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特許5968455チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン系化合物、その製造方法、医薬品組成物および用途
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5968455
(24)【登録日】2016年7月15日
(45)【発行日】2016年8月10日
(54)【発明の名称】チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン系化合物、その製造方法、医薬品組成物および用途
(51)【国際特許分類】
C07D 495/04 20060101AFI20160728BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20160728BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20160728BHJP
A61K 31/541 20060101ALI20160728BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20160728BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20160728BHJP
【ＦＩ】
C07D495/04 105Z
C07D495/04CSP
A61K31/519
A61K31/5377
A61K31/541
A61P43/00 111
A61P3/10
【請求項の数】17
【全頁数】180
(21)【出願番号】特願2014-543745(P2014-543745)
(86)(22)【出願日】2012年10月23日
(65)【公表番号】特表2015-500211(P2015-500211A)
(43)【公表日】2015年1月5日
(86)【国際出願番号】CN2012001422
(87)【国際公開番号】WO2013078765
(87)【国際公開日】20130606
【審査請求日】2014年8月1日
(31)【優先権主張番号】201110393905.6
(32)【優先日】2011年12月1日
(33)【優先権主張国】CN
(31)【優先権主張番号】201210262331.3
(32)【優先日】2012年7月26日
(33)【優先権主張国】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】513299225
【氏名又は名称】上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＭＡＴＥＲＩＡ ＭＥＤＩＣＡ， ＣＨＩＮＥＳＥ ＡＣＡＤＥＭＹ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥＳ
(73)【特許権者】
【識別番号】514138020
【氏名又は名称】シーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｃｉｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
(74)【代理人】
【識別番号】100102842
【弁理士】
【氏名又は名称】葛和 清司
(72)【発明者】
【氏名】リウ，ホン
(72)【発明者】
【氏名】リー，ジャー
(72)【発明者】
【氏名】リー，ジアン
(72)【発明者】
【氏名】リー，ジンヤー
(72)【発明者】
【氏名】ワン，ジアン
(72)【発明者】
【氏名】スー，ミンボー
(72)【発明者】
【氏名】リャン，ジエ
(72)【発明者】
【氏名】ジアン，フアリャン
(72)【発明者】
【氏名】チェン，カイシアン
【審査官】
東 裕子
(56)【参考文献】
【文献】
中国特許出願公開第１０１８１７８３３（ＣＮ，Ａ）
【文献】
特表２００６−５０２１４４（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００７−５２４６００（ＪＰ，Ａ）
【文献】
中国特許出願公開第１０２３１１４４８（ＣＮ，Ａ）
【文献】
DENG,J. et al，EUR.J.MED.CHEM.，２０１１年，Vol.46，pp.71-76
【文献】
CAO,M.H. et al，CHINESE CHEMICAL LETTERS，２０１１年，Vol.22，pp.443-446
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式Iで示されるチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、ならびにその薬学的に許容される塩。
nは、1〜3の整数であり、
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、同時に水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、CBr2H、CCl2H、CF2H、シアノ基、CF3、アルデヒド基、(CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
ここで、R1、R2は連結してC3〜C6アルキレン基を形成してもよく、
mは、0〜3の整数であり、
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環、C1〜C4アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、C1〜C4アルキルスルホニル基RSO2、C5〜C7アリールスルホニル基ArSO2、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Ar、あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは前述複素環基はハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、
R8は、水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
Pは、0〜2の整数であり、
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、ここで、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、
R3は、NR14R15または
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C1〜C4スルホニル基、C1〜C4スルホニルアミノ基、アミノアシル基あるいはC1〜C4直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されたスルホニル基であり、
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。）
【化1】
[この文献は図面を表示できません]
（ただし、nは、1〜3の整数であり、
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、同時に水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、CBr2H、CCl2H、CF2H、シアノ基、CF3、アルデヒド基、(CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
【化2】
[この文献は図面を表示できません]
(CH2)mCOOR8、CONR9R10、【化3】
[この文献は図面を表示できません]
であり、ここで、R1、R2は連結してC3〜C6アルキレン基を形成してもよく、
mは、0〜3の整数であり、
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環、C1〜C4アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、C1〜C4アルキルスルホニル基RSO2、C5〜C7アリールスルホニル基ArSO2、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Ar、あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは前述複素環基はハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、
R8は、水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
【化4】
[この文献は図面を表示できません]
C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基、C4〜C7複素環基、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、Pは、0〜2の整数であり、
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、ここで、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、
【化5】
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は、3〜7員の窒素含有複素環基であり、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、C1〜C4アルコキシ基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜5個の基で置換されてもよく、R3は、NR14R15または
【化6】
[この文献は図面を表示できません]
から選ばれ、ここで、R14、R15は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基および炭化水素基オキシ基、C3〜C7環状炭化水素基、C1〜C6炭化水素基アミノ基、C1〜C6炭化水素基アミノヒドロキシ基、C1〜C6炭化水素基アミジン基、C1〜C6炭化水素基グアニジン基、ベンジル基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基であり、且つ前述複素アリール基は、酸素、イオウ、窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、【化7】
[この文献は図面を表示できません]
は、3〜7員の窒素含有複素環基であり、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含み、且つ水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、アミジン基、グアニジン基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜5個の基で置換されており、R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C1〜C4スルホニル基、C1〜C4スルホニルアミノ基、アミノアシル基あるいはC1〜C4直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されたスルホニル基であり、
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。）
【請求項2】
一般式Iにおいて、
nは1であり、
R1、R2は、少なくともいずれか一方が水素ではなく、
R１は、水素、ハロゲン、シアノ基、 (CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
R２は、水素、ハロゲン、シアノ基、 (CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
ここで、
R1、R2は連結してC3〜C6アルキレン基を形成してもよく、
mは、0〜3の整数であり、
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C4アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、C1〜C4アルキルスルホニル基RSO2、C5〜C7アリールスルホニル基ArSO2、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Ar、あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、
R8は、水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
pは、0〜2の整数であり、
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、
R3は、NR14R15または
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C1〜C4スルホニル基、C1〜C4スルホニルアミノ基、アミノアシル基あるいはC1〜C4直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されたスルホニル基であり、
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である、
ことを特徴とする、請求項1に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
nは1であり、
R1、R2は、少なくともいずれか一方が水素ではなく、
R１は、水素、ハロゲン、シアノ基、 (CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
【化11】
[この文献は図面を表示できません]
(CH2)mCOOR8、CONR9R10、【化12】
[この文献は図面を表示できません]
であり、R２は、水素、ハロゲン、シアノ基、 (CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
【化13】
[この文献は図面を表示できません]
(CH2)mCOOR8、CONR9R10、【化14】
[この文献は図面を表示できません]
であり、ここで、
R1、R2は連結してC3〜C6アルキレン基を形成してもよく、
mは、0〜3の整数であり、
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C4アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、C1〜C4アルキルスルホニル基RSO2、C5〜C7アリールスルホニル基ArSO2、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Ar、あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、
R8は、水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
【化15】
[この文献は図面を表示できません]
C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、4〜7員の複素環基、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、且つ前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは前述複素環基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、pは、0〜2の整数であり、
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、
【化16】
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は、3〜7員の窒素含有複素環基であり、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、C1〜C4アルコキシ基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜5個の基で置換されてもよく、R3は、NR14R15または
【化17】
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から選ばれ、ここで、R14、R15は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基およびアルコキシ基、C3〜C7シクロアルキル基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルアミノヒドロキシ基、C1〜C6アルキルアミジン基、C1〜C6アルキルグアニジン基、ベンジル基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基であり、且つ前述複素アリール基は、酸素、イオウ、窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、【化18】
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は、3〜7員の窒素含有複素環基であり、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含み、且つ水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、アミジン基、グアニジン基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜5個の基で置換され、R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C1〜C4スルホニル基、C1〜C4スルホニルアミノ基、アミノアシル基あるいはC1〜C4直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されたスルホニル基であり、
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である、
ことを特徴とする、請求項1に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
一般式Iにおいて、
n=1であり、
R1、R2は、少なくともいずれか一方が水素ではなく、R１は、水素、シアノ基、 (CH2)mOR6、(CH2)kNR6R7、
R２は、水素、ハロゲン、シアノ基、 (CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
ここで、R1、R2は連結してC3〜C6アルキレン基を形成してもよく、
mは、0〜3の整数であり、
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C5シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C3アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、C1〜C3アルキルスルホニル基RSO2、C5〜C7アリールスルホニル基ArSO2、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Ar、あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基で置換されてもよく前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、
R8は、水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C5シクロアルキル基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
Pは、0〜2の整数であり、
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7環状炭化水素基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく
R3は、NR14R15または
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C1〜C4スルホニル基、C1〜C4スルホニルアミノ基、アミノアシル基あるいはC1〜C4直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されたスルホニル基であり、
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）
ことを特徴とする、請求項1または2に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
n=1であり、
R1、R2は、少なくともいずれか一方が水素ではなく、R１は、水素、シアノ基、 (CH2)mOR6、(CH2)kNR6R7、
【化19】
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(CH2)mCOOR8、CONR9R10、【化20】
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であり、R２は、水素、ハロゲン、シアノ基、 (CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
【化21】
[この文献は図面を表示できません]
(CH2)mCOOR8、CONR9R10、【化22】
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であり、ここで、R1、R2は連結してC3〜C6アルキレン基を形成してもよく、
mは、0〜3の整数であり、
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C5シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C3アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、C1〜C3アルキルスルホニル基RSO2、C5〜C7アリールスルホニル基ArSO2、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Ar、あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基で置換されてもよく前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、
R8は、水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C5シクロアルキル基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
【化23】
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C1〜C5直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、4〜7員の複素環基、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、且つ前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは前述複素環基はハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、Pは、0〜2の整数であり、
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7環状炭化水素基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく
【化24】
[この文献は図面を表示できません]
は、3〜7員の窒素含有複素環基であり、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基およびC1〜C4アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されてもよくR3は、NR14R15または
【化25】
[この文献は図面を表示できません]
から選ばれ、ここで、R14、R15は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基およびアルコキシ基、C3〜C5シクロアルキル基、C1〜C3アルキルアミノ基、C1〜C3アルキルアミノヒドロキシ基、C1〜C3アルキルアミジン基、C1〜C3アルキルグアニジン基、ベンジル基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基であり、且つ前述複素アリール基は、酸素、イオウ、窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、【化26】
[この文献は図面を表示できません]
は、3〜7員の窒素含有複素環基であり、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含み、且つ水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、アミジン基、グアニジン基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜3個の基で置換され、R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C1〜C4スルホニル基、C1〜C4スルホニルアミノ基、アミノアシル基あるいはC1〜C4直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されたスルホニル基であり、
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）
ことを特徴とする、請求項1または2に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
一般式Iにおいて、
前述R3は、NR10(CH2)kNH2、NR10(CH2)kOH、NR10(CH2)kNHCNHNH2、NR10(CH2)kCNHNH2またはNR10(CH2)kNHOHであり、
ここで、
kは、0〜4の整数であり、
n、R1、R2、R4〜R15の定義は、請求項3に記載の通りである、
ことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
前述R3は、NR10(CH2)kNH2、NR10(CH2)kOH、NR10(CH2)kNHCNHNH2、NR10(CH2)kCNHNH2またはNR10(CH2)kNHOHであり、
ここで、
kは、0〜4の整数であり、
n、R1、R2、R4〜R15の定義は、請求項3に記載の通りである、
ことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
一般式Iにおいて、
前述R3は、
ここで、
n、R1、R2、R4〜R15の定義は、請求項3に記載の通りである、
ことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
前述R3は、
【化27】
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であり、ここで、
【化28】
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は、アジリジニル基、アゼチジル基、ピロリジル基、ピペリジル基、アザシクロヘプチル基、モルホリル基、ピペラジル基、ホモピペラジル基、チオモルホリル基、環を構成するイオウがスルホキシドまたはスルホンで置換されたチオモルホリル基、イミダゾリジニル基、ピラジニル基またはヘキサヒドロピリミジル基であり、且つ水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、メルカプト基、アミジン基、グアニジン基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜3個の基で置換され、n、R1、R2、R4〜R15の定義は、請求項3に記載の通りである、
ことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
一般式Iにおいて、
前述R3は、
n、R1、R2、
ことを特徴とする、請求項5に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
前述R3は、
【化29】
[この文献は図面を表示できません]
