酢酸(９.３ml, ６６mmol)で処理し、７５℃で５日間撹拌した。混合物を冷却し、揮発成分を真空で揮散させ、残渣をジエチルエーテルで磨砕した。生成物をベージュ色の固体として得た(２.５０ｇ, ９.５１mmol, ４３％)。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.45 (s, 2 H)
MS(ESI) m/e 261(M+H)⁺ RT= 1.35分(方法Ｃ)

【0193】

(Ｒ)−Ｎ−(１−(ジメチルアミノ)プロパン−２−イル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−５−カルボキサミド
(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１,２−ジアミンの二塩酸塩(９７mg, ０.５５４mmol)を４.５mlのＴＨＦに溶解し、ＨＯＢＴ(８１mg, ０.５３１mmol)、ＥＤＣ・ＨＣｌ(１１１mg, ０.５７７mmol)およびＤＩＰＥＡ(３２２μｌ, １.８４５mmol)で処理した。約１分間撹拌した後、上で製造した酸(１２０mg, ０.４６１mmol)を加えた。７０℃で１時間撹拌を続け、反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水に溶かした。真空で濃縮後に得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製し(Sunfire C 18カラム, 水／アセトニトリル ９５：５〜７０：３０)、望む生成物のＴＦＡ塩を得た。SPE PL-HCO₃ MP-樹脂カートリッジ(Varian)で濾過し、遊離塩基を得た(１５０mg, ０.４１４mmol, ９０％)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.39 (s, 2 H) 8.74 (d, J=8.16 Hz, 1 H) 4.20 (dt, J=14.21, 7.01 Hz, 1 H) 2.43 (dd, J=12.11, 7.59 Hz, 1 H) 2.24 (dd, J=12.11, 6.84 Hz, 1 H) 2.19 (s, 6 H) 1.19 (d, J=6.65 Hz, 3 H)
MS(APCI) m/e 345(M+H)⁺ RT= 1.274分(方法Ｂ)

【0194】

実施例２７： Ｎ−ベンジル−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−３−アミン

【化44】

【0195】

５−アミノ−Ｎ'−ヒドロキシピコリンイミドアミド
エタノール(１５０ml)中のアミノピコリノニトリル(２.０ｇ, １６.７９mmol)の懸濁液を、室温で、過剰のヒドロキシルアミン(１０.０８ml, １６８mmol, 水中５０％)で処理した。僅かに赤色の混合物を約５０mlの容積になるまで真空で減少させた後、ジエチルエーテルを加えた。溶解性部分を幾らかのネバネバした物質から分離し、有機層を真空で濃縮した。得られた粗製の物質をＥｔ_２Ｏで再結晶し、生成物をベージュ色の固体の形態で得た(１.４８ｇ, ９.７３mmol, ５８％)。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.42 (s, 1 H) 7.86 (d, J=2.42 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 6.91 (dd, J=8.48, 2.62 Hz, 1 H) 5.46 - 5.65 (m, 4 H)
MS(APCI) m/e 153(M+H)⁺ RT= 0.162分(方法Ｂ)

【0196】

２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−３−イル)アセトアミド
および
６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−３−アミン
ＴＨＦ(４０ml)中の上の工程で製造した物質(７０３mg, ４.６２mmol)の溶液を、１０℃で、無水トリフルオロ酢酸(１.３ml, ９.２４mmol)を滴下して処理した。冷却浴を取り、一夜撹拌を続けた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルの層間に分配し、合わせた有機層を水で洗浄し、真空で濃縮した。得られた黄色〜橙色の残渣をジクロロメタンで磨砕し、２種の生成物の混合物を含むベージュ色の固体を得た。橙色の濾液は、主にトリフルオロアセトアミドを含む。これをクロマトグラフィーによって精製し(Biotage Isolera Four, ヘプタン／酢酸エチル １００：０〜７０：３０)、白色の固体を得た(２９９mg, ０.９１mmol, ２０％)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.79 (s, 1 H) 8.94 (s, 1 H) 8.25 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.59 Hz, 1 H)
MS(APCI) m/e 327 (M+H)⁺ RT= 2.12分(方法Ｂ)

