特許 5968781 子宮内膜症の治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5968781

(24)【登録日】2016年7月15日

(45)【発行日】2016年8月10日

(54)【発明の名称】子宮内膜症の治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/473 20060101AFI20160728BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 15/08 20060101ALI20160728BHJP

   C07D 221/08 20060101ALI20160728BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/473ZMD

   A61P15/00

   A61P15/08

   C07D221/08

【請求項の数】15

【全頁数】14

(21)【出願番号】特願2012-516881(P2012-516881)

(86)(22)【出願日】2010年6月25日

(65)【公表番号】特表2012-530776(P2012-530776A)

(43)【公表日】2012年12月6日

(86)【国際出願番号】IB2010001687

(87)【国際公開番号】WO2010150098

(87)【国際公開日】20101229

【審査請求日】2013年6月21日

【審判番号】不服2015-8857(P2015-8857/J1)

【審判請求日】2015年5月13日

(31)【優先権主張番号】09251652.5

(32)【優先日】2009年6月26日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】500297535

【氏名又は名称】フェリング ベスローテン フェンノートシャップ

(74)【代理人】

【識別番号】230104019

【弁護士】

【氏名又は名称】大野 聖二

(74)【代理人】

【識別番号】100105991

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 玲子

(74)【代理人】

【識別番号】100119183

【弁理士】

【氏名又は名称】松任谷 優子

(74)【代理人】

【識別番号】100114465

【弁理士】

【氏名又は名称】北野 健

(72)【発明者】

【氏名】ペリセル−マルティネス，アントニオ

(72)【発明者】

【氏名】シモン−ヴァレス，カルロス

(72)【発明者】

【氏名】ノヴェッリャ−マエストレ，エドゥルネ

(72)【発明者】

【氏名】アーク サエス，ジョーン カルロス

【合議体】

【審判長】 村上 騎見高

【審判官】 山本 吾一

【審判官】 前田 佳与子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００８／０９３２４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５３９０５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Ｎｉｃｋｅｌｓｅｎ Ｔ ｅｔ． ａｌ．，Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｒｏｌａｃｔｉｎｏｍａ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｎｅｗ ｐｏｔｅｎｔ ｎｏｎ−ｅｒｇｏｔ Ｄ２−ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔ ｑｕｉｎａｇｏｌｉｄｅ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｐｒｏｌａｃｔｉｎ ｌｅｖｅｌｓ， ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ， ａｎ ｔｈｅ ｒｅｎｉｎ−ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ ｓｙｓｔｅｍ． Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｓｔｕｄｙ．，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，１９９３年，４３（４），ｐ．４２１−４２５

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61K31/00

A61P

ＰｕｂＭｅｄ

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＢＩＯＳＩＳ／ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

子宮内膜症の治療および／または予防のためのキナゴリドを含有する医薬組成物であり、１日当たり１５から３９マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で１０から２０日間投与し；次いで、１日当たり４０から６４マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で更に１０から２０日間投与し；その後、１日当たり６５から８５マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で少なくとも２ヶ月間投与するための上記医薬組成物。

【請求項2】

子宮内膜症の治療および／または予防のためのキナゴリドを含有する医薬組成物であり、１日当たりｎマイクログラムのキナゴリドに相当する用量で１０から２０日間投与し；次いで、１日当たり２ｎマイクログラムのキナゴリドに相当する用量で更に１０から２０日間投与し；その後、１日当たり３ｎマイクログラムのキナゴリドに相当する用量で少なくとも２ヶ月間投与するためのものであって、ｎが１５から３９の整数である上記医薬組成物。

【請求項3】

該組成物が１日当たり２５マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で治療の１日目から１５日目まで投与し；次いで、１日当たり５０マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で治療の１６日目から３０日目まで投与し；その後、１日当たり７５マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で治療の３１日目から少なくとも８７日目まで投与するためのものである、請求項１または２に記載される使用のための組成物。

【請求項4】

高プロラクチン血症に罹患した、または罹患傾向にある被験体における子宮内膜症の治療または予防のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載される使用のための組成物。

【請求項5】

子宮内膜症および／または疼痛緩和および／または避妊のための他の外科的または内科的治療との併用で投与するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載される使用のための組成物。

【請求項6】

妊娠した被験体における子宮内膜症の治療または予防のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載される使用のための組成物。