であり、且つ水素、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミジン基、グアニジン基、カルボン酸エステル基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜3個の基で置換され、n、R1、R2、
【化30】
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R4〜R15の定義は、請求項5に記載の通りである、ことを特徴とする、請求項5に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
一般式Iにおいて、
n=1であり、
R1、R2は、少なくともいずれか一方が水素ではなく、
R１は、水素、シアノ基、 (CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
R２は、水素、ハロゲン、シアノ基、 (CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
ここで、
mは、0〜3の整数であり、
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C5シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C3アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、ベンジル基、C5〜C7アリール基Arから選ばれ、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素環基は、酸素、イオウおよび窒素から選ばれる1個のヘテロ原子を含み、
R8は、水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
Pは、0〜2の整数であり、
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ヒドロキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、メトキシ基、エトキシ基、またはアミノアシル基であり、
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
R3の定義は、請求項4または5に記載の通りである、
ことを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
n=1であり、
R1、R2は、少なくともいずれか一方が水素ではなく、
R１は、水素、シアノ基、 (CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
【化31】
[この文献は図面を表示できません]
(CH2)mCOOR8、CONR9R10、【化32】
[この文献は図面を表示できません]
であり、R２は、水素、ハロゲン、シアノ基、 (CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
【化33】
[この文献は図面を表示できません]
(CH2)mCOOR8、CONR9R10、【化34】
[この文献は図面を表示できません]
であり、ここで、
mは、0〜3の整数であり、
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C5シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C3アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、ベンジル基、C5〜C7アリール基Arから選ばれ、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素環基は、酸素、イオウおよび窒素から選ばれる1個のヘテロ原子を含み、
R8は、水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
【化35】
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C1〜C5直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、4〜6員の複素環基、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜2個のヘテロ原子を含み、前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜2個のヘテロ原子を含み、Pは、0〜2の整数であり、
R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ヒドロキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく
【化36】
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は、アジリジニル基、アゼチジル基、ピロリジル基、ピペリジル基、アザシクロヘプチル基、モルホリル基、ピペラジル基、ホモピペラジル基、チオモルホリル基、環を構成するイオウがスルホキシドまたはスルホンで置換されたチオモルホリル基、イミダゾリジニル基、ピラジニル基、ヘキサヒドロピリミジル基あるいは【化37】
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であり、且つ水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基およびC1〜C4アルコキシカルボニル基から選ばれる1〜2個の基で置換されてもよくR4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、メトキシ基、エトキシ基、またはアミノアシル基であり、
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
R3の定義は、請求項4または5に記載の通りである、
ことを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
一般式Iにおいて、
n=1であり、
R1、R2は、少なくともいずれか一方が水素ではなく、
R１は、水素、 (CH2)mCOOR8、CONR9R10、
R２は、水素、ハロゲン、 (CH2)mCOOR8、CONR9R10、
ここで、
mは、0〜3の整数であり、
R8は、水素あるいはC1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、4〜6員の複素環基、フェニル基あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、C1〜C3アルコキシカルボニル基で置換されてもよく前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1個のヘテロ原子を含み、前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1個のヘテロ原子を含み、
R3は、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、ピペラジル基、ホモピペラジル基あるいはチオモルホリル基で、且つシアノ基、アミノ基あるいはヒドロキシ基で置換され、
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、シアノ基あるいはヒドロキシ基である、
ことを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
n=1であり、
R1、R2は、少なくともいずれか一方が水素ではなく、
R１は、水素、 (CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化38】
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であり、R２は、水素、ハロゲン、 (CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化39】
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であり、ここで、
mは、0〜3の整数であり、
R8は、水素あるいはC1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、4〜6員の複素環基、フェニル基あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれ、ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、C1〜C3アルコキシカルボニル基で置換されてもよく前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1個のヘテロ原子を含み、前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1個のヘテロ原子を含み、
【化40】
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は、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、ピペラジル基、ホモピペラジル基あるいはチオモルホリル基で、且つ水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基およびC1〜C4アルコキシカルボニル基から選ばれる1〜2個の基で置換されてもよくR3は、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、ピペラジル基、ホモピペラジル基あるいはチオモルホリル基で、且つシアノ基、アミノ基あるいはヒドロキシ基で置換され、
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、シアノ基あるいはヒドロキシ基である、
ことを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
一般式Iにおいて、
R1、R2は、少なくともいずれか一方が水素ではなく、R１は、水素、 (CH2)mCOOR8、CONR9R10、
R２は、水素、ハロゲン、 (CH2)mCOOR8、CONR9R10、
ここで、
mは0であり、
R8は、水素あるいはC1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、シクロプロピル基、テトラヒドロピラン-4-イル基あるいはピリジル基から選ばれ、ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、C1〜C3アルコキシカルボニル基で置換されてもよく
R3は、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基あるいはピペラジル基であり、且つシアノ基、アミノ基あるいはヒドロキシ基で置換され、
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、シアノ基あるいはヒドロキシ基である、
ことを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
R1、R2は、少なくともいずれか一方が水素ではなく、R１は、水素、 (CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化41】
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であり、R２は、水素、ハロゲン、 (CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化42】
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であり、ここで、
mは0であり、
R8は、水素あるいはC1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれ、
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、シクロプロピル基、テトラヒドロピラン-4-イル基あるいはピリジル基から選ばれ、ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、C1〜C3アルコキシカルボニル基で置換されてもよく
【化43】
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はピペリジル基であり、且つ水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基およびC1〜C4アルコキシカルボニル基から選ばれる1〜2個の基で置換されてもよく、R3は、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基あるいはピペラジル基であり、且つシアノ基、アミノ基あるいはヒドロキシ基で置換され、
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、シアノ基あるいはヒドロキシ基である、
ことを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
一般式Iにおいて、
R1またはR2は、(CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
R1またはR2は、(CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
【化44】
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(CH2)mCOOR8、CONR9R10、または、【化45】
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であることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
以下の化合物の一つである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の構造一般式Iで示されるチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、ならびにその薬学的に許容される塩、
【表1-1】
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【表1-2】
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【表1-3】
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【表1-4】
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【表1-5】
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【表1-6】
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【表1-7】
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【表1-8】
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【表1-9】
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【表1-10】
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【表1-11】
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【表1-12】
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【表1-13】
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【表1-14】
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【表1-15】
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【表1-16】
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【表1-17】
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【表1-18】
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【表1-19】
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【表1-20】
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【表1-21】
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【表1-22】
[この文献は図面を表示できません]
【表1-23】
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【表1-24】
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【表1-25】
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【表1-26】
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【表1-27】
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【表1-28】
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【表1-29】
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【表1-30】
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【表1-31】
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【請求項12】
一般式Ｉの構造のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物は、化合物28、38、40、43〜45、55〜58、60、61、67、70〜75、77、79、86、88〜90、92〜94、96、104、106、108、109、111、113および115〜129のうちの１つである。
【請求項13】
2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、7-ブロモ-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、および7-メチル-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジンからなる群から選択される原料を使用して、以下に示されるプロセスで製造する、ことを特徴とする、式Ｆで表されるチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物
およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩、
を製造する方法。
1）6,7-置換-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン系化合物B1、B2およびB3の合成
2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、7-ブロモ-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、あるいは7-メチル-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジンをテトラヒドロフラン、置換テトラヒドロフランまたはエチルエーテルに溶解させ、-78℃で15〜30分間撹拌した後、1〜3当量の2.5Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液を滴下し、-78℃に保ったままで1〜2時間撹拌を続けた後、合成しようとする置換基試薬を滴下し、滴下終了後撹拌を15〜30分間続けた後、室温にして1時間撹拌し、反応液をNH4Cl飽和溶液に入れ、有機溶媒で抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して6,7-置換-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物A1、A2、あるいはA3を得て、
6,7-置換-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物A1、A2、あるいはA3を有機酸に溶解させ、4当量のヨウ化物を入れ、1〜5時間還流撹拌し、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン系化合物B1、B2あるいはB3を得て、
ここで、添加される置換基試薬は、Ｆ試薬、ヨウ素試薬、ホウ酸試薬およびN,N-ジメチルホルムアミドからなる群から選択され、
具体的な合成スキームは以下の通りであり、
6,7-置換-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン系化合物B1、B2、あるいはB3を塩化ホスホリルに溶解させ、2〜18時間還流し、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物Cを得て、
合成スキームは以下の通りであり、
6,7-置換-2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物Cを有機溶媒に溶解させ、窒素保護で適量の塩基の水溶液を入れ、室温で2〜18時間撹拌し、反応液を蒸発除去した後、撹拌下で酸を入れてpH値を中性にし、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンDを得て、
具体的な合成スキームは以下の通りであり、
6,7-置換-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物DをエチレングリコールジメチルエーテルとDMFの混合溶媒に溶解させ、-10〜5℃で60％のNaHを入れた後、無水臭化リチウムを入れ、さらに置換の臭化ベンジルまたは塩化ベンジルを入れ、40〜100℃で4〜18時間反応させ、冷却後適量の水を入れ、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-3-置換ベンジル-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Eを得て、
具体的な合成スキームは以下の通りであり、
6,7-置換-3-置換ベンジル-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Eを有機溶媒に溶解させ、1〜4当量の塩基を入れ、
具体的な合成スキームは以下の通りである。
【化46】
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ここで、R1、R2、R4、R5は、請求項１に記載の通りであり、R1、R2は、同時に水素ではなく、およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩、
を製造する方法。
【化47】
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（ただし、R1、R2、R4、R5の定義は、請求項1に記載の通りであり、1）6,7-置換-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン系化合物B1、B2およびB3の合成
2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、7-ブロモ-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、あるいは7-メチル-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジンをテトラヒドロフラン、置換テトラヒドロフランまたはエチルエーテルに溶解させ、-78℃で15〜30分間撹拌した後、1〜3当量の2.5Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液を滴下し、-78℃に保ったままで1〜2時間撹拌を続けた後、合成しようとする置換基試薬を滴下し、滴下終了後撹拌を15〜30分間続けた後、室温にして1時間撹拌し、反応液をNH4Cl飽和溶液に入れ、有機溶媒で抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して6,7-置換-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物A1、A2、あるいはA3を得て、
6,7-置換-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物A1、A2、あるいはA3を有機酸に溶解させ、4当量のヨウ化物を入れ、1〜5時間還流撹拌し、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン系化合物B1、B2あるいはB3を得て、
ここで、添加される置換基試薬は、Ｆ試薬、ヨウ素試薬、ホウ酸試薬およびN,N-ジメチルホルムアミドからなる群から選択され、
具体的な合成スキームは以下の通りであり、
【化48】
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2）6,7-置換-2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物Cの合成6,7-置換-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン系化合物B1、B2、あるいはB3を塩化ホスホリルに溶解させ、2〜18時間還流し、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物Cを得て、
合成スキームは以下の通りであり、
【化49】
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3）6,7-置換-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Dの合成6,7-置換-2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物Cを有機溶媒に溶解させ、窒素保護で適量の塩基の水溶液を入れ、室温で2〜18時間撹拌し、反応液を蒸発除去した後、撹拌下で酸を入れてpH値を中性にし、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンDを得て、
具体的な合成スキームは以下の通りであり、
【化50】
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4）6,7-置換-3-置換ベンジル-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Eの合成6,7-置換-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物DをエチレングリコールジメチルエーテルとDMFの混合溶媒に溶解させ、-10〜5℃で60％のNaHを入れた後、無水臭化リチウムを入れ、さらに置換の臭化ベンジルまたは塩化ベンジルを入れ、40〜100℃で4〜18時間反応させ、冷却後適量の水を入れ、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-3-置換ベンジル-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Eを得て、
具体的な合成スキームは以下の通りであり、
【化51】
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5）6,7-置換-3-置換ベンジル-2-置換アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Fの合成6,7-置換-3-置換ベンジル-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Eを有機溶媒に溶解させ、1〜4当量の塩基を入れ、
【化52】