【0197】

ベージュ色の固体をＨＰＬＣによって精製し(SunFire C 18カラム, 水：アセトニトリル＝９７：３〜７０：３０)、遊離アニリンを僅かに桃色の固体の形態で得た(１３９mg, ０.６０mmol, １３％)。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.08 (d, J=2.62 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J=8.48, 2.62 Hz, 1 H) 6.22 (s, 1 H)
MS(APCI) m/e 231 (M+H)⁺ RT= 1.56分(方法Ｂ)

【0198】

Ｎ−ベンジル−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−３−アミン
２.６mlのＤＭＦ中の上で製造したアミン(１５０mg, ０.６５２mmol)、臭化ベンジル(１００μｌ, ０.８５mmol)および炭酸セシウム(３２０mg, ０.９８mmol)の混合物を、マイクロ波オーブン中、１４０℃で加熱した。３０分後に変換が完了し、暗色の懸濁液を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、黄色の樹脂状物質を得た。精製し(Biotage Isolera Four, ヘプタン／酢酸エチル １００：０〜７０：３０)、黄色の固体を得た(９８mg, ０.２０８mmol, ３２％)。
mp 81-84 ℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.18 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.31 - 7.43 (m, 5 H) 7.23 - 7.31 (m, 1 H) 7.03 (dd, J=8.59, 2.73 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=5.86 Hz, 2 H)
MS(APCI) m/e 321 (M+H)⁺ RT= 2.17分(方法Ｂ)

【0199】

実施例２８： Ｎ−ベンジル−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン

【化45】

【0200】

６−(ベンジルアミノ)ニコチノニトリル
アミノニコチノニトリル(２.０ｇ, １６.８mmol)、臭化ベンジル(２.６ml, ２１.８mmol)および炭酸セシウム(７.７ｇ, ２３.６mmol)の混合物を、６０mlのＤＭＦ中、１１０℃で２時間撹拌した。真空で濃縮し、水／酢酸エチルで後処理し、次にクロマトグラフィーを行い(Biotage Isolera Four, ヘプタン／酢酸エチル １００：０〜７０：３０)、生成物を白色の固体として得た(１６１mg, ０.７７mmol, ４％)。
mp 133-134 ℃
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.40 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 8.12 (t, J=5.55 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.28 - 7.42 (m, 4 H) 7.16 - 7.28 (m, 1 H) 6.61 (br. s, 1 H) 4.54 (br. s, 2 H)
MS(APCI) m/e 210 (M+H)⁺ RT= 1.67分(方法Ｂ)

【0201】

６−(ベンジルアミノ)−Ｎ'−ヒドロキシニコチンイミドアミド
上で製造した生成物(１５０mg, ０.７２mmol)を１０mlのＥｔＯＨに溶解し、室温で、過剰のヒドロキシルアミン(０.２１ml, ３.５８mmol, 水中５０％)で処理した。一夜撹拌した後、混合物を濃縮し、１６６mgの白色の粗生成物を得た。これを精製することなく次の工程に用いた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.34 (s, 1 H) 8.24 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.53 - 7.70 (m, 1 H) 7.14 - 7.40 (m, 6 H) 6.48 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 5.65 (s, 2 H) 4.37 - 4.55 (m, 2 H)
MS(APCI) m/e 243 (M+H)⁺ RT= 0.53分(方法Ｂ)

【0202】

Ｎ−ベンジル−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン
前述の工程で製造した粗製のヒドロキシニコチンイミドアミド(１４５mg, ０.５７mmol)をＥｔＯＨに溶解し、無水トリフルオロ酢酸(１６０μｌ, １.１４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.３０ml, １.７１mmol)で処理した。室温で１６時間撹拌した後、反応が完了した。酢酸エチルによる抽出で後処理し、クロマトグラフィーで精製し(Biotage Isolera Four, ヘプタン／酢酸エチル １００：０〜８０：３０)、生成物を無色の残渣の形態で得た(１２３mg, ０.３８mmol, ６７％)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.09 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 8.57 (dd, J=8.59, 2.34 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.15 - 7.38 (m, 5 H) 5.18 (s, 2 H)
MS(APCI) m/e 321 (M+H)⁺ RT= 1.88分(方法Ｂ)

【0203】

実施例２９： Ｎ−(１−フェニルエチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン

【化46】

【0204】

６−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシニコチンイミドアミド
ＥｔＯＨ(１４ml)中の６−フルオロニコチノニトリル(１.００ｇ, ８.１９mmol)を、１４mlの水に溶解した過剰のヒドロキシルアミン塩酸塩(１.１９５ｇ, １７.２mmol)および１.８１ｇ(１３.１mmol)の炭酸カリウムで処理した。触媒量の８−ヒドロキシキノン(０.０１５ｇ, ０.１０６mmol)を加え、得られた溶液を４時間還流しながら撹拌した。大部分のエタノールを減圧下で除去し、水性残渣を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、生成物を橙色の固体として得た(１.５３ｇ, ７.４３mmol, 収率９１％)。これを精製することなく次の工程に用いた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.84 (s, 1 H) 8.51 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 8.21 (td, J=8.25, 2.57 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.56, 2.93 Hz, 1 H) 6.01 (s, 2 H).