【請求項7】

子宮内膜症の治療または予防が子宮内膜腺の減少；および／または子宮腔外に存在する子宮内膜組織の減量（または除去）；および／または子宮内膜症に伴う１つもしくはそれ以上の症状の低減および／もしくは改善を伴う、請求項１〜６のいずれか一項に記載される使用のための組成物。

【請求項8】

膣内投与のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載される使用のための組成物。

【請求項9】

総治療期間が１６から２２週間、好ましくは１８から２０週間である、請求項１〜８のいずれか一項に記載される使用のための組成物。

【請求項10】

１日当たり６５から８５マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で投与した後に更に１日当たり１５から６４マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で少なくとも１日間投与するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載される使用のための組成物。

【請求項11】

治療期間中に既定の用量より１日当たり１５から３０マイクログラムを低減する１から１０日間の段階を少なくとも１回含む投与のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載される使用のための組成物。

【請求項12】

子宮内膜症の再発予防のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載される使用のための組成物。

【請求項13】

１５から３００マイクログラムのキナゴリドを含有する、請求項１２に記載される医薬組成物。

【請求項14】

それを必要とする患者において子宮内膜症を治療または予防するための医薬の製造におけるキナゴリドの使用であり、該医薬が、１日当たり１５から３９マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で１０から２０日間投与され；１日当たり４０から６４マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で１０から２０日間投与され；そして、１日当たり６５から８５マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で少なくとも２ヶ月間投与される、上記使用。

【請求項15】

医薬が、１日当たり２５マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で治療の１日目から１５日目まで；次いで、１日当たり５０マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で治療の１６日目から３０日目まで；その後、１日当たり７５マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で治療の３１日目から少なくとも８７日目まで投与するためのものである、請求項１４記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は子宮内膜症の治療に関する。

【背景技術】

【0002】

子宮内膜症は慢性の婦人科疾患である。これは、子宮腔外における子宮内膜組織（腺上皮および間質の両方を含む）の存在と定義してもよい。これは良性の婦人科疾患であり、一部の女性患者集団では侵攻性疾患に進展しうる。子宮内膜症は種々の苦痛な症状（例えば月経困難症、性交疼痛症、骨盤痛、および低受精率）を伴う。

【0003】

血管新生（既存の血管から新たな血管が形成される過程）は子宮内膜症の発症において重要であり、血管浸透性因子／血管内皮増殖因子（ＶＰ／ＶＥＧＦ）が、生理学的血管新生および病的血管新生のいずれにおいても、血管の形成に関与していることが知られている。子宮内膜症を治療するための抗血管新生療法の潜在的な有効性は、易感染性ヌードマウスに移植したヒト子宮内膜組織を用いる研究によって評価されてきた。４つの異なる血管新生阻害剤を、子宮内膜外植片の移植の３週間後に投与した（Napら, 2004）。４つの阻害剤は全て、定着した外植片のサイズを低減し、新たな血管形成を停止させた。しかしながら、既知の血管新生阻害剤は毒性が高く、ヒト臨床に導入するのはかなり困難である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

今回、予想外にも、特定のドーパミン・アゴニスト、キナゴリドを特定の投与計画に基づいて投与することにより、子宮内膜症を非常に有効に治療しうることが明らかになった。特定の投与計画により、他の利点（例えば患者のキナゴリドに対する忍容性の向上）も得られうる。

【0005】

本発明は、子宮内膜症の治療および／または予防のためのキナゴリドを含有する（医薬）組成物を提供し、ここで組成物は、１日当たり１５から３９マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で１０から２０日間（例えば治療の１日目から１５日目まで）投与し；次いで、１日当たり４０から６４マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で更に１０から２０日間（例えば、次の１０から２０日間、例えば治療の１６日目から３０日目まで）投与し；その後、１日当たり６５から８５マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で少なくとも２ヶ月間（例えば更に２から６ヶ月間、例えば次の６ヶ月間、例えば治療の３１日目から少なくとも８７日目まで）投与するためのものである。１日当たり６５から８５マイクログラムのキナゴリド（例えば１日当たり７５マイクログラムのキナゴリド）に相当する用量の投与を少なくとも２ヶ月間（例えば２から６ヶ月間、例えば３、４、５ヶ月間）継続する。１日当たり６５から８５マイクログラムのキナゴリド（例えば１日当たり７５マイクログラムのキナゴリド）に相当する用量の投与を、症状が持続する間継続してもよい。組成物は子宮内膜症の治療および／または予防のためのものでもあってもよく、ここで組成物は、１日当たり２５マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で治療の１日目から１５日目まで投与し；次いで、１日当たり５０マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で治療の１６日目から３０日目まで投与し；その後、１日当たり７５マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で治療の３１日目から少なくとも８７日目まで投与するためのものである。