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を入れ、60〜130℃で1〜16時間反応させ、抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して6,7-置換-3-置換ベンジル-2-置換アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Fを得て、具体的な合成スキームは以下の通りである。
【化53】
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【請求項14】
治療有効量の一種または複数種の請求項1〜12のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、且つさらに薬学的に許容される担体を含む医薬品組成物。
【請求項15】
DPPIV阻害薬の製造における請求項1〜12のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項16】
糖尿病を治療する医薬品の製造における請求項1〜12のいずれか一項に記載のチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項17】
糖尿病が２型糖尿病である、請求項１６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、薬物化学および薬物治療学の分野に関し、具体的に、チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物、その製造方法、その化合物を含む医薬品組成物および用途に関する。
【背景技術】
【0002】
糖尿病は、よくある代謝性疾患である。その特徴は、禁食の状態あるいは経口投与による耐糖能の試験において異常に高い血漿中血糖濃度と高血糖症が現れることである。世界保健機関は、糖尿病の臨床様態によって1型と2型に分け、糖尿病患者の多くは2型糖尿病（T2DM）である。2型糖尿病は、インスリン非依存性糖尿病とも呼ばれ、冠状動脈性疾患、卒中、高血圧、腎臓病、末梢血管性疾患、神経系疾患や網膜症のような血管合併症の可能性が高い。この代謝性疾患は、既に公共衛生問題になっている。世界保健機関の調査によれば、世界中に1.94億近くの糖尿病患者がいるが、2030年に3.66億に増加すると言われている。膵島β細胞のインスリン分泌を促進するのは、T2DN治療の主な手段である。しかし、治療作用と同時に、ある程度の副作用、例えば、低血糖、体重増加、心血管の病態反応やβ細胞の死亡などを引き起こすことがある。
【0003】
研究によると、グリコヘモグロビンA1c（HbA1c）の低下1％に対し、T2DM患者の合併症が35％減少することが示されている。そのため、どうやって合併症と不良の副作用を減少するかは、2型糖尿病の治療の主な方向になっている。臨床で検証された糖尿病を治療する標的は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)α/γ、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)やジペプチジルペプチダーゼIV(Dipeptidyl peptidase IV、DPPIV、DPP4)などがある。DPPIV阻害薬は、既に2型糖尿病の治療の新たな選択の一つになっており、単独投与でも併用投与でも、今まで比較的に安全で有効な医薬品である。
【0004】
ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV、T細胞抗原CD26ともいう)は、二量体として存在する高特異性のセリンプロテアーゼである。2つの状態を含むが、一つは膜貫通プロテアーゼで、766個のアミノ酸を含み、腎臓、腸繊毛壁、細胞膜、肝細胞、血管内皮、T細胞、B細胞およびに広く分布する。もう一つは、溶解した状態で血漿中に存在する。DPPIVの一番重要な酵素作用は、ペプチド鎖N末端にアラニンまたはプロリンを含むポリペプチドの加水分解、例えばGLP-1の加水分解である。DPPIVの活性を抑制すると、間接に体内のGLP-1の含有量を上げることで、体内の一連の生理作用を起こし、2型糖尿病を治療する目的を果たす。
【0005】
現在、臨床で一番使用されている医薬品は、GLP-1関連の抗2型糖尿病薬で、例えば、（a）DPPIV耐性のGLP-1類似物、（b）小分子GLP-1受容体作動薬、（c）DPPIV阻害薬がある。DPPIV阻害薬は、新しい経口投与の抗糖尿病薬として、インクレチンの快速分解を阻止し、食後のGLP-1のレベルを上げることができ、毒性と副作用が少なく、効果的で、最近の研究では、単独治療でも他の抗糖尿病薬との併用でも、DPPIV阻害薬はグリコヘモグロビンA1cのレベルを低下させることができることが示された。そして、低血糖のリスクが低いので、注目する製薬企業が多くなっている。
【0006】
DPPIV阻害薬の研究は、大きな突破が得られ、現在市販の医薬品として、メルク社のSitagliptin、ノバルティス社のVildagliptin、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社のSaxagliptin、武田社のalogliptinやベーリンガーインゲルハイム社のlinagliptinなどがある。セリンプロテアーゼには、他のファミリーがあるため、DPPIV阻害薬の設計は、まず、その選択性の問題を考え、他の毒性と副作用の発生を避けるべきである。従って、DPPIV阻害薬の研究は、まだ大きな挑戦である。
【0007】
発明の概要本発明の一つの目的は、構造の一般式が下述式（I）で示されるDPPIV阻害活性を有する新規なチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、6,7置換の2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジンを原料として新規なチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物を合成する方法を提供することである。
本発明のまた一つの目的は、チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物を含む医薬品組成物を提供することである。
【0008】
本発明のさらに一つの目的は、糖尿病を治療する医薬品の製造における前述チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物の用途を提供することである。本発明に係る化合物は、非ペプチド系小分子DPPIV阻害薬として有用で、DPPIVの活性を阻害し、間接に体内のGLP-1の含有量を上げることで、体内の一連の生理作用を引き起こし、2型糖尿病を治療する目的作用を果たす。そのため、新しい2型糖尿病の治療薬として有望である。
【0009】
【化1】
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（ただし、nは、1〜3の整数である。
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、CBr2H、CCl2H、CF2H、シアノ基、CF3、アルデヒド基、(CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
【化2】
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(CH2)mCOOR8、CONR9R10、【化3】
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である。
【0010】
ここで、R1、R2は連結してC3〜C6アルキレン基を形成してもよい。mは、0〜3の整数である。
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C4アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、C1〜C4アルキルスルホニル基RSO2、C5〜C7アリールスルホニル基ArSO2、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Ar、あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれる。ここで、前述C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは前述複素環基はハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
【0011】
R8は、水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基から選ばれる。R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
【化4】
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C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基、C4〜C7複素環基、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれる。ここで、前述C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
【0012】
Pは、0〜2の整数である。R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基、C3〜C7環状炭化水素基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれる。ここで、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
【0013】
【化5】
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は、3〜7員の窒素含有複素環基で、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、C1〜C4アルコキシ基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜5個の基で置換されてもよい。
【0014】
R3は、NR14R15または【化6】
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から選ばれ、ここで、R14、R15は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基および炭化水素基オキシ基、C3〜C7環状炭化水素基、C1〜C6炭化水素基アミノ基、C1〜C6炭化水素基アミノヒドロキシ基、C1〜C6炭化水素基アミジン基、C1〜C6炭化水素基グアニジン基、ベンジル基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基で、且つ前述複素アリール基は、酸素、イオウ、窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
【0015】
【化7】
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は、3〜7員の窒素含有複素環基で、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含み、且つ水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、アミジン基、グアニジン基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜5個の基で置換されている。R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C1〜C4スルホニル基、C1〜C4スルホニルアミノ基、アミノアシル基あるいはC1〜C4直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されたスルホニル基である。
【0016】
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。本発明の式（I）の化合物の一つの好適な実施形態は、以下のようなチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
ここで、
前述nは、1である。
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、CBr2H、CCl2H、CF2H、シアノ基、CF3、アルデヒド基、(CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
【化8】
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(CH2)mCOOR8、CONR9R10、【化9】
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である。
【0017】
ここで、R1、R2は連結してC3〜C6アルキレン基を形成してもよい。mは、0〜3の整数である。
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C4アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、C1〜C4アルキルスルホニル基RSO2、C5〜C7アリールスルホニル基ArSO2、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Ar、あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれる。ここで、前述C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む。前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
【0018】
R8は、水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれる。R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
【化10】
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C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、4〜7員の複素環基、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれる。ここで、前述C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、且つ前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは前述複素環基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基およびC5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
【0019】
pは、0〜2の整数である。R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
【化11】
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は、3〜7員の窒素含有複素環基で、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、C1〜C4アルコキシ基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜5個の基で置換されてもよい。
【0020】
R3は、NR14R15または【化12】
[この文献は図面を表示できません]
から選ばれ、ここで、R14、R15は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基およびアルコキシ基、C3〜C7シクロアルキル基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルアミノヒドロキシ基、C1〜C6アルキルアミジン基、C1〜C6アルキルグアニジン基、ベンジル基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基で、且つ前述複素アリール基は、酸素、イオウ、窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、フェニル基またはC5〜C7複素アリール基と縮合してもよく、あるいはハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C5〜C7アリール基Arから選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
【0021】
【化13】
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は、3〜7員の窒素含有複素環基で、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含み、且つ水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、アミジン基、グアニジン基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜5個の基で置換されている。R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖の炭化水素基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C1〜C4スルホニル基、C1〜C4スルホニルアミノ基、アミノアシル基あるいはC1〜C4直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されたスルホニル基である。
【0022】
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。本発明の式（I）の化合物のもう一つの好適な実施形態は、以下のようなチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
ここで、
n=1である。
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、CBr2H、CCl2H、CF2H、シアノ基、CF3、アルデヒド基、(CH2)mOR6、(CH2)kNR6R7、
【化14】
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(CH2)mCOOR8、CONR9R10、【化15】
[この文献は図面を表示できません]
である。
【0023】
ここで、R1、R2は連結してC3〜C6アルキレン基を形成してもよい。mは、0〜3の整数である。
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C5シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C3アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、C1〜C3アルキルスルホニル基RSO2、C5〜C7アリールスルホニル基ArSO2、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Ar、あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれる。ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む。前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基で置換されてもよい。前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む。
【0024】
R8は、水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C5シクロアルキル基から選ばれる。R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
【化16】
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C1〜C5直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、4〜7員の複素環基、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれる。ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、且つ前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは前述複素環基はハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む。
【0025】
Pは、0〜2の整数である。R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C7環状炭化水素基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
【0026】
【化17】
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は、3〜7員の窒素含有複素環基で、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、前述複素環基におけるメチレン基がカルボニル基またはスルホニル基に変わってもよく、あるいは水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C4アルコキシカルボニル基およびC1〜C4アルコキシ基から選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。
【0027】
R3は、NR14R15または【化18】
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から選ばれ、ここで、R14、R15は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基およびアルコキシ基、C3〜C5シクロアルキル基、C1〜C3アルキルアミノ基、C1〜C3アルキルアミノヒドロキシ基、C1〜C3アルキルアミジン基、C1〜C3アルキルグアニジン基、ベンジル基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基で、且つ前述複素アリール基は、酸素、イオウ、窒素から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む。
【0028】
【化19】
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は、3〜7員の窒素含有複素環基で、前述複素環基は、さらに酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含み、且つ水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、C1〜C4アルコキシカルボニル基、メルカプト基、アミジン基、グアニジン基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜3個の基で置換されている。R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1〜C6直鎖または分岐鎖のアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、C1〜C4アルコキシ基、メルカプト基、C1〜C4アシル基、C1〜C4スルホニル基、C1〜C4スルホニルアミノ基、アミノアシル基あるいはC1〜C4直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換されたスルホニル基である。
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【0029】
本発明の式（I）の化合物のまた一つの好適な実施形態は、以下のようなチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。ここで、
前述R3は、NR10(CH2)kNH2、NR10(CH2)kOH、NR10(CH2)kNHCNHNH2、NR10(CH2)kCNHNH2またはNR10(CH2)kNHOHである。
ここで、kは、0〜4の整数である。
n、R1、R2、R4〜R15の定義は、上述の通りである。
本発明の式（I）の化合物のさらに一つの好適な実施形態は、以下のようなチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0030】
ここで、前述R3は、
【化20】
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である。ここで、
【化21】
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は、アジリジニル基、アゼチジル基、ピロリジル基、ピペリジル基、アザシクロヘプチル基、モルホリル基、ピペラジル基、ホモピペラジル基、チオモルホリル基、環を構成するイオウがスルホキシドまたはスルホンで置換されたチオモルホリル基、イミダゾリジニル基、ピラジニル基、ヘキサヒドロピリミジル基で、且つ水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、アシルアミノ基、カルボン酸エステル基、メルカプト基、アミジン基、グアニジン基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜3個の基で置換されている。n、R1、R2、R4〜R15の定義は、上述の通りである。
本発明の式（I）の化合物の第四の好適な実施形態は、以下のようなチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0031】
ここで、前述R3は、
【化22】
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で、且つ水素、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミジン基、グアニジン基、カルボン酸エステル基およびヒドロキシアミノ基から選ばれる1〜3個の基で置換されている。n、R1、R2、
【化23】
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R4〜R15の定義は、上述の通りである。本発明の式（I）の化合物の第四の好適な実施形態は、以下のようなチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0032】
ここで、n=1である。
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、CBr2H、CCl2H、CF2H、シアノ基、CF3、アルデヒド基、(CH2)mOR6、(CH2)mNR6R7、
【化24】
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(CH2)mCOOR8、CONR9R10、【化25】
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である。ここで、mは、0〜3の整数である。
R6、R7は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C5シクロアルキル基、C1〜C3アルコキシ基、4〜7員の複素環基、C1〜C3アルキルアシル基RCO、C5〜C7アリールアシル基ArCO、ベンジル基、C5〜C7アリール基Arから選ばれ、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよく、前述複素環基は、酸素、イオウおよび窒素から選ばれる1個のヘテロ原子を含む。
【0033】
R8は、水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれる。R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、
【化26】
