特許 5966228 アリピプラゾール組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5966228

(24)【登録日】2016年7月15日

(45)【発行日】2016年8月10日

(54)【発明の名称】アリピプラゾール組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/496 20060101AFI20160728BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 9/127 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 47/16 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 47/30 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20160728BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/496

   A61K9/06

   A61K9/08

   A61K9/10

   A61K9/127

   A61K9/70 401

   A61K47/10

   A61K47/12

   A61K47/14

   A61K47/16

   A61K47/20

   A61K47/22

   A61K47/30

   A61K47/32

   A61P25/18

【請求項の数】4

【全頁数】8

(21)【出願番号】特願2013-536677(P2013-536677)

(86)(22)【出願日】2011年10月20日

(65)【公表番号】特表2014-503479(P2014-503479A)

(43)【公表日】2014年2月13日

(86)【国際出願番号】US2011057080

(87)【国際公開番号】WO2012058091

(87)【国際公開日】20120503

【審査請求日】2014年10月17日

(31)【優先権主張番号】61/407,591

(32)【優先日】2010年10月28日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】516170668

【氏名又は名称】アエクース ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＥＱＵＵＳ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣ

(74)【代理人】

【識別番号】100105957

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100068755

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100142907

【弁理士】

【氏名又は名称】本田 淳

(72)【発明者】

【氏名】プラコギアニス、フォティオス エム．

(72)【発明者】

【氏名】ホサイン、ムハンマド アンワル

【審査官】 深谷 良範

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／１４６８７２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００９−１７３６７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０８−０３４７２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０７−０５３３８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／１１５７２４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１０９２１４（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

経皮送達のための剤形である製薬組成物であって、アリピプラゾールを含む、製薬組成物において、前記製薬組成物は、
１乃至２０％ｗ／ｖの量のアリピプラゾールと、
エンハンサと、
０．１〜５％ｗ／ｖの範囲のゲル化剤であって、天然ポリマー、半合成ポリマー、合成ポリマー、カルボキシビニルポリマー、カルボマー、ポリアクリル酸ポリマー、ポロキサマー（登録商標）、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレン及びそれらのコポリマー、並びにそれらの組合せからなる群より選択されるゲル化剤と、
を含み、
前記剤形は、パッチ、軟膏、クリーム、乳剤及びリポソームからなる群より選択され、前記組成物のｐＨは６〜７であり、かつ、
前記アリピプラゾール、前記エンハンサ及び前記ゲル化剤は、４０％のＮ−メチル−２−ピロリドン、４０％のジメチルスルホキシド、１５％のアルコール及び５％の水からなる製剤中に混合されている、製薬組成物。

【請求項2】

前記アリピプラゾールはゲルの形態又は液体の形態にある、請求項１に記載の製薬組成物。

【請求項3】

液体の形態である請求項１に記載の製薬組成物であって、アルコール、グリコール、鉱油及び植物油のうちの少なくとも一つを含む、製薬組成物。

【請求項4】

前記エンハンサは、ラウリン酸、ミリスチン酸、水、スルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセタミド、ジメチルホルムアミド、アゾン、ピロリドン、脂肪酸エステル、脂肪酸、アルコール、脂肪アルコール及び脂肪グリコール、尿素、精油、テルペン及びテルペノイド、リポソーム、ニオソーム、トランスフェローム及びエタノソームからなる群より選択される、請求項１に記載の製薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、インビトロの性能及び良好なバイオアベイラビリティにおける条件を満たす製薬組成物の経皮送達の分野に関する。より詳細には、本発明の経皮製薬組成物は、パッチ剤の剤形であり、アリピプラゾールの液剤又はゲルを含む。

【背景技術】

【0002】

アリピプラゾール（ＡＲＰＺ）は、新規なクラスの非定型抗精神病薬（第三世代）の最初のものである。生化学的には、ＡＲＰＺは、ドパミン受容体のＤ２ファミリーの部分アゴニストである（非特許文献１及び２）。ＡＲＰＺは、統合失調症の陽性症状および陰性症状に対して活性である（非特許文献３及び４）。ＡＲＰＺはキノリノン誘導体であり、白色結晶粉末であり、水に殆ど溶けず、低い融点（１３５〜１４０℃）を有し、ＭＷ４４８．３８ｇ／モルであり、かつ４．５４の分配係数を有する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0003】