【0205】

３−(６−フルオロピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール
無水トリフルオロ酢酸(１.５８ml, １１.２mmol)を、２５mlのＴＨＦに溶解した前述の工程で製造した粗生成物(１.１５３ｇ, ７.４３mmol)の懸濁液に滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応が完了した。ＴＨＦを除去し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、真空で濃縮した後、表題化合物を褐色の油状固体として得た(１.３２ｇ, ５.６６mmol, ７６％)。これは、次の工程に十分なほど純粋であった。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.94 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 8.64 (ddd, J=8.62, 7.64, 2.57 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=8.56, 2.20 Hz, 1 H)
ESIMS m/e 234 (M+H)⁺ RT= 2.10分(方法Ｄ)

【0206】

Ｎ−(１−フェニルエチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン
７０μｌのｎ−ブタノール中の上で製造したフッ化物(５０mg, ０.２１４mmol)、１−フェニルエタンアミン(３３μｌ, ０.２５７mmol)およびＤＩＰＥＡ(１１２μｌ, ０.６４３mmol)の溶液を、密封管中、１００〜１０５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水に溶かした。有機層を濃縮し、粗製の物質をＨＰＬＣによって精製した(SunFire C 18 カラム, 水／アセトニトリル ９５：５〜０：１００)。SPE PL-HCO₃ MP-樹脂カートリッジ(Varian)で濾過し、遊離塩基を得た(１５.１mg, ０.４５２mmol, ２１％)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.52 - 8.63 (m, 1 H) 7.83 - 7.97 (m, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 1 H) 6.59 - 6.72 (m, 1 H) 5.05 - 5.27 (m, 1 H) 1.47 (d, J=7.09 Hz, 3 H).
ESIMS m/e 335 (M+H)⁺ RT= 1.97分(方法Ｄ)

【0207】

実施例３０： Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン

【化47】

【0208】

６−((ピリジン−３−イルメチル)アミノ)ニコチノニトリル
ピリジン−３−イルメタンアミン(０.４０ml, ３.９３mmol)を、５.５mlのＤＭＦ中の、６−クロロニコチノニトリル(３００mg, ２.１６５mmol)、炭酸カリウム(７４８mg, ５.４１mmol)および触媒量のヨウ化銅(I)の混合物に加えた。反応バイアルを、マイクロ波オーブン中に置き、１２０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦを真空で除去し、残渣を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を蒸発させ、深緑色の粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーによって精製し(Biotage Isolera Four, ヘプタン／酢酸エチル １００：０〜７０：３０)、純粋な生成物を薄桃色の結晶の形態で得た(２５０mg, １.１７７mmol, ５４％)。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.53 (s, 1 H) 8.42 - 8.46 (m, 1 H) 8.40 (d, J=1.69 Hz, 1 H) 8.14 (t, J=5.65 Hz, 1 H) 7.61 - 7.80 (m, 2 H) 7.34 (dd, J=7.72, 4.89 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=5.27 Hz, 2 H)
MS(APCI) m/e 211 (M+H)⁺ RT= 0.43分(方法Ｂ)

【0209】

Ｎ'−ヒドロキシ−６−((ピリジン−３−イルメチル)アミノ)ニコチンイミドアミド
上で製造した中間体(１９７mg, ０.９３７mmol)を８mlのＥｔＯＨに溶解し、室温で、過剰のヒドロキシルアミン(０.６ml, １０mmol, 水中５０％)で処理した。溶液を室温で２４時間撹拌した後、白色の懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルで濯いだ。
収量：１４０mg(０.５４７mmol, ５９％), 僅かに桃色の粉末
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.37 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.42 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 8.19 - 8.29 (m, 1 H) 7.70 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=8.75, 2.16 Hz, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 2 H) 6.50 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 5.67 (s, 2 H) 4.51 (d, J=6.02 Hz, 2 H)
MS(APCI) m/e 244 (M+H)⁺ RT= 0.20分(方法Ｂ)