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C1〜C5直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、4〜6員の複素環基、C5〜C7アリールアシルメチレン基、5〜7員の複素アリールアシルメチレン基、ベンジル基、ピリジンジメチレン基、C5〜C7アリール基Arあるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれる。ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、メタンスルホニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、C1〜C3アルコキシ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、エポキシプロピル基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜2個のヘテロ原子を含む。前述アリール基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ヒドロキシ基、メトロール基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1〜2個のヘテロ原子を含む。
【0034】
Pは、0〜2の整数である。R11、R12、R13は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、フェニル基あるいはベンジル基から選ばれ、前述フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ヒドロキシ基から選ばれる一個または複数個の基で置換されてもよい。
【化27】
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は、アジリジニル基、アゼチジル基、ピロリジル基、ピペリジル基、アザシクロヘプチル基、モルホリル基、ピペラジル基、ホモピペラジル基、チオモルホリル基、環を構成するイオウがスルホキシドまたはスルホンで置換されたチオモルホリル基、イミダゾリジニル基、ピラジニル基、ヘキサヒドロピリミジル基あるいは【化28】
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で、且つ水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基およびC1〜C4アルコキシカルボニル基から選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、メトキシ基、エトキシ基、またはアミノアシル基である。
【0035】
前述のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。R3の定義は、上述の通りである。
本発明の式（I）の化合物の第四の好適な実施形態は、以下のようなチエノ、[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
ここで、
n=1である。
R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、(CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化29】
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である。ここで、mは、0〜3の整数である。
R8は、水素あるいはC1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれる。
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、4〜6員の複素環基、フェニル基あるいは5〜7員の複素アリール基から選ばれる。ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、C1〜C3アルコキシカルボニル基で置換されてもよい。前述複素環基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1個のヘテロ原子を含む。前述複素アリール基は、酸素、イオウ及び窒素から選ばれる1個のヘテロ原子を含む。
【0036】
【化30】
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は、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、ピペラジル基、ホモピペラジル基あるいはチオモルホリル基で、且つ水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基およびC1〜C4アルコキシカルボニル基から選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。R3は、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、ピペラジル基、ホモピペラジル基あるいはチオモルホリル基で、且つシアノ基、アミノ基あるいはヒドロキシ基で置換されている。
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、シアノ基あるいはヒドロキシ基である。
好ましくは、本発明の式（I）の化合物の第四の好適な実施形態は、以下のようなチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0037】
ここで、R1、R2は、同一であっても異なっていてもよく、且つ少なくともいずれか一方が水素ではなく、それぞれ独立に水素、ハロゲン、(CH2)mCOOR8、CONR9R10、
【化31】
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である。ここで、mは0である。
R8は、水素あるいはC1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基から選ばれる。
R9、R10は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、シクロプロピル基、テトラヒドロピラン-4-イル基あるいはピリジル基から選ばれる。ここで、前述C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基は、C1〜C3アルコキシカルボニル基で置換されてもよい。
【0038】
【化32】
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において、【化33】
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はピペリジル基で、且つ水素、C1〜C3直鎖または分岐鎖のアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基およびC1〜C4アルコキシカルボニル基から選ばれる1〜2個の基で置換されてもよい。R3は、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基あるいはピペラジル基で、且つシアノ基、アミノ基あるいはヒドロキシ基で置換されている。
R4、R5は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、シアノ基あるいはヒドロキシ基である。
本発明にかかるチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩は、具体的に、下述の化合物から選ばれる一つであることが好ましい。
【0039】
【表1-1】
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【0040】
【表1-2】
[この文献は図面を表示できません]
【0041】
【表1-3】
[この文献は図面を表示できません]
【0042】
【表1-4】
[この文献は図面を表示できません]
【0043】
【表1-5】
[この文献は図面を表示できません]
【0044】
【表1-6】
[この文献は図面を表示できません]
【0045】
【表1-7】
[この文献は図面を表示できません]
【0046】
【表1-8】
[この文献は図面を表示できません]
【0047】
【表1-9】
[この文献は図面を表示できません]
【0048】
【表1-10】
[この文献は図面を表示できません]
【0049】
【表1-11】
[この文献は図面を表示できません]
【0050】
【表1-12】
[この文献は図面を表示できません]
【0051】
【表1-13】
[この文献は図面を表示できません]
【0052】
【表1-14】
[この文献は図面を表示できません]
【0053】
【表1-15】
[この文献は図面を表示できません]
【0054】
【表1-16】
[この文献は図面を表示できません]
【0055】
【表1-17】
[この文献は図面を表示できません]
【0056】
【表1-18】
[この文献は図面を表示できません]
【0057】
【表1-19】
[この文献は図面を表示できません]
【0058】
【表1-20】
[この文献は図面を表示できません]
【0059】
【表1-21】
[この文献は図面を表示できません]
【0060】
【表1-22】
[この文献は図面を表示できません]
【0061】
【表1-23】
[この文献は図面を表示できません]
【0062】
【表1-24】
[この文献は図面を表示できません]
【0063】
【表1-25】
[この文献は図面を表示できません]
【0064】
【表1-26】
[この文献は図面を表示できません]
【0065】
【表1-27】
[この文献は図面を表示できません]
【0066】
【表1-28】
[この文献は図面を表示できません]
【0067】
【表1-29】
[この文献は図面を表示できません]
【0068】
【表1-30】
[この文献は図面を表示できません]
【0069】
【表1-31】
[この文献は図面を表示できません]
【0070】
本発明のもう一つの目的によれば、本発明は、チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する。ここで、R1、R2、R4、R5の定義は、上述の通りである。【化34】
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【0071】
構造式Fを有するチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物およびその光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体ならびにその混合物、またはその薬学的に許容される塩の合成は、2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、7-ブロモ-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、および7-メチル-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジンを原料として、6,7-位で置換基、塩化、加水分解、ベンジル置換およびアミン置換の反応を経て製造する。
【0072】
合成スキームは、下述反応式の通りである。【化35】
[この文献は図面を表示できません]
【0073】
具体的な合成の手順は以下の通りである。1）6,7-置換-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン系化合物B1、B2およびB3の合成
2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、7-ブロモ-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン、あるいは7-メチル-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジンをテトラヒドロフラン、置換テトラヒドロフランまたはエチルエーテルに溶解させ、-78℃で15〜30分間撹拌した後、1〜3当量の2.5Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液を滴下し、-78℃に保ったままで1〜2時間撹拌を続けた後、合成しようとする置換基試薬（F試薬、ヨウ素試薬、ホウ酸試薬、N,N-ジメチルホルムアミドなど）を滴下し、滴下終了後撹拌を15〜30分間続けた後、室温にして1時間撹拌し、反応液をNH4Cl飽和溶液に入れ、有機溶媒で抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して6,7-置換-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物A1、A2、あるいはA3を得る。
6,7-置換-2,4-ジメトキシチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物A1、A2、あるいはA3を有機酸に溶解させ、4当量のヨウ化物を入れ、1〜5時間還流撹拌し、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン系化合物B1あるいはB2を得る。
【0074】
具体的な合成スキームは以下の通りである。【化36】
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【0075】
2）6,7-置換-2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物Cの合成6,7-置換-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン系化合物B1、B2、あるいはB3を塩化ホスホリルに溶解させ、2〜18時間還流し、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物Cを得る。
合成スキームは以下の通りである。
【化37】
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【0076】
3）6,7-置換-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Dの合成6,7-置換-2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン系化合物Cを有機溶媒に溶解させ、窒素保護で適量の塩基の水溶液を入れ、室温で2〜18時間撹拌し、反応液を蒸発除去した後、撹拌下で酸を入れてpH値を中性にし、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンDを得る。
具体的な合成スキームは以下の通りである。
【化38】
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【0077】
4）6,7-置換-3-置換ベンジル-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Eの合成6,7-置換-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物DをエチレングリコールジメチルエーテルとDMFの混合溶媒に溶解させ、-10〜5℃で60％のNaHを入れた後、無水臭化リチウムを入れ、さらに置換の臭化ベンジルまたは塩化ベンジルを入れ、40〜100℃で4〜18時間反応させ、冷却後適量の水を入れ、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して6,7-置換-3-置換ベンジル-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Eを得る。
【0078】
具体的な合成スキームは以下の通りである。【化39】
[この文献は図面を表示できません]
【0079】
5）6,7-置換-3-置換ベンジル-2-置換アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Fの合成6,7-置換-3-置換ベンジル-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Eを有機溶媒に溶解させ、1〜4当量の塩基を入れ、
【化40】
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を入れ、60〜130℃で1〜16時間反応させ、抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して6,7-置換-3-置換ベンジル-2-置換アミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物Fを得る。
【0080】
具体的な合成スキームは以下の通りである。【化41】
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【0081】
前述の製造方法において、各工程で用いられる酸は、有機酸でも無機酸でもよく、前述有機酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸でもよく、前述無機酸は、塩酸、硫酸またはリン酸でもよい。塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムから選ばれる無機塩基でも、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロウンデセン（DBU）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）から選ばれる有機塩基でもよい。工程3）および5）における有機溶媒は、THF（テトラヒドロフラン）、アセトニトリル、アセトン、1,4-ジオキサン、アルコール類、エチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミドおよびDMSO（ジメチルスルホキシド）から選ばれてもよい。工程1）における前述F試薬は、DAST（ジエチルアミノ三フッ化硫黄）でもよく、ヨウ素試薬は、ヨウ素またはNIS（N-ヨードスクシンイミド）でもよく、ホウ酸試薬は、ホウ酸トリエチルでもよい。
【0082】
本発明のもう一つは、糖尿病を治療する医薬品組成物に関し、前述医薬品組成物は、式（I）で示されるチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン系化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも一種の薬学的に許容される担体とを含み、体内の治療に用いられ、且つ生物的適合性を有する。前述医薬品組成物は、異なる投与経路によって、色々な様態に製造することができる。本発明の医薬品組成物は、糖尿病の治療に有用である。
【0083】
本発明によって提供される医薬品組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液状、懸濁液やエアゾール剤などの色々な様態とすることができ、且つ適当な固体または液体の担体または希釈液や適当な注射または点滴用の消毒器具に存在することもできる。前述医薬品組成物は、付臭剤、芳香剤などを含んでもよいが、その理想の比率は、式（I）の化合物が活性成分として全重量に対して65％以上を占め、残部が全重量に対して0.5〜40％、好ましくは1〜20％、最も好ましくは1〜10％を占める薬学的に許容される担体、希釈液、溶液または塩溶液である。
【0084】
前述のような構造式（I）の化合物は、哺乳動物に臨床で使用可能で、ヒトと動物を含み、口、鼻、皮膚、肺や胃腸管などの投与経路で投与することができるが、経口投与が好ましい。好ましい一日あたりの投与量は、0.01mg200 mg/kg体重で、一度で投与するか、または0.01mg100 mg/kg体重で、数回に分けて投与する。いずれの投与方法を使用しても、個人の最適な投与量は、具体的な治療で決められる。通常の場合、少ない投与量から、最適な投与量が見つかるまで少しずつ投与量を増やす。式（I）の化合物は、DPPIVの活性を抑制し、間接に体内のGLP-1の含有量を上げることで、体内の一連の生理作用を起こし、2型糖尿病を治療する目的を果たす。
【図面の簡単な説明】
【0085】
【0086】
【図13】図13は、本発明による実施例においてラットの胃灌流および静脈注射によってDC291407を投与後の代謝物M1の血漿濃度-時間曲線で、ここで、Aはラットの20mg/kgのDC291407を胃灌流後の代謝物M1の血漿濃度-時間曲線で、Bは10mg/kgのDC291407を静脈注射後の代謝物M1の血漿濃度-時間曲線である。
【0087】
具体的な実施形態以下の実施例では、例を挙げて本発明をさらに説明する。これらの実施例は本発明を説明するためのものだけで、何らかに本発明を制限することがない。実施例における全てのパラメーターおよび他の説明は、別途に説明しない限り、いずれも質量に基づいたものである。
【0088】
サンプルの分析データは、以下の機械で測定される。核磁気共鳴は、GEMINI-300型、Bruker AMX-400型およびINVOA-600型の核磁気共鳴装置で測定され、内部標準をTMS（テトラメチルシラン）と、化学シフトの単位をppmと、結合定数の単位をHzとする。質量分析は、Finnigan MAT-711型、MAT-95および LCQ-DECA型の質量分析装置とIonSpec 4.7 Tesla質量分析装置で測定される。
【0089】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル200-300メッシュ（青島海洋化工社製）を使用する。TLCシリカゲル板は、煙台化工社製のHSGF-254型の薄層クロマトグラフィーの既製板である。石油エーテルの沸点範囲は60-90℃である。紫外線ランプを使用し、ヨウ素で呈色する。特に説明しない限り、以下の実施例で使用される常用の試薬、薬品は、いずれも国薬グループから購入される。実験で使用される試薬および溶媒は、いずれも反応の具体的な様子によって扱う。
【0090】
実施例1：化合物1の合成【化42】
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合成経路：【化43】
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【0091】
化合物1-2の合成：化合物1-1(2g、10.2mmol)を50mlのTHFに溶解させ、窒素保護下で-78℃で15分間撹拌した後、6.1mlの2.5M(15.3mmol)のn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液を滴下し、-78℃に保ったままで1時間撹拌した後、NFSI（N-フルオロベンゼンスルホンイミド）(6.42g、20.4mmol)のTHF(10ml)溶液を滴下し、-78℃で15分間撹拌した後、室温にして30分間撹拌し、50mlの飽和塩化アンモニウムを入れ、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して白色固体1.56gを得た。
白色固体を氷酢酸40mlに溶解させ、NaI（4.3g、29mmol）を入れて80℃で2時間反応させ、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して産物1-2（1.34g）を得て、収率が71％であった。MS：187.0[M+H]+。
【0092】
化合物1-3の合成：化合物1-2（1.34g、7.2mmol）を20mlの塩化ホスホリルに溶解させ、一晩還流し、反応液を200mlの氷水混合物に入れ、30min撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して産物1-3（1.12g）を得て、収率が69.7％であった。MS：224.9[M+H]+。
【0093】
化合物1-4の合成：化合物1-3（1.12g、5.0mmol）を20mlのTHFに溶解させ、25mlの1Mの水酸化ナトリウム溶液を入れ、窒素保護下で一晩撹拌し、THFを蒸発して除去し、1Mの塩酸溶液を入れてpH値を7に調節し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して産物1-4（0.97g）を得て、収率が95％であった。MS：206.9[M+H]+。
【0094】
化合物1-5の合成：化合物1-4（0.97g、4.75mmol）をDMEとDMFの混合溶媒40ml（体積比2:1）に溶解させ、0℃で60％のNaH（0.247g、6.18mmol）を入れ、30分間撹拌した後、1gの無水臭化リチウムを入れ、室温にして15分間撹拌し、さらに2-シアノ臭化ベンジル1gを入れ、70℃で一晩反応させ、100mlの水を入れ、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して産物1-5（1.37g）を得て、収率が90％であった。MS：322.0[M+H]+。
【0095】
化合物1-6の合成：化合物1-5（1.37g、4.3mmol）を1,4-ジオキサンに溶解させ、(R)-3Bocアミノピペリジン（0.946g、4.73mmol）を入れ、1.5mlのDIPEA（N,N-ジイソプロピルエチルアミン）を入れ、120℃で1時間撹拌し、酢酸で抽出し、溶媒を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物1-6（1.87g）を得て、収率が90％であった。MS：484.0[M+H]+。
【0096】
化合物1の合成：化合物1-6（1.87g、3.87mmol）をDCM 40mlに溶解させ、15mlのTFAを入れ、室温で4時間撹拌し、溶媒を回転乾燥し、残留物を50mlの酢酸エチルに溶解させ、炭酸カリウムの飽和溶液で洗浄し、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、溶媒を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離して（DCM:CH3OH=5:1）化合物1（1.32g）を得て、収率が90％であった。MS：384.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，7.03(1H，d，J=8) ，7.20(1H，d，J=8.2)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8) ， 7.62(1H，d，J=7.2) 。
【0097】
実施例2：化合物2の合成【化44】
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実施例1における化合物1-1を化合物2-1に替え、合成方法は実施例1を参照し、合成して化合物2を得た。MS：384.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，7.03(1H，d，J=8) ， 7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8) ， 7.62(1H，d，J=7.2) ， 7.75(1H，d，J=8.2) 。
【0098】
実施例3：化合物3の合成【化45】
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実施例1における化合物1-2の合成で用いられたNFSIをNBS(N-ブロモスクシンイミド)に替え、ほかは実施例1の合成方法を参照し、合成して化合物3を得た。MS：446.0[M+H]+。 1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，7.03(1H，d，J=8) ，7.14(1H，s)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8) ， 7.62(1H，d，J=7.2) 。
【0099】
実施例4：化合物4の合成【化46】
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合成経路：【化47】
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【0100】
化合物4-2の合成：化合物4-1（4g）と尿素（10g）を100mlナスフラスコに入れ、均一に混合した後、180℃に加熱して4時間反応させ、100mlの水を入れ、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して産物4-2（3.5g）を得て、収率が81.7％であった。MS：169.0[M+H]+。
【0101】
化合物4-3の合成：3.5gの化合物4-2を60mlの氷酢酸に溶解させ、臭素6.66gを入れ、24時間還流し、反応液を氷水に入れ、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して産物4-3（4.1g）を得て、収率が80％であった。MS：248.9[M+H]+。