【0006】

組成物は少なくとも８７日間（例えば少なくとも１６週間、例えば少なくとも１年間）の総治療期間の投与のためのものであってもよい。組成物は、例えば１６から２２週間、例えば１８から２０週間の総治療期間の投与のためのものであってもよい。

【0007】

更なる観点では、本発明は子宮内膜症の治療および／または予防のためのキナゴリドを含有する（医薬）組成物を提供し、ここで組成物は、１日当たりｎマイクログラムのキナゴリドに相当する用量で１０から２０日間（例えば治療の１日目から１５日目まで）投与し；次いで、１日当たり２ｎマイクログラムのキナゴリドに相当する用量で更に１０から２０日間（例えば、次の１０から２０日間、例えば治療の１６日目から３０日目まで）投与し；その後、１日当たり３ｎマイクログラムのキナゴリドに相当する用量で少なくとも２ヶ月間（例えば更に２から６ヶ月間、例えば次の６ヶ月間、例えば治療の３１日目から少なくとも８７日目まで）投与するためのものである。整数ｎは、例えば１５から３９の間（例えば１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９）であってもよい。ｎが２５の場合、１日当たり２５（ｎ）マイクログラムの用量を１０から２０日間（例えば１５日間）投与し；次いで、１日当たり５０（２ｎ）マイクログラムの用量を１０から２０日間（例えば１５日間）投与し；その後、１日当たり７５（３ｎ）マイクログラムの用量を少なくとも２ヶ月間投与する。

【0008】

必要により、組成物は、治療期間中（例えば治療の最初の１から１４日間）に上記の用量より１５から３０マイクログラムを低減する１から１０（例えば１から５）日間の段階を少なくとも１段階含む投与のためのものでもよい。その後、組成物は、用量の低減を開始した時点の治療を再開する投与のためのものであってもよい。

【0009】

「用量設定（dose titration）」という用語は、所望の治療効果を得るために（ａ）薬物の用量（例えば用量範囲内で）および／または（ｂ）投与頻度（例えば頻度範囲内で）を調整することを意味する。認識されるように、出願人は、子宮内膜症の非常に有効な治療を行い、他の利点（例えばキナゴリドに対する忍容性の向上）が得られうる、キナゴリドの漸増（titrated）（調整）投与を開発した。

【0010】

「漸減（back titration）」という用語は、（確立された）用量をより低い有効量まで（例えば初期投与または投与プロトコル（例えば本発明のもの）で確立された治療効果を維持するのに有効な用量まで）低減することを意味する。例えば組成物は、１日当たり６５から８５マイクログラムのキナゴリドに相当する用量を投与した後、１日当たり１５から６４マイクログラムのキナゴリドに相当する更なる（例えば保持）用量で投与を少なくとも１日間（例えば少なくとも５日間、例えば少なくとも３０日間、例えば少なくとも１８０日間）投与するためのものであってもよい。出願人は、驚くべきことに、このように一番高い用量のキナゴリドを投与した後に漸減することによって、例えば子宮内膜症の再発（および／または子宮内膜症の症状）を長期にわたって予防しうることを発見した。例えば、漸減を用いて非月経性骨盤痛または月経困難症の予防または管理を行ってもよい。別の例では、組成物の投与は、治療期間中（例えば治療の最初の１から１４日間）に、請求項に記載される用量より１日当たり１５から３０マイクログラムを低減する（例えば請求項に記載される用量の１つまたはそれ以上を低減する）１から１０（例えば１から５）日間の段階を少なくとも１段階含んでもよい。その後、組成物は、用量の低減を開始した時点の治療を再開する投与のためのものであってもよい。出願人は、驚くべきことに、このような漸減によって患者の忍容性を向上しうることを発見した。

【0011】

更なる観点では、本発明は、子宮内膜症の治療および／または予防のための（医薬）組成物への、または同組成物の製造へのキナゴリドの使用を提供し、ここで、キナゴリドは本明細書に定義する方法で投与される。

