特許 5968300 高用量、水溶性及び吸湿性薬剤基質用の制御放出性剤形

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5968300

(24)【登録日】2016年7月15日

(45)【発行日】2016年8月10日

(54)【発明の名称】高用量、水溶性及び吸湿性薬剤基質用の制御放出性剤形

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/19 20060101AFI20160728BHJP

   A61K 9/22 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 9/36 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 47/42 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 47/44 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 47/16 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20160728BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/19

   A61K9/22

   A61K9/36

   A61K47/38

   A61K47/32

   A61K47/26

   A61K47/12

   A61K47/36

   A61K47/42

   A61K47/44

   A61K47/02

   A61K47/20

   A61K47/16

   A61K47/14

   A61K47/10

   A61P25/20

【請求項の数】64

【全頁数】44

(21)【出願番号】特願2013-501486(P2013-501486)

(86)(22)【出願日】2011年3月24日

(65)【公表番号】特表2013-522373(P2013-522373A)

(43)【公表日】2013年6月13日

(86)【国際出願番号】US2011029802

(87)【国際公開番号】WO2011119839

(87)【国際公開日】20110929

【審査請求日】2014年3月20日

(31)【優先権主張番号】61/317,212

(32)【優先日】2010年3月24日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】505431053

【氏名又は名称】ジャズ、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＪＡＺＺ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】230104019

【弁護士】

【氏名又は名称】大野 聖二

(74)【代理人】

【識別番号】230111590

【弁護士】

【氏名又は名称】金本 恵子

(74)【代理人】

【識別番号】100106840

【弁理士】

【氏名又は名称】森田 耕司

(74)【代理人】

【識別番号】100105991

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 玲子

(74)【代理人】

【識別番号】100119183

【弁理士】

【氏名又は名称】松任谷 優子

(74)【代理人】

【識別番号】100114465

【弁理士】

【氏名又は名称】北野 健

(74)【代理人】

【識別番号】100156915

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 奈月

(72)【発明者】

【氏名】アルフィン，クラーク，パトリック

(72)【発明者】

【氏名】フィーファー，ジェームズ，フレデリック

【審査官】 伊藤 清子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００７−５２１２３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／０５６５５０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１１−５００８６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５２８５７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０８−５１１２５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５３２３３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平１０−５０５６０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０９−１０４６２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００１−５１３５５２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／１９

Ａ６１Ｋ ９／２２

Ａ６１Ｋ ９／３６

Ａ６１Ｋ ４７／０２

Ａ６１Ｋ ４７／１０

Ａ６１Ｋ ４７／１２

Ａ６１Ｋ ４７／１４

Ａ６１Ｋ ４７／１６

Ａ６１Ｋ ４７／２０

Ａ６１Ｋ ４７／２６

Ａ６１Ｋ ４７／３２

Ａ６１Ｋ ４７／３６

Ａ６１Ｋ ４７／３８

Ａ６１Ｋ ４７／４２

Ａ６１Ｋ ４７／４４

Ａ６１Ｐ ２５／２０

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ガンマ−ヒドロキシブチラート（GHB）薬の経口投与用の圧縮錠剤であって、前記圧縮錠剤は、
制御放出性コア；及び
時間依存性放出コーティング組成物を含み、
制御放出性コアは、GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、及び溶媒和物から選択される少なくとも１つの薬剤；圧縮錠剤の制御放出コアの１〜９重量％の少なくとも１つのバインダー；および圧縮錠剤の制御放出コアの０．５〜５重量％の少なくとも１つの滑剤を含み、少なくとも１つの薬剤は、圧縮錠剤の制御放出コアの９０〜９８重量％であり、
時間依存性放出コーティング組成物は、少なくとも１つの薬剤の時間依存性放出を可能とし、
ここで前記時間依存性放出コーティング組成物は前記制御放出性コアを覆って配置され、制御放出コアに含まれる少なくとも１つの薬剤の３０％未満が投与後最初の１時間において、制御放出コアから放出される、圧縮錠剤。

【請求項2】

制御放出コアに含まれる少なくとも一つの薬剤の６０％未満が投与後２時間以内に放出され、制御放出コアに含まれる少なくとも一つの薬剤の８０％未満が投与後４時間以内に放出され、かつ、制御放出コアに含まれる少なくとも一つの薬剤の９０％超が投与後１２時間以内に放出される、請求項１に記載の圧縮錠剤。

【請求項3】

時間依存性放出コーティング組成物が、少なくとも１つのベースポリマーと少なくとも細孔形成剤とを含む、請求項１または２の圧縮錠剤。

【請求項4】

前記少なくともひとつのバインダーが、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン、コポビドン、プレゼラチン化スターチ、デキストリン、ゼラチン、マルトデキストリン、スターチ、ゼイン、アカシア、アルギン酸、カルボマー、架橋ポリアクリレート、ポリメタクリレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアーガム、水素化植物油、メチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、及びアルギン酸ナトリウムの一つまたはこれらの任意の組み合わせから選択され、前記滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、水素化ひまし油、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマレート及びステアリン酸亜鉛の一つまたはこれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項5】

前記制御放出性コアが場合により少なくとも一つの界面活性剤と少なくとも一つのフィラーを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項6】

前記少なくとも一つの界面活性剤が、ドキュセートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、臭化アルキルトリメチルアンモニウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポロキサマー、ポリソルベート、ソルビタンエステル及びグリセリルモノオレエートの一つまたはこれらの任意の組み合わせから選択され、前記少なくとも一つのフィラーは、ラクトース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、圧縮可能な糖、デキストレート(dextrate)、デキストリン、デキストロース、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶質セルロース、粉末化セルロース及びショ糖の一つまたはこれらの任意の組み合わせから選択される、請求項５に記載の圧縮錠剤。

【請求項7】

前記少なくとも一つの細孔形成剤が、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、コポビドン、ポビドン、水溶性糖質、水溶性有機酸、たとえばカルボン酸及びその塩、並びにヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選択されるヒドロキシアルキルセルロースの一つまたはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項３〜６のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項8】

少なくとも１つのベースポリマーが、エチルセルロースを含む、請求項３〜６のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項9】

前記機能性コーティング組成物は場合により、クエン酸トリエチル及びセバシン酸ジブチルから選択される少なくとも一つの可塑剤と、タルク、グリセリルモノステアレート及びステアリン酸マグネシウムから選択される少なくとも一つの粘着防止剤とを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項10】

時間依存性放出コーティング組成物を覆って配置された防湿バリヤー層をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項11】

前記防湿バリヤー層は、ポリビニルアルコールベースのコーティング、ヒドロキシプロピルメチルセルロース/ワックスベースのコーティング、ヒドロキシプロピルメチルセルロース/ステアリン酸ベースのコーティング、及び逆腸溶性材料(reverse enteric material)から選択される、請求項１０に記載の圧縮錠剤。

【請求項12】

前記制御放出性コアに存在する薬剤の相対量は、制御放出性コアの90〜98重量％、91〜98重量％、92〜98重量％、93〜98重量％、94〜98重量％、95〜98重量％、96〜98重量％、及び97〜98重量％の範囲から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項13】

前記制御放出性コアに存在する薬剤の相対量は、制御放出性コアの94〜98重量％、94〜97重量％、94〜96重量％、95〜98重量％、95〜97重量％、及び95〜96.5重量％の範囲から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項14】

前記制御放出性コアに存在する薬剤の相対量は、制御放出性コアの90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、及び98重量％から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項15】

前記制御放出性コアに存在するバインダーの量は、制御放出性コアの１重量％〜２重量％、１重量％〜３重量％、１重量％〜４重量％、１重量％〜５重量％、１重量％〜６重量％、１重量％〜７重量％、１重量％〜８重量％、１重量％〜９重量％及び１重量％〜9重量％から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項16】

前記制御放出性コアに存在するバインダーの量は、制御放出性コアの１重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％及び9重量％から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項17】

前記制御放出性コアに存在する滑剤の量は、制御放出性コアの0.5重量％〜2重量％、1重量％〜2重量％、1重量％〜3重量％、2重量％〜3重量％及び2重量％〜4重量％から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項18】

前記制御放出性コアに存在する滑剤の量は、制御放出性コアの0.5重量％、1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、及び5重量％から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項19】

前記制御放出性コアに存在する界面活性剤の量は、制御放出性コアの3.0重量％以下である、請求項５〜１８のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項20】

前記制御放出性コアに存在する界面活性剤の量は、制御放出性コアの0.01〜3重量％、0.01〜2重量％、0.01〜1重量％、0.5重量％〜3重量％、0.5〜2重量％、及び0.5〜1重量％から選択される、請求項５〜１８のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項21】

前記時間依存性放出コーティング組成物中に存在するベースポリマーの量は、前記時間依存性放出コーティング組成物の50〜80重量％である、請求項３〜２０のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項22】

前記時間依存性放出コーティング組成物中に存在するベースポリマーの量は、前記時間依存性放出コーティング組成物の50〜75重量％、55〜75重量％、60〜75重量％、及び65〜75重量％である、請求項３〜２１のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項23】

前記時間依存性放出コーティング組成物中に存在するベースポリマーの量は、前記時間依存性放出コーティング組成物の50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、及び80重量％である、請求項３〜２１のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項24】

前記時間依存性放出コーティング組成物中に存在する細孔形成剤の量は、前記時間依存性放出コーティング組成物の20〜50重量％である、請求項３〜２２のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項25】

前記時間依存性放出コーティング組成物中に存在する細孔形成剤の量は、前記時間依存性放出コーティング組成物の20〜45重量％、25〜45重量％、30〜45重量％及び35〜45重量％から選択される、請求項３〜２４のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項26】

前記時間依存性放出コーティング組成物に存在する細孔形成剤の量は、前記時間依存性放出コーティング組成物の20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％及び50重量％から選択される、請求項３〜２４のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項27】

前記時間依存性放出コーティング組成物中に存在する可塑剤の量は、前記ベースポリマーに対して5重量％〜15重量％である、請求項９〜２６のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項28】

前記時間依存性放出コーティング組成物中に存在する可塑剤の量は、前記ベースポリマーに対して5重量％、8重量％、10重量％、12重量％及び15重量％から選択される、請求項９〜２７のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項29】

投与後1時間以内に少なくとも１つの薬剤の放出を開始する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項30】

ＧＨＢ並びにＧＨＢの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、及び溶媒和物から選択される少なくとも１つの薬剤を含む即時放出成分をさらに含み、即時放出成分に含まれる少なくとも１つの薬剤の９０％超が、投与後４時間以内に即時放出成分から放出される、請求項１〜２９に記載の圧縮錠剤。

【請求項31】

即時放出成分中の少なくとも１つの薬剤が、GHBのカルシウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩およびマグネシウム塩から選択される、請求項３０に記載の圧縮錠剤。

【請求項32】

即時放出成分中の少なくとも１つの薬剤が、ナトリウムオキシベートである、請求項３１に記載の圧縮錠剤。

【請求項33】

即時放出成分が、制御放出コアを覆うコーティングとして適用されている、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項34】

即時放出成分中に存在する薬剤の量が、圧縮錠剤中に含まれる全薬剤の１０重量％〜５０重量％である、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項35】

即時放出成分中に存在する薬剤の量が、圧縮錠剤中に含まれる全薬剤の５０重量％〜９０重量％である、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項36】

即時放出成分が、少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項３０〜３５のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項37】

医薬的に許容可能な賦形剤が、コポビドン、プラスアクリル（plasacryl）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びグリセリルモノステアレートの少なくとも一つを含む、請求項３６に記載の圧縮錠剤。

【請求項38】

即時放出成分が、制御放出コアを覆うコーティングとして適用されている、請求項３０〜３７のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項39】

GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、及び溶媒和物から選択される薬剤を含む即時放出性成分をさらに含む請求項１０〜３８のいずれか一項に記載の圧縮錠剤であって、前記即時放出性成分は前記時間依存性放出コーティング組成物を覆って配置され、前記防湿バリヤー層は、前記時間依存性放出コーティング組成物を覆って配置され、及び前記即時放出性成分は、胃腸管に投与されると少なくとも一つの薬剤を即時放出する、前記圧縮錠剤。

【請求項40】

前記即時放出性成分がさらに、少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む、請求項３９に記載の圧縮錠剤。

【請求項41】

前記即時放出性成分に含まれる少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤は、少なくとも一つの粘着防止剤、少なくとも一つの可塑剤、少なくとも一つの界面活性剤の一つ以上を含む、請求項４０に記載の圧縮錠剤。

【請求項42】

前記即時放出性成分に存在する薬剤の量は、圧縮錠剤に含まれる全薬剤の10重量％〜50重量％である、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項43】

前記即時放出成分に存在する薬剤の量は、圧縮錠剤に含まれる全薬剤の10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、及び50重量％から選択される、請求項３９〜４２のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項44】

前記即時放出性成分に存在する薬剤の量は、前記即時放出性成分の75重量％〜98重量％である、請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項45】

前記即時放出性成分に存在する薬剤の量は、前記即時放出性成分の75重量％〜98重量％、80重量％〜98重量％、85重量％〜98重量％、90重量％〜98重量％、及び95重量％〜98重量％から選択される、請求項３９〜４４のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項46】

前記圧縮錠剤は、５時間まで、６時間まで、７時間まで、８時間まで、９時間まで及び10時間までから選択される時間にわたって、３未満及び２未満から選択される少なくとも一つの薬剤のCmax対Cmin比を提供するような方法で薬剤を送達する、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項47】

前記圧縮錠剤は、５時間まで、６時間まで、７時間まで、８時間まで、９時間まで、及び10時間までから選択される時間にわたって、３未満から選択される少なくとも一つの薬剤のCmax対Cmin比を提供する方法で薬剤を送達する、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項48】

前記圧縮錠剤は、５時間まで、６時間まで、７時間まで、８時間まで、９時間まで、及び10時間までから選択される時間にわたって、２未満から選択される少なくとも一つの薬剤のCmax対Cmin比を提供する方法で薬剤を送達する、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項49】

投与後に、前記圧縮錠剤が、５時間まで、６時間まで、７時間まで、８時間まで、９時間まで及び10時間までから選択される時間にわたって、少なくとも10μg/mLの薬剤血漿濃度を提供する、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項50】

圧縮錠剤の制御放出性コア内に最初に含まれていた薬剤の多くて10％〜60％が投与後最初の２時間の間に放出され、圧縮錠剤の制御放出性コア内に最初に含まれていた薬剤の多くて40％〜90％が投与後最初の４時間の間に放出される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項51】

前記圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて30％が投与後最初の１時間の間に放出され、圧縮錠剤の制御放出性コア内に最初に含まれていた薬剤の多くて60％が投与後最初の２時間の間に放出され、及び圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて90％が投与後最初の４時間の間に放出される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項52】

前記圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて50％が投与後最初の１時間の間に放出され、圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて50％〜75％が投与後最初の２時間の間に放出され、及び圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の80％以上が投与後最初の４時間後に放出される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項53】

前記圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて20％が投与後最初の１時間の間に放出され、前記圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の5％〜30％が投与後最初の２時間の間に放出され、前記圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の30％〜50％が投与後最初の４時間の間に放出され、前記圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の50％〜70％が投与後最初の６時間の間に放出され、及び前記圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の80％以上が投与後最初の10時間後に放出される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項54】