化合物4-4から化合物4までの合成は実施例1の合成方法を参照し、合成して化合物4を得た。MS：446.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，7.03(1H，d，J=8) ， 7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8) ， 7.62(1H，d，J=7.2) ， 7.68(1H，s) 。
【0102】
実施例5：化合物5の合成【化48】
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実施例1における化合物1-2の合成で用いられたNFSIをヨウ素に替え、ほかは実施例1の合成方法を参照し、合成して化合物5を得た。MS：492.0[M+H]+。 1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，7.03(1H，d，J=8) ，7.16(1H，s)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8) ， 7.62(1H，d，J=7.2) 。
【0103】
実施例6：化合物6の合成【化49】
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合成経路：【化50】
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【0104】
化合物6-2の合成：化合物1-1(2g、10.2mmol)を100mlのCCl4に溶解させ、ビス（トリフルオロアセチルオキシ）ヨードベンゼン(5.2g、12.2mmol)、ヨウ素(5.7g、22.4mmol)を入れ、室温で一晩撹拌し、溶媒を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物7-2(1.2g)を得て、収率が36.7％であった。MS:322.9 [M+H]+。
化合物6-3から化合物6までの合成は実施例1を参照し、合成して化合物6を得た。MS：492.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)，7.69(1H，s) 。
【0105】
実施例7：化合物7の合成【化51】
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合成経路：【化52】
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【0106】
化合物7-2の合成：化合物7-1(2g、10.2mmol)を100mlのCCl4に溶解させ、ビス（トリフルオロアセチルオキシ）ヨードベンゼン(5.2g、12.2mmol)、ヨウ素(5.7g、22.4mmol)を入れ、室温で一晩撹拌し、溶媒を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物7-2(1.2g)を得て、収率が36.7％であった。MS:322.9 [M+H]+。
【0107】
化合物7-3の合成：化合物7-2(1.2g、3.72mmol)をNMPとDMFの混合溶媒（25ml、1:1）に溶解させ、10％CuI、10％ o-フェナントロリン、KF(0.42g、0.745mmol)を入れ、60℃で24時間反応させ、抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物7-3(0.68g)を得て、収率が69％であった。MS:265.0 [M+H]+。
化合物7-4から化合物7までの合成は実施例1の合成方法を参照し、合成して化合物7を得た。MS：434.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2) ，7.76(1H，s)。
【0108】
実施例8：化合物8の合成【化53】
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合成経路：【化54】
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【0109】
化合物8-2の合成：化合物8-2の合成は化合物4-2の合成を参照する。
【0110】
化合物8-3の合成：化合物8-2(10g、59.5mmol)を30mlの0℃の硫酸と硝酸の混合液（1:1）に入れ、0℃に保ったまま30分間反応させた後、室温にして2時間撹拌し、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥して産物8-3（6.8g）を得て、収率が53.6％であった。MS：213.9[M+H]+。
【0111】
化合物8-4の合成：化合物8-3(6.8g、31.9mmol)を40mlの塩化フェニルホスホン酸に溶解させ、180℃で4時間反応させ、反応液を氷水に入れ、30分間撹拌し、大量の固体が析出し、吸引濾過し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物8-4（3g）を得て、収率が39.3％であった。MS：238.9[M+H]+。
化合物8-5から化合物8までの合成は実施例1の合成方法を参照し、合成して化合物8を得た。MS：400.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8) ，7.15(1H，s)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。
【0112】
実施例9：化合物9の合成【化55】
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合成経路：【化56】
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化合物9の合成は化合物8の合成を参照し、合成して化合物9を得た。MS：400.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2) ，7.68(1H，s)。
【0113】
実施例10：化合物10の合成【化57】
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合成経路：【化58】
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化合物10の合成は化合物8の合成を参照し、合成して化合物10を得た。MS：434.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。
【0114】
実施例11：化合物11の合成【化59】
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合成経路：【化60】
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【0115】
化合物11-2の合成：化合物11-1(1g、4.9mmol)を無水メタノール30mlに溶解させ、4当量のNaOMeを入れ、2時間還流し、反応させた後、30mlの水を入れ、大量の固体が析出し、吸引濾過して化合物11-2（0.95g）を得て、収率が99％であった。MS：197.1[M+H]+。
NFSIをヨードメタンに替え、化合物1-2の合成を参照し、化合物11-3を得た。
化合物11-7の合成は、化合物1-5の合成を参照する。
【0116】
化合物11-8の合成：化合物11-7(500mg、1.6mmol)を20mlの四塩化炭素に溶解させ、1.5当量のNBS（N-ブロモスクシンイミド）、触媒量の過酸化ベンゾイルを入れ、一晩還流し、反応させた後、塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物11-8(250mg)を得て、収率が40％であった。MS:393.9 [M+H]+。
【0117】
化合物11-9の合成：上述化合物11-8をアセトニトリルに溶解させ、2eqの酢酸ナトリウム、触媒量の18-クラウンを入れ、5時間還流し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで分離して白色固体(化合物11-9、170mg)を得て、収率が72％であった。MS:374.1 [M+H]+。
【0118】
化合物11-10の合成：化合物1-6の合成を参照する。
【0119】
化合物11-11の合成：化合物11-10(200mg、0.372mmol)をメタノールに溶解させ、2当量の10％水酸化ナトリウム水溶液を入れ、10分間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、蒸発して乾燥し、泡沫状固体11-11(180mg)を得て、収率が98％であった。MS:496.2 [M+H]+。
【0120】
化合物11-12の合成：化合物11-11(180mg)を20mlのアセトンに溶解させ、氷浴で2.7Mのジョーンズ試薬2.5当量を滴下し、滴下後室温で1時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、蒸発して乾燥し、泡沫状固体(化合物11-12、166mg)を得て、収率が90％であった。MS:510.2 [M+H]+。
【0121】
化合物11-13の合成：化合物11-12(166mg)を20mlのトルエンに溶解させ、1.5当量のジフェニルリン酸アジドを入れ、1時間還流し、5mlの水を入れ、さらに1時間還流し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物11-13(109mg)を得て、収率が70％であった。MS:481.2 [M+H]+。
【0122】
化合物11-14の合成：化合物11-13(109mg)を5mlのDMFに溶解させ、1.5当量のヨードメタン、2当量の炭酸セシウムを入れ、室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、蒸発して乾燥し、化合物11-14(96mg)を得て、収率が85％であった。MS:495.2 [M+H]+。
化合物11の合成は化合物1の合成を参照し、合成して化合物11を得た。MS：395.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.73(3H，s)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，6.50(1H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。
【0123】
実施例12：化合物12の合成【化61】
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ヨードメタンをヨードエタンに替え、化合物11の合成を参照し、合成して化合物12を得た。MS：409.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.14(3H，t) ，1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.75(2H，m) ，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，6.50(1H，s)，7.03(1H，d，J=8) ， 7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8) ， 7.62(1H，d，J=7.2) 。
【0124】
実施例13：化合物13の合成【化62】
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ヨードメタンをヨードベンゼンに替え、同時に反応液に触媒量のPd2（dba）3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム)、Xantphos(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)および2当量のCsCO3を入れ、化合物11の合成を参照し、合成して化合物13を得た。MS：457.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，6.60(1H，s)，7.03(9H，m)。
【0125】
実施例14：化合物14の合成【化63】
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ヨードメタンを臭化ベンジルに替え、化合物11の合成を参照し、合成して化合物14を得た。MS：470.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，4.98(2H，s) ，5.52(2H，s) ，6.60(1H，s)，7.03(9H，m)。
【0126】
実施例15：化合物15の合成【化64】
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合成経路：【化65】
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【0127】
化合物15-1の合成：化合物11-11(200mg)をテトラヒドロフランに溶解させ、1.1当量のメタンスルホニルクロリド、1.2当量のトリエチルアミンを入れ、室温で30分間撹拌した後、2Mメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液を入れ、室温で4時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物15-1(164mg)を得て、収率が80％であった。MS:509.2 [M+H]+。
化合物15の合成は実施例1における化合物1の合成を参照し、合成して化合物15を得た。MS：409.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.78(3H，s)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，3.52(2H，s)，5.52(2H，s) ，6.50(1H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。
【0128】
実施例16：化合物16の合成【化66】
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メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液をジメチルアミン塩酸塩に替え、化合物15の合成方法を参照し、化合物16を合成した。MS：423.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.78(6H，s) ，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，3.52(2H，s)，5.52(2H，s) ，6.50(1H，s)，7.03(1H，d，J=8) ，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8) ，7.62(1H，d，J=7.2) 。
【0129】
実施例17：化合物17の合成【化67】
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メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液をベンジルアミンに替え、化合物15の合成方法を参照し、化合物17を合成した。MS：485.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，3.52(2H，s)，4.98(2H，s) ，5.52(2H，s)，6.60(1H，s)，7.03(9H，m)。
【0130】
実施例18：化合物18の合成【化68】
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合成経路：【化69】
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化合物18の合成は実施例11の合成方法を参照し、合成して化合物18を得た。MS：395.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.73(3H，s) ，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)， 7.15(1H，s)， 7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8) ， 7.62(1H，d，J=7.2) 。
【0131】
実施例19：化合物19の合成【化70】
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実施例18の合成方法を参照し、合成して化合物19を得た。MS：409.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.14(3H，t) ，1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.70(2H，m) ，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，7.03(1H，d，J=8) ， 7.15(1H，s) ， 7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8) ， 7.62(1H，d，J=7.2)。
【0132】
実施例20：化合物20の合成【化71】
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実施例18の合成方法を参照し、合成して化合物20を得た。MS：470.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)， 2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，4.98(2H，s) ，5.52(2H，s) ，7.13(10H，m)。
【0133】
実施例21：化合物21の合成【化72】
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o-シアノ臭化ベンジルをo-クロロ臭化ベンジルに替え、化合物4の合成方法を参照し、合成して化合物21を得た。MS：455.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，7.13(1H，d，J=5.6) ， 7.21(1H，t，J=5.6)，7.36(1H，t，J=5.6) ， 7.52(1H，d，J=4.8) ， 7.68(1H，s) 。
【0134】
実施例22：化合物22の合成【化73】
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o-シアノ臭化ベンジルをp-クロロ臭化ベンジルに替え、化合物4の合成方法を参照し、合成して化合物22を得た。MS：455.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ，7.3(4H，m) ，7.70(1H，s) 。
【0135】
実施例23：化合物23の合成【化74】
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o-シアノ臭化ベンジルをp-メトキシ臭化ベンジルに替え、化合物4の合成方法を参照し、合成して化合物23を得た。MS：451.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，3.62(3H，s)，5.52(2H，s) ，6.8(2H，d，J=3.6) ，7.2(2H，d，J=3.6) ，7.70(1H，s) 。
【0136】
実施例24：化合物24の合成【化75】
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o-シアノ臭化ベンジルをp-メチル臭化ベンジルに替え、化合物4の合成方法を参照し、合成して化合物24を得た。MS：435.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.34 (3H，s) ，2.67(1H，m)，2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s) ， 7.1(4H，m) ，7.80(1H，s) 。
【0137】
実施例25：化合物25の合成【化76】
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R-3Bocアミノピペリジンを2-Bocアミノエチルアミンに替え、化合物4の合成方法を参照し、合成して化合物25を得た。MS：406.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ2.76(2H，t) ，3.1(2H，t)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8) ，7.62(1H，d，J=7.2)，7.68(1H，s)。
【0138】
実施例26：化合物26の合成【化77】
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R-3BocアミノピペリジンをR-3Bocアミノピロリジンに替え、化合物4の合成方法を参照し、合成して化合物26を得た。MS：432.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.69(1H，m)，1.94(1H，m)，2.52(1H，m)，2.65(1H，m)，2.75(2H，m)，3.1(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)，7.68(1H，s)。
【0139】
実施例27：化合物27の合成【化78】
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合成経路：【化79】
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実施例4における化合物4-1を化合物27-1に替え、化合物27-2、27-3、27-4、27-5、27-6、27はそれぞれ化合物4-2、4-4、4-5、4-6、4-7、4の合成方法を参照し、合成して化合物27を得た。MS：420.1[M+H]+。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69-7.60 (m, 2H), 7.52-7.31 (m, 2H), 5.56-5.52 (m, 1H), 5.44-5.40 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 3H), 3.02-2.85 (m, 5H), 2.74-2.68 (m, 3H), 2.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 3H) 。
【0140】
実施例28：化合物28の合成【化80】
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合成経路：【化81】
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化合物28の合成は、化合物11-11を原料として、化合物1-6の反応を参照して化合物1を得て、合成して化合物28を得た。MS：396.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)， 2.88(2H，m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，3.89(2H，s)，5.52(2H，s) ，6.50(1H，s)，7.03(1H，d，J=8) ， 7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8) ， 7.62(1H，d，J=7.2) 。
【0141】
実施例29：化合物29の合成【化82】
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R-3Bocアミノピペリジンを2-アミノエタノールに替え、化合物4の合成方法を参照し、合成して化合物29を得た。MS：406.9[M+H]+。
【0142】
実施例30：化合物30の合成【化83】
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R-3BocアミノピペリジンをN1メチルN2BOCエチレンジアミンに替え、化合物4の合成方法を参照し、合成して化合物30を得た。MS：420.0[M+H]+。
【0143】
実施例31：化合物31の合成【化84】
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R-3Bocアミノピペリジンをｔ-ブチル[(2-フェニルアミノ)エチル]カーバメートに替え、化合物4の合成方法を参照し、合成して化合物31を得た。MS：482.0[M+H]+。
【0144】
実施例32：化合物32の合成【化85】
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R-3BocアミノピペリジンをR-3-Bocアミノシクロヘプチルアミンに替え、化合物4の合成方法を参照し、合成して化合物32を得た。MS：460.0[M+H]+。
【0145】
実施例33：化合物33の合成【化86】
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R-3Bocアミノピペリジンをピペリジン-3-カルボン酸エチルに替え、化合物4の合成方法を参照し、合成して化合物33を得た。MS：503.0[M+H]+。
【0146】
実施例34：化合物34の合成【化87】
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化合物1-2を化合物34-2に替え、化合物1の合成方法を参照し、合成して化合物34を得た。MS：464.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.52(2H，s)，7.03(1H，d，J=8)，7.31(1H，t，J=8)，7.46(1H，t，J=8)，7.62(1H，d，J=7.2)。
【0147】
実施例35：化合物35の合成【化88】
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化合物1-2を化合物35-2に替え、化合物1の合成方法を参照し、合成して化合物35を得た。MS：523.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.59(2H，s)，7.08(1H，d，J=8)，7.36(1H，t，J=8)，7.42(1H，t，J=8)，7.67(1H，d，J=7.2)。
【0148】
実施例36：化合物36の合成【化89】
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化合物1-2を化合物36-2に替え、化合物1の合成方法を参照し、合成して化合物36を得た。MS：418.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.59(2H，s)，7.04(1H，d，J=8)，7.33(1H，t，J=8)，7.40(1H，t，J=8)，7.61(1H，d，J=7.2)。
【0149】
実施例37：化合物37の合成【化90】
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化合物1-2を化合物37-2に替え、化合物1の合成方法を参照し、合成して化合物37を得た。MS：402.1[M+H]+。1H-NMR(400Hz，CDCl3)：δ1.25(1H，m)，1.67(1H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，m)，2.67(1H，m)，2.88(2H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，5.59(2H，s)，7.07(1H，d，J=8)，7.35(1H，t，J=8)，7.42(1H，t，J=8)，7.65(1H，d，J=7.2)。
【0150】
実施例38：化合物38の合成【化91】
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合成経路：【化92】
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【0151】
化合物38-1の合成：化合物11-12(100mg)をDMFに溶解させ、1.5当量のヨードメタン、2当量の炭酸セシウムを入れ、室温で1時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、蒸発して乾燥し、化合物38-1の粗製品100mgを得た。