【0012】

本発明の更なる観点では、それを必要とする患者において子宮内膜症を治療または予防する方法を提供し、方法は以下を含む：患者にキナゴリドを含有する組成物を１日当たり１５から３９マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で１０から２０日間（例えば治療の１日目から１５日目まで）投与する（第１の）段階；患者にキナゴリドを含有する組成物を１日当たり４０から６４マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で１０から２０日間（例えば次の１０から２０日間、例えば治療の１６日目から３０日目まで）投与する（第２の）段階；そして、患者にキナゴリドを含有する組成物を１日当たり６５から８５マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で少なくとも２ヶ月間（例えば更に２から６ヶ月間、例えば次の６ヶ月間、例えば治療の３１日目から少なくとも８７日目まで）投与する（第３の）段階。

【0013】

組成物は子宮内膜症の治療および／または予防のためのものであってもよく、ここで組成物は、１日当たり２５マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で治療の１日目から１５日目まで投与し；次いで、１日当たり５０マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で治療の１６日目から３０日目まで投与し；その後、１日当たり７５マイクログラムのキナゴリドに相当する用量で治療の３１日目から少なくとも８７日目まで投与するためのものである。

【0014】

キナゴリドの投与は、１日当たり２５マイクログラムの用量で１５日間；次いで、１日当たり５０マイクログラムの用量で１５日間；その後、１日当たり７５マイクログラムの用量で少なくとも２ヶ月間行ってもよい。

【0015】

キナゴリドの投与は、例えば１日１回行ってもよい；または、１日用量を２回またはそれ以上（例えば３、４、５、６、７、９８回など）の分割用量に分け、２４時間の間の異なる時点で投与してもよい。

【0016】

キナゴリドは上記のレベルで１日毎に投与するか、または相当する用量を例えば１週に１回、１週間に２回、もしくは２日に１回投与してもよい。

【0017】

本発明に従ってそれを必要とする患者にキナゴリド（を含有する組成物）を投与することによって、例えば以下のような実質的な臨床的利益がもたらされうることが明らかになった：活動性（active）子宮内膜症病変のパーセンテージの有意な低下；子宮内膜症病変における萎縮性または変性組織の細胞および組織に現れる特徴の有意な消失；および、子宮内膜症病変における血管数の有意な減少。キナゴリドに基づく薬剤には、耐容量が高く、安全であり、十分に実証された臨床記録を有するという利点もある。キナゴリドの使用には、（他の子宮内膜症治療に比較して）排卵を阻害しないという更なる利点もある。

【0018】

本明細書において「子宮内膜症の治療」という用語は、子宮腔外に存在する子宮内膜組織を減量（または除去）するための治療（例えば子宮内膜症病変の低減または除去）；および／または子宮内膜症に伴う１つもしくはそれ以上の症状を低減および／もしくは改善するための治療（例えば月経困難症の症状を改善および／もしくは低減するための治療；性交疼痛の症状を改善および／もしくは低減するための治療；および／または、骨盤痛を改善および／もしくは低減するための治療）を含む。「子宮内膜症の治療」という用語は、子宮腔外に存在する子宮内膜組織の数を低下させる、および／またはそのサイズを低下させる治療（例えば子宮内膜症病変の数および／またはサイズの低下）を含む。「子宮内膜症の治療」という用語は、子宮内膜腺の数を減少させる治療を含む。「子宮内膜症の治療」という用語は、以下の１つまたはそれ以上をもたらす治療を含む：活動性子宮内膜症病変のパーセンテージの有意な低下；子宮内膜症病変における萎縮性または変性組織の細胞および組織に現れる特徴の有意な消失；および、子宮内膜症病変における新生血管数の有意な減少。「子宮内膜症の治療」という用語は、卵巣、子宮盲管（uterine cul-de-sac）、子宮仙骨靱帯、子宮後面、子宮広靱帯、その他の骨盤腹膜、腸、尿路（例えば膀胱および／または尿管を含む）の１つまたはそれ以上に存在する子宮内膜症病変の数および／またはサイズを低減するための治療を含む。「子宮内膜症の治療」という用語は、非月経性疼痛および月経困難症の治療および／または管理、子宮内膜症の再発予防、および非月経性疼痛および月経困難症の再発予防を含む。