【0210】

Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン
５.５mlのＴＨＦ中の最後の工程で製造された化合物(１４０mg, ０.５７６mmol)の溶液を、０.３ml(２.１３mmol)の無水トリフルオロ酢酸で処理した。反応混合物を室温で１.５時間撹拌した。揮発成分を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製し(Biotage Isolera Four, ジクロロメタン／メタノール １００：０〜９５：５)、ジエチルエーテルで洗浄した後、生成物を灰白色の固体として得た(１４０mg, ０.３９２mmol, ９０％)。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.74 (br. s, 1 H) 8.63 (br. s, 2 H) 8.13 (br. s, 2 H) 7.99 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 7.70 (br. s, 1 H) 6.76 (d, J=8.47 Hz, 1 H) 4.68 (br. s, 2 H)
MS(APCI) m/e 322 (M+H)⁺ RT= 1.48分(方法Ｂ)

【0211】

実施例３１および３２を、実施例３０と類似の方法で製造した。

【0212】

実施例３１： Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン

【化48】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.78 (d, J=6.40 Hz, 2 H) 8.58 (s, 1 H) 8.25 (t, J=5.65 Hz, 1 H) 7.96 - 8.09 (m, 1 H) 7.86 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 6.83 (d, J=8.47 Hz, 1 H) 4.83 (d, J=5.65 Hz, 2 H)
MS(APCI) m/e 322 (M+H)⁺ RT= 1.50分(方法Ｂ)

【0213】

実施例３２： Ｎ−((６−メチルピリジン−３−イル)メチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン

【化49】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.71 (br. s, 1 H) 8.62 (br. s, 1 H) 8.31 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 8.14 (br. s, 1 H) 8.00 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 4.56 - 4.76 (m, 2 H) 2.65 (br. s, 3 H)
MS(APCI) m/e 336 (M+H)⁺ RT= 1.54分(方法Ｂ)

【0214】

実施例３３： Ｎ−ベンジル−３−クロロ−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン

【化50】

【0215】

６−(ベンジルアミノ)−５−クロロニコチノニトリル
６−アミノ−５−クロロニコチノニトリル(２００mg, １.３０mmol)、臭化ベンジル(２００μｌ, １.７０mmol)および炭酸セシウム(６３６mg, １.９５mmol)の混合物を、４mlのＤＭＦ中で、マイクロ波オーブン中、１４０℃で３０分間撹拌した。真空で濃縮し、水／酢酸エチルで後処理し、次に、クロマトグラフィーを行い(Biotage Isolera Four, ヘプタン／酢酸エチル １００：０〜７０：３０)、生成物を白色の固体として得た(１５０mg, ０.６２mmol, ４８％)。
mp 112-114℃
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.39 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 8.17 (t, J=6.15 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.17 - 7.33 (m, 5 H) 4.65 (d, J=6.27 Hz, 2 H)
MS(APCI) m/e 244, 246 (M+H)⁺ RT= 2.15分(方法Ｂ)

【0216】

６−(ベンジルアミノ)−５−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシニコチンイミドアミド
上で製造した生成物(６７mg, ０.２７５mmol)を７mlのＥｔＯＨに溶解し、室温で、過剰のヒドロキシルアミン(８１μｌ, １.３７mmol, 水中５０％)で処理した。１８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、７５mgの無色の油状物を得た。これを精製することなく次の工程に用いた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.51 (s, 1 H) 8.23 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.06 - 7.42 (m, 6 H) 5.78 (s, 2 H) 4.62 (d, J=6.25 Hz, 2 H)
MS(APCI) m/e 277, 279 (M+H)⁺ RT= 1.43分(方法Ｂ)