化合物38の合成は、化合物1の合成方法を参照し、合成して化合物38を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.761(s, 1H), 7.610(d, 1H), 7.493(t, 1H), 7.320(t, 1H), 7180(d,1H), 5.500(quartet, 2H), 3.895(s,3H), 3.680(d,2H), 3.355(m,1H), 3.010(m,2H), 2.150(m, 1H), 1.894(m,2H), 1.644(m, 1H); LC-MS m/z 424.1 [M+H]+。
【0152】
実施例39：化合物39の合成【化93】
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合成経路：【化94】
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化合物11-12(100mg、0.237mmol)を塩酸エチルエーテル20mlに溶解させ、室温で1時間撹拌し、蒸発して乾燥し、化合物39(70mg)を得て、収率が80％であった。MS:410.1 [M+H]+。
【0153】
実施例40：化合物40の合成【化95】
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合成経路：【化96】
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化合物11-12(100mg)を10mlのDCMに溶解させ、1.5当量のシクロプロピルアミン、2当量のEDCI、3.5当量のHOBt、触媒量のDMAPを入れ、室温で一晩撹拌し、塩化メチレンで抽出し、カラムクロマトグラフィーで分離して化合物40-1(75mg)を得て、収率が70％であった。MS:549.2 [M+H]+。化合物40の合成は化合物1の合成の最後の工程を参照し、化合物40を得た。MS：449.2[M+H]+。
【0154】
実施例41：化合物41の合成【化97】
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化合物40の合成におけるシクロプロピルアミンをベンジルアミンに替え、化合物40の合成を参照し、化合物41を得た。MS：499.2[M+H]+。
【0155】
実施例42：化合物42の合成【化98】
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化合物40の合成におけるシクロプロピルアミンをフェニルアミンに替え、化合物40の合成を参照し、化合物41を得た。MS：485.1[M+H]+。
【0156】
実施例43：化合物43の合成【化99】
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合成経路：【化100】
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化合物28の合成を参照し、化合物43を得た。1H NMR(CDCl3): δ 7.64(m, 2H), 7.52(t, J = 7.6HZ, 1H), 7.37(t, J = 7.6HZ, 1H), 7.23(m, 1H), 5.25-5.72(m, 2H), 4.72(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.31(m, 3H), 1.95(m, 2H), 1.75(m, 1H), 1.56(m, 1H); LC-MS m/z 396.1 [M+H]+。
【0157】
実施例44：化合物44の合成【化101】
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合成経路：【化102】
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化合物39の合成方法を参照し、合成して化合物44を得た。MS：410.1[M+H]+。
【0158】
実施例45：化合物45の合成【化103】
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合成経路：【化104】
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【0159】
化合物45-1の合成：化合物18-10(100mg)を20mlのアセトニトリルに溶解させ、1.5当量の二炭酸ジ-t-ブチル、1.5当量の炭酸アンモニウム、1.5当量のピリジンを入れ、室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出し、1M塩酸で洗浄し、水で洗浄し、蒸発して乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離して白色の泡沫状固体45-1(80mg)を得て、収率が81％であった。MS:509.1 [M+H]+。
化合物45の合成は化合物1の合成方法を参照し、合成して化合物45を得た。MS：409.1[M+H]+。
【0160】
実施例46：化合物46の合成【化105】
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合成経路：【化106】
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化合物40の合成におけるシクロプロピルアミンをピリジン-2-メチレンアミンに替え、化合物40の合成方法を参照し、化合物46を得た。MS：450.1[M+H]+。
【0161】
実施例47：化合物47の合成【化107】
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化合物46の合成におけるピリジン-2-メチレンアミンをフェニルアミンに替え、化合物46の合成を参照し、化合物47を得た。MS：484.2[M+H]+。
【0162】
実施例48：化合物48の合成【化108】
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化合物46の合成におけるピリジン-2-メチレンアミンをベンジルアミンに替え、化合物46の合成を参照し、化合物48を得た。MS：499.2[M+H]+。
【0163】
実施例49：化合物49の合成【化109】
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化合物7の合成における2-ブロモメチルベンゾニトリルを3-ブロモメチル-2-シアノ安息香酸に替え、化合物7の合成を参照し、化合物49を得た。MS：478.1[M+H]+。
【0164】
実施例50：化合物50の合成【化110】
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化合物7の合成における2-ブロモメチルベンゾニトリルを3-ブロモメチル-2-シアノベンズアミドに替え、化合物7の合成を参照し、化合物50を得た。MS：477.1[M+H]+。
【0165】
実施例51：化合物51の合成【化111】
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化合物7の合成における2-ブロモメチルベンゾニトリルを2-ブロモメチル-5-ヒドロキシベンゾニトリルに替え、化合物7の合成を参照し、化合物51を得た。MS：450.1[M+H]+。
【0166】
実施例52：化合物52の合成【化112】
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化合物7の合成におけるR-3Bocアミノピペリジンを4-Bocピペラジンに替え、化合物7の合成を参照し、化合物52を得た。MS：420.1[M+H]+。
【0167】
実施例53：化合物53の合成【化113】
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化合物27-2を化合物53-2に替え、化合物27の合成方法を参照し、合成して化合物53を得た。MS：406.2[M+H]+。
【0168】
実施例54：化合物54の合成【化114】
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化合物18の合成におけるメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液をピペリジン-4-カルボン酸メチルに替え、化合物18の合成を参照し、化合物54を得た。MS：521.2[M+H]+。
【0169】
実施例55：化合物55の合成【化115】
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化合物18の合成におけるメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液をモルホリンに替え、化合物18の合成を参照し、化合物55を得た。MS：465.2[M+H]+。
【0170】
実施例56：化合物56の合成【化116】
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合成経路：【化117】
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化合物18-8を得た後、化合物1の合成を参照し、化合物56を得た。MS：465.2[M+H]+。
【0171】
実施例57：化合物57の合成【化118】
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合成経路：【化119】
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化合物57の合成は化合物38の合成を参照し、化合物57を得た。1H NMR(CDCl3): δ 8.52(s, 1H), 7.65(dd, J =7.6HZ, 1H), 7.50(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.18(d, J =8HZ, 1H), 5.25-5.72(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.71(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.39(m, 2H), 3.22(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.00(m, 1H) , 1.82(m, 1H) , 1.57(m, 1H); LC-MS m/z 424.1 [M+H]+。
【0172】
実施例58：化合物58の合成【化120】
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化合物46の合成におけるピリジン-2-メチレンアミンをグリシンエチル、化合物46の合成方法を参照し、合成して化合物58を得た。1H NMR(CDCl3): δ 8.55(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.32(m, 1H), 7.12(m, 1H), 5.43(m, 2H), 4.20(m, 4H), 3.20(m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.87(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.65(m, 1H) , 1.35(m, 1H) , 1.26(m, 3H); LC-MS m/z 495.2 [M+H]+。
【0173】
実施例59：化合物59の合成【化121】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルをバリンメチルに替え、化合物58の合成を参照し、化合物59を得た。1H NMR(CDCl3): δ 9.42(d, J =8.8HZ, 1H), 8.61(s, 1H), 7.66(dd, J =7.6HZ, 1H), 7.53(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.16(d, J =8HZ, 1H), 5.55(m, 2H), 4.88(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.55(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.98(m, 2H), 2.05(m, 1H) , 1.90(m, 1H) , 1.66(m, 1H), 1.50(m, 1H), 1.01(m, 6H); LC-MS m/z 523.2 [M+H]+。
【0174】
実施例60：化合物60の合成【化122】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルをエタノールアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物60を得た。1H NMR(CDCl3): δ 8.57(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.17(m, 1H), 5.43(m, 2H), 3.75(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.3(m, 2H), 3.12(m, 2H), 2.80(m, 1H) , 2.05(m, 1H) , 1.72(m, 2H) , 1.52(m, 1H); LC-MS m/z 453.2 [M+H]+。
【0175】
実施例61：化合物61の合成【化123】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルをメチルアミン塩酸塩に替え、化合物58の合成を参照し、化合物61を得た。1H NMR(CDCl3): δ 8.56(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.17(m, 1H), 5.45(m, 2H), 3.48(m, 1H), 3.33(m, 1H), 3.19(m, 2H), 2.99(s, 3H), 2.86(m, 1H) , 2.03(m, 1H) , 1.86(m, 1H) , 1.70(m, 1H), 1.491(m, 1H); LC-MS m/z 423.2 [M+H]+。
【0176】
実施例62：化合物62の合成【化124】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルをチロシンメチルに替え、化合物58の合成を参照し、化合物62を得た。1H NMR(CDCl3): δ 9.32(m, 1H), 8.57(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.31(m, 1H), 7.14(m, 1H), 6.75(m, 4H), 5.30(m, 3H), 3.73(m, 3H), 3.20(m, 6H), 2.86(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.65(m, 2H) , 1.44(m, 1H); LC-MS m/z 587.2 [M+H]+。
【0177】
実施例63：化合物63の合成【化125】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルをジメチルアミン塩酸塩に替え、化合物58の合成を参照し、化合物63を得た。MS：437.2 [M+H]+。
【0178】
実施例64：化合物64の合成【化126】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルを4-メチルベンジルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物64を得た。1H NMR(CDCl3): δ 9.19(m, 1H), 8.62(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.30(m, 3H), 7.15(m, 3H), 5.49(s, 2H), 4.60(d, J = 6.4HZ, 2H), 3.02(m, 2H), 2.85(m, 1H), 2.55(m, 2H), 1.85(m, 1H) , 1.65(m, 1H) , 1.50(m, 1H) , 1.33(m, 1H); LC-MS m/z 499.2 [M+H]+。
【0179】
実施例65：化合物65の合成【化127】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルをシクロプロピルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物65を得た。MS：449.2 [M+H]+。
【0180】
実施例66：化合物66の合成【化128】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルを2-フェニルグリシンメチルに替え、化合物58の合成を参照し、化合物66を得た。1H NMR(CDCl3): δ 9.85(d, J =6.6HZ, 1H), 8.58(s, 1H), 7.64(d, J =7.8HZ, 1H), 7.50(m, 3H), 7.35(m, 4H), 7.16(m, J =6.9HZ, 1H), 5.54(m, 2H), 5.29(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.46(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.01(m, 1H) , 2.85(m, 2H) , 1.98(m, 1H) , 1.81(m, 1H), 1.55(m, 2H); LC-MS m/z 557.2 [M+H]+。
【0181】
実施例67：化合物67の合成【化129】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルをフェニルアラニンメチルに替え、化合物58の合成を参照し、化合物67を得た。1H NMR(CDCl3): δ 9.31(m, 1H), 8.62(m, 1H), 7.51(m, 2H), 7.29(m, 5H), 7.07(m, 2H), 5.46(m, 2H), 5.28(m, 1H), 3.79(m, 3H), 3.22(m, 4H), 3.02(m, 1H), 2.91(m, 2H) , 1.92(m, 3H) , 1.47(m, 1H); LC-MS m/z 571.2 [M+H]+。
【0182】
実施例68：化合物68の合成【化130】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルをp-トリフルオロメチルベンジルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物68を得た。1H NMR(CDCl3): δ 9.31(m, 1H), 8.62(m, 1H), 7.51(m, 6H), 7.35(m, 1H), 7.14(m, 1H), 5.50(m, 2H), 4.75(m, 2H), 3.11(m, 2H), 2.90(m, 1H), 2.66(m, 2H), 1.85(m, 1H) , 1.65(m, 1H) , 1.55(m, 1H), 1.36(m, 1H); LC-MS m/z 567.2 [M+H]+。
【0183】
実施例69：化合物69の合成【化131】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルをモルホリンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物69を得た。1H NMR(CDCl3): δ 7.91(s, 1H), 7.62(d, J =7.6HZ, 1H), 7.53(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.23(d, J =7.6HZ, 1H), 5.50(m, 2H), 3.6(m, 11H), 3.07(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.83(m, 2H) , 1.61(m, 1H); LC-MS m/z 479.2 [M+H]+。
【0184】
実施例70：化合物70の合成【化132】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルを4-メチルピペラジンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物70を得た。1H NMR(CDCl3): δ 7.96(s, 1H), 7.59(d, J =7.6HZ, 1H), 7.51(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.24(d, J =8.0HZ, 1H), 5.40(m, 2H), 3.30(m, 10H), 3.07(m, 2H), 2.82(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.02(m, 1H), 1.78(m, 2H) , 1.62(m, 1H); LC-MS m/z 492.2 [M+H]+。
【0185】
実施例71：化合物71の合成【化133】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルをエチルアミン塩酸塩に替え、化合物58の合成を参照し、化合物71を得た。MS：437.2 [M+H]+。
【0186】
実施例72：化合物72の合成【化134】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルをイソプロピルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物72を得た。MS：451.2 [M+H]+。
【0187】
実施例73：化合物73の合成【化135】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルをシクロプロピルメチルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物73を得た。MS：463.2 [M+H]+。
【0188】
実施例74：化合物74の合成【化136】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルを2-メトキシエチルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物74を得た。MS：467.2 [M+H]+。
【0189】
実施例75：化合物75の合成【化137】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルを3-メトキシプロピルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物75を得た。1H NMR(CDCl3): δ 8.98(m, 1H), 8.60(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.16(m, 1H), 5.54(s, 2H), 3.52(m, 4H), 3.41(m, 1H), 3.34(m, 3H), 3.21(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.91(m, 1H) , 2.78(m, 1H), 2.04(m, 1H),1.85(m, 1H), 1.36(m, 1H); LC-MS m/z 481.2 [M+H]+。
【0190】
実施例76：化合物76の合成【化138】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルをピロリジンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物76を得た。MS：463.2 [M+H]+。
【0191】
実施例77：化合物77の合成【化139】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルをn-ブチルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物77を得た。1H NMR(CDCl3): δ 8.84(m, 1H), 8.60(m, 1H), 7.66(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.16(m, 1H), 5.56(s, 2H), 3.50(m, 3H), 3.20(m, 2H), 2.92(m, 2H), 2.01(m, 2H), 1.63(m, 3H), 1.45(m, 3H) , 0.96(m, 3H); LC-MS m/z 465..2 [M+H]+。
【0192】
実施例78：化合物78の合成【化140】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルをイソペンチルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物78を得た。1H NMR(CDCl3): δ 8.85(m, 1H), 8.60(m, 1H), 7.66(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.16(m, 1H), 5.55(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.35(m, 1H), 3.15(m, 2H), 2.91(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.01(m, 1H) , 1.85(m, 1H), 1.71(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.40(m, 1H), 0.95(m, 6H); LC-MS m/z 479..2 [M+H]+。
【0193】
実施例79：化合物79の合成【化141】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルをイソブチルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物79を得た。MS：465.2 [M+H]+。
【0194】
実施例80：化合物80の合成【化142】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルをシクロヘキシルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物80を得た。1H NMR(CDCl3): δ 8.82(d, J =8.1HZ, 1H), 8.58(s, 1H), 7.66(d, J =7.5HZ, 1H), 7.53(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.14(d, J =7.5HZ, 1H), 5.55(m, 2H), 3.98(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.19(m, 2H), 2.91(m, 2H), 2.05(m,4H), 1.75(m, 4H) , 1.45(m, 3H), 1.25(m, 3H); LC-MS m/z 491..2 [M+H]+。
【0195】
実施例81：化合物81の合成【化143】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルを4-アミノヘキサヒドロピランに替え、化合物58の合成を参照し、化合物81を得た。MS：493.2 [M+H]+。
【0196】
実施例82：化合物82の合成【化144】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルを3-アミノメチルプロピレンオキシドに替え、化合物58の合成を参照し、化合物82を得た。MS：479.2 [M+H]+。
【0197】
実施例83：化合物83の合成【化145】
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合成経路：【化146】
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【0198】
化合物83-1の合成：化合物45-1(100mg)を8mlのDMFに溶解させ、1.2当量のトリクロロトリアジンを入れ、室温で1時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、蒸発して乾燥し、化合物83-1の粗製品（95mg）を得た。
化合物83の合成は化合物1の合成を参照し、化合物83を得た。MS：391.1[M+H]+。
【0199】
実施例84：化合物84の合成【化147】