前記圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて20％が投与後最初の１時間の間に放出され、前記圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の20％〜50％が投与後最初の２時間の間に放出され、前記圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の50％〜80％が投与後最初の４時間の間に放出され、及び前記圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の85％以上が投与後最初の８時間後に放出される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項55】

圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の90％以上は投与４〜10時間以内に放出される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項56】

圧縮錠剤の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の90％以上は、投与後４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、10時間及び12時間から選択される期間内に放出される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項57】

前記圧縮錠剤の前記即時放出性成分に最初に含まれていた薬剤の95％を超えて、投与後45分未満、投与後30分未満、投与後15分未満から選択される時間内で放出される、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項58】

前記即時放出性成分に最初に含まれていた薬剤の80％を超えて、投与後45分未満、投与後30分未満、及び投与後15分未満から選択される期間内で放出される、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項59】

前記即時放出性成分に最初に含まれていた薬剤の90％を超えて、投与後１時間未満、投与後45分未満、投与後30分未満、及び投与後15分未満から選択される期間にわたって放出され、ここで前記即時放出性成分が放出されるにつれて、制御放出性放出コアは制御性放出コア内に含まれていた薬剤の放出を開始する、請求項３０〜５６のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項60】

前記即時放出性成分に最初に含まれていた薬剤の90％を超えて、投与後１時間未満、投与後45分未満、投与後30分未満、及び投与後15分未満の期間にわたって放出され、ここで前記即時放出性成分が放出された後、制御放出性放出コアは制御性放出コア内に含まれていた薬剤の放出を開始する、請求項３０〜５６のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項61】

制御放出コアに含まれる少なくとも一つの薬剤が、GHBのカルシウム塩、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、及びマグネシウム塩から選択される、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項62】

制御放出コア中の少なくとも一つの薬剤が、ナトリウムオキシベートである、請求項６１に記載の圧縮錠剤。

【請求項63】

制御放出コア中の少なくとも一つの薬剤が、ナトリウムオキシベートであり、かつ、即時放出成分中の少なくとも一つの薬剤が、ナトリウムオキシベートである、請求項３０〜６２のいずれか一項に記載の圧縮錠剤。

【請求項64】

GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、及び溶媒和物から選択される少なくとも１つの薬剤から選択される薬剤を送達することに用いる組成物であって、対象に投与されるものであり、かつ、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の圧縮錠剤を含む、組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、制御放出性薬剤組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

薬によっては、長時間にわたって薬剤の効果的な濃度を維持する制御放出性剤形(controlled release dsage form)を処方(formulate)することが困難である。特に高用量で投与される薬剤、低分子量の薬剤及び水溶性が高い薬剤は、制御放出性剤形を形成しにくくしている。たとえば、経口投与用に単位剤形として製造される制御放出性剤形との関連では、高用量で投与されるべき薬剤は、薬剤の治療的用量を持続放出でき、且つ経口投与に合った大きさ及び形状を示す薬剤組成物を配合(formulate)するのに使用しえる律速賦形剤(rate controlling excipient)の量を制限(constrain)する。低分子量及び高い水溶性の薬剤も、制御放出に使用できるかもしれないフィルム及びマトリックスをただちに透過するかもしれず、高い水溶性の薬剤は、特にゼロオーダーでの放出速度論が望ましい場合には、薬物送達アプローチに合わないことがある。高用量で投与され、低分子量であり、且つ高い水溶性の薬剤の一例としては、ガンマ-ヒドロキシブチラート(gamma-hydroxy butyrate：GHB)、特にGHBのナトリウム塩がある。

【0003】

ナルコレプシーの将来性のある処置としてGHBを使用することに初めて関心がもたれたのは、麻酔するためにGHBを使用している間に行われた観察であった。従来の睡眠薬とは異なり、GHBは正常の、生理的睡眠に酷似する睡眠を誘発する(Mamelakら、Biol Psych 1977年：12巻：273-288頁)(非特許文献１)。従って、初期の治験責任医師らは、ナルコレプシーを含む睡眠障害に罹患している患者にGHBを投与し(Broughtonら、Narcolepsy，NY，NY：Spectrum Publications，Inc．1976年：659-668頁)(非特許文献２)、GHBが総夜間睡眠時間を増加し、夜間覚醒を減少し、ステージ3〜4(徐波)睡眠を増加することを知見した。三つの非盲検と二つのプラシーボ対照研究から、夜間睡眠の改善は、脱力発作の減少と過剰な日中の眠気の改善と関連することを示す証拠が提供された(Broughtonら、Can J．Neurol Sci 1979年；6巻：1-6頁)(非特許文献３)及びBroughtonら、Can J．Neurol Sci 1980年；7巻：23-30頁)(非特許文献４)。

【0004】

およそ600万人のアメリカ人が線維筋痛の不可解な症候群または慢性疲労症候群に罹患している。線維筋痛症(fibromyalgia syndrome：FMS)または結合組織炎症候群とも称される線維筋痛の患者は、広範な筋骨格性疼痛、慢性疲労及び体力の回復がみられない睡眠を訴える。これらの患者は実証できる解剖学的病変も生理学的病変もなく特定領域の限局性圧痛を示し、線維筋痛に罹患している患者は典型的に浅い眠り及び/または安眠できないことを言い、痛み、コリ、肉体疲労、及び倦怠感とともにすっきりせずに起きると言うことが多い。H．D．Moldofskyら、J．Muscoloskel．Pain，1，49(1993年)(非特許文献５)を参照されたい。一連の研究において、Moldofskyのグループは、患者の眠りの病状の側面は患者の痛みと気分症状に関連することを知見した。すなわち、結合組織炎症候群に罹患している患者は、アルファ(7.5〜11Hz)脳波(electroencephalographic：EEG)、筋骨格疼痛と関連づけられる非REM眼球運動(non-rapid-eye-movement：NREM)睡眠異常(sleep anomaly)と、気分変化を示す。Moldofskyは、このアルファEEG NREM睡眠異常を、体力の回復が見られない睡眠の主観的体験を伴った睡眠の覚醒障害の指標と解釈した。H．D．Moldofskyら、Psychosom．Med.，37巻，341頁(1975年)(非特許文献６)を参照されたい。

【0005】

線維筋痛患者は、慢性疲労症候群(chronic fatigue syndrome：CFS)とも称されることがある、感染後神経筋無力症(post-infectious neuromyasthenia)に罹患した患者の多くと似た症状を訴えることが多い。CFSは長期疲労または疲れを特徴とする消耗性疾患である。CFSに罹患している患者はほんの軽い身体活動で疲労するかもしれない。彼らは疾患の発症前の能力よりも実質的に低い活動レベルで機能していることが多いはずである。これらの決定的な特徴に加えて、患者は通常、虚弱、筋肉の痛み及び疼痛、過剰の眠気、不安、発熱、咽頭痛、圧痛のあるリンパ節、記憶障害及び/または精神集中、不眠症及び鬱などの様々な非特異的症状を訴える。CFSは数年も続くことがある。線維筋痛患者と比較して、慢性疲労の患者は、同様に睡眠障害、限局性圧痛があり、並びに拡散痛及び疲労を訴える。

【0006】

Scharfらは、線維筋痛の非ナルコレプシー患者の睡眠パターンと症状におけるGHBの効果を評価するために非盲検研究を実施した(Scharfら、J Rheumatol 1998年；25巻：1986-1990頁)(非特許文献７)。全身四半部(all body quadrant)に広範な筋骨格疼痛と少なくとも五つの発痛点部位における圧痛の少なくとも三か月の履歴を報告した線維筋痛の確定診断を以前に受けた１１人の患者がこの研究に参加した。結果は、ベースラインと比較して全部で４週間のGHB処置にわたって痛みと疲労のレベルの主観的評価で顕著に改善され、並びにGHB処理前後の全体の健康の予測で顕著な改善を報告したことを示した。

【0007】

PCT国際特許出願国際公開第WO2006/053186号(Frucht)（特許文献１）は、エタノール反応性ミオクローヌス及び本態性振戦などの運動過剰疾患に罹患している５人の患者での非盲検研究について記載する。ナトリウムオキシベート、GHBのナトリウム塩は、エタノール応答性ミオクローヌス及び振戦の盲検評価で用量依存性改善をもたらすことが報告され、臨床的利点を与える用量で許容されるという。

【0008】

ナルコレプシーに関連する過剰な日中の眠気及びカタプレクシーに対するFDA承認治療薬であるXYREM(登録商標)、ナトリウムオキシベート経口溶液は、リンゴ酸でpH＝7.5に調整したナトリウムオキシベート500mg/水1mlを含有する。ヒトでは、経口投与されたナトリウムオキシベートの血漿半減期は約45分であり、2.25グラム〜4.5グラムの用量は約2〜3時間の睡眠を誘発する(L．Borgenら、J．Clin．Pharmacol，40巻，1053頁(2000年)を参照されたい)(非特許文献８)。ナトリウムオキシベートは高用量が必要とされ、非常に短い半減期であるので、ナルコレプシーの最適臨床有効性は、通常、夜間に２回薬剤を与えなければならず、通常2.5〜4時間の間隔での投与が推奨される。各用量に関しては、所定量の経口溶液を一次容器から取り出して、そこで別の容器に移して、投与前に水で希釈する。２回目の用量は、就寝時刻に調製して、夜間に投与するために貯蔵する。

【0009】

Liangら(米国特許出願公開第US2006/0210630Al号)(特許文献２)は、即時放出成分(immediate release component)と遅延放出成分(delayed release componsnt)とを使用するGHBの投与を開示する。しかしながらLiangらの特許出願で開示された製剤の遅延放出成分は、pH依存性様式で機能する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】PCT国際特許出願国際公開第WO2006/053186号(Frucht)

【特許文献2】米国特許出願公開第US2006/0210630Al号

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】Mamelakら、Biol Psych 1977年：12巻：273-288頁

【非特許文献2】Broughtonら、Narcolepsy，NY，NY：Spectrum Publications，Inc．1976年：659-668頁

【非特許文献3】Broughtonら、Can J．Neurol Sci 1979年；6巻：1-6頁

【非特許文献4】Broughtonら、Can J．Neurol Sci 1980年；7巻：23-30頁

【非特許文献5】H．D．Moldofskyら、J．Muscoloskel．Pain，1，49(1993年)

【非特許文献6】H．D．Moldofskyら、Psychosom．Med.，37巻，341頁(1975年)

【非特許文献7】Scharfら、J Rheumatol 1998年；25巻：1986-1990頁

【非特許文献8】L．Borgenら、J．Clin．Pharmacol，40巻，1053頁(2000年)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

本明細書では、薬剤を制御放出するための製剤及び剤形について記載する。本明細書中で記載する製剤は、高水溶性の高用量薬剤の制御放出に適している。さらに特定の態様では、本明細書に記載の製剤は、薬剤を比較的高用量で投与しなければならない場合であっても、高吸湿性である薬剤の制御放出を提供する。特定の態様では、制御放出性製剤は単位剤形として提供され、そのような態様では、制御放出性製剤はコーティング化錠剤として提供される。

【0013】

本発明の製剤及び剤形は、即時放出性成分も含むことができる。即時放出性成分は、制御放出性(controlled release：CR)単位剤形の一部を形成することができるか、または別個の即時放出性組成物であってもよい。従って即時放出性(immediate release：IR)成分は、たとえば乾燥粉末製剤、即時放出性錠剤、カプセル化製剤(encapsulated formulation)、または溶液若しくは懸濁液として提供することができる。しかしながらIR成分は、IR及びCR成分の両方を一体化する単一剤形の一部としても配合することができる。そのような態様では、医薬製剤は、コーティング化錠剤またはカプセルの形状で提供することができる。

【0014】

具体的な態様では、制御放出性及び即時放出性製剤は、薬の作用を迅速に発現し、続いて持続期間にわたって製剤基質の治療レベルを維持するために被験者に一緒に投与することができる。しかしながら、本明細書で記載する制御放出性成分と即時放出性成分は単一剤形に存在する必要がない。本明細書中で使用するように、「一緒に投薬する(dose together)」なる表現は、制御放出性成分と即時放出性成分を実質的に同時に服薬することをさすが、必ずしも同一剤形で投与する必要はない。制御放出及び即時放出性成分を一緒に服薬すると非常に好都合であり、どの薬剤を服薬しなければならないかという頻度を減らしつつ、持続期間の間、薬剤の治療レベルを迅速に達成且つ維持することができる。さらに、制御放出性及び即時放出性成分を一緒に服用すると、高い拍動性(pulsatile)血漿濃度となる投与計画及び製剤の不都合な点を避けることができる。

【0015】

本明細書で記載する制御放出性剤形で使用しえる薬剤の一例はGHBである。GHB及び他の薬剤を含む制御放出性剤形の態様は、単なる例示のためであって、限定する目的でなく、本明細書で提案される。本明細書で提供される製剤及び単位剤形を使用して、GHB、並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体の制御放出を達成することができる。GHBの好適な塩としては、カルシウム、リチウム、カリウム、ナトリウム及びマグネシウム塩が挙げられる。GHBのナトリウム塩、ナトリウムオキシベートの構造は、式(I)の通りである。

【0016】

【化1】

GHB塩の製造法は、本明細書中、参照として含まれる、米国特許第4,393,236号に記載されている。

【0017】

GHBを単一剤形に配合するには様々な課題があり、そのような課題は、GHBの制御放出を提供する単位剤形を配合するという面では大きくなる。たとえばGHBは非常に溶解性で、通常、比較的高用量が必要であり、低分子量で、一度投与すると、短い循環半減期(circulating half-life)を示す。従って、GHBの制御放出性単位剤形は、経口投与に許容可能なサイズでありつつ、長期間にわたって大量の薬剤を送達するように構成されるべきである。しかしながら、制御放出性製剤は、通常、薬剤の送達を制御するためにかなりの量の賦形剤または律速材料を添加しなければならず、そのような材料の存在及び必要性は、所定の制御放出技術に利用可能な薬剤充てん量を限定してしまうことがしばしばある。さらに、GHBなどの低分子量薬剤は、通常、フィルム及びマトリックスを通る高い透過性を示す。さらに高い水溶性は、薬剤可動性(drug mobility)を高め、制御放出性剤形を達成するのに使用されるアプローチによっては使用が妨げられるかもしれない。

【0018】

持続期間にわたってGHBを送達しえる製剤を達成することに対する別の課題は、GHBの他の形、たとえばGHBのナトリウム塩、ナトリウムオキシベートが非常に吸湿性だということである。本明細書中で使用するように、「吸湿性」なる用語は、周囲環境からの水をただちに吸収し、引き付ける物質を言い表すのに使用する。ナトリウムオキシベートの吸湿性は、持続時間にわたってナトリウムオキシベートを送達しえる剤形の配合、製造及び貯蔵に対し大きな課題を提示する。記載された課題にもかかわらず、GHBの制御放出を提供する製剤及び単位剤形を本発明で記載する。