【非特許文献1】Ｉｎｏｕｅ，Ｔ．、Ｄｏｍａｅ，Ｍ．、Ｙａｍａｄａ，Ｋ．、および Ｆｕｒｕｋａｗａ，Ｔ．、“Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ ７−（［４−２，３−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌｏ−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ］ｂ Ｎｅｕｒｏｕｔｙｌｏｘｙｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ２（１Ｈ）−ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｅ（ＯＰＣ−１４５９７） ｏｎ ｐｒｏｌａｃｔｉｎ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｒａｔ ａｎｔｅｒｉｏｒ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ．”、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６；２７７（１）：１３７−１４３

【非特許文献2】Ｂｕｒｒｉｓ，Ｋ．Ｄ．、Ｍｏｉｓｋｉ，Ｔ．Ｆ．、Ｒｙａｎ，Ｅ．、Ｘｕ，Ｃ．、Ｔｏｔｔｏｒｉ，Ｋ．、Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｔ．、Ｙｏｃｃａ，Ｆ．Ｄ、および Ｍｏｌｉｎｏｆｆ，Ｐ．Ｂ．、“Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ ｉｓ ａ ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｐａｒｔｉａｌ ａｇｏｎｉｓｔ ａｔ ｈｕｍａｎ Ｄ２ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．”、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００；３（Ｓｕｐｐｌ．１）、Ｓ１２９

【非特許文献3】Ｐｅｔｒｉｅ，Ｊ．Ｌ．、Ｓａｈａ，Ａ．Ｒ．、および ＭｃＥｖｏｙ，Ｊ．Ｐ．、“Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ， ａ ｎｅｗ ａｔｙｐｉｃａｌ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ：Ｐｈａｓｅ ＩＩ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ．”、Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ、１９９７；７（Ｓｕｐｐｌ ２）：Ｓ２２７

【非特許文献4】Ｓａｈａ，Ａ．Ｒ．、ＭｃＱｕａｄｅ，Ｒ．、Ｃａｒｓｏｎ，Ｗ．Ｈ．、Ａｌｉ Ｍ．Ｗ．、Ｄｕｒｂａｒ，Ｇ．Ｃ．、および Ｉｎｇｅｎｉｔｏ，Ｇ．、“Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ ａｎｄ Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ ｖｓ．Ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ａｎｄ ｓｃｈｉｚｏａｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．”、Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈ、２００１；２（Ｓｕｐｐｌ １）：３０５Ｓ

【発明を実施するための形態】

【0004】

実施例
ＡＲＰＺは、水に殆ど溶けず、液剤及びゲル剤の剤形として製剤化されてきた（表１）。報告されているすべての値は、重量／容量パーセント（Ｗ／Ｖ）である。

【0005】

【表1】

【0006】

製剤の変数のレベルを選択するために、実験の最適な混合物の設計を使用した。１％Ｗ／Ｖ〜２０％Ｗ／ＶのＡＲＰＺ液剤の最適な組成物は、ＮＭＰ４０％、ＤＭＳＯ４０％、アルコール１５％及び水５％を有するものであると予測された（表１）。ゲル製剤は、約０．１〜５％Ｗ／Ｖの範囲のゲル化剤を含むべきであり、最適なＡＲＰＺ組成物は、約５％Ｗ／Ｖのゲル化剤とともに、約１％Ｗ／Ｖ〜２０％Ｗ／Ｖの範囲であるべきである。したがって、ゲル製剤は、ＮＭＰ４０％、ＤＭＳＯ４０％、アルコール１５％、カーボポール（登録商標）９７１ ０．５％及び水４．５％を有するものであると予測された（表１）。しかしながら、表２は、本発明に従って達成できた液体及びゲルのＡＲＰＺ製剤を生成することができるその他の組み合わせを列記する。

【0007】

【表2】

【0008】

これらの成分以外でも、本発明において使用するのに適した当業者に周知のその他の溶媒及びその組み合わせを、液体製剤を調製するために使用することが可能であり、同溶媒としては、限定されるものではないが、アルコール類（メチル、エチル、ブチル、プロピル、イソプロピル、イソプロピルミリスチン酸等であるが限定されるものではない）、グリコール類（プロピレン、ポリエチレン、グリセリン等であるが限定されるものではない）、鉱油、植物油などが含まれる。