【0217】

Ｎ−ベンジル−３−クロロ−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン
上の工程で製造した粗生成物(６５mg, ０.２２３mmol)を５mlのＴＨＦに溶解し、無水トリフルオロ酢酸(６３μｌ, ０.４４mmol)およびＤＩＰＥＡ(１１７μｌ, ０.６７mmol)で処理した。反応物を室温で一夜撹拌した。酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム水溶液による抽出で後処理し、次に、クロマトグラフィーによって精製し(Biotage Isolera Four, ヘプタン／酢酸エチル １００：０〜８０：２０)、望む生成物を黄色の樹脂の形態で得た(６６mg, ０.１８６mmol, ８３％, ２工程)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.61 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.99 (br s, 1 H) 7.32 - 7.22 (m, 5 H) 4.70 (br s, 2 H)
MS(APCI) m/e 355, 357 (M+H)⁺ RT= 2.52分(方法Ｂ)

【0218】

実施例３４〜３８を、実施例３３と類似の方法で製造した。

【0219】

実施例３４： (Ｒ)−３−クロロ−Ｎ−(１−フェニルエチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン

【化51】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.52 - 8.65 (m, 1 H) 8.11 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.09 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 7.31 (t, J=7.62 Hz, 2 H) 7.16 - 7.24 (m, 1 H) 5.44 (quin, J=7.25 Hz, 1 H) 1.56 (d, J=7.15 Hz, 3 H)
MS(APCI) m/e 369, 371 (M+H)⁺ RT= 2.65分(方法Ｂ)

【0220】

実施例３５： ３−クロロ−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン

【化52】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.57 (d, J=1.69 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 8.16 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 8.10 (t, J=5.93 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=5.08 Hz, 2 H) 4.69 (d, J=6.02 Hz, 2 H)
MS(APCI) m/e 356, 358 (M+H)⁺ RT= 1.72分(方法Ｂ)

【0221】

実施例３６： ３−クロロ−Ｎ−(１−(ピリジン−４−イル)エチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン

【化53】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.51 - 8.69 (m, 1 H) 8.48 (d, J=5.65 Hz, 2 H) 8.08 - 8.24 (m, 1 H) 7.70 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=5.65 Hz, 2 H) 5.39 (t, J=7.15 Hz, 1 H) 1.56 (d, J=7.15 Hz, 3 H)
MS(APCI) m/e 370, 372 (M+H)⁺ RT= 1.77分(方法Ｂ)

【0222】

実施例３７： ３−クロロ−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン

【化54】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.61 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.43 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 8.08 (t, J=6.02 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=7.72, 4.89 Hz, 1 H) 4.69 (d, J=6.02 Hz, 2 H)
MS(APCI) m/e 356, 358 (M+H)⁺ RT= 1.72分(方法Ｂ)

【0223】

実施例３８： ３−クロロ−Ｎ−((６−メチルピリジン−３−イル)メチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン

【化55】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.61 (br. s, 1 H) 8.43 (br. s, 1 H) 8.12 (br. s, 1 H) 8.03 (br. s, 1 H) 7.61 (br. s, 1 H) 7.09 - 7.27 (m, 1 H) 4.64 (br. s, 2 H) 2.41 (br. s, 3 H)
MS(APCI) m/e 370, 372 (M+H)⁺ RT= 1.81分(方法Ｂ)

【0224】

実施例３９： ３−クロロ−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン

【化56】

【0225】

５−クロロ−６−((ピリジン−２−イルメチル)アミノ)ニコチノニトリル
触媒量の酢酸パラジウム(II)(７.８mg, ０.０３５mmol)およびラセミのＢＩＮＡＰ(２３mg, ０.０３５mmol)を、脱気したトルエン(５ml)に加えた。室温で５分間撹拌した後、５,６−ジクロロニコチノニトリル(２００mg, １.１５６mmol)および２−ピコロイルアミン(１６６μｌ, １.６１９mmol)を加えた。室温で１０分間撹拌を続け、炭酸カリウム(８１１mg, ５.７８mmol)を加え、温度を１２時間１００℃に上げた。得られた暗色の懸濁液を真空で濃縮し、粗製の物質をクロマトグラフィーによって精製し(Biotage Isolera Four, ヘプタン／酢酸エチル １００：０〜６０：４０)、望む生成物を黄色の泡状物質として得た(１１５mg, ０.４７mmol, ４１％)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.51 (d, J=4.69 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 8.07 - 8.21 (m, 2 H) 7.67 - 7.80 (m, 1 H) 7.25 (t, J=7.22 Hz, 2 H) 4.74 (d, J=5.86 Hz, 2 H)
MS(APCI) m/e 245 (M+H)⁺ RT= 0.80分(方法Ｂ)