【課題を解決するための手段】

【0019】

A.制御放出性製剤
本明細書中で使用するように、「制御放出(controlled release)」なる用語は、長期間にわたって薬剤を放出する製剤、たとえば単位剤形を表す。本明細書中で記載される制御放出性組成物は、経口投与に適した単位剤形として提供することができる。本明細書で記載される制御放出性組成物のそれぞれの態様において、そのような組成物中に含まれる薬剤は、GHB、並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択することができる。

【0020】

特定の態様では、本明細書に記載の制御放出性組成物は、少なくとも４時間にわたって治療的有効量の薬剤を送達する単位剤形として配合される。たとえば、本明細書中に記載される制御放出性単位剤形は、約４時間〜約12時間から選択される期間にわたって治療的有効量の薬剤を送達することができるように配合される。具体的な態様では、本明細書中に記載される制御放出性剤形は、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間及び約12時間から選択される期間にわたって治療的有効量の薬剤を送達する。別のそのような態様では、制御放出性剤形は、約4〜約10時間、約5〜約10時間、約5〜約12時間、約6〜約10時間、約6〜約12時間、約7〜約10時間、約7〜約12時間、約8〜約10時間、及び約8〜約12時間から選択される期間にわたって治療的有効量の薬剤を送達する。さらに別の態様では、制御放出性剤形は、約5〜約9時間、約5〜約8時間、約5〜約7時間、及び約6〜約10時間、約6〜約9時間、及び約6〜約8時間から選択される期間にわたって治療的有効量の薬剤を送達する。

【0021】

本明細書に記載の組成物は、実質的に一定の薬剤放出速度を提供する制御放出性剤形を製造し易くする。一態様において、制御放出性剤形は、投与後最初の１時間で制御放出性剤形内に最初に含まれていた薬剤の多くて(せいぜい：not more than)約30％を送達するように配合することができる。本明細書の目的に関して、制御放出性剤形に最初に含まれていた薬剤の量または制御放出性剤形の「最初の(初期)薬剤含有量(initial drug content)」を参照する際には、かかる量は患者に投与する前に制御放出性組成物に含まれていた薬剤の総量を指す。

【0022】

本明細書中で詳細に記載するように、本発明の記載に従った制御放出性剤形としては、制御放出性成分(制御放出性「製剤」とも称する)及び場合により、即時放出成分(即時放出「製剤」または即時放出性「コーティング」とも称する)が挙げられる。具体的な態様において、本明細書中で記載する制御放出性剤形は、所望の放出速度または放出プロフィールで胃腸管に薬剤を送達するように配合することができる。たとえば態様によっては、本明細書に記載の制御放出性剤形は、投与後最初の２時間の間に、制御放出性剤形の制御放出性成分に最初に含まれていた薬剤の多くて約10%〜約60%、及び投与後最初の４時間の間に制御放出性剤形の制御放出性成分に最初に含まれていた薬剤の多くて約40%〜約90%を胃腸管に送達するように配合される。別の態様では、本明細書に記載する制御放出性剤形は、投与後最初の１時間の間に、制御放出性成分に最初に含まれていた薬剤の多くて約40%、投与後最初の２時間の間に、制御放出性成分に最初に含まれていた薬剤の多くて約60%、及び投与後最初の４時間の間に、制御放出性成分に最初に含まれていた薬剤の多くて約90%を胃腸管に放出するように配合される。さらに別の態様では、本明細書に記載する制御放出性剤形は、投与後最初の１時間の間に、制御放出性成分中の初期薬剤含有量の多くて約30%、投与後最初の２時間の間に、制御放出性成分中の初期薬剤含有量の多くて約60%、及び投与後最初の４時間の間に、制御放出性成分中の初期薬剤含有量の多くて約90%を放出するように配合することができる。別の態様では、本明細書に記載する制御放出性剤形は、投与後最初の１時間の間に、制御放出性成分の初期薬剤含有量の多くて約50%、２時間後に制御放出性成分の初期薬剤含有量の約50〜約75％、及び投与後4時間後に制御放出性成分の初期薬剤含有量の80％以上を胃腸管に放出するように配合することができる。さらに別の態様では、本明細書に記載の制御放出性剤形は、投与後最初の１時間の間に、制御放出性成分の初期薬剤含有量の多くて約20%、２時間後に、制御放出性成分の初期薬剤含有量の約5〜約30%、投与後４時間後に、制御放出性成分の初期薬剤含有量の約30%〜約50%、投与後６時間後に、制御放出性成分の初期薬剤含有量の約50%〜約70%、及び投与後１０時間後に制御放出性成分の初期薬剤含有量の約80%以上を胃腸管に放出するように配合することができる。さらに別の態様では、本明細書に記載の制御放出性剤形は、投与後最初の１時間後に放出制御性成分の初期薬剤含有量の多くて約20%、投与２時間後に放出制御性成分の初期薬剤含有量の約20%〜約50%、投与後４時間後に放出制御性成分の初期薬剤含有量の約50%〜約80%、投与後８時間後に放出制御性成分の初期薬剤含有量の85%以上を胃腸管に放出するように配合することができる。GHBの吸収速度及び量はGI管(胃腸管)の長さに沿って変動し、より末端部(すなわち回腸及び結腸)ではより少ない量が吸収される。

【0023】

血漿からのGHBクリアランスが迅速であるため、GHBを即時放出製剤で投与すると、大量の薬剤用量(たとえば、約2.25g〜4.5gの用量)でさえも、通常、摂取４時間以内で10μg/mLの血漿レベルとなる。従って治療効果を達成するため、最初の用量を投与した４時間後に二回目の等用量が必要となることが多く、患者によっては最初の用量を投与した2.5時間という短い時間で二回目の投与が必要になるかもしれない。そのような場合、治療効果を維持するため、薬剤4.5g〜9gを、2〜5時間以内に2回分の用量に分けて患者に投与しなければならない。これには夜間に二回目の用量を投与する必要もあり、これでは二回目の用量を服用するために患者は起きなければならない。このため、6時間という期間にわたってGHBのCmax/Cmin比は、4を超えるか、8を超えることもある。特定の態様では、所定の用量のGHBに関しては、本明細書に記載の制御放出性剤形を使用するGHBの投与により、GHB血漿濃度で急速に上昇させることができるが、長期血漿レベルは10μg/mLを超える。そのような特定の態様では、本明細書に記載のGHB制御放出性剤形は、投与時間後の長期期間にわたって3未満または2未満から選択されるGHBのCmax対Cmin比を提供する。従って特定の態様では、本明細書に記載の制御放出性剤形は、約5時間まで(up to)、約6時間まで、約7時間まで、約8時間まで、約9時間まで、及び約10時間までから選択される時間にわたって、3未満及び2未満から選択されるGHBのCmax対Cmin比となるGHBの制御送達(controlled delivery)を提供した。たとえば特定の態様では、本明細書に記載の制御放出性剤形は、約5時間まで、約6時間まで、約7時間まで、約8時間まで、約9時間まで、及び約10時間までから選択される時間にわたって3未満のGHBのCmax対Cmin比となるGHBの制御送達を提供し、同時に約5時間まで、約6時間まで、約7時間まで、約8時間まで、約9時間まで、及び約10時間までから選択される時間にわたって少なくとも10μg/mLのGHB血漿濃度を提供した。別の態様では、本明細書に記載の制御放出性剤形は、約5時間まで、約6時間まで、約7時間まで、約8時間まで、約9時間まで、及び約10時間までから選択される時間にわたって2未満のGHBのCmax対Cmin比となるGHBの制御送達を提供し、同時に約5時間まで、約6時間まで、約7時間まで、約8時間まで、約9時間まで、及び約10時間までから選択される期間にわたって少なくとも10μg/mLのGHB血漿濃度を提供した。

【0024】

本明細書に記載の剤形により提供された薬剤送達性能は、例えば本明細書に提供する実験例などで記載の条件下、37℃±2℃に設定した標準USPタイプ2またはUSPタイプ7溶解装置を使用して評価できる。溶解媒体は、純水、0.1N HCl、模擬腸液(simulated intestinal fluid)及び他のものの少なくとも一つなど、当業者に公知の溶解媒体から選択することができる。

【0025】

特定の態様では、本明細書に記載の制御放出性製剤は、GHBの送達における患者間の変動(inter patient variability)を減少させるように働く。特に、本明細書に記載の制御放出性製剤は、持続時間にわたってGHBを時間依存性で放出する。先の参考文献では、pH依存性の様式で機能するGHBの標的化放出剤形が記載されていた。しかしながら、胃腸管のpH条件では被験者間で変動があるため、そのような剤形からGHBを送達すると変動しやすい。さらに、比較的高用量のGHBが通常の治療的効果に必要であるので、GHBの単位剤形も比較的大きく、胃の中である期間、保持され得、胃貯留時間に変動があるため、pH依存性送達システムからGHBの用量送達では患者内及び患者間変動を導きうる。さらに、線維筋痛患者は、過敏性腸症候群にも罹患する可能性が高い(たとえば、Fibromyalgia in patients with irritable bowel syndrome．An association with the severity of the intestinal disorder、Int J Colorectal Dis．2001年8月；16(4)巻：211-5頁参照)。過敏性腸症候群は、胃内容排出遅延及び様々な胃内容排出も伴う(たとえば、Dyspepsia and its overlap with irritable bowel syndrome、Curr Gastroenterol Rep．2006年8月；8(4)巻：266-72頁を参照されたい)。従って線維筋痛の患者であって過敏性腸症候群に罹患している多くの患者は、胃通過で変動が大きいか、胃通過に時間がかかるかもしれない。水性環境中におかれると、時間依存性の様式で操作することにより、本明細書に記載の制御放出性製剤は、一貫したGHB送達(consistent GHB delivery)特性を提供し、様々な患者及び様々な患者母集団の間で発生しえる胃貯留時間での変動を起こし得る用量送達における患者内及び患者間での不一致(inconsistency)の可能性を低下させる。

【0026】

本明細書に記載の制御放出性製剤は、所望の時間間隔内で薬剤を完全に放出するように配合することができる。既に報告されたように、GHBのバイオアベイラビリティは下部GI(lower GI)であるほど低下し、バイオアベイラビリティは、薬剤のGIへの送達が少なければ少ないほど低下する(たとえば米国特許出願第US2006/0210630号を参照されたい)。従って、特定の態様では、その中に含まれるGHBの実質的に全てが、患者の利便性を高めるのに十分に長い持続時間であるが、下部GIでのGHBの投薬を低下させるのには十分に短い持続時間にわたって送達する制御放出性剤形を提供する。具体的な態様では、約4〜約10時間の投与の間に制御放出性製剤に含まれるGHBの約90％以上を送達する制御放出性GHB剤形を提供する。たとえば、本明細書に記載のGHBの制御放出性のための剤形は、投与の約4、5、6、7、8、9、10、または12時間以内で制御放出性製剤に含まれている薬剤の約90％以上を送達するように配合することができる。そのような一態様において、本明細書に従ったGHBの持続送達(sustained delivery)剤形は、投与後12時間以内に制御放出性製剤の中に含まれるGHBの90%を超えて送達するように配合される。そのような態様はGHBの制御放出を提供するだけでなく、バイオアベイラビリティが最高であるGHBを送達するようにも働き、これは高い用量濃度(dose consistency)も提供することができる。

【0027】

本明細書に記載する制御放出性剤形は、所望の持続速度(sustained rate)よりも早い速度で薬剤を放出する場合、場合によっては患者に悪影響を及ぼしえる比較的高濃度の薬剤を含んでもよい。薬剤のこのような迅速放出は、「過剰放出(dose dumping)」と称されることがある。この潜在的な危険性を避けるために、本明細書に記載の制御放出性剤形の特定の態様は、過剰放出に耐性である製剤を含むことができる。ユーザーによっては、アルコールを使用して制御放出性剤形の薬剤放出速度を意図的に高めようとするかもしれない(たとえば、潜在的な悪用者はアルコール飲料を飲む前、同時に、若しくは飲んだ後に制御放出性剤形を摂取するかもしれないし、あるいはアルコールを含有する溶液中に剤形を入れることによって制御放出性剤形から薬剤を抽出しようとするかもしれない)。他のユーザーは必ずしも薬剤またはアルコールの乱用とはみなされない様式であるが、二つの物質の禁忌または過剰放出の潜在的な危険性を気にせずにアルコールと一緒に剤形を摂取するかもしれない。一態様において、本明細書に記載の制御放出性剤形は、アルコール中では実質的に早くは溶解しないか、アルコールに耐性であるコーティング組成物を含むことができる。そのような一態様において、制御放出性剤形は、薬剤ナトリウムオキシベートを含むことができ、アルコール中で過剰放出されにくいエチルセルロースを含むコーティング組成物を含むことができる。別の態様では、制御放出性剤形は、投与後、過剰放出されにくいコーティング組成物を含むことができる。たとえば、制御放出性剤形は胃液及び腸液に暴露された後に、GI管で過剰放出されにくいコーティング組成物を含むことができる。

【0028】

特定の態様では、本明細書に記載の制御放出性製剤は、機能性オーバーコートによってコーティングされた制御放出性コア(controlled release core)をもつコーティング化錠剤組成物として提供される。そのような態様に提供される制御放出性コアの組成物は、高い薬剤充てん量とし易いので、高用量で投与する薬剤の持続送達及び製剤に適したコーティング錠剤を提供する。機能的オーバーコートは制御放出性コアからの薬剤の送達を制御し、経時で剤形の構造的完全性を維持するように作用する。制御放出性コア及び機能的オーバーコートに加えて、本明細書に記載のコーティング化錠剤組成物はさらに、機能的オーバーコートを覆って配置された防湿層及び化粧（cosmetic）コーティングを含むことができる。

【0029】

I．制御放出性成分
本明細書で記載の制御放出性製剤を、制御放出性コア（CRコア）をもつコーティング化錠剤として配合する場合、CRコアは、制御放出性剤形から送達されるべき少なくとも一つの薬剤物質を含む。CRコアに含まれる薬剤は、GHB、並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択することができる。GHBの好適な塩の例としては、カルシウム、リチウム、カリウム、ナトリウム及びマグネシウム塩が挙げられる。CRコアは、経口投与に好適であるように配合及び形成される。一態様において、本明細書で記載のコーティング化錠剤は、一つ以上の錠剤中に薬剤約500mg〜約12gの範囲でGHB、またはGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物、若しくは複合体の用量を提供するように投与することができる。特定の態様では、本発明に従った制御放出性剤形に含まれるCRコアは、約100mg〜約2,000mgから選択される薬剤量を含むことができる。そのような態様によっては、CRコアに含まれる薬剤量は、約250mg、400mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1,000mg、1,100mg、1,200mg、1,400mg、1,500mg、1,600mg、1,700mg、1,800mg、1,900mg、及び2,000mg以下から選択される。そのような特定の態様では、本明細書に記載のCRコアに含まれる薬剤量は、約500mg〜約2,000mg、たとえば約500mg〜1,000mg、約600mg〜1,000mg、約600mg〜900mg、約600mg〜800mg、約700mg〜1,000mg、約700mg〜900mg及び約700mg〜850mgを変動しえる。その他のそのような態様では、本明細書に記載のCRコアに含まれる薬剤量は、約700mg〜約2,000mg、たとえば約700mg〜1,500mg、約700mg〜1,400mg、約700mg〜1,300mg、約700mg〜1,200mg、約700mg〜1,100mg、約700mg〜1,000mg、約700mg〜900mg、及び約700mg〜850mgを変動しえる。