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合成経路：【化148】
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化合物18-11を得た後、化合物1の合成を参照し、化合物84を得た。MS：381.1[M+H]+。
【0200】
実施例85：化合物85の合成【化149】
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化合物85-1の合成：化合物18-11(100mg)をテトラヒドロフランに溶解させ、1.1当量のメタンスルホニルクロリド、1.2当量のトリエチルアミンを入れ、室温で1時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、蒸発して乾燥し、化合物85-1の粗製品100mgを得た。
化合物85の合成は化合物1の合成を参照し、化合物85を得た。MS：459.1[M+H]+。
【0201】
実施例86：化合物86の合成【化150】
[この文献は図面を表示できません]
化合物85-1の合成におけるメタンスルホニルクロリドを塩化アセチルに替え、化合物85の合成を参照し、化合物86を得た。MS：423.2[M+H]+。
【0202】
実施例87：化合物87の合成【化151】
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合成経路：【化152】
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化合物15-1の合成におけるメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液をS-3-ヒドロキシテトラヒドロフランに替え、化合物15の合成を参照し、化合物87を得た。MS：466.2[M+H]+。
【0203】
実施例88：化合物88の合成【化153】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルをアラニンエチルに替え、化合物58の合成を参照し、化合物88を得た。MS：509.2 [M+H]+。
【0204】
実施例89：化合物89の合成【化154】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルをアミノ酪酸エチルに替え、化合物58の合成を参照し、化合物89を得た。MS：523.2 [M+H]+。
【0205】
実施例90：化合物90の合成【化155】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルを2-メタンスルホニルエチルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物90を得た。MS：515.2 [M+H]+。
【0206】
実施例91：化合物91の合成【化156】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルをプロリンメチルに替え、化合物58の合成を参照し、化合物91を得た。MS：521.2 [M+H]+。
【0207】
実施例92：化合物92の合成【化157】
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化合物58の合成におけるグリシンエチルをS-2-カルボニル-4-アミノテトラヒドロフランに替え、化合物58の合成を参照し、化合物92を得た。MS：493.2 [M+H]+。
【0208】
実施例93：化合物93の合成【化158】
[この文献は図面を表示できません]
化合物58の合成におけるグリシンエチルを3-ヒドロキシプロピルアミンに替え、化合物58の合成を参照し、化合物93を得た。MS：467.2 [M+H]+。
【0209】
実施例94：化合物94の合成【化159】
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化合物15-1の合成におけるメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液をベンジルアルコールに替え、化合物15の合成を参照し、化合物94を合成した。MS：486.2[M+H]+。
【0210】
実施例95：化合物95の合成【化160】
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化合物15-1の合成におけるメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液をモルホリンに替え、化合物15の合成を参照し、化合物95を合成した。MS：465.2[M+H]+。
【0211】
実施例96：化合物96の合成【化161】
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合成経路：【化162】
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化合物96の合成は化合物56の合成を参照し、化合物96を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.632(d, 1H), 7.482(t, 1H), 7.327(t, 1H), 7.167(s, 1H), 7.080(d,1H), 5.515 (quartet, 2H), 5.267(s,2H), 3.365(t,1H), 3.204(s,1H), 3.055(m,1H), 2.893(m, 1H), 2.357(m,1H), 2.108(s, 3H), 2.022(m,1H), 1.781(m,1H), 1.576(m,2H); LC-MS m/z 438.2[M+H]+。
【0212】
実施例97：化合物97の合成【化163】
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合成経路：【化164】
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化合物97の合成は化合物45の合成を参照し、化合物97を得た。MS：409.1[M+H]+。
【0213】
実施例98：化合物98の合成【化165】
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合成経路：【化166】
[この文献は図面を表示できません]
【0214】
化合物98-1の合成：化合物11-7(1g)を四塩化炭素に溶解させ、2.5当量のNBS（N-ブロモスクシンイミド）、触媒量の過酸化ベンゾイルを入れ、一晩還流し、塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで分離し、化合物98-1(740mg)を得て、収率が51％であった。MS:471.8 [M+H]+。
化合物98の合成は化合物1の合成を参照し、化合物98を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.603(m, 1H), 7.499(m, 1H), 7.369(s, 1H), 7.324(t, 1H), 7.184(d, 1H), 6.820(m, 1H), 5.485(quartet, 2H),5.293(s,1H), 3.594(m, 2H), 3.270(m, 1H), 3.022(m, 1H), 2.908(m,2H), 2.105(m, 1H), 1.825(m, 2H), 1.603(m,1H); LC-MS m/z 538.0[M+H]+。
【0215】
実施例99：化合物99の合成【化167】
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化合物40の合成におけるシクロプロピルアミンをグリシンメチルに替え、化合物40の合成を参照し、化合物99を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.756(s, 1H), 7.630(d, 1H), 7.537(t, 1H), 7.368(t, 1H), 7.218(d, 1H), 5.442(quartet, 2H), 4.114(s, 2H), 3.730(s, 3H), 3.590(d, 1H), 3.493(d, 1H), 3.323(d, 1H), 3.180(m, 2H), 2.958(m, 1H), 2.096(s,1H), 1.820(d,1H), 1.690(d.1H); LC-MS m/z 481.2[M+H]+。
【0216】
実施例100：化合物100の合成【化168】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルをバリンメチルに替え、化合物99の合成を参照し、化合物100を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.812(s, 1H), 7.540(d, 1H), 7.469(t, 1H), 7.277(t, 1H), 7.194(d, 1H), 5.450(quartet, 2H), 4.593(quartet, 1H), 3.723(s, 3H), 3.608(d, 1H), 3.344(d, 1H), 3.000(m, 2H), 2.280(m, 1H), 2.100(s,1H), 1.880(d,1H), 1.910(m,1H); 1.797(s,1H), 0.980(t,6H), 0.900(d,1H); LC-MS m/z 523.2 [M+H]+。
【0217】
実施例101：化合物101の合成【化169】
[この文献は図面を表示できません]
化合物99の合成におけるグリシンメチルをチロシンメチルに替え、化合物99の合成を参照し、化合物101を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.580(d, 1H), 7.548(s, 1H), 7.479(t, 1H), 7.315(t, 1H), 7.258(s, 1H), 7.153(d,1H), 6.940(d,2H), 6.710(d,2H), 5.400(quartet, 2H), 4.861(quartet, 1H), 3.711(s, 3H), 3.495(d, 1H), 3.410(s, 1H), 3.200(m, 2H), 3.100(m, 2H), 2.946(m,1H), 2.028(s,1H), 1.742(s,2H); 1.600(s,1H); LC-MS m/z 587.2 [M+H]+。
【0218】
実施例102：化合物102の合成【化170】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルをフェニルアラニンメチルに替え、化合物99の合成を参照し、化合物102を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.733(s, 1H), 7.540(d, 1H), 7.439(t, 1H), 7.214(m, 7H), 5.410(quartet, 2H), 4.930(quartet, 1H), 3.677(s, 3H), 3.620(d, 2H), 3.390(s, 1H), 3.210(m, 2H), 3.007(s, 1H), 2.941(s,1H), 2.071(s,1H), 1.947(s,1H); 1.771(s,1H), 1.538(s,1H); LC-MS m/z 571.2 [M+H]+。
【0219】
実施例103：化合物103の合成【化171】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルをp-トリフルオロメチルベンジルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物103を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.792(s, 1H), 7.528(d, 1H), 7.445(m, 5H), 7.260(t, 1H),7.154(d,1H), 5.354(quartet, 2H), 4.549(s, 2H), 3.518(s, 2H), 3.340(s.1H), 3.014(s, 1H), 2.889(s, 1H), 2.009(s, 1H), 1.830(s, 1H), 1.717(s,1H), 1.532(s,1H); LC-MS m/z 567.2[M+H]+。
【0220】
実施例104：化合物104の合成【化172】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルをメチルアミン塩酸塩に替え、化合物99の合成を参照し、化合物104を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.684(s, 1H), 7.625(d, 1H), 7.530(t, 1H), 7.363(t, 1H), 7.210(d, 1H), 5.440(quartet, 2H), 3.587(d, 1H), 3.471(m, 1H), 3.305(m, 1H), 3.177(m,2H), 2.912(s,3H), 2.105(d, 1H), 1.789(m, 1H), 1.680(m,2H); LC-MS m/z 423.2[M+H]+。
【0221】
実施例105：化合物105の合成【化173】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルをジメチルアミン塩酸塩に替え、化合物99の合成を参照し、化合物105を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.600(d, 1H), 7.484(t, 1H), 7.403(s, 1H), 7.314(t, 1H), 7.161(d, 1H), 5.490(quartet, 2H), 3.538(d, 2H), 3.279(m, 1H), 3.140(d, 6H), 3.026(s,1H), 2.948(t,1H), 2.069(s, 1H), 1.850(s, 2H), 1.600(m,1H); LC-MS m/z 437.2[M+H]+。
【0222】
実施例106：化合物106の合成【化174】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルをシクロプロピルメチルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物106を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.710(s, 1H), 7.650(d, 1H), 7.535(t, 1H), 7.374(t, 1H), 7.170(d, 1H), 5.487(quartet, 2H), 3.450(d, 2H), 3.274(d, 2H), 3.160(s, 1H), 2.987(m,1H), 2.902(t,1H), 2.036(s, 1H), 1.794(s, 1H), 1.667(m,1H), 1.553(d,1H), 1.084(s,1H), 0.540(m,2H), 0.278(m,2H); LC-MS m/z 463.2[M+H]+。
【0223】
実施例107：化合物107の合成【化175】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルをピロリジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物107を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.620(d, 1H), 7.529(s, 1H), 7.492(t, 1H), 7.327(t, 1H), 7.121(d, 1H), 5.495(t, 2H), 3.740(t, 3H), 3.450(d, 1H), 3.264(m, 1H), 3.084(d,1H), 2.962(t,1H), 2.872(m,1H), 2.864(t, 1H), 1.970(m, 5H), 1.790(m,1H), 1.600(m,2H); LC-MS m/z 463.2[M+H]+。
【0224】
実施例108：化合物108の合成【化176】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルをピペリジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物108を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.644(d, 1H), 7.504(t, 1H), 7.344(t, 1H), 7.310(s, 1H), 7.116(d, 1H), 5.523(quartet, 2H), 3.630(s, 4H), 3.390(d, 1H), 3.249(s, 1H), 3.088(d,1H), 2.940(m,2H), 2.013(m,1H), 1.824(s, 1H), 1.650(d, 8H); LC-MS m/z 477.2[M+H]+。
【0225】
実施例109：化合物109の合成【化177】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルを2-フルオロベンジルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物109を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.632(s, 1H), 7.572(d, 1H), 7.453(t, 1H), 7.385(t, 1H), 7.298(t, 1H), 7.192(m,1H), 7.094(t,1H), 7.035(t,1H), 6.966(t,1H), 5.542 (t, 2H), 4.595(d, 2H), 3.436(d, 1H), 3.253(s, 1H), 3.012(m, 2H), 2.815(d,1H), 1.991(s,1H), 1.719(s,1H), 1.566(s, 2H); LC-MS m/z 517.2[M+H]+。
【0226】
実施例110：化合物110の合成【化178】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルを2-クロロベンジルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物110を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.666(s, 1H), 7.584(d, 1H), 7.440(m, 2H), 7.308(m, 2H), 7.179(m, 2H), 7.105(d,1H), 5.442 (t, 2H), 4.635(d, 2H), 3.409(d, 1H), 3.203(s, 1H), 3.052(d, 1H), 2.928(t,1H), 2.824(t,1H), 1.967(s,1H), 1.717(s, 1H), 1.532(m,2H); LC-MS m/z 533.1 [M+H]+。
【0227】
実施例111：化合物111の合成【化179】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルを2-メトキシエチルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物111を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.590(d, 2H), 7.458(t, 1H), 7.303(t, 1H), 7.058(d, 1H), 5.421 (s, 2H), 3.497(m,3H), 3.309(m, 5H), 3.040(m, 2H), 2.755(m, 2H), 1.927(m, 1H), 1.710(m, 1H), 1.589(m, 1H), 1.341(m, 1H); LC-MS m/z 467.2[M+H]+。
【0228】
実施例112：化合物112の合成【化180】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルを3-メトキシプロピルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物112を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.695(d, 1H), 7.646(s, 1H), 7.568(t, 1H), 7.411(t, 1H), 7.178(d,1H), 5.525 (s, 2H), 3.567(m,5H), 3.406(m, 3H), 3.169(m, 2H), 2.903(m, 2H), 2.045(m,1H), 1.918(m,2H), 1.816(m,1H), 1.699(m,1H), 1.481(m, 1H); LC-MS m/z 481.2[M+H]+。
【0229】
実施例113：化合物113の合成【化181】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルをエチルアミン塩酸塩に替え、化合物99の合成を参照し、化合物113を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.697(t, 2H), 7.570(t, 1H), 7.568(t, 1H), 7.413(t, 1H), 7.175(d,1H), 5.521 (s, 2H), 3.416(m,3H), 3.157 (m, 2H), 2.889(m, 2H), 2.040(m,1H), 1.811(m,1H), 1.682(m,1H), 1.445(m,1H), 1.270(s, 3H); LC-MS m/z 437.2 [M+H]+。
【0230】
実施例114：化合物114の合成【化182】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルを1,1-ジオキソチオモルホリンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物114を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.664(d, 1H), 7.542(t, 1H), 7.422(s, 1H), 7.384(t, 1H), 7.172(d,1H), 5.495 (t, 2H), 4.192(s,4H), 3.425(d, 1H), 3.079(m,5H), 2.903(m, 3H), 2.021(m,1H), 1.811(m,1H), 1.670(m,1H), 1.491(m,1H); LC-MS m/z 527.1 [M+H]+。
【0231】
実施例115：化合物115の合成【化183】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルをイソプロピルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物115を得た。MS：451.2 [M+H]+。
【0232】
実施例116：化合物116の合成【化184】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルをイソブチルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物116を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.713(s, 1H), 7.555(d, 1H), 7.473(t, 1H), 7.296(t, 1H), 7.158(d,1H), 5.426 (t, 2H), 3.576(d,1H), 3.482(s, 1H), 3.201(m,3H), 3.020(m, 1H), 2.854(m,1H), 2.82(m,1H), 1.905(m,1H), 1.762(s,2H), 1.583(s,1H), 0.915(d,6H); LC-MS m/z 465.2[M+H]+。
【0233】
実施例117：化合物117の合成【化185】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルをn-ブチルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物117を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.713(s, 1H), 7.564(d, 1H), 7.483(t, 1H), 7.307(t, 1H), 7.183(d,1H), 5.434 (quartet, 2H), 3.577(m,2H), 3.373(m, 3H), 3.044(m,1H), 2.898(m, 1H), 2.092(s,1H), 1.833(d,2H), 1.587(m,3H), 1.354(m,2H), 0.881(t,3H); LC-MS m/z 465.2[M+H]+。
【0234】
実施例118：化合物118の合成【化186】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルをモルホリンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物118を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.620(d, 1H), 7.505(t, 1H), 7.368(s, 1H), 7.340(t, 1H), 7.172(d,1H), 5.498 (quartet, 2H), 3.721(s,8H), 3.486(m, 2H), 3.197(m,1H), 3.064(m, 1H), 2.954(m,1H), 2.058(m,1H), 1.821(m,2H), 1.616(m,1H); LC-MS m/z 479.2[M+H]+。
【0235】
実施例119：化合物119の合成【化187】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルをシクロヘキシルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物119を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.673(s, 1H), 7.568(d, 1H), 7.483(t, 1H), 7.304(t, 1H), 7.169(d,1H), 5.446 (quartet, 2H), 3.864(s,1H), 3.540(m, 2H), 3.261(m,1H), 3.026(s, 1H), 2.877(m,1H), 2.060(m,1H), 1.948(s,2H), 1.789(m,4H), 1.610(d,2H), 1.338(m,4H), 1.162(m,1H); LC-MS m/z 491.2 [M+H]+。
【0236】
実施例120：化合物120の合成【化188】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルを3-トリフルオロメチルベンジルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物120を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.693(s, 1H), 7.597(s, 1H), 7.520(d, 2H), 7.425(t, 2H), 7.332(t,1H), 7.284(d,1H), 7.140(d,2H), 5.368 (m, 2H), 4.576(s,1H), 3.522(s,2H), 3.292(s, 1H), 2.987(s,1H), 2.853(s, 1H), 2.010(s,1H), 1.761(d,1H), 1.519(s,1H); LC-MS m/z 567.2[M+H]+。
【0237】
実施例121：化合物121の合成【化189】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルをイソペンチルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物121を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.673(s, 1H), 7.572(d, 1H), 7.483(t, 1H), 7.310(t, 1H), 7.168(d,1H), 5.442 (quartet, 2H), 3.501(m,2H), 3.410(quartet,2H), 3.219(s, 1H), 3.047(s,1H), 2.872(s, 1H), 2.067(s,1H), 1.773(s,2H), 1.610(m,2H), 1.500(quartet,2H), 0.890(d,6H); LC-MS m/z 479.2 [M+H]+。