【0226】

５−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシ−６−((ピリジン−２−イルメチル)アミノ)ニコチンイミドアミド
上で製造したニトリル(１００mg, ０.４０９mmol)を２mlのＥｔＯＨに溶解し、室温で、過剰のヒドロキシルアミン(６１μｌ, ２.０４mmol, 水中５０％)で処理した。黄色の溶液を１２時間撹拌した後、揮発成分を揮散させ、白色の固体が残った(１００mg, ０.３６０mmol, ８８％)。これを精製することなく次の工程に用いた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.51 (s, 1 H) 8.51 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.65 - 7.77 (m, 1 H) 7.35 (t, J=5.66 Hz, 1 H) 7.16 - 7.29 (m, 2 H) 5.78 (s, 2 H) 4.69 (d, J=5.47 Hz, 2 H)
MS(APCI) m/e 356 (M+H)⁺ RT= 1.75分(方法Ｂ)

【0227】

３−クロロ−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−５−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン
前述の工程で製造した化合物(１００mg, ０.３６mmol)を、２mlのＴＨＦに溶解し、無水トリフルオロ酢酸(７０μｌ, １.０８mmol)で処理した。バイアルをマイクロ波オーブン中に置き、室温で１２時間撹拌した。酢酸エチルで、水で、そして重炭酸塩溶液で後処理し、有機層を真空で濃縮した後、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーによって精製し(Biotage Isolera Four, ヘプタン／酢酸エチル １００：０〜６５：３５)、表題化合物を白色の固体として得た(１５mg, ０.０４２mmol, １２％, ２工程)。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.60 (d, J=1.69 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=4.14 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=1.69 Hz, 1 H) 8.00 (br. s., 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 4.78 (d, J=5.46 Hz, 2 H)
MS(APCI) m/e 356 (M+H)⁺ RT= 1.75分(方法Ｂ)

【0228】

実施例４０： Ｎ−ベンジル−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリダジン−３−アミン

【化57】

【0229】

３−クロロ−６−ヨードピリダジン
ジクロロピリダジン(５.０ｇ, ３２.９mmol)を、２４mlの４７％ ヨウ化水素酸に溶解した。ヨウ化ナトリウム(６.４ｇ, ４２.８mmol)を加え、混合物を４０℃で２４時間撹拌した。濃厚な黄色の懸濁液を冷却し、砕いた氷(１００ｇ)と濃水酸化ナトリウム溶液(３０ml)の混合物に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層を真空で濃縮した。残渣を少量のジエチルエーテルに溶かした。石油エーテルを添加することによって表題化合物を結晶化した。
収量：６.５０ｇ(２７.０mmol, ８２％)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.21 (d, J=8.98 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.98 Hz, 1 H)
MS(APCI) m/e 241, 243 (M+H)⁺ RT= 1.02分(方法Ｂ)

【0230】

６−クロロピリダジン−３−カルボニトリル
３−クロロ−６−ヨードピリダジン(２.７５ｇ, １１.４４mmol)を１５mlのアセトニトリルに溶解し、シアン化銅(I)(２.０５ｇ, ２２.８８mmol)で処理した。混合物を、マイクロ波オーブン中、１６０℃で３０分間加熱した。黒色の反応混合物を１００mlのジクロロメタンに加え、Ｈｙｆｌｏで濾過した。有機相を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し(Biotage Isolera Four, ヘプタン／ジクロロメタン １００：０〜３０：７０)、生成物を白色の固体として得た(１.２１ｇ, ８.６７mmol, ７６％)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.46 (d, J=8.98 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=8.98 Hz, 1 H)
MS(APCI) m/e 138, 140 (M+H)⁺ RT= 0.58分(方法Ｂ)

【0231】

６−(ベンジルアミノ)ピリダジン−３−カルボニトリル
６−クロロピリダジン−３−カルボニトリル(０.７２ｇ, ５.１６mmol)を１７mlのアセトニトリルに溶かし、臭化ベンジル(０.７５ml, ６.８６mmol)およびＤＩＰＥＡ(１.８ml, １０.３mmol)を加えた。混合物を、マイクロ波オーブン中、２０℃で３０分間加熱した。僅かに橙色の溶液を水／酢酸エチルで後処理し、橙色の固体を得た。これをクロマトグラフィーによって精製し(Biotage Isolera Four, ヘプタン／酢酸エチル １００：０〜６０：４０)、生成物を白色の固体として得た(６４０mg, ４.００mmol, ７７％)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.32 (br. s, 1 H) 7.73 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 4 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 6.94 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 4.65 (br. s, 2 H)
MS(APCI) m/e 211 (M+H)⁺ RT= 1.77分(方法Ｂ)