【0030】

一態様において、制御放出性剤形はCRコアを含み、ここで前記CRコア中の相対薬剤量は少なくとも90重量%以上である。別の態様では、CRコア中の薬剤相対量は、CRコア重量の約90%〜98%、約91%〜98%、約92%〜98%、約93%〜98%、約94%〜98%、約95%〜98%、約96%〜98%、及び約97%〜98％の間を変動する。さらに別の態様では、CRコア中の薬剤相対量は、CRコア重量の約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、及び98%から選択される量で存在することができる。そのような特定の態様では、CRコア中の薬剤量は、CRコア重量の約94〜98%、94〜97%、94〜96%、95〜98%、95〜97%、及び95〜96.5%を変動しえる。

【0031】

一態様において、制御放出性剤形は、一種以上の賦形剤、たとえばバインダー、充填剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、緩衝剤、コーティング、界面活性剤、湿潤剤、滑剤、流動促進剤、または他の好適な賦形剤と組み合わせて薬剤物質を含むCRコアを含む。一態様において、本明細書に開示するCRコアは、錠剤の製剤で使用するのが公知の一種以上のバインダーを含むことができる。そのような一態様において、CRコアは、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン、コポビドン、アルファでんぷん化スターチ(pregelatinized starch)、デキストリン、ゼラチン、マルトデキストリン、スターチ、ゼイン、アカシア、アルギン酸、カルボマー(架橋ポリアクリレート)、ポリメタクリレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアーガム、水素化植物油(タイプ1)、メチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、及びアルギン酸ナトリウムから選択される少なくとも一つのバインダーを含むことができる。具体的な態様では、本明細書に開示の制御放出性剤形に含まれるCRコアは、約1重量％〜10重量％の範囲のバインダーレベルを含むことができる。たとえばCRコアは、約1重量%、1.5重量%、2重量%、2.5重量%、3重量%、3.5重量%、4重量%、4.5重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、及び10重量%から選択される量でバインダーを含むことができる。そのような特定の態様において、CRコアに含まれるバインダー量は、約1〜2重量%、1〜3重量%、1〜4重量%、1〜5重量%、1〜6重量%、1〜7重量%、1〜8重量%、1〜9重量%及び1〜10重量%を変動しえる。

【0032】

CRコアは、所望の加工特性を改善するために一種以上の滑剤を含むことができる。一態様において、CRコアは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、水素化ひまし油、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマレート(sodium stearyl fumarate)、及びステアリン酸亜鉛の少なくとも一つから選択される一種以上の滑剤を含むことができる。別の態様において、一種以上の滑剤を、約0.5重量%〜5重量%の範囲でCRコアに添加することができる。特定の態様において、本明細書に開示のCRコアは、約0.5重量%〜2重量%、約1重量%〜2重量%、約1重量%〜3重量%、約2重量%〜3重量%、及び約2重量%〜4重量%の範囲で滑剤を含むことができる。そのような一態様において、一種以上の滑剤は、約0.5重量%、1重量%、1.5重量%、2重量%、2.5重量%、3重量%、3.5重量%、4重量%、4.5重量%、及び5重量%から選択される量でCRコアに存在することができる。錠剤形成の間に「パッファ（puffer）」システムを使用してさらに少ない滑剤レベルを達成することができ、これは形成の間中ずっとではなく、パンチ及びダイ表面に直接滑剤を適用する。

【0033】

CRコアは一種以上の界面活性剤も含むことができる。特定の態様において、CRコアは、イオン性及び非イオン性界面活性剤などから選択される一種以上の界面活性剤を含む錠剤化組成物を含むことができる。そのような一態様において、CRコアは、ドキュセートナトリウム(ジオクチルスルホスクシネートナトリウム塩)及びラウリル硫酸ナトリウムなどの少なくとも一つのアニオン性界面活性剤を含むことができる。さらに別の態様では、CRコアは、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポロキサマー、ポリソルベート、ソルビタンエステル、及びグリセリルモノオレエートから選択される少なくとも一つの非イオン性界面活性剤を含むことができる。具体的な態様では、本明細書に開示のCRコアに含まれる一種以上の界面活性剤は、たとえばCRコアの約3.0重量％以下の量で存在することができる。たとえば特定の態様において、CRコアは、CRコアの約0.01重量%〜3重量%、約0.01重量%〜2重量%、約0.01重量%〜1重量%、約0.5重量%〜3重量%、約0.5重量%〜2重量%、及び約0.5重量%〜1重量%から選択される範囲で一種以上の界面活性剤を含むことができる。

【0034】

本明細書に開示の制御放出性剤形に含まれるCRコアは、ラクトース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、圧縮可能な糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶質セルロース、粉末化セルロース、及びショ糖の少なくとも一つから選択されるフィラーまたは圧縮助剤を含むこともできる。別の態様において、CRコアは、薬剤と他の賦形剤とを一緒にブレンドすることにより製造することができ、次いでこのブレンド物を当業者に公知の方法に従って、錠剤、カプレット、ピル、または他の剤形に成形する。特定の態様において、本明細書に記載の制御放出性製剤は、丸、楕円、長い円筒形(oblong cylindrical)または、三角形などの任意の所望の形及びサイズの固体剤形を含むことができる。そのような一態様において、CRコアの表面は平たん、円形、凹面または凸面であってもよい。

【0035】

本明細書に記載のコーティング化錠剤として提供される制御放出性製剤に含まれるCRコア組成物は、Remington、第20版、45章(Oral Solid Dosage Forms)に記載されているように、湿潤造粒、ローラー圧縮、流動床造粒、及び直接圧縮化、続いて慣用のロータリー錠剤プレスで圧縮などの標準的な方法を使用して製造することができる。

【0036】

II．機能性コーティング組成物
本明細書に記載の制御放出性製剤がコーティング化錠剤組成物として提供される場合、CRコアは機能性コーティング(functional coating)でコーティングされる。コーティング組成物は、投与後に単位剤形の完全性を保存するように作用し、CRコアから薬剤を制御放出し易くする。特定の態様において、コーティング組成物は、GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択される薬剤を制御放出し易くするように配合される。そのような一態様において、コーティング組成物は投与前及び投与後のコーティング化錠剤の完全性を保存するのに十分に強固であり、けれども患者の胃腸管を通過するにつれ、及び制御放出性製剤に含まれる薬剤物質のすべて若しくは実質的に全てが送達された後に崩壊または破砕されやすい。そのような特徴により、完全な剤形のシェルから形成した胃石が患者のGI管内に形成されたりまたは保持されたりする危険性を軽減する。この危険性は送達すべき薬剤を複数の単位剤形を使用して高用量で投与しなければならない場合に特に懸念されるかもしれない。

【0037】

一態様において、本明細書に開示の機能性コーティング組成物は、CRコアから胃腸管に送達すべき薬剤の放出速度を、少なくとも一部制御することができる。一態様において、機能性コーティング組成物は、制御放出性剤形に含まれるCRコアを一部または完全に覆う機能性コートを提供する。一態様において、本明細書に開示の機能性コーティング組成物は、水不溶性で、且つ所望の浸透特性を示すように選択されたものであるか、または水溶性である適合性ポリマーのブレンドまたはポリマーを含むことができる。一態様において、機能性コーティング組成物は、CRコアに使用される薬剤の溶解性に従って調整しえる浸透性をもつ。そのような一態様において、機能性コーティング組成物は、GI管で膨潤するが、実質的に溶解しない一種以上の水不溶性ポリマーを含むことができる。たとえば特定の態様において、本明細書で開示される機能性コーティング組成物は、エチルセルロース、酢酸セルロースの少なくとも一つ、たとえばCA-398を含む律速フィルム(rate-limiting film)を含むことができる。他の態様では、機能性コーティングはエチルセルロースと、アンモニオメタクリレートコポリマー、たとえばEUDRAGIT RS、EUDRAGIT RL、及びその組み合わせとの組み合わせを含むことができる。好適なエチルセルロース材料は市販品を容易に入手することができ、たとえばETHOCELエチルセルロースポリマーが挙げられる。エチルセルロースを使用して機能性コーティングを形成する場合、コーティング組成物及び残存シェルの物理的特性は、エチルセルロースの分子量を調節することにより変えることができる。たとえばこれらに限定されないが、4cP、7cP、10cP、及び20cPグレードなどの様々なグレードのエチルセルロースを使用して、所望の物理的特性をもつコーティング組成物を得ることができる。

【0038】

本明細書に開示の機能性コーティング組成物は、一種以上のベースポリマーと少なくとも一つの細孔形成剤(pore-former)を含むことができる。一態様において、ベースポリマー含有量は、コーティング組成物の約50重量%から約80重量%を変動することができる。特定の態様において、ベースポリマーは、コーティング組成物の約50重量%〜75重量%、約55重量%〜75重量%、約60重量%〜75重量%、及び約65重量%〜75重量%を変動する量で存在することができる。そのような一態様において、ベースポリマーは、コーティング組成物の約50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、及び80重量%から選択される量で存在することができる。フィラー材料(たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びヒュームドシリカなどの不溶性、非フィルム形成性材料)を使用する場合には、これらの限定はフィルム中の残りの非フィラー成分の組成に適用する。

【0039】

本明細書中に記載の機能性コーティングに含まれるベースポリマーの透過性は、ベースポリマーに細孔形成剤を含むことによって変更することができる。そのような一態様において、細孔形成剤を含む機能性コーティング組成物は、慣用法に従って溶液中で細孔形成剤とベースポリマー材料とを混合することによって得ることができる。本明細書に開示の細孔形成剤としては、少なくとも一つのポリマー性細孔形成剤、たとえばヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポビドン、コポビドン及びポロキサマー、たとえば188または407を挙げることができる。一態様において、本明細書に開示の細孔形成剤は、少なくとも一つの小分子細孔形成剤、たとえば水溶性糖または有機酸、たとえばクエン酸またはソルビトールを挙げることができる。そのような一態様において、小分子細孔形成剤は水溶性活性剤、たとえばGHBの医薬的に許容可能な塩でありえる。さらに別の態様では、細孔形成剤はCRコアに含まれる薬剤の存在下で膨張するポリマーを含むことができ、ここで細孔形成剤の膨張により、機能性コーティング組成物の透過性が増加しえる。たとえば態様によっては、機能性コーティング組成物は、ナトリウムオキシベートの存在下で膨張または膨潤する細孔形成剤を含むことができる。そのような一態様において、細孔形成剤は好適なカルボマーを包含する。

【0040】

機能性コーティング組成物で使用する場合、細孔形成剤または細孔形成試薬(pore-forming agent)を選択して、CRコア上に提供するコーティング組成物の透過性を変更することができる。たとえば機能性コーティング組成物の透過性は、コーティング組成物に一種以上の細孔形成剤または細孔形成試薬を配合することによって高めることができる。一態様において、本明細書に開示の細孔形成剤は水溶性でありえる。そのような一態様において、少なくとも一つの細孔形成剤と共に機能性コーティング組成物を含むCR剤形を患者が飲んで、胃液と接触すると、水溶性細孔形成剤は溶解して、コーティングに細孔またはチャネルを形成し、これを通って薬剤が放出される。コーティング組成物中の細孔形成剤の一部としてまたは全体として腸溶性成分を使用することが可能である。本発明の文脈において細孔形成剤として使用しえるそのような材料の例としては、セルロースアセテートフタレート、メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー、及びポリ酢酸ビニルフタレートが挙げられる。しかしながら、フィルムに腸溶性成分を配合すると、胃や腸の経過時間に対してあるレベルの感受性を示す送達特徴となることがある。

【0041】

配合する場合には、機能性コーティング組成物中に含まれる細孔形成剤の量及び性質は、所与の薬剤物質の所望の放出速度特性が得られるように調節することができる。一態様において、機能性コーティング組成物は、コーティング組成物の約20重量%〜約50重量%を変動する細孔形成剤量を含むことができる。たとえば、細孔形成剤は、機能性コーティング組成物の約20重量%〜45重量%、約25重量%〜45重量%、約30重量%〜45重量%、及び約35重量%〜45重量%を変動する量で存在することができる。そのような一態様において、細孔形成剤は、機能性コーティング組成物の約20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、及び50重量%から選択される量で存在することができる。

【0042】

本明細書に開示の機能性コーティング組成物は、一種以上の可塑剤も含むことができる。特定の態様において、機能性コーティング組成物は、クエン酸トリエチルまたはセバシン酸ジブチルなどの可塑剤を含むことができる。そのような一態様において、可塑剤はベースポリマーに対して約5重量%〜15重量%を変動する量で機能性コーティング組成物中に存在することができる。特定の態様において、機能性コーティング組成物は、ベースポリマーに対して約5重量%、8重量%、10重量%、12重量%、及び15重量%から選択される量の可塑剤を含むことができる。

【0043】

本明細書に開示の機能性コーティング組成物は、粘着防止剤(anti-tack agent)も含むことができる。たとえば、機能性コーティング組成物の特定の態様は、タルク、グリセリルモノステアレート及びステアリン酸マグネシウムの一種以上から選択される粘着防止剤を含むことができる。粘着防止剤の多くは好適なフィラーでもある。フィラー、特にステアリン酸マグネシウムを添加することは、GIを通過するにつれてフィルムをより脆弱性にし、剤形をより壊れやすくする一つの方法である。GIで受ける力に依存して、フィルム中のフィラーレベルを変動させることによって、送達される薬剤の期間または量を調節することができ、その時点でフィルムが裂け、残っている内容物が突然放出される。

【0044】

本明細書に記載の機能性コーティング組成物は、持続性薬剤放出と剤形の構造的完全性の好適な組み合わせとしやすい重量でCRコアに適用することができる。特定の態様において、機能性コーティング組成物は、約10〜約100mgの重量で適用することができる。特定の態様において、たとえば機能性コーティングは、約20〜60mg、約20〜50mg、約20〜40mg、約20〜30mg、約30〜60mg、約30〜50mg、約30〜40mg、約40〜60mg、約40〜50mg、及び約50〜60mgから選択される重量で適用することができる。これらの範囲は、約500mg〜約1000mg重量の楕円形の錠剤で有用である。あるいは、所定の錠剤サイズまたは重量に関しては、本明細書に開示の機能性コーティング組成物は、錠剤重量の約2.5重量%〜7.5重量%で適用することができる。たとえばそのような一態様において、錠剤が2,000mgの楕円形錠剤の場合、機能性コーティング組成物は約50mg〜約150mgの範囲の重量で適用することができる。

【0045】

機能性コーティング組成物に含まれる細孔形成剤の量または性質を調節することに加えて、本明細書に開示の制御放出性剤形により提供される薬剤の放出速度は、機能性コーティング組成物の厚さまたは重量を変更することにより調節することができる。たとえば、より迅速な放出速度は、通常、機能性コーティング組成物に配合される所与の細孔形成剤の量を増加するか、CRコアに適用するコーティング組成物の厚さ若しくは重量を減らすにつれて、達成される。逆に、より遅いかより制御された放出性は、通常、比較的少ない量の所与の細孔形成剤を機能性コーティング組成物に配合するか、CRコアに適用するコーティング組成物の厚さ若しくは重量を増加するにつれて、達成されえる。さらに特定の態様において、CRコアからの薬剤の放出速度は、機能性コーティング組成物の水分量を変更することにより調節することができる。たとえば、機能性コーティング組成物の水分量を増加させると、CRコアからの薬剤の放出速度を増加させることができる。