【0019】

米国生殖医学会議（American Society for Reproductive Medicine、ＡＳＲＭ）は、子宮内膜症の種々のステージの分類法を定義しており、これによれば４つのステージ（最も重度はステージＩＶ；最も軽度はステージＩ）に分けられる（American Society for Reproductive Medicine. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis：1996. Fertil Steril 1997; 67,817 821）。「子宮内膜症の治療」という用語は、ＡＳＲＭの分類によって測定される症状の重篤度を低減する治療、例えば子宮内膜症の重篤度をステージＩＶ、ＩＩＩ、ＩＩ、もしくはＩからより低いステージまで、または症状が完全に緩和されるまで低減するための治療を含む。

【0020】

子宮内膜症の治療または予防は子宮内膜腺の減少を伴ってもよい。

【0021】

子宮内膜症という用語は、例えば腹膜子宮内膜症、卵巣子宮内膜症、および深部子宮内膜症を含む。

【0022】

子宮内膜症の治療または予防は、子宮内膜症に罹患した被験体における受精能の管理（改善）と関連づけてもよい（含んでもよい）（すなわち、子宮内膜症の治療または予防は、子宮内膜症に罹患した被験体における不妊症の治療と関連するか、または含んでもよい）。

【0023】

子宮内膜症の治療または予防はヒトまたは動物被験体において行ってもよい。被験体は高プロラクチン血症にも罹患しているか、または罹患傾向にあってもよい。

【0024】

更なる観点では、本発明は疼痛（例えば子宮内膜症に伴う疼痛）を治療および／または軽減するための、キナゴリドを含有する（医薬）組成物を提供する。組成物は、１日当たり１５から３００マイクログラムのキナゴリド（例えば１日当たり２５から８５マイクログラムのキナゴリド）に相当する用量で投与するためのものであってもよい。

【0025】

更なる観点では、本発明は子宮内膜症に罹患した患者における不妊を治療するための、キナゴリドを含有する（医薬）組成物を提供する。組成物は、１日当たり１５から３００マイクログラムのキナゴリド（例えば１日当たり２５から８５マイクログラムのキナゴリド）に相当する用量で投与するためのものであってもよい。

【0026】

更なる観点では、本発明は生殖器癌（例えば子宮内膜症に関係する（例えば子宮内膜症に起因する）生殖器癌）の治療および／または予防のための、キナゴリドを含有する（医薬）組成物を提供する。生殖器癌は１つまたはそれ以上の生殖器官（例えば卵巣（単数または複数）、卵管、子宮内膜、子宮頸部、または膣の１つまたはそれ以上）の癌であってもよい。組成物は、１日当たり１５から３００マイクログラムのキナゴリド（例えば１日当たり２５から８５マイクログラムのキナゴリド）に相当する用量で投与してもよい。

【0027】

更なる観点では、本発明は、それを必要とする患者において疼痛（例えば子宮内膜症に伴う疼痛）を治療もしくは軽減するための方法、および／または子宮内膜症に罹患した患者における不妊を治療するための方法、および／または生殖器癌（例えば子宮内膜症に関係する（例えば子宮内膜症に起因する）生殖器癌）を治療するための方法を提供し、方法はキナゴリドを含有する組成物を患者に投与する段階を含む。組成物は、１日当たり１５から３００マイクログラムのキナゴリド（例えば１日当たり２５から８５マイクログラムのキナゴリド）に相当する用量で投与してもよい。

【0028】

キナゴリドは（3R,4aR,10aS）-3-（ジエチルスルファモイルアミノ）-6-ヒドロキシ-1-プロピル-3,4,4a,5,10,10a-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ［g］キノリンである。キナゴリドは、医薬的に許容される調製品として投与する。（キナゴリドを含有する）組成物を本発明に従って医薬的に許容される組成物として投与してもよく、それら組成物は必要により医薬的に許容される塩、緩衝剤、保存剤、および賦形剤を含有してもよい。活性成分としてキナゴリドを含有する組成物（例えば医薬組成物／医薬品）は当該分野で公知であり、市販されている。例えばキナゴリドはＮＯＲＰＲＯＬＡＣの登録商標で販売されている。本発明によれば、それらの市販の医薬品および組成物を使用して、定義される方法／投与プロトコルによって子宮内膜症の治療を行う。