【0232】

６−(ベンジルアミノ)−Ｎ'−ヒドロキシピリダジン−３−カルボキシミドアミド
６−(ベンジルアミノ)ピリダジン−３−カルボニトリル(３４０mg, １.６２mmol)を１５mlのＥｔＯＨに溶解し、室温で、過剰のヒドロキシルアミン(１.０ml, １７mmol, 水中５０％)で処理した。溶液を室温で撹拌すると、徐々に白色の懸濁液となった。５時間後に変換が完了した。白色の懸濁液を濾過し、真空で乾燥した。
収量：３３５mg(１.３５mmol, ８３％), 白色の固体
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.83 (s, 1 H) 7.66 (t, J=5.45 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 4 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 6.87 (d, J=9.49 Hz, 1 H) 5.81 (br. s, 2 H) 4.59 (d, J=5.85 Hz, 2 H)
MS(APCI) m/e 244 (M+H)⁺ RT= 0.85分(方法Ｂ)

【0233】

Ｎ−ベンジル−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリダジン−３−アミン
上の工程で製造した生成物(２００mg, ０.８２mmol)を４mlのピリジンに溶解し、無水トリフルオロ酢酸(０.７ml, ５.０mmol)で処理すると、激しく反応した。混合物を、マイクロ波オーブン中、９０℃で３０分間撹拌し、次に、水／飽和重炭酸ナトリウム溶液で、そして酢酸エチルで後処理した。合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し(Biotage Isolera Four, ヘプタン／酢酸エチル １００：０〜７０：３０)、望む生成物を、白色の固体の形態で得た(７８mg, ０.２４３mmol, ３０％)。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.17 (br. s, 1 H) 7.89 (d, J=9.41 Hz, 1 H) 7.37 - 7.42 (m, 2 H) 7.32 - 7.37 (m, 2 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 7.03 (d, J=9.41 Hz, 1 H) 4.64 - 4.74 (m, 2 H)
MS(APCI) m/e 322 (M+H)⁺ RT= 1.87分(方法Ｂ)

【0234】

実施例４１〜４３を、実施例４０と類似の方法で製造した。

【0235】

実施例４１： (Ｒ)−Ｎ−(１−フェニルエチル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−５−アミン

【化58】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.48 (d, J=8.91 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.91 Hz, 1 H) 7.26 - 7.38 (m, 5 H) 5.91 (q, J=6.94 Hz, 1 H) 1.54 - 1.72 (m, 3 H)
MS(APCI) m/e 336 (M+H)⁺ RT= 2.37分(方法Ｂ)

【0236】

実施例４２： (Ｓ)−Ｎ−(１−フェニルエチル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−５−アミン

【化59】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.48 (d, J=8.91 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.91 Hz, 1 H) 7.26 - 7.38 (m, 5 H) 5.91 (q, J=6.94 Hz, 1 H) 1.54 - 1.72 (m, 3 H)
MS(APCI) m/e 336 (M+H)⁺ RT= 2.35分(方法Ｂ)

【0237】

実施例４３： Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−２−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリミジン−５−アミン(ＴＦＡ塩)

【化60】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.74 (d, J=4.89 Hz, 2 H) 8.41 (br. s, 1 H) 7.92 - 8.03 (m, 1 H) 7.79 (d, J=5.08 Hz, 2 H) 7.17 (d, J=9.22 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=5.46 Hz, 2 H)
MS(APCI) m/e 323 (M+H)⁺ RT= 1.34分(方法Ｂ)

【0238】

実施例４４： (Ｒ)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)エチル)−５−(５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン

【化61】

【0239】

(Ｒ)−６−((１−(ピリジン−４−イル)エチル)アミノ)ニコチノニトリル
(Ｒ)−１−(ピリジン−４−イル)エタンアミン(５００mg, ２.５６mmol)を、１０mlのＤＭＦ中の、６−クロロニコチノニトリル(３００mg, ２.１６５mmol)、炭酸カリウム(１.２０ｇ, ８.７mmol)および触媒量のヨウ化銅(I)(２５mg, ０.１３mmol)の混合物に加えた。反応バイアルをマイクロ波オーブンに入れ、１２０℃で１８時間撹拌した。赤色懸濁液の反応コントロールにより、ターンオーバーの完了が示された。混合物を冷却し、ＤＭＦを真空で除去し、残渣を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を蒸発させ、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーによって精製し(Biotage Isolera Four, ヘプタン／酢酸エチル １００：０〜７０：３０)、純粋な生成物を赤褐色の固体の形態で得た(１２９mg, ０.５７５mmol, ２７％)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.44 - 8.53 (m, 2 H) 8.32 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.93, 2.32 Hz, 1 H) 7.34 (m, 2 H) 6.52 - 6.73 (br. d., 1 H) 5.10 (br. m., 1 H) 1.45 (d, J=7.10 Hz, 3 H)
MS(APCI) m/e 225 (M+H)⁺ RT= 0.51分(方法Ｂ)

【0240】

(Ｒ)−Ｎ'−ヒドロキシ−６−((１−(ピリジン−４−イル)エチル)アミノ)ニコチンイミドアミド
上で製造した中間体(９０mg, ０.３６mmol)を４mlのＥｔＯＨに溶解し、室温で、過剰のヒドロキシルアミン(０.２２ml, ３.６mmol, 水中５０％)で処理した。溶液を室温で一夜撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。
収量：１００mg(０.３５mmol, ９９％), 灰白色の固体
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.35 (s, 1 H) 8.46 (d, J=4.71 Hz, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 7.61 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.30-7.37 (m, 3 H) 6.50 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 5.64 (br. s., 2 H) 5.02 (t, J=6.87 Hz, 1 H) 1.42 (d, J=6.78 Hz, 3 H).
MS(APCI) m/e 258 (M+H)⁺ RT= 0.18分(方法Ｂ)

【0241】

(Ｒ)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)エチル)−５−(５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリジン−２−アミン
２mlのＴＨＦ中の最終工程で製造した化合物(４０mg, ０.１５５mmol)の溶液を、１１０μｌ(０.７７mmol)の無水トリフルオロ酢酸で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発成分を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製し(Biotage Isolera Four, ジクロロメタン／メタノール １００：０〜９５：５)、ジエチルエーテルで洗浄した後、生成物を灰白色の固体として得た(１４０mg, ０.３９２mmol, ９０％)。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.77 (d, J=6.21 Hz, 2 H) 8.51 (s, 1 H) 8.19 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.85, 2.26 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 6.81 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 5.22 - 5.34 (m, 1 H) 1.52 (d, J=6.96 Hz, 3 H)
MS(APCI) m/e 336 (M+H)⁺ RT= 1.59分(方法Ｂ)

【0242】

実施例４５を実施例４０と類似の方法で製造した。

【0243】

実施例４５： (Ｒ)−Ｎ−(１−(ピリジン−４−イル)エチル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピリダジン−３−アミン

【化62】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.49 (d, J=5.83 Hz, 2 H) 8.19 (br. d., 1 H) 7.88 (d, J=9.41 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=5.83 Hz, 2 H) 7.04 (d, J=9.41 Hz, 1 H) 5.25 (br. m., 1 H) 1.51 (d, J=6.96 Hz, 3 H)
MS(APCI) m/e 337 (M+H)⁺ RT= 1.33分(方法Ｂ)

【0244】

実施例４６を、実施例２６と類似の方法で製造した。

【0245】

実施例４６： (Ｒ)−Ｎ−(１−(ベンジル(メチル)アミノ)プロパン−２−イル)−６−(５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ニコチンアミド

【化63】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆, 個々の回転異性体におけるシグナルを見るのを避けるために100℃で測定) δ ppm 9.39 (s, 1 H) 9.36 (s, 1 H) 8.85 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=3.30 Hz, 2 H) 7.42 (dd, J=3.91, 1.59 Hz, 3 H) 4.47 - 4.73 (m, 1 H) 4.36 (d, J=13.08 Hz, 1 H) 4.22 (d, J=13.08 Hz, 1 H) 3.28 (dd, J=12.96, 9.05 Hz, 1 H) 3.17 (dd, J=13.00, 9.00 Hz, 1 H) 2.75 (s, 3H) 1.31 (d, J=6.60 Hz, 3 H)
MS(APCI) m/e 421 (M+H)⁺ RT= 1.65分(方法Ｂ)