【0009】

実施例
ゲル化剤及びその濃度の、ＡＲＰＺの人工膜及びヒトの死体皮膚への浸透に対する効果を評価し、二つの特徴的なグラフを図１及び２に示す。ＡＲＰＺゲル製剤の最適かつ所望の組成物は、０．５％Ｗ／Ｖのカーボポール（登録商標）９７１を含んでいる。ＡＲＰＺはゲル化剤によってゲル化され、同ゲル化剤としては、限定されるものではないが、天然ポリマー（寒天、アルギン酸及びその誘導体、エビスグサ（ｃａｓｓｉａ ｔｏｒａ）、コラーゲン、ゼラチン、ゲランガム、グアーガム、ペクチン、カラギーナンカリウム又はカラギーナンナトリウム、トラガカント、キサンタンなど）、半合成ポリマー（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ｃａｒｂｏｓｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、合成ポリマー（カルボキシビニルポリマー若しくはカルボマー、カーボポール（登録商標）９４０、カーボポール（登録商標）９３４、カーボポール（登録商標）９７１、ポロキサマー（登録商標）、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレン及びそれらのコポリマーなど）及び粘土（ケイ酸塩など）が含まれる。加えて、セルロース膜以外にも、ＡＲＰＺはその他の人工膜を使用して評価することができ、同人工膜としては、限定されるものではないが、シリコーン膜（ポリジメチルシロキサン）、リポソーム被覆膜、固体で支持された液体膜、レシチンオルガノゲル膜などが含まれる。ＡＲＰＺのゲル製剤以外にも、その他の剤形を使用することができ、同剤形としては、軟膏、クリーム剤、乳剤、リポソームなどが含まれる。

【0010】

【表3】

【0011】

【表4】

【0012】

実施例
ＡＲＰＺのヒトの死体皮膚へのフラックス量（ｆｌｕｘ）に対するエンハンサ（ｅｎｈａｎｃｅｒ）の効果を評価し、図３に示した。ＡＲＰＺゲル製剤の最適かつ所望の組成物は、ラウリン酸及びミリスチン酸を含んでいた。ラウリン酸及びミリスチン酸エンハンサとは別に、ＡＲＰＺ経皮送達は、エンハンサによって影響を受け、同エンハンサとしては、限定されるものではないが、水、スルホキシド及び類似の化学物質、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセタミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、デスメチルスルホキシド（ＤＣＭＳ）など、アゾン、ピロリドン類（Ｎ−メチルー２−ピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン（２ｐ）など）、脂肪酸エステル（ブチルエタノエート、エチルエタノエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミエート、メチルエタノエートなど）、脂肪酸（カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸、ステアリン酸、パルミチン酸など）、アルコール類、脂肪アルコール類及び脂肪グリコール類（ナタノール（ｎａｔｈａｎｏｌ）、ドデカノール、プロピレングリコール、グリセロールなど）、尿素、精油、テルペン及びテルペノイド類（リモネン、チモール、シネオールなど）、リポソーム、ニオソーム、トランスフェローム（ｔｒａｎｓｆｅｒｏｍｅｓ）、エタノソーム（ｅｔｈａｎｏｓｏｍｅｓ）などが含まれる。

【0013】

【表5】

【0014】

実施例
ＡＲＰＺのヒトの死体皮膚への浸透に対するｐＨの影響を評価し、図２に示した。ＡＲＰＺゲル経皮製剤の好ましい最適組成物は、約６〜７の範囲のｐＨを有していた。これらの最適なｐＨ値以外にも、ＡＲＰＺ経皮製剤は、好ましい範囲外のｐＨ値によって影響を受けるかもしれないが、その程度はより少ない。したがって、本発明は、使用する環境に応じて、約６〜７の好ましいｐＨの範囲以外においても達成することができる。

【0015】

本発見のシステムは、５０ｍｃｇ／ｃｈ−２．ｈ〜８００ｍｃｇ／ｃｈ−２．ｈのフラックス量にてＡＲＰＺを送達可能であり、その量は、治療上必要とされるＡＲＰＺの血中レベルを生ずる。フラックス速度は、本発明の示唆に従って、ＡＲＰＺの初期濃度、パッチの表面積、製剤のｐＨ、ビヒクルの組成、エンハンサの種類及び組成等を修正することにより変更可能である。

【0016】

最適な治療上の結果は、適切な薬物の選択のみならず、効果的な薬物送達も必要とされる。向精神薬の厳格かつ定期的な服薬スケジュール遵守が非常に重要である。多くの場合、向精神薬の経口投与は、患者の服薬違反により最適な送達系よりも少なくなると考えられる^５。向精神薬の経皮送達は、特に、持続型の作用を伴うものの場合、特に高齢の人々においては、服薬遵守が増大するという点において有効である。更に、ＡＲＰＺ経皮送達の利点の可能性としては以下の点：肝臓での初回通過効果がない点、過剰投与又は投与不足の可能性が回避できる点、パッチを単に除去するのみで薬物投与を終了することができるといった柔軟性、簡単な治療計画を提供でき、それにより高齢者における服薬遵守が支援できる点、が挙げられる。

【0017】

【表6】