【0046】

本明細書に開示の機能性コーティング組成物は、慣用のコーティング法及び技術に従ってCRコアに適用することができる。一態様において、本明細書に記載の機能性コーティング組成物は、慣用の穿孔パンコーターを使用して適用することができる。別の態様では、機能性コーティング組成物は、水性パンコーティングプロセスを使用して適用することができる。そのような一態様において、水性パンコーティングプロセスの使用にはラテックス分散液の使用を含むことができる。たとえばSURELEASEなどのラテックス分散液は、エチルセルロースパンコーティングプロセスに使用することができる。別の例では、EUDRAGIT RS 30Dなどのラテックス分散液は、アンモニオ-メタクリレートのパンコーティングプロセスで使用することができる。さらに別の態様では、機能性コーティング組成物は、溶媒ベースのパンコーティングプロセスを使用して適用することができる。そのような一態様において、溶媒ベースのパンコーティングプロセスとしては、エタノールなどのアルコール溶媒の使用を含むことができる。たとえば、アルコール溶媒ベースのパンコーティングプロセスは、95%エタノール及び5%水(w/w)溶媒を使用することができる。

【0047】

一態様において、本明細書に記載の機能性コーティング組成物は、Wurster流動床（fluid bed）フィルムコーティングプロセスなどの流動床コーティングプロセスを使用して適用することができる。別の態様において、機能性コーティング組成物は、圧縮コーティングプロセスを使用して適用することができる。さらに別の態様では、機能性コーティング組成物は、位相転換プロセスを使用して適用することができる。特定の態様において、本明細書に開示の機能性コーティング組成物は、好適なサブコーティング(subcoating)の上に適用することができる。

【0048】

III．防湿層/化粧コーティング
制御放出性製剤または剤形をコーティング化錠剤として提供する場合、態様によっては、防湿層または耐湿性(moisture-resistant)コーティング組成物でコーティングすることができる。たとえば、薬剤物質としてGHBを含む本明細書に開示の制御放出性剤形は、防湿層を含むことができる。別の例では、防湿層はナトリウムオキシベートを薬剤物質として使用する場合に特に有用でありえる。一態様において、防湿層は、OPADRY AMB(Colorcon Inc.，Harleysville，PA)などのポリビニルアルコールベースのコーティングでありえる。別の態様において、防湿層はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)/ワックス-ベースのコーティング、たとえばAQUARIUS MG(Ashland Aqualon，Wilmington，DE)でありえる。さらに別の態様では、防湿層は、HPMC/ステアリン酸ベースのコーティングでありえる。本明細書に開示の防湿層は、態様によっては、EUDRAGIT Eなどの逆転腸溶性材料(reverse enteric material)を使用して形成することができ、アルコール若しくはアルコール/水溶液からまたは水性ラテックス分散液からコーティングすることができる。たとえば制御放出性剤形が約500mg〜1000mg重量の錠剤として提供される態様では、防湿層コーティングは、約10mg〜約60mg/錠剤及び約25mg〜約50mg/錠剤から選択される重量で適用することができる。通常、最小重量は錠剤表面の欠陥を考慮して錠剤を完全に覆うのに必要であり、最大重量はコーティング時間などの実施上の配慮点、またはより湿気から保護する必要性によって決定される。

【0049】

容易に理解されるように、制御放出性剤形はさらに化粧（cosmetic）トップコートを施すことができる。一態様において、トップコートは防湿層などの既存のコーティング組成物に適用することができる。特定の態様において、化粧トップコートは、HPMC及びコポビドンの少なくとも一つを含むことができる。たとえば制御放出性剤形が薬剤としてナトリウムオキシベートを含むコーティング化錠剤を包含する場合、HPMC E3、E5、またはE15の一以上から選択されるHPMC材料などのHMPCを含むトップコートを防湿層上に適用して、コーティング化錠剤の表面からナトリウムオキシベート及び水の漏出を減らすことにより、防湿層の有効性を改善することができる。

【0050】

B．即時放出製剤
本明細書に記載の制御放出性製剤は、即時放出(immediate release：IR)製剤と一緒に服用することができる。一態様において、IR製剤は、本明細書に記載の制御放出性剤形によって提供される剤形と一緒に服用することができる、別個の製剤または剤形として提供することができる。IR製剤は、任意の好適な形、たとえば乾燥粉末製剤、錠剤若しくはカプセル単位剤形、または液体製剤、たとえば溶液若しくは懸濁液製剤で提供することができる。本明細書で使用するように、「即時放出」とは、投与後１時間未満の期間で、その中に含まれている薬剤の約95％を超えて放出する製剤を意味する。特定の態様において、本明細書で記載する組成物のIR成分は、投与後45分未満、30分未満、及び15分未満から選択される期間の間に、その中に含まれている薬剤の約95％を超えて放出する。他の態様では、本明細書に記載の組成物のIR成分は、投与後45分未満、30分未満、及び15分未満から選択される期間の間に、その中に含まれている薬剤の約80％を超えて放出する。

【0051】

特定の態様において、IR製剤は、本明細書に記載の制御放出性剤形の即時放出成分として提供される。そのような一態様において、IR成分は本明細書に記載の制御放出性成分または製剤を覆うコーティングとして提供される。制御放出性及び即時放出性成分の両方を一体化する単位剤形は、作用の迅速な発現だけでなく、長期にわたって患者にGHBを持続送達する単位剤形を提供することによって、GHBなどの薬剤を患者に投与する便宜及び正確性を高めることができる。さらに送達すべき薬剤がGHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択される場合、制御放出製剤と即時放出製剤を一緒に服用すると、高い拍動性（pulsatile）血漿濃度となりうる現行のGHB投薬計画の不都合な点を避けることができる。

【0052】

I．即時放出成分
即時放出製剤が制御放出性剤形の一体化IR成分として提供される場合、IR成分に含まれる薬剤の量は、一体化剤形に含まれる全薬剤の約10重量%〜50重量%を変動することができる。本明細書中で使用するように、「一体化剤形(integrated dosage form)」は、本明細書に記載の即時放出性成分と制御放出性成分の両方を含む単一剤形をさす。たとえば一体化剤形に配合された即時放出性製剤と制御放出性製剤から送達されるべき薬剤は、ある態様において、GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択され、IR成分に含まれる薬剤は、単位剤形に含まれる全薬剤の約10重量%〜約50重量%を構成することができる。そのような一態様において、一体化剤形のIR成分に含まれる薬剤は、単位剤形に含まれる全薬剤の約10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%または50重量%を構成することができる。たとえば本明細書に記載の一体化剤形は、ナトリウムオキシベート1000mgを含むことができ、ここでナトリウムオキシベート100mg〜500mg(10重量%〜50重量％)はIR成分内に含まれてIR成分より送達され、ナトリウムオキシベート500mg〜900mg(50重量%〜90重量%)はCR成分に含まれてCR成分より送達される。

【0053】

IR成分を制御放出性剤形を覆ってコーティングとして提供する場合、特定の態様では、IR成分に含まれる薬剤は、IR製剤の約75重量%〜98重量%を構成する。本明細書に記載または開示の制御放出性剤形を覆って提供されるIR成分を記載する文脈の中では、前記制御放出性剤形は、本明細書に記載の制御放出性製剤、たとえば具体的な態様では、本明細書に記載の機能性コーティングでコーティングされたCRコアを包含するものとする。そのような態様に含まれる薬剤は、GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択することができる。特定の態様において、IR成分は、約75重量%〜98重量%、約80重量%〜98重量%、約85重量%〜98重量%、約90重量%〜98重量%、及び約95重量%〜98重量％から選択される範囲の量のナトリウムオキシベートを含むことができる。

【0054】

本明細書に開示の制御放出性剤形のコーティングとして形成されるIR成分は、慣用の錠剤コーティング及び結合法に従って錠剤化オーバーコートとして適用することができる。あるいは、本明細書に開示の制御放出性剤形のコーティングとして形成されるIR成分は、たとえば好適量の薬剤及びフィルム形成剤を含む溶液からフィルムコーティングとして適用することができる。ナトリウムオキシベートがIR成分に含まれる薬剤であるそのような一態様において、IR成分を形成するコーティングは、アルコール及び水溶媒を使用するコーティング溶液から制御放出性剤形にコーティングすることができる。たとえば好適な即時放出性コーティングは、好適なフィルム形成剤を含む60％/40％(w/w)アルコール/水溶液中ナトリウムオキシベート20％溶液を使用して形成することができる。

【0055】

IR成分がフィルムコートとして提供され、一種以上のフィルム形成剤を含む場合、好適なフィルム形成剤は、たとえばコポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、HPMC及びヒドロキシメチルセルロース材料から選択することができる。薬剤としてナトリウムオキシベートを含むIR成分は、コーティング混合物の水分量を調節することにより溶液としてまたは懸濁液として適用することができる。懸濁液に関しては、水は殆どアルコールに添加しないかまたはまったく添加せず、実験例のフィルム形成剤が好適だろう。しかしながら溶液を製造するには、溶媒の水分量は、たとえば40％に増加され、ナトリウムオキシベート溶液の存在下ではほとんどの一般的なフィルム形成剤は沈殿するため、より小さなセットのフィルム形成剤が好適であろう。ヒプロメロースは好適である幾つかの可能性のあるフィルム形成剤の一つである。より困難であるが、水溶液からナトリウムオキシベートを適用することも可能である。しかし、フィルム形成剤での制限が同様にあり、薬剤の吸湿性により加工処理が複雑である。一態様において、本明細書に記載の制御放出性剤形で使用するのに好適なIR成分は、60/40w/wエタノール/水溶媒中に20％ナトリウムオキシベートと2％HPMC E-15とを含む溶液から適用される91％ナトリウムオキシベートと9％ヒプロメロース(HPMC E-15)を含む。

【0056】

一体化剤形のIR成分が制御放出性剤形を覆うコーティングとして適用される場合、IR成分を形成するコーティングはさらに、フィルムを形成し易く且つフィルム特性を改善するために粘着防止剤及び可塑剤の一種以上をさらに含むことができる。さらに、ラウリル硫酸ナトリウムなどの一種以上の界面活性剤を添加すると、吸湿性成分(たとえば粘着防止剤または水不溶性フィルム形成剤)を含むIRコーティングの溶解を改善することができる。

【0057】

IR成分が本明細書に記載の制御放出性製剤を覆うコーティングとして提供される態様では、IR成分は制御放出性製剤の機能性コーティング上に直接配置することができる。そのような一体化剤形に含まれるIR成分及び制御放出性製剤から送達される薬剤をベースとして所望によりまたは必要により、IR成分の外部表面は防湿層でコーティングすることができる。一体化剤形により送達される剤形が非常に吸湿性のたとえばナトリウムオキシベートである場合、IR成分を形成する即時放出性コーティング上に防湿層を提供することができる。

【0058】

本明細書に記載の一体化剤形の製剤及び構造は、特定の投与の必要性に合う即時放出性能と制御放出性能との組み合わせを提供するように調整することができる。特に本明細書に記載の一体化剤形の製剤及び構造は、本明細書に記載の即時放出性能の特徴と制御放出性性能の特徴との任意の組み合わせを提供するように調整することができる。特定の態様において、たとえば本明細書に記載の一体化剤形から送達される薬剤は、GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択され、一体化剤形は約4〜約10時間の期間にわたってGHBの送達を維持する。そのような一態様において、一体化剤形のIR成分は迅速な作用の発現を提供し、投与後1時間未満、45分未満、30分未満及び15分未満から選択される期間の間に、その中に含まれる薬剤の約90%を超えて放出し、同時に一体化剤形に含まれる制御放出性組成物は、IR成分を放出するにつれて薬剤を送達し始め、約4〜約10時間の持続期間の間、薬剤を送達し続ける。そのような別の態様では、一体化剤形のIR成分は迅速な作用の発現を提供し、投与後1時間未満、45分未満、30分未満及び15分未満から選択される期間にわたって、その中に含まれる薬剤の約90％を超えて放出し、同時に一体化剤形に含まれる制御放出性組成物は、IR成分が放出された後で薬剤を放出し始め、約4時間〜約10時間の持続時間にわたって薬剤を放出し続ける。

【0059】

さらに、IR成分とCR成分からの薬剤の放出比は、所望の投与計画を容易にするか、標的とする投薬を達成するのに必要とされるように調整することができる。IR成分とCR成分の両方を一体化する本明細書に記載の剤形は、GHBまたはGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物若しくは複合体などの所望の薬剤2,000mgもの量を送達するように配合することができる。特定の態様において、本明細書に従った一体化IR/CR剤形内に含まれる薬剤の総量は、約500mg〜約1,400mgでありえる。たとえばそのような特定の態様では、薬剤の総量は、約500mg〜1,400mg、約500mg〜1,200mg、約500mg〜1,100mg、約600mg〜1,200mg、約600mg〜1,100mg、約600mg〜1,000mg、約600mg〜950mg、約600mg〜850mg、約600mg〜750mg、約750mg〜1,200mg、約750mg〜1,100mg、約750mg〜1,000mg、約750mg〜950mg、約750mg〜850mgから選択することができる。一体化IR/CR剤形では、IR成分とCR成分から送達される薬剤の相対量も同様に所望通りに調整することができる。特定の態様において、IR成分から放出される薬剤対CR成分から放出される薬剤の比は、約1：2〜約1：4である。特定の態様において、そのような比は約1：2、1：2.5、1：3、1：3.5及び1：4から選択される。

【0060】

特定の態様において、一体化剤形は、IR成分からの薬剤の送達と実質的に同時に制御放出性製剤が薬剤の放出を始めるように配合することができる。あるいは、一体化剤形は、制御放出性製剤が立ち上がり時間のずれ(start-up time lag)を示すように配合することができる。そのような一態様において、たとえば一体化剤形は、IR成分からの薬剤の送達が実質的に完了した後に制御放出性組成物からの薬剤の送達の開始が起きるように配合且つ形作ることができる。立ち上がり時間のずれが望ましい場合、腸溶性コーティングを制御放出性成分を覆って(たとえば機能性コーティングを覆って)適用することができるが、そのようなコーティングは胃部滞留時間(gastric residence)及びその関連する変動に対する立ち上がり時間のずれを必然的に制限するだろう。腸溶性細孔形成剤を使用すると、立ち上がり時間のずれも与え、そのような態様は食品の作用及び胃の運動性に対してより感受性であろう。pH感受性の低い立ち上がり時間のずれが望ましい場合、ずれはCRコアに提供される機能性コーティング及び、使用する場合には、防湿層または化粧オーバーコートを含む、一種以上のコーティング及びフィルムを使用して達成または調整することができる。特に、本明細書に開示の立ち上がり時間のずれは、CRコア上に提供される機能性コーティング、防湿層または一種以上の非機能性若しくは化粧オーバーコートの形成、厚さ、及び/または重量を変更することにより調整することができる。