【0029】

選択される投与様式は、治療すべき症状の急性度および重篤度に依存する。許容できない副作用を伴わずに所望の治療効果が得られる任意の投与様式が本発明の実施に関係する。それらの投与様式には、経口、直腸、局所、経皮、舌下、筋肉内、非経口、静脈内、腔内、膣内、および手術の際に使用される粘着性マトリクスが含まれる。キナゴリドの膣投与は、好ましくは例えば膣座薬もしくは錠剤によって、または膣リングによって行う。本発明に従って使用するための組成物の種々の製剤法が以下に報告されている：Handbook of Pharmaceutical Excipients（第３版）、American Pharmaceutical Association（米国）およびPharmaceutical Press（英国）（2000）、および、Pharmaceutics‐The Science of Dosage Form Design、Churchill Livingston（1988）。

【0030】

好ましい態様では、投与は経口である。経口投与に好適な組成物にはカプセル、カシェ剤、錠剤、シロップ、エリキシル剤、またはトローチ剤（lozenge）がある。

【0031】

ある態様では、キナゴリドのみを子宮内膜症の治療法として使用する。すなわち、他の内科的または外科的治療を行わずに（例えばダナゾールを使用せずに）キナゴリドを用いてもよい。

【0032】

キナゴリドの投与を他の内科的または外科的治療と併用してもよい。キナゴリドの投与を他の子宮内膜症の内科的もしくは外科的治療、および／または鎮痛剤、および／または避妊と併用してもよい（例えば、NSAIDおよび／またはホルモン療法（ダナゾール、OC、酢酸メドロキシプロゲステロン、他のプロゲスチン、ＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤）との併用）。更なる態様では、外科的治療または内科的治療はキナゴリドでの治療前、治療中、または治療後に行ってもよい。

【0033】

出願人は、キナゴリドの投与を、治療的に有益な作用を示し、副作用のリスクが低い状態で長期間にわたって行うことができることを発見した。キナゴリドは疼痛（または他の症状）が持続する期間にわたって投与してもよい。患者は妊娠していてもよい。

【0034】

ここで、本発明について実施例および添付の図面を参照にしながら例証する。

【図面の簡単な説明】

【0035】

【図1】実施例に記載する方法によって治療したある患者（“被験者Ａ”）における治療前（図１Ａ）および治療後（図１Ｂ）のマーキングした移植片の写真を示す。

【図2】治療前および治療後におけるキナゴリドの血管新生に対する影響を示す（免疫蛍光法／免疫組織化学法で評価）。

【図3】治療前および治療後における細胞の増殖を示す（Ｋｉ−６７抗体を用いた免疫細胞化学法で測定）。

【図4】治療前および治療後の子宮内膜症病変におけるＤｐ−ｒ２発現を示す。

【図5】キナゴリドでの治療前および治療後の子宮内膜症病変におけるＤＡＲ２発現を示す。

【発明を実施するための形態】

【0036】

実施例１：ヒトにおいてＮｏｒｐｒｏｌａｃを試験するための予備的研究
一定程度の高プロラクチン血症およびそれに伴う子宮内膜症を有する９名の女性の治療認可を得た。研究は以下のように行った：
１］ 腹腔鏡検査１：生検で１つの子宮内膜症移植片を採取し、第２の子宮内膜症移植片（生検を採取したものと同様のもの）に非吸収性縫合糸でマーキングした。全ての個体で、手術の前後に写真を撮影した。マーキングした移植片の写真を撮影した（例えば図１Ａ）。生検サンプルを以下のように分析した。治療前のＡＳＲＭステージ評価を行った。治療前の各患者のＰＲＬレベル（μｇ／ｍＬ）およびＣａ１２５レベル（ＩＵ／ｍＬ）を既知の方法で測定した。

【0037】

２］以下の投与計画によるＮｏｒｐｒｏｌａｃ（キナゴリドを含有する医薬組成物）の投与：

【0038】

ステージ１：１日当たり２５マイクログラムの（キナゴリドに相当する）用量で１５日間（すなわち１日目から１５日目まで）の投与（経口）；

【0039】

ステージ２：１日当たり５０マイクログラムの用量で１５日間（すなわち１６日目から３０日目まで）の投与（経口）；

【0040】

ステージ３：１日当たり７５マイクログラムの用量で３１日目から更に４ヶ月（全試験期間は５ヶ月まで）または更に３ヶ月（全試験期間は４ヶ月まで）の投与（経口）

【0041】

３］腹腔鏡検査２：第２の（マーキングした）移植片の生検。マーキングした移植片の写真を撮影した（例えば図１Ｂ）。生検サンプルを以下のように分析した。第２の治療後ＡＳＲＭステージ評価を行った。治療後の各患者のＰＲＬレベル（μｇ／ｍＬ）およびＣａ１２５レベル（ＩＵ／ｍＬ）を既知の方法で測定した。