【0238】
実施例122：化合物122の合成【化190】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルを4-メチルベンジルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物122を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.645(s, 1H), 7.520(d, 1H), 7.420(t, 1H), 7.264(t, 1H), 7.194(d,2H), 7.110(d,1H), 7.010(d,2H), 5.390 (quartet, 2H), 4.469(s,2H), 3.482(m,2H), 3.244(m, 1H), 2.936(s,1H), 2.828(s, 1H), 2.218(s,3H), 2.004(s,1H), 1.738(m,2H), 1.510(s,1H); LC-MS m/z 513.2[M+H]+。
【0239】
実施例123：化合物123の合成【化191】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルを2-ヒドロキシエチルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物123を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.580(d, 2H), 7.459(t, 1H), 7.288(t, 1H), 7.080(d, 1H), 5.400 (quartet, 2H), 3.669(m,2H), 3.452(m,2H), 3.317(m, 1H), 3.094(m,2H), 2.845(quartet, 2H), 1.923(m,1H), 1.705(s,1H), 1.575(m,1H), 1.401(m,1H); LC-MS m/z 453.2[M+H]+。
【0240】
実施例124：化合物124の合成【化192】
[この文献は図面を表示できません]
化合物99の合成におけるグリシンメチルを4-ヒドロキシメチルピペリジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物124を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.690(d, 1H), 7.580(m, 1H), 7.417(t, 1H), 7.328(s, 1H), 7.231(d,1H), 5.524 (quartet, 2H), 4.130(quartet,1H), 3.794(s,5H), 3.500(m,1H), 3.354(m,1H), 3.164(m, 1H), 3.068(quartet,1H), 2.940(t, 1H), 2.106(m,1H), 1.856(m,4H), 1.680(m,2H), 1.271(m,3H); LC-MS m/z 507.2 [M+H]+。
【0241】
実施例125：化合物125の合成【化193】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルをL-プロリンメチルに替え、化合物99の合成を参照し、化合物125を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝7.600(d, 2H), 7.490(m, 1H), 7.321(t, 1H), 7.139(d, 1H), 5.484 (t, 2H), 4.637(quartet,1H), 3.900(m,2H), 3.735(s,3H), 3.535(d,1H), 3.392(m, 1H), 3.084(m,2H), 2.917(t, 1H), 2.280(m,1H), 2.078(m,4H), 1.800(m,1H), 1.623(m,2H); LC-MS m/z 521.2[M+H]+。
【0242】
実施例126：化合物126の合成【化194】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルを2-メタンスルホニルエチルアミンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物126を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.705(s, 1H), 7.680(d, 1H), 7.570(t, 1H), 7.402(t, 1H), 7.221(d,1H), 5.494 (quartet, 2H), 3.918(t,2H), 3.452(m,4H), 3.377(m,1H), 3.171(m,2H), 3.057(s, 3H), 3.078(d,1H), 1.849(m, 1H), 1.696(m,2H); LC-MS m/z 515.1 [M+H]+。
【0243】
実施例127：化合物127の合成【化195】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルをS-2-カルボニル-4-アミノテトラヒドロフランに替え、化合物99の合成を参照し、化合物127を得た。MS：493.2 [M+H]+。
【0244】
実施例128：化合物128の合成【化196】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルをL-プロリノールに替え、化合物99の合成を参照し、化合物128を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.638(d, 1H), 7.554(s, 1H), 7.510(t, 1H), 7.348(t, 1H), 7.145(d,1H), 5.494 (quartet, 2H), 4.402(s,1H), 3.736(m,5H), 3.410(d,1H), 3.289(s,1H), 3.137(m, 1H), 3.000(m,2H), 2.068(m, 3H), 1.834(m,3H), 1.633(s,2H); LC-MS m/z 493.2[M+H]+。
【0245】
実施例129：化合物129の合成【化197】
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化合物99の合成におけるグリシンメチルを4-ピペリジンカルボン酸エチルに替え、化合物99の合成を参照し、化合物129を得た。1H-NMR (CDCl3-d3): δ＝ 7.628(d, 1H), 7.500(t, 1H), 7.337(m, 2H), 7.145(d,1H), 5.506 (quartet, 2H), 4.143(quartet,2H), 3.454(m,2H), 3.373(s,1H), 3.093(m,4H), 2.934(m,1H), 2.590(m, 1H), 2.009(m,3H), 1.743(m, 5H), 1.251(t,3H); LC-MS m/z 549.2206[M+H]+。
【0246】
実施例130：化合物130の合成【化198】
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化合物15-1の合成におけるメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液を2-メタンスルホニルエチルアミンに替え、化合物15の合成を参照し、化合物130を合成した。MS：501.2[M+H]+。
【0247】
実施例131：化合物131の合成【化199】
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化合物15-1の合成におけるメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液を2-メトキシエタノールに替え、化合物15の合成を参照し、化合物131を合成した。MS：454.2[M+H]+。
【0248】
実施例132：化合物132の合成【化200】
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化合物15-1の合成におけるメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液をシクロプロピルアミンに替え、化合物15の合成を参照し、化合物132を合成した。MS：435.2[M+H]+。
【0249】
実施例133：化合物133の合成【化201】
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化合物85の合成におけるメタンスルホニルクロリドをp-トルエンスルホニルクロリドに替え、化合物85の合成を参照し、化合物133を得た。MS：535.2[M+H]+。
【0250】
実施例134：化合物134の合成【化202】
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化合物11の合成におけるヨードメタンをブロモアセトフェノンに替え、化合物11の合成を参照し、化合物134を得た。MS：499.2[M+H]+。
【0251】
実施例135：化合物135の合成【化203】
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合成経路：【化204】
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【0252】
化合物135-1の合成：化合物11-11(100mg)を10mlの塩化メチレンに溶解させ、1.1当量のデス・マーチン酸化剤を入れ、室温で2時間撹拌し、塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、蒸発して乾燥し、カラムクロマトグラフィーで分離し、化合物135-1（80mg）を得て、収率が80％であった。MS：494.2[M+H]+。
【0253】
化合物135-2の合成：化合物135-1(80mg)を塩化メチレンに溶解させ、窒素保護下で-78℃でジエチルアミノ三フッ化硫黄を入れ、ゆっくり室温に温度を上昇させ、一晩撹拌し、反応液を飽和氷炭酸水素ナトリウムに入れ、15分間撹拌した後、塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで分離し、化合物135-2（56mg）を得て、収率が67％であった。MS：516.2[M+H]+。
化合物135の合成は化合物1の合成を参照し、化合物135を得た。MS：416.1[M+H]+。
【0254】
実施例136：化合物136の合成【化205】
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合成経路：【化206】
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化合物136の合成は化合物135の合成を参照し、化合物136を得た。1H NMR(CDCl3): δ 8.05(s, 1H), 7.66(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.36(m, 1H), 6.85-7.13(m, 2H), 5.52(m, 2H), 3.42(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.96(m, 2H), 2.01(m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.62(m, 2H); LC-MS m/z 416.1 [M+H]+。
【0255】
実施例137：化合物137の合成【化207】
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合成経路：化合物99の合成におけるグリシンメチルを3,3-ジフルオロアゼチジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物137を得た。LC-MS m/z 485.1 [M+H]+。
【0256】
実施例138：化合物138の合成【化208】
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合成経路：化合物99の合成におけるグリシンメチルを3,3-ジフルオロテトラヒドロピロリジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物138を得た。LC-MS m/z 499.2 [M+H]+。
【0257】
実施例139：化合物139の合成【化209】
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合成経路：化合物99の合成におけるグリシンメチルを4.4-ジフルオロピペリジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物139を得た。LC-MS m/z 513.2 [M+H]+。
【0258】
実施例140：化合物140の合成【化210】
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合成経路：化合物99の合成におけるグリシンメチルを3,3-ジフルオロピペリジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物140を得た。LC-MS m/z 513.2 [M+H]+。
【0259】
実施例141：化合物141の合成【化211】
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合成経路：化合物99の合成におけるグリシンメチルを4-フルオロピペリジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物141を得た。LC-MS m/z 495.2 [M+H]+。
【0260】
実施例142：化合物142の合成【化212】
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合成経路：化合物99の合成におけるグリシンメチルを3-フルオロアゼチジンに替え、化合物99の合成を参照し、化合物142を得た。LC-MS m/z 467.2 [M+H]+。
【0261】
実施例143：化合物143の合成【化213】
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合成経路：化合物99の合成におけるグリシンメチルをアラニンエチルに替え、化合物99の合成を参照し、化合物143を得た。LC-MS m/z 509.2 [M+H]+。
【0262】
実施例144：化合物144の合成【化214】
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合成経路：化合物99の合成におけるグリシンメチルをアミノ酪酸エチルに替え、化合物99の合成を参照し、化合物143を得た。LC-MS m/z 523.2 [M+H]+。
【0263】
実験実施例実験例1：体外活性実験
スクリーニング方法：ジペプチジルペプチダーゼIV（DPP IV）活性スクリーニング、ジペプチジルペプチダーゼ7（DPP 7）、ジペプチジルペプチダーゼ8活性スクリーニング（DPP 8）およびジペプチジルペプチダーゼ9（DPP 9）活性スクリーニング。
装置：マイクロプレートリーダー（PerkinElmer, USA）。
材料：ヒト由来DPP IV、本実験室でバキュロウイルス発現システムBac-to-Bac（GIBCO社から購入）によって通常の実験技術に従って発現し、精製して得たプロテアーゼDPP IVの細胞外断片（aa29-766）。ヒト由来DPP 8、本実験室でバキュロウイルス発現システムBac-to-Bac（GIBCO社から購入）によって通常の実験技術に従って昆虫細胞において発現して得たもの。ヒト由来DPP 9、本実験室でバキュロウイルス発現システムBac-to-Bac（GIBCO社から購入）によって通常の実験技術に従って昆虫細胞において発現して得たもの。基質Ala-Pro-AMC、GL Biochem (Shanghai) Ltd.によって合成されたもの。
【0264】
活性測定の原理：DPP IV、DPP 8及びDPP 9は、特異的にAla-Pro-AMCを加水分解して産物のAMCを生成し、AMCが355nmの紫外線によって励起されて460nmの発光が生じ、単位時間内の波長460nmの蛍光値の線形変化を動的に測量し、DPPIV活性を算出した。実験において、シタグリプチン（CAS:486460-32-6、既存技術によって通常の実験技術に従って合成したもの、参照文献：Journal of Medicinal Chemistry 48 (2005) 141-151.）、陽性薬物であるアログリプチン(3mg/kg、CAS：850649-62-6、既存技術によって通常の実験技術に従って合成したもの、参照文献：Journal of Medicinal Chemistry 50 (2007) 2297-2300.)、陽性薬物であるLAF237(15mg/kg、ビルダグリプチン、CAS：274901-16-5、既存技術によって通常の実験技術に従って合成したもの、参照文献：Journal of Medicinal Chemistry 46 (2003) 2774-2789.)を対照化合物として使用した。
【0265】
サンプルの処理：サンプルをDMSOで溶解させ、低温で保存し、DMSOの体系内の最終濃度を活性測定に影響を与えない範囲内にした。最初のスクリーニングにおいて、単一の濃度条件、例えば20μg/mLで、サンプルの活性を測定した。一定の条件で活性を表したサンプルに対し、例えば抑制率％Inhibitionが50よりも大きい場合、活性と投与量の依存関係、即ちIC50値を測定し、サンプルの活性をサンプルの濃度に対して非線形フィットを行って得られ、計算用のソフトウエアはGraphpad Prism 4で、フィット用のモデルはsigmoidal dose-response (varible slope)で、多くの阻害剤のスクリーニングモデルでは、フィット曲線の底部と頂部を0と100とした。一般的に、各サンプルは測定においていずれも複数の穴（n≧2）を設け、結果では標準偏差(Standard Deviation、SD)または標準誤差(Standard Error、SE)で示す。
【0266】
実験結果：化合物の活性の結果は、表1の通り、本発明の化合物は優れたDPPIV抑制活性を有することを示す。
【表2-1】
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【0267】
【表2-2】
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【0268】
【表2-3】
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【0269】
実験例2：体内におけるDPPIVを抑制する活性の研究動物：ICRマウス（8-10週齡、性別：雄、体重25g-30g、上海SLAC実験動物中心から購入）。
手順：ICRマウスを一晩禁食させ、被験化合物（3mg/kg）、陽性薬物であるアログリプチン（3mg/kg）、陽性薬物であるLAF237(15mg/kg)を経口投与し、同時に、溶媒群を空白対照とし、それぞれ経口投与前、投与後30、60、2h、4h、6h、8hと240hでマウスの眼窩叢静脈から採血し、抗凝固薬で処理されたEppendorf管（旗衆実業（上海）有限公司）に入れ、遠心した後血漿を取り、DPPIV活性を測定した。
結果：DPP IV体外活性と選択性の測定結果によって、合計23種の化合物を選択してICRマウス体内DPP IV活性実験を行い、実験結果を図1、図2、図3、図4、図5及び図6に示す。単回投与後、DC系誘導体は、ICRマウスの血漿DPP IV活性を顕著に低下させ、中でも、DC291004、DC291005、DC291009、DC291010、DC291402、DC291405、DC291407、DC291408、DC291411、DC291041及びDC291422(3 mg)の11種の化合物は、体内血糖降下機能が市販薬のアログリプチン（3mg）と同等で、市販薬のビルダグリプチン（LAF237、15mg）よりも優れた。
【0270】
実験例3：体内血糖降下作用単回経口投与による正常ICRマウスにおける急性血糖降下作用
動物：ICRマウス（8-10週齡、性別：雄、体重25-30g、上海SLAC実験動物中心から購入）。
手順：
1、実験前の2日の動物の摂食状況を記録し、各動物の毎日の摂食量を算出した。
2、動物を一晩禁食させた（毎日の食量の1/3、約2g）。
3、2日目に血糖を測定し、血糖によって動物を無作為に8匹ずつ、4群に分けた。それぞれ溶媒対照群（0.5％メチルセルロース、MC）、化合物テスト群（3mg/kg）、陽性薬物アログリプチン対照群（3mg/kg）、陽性薬物LAF237対照群(15mg/kg)とした。
4、胃灌流投与（1匹/min）し、6hr後血糖を測定し、体重に応じてブドウ糖（2.5g/kg）を胃灌流投与し、糖投与後30min、60min、90min、120minの時の血糖値を測定した。
結果：ICRマウスの血漿中DPP IV体内活性の測定結果によって、合計20種の化合物を選択してICRマウス体内の経口ブドウ糖負荷（OGTT）実験を行い、実験結果を図7、図8、図9、図10、図11及び図12に示す。単回投与後、DC系誘導体は、投与量に依存してICRマウスの耐糖能を顕著に改善し、中でも、DC291004、DC291009、DC291402、DC291407、DC291411、DC291034及びDC291036の7種の化合物は、体内血糖降下機能が市販薬のアログリプチンと同等であった（図7〜10）。同時に、化合物DC291009及びDC291407の複数の投与量の単回投与の経口ブドウ糖負荷実験を行ったところ、化合物DC291009及びDC291407は、体内血糖降下機能が市販薬のアログリプチンと同等であった（図11〜12）。
【0271】
実験例4：安全性評価の研究実験方法体重28-34gの雄の正常ICRマウス（上海SLAC実験動物中心から購入）を、無作為体重設計によってモデル群と投与群に4匹ずつ分けた。群分け後、同じ時刻に各化合物を100mg/kgの投与量で1回胃灌流投与し、そのご各群を連続で1週間観察し、マウスの摂食量と体重を測定した。
【0272】
実験結果：【表3】
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表2から、正常対照群と比べ、ICRマウスにDC291407 (100mg/kg）の単回投与の2日後、退場が対照群に対して顕著な有意差（p<0.05）が現れ、投与後7日まで続いた（即ち、実験終了）ことがわかったが、この間体重が低下せず、30.0g程度に維持し、正常対照群および他の投与群と体重差が大きくなかったので、DC291407が体重に影響しないと推測された。他の各群と正常対照群の間に顕著な有意差がなかった。
【0273】
【表4】
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表3から、薬物の投与量が多かったので、投与後1日で各群のマウス摂食量が顕著に低下し、その後回復し始め、投与後7日で投与前のレベルにほぼ回復したことがわかった。
【0274】
【表5】
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表4から、投与7日後、各群の薬物投与ICRマウスの肝臓指数と脾臓指数はいずれもある程度高くなったが、DC29147群は脾臓指数が正常対照群に対して有意差があった以外、他の各群はいずれも有意差がなかったことがわかった。DC291407及びDC291004群は、腎臓指数が正常対照群と差が大きくなく、DC291411及びDC291009群は、腎臓指数が正常対照群よりも低かったが、いずれも有意差がなかったことがわかった。実験結論
実験結果では、DC291407（100mg/kg）を投与した後、投与後2日から7日の体重はいずれも正常対照群に対して有意差があったが、その値は各群と差が大きくないので、実際に無意義の可能性がある。そして、投与7日後、脾臓指数が正常対照群に対して顕著に高くなったが、その値も他の各群と差が大きくないので、生物学意義が顕著ではない。他の各投与群DC291004（100mg/kg）、DC291009（100mg/kg）及びDC291411（100mg/kg）では、投与後の7日中正常対照群に対し、体重と臓器指数はいずれも有意差がなく、肝臓指数と脾臓指数はすこし高くなった。このように、DC291407、DC291004、DC291009及びDC291411は、本実験でいずれも顕著な急性毒性が現れなかった。
【0275】
実験例5：薬物動態学研究LC-MS/MS法で測定したラットのDC291407の胃灌流と静脈注射による投与後の代謝物M1（4071001）、代謝物M2（407002）及び代謝物M3（407003）の血漿中濃度
図13に示すように、健康Sprague-Dawley（SD）ラット（上海SLAC実験動物中心から購入）にDC291407を20mg/kg胃灌流投与した後、血漿中は主に加水分解代謝物M1（具体的にDC291407の脱メチル産物）で、さらに投与後1h内にサンプルに比較的に低濃度のM2（具体的にアセチル化されたM1）（20ng/mlよりも低い）が検出され、血漿中に元の化合物と代謝物M3（具体的にアセチル化されたDC291407）が検出されなかった。
ラットにDC291407を10mg/kg静脈注射した後、血漿中は主に加水分解代謝物M1で、さらに比較的に低濃度の元の化合物とM2が検出され、血漿中に代謝物M3が検出されなかった。
投与量を標準化した後、代謝物M1のAUCで計算すると、ラットにDC291407を20mg/kg胃灌流投与した後の絶対生物的利用能が22.1％である。
使用されたLC/MS/MS装置は、アジレント社の6460トリプル四重極LC/MSシステムである。
【0276】
具体的な投与方案は、以下の通りである。体重180-220 gの雄の健康Sprague-Dawley（SD）ラット6匹を無作為に2群に分け、それぞれ胃灌流および静脈注射によって被験化合物を投与したが、具体的に以下の表に示す。
【表6】
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6.7％DMSO/6.7％ツイン80/86.6％生理食塩水で配合した。試験前、12h断食し、水を自由に飲ませた。薬物を投与してから2h後、一緒に食事をさせた。
採血の時点およびサンプルの処理：
胃灌流投与：投与後0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0および24h。
静脈投与：投与後5 min、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0および24h。以上の設定した時点でラットの眼球後静脈叢から静脈血0.3mlを取り、ヘパリンで処理した試験管に置き、11000 rpmで5 min遠心し、血漿を分離し、-20℃の冷蔵庫で冷凍した。
【0277】
【表7】
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【0278】
【表8】
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【0279】
【表9】
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【0280】
【表10】
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【0281】
【表11】
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【0282】
【表12】
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【0283】
【表13】
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【0284】
【表14】
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【0285】
表5〜表12から以下のことがわかった。ラットに胃灌流によって20 mg/kgのDC291407を投与した後、血漿中は主に加水分解代謝物M1で、さらに投与後1h内にサンプルに比較的に低濃度のM2（20ng/mlよりも低い）が検出され、血漿中に元の化合物と代謝物M3が検出されなかった。ラットにDC291407を10mg/kg静脈注射した後、血漿中は主に加水分解代謝物M1で、さらに比較的に低濃度の元の化合物とM2が検出され、血漿中に代謝物M3が検出されなかった。
投与量を標準化した後、代謝物M1のAUCで計算すると、ラットにDC291407を20mg/kg胃灌流投与した後の絶対生物的利用能が22.1％で、半減期が5.63時間で、AUCが9860 ng・h/mLである。
【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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