【図面の簡単な説明】

【0061】

【図1】図１は、本明細書に記載のナトリウムオキシベート制御放出性製剤の送達プロフィール(delivery profile)を示す。

【図2】図２は、即時放出成分と制御放出成分とを有する本明細書に記載の組み込み型剤形(integrated dosage form)の送達プロフィールを示す。

【図3】図３は、本発明の記載に従って製造した剤形の制御放出性プロフィールは、機能的コーティングのコーティング重量を変更することによって変えることができることを示すグラフを提供する。

【図4】図４は、本発明の記載に従って製造した剤形の制御放出性プロフィールは、機能的コーティングのコーティング重量を変更することによって変えることができることをさらに示すグラフを提供する。

【図5】図５は、本発明の記載に従って製造した剤形の制御放出性プロフィールは、機能的コーティング内に含まれる細孔形成剤の量を変更することによって変えることができることを示すグラフを提供する。

【図6】図６は、本発明の記載に従って製造した剤形の制御放出性プロフィールは、機能的コーティング内に含まれる細孔形成剤の量を変更することによって変えることができることをさらに示すグラフを提供する。

【図7】図７は、本発明の記載に従って製造した剤形の制御放出性プロフィールは、機能的コーティング内に含まれる細孔形成剤の分子量を変動させることによって変えることができることを示すグラフを提供する。

【図8】図８は、本発明の記載に従って製造した剤形由来の制御放出性プロフィールは、同一ベースポリマー材料の様々なグレードを使用して形成した機能的コーティングでも達成しえることを示すグラフを提供する。

【図9A】図９Aは、本明細書に記載の通りに製造した持続放出性製剤(sustained-release formulation)の送達プロフィールにおけるアルコールの影響を示すグラフを提供する。

【図9B】図９Bは、本明細書に記載の通りに製造した持続放出性製剤の送達プロフィールにおけるアルコールの影響を示すグラフを提供する。

【図10】図１０は、ベースポリマーとしてエチルセルロースの水性懸濁液から製造した機能的コーティングをもつ本明細書に記載の剤形により達成される制御放出能力を示すグラフを提供する。

【図11】図１１は、薬剤としてカルシウムオキシベートを含む本明細書に記載の剤形により達成される制御放出能力を示すグラフを提供する。

【図12】図１２は、ナトリウムオキシベート経口溶液(処置A)と本明細書に記載のナトリウムオキシベート制御放出剤形(処置B)により提供される経時でのナトリウムオキシベートの血漿濃度を示すグラフを提供する。

【図13】図１３は、ナトリウムオキシベート経口溶液(処置A)と本明細書に記載のナトリウムオキシベート制御放出剤形(処置C)により提供される経時でのナトリウムオキシべートの血漿濃度を示すグラフを提供する。

【図14】図１４は、４g(処置D)及び８g(処置E)で投与した本明細書に記載のナトリウムオキシベート制御放出剤形とナトリウムオキシベート経口溶液(処置A)により提供される経時でのナトリウムオキシベートの血漿濃度を示すグラフを提供する。

【発明を実施するための形態】

【実施例】

【0062】

実施例１．放出制御性コア
本明細書で記載するCRコアを形成するために使用する造粒(物：granulation)は、表1Aに記載の式に従って25L剪断造粒機で製造した。Klucel EXFを二つの等しい部分に分け、Klucel EXFの半分をエタノールに溶解し、半分をナトリウムオキシベートとドライブレンドした。材料は最初は10％w/wエタノールで造粒し、次いで別の3.5％w/wエタノール溶液で滴定して所望の粒子を成長させた。好適な湿潤した塊(mass)はエタノール総濃度13.5％w/wで得られた。湿潤した粒子を二つのサブロットにわけ、それぞれのサブロットを5リットルNiro流動床乾燥機で乾燥した。乾燥した粒子を混合し、14メッシュふるいを装備したCOMILを通して粉砕した。造粒パラメーター及び粒径分布は、それぞれ表1B及び1Cに示す。

【0063】

次いで造粒物を2％ステアリン酸マグネシウム滑剤と混合し、クロムメッキした0.325インチ×0.705インチの変形楕円型押しのついた16ステーションプレス上で圧縮した。平均錠剤硬度は10.7キロポンドであった。

【0064】

【表1】

【0065】

【表2】

【0066】

【表3】

【0067】

実施例２−機能性コーティング
実施例１からの錠剤を表2Aの処方に従って製造した溶液でコーティングした。エチルセルロースを最初にエタノールと水の95/5混合物に添加し、溶解するまで攪拌した。次に、ヒドロキシプロピルセルロースとジブチルセバケートとを添加し、完全に溶解するまで攪拌した。実施例１からの錠剤4.7kgを8インチパンDriam錠剤コーターに充填し、溶液でコーティングすると5.1wt%増加した(40mg/錠剤)。次いで錠剤をコーター内で5分間乾燥し、最終的に排気温度30℃未満でパン内で冷却した。

【0068】

溶解プロフィールは、パドル50rpmで37±2℃に設定したUSP Apparatus2を使用して脱イオン水中で測定した。サンプルはHPLCにより分析した。図１に示されているように、コーティングした錠剤は、約6時間の期間で制御放出を示した。この剤形は1時間後にその内容物の12％を、2時間後に34％を、4時間後に71％を、6時間後に93％及び8時間後に99％を放出した。

【0069】

【表4】

【0070】

【表5】

【0071】

実施例３−即時放出オーバーコート
活性剤としてナトリウムオキシベート20%とフィルム形成剤として2.0%ヒプロメロースE-15(HPMC E-15)の溶液を60/40(w/w)エタノール/水中で製造した。コーティング溶液は最初に水中にHPMC E15を溶解し、次いでエタノールとナトリウムオキシベートを添加して製造した。実施例２からの750mg濃度の持続放出性錠剤3kgを、8インチパンを装備し、40℃に予熱したDriam錠剤コーターに充填した。表3Aに列記したパラメーターに従ってコーティング溶液を全部適用した。錠剤の重量増は5分ごとにモニターし、溶液全部を噴霧したらコーティングを停止した(理論重量増は33.5%である)。錠剤を15分間乾燥した。錠剤は15分の乾燥時間の間に全く重量が減らなかった。従って乾燥は完了と予想された。次いで錠剤を排気温度＜30℃までパンの中で冷却した。

【0072】

HPLC分析から全力価(overall potency)は961mgであり、したがって薬剤のオーバーコート力価は211mgであることが判明した。図２に示したパドル50rpmで37℃±2℃に設定したUSP Apparatus 2を使用した溶解試験から、実質的に即時放出オーバーコート全体は15分で溶解し、制御放出はその後約6時間保持されたことが分かった。より多い量のコーティング溶液を使用して、それに応じてコーティング時間を延長することによって、より多い量の薬剤を即時放出オーバーコートに適用できる。

【0073】

【表6】

【0074】

以下の実施例は、実施例１からの錠剤を使用して幾つかの評価と共に持続放出性コーティング処方の側面を説明する。

【0075】

実施例４−機能性コーティングにおける細孔形成剤としてのポロキサマーを使用する膜重量の効果
溶解を制御する一つの手段はコーティング厚さを調節するか、またはそれぞれの錠剤に適用されるフィルム量を調節することである。これは、33%ポロキサマー188(P188)と67%エチルセルロース10cPs(EC-10)からなるフィルムで説明された。コーティング溶液は、80グラムの変性アルコール(アルコール)と4グラムの脱イオン水との混合物中に、3.59グラムのEC-10と1.77グラムのP188とを溶解することにより製造した。(W．M．Barrにより製造された変性アルコール、S-L-Xは、メタノールとエタノールの約50/50w/wブレンドである)。

【0076】

実施例１からの12個の錠剤は、表4Aに列記されたパラメーターでCalevaミニコーター/ドライヤー2中でコーティングした。定期的に錠剤を取り出し、秤量してフィルム重量を測定した。21mg、30mg、40mg、最後に60mgの重量増に相当する時間で、錠剤を三つ取り出した。

【0077】

溶解プロフィールは、37±2℃に設定したUSP Apparatus7(Vankel Bio-dis)を使用し、30/分の浸漬速度を使用し、プラスチックホルダーに固定した錠剤と、0.5時間、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、及び14時間(それぞれの間隔は50ml容積であった)に相当する間隔で測定した。チューブを導電率により分析し、結果は総量のパーセントとして計算する。この結果から、制御放出は少なくとも21〜60mg/錠剤の範囲の膜重量で達成され、送達期間は、膜の重量が増加するにつれて増加することがわかる。

【0078】

【表7】

【0079】

実施例５−機能性コーティングにおける細孔形成剤としてのヒドロキシプロピルセルロースを使用する膜重量の効果
実施例４の手順に続いて、実施例１からの12個の錠剤を、95/5アルコール/水中７％固体からなる溶液からコーティングした36.5%のHPC-EF、5.0%のジブチルセバケート(DBS)、及び58.5%のEC-10(すべて重量パーセント)からなるフィルムでコーティングした。図４に示されている結果は、関連する時間にわたる制御放出が少なくとも21〜60mg/錠剤の範囲の膜重量で達成され、膜の重量が増加するにつれて送達期間が増大することを示す。

【0080】

実施例６−機能性コーティングにおけるポロキサマーレベルの効果
膜重量の調整に加えて、放出速度及び期間を制御する別の有用な手段は製剤の細孔形成剤含有量を調節することによる。実施例４の手順に続いて、(a)25重量%のP188/75重量％のEC-10と、(b)40重量%のP188/60重量%のEC-10からなる二つの追加の溶液を95/5アルコール/水中7％(w/w)溶液として製造した。二つの個別のコーティングそれぞれにおいて、実施例1からの錠剤4つを41mgまでコーティングした。溶解プロフィールは、比較のために実施例４からの40mgセットの溶解プロフィールと共に図５に示されている。この結果は、ポロキサマーレベルは、少なくとも25重量％〜40重量％の範囲で調節することができ、同時に薬剤の制御放出も提供することを示している。

【0081】

実施例７−機能性コーティングにおけるヒドロキシプロピルセルロースレベルの効果
実施例６と同様に、機能性コーティング中のHPCレベルの効果を30重量％〜50重量％の範囲で評価した。これらの個別のコーティング溶液は、30%、40%、及び50%のHPC-EF；5%のDBSと、残余はEC-10で製造した。すべての溶液は95/5アルコール/水中、全成分7％で製造した。それぞれのコーティングにおいて、実施例１からの錠剤4つを40〜41mg/錠剤重量増となるまでコーティングした。図６に示されている溶解プロフィールは、薬剤の制御放出が少なくとも30〜50重量％のHPCレベルで達成されたことを示す。

【0082】

実施例８−機能性コーティングで使用する際のヒドロキシプロピルセルロースの分子量の効果
ヒドロキシプロピルセルロースは、幾つもの分子量グレードで供給され、その多くはエチルセルロースフィルム中の細孔形成剤としての使用に好適でありえる。80,000ダルトン及び140,000ダルトンに相当するそのような二つのグレード(Klucel "EF"及び"JF"、Ashlandより供給)を固定された他の成分と共に評価した。実施例４の手順に続いて、溶液は、95/5アルコール/水中、7％全成分を使用して、40%のHPC、5%のDBS、及び55%のEC-10(すべて重量パーセント)で製造した。それぞれのコーティングにおいて、実施例１からの４つの錠剤を40〜41mg/錠剤重量増となるまでコーティングした。図７に示されている結果は、分子量の適度な効果と、試験した二つのグレードが許容可能な放出プロフィールを提供することを示す。

【0083】

実施例９−エチルセルロースの分子量または粘度の効果
別の考察は、エチルセルロースの分子量、または粘度である。5％溶液に関して4cPs及び10cPs粘度に相当する二つのグレードを評価した。実施例４の手順に続いて、95/5アルコール/水中7％w/w全成分をもつ58.5wt%のエチルセルロース(EC-4またはEC-10)、36.5wt%のHPC-EF、及び5.0wt%のDBSに相当する二つの溶液を製造した。実施例１からの錠剤は40mg/錠剤重量増となるまでコーティングし、溶解プロフィールは図８に示す。この結果は、エチルセルロースのグレードはいずれも許容可能なプロフィールを提供することを示し、他のエチルセルロースグレード(たとえば20cPs)も許容可能かもしれないことを示唆する。

【0084】

実施例１０−制御放出性ナトリウムオキシベート錠剤のアルコール耐久性のデモンストレーション
エタノールは、エタノールでなければ溶解しない特定の速度制御成分を溶解することが知られているので、アルコール性飲料と共に持続放出性剤形を同時に投与することは懸念されている。剤形によっては、過剰投与を引き起こすかもしれない。エタノールは胃で急速に吸収されるので、関連試験は、ウォッカ(40％エタノール名目（nominal）)中に剤形を2時間(胃の滞留時間を表す)溶解、続いて脱イオン水中での通常溶解を含む。

【0085】

この試験は、実施例９からの持続放出性錠剤(36.5wt%のHPC EF、5wt%のDBS、58.5wt%のEC-4)で実施した。導電率(conductivity)によるナトリウムオキシベートの分析は、ウォッカ対脱イオン水中での異なる応答に関して補正した。図9Aに示された結果は、溶解はウォッカでより遅く、過剰投与が全く起きなかったことを示す。

【0086】

同様に、33wt%のP188と67wt%のEC-10から構成されるフィルムをもつ持続放出性錠剤で同様の試験を行った。図9Bに示されたこれらの結果も、ウォッカではより遅い放出であり、過剰投与が全く起きなかったことを示す。

【0087】

実施例１１−制御放出性フィルムの水性コーティング
ナトリウムオキシベートの吸湿性のため、アルコール溶液からの速度制御フィルムのコーティングは望ましくない。しかしながら、エチルセルロース水性懸濁液の使用は、環境的及び費用を考慮すると魅力的である。30wt%のHPC EFと70wt%のSurelease(水性エチルセルロース分散液)からなるフィルムを以下のように実施例１からの錠剤の上に堆積させた。最初に、1.37グラムのHPC EFを22.6グラムの脱イオン水に溶解した。次いでこれを攪拌しながらSurelease E-7-19040-クリアー32.5グラムに注いだ。8つの錠剤を、Calevaミニコータ/ドライヤー２中、流速15ml/時間及び58℃インレット温度でコーティングした。24mg及び40mgで取り出したサンプルを溶解試験にかけたが、コーティング後の熱処理はしなかった。この結果は図10に示す。

【0088】

実施例１２−カルシウムオキシベート制御放出
カルシウムオキシベートの送達用の制御放出性剤形は、米国特許第US4,393,296号(Klosa、Production of Nonhygroscopic Salts of 4-Hydroxybutyric Acid)の実施例１の手順に従って製造した。単離したカルシウムオキシベートを粉砕して、16-メッシュふるいを通過させた。この試験に関して、カルシウムオキシベート9.3グラムを含む小サンプルは、ナトリウムステアリルフマレート0.19グラム(Pruv、JRS Pharma、Rosenberg、ドイツ)とブレンドした。この98％カルシウムオキシベートと2%ナトリウムステアリルフマレートの800mgアリコートを、0.325インチ×0.705インチ変形楕円形型押しと、1トンの加圧力のCarverプレスを使用して直接圧縮した。実施例４の手順に続いて、9つの錠剤を、95/5アルコール/水中の7％w/w固体の溶液から33%のポロキサマー188と67%のEC-10を有するフィルムでコーティングした。20mg、32mg、41mgに相当する中間コーティング重量、及び最後に60mgのそれぞれにおいて、2つの錠剤を取り出した。溶解プロフィールは図11に示す。カルシウムオキシベートを使用したこれらの結果は、実施例４で示されたナトリウムオキシベートの一般的な挙動に従う。

【0089】

実施例１３−制御放出性剤形の臨床評価
オープンエンド、無作為の交差研究を実施して、本明細書に記載の制御放出性剤形を評価した。ナトリウムオキシベートを送達するために制御放出性剤形を配合し、ナトリウムオキシベート経口溶液(Xyrem(登録商標)(ナトリウムオキシベート)経口溶液として市販)と比較した。本試験は、健康な男性と女性ボランティアで実施した。

【0090】

4つの異なるナトリウムオキシベート製剤を患者に投与した。最初の、処置Aと本明細書で記載するものは、375mg/mlのナトリウムオキシベートを含むナトリウムオキシベート経口溶液であった。本明細書で記載する処置B〜Eは、3つの制御放出性剤形(処置B〜D)の投与を含み、制御放出性剤形の一つは、ナトリウムオキシベートの異なる二つの用量(処置D及びE)を投与するために使用する。処置Bとして投与された制御放出性剤形は、剤形あたりナトリウムオキシベート750mgを含み、実施例１及び２で記載されたCRコア及び機能性オーバーコートで製造され、処置Cとして投与された制御放出性剤形は、剤形あたりナトリウムオキシベート750mgを含み、実施例１及び４で記載されたように製造され、処置D及びEとして投与された制御放出性剤形は、剤形あたりナトリウムオキシベート1,000mgを含み、実施例1〜3に記載のように、CRコア(750mgナトリウムオキシベート)、機能性オーバーコート、及びIRオーバーコート(250mgナトリウムオキシベート)で製造した。

【0091】

患者を二つのグループに分けた。最初のグループは、臨床試験のコースにわたって処置A、処置B及び処置Cを受け、其々の処置の間には洗い出し期間を設けた。処置Aは、6gのナトリウムオキシベート総投与量に関して、4時間おいて3g用量を2回(時間ゼロで一回目の用量、4時間後に二回目の用量)として各患者に投与した。処置BとCは、時間ゼロのときだけそれぞれの患者に投与し、それぞれの処置は８錠として投与して、全用量を6gのナトリウムオキシベートとした。各患者からの血液サンプルを様々な間隔で採血し、血漿中の総ナトリウムオキシベート含有量に関してLC/MSで分析した。全部で29人の患者が処置Aを受け、全部で19人の患者が処置Bを受け、全部で19人の患者が処置Cを受けた。それぞれの処置により達成された経時でのナトリウムオキシベートの平均血漿濃度(mean plasma concentration)を図12(処置A及び処置B)及び図13(処置A及び処置C)に示し、処置A〜Cで得られた薬物動態学的パラメーターの概要を表５に示す。

【0092】

【表8】

【0093】

第二のグループは、臨床試験のコースにわたって処置A、処置D及び処置Eを受け、其々の処置の間には洗い出し期間を設けた。再び処置Aは、6gのナトリウムオキシベート総投与量に関して、4時間おいて3g用量を2回(時間ゼロで一回目の用量、4時間後に二回目の用量)として各患者に投与した。処置DとEは、時間ゼロのときだけそれぞれの患者に投与した。処置Dを受けた患者は時間ゼロで４錠投与され、全用量４gのナトリウムオキシベートであり、処置Eは時間ゼロで８錠投与され、全用量8gのナトリウムオキシベートであった。それぞれの患者からの血液サンプルを様々な間隔で採血し、血漿中の総ナトリウムオキシベート含有量に関してLC/MSで分析した。全部で30人の患者が処置Aを受け、全部で30人の患者が処置D及びEを受けた。それぞれの処置により達成された経時でのナトリウムオキシベートの平均血漿濃度を図14に示し、処置A〜Cで得られた薬物動態学的パラメーターの概要を表６に示す。

【0094】

【表9】

【0095】

当業者には、本発明の趣旨から逸脱することなく上記態様の詳細に多くの変更ができることは明らかであろう。従って本発明の範囲は、以下の請求の範囲によってのみ決定されるべきである。
本発明では例えば、以下の発明が提供される。
（１）経口投与用の制御放出性剤形であって、前記制御放出性剤形は、GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択される少なくとも一つの薬剤を含む制御放出性製剤を含み、ここで前記制御放出性製剤に含まれる少なくとも一つの薬剤の30％未満が投与後１時間の間に前記制御放出性製剤から放出される、前記剤形。
（２）前記制御放出性剤形に含まれる少なくとも一つの薬剤の60％未満が投与後２時間以内に放出され、前記制御放出性剤形に含まれる少なくとも一つの薬剤の80％未満が投与後４時間以内に放出され、及び前記制御放出性剤形に含まれる少なくとも一つの薬剤の90％超が投与後12時間以内に放出される、上記（１）に記載の制御放出性剤形。
（３）前記少なくとも一つの薬剤が、GHBのカルシウム、リチウム、カリウム、ナトリウム及びマグネシウム塩から選択される、上記（１）及び（２）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（４）前記少なくとも一つの薬剤がナトリウムオキシベートを含む、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（５）前記剤形が少なくとも一つの薬剤を含む即時放出性成分をさらに含み、さらに前記即時放出性成分に含まれる少なくとも一つの薬剤が90％を超えて、投与後最初の１時間以内に即時放出性成分から放出される、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（６）前記制御放出性薬剤の製剤は、投与後１時間以内に少なくとも一つの薬剤を放出し始める、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（７）前記即時放出性製剤は、GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択される少なくとも一つの薬剤を含む、上記（５）及び（６）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（８）前記即時放出性製剤に含まれる少なくとも一つの薬剤は、GHBのカルシウム、リチウム、カリウム、ナトリウム及びマグネシウム塩から選択される少なくとも一つの薬剤を含む、上記（５）〜（７）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（９）前記即時放出性製剤がナトリウムオキシベートを含む、上記（５）〜（８）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（１０）前記即時放出性製剤が、制御放出性製剤を覆うコーティングとして適用される、上記（５）〜（９）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（１１）前記制御放出性製剤は少なくとも一つの薬剤を含む制御放出性コアを含み、前記制御放出性コアは、投与後に少なくとも一つの薬剤の放出速度を制御するように配合される少なくとも一つのコーティング組成物でコーティングされる、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（１２）前記少なくとも一つのコーティング組成物は少なくとも一つのポリマーを含む、上記（１１）に記載の制御放出性剤形。
（１３）前記少なくとも一つのコーティング組成物は少なくとも一つの細孔形成剤を含む、上記（１１）及び（１２）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（１４）前記少なくとも一つのコーティング組成物は、少なくとも一つのポリマーと少なくとも一つの細孔形成剤とを含む、上記（１１）〜（１３）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（１５）前記少なくとも一つのコーティング組成物がエチルセルロースを含む、上記（１１）〜（１４）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（１６）前記細孔形成剤は、ポリエチレングリコール、ポリオキサマー、ポリビニルアルコール、コポビドン、ポビドン、水溶性糖質、水溶性有機酸、たとえばカルボン酸及びその塩、並びにヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選択されるヒドロキシアルキルセルロースの少なくとも一つである、上記（１３）〜（１５）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（１７）前記少なくとも一つのコーティング組成物が少なくとも一つの可塑剤を含む、上記（１１）〜（１６）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（１８）前記少なくとも一つのコーティング組成物は少なくとも一つの粘着防止剤を含む、上記（１１）〜（１７）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（１９）前記制御放出性剤形が即時放出性製剤を含み、前記即時放出性製剤は、前記制御放出性剤形中の全ナトリウムオキシベートの10〜50重量％を含む、上記（５）〜（１８）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（２０）前記制御放出性剤形は即時放出性製剤を含み、前記即時放出製剤は、前記制御放出性剤形中の全ナトリウムオキシベートの50〜90重量％を含む、上記（５）〜（１９）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（２１）前記即時放出性製剤はさらに、少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む、上記（５）〜（２０）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（２２）前記医薬的に許容可能な賦形剤は、コポビドン、プラスアクリル(plasacryl)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシメチルセルロースの少なくとも一つを含む、上記（５）〜（２１）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（２３）経口投与用の制御放出性剤形であって、前記制御放出性剤形は、
GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択される少なくとも一つの医薬的に活性成分を含む制御放出性剤形；
前記制御放出性剤形を覆って適用される少なくとも一つのコーティング組成物；及び
GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択される少なくとも一つの医薬的に活性な成分を含む即時放出性製剤とを含み、ここで前記即時放出性製剤は前記コーティング組成物を覆って適用される、前記剤形。
（２４）前記制御放出性製剤がさらに、少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む、上記（２３）に記載の制御放出性剤形。
（２５）前記少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン、コポビドン、プレゼラチン化スターチ、デキストリン、ゼラチン、マルトデキストリン、スターチ、ゼイン、アカシア、アルギン酸、カルボマー、架橋ポリアクリレート、ポリメタクリレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアーガム、水素化植物油、メチルセルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、およびアルギン酸ナトリウムの少なくとも一つを含む、上記（２４）に記載の制御放出性剤形。
（２６）前記少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、水素化ひまし油、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマレート及びステアリン酸亜鉛の少なくとも一つを含む、上記（２４）に記載の制御放出性剤形。
（２７）前記少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤は、ドキュセートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、臭化アルキルトリメチルアンモニウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキサマー、ポリソルベート、ソルビタンエステル及びグリセリルモノオレエートの少なくとも一つを含む、上記（２４）に記載の制御放出性剤形。
（２８）前記少なくとも一つのコーティング組成物が少なくとも一つのポリマーを含む、上記（２３）〜（２７）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（２９）前記少なくとも一つのコーティング組成物が少なくとも一つの細孔形成剤を含む、上記（２３）〜（２８）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（３０）前記少なくとも一つのコーティング組成物が少なくとも一つのポリマーと少なくとも一つの細孔形成剤とを含む、上記（２３）〜（２９）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（３１）前記少なくとも一つのコーティング組成物がエチルセルロースを含む、上記（２３）〜（３０）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（３２）前記少なくとも一つの細孔形成剤が、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、コポビドン、ポビドン、水溶性糖質、水溶性有機酸、たとえばカルボン酸及びその塩、並びにヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選択されるヒドロキシアルキルセルロースの少なくとも一つである、上記（２９）〜（３１）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（３３）前記少なくとも一つのコーティング組成物が少なくとも一つの可塑剤を含む、上記（２３）〜（３２）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（３４）前記少なくとも一つのコーティング組成物が少なくとも一つの粘着防止剤を含む、上記（２３）〜（３３）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（３５）前記即時放出性製剤がさらに少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む、上記（２３）〜（３４）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（３６）前記医薬的に許容可能な賦形剤が、コポビドン、グリセリルモノステアレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシメチルセルロースの少なくとも一つを含む、上記（３５）に記載の制御放出性剤形。
（３７）前記即時放出性製剤がさらにオーバーコート層を含む、上記（２３）に記載の制御放出性剤形。
（３８）前記即時放出性製剤及び制御放出性コア製剤の両方が、ナトリウムオキシベートを含む医薬的に活性な成分を含む、上記（２３）に記載の制御放出性剤形。
（３９）前記剤形は、約５時間まで、約６時間まで、約７時間まで、約８時間まで、約９時間まで、及び約10時間までから選択される時間にわたって、３未満及び２未満から選択される少なくとも一つの薬剤のCmax対Cmin比を提供する方法で少なくとも一つの薬剤を送達する、上記（１）〜（３８）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（４０）前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の多くて約10％〜60％が投与後最初の２時間以内に放出され、前記制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の多くて40％〜90％が投与後最初の４時間の間に放出される、上記（１）〜（３９）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（４１）前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の多くて約30％が投与後最初の１時間の間に放出され、前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の多くて約60％が投与後最初の２時間の間に放出され、及び前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の多くて約90％が投与後最初の４時間の間に放出される、上記（１）〜（４０）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（４２）前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の多くて約50％が投与後最初の１時間の間に放出され、前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の多くて約50％〜約75％が投与後最初の２時間の間に放出され、及び前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の多くて約80％が投与後最初の４時間の間に放出される、上記（１）〜（４１）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（４３）前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の多くて約20％が投与後最初の１時間の間に放出され、前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の約5％〜約30％が投与後最初の２時間の間に放出され、前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の約30％〜約50％が投与後最初の４時間の間に放出され、前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の約50％〜約70％が投与後最初の６時間の間に放出され、及び前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の多くて約80％が投与後最初の10時間の間に放出される、上記（１）〜（４２）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（４４）前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の多くて約20％が投与後最初の１時間の間に放出され、前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の約20％〜約50％が投与後最初の２時間の間に放出され、前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の約50％〜約80％が投与後最初の４時間の間に放出され、前記制御放出性製剤に最初に含まれていた少なくとも一つの薬剤の多くて約85％が投与後最初の８時間の間に放出される、上記（１）〜（４３）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（４５）GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体及び複合体から選択される薬剤を送達する方法であって、上記（１）〜（４４）のいずれかに記載の一つ以上の剤形をその必要な患者に送達することを含む、前記方法。
（４６）一つ以上の剤形の送達により、約５時間まで、約６時間まで、約７時間まで、約８時間まで、約９時間まで、及び約10時間までから選択される時間にわたって、３未満及び２未満から選択される薬剤のCmax対Cmin比を提供する、上記（４５）に記載の方法。
（４７）一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の多くて約10％〜60％が投与後最初の２時間の間で放出され、及び一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の多くて約40％〜90％が投与後最初の４時間の間で放出される、上記（４５）及び（４６）のいずれかに記載の方法。
（４８）一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の多くて約30％が投与後最初の１時間の間で放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の多くて約60％が投与後最初の２時間の間で放出され、及び一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の多くて約90％が投与後最初の４時間の間で放出される、上記（４５）及び（４６）のいずれかに記載の方法。
（４９）一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の多くて約50％が投与後最初の１時間の間で放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の多くて約50％〜約75％が投与後最初の２時間の間で放出され、及び一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の約80％以上が投与後最初の４時間後に放出される、上記（４５）及び（４６）記載の方法。
（５０）一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の多くて約20％が投与後最初の１時間の間で放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の約5％〜約30％が投与後最初の２時間の間で放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の約30％〜約50％が投与後最初の４時間の間で放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の約50％〜約70％が投与後最初の６時間の間で放出され、及び一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の80％以上が投与後最初の10時間後に放出される、上記（４５）及び（４６）記載の方法。
（５１）一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の多くて約20％が投与後最初の１時間の間で放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の約20％〜約50％が投与後最初の２時間の間で放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の約50％〜約80％が投与後最初の４時間の間で放出され、及び一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性製剤に最初に含まれていた薬剤の約85％以上が投与後最初の８時間後に放出される、上記（４５）及び（４６）のいずれかに記載の方法。
（５２）経口投与用の制御放出性剤形であって、前記剤形は、
制御放出性コア；
機能性コーティング組成物；及び
防湿バリヤー層とを含み、ここで前記機能性コーティング組成物は前記制御放出性コアを覆って配置され、前記防湿バリヤー層は前記機能性コーティング組成物を覆って配置される、前記制御放出性剤形。
（５３）前記制御放出性剤形が、
(a)GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択される薬剤；
少なくとも一つのバインダー；及び
少なくとも一つの滑剤を含む制御放出性コア；
(b)少なくとも一つのベースポリマー；及び
少なくとも一つの細孔形成剤とを含む機能性コーティング組成物；並びに
(c)防湿バリヤー層
を含む、上記（５２）に記載の制御放出性剤形。
（５４）前記少なくともひとつのバインダーが、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン、コポビドン、プレゼラチン化スターチ、デキストリン、ゼラチン、マルトデキストリン、スターチ、ゼイン、アカシア、アルギン酸、カルボマー、架橋ポリアクリレート、ポリメタクリレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアーガム、水素化植物油、メチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、及びアルギン酸ナトリウムの一つまたはこれらの任意の組み合わせから選択され、前記滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、水素化ひまし油、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマレート及びステアリン酸亜鉛の一つまたはこれらの任意の組み合わせから選択される、上記（５３）に記載の制御放出性剤形。
（５５）前記制御放出性コアが場合により少なくとも一つの界面活性剤と少なくとも一つのフィラーを含む、上記（５２）または（５３）に記載の制御放出性剤形。
（５６）前記少なくとも一つの界面活性剤が、ドキュセートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、臭化アルキルトリメチルアンモニウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポロキサマー、ポリソルベート、ソルビタンエステル及びグリセリルモノオレエートの一つまたはこれらの任意の組み合わせから選択され、前記少なくとも一つのフィラーは、ラクトース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、圧縮用砂糖、デキストレート(dextrate)、デキストリン、デキストロース、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶質セルロース、粉末化セルロース及びショ糖の一つまたはこれらの任意の組み合わせから選択される、上記（５５）に記載の制御放出性剤形。
（５７）前記少なくとも一つの細孔形成剤が、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、コポビドン、ポビドン、水溶性糖質、水溶性有機酸、たとえばカルボン酸及びその塩、並びにヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選択されるヒドロキシアルキルセルロースの一つまたはそれらの任意の組み合わせから選択される、上記（５３）〜（５６）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（５８）前記機能性コーティング組成物は場合により、クエン酸トリエチル及びセバシン酸ジブチルから選択される少なくとも一つの可塑剤と、タルク、グリセリルモノステアレート及びステアリン酸マグネシウムから選択される少なくとも一つの粘着防止剤とを含む、上記（５３）〜（５７）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（５９）前記防湿バリヤー層は、ポリビニルアルコールベースのコーティング、ヒドロキシプロピルメチルセルロース/ワックスベースのコーティング、ヒドロキシプロピルメチルセルロース/ステアリン酸ベースのコーティング、及び逆腸溶性材料(reverse enteric material)から選択される、上記（５３）〜（５８）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（６０）前記制御放出性コアに存在する薬剤の相対量は、制御放出性コアの少なくとも90重量％以上である、上記（５３）〜（５９）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（６１）前記制御放出性コアに存在する薬剤の相対量は、制御放出性コアの約90〜約98重量％、約91〜約98重量％、約92〜約98重量％、約93〜約98重量％、約94〜約98重量％、約95〜約98重量％、約96〜約98重量％、及び約97〜約98重量％の範囲から選択される、上記（５３）〜（６０）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（６２）前記制御放出性コアに存在する薬剤の相対量は、制御放出性コアの約94〜約98重量％、約94〜約97重量％、約94〜約96重量％、約95〜約98重量％、約95〜約97重量％、及び約95〜約96.5重量％の範囲から選択される、上記（５３）〜（６０）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（６３）前記制御放出性コアに存在する薬剤の相対量は、制御放出性コアの約90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、及び98重量％から選択される、上記（５３）〜（６０）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（６４）前記制御放出性コアに存在するバインダーの量は、制御放出性コアの約１重量％〜約10重量％である、上記（５３）〜（６４）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（６５）前記制御放出性コアに存在するバインダーの量は、制御放出性コアの約１重量％〜約２重量％、約１重量％〜約３重量％、約１重量％〜約４重量％、約１重量％〜約５重量％、約１重量％〜約６重量％、約１重量％〜約７重量％、約１重量％〜約８重量％、約１重量％〜約９重量％及び約１重量％〜約10重量％から選択される、上記（５３）〜（６４）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（６６）前記制御放出性コアに存在するバインダーの量は、制御放出性コアの約１重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％及び10重量％から選択される、上記（５３）〜（６６）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（６７）前記制御放出性コアに存在する滑剤の量は、制御放出性コアの約0.5重量％〜約5重量％である、上記（５３）〜（６６）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（６８）前記制御放出性コアに存在する滑剤の量は、制御放出性コアの約0.5重量％〜約2重量％、約1重量％〜約2重量％、約1重量％〜約3重量％、約2重量％〜約3重量％及び約2重量％〜約4重量％から選択される、上記（５３）〜（６７）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（６９）前記制御放出性コアに存在する滑剤の量は、制御放出性コアの約0.5重量％、1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、及び5重量％から選択される、上記（５３）〜（６８）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（７０）前記制御放出性コアに存在する界面活性剤の量は、制御放出性コアの3.0重量％以下である、上記（５５）〜（６９）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（７１）前記制御放出性コアに存在する界面活性剤の量は、制御放出性コアの約0.01〜約3重量％、約0.01〜約2重量％、約0.01〜約1重量％、約0.5重量％〜約3重量％、約0.5〜約2重量％、及び約0.5〜約1重量％から選択される、上記（５５）〜（７０）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（７２）前記機能性コーティング組成物中に存在するベースポリマーの量は、前記機能性コーティング組成物の約50〜約80重量％である、上記（５３）〜（７１）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（７３）前記機能性コーティング組成物中に存在するベースポリマーの量は、前記機能性コーティング組成物の約50〜約75重量％、約55〜約75重量％、約60〜約75重量％、及び約65〜約75重量％である、上記（５３）〜（７２）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（７４）前記機能性コーティング組成物中に存在するベースポリマーの量は、前記機能性コーティング組成物の約50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、及び80重量％である、上記（５３）〜（７３）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（７５）前記機能性コーティング組成物中に存在する細孔形成剤の量は、前記機能性コーティング組成物の約20〜約50重量％である、上記（５３）〜（７４）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（７６）前記機能性コーティング組成物中に存在する細孔形成剤の量は、前記機能性コーティング組成物の約20〜約45重量％、約25〜約45重量％、約30〜約45重量％及び約35〜約45重量％から選択される、上記（５３）〜（７５）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（７７）前記機能性コーティング組成物に存在する細孔形成剤の量は、前記機能性コーティング組成物の約20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％及び50重量％から選択される、上記（５３）〜（７６）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（７８）前記機能性コーティング組成物中に存在する可塑剤の量は、前記ベースポリマーに対して約5重量％〜約15重量％である、上記（５８）〜（７７）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（７９）前記機能性コーティング組成物中に存在する可塑剤の量は、前記ベースポリマーに対して約5重量％、8重量％、10重量％、12重量％及び15重量％から選択される、上記（５８）〜（７８）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（８０）GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択される薬剤を含む即時放出性成分をさらに含む上記（５２）〜（７９）のいずれかに記載の制御放出性剤形であって、前記即時放出性成分は前記機能性コーティング組成物を覆って配置され、前記防湿バリヤー層は、前記機能性コーティング組成物を覆って配置され、及び前記即時放出性成分は、胃腸管に投与されると少なくとも一つの薬剤を即時放出する、前記制御放出性剤形。
（８１）前記即時放出性成分がさらに、少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む、上記（８０）に記載の制御放出性剤形。
（８２）前記即時放出性成分に含まれる少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤は、少なくとも一つの粘着防止剤、少なくとも一つの可塑剤、少なくとも一つの界面活性剤の一つ以上を含む、上記（８１）に記載の制御放出性剤形。
（８３）前記即時放出性成分に存在する薬剤の量は、単位剤形に含まれる全薬剤の約10重量％〜約50重量％である、上記（８０）〜（８２）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（８４）前記即時放出成分に存在する薬剤の量は、単位剤形に含まれる全薬剤の約10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、または50重量％から選択される、上記（８０）〜（８３）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（８５）前記即時放出性成分に存在する薬剤の量は、前記即時放出性成分の約75重量％〜約98重量％である、上記（８０）〜（８４）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（８６）前記即時放出性成分に存在する薬剤の量は、前記即時放出性成分の約75重量％〜約98重量％、約80重量％〜約98重量％、約85重量％〜約98重量％、約90重量％〜約98重量％、及び約95重量％〜約98重量％から選択される、上記（８０）〜（８５）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（８７）前記剤形は、約５時間まで、約６時間まで、約７時間まで、約８時間まで、約９時間まで及び約10時間までから選択される時間にわたって、３未満及び２未満から選択される少なくとも一つの薬剤のCmax対Cmin比を提供するような方法で薬剤を送達する、上記（５２）〜（８６）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（８８）前記剤形は、約５時間まで、約６時間まで、約７時間まで、約８時間まで、約９時間まで、及び約10時間までから選択される時間にわたって、３未満から選択される少なくとも一つの薬剤のCmax対Cmin比を提供する方法で薬剤を送達する、上記（５２）〜（８６）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（８９）前記剤形は、約５時間まで、約６時間まで、約７時間まで、約８時間まで、約９時間まで、及び約10時間までから選択される時間にわたって、２未満から選択される少なくとも一つの薬剤のCmax対Cmin比を提供する方法で薬剤を送達する、上記（５２）〜（８６）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（９０）投与後に、前記剤形が、約５時間まで、約６時間まで、約７時間まで、約８時間まで、約９時間まで及び約10時間までから選択される時間にわたって、少なくとも10μg/mLの薬剤血漿濃度を提供する、上記（５２）〜（８９）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（９１）制御放出性剤形の制御放出性コア内に最初に含まれていた薬剤の多くて約10％〜約60％が投与後最初の２時間の間に放出され、制御放出性剤形の制御放出性コア内に最初に含まれていた薬剤の多くて約40％〜約90％が投与後最初の４時間の間に放出される、上記（５２）〜（９０）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（９２）前記制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約30％が投与後最初の１時間の間に放出され、制御放出性剤形の制御放出性コア内に最初に含まれていた薬剤の多くて約60％が投与後最初の２時間の間に放出され、及び制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約90％が投与後最初の４時間の間に放出される、上記（５２）〜（９０）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（９３）前記制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約50％が投与後最初の１時間の間に放出され、制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約50％〜約75％が投与後最初の２時間の間に放出され、及び制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約80％以上が投与後最初の４時間後に放出される、上記（５２）〜（９０）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（９４）前記制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約20％が投与後最初の１時間の間に放出され、前記制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約5％〜約30％が投与後最初の２時間の間に放出され、前記制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約30％〜約50％が投与後最初の４時間の間に放出され、前記制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約50％〜約70％が投与後最初の６時間の間に放出され、及び前記制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約80％以上が投与後最初の10時間後に放出される、上記（５２）〜（９０）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（９５）前記制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約20％が投与後最初の１時間の間に放出され、前記制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約20％〜約50％が投与後最初の２時間の間に放出され、前記制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約50％〜約80％が投与後最初の４時間の間に放出され、及び前記制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約85％以上が投与後最初の８時間後に放出される、上記（５２）〜（９０）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（９６）制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約90％以上は投与約４〜10時間以内に放出される、上記（５２）〜（９０）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（９７）制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約90％以上は、投与後約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約10時間及び約12時間から選択される期間内に放出される、上記（５２）〜（９０）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（９８）前記剤形の前記即時放出性成分に最初に含まれていた薬剤の約95％を超えて、投与後45分未満、投与後30分未満、投与後15分未満から選択される時間内で放出される、上記（５２）〜（９７）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（９９）前記即時放出性成分に最初に含まれていた薬剤の約80％を超えて、投与後45分未満、投与後30分未満、及び投与後15分未満から選択される期間内で放出される、上記（５２）〜（９７）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（１００）前記即時放出性成分に最初に含まれていた薬剤の約90％を超えて、投与後１時間未満、投与後45分未満、投与後30分未満、及び投与後15分未満から選択される期間にわたって放出され、ここで前記即時放出性成分が放出されるにつれて、制御放出性放出コアは制御性放出コア内に含まれていた薬剤の放出を開始する、上記（５２）〜（９７）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（１０１）前記即時放出性成分に最初に含まれていた薬剤の約90％を超えて、投与後１時間未満、投与後45分未満、投与後30分未満、及び投与後15分未満の期間にわたって放出され、ここで前記即時放出性成分が放出された後、制御放出性放出コアは制御性放出コア内に含まれていた薬剤の放出を開始する、上記（５２）〜（９７）のいずれかに記載の制御放出性剤形。
（１０２）GHB並びにGHBの医薬的に許容可能な塩、水和物、互変異性体、溶媒和物及び複合体から選択される薬剤を送達する方法であって、上記（５２）〜（１０１）のいずれかに記載の一つ以上の剤形を、かかる送達の必要な患者に送達することを含む、前記方法。
（１０３）一つ以上の剤形の送達により、約５時間まで、約６時間まで、約７時間まで、約８時間まで、約９時間まで及び約１０時間までから選択される期間にわたって、３未満及び２未満から選択される薬剤のCmax対Cmin比を提供する、上記（１０２）に記載の方法。
（１０４）一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約10％〜約60％が、投与後最初の２時間の間に放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約40％〜約90％が投与後最初の４時間の間に放出される、上記（１０２）及び（１０３）のいずれかに記載の方法。
（１０５）一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約30％が、投与後最初の１時間の間に放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約60％が投与後最初の２時間の間に放出され、及び一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約90％が投与後最初の４時間の間に放出される、上記（１０２）及び（１０３）のいずれかに記載の方法。
（１０６）一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約50％が、投与後最初の１時間の間に放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約50％〜約75％が投与後最初の２時間の間に放出され、及び一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約80％以上が投与後最初の4時間後に放出される、上記（１０２）及び（１０３）のいずれかに記載の方法。
（１０７）一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約20％が、投与後最初の１時間の間に放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約5％〜約30％が投与後最初の２時間の間に放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約30％〜約50％が、投与後最初の４時間の間に放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約50％〜約70％が投与後最初の６時間の間に放出され、及び一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の80％以上が投与後の最初の10時間後に放出される、上記（１０２）及び（１０３）のいずれかに記載の方法。
（１０８）一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の多くて約20％が、投与後最初の１時間の間に放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約20％〜約50％が投与後最初の２時間の間に放出され、一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約50％〜約80％が投与後最初の４時間の間に放出され、及び一つ以上の制御放出性剤形の制御放出性コアに最初に含まれていた薬剤の約85％未満が投与後最初の８時間後に放出される、上記（１０２）及び（１０３）のいずれかに記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9A】

【図9B】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】