【0042】

ヒト被験体および研究デザイン
研究デザイン
子宮内膜症患者におけるＤｒｄ２−Ａの抗血管新生活性の概念（concept）を検討するために、この予備試験は高プロラクチン血症（Ｄｒｄ２−Ａの使用が適応される症状）に罹患した患者で実施した。従って、被験体はＤｒｄ２−Ａの投与を必要とする高プロラクチン血症に罹患しており（ＰＲＬ＞３０ｎｇ／ｍｌ）、子宮内膜症を併発しており、卵巣に顕著な子宮内膜腫（３ｃｍまたはそれ以上）を有し、第１の外科的介入（Ｌ１）を必要とし、また、腹腔鏡検査によるセカンドルック（Ｌ２）が有益である（癒着形成の可能性が高い）患者である。更なる被験体選定基準は以下の通りである：ａ）試験開始前に卵管が開存；ｂ）手術前６ヶ月間にホルモン療法を受けていない；ｃ）ＢＭＩ＜２２；および、ｄ）Ｌ１の診断で、ダグラス窩（cul-de-sac）に少なくとも４つの赤色子宮内膜症病変が、他の全ての病変から少なくとも２ｃｍ離れて存在。これらの赤色病変を指標病変と称する。この試験はHospital Universitario Dr Pesetの倫理委員会によって承認されたものである。各被験者にはその目的を詳細に説明し、インフォームドコンセントを得た。

【0043】

施術Ｌ１およびＬ２は２名の熟練した外科医が最新の腹腔鏡機器を用いて行い、手術はビデオに録画した。疾病の重篤度はRevised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis：1966(16)に従って評価した。Ｌ１で、外科的処置開始前に、腹膜上の４−６個の赤色指標病変を特定した。指標病変の半数を摘出し、後述のように保存した。残り半数の指標病変はそのまま残存させ、それらから約１ｃｍ離れた箇所に非吸収性絹製縫合糸での結節縫合（sature）によってマーキングした。その後、全ての非指標病変を除去および廃棄した。初めに参加を依頼した１２名のうち、２名はダグラス窩における赤色子宮内膜症病斑が存在しないか、またはその数が不十分であるために、被験体選定基準に適合しなかった。従って、Ｌ１以降、１０名の患者で試験を継続した。１名の患者は治療を中断した。

【0044】

Ｌ１の１週間後、患者にキナゴリド（Norprolac、Ferring Pharmaceuticals、スペイン マドリッド）の漸増（titrated）投与を開始した。開始時の用量は２５μｇ／日を最初の１５日間、次いで５０μｇ／日の用量で次の１５日間、そして最後に７５μｇ／日に増量し、１８−２０週間の総治療期間で投与した。

【0045】

４ヶ月の治療期間（すなわちＬ１およびＬ２）中、出願人の診療所で毎月１回、患者のモニタリングを行い、Ｄｒｄ２−Ａの一般的な副作用（目まい、悪心、嘔吐など）の重篤度について評価した。診察の際には、血液を採取してその後の血清ＰＲＬ（Ｄｒｄ２活性レベルのマーカー）のＥＩＡ測定を行い、服薬コンプライアンスをモニタリングした。

【0046】

治療の最後にＬ２を実施し、ビデオに録画した。手術中、全ての患者で絹製縫合糸の結節を確認し、縫合糸を除去し、残存させた指標病変を含む領域を切除した。顕著な癒着形成が認められた場合は、癒着剥離を行った。Ｌ１およびＬ２で除去した指標病変をホルマリンで固定し（各病変組織の約７５％）、子宮内膜症の組織学的検査および記述的分析を行った。また、ホルマリン固定サンプルを用いて免疫組織化学的分析を行い、その後、血管新生、血管の未熟性、Ｄｒｄ２発現、細胞増殖、ＶＥＧＦＲ２発現、およびＶＥＧＦＲ２活性化の定量を当該分野で公知の方法によって行った。各病変組織の残りの部分（２５％）はＴｒｉｚｏｌ中でホモジナイズし、−８０℃で凍結保存し、その後のＳｕｐｅｒａｒｒａｙ ＱＦ−ＰＣＲ分析に使用した。

【0047】

更に、Ｌ１およびＬ２において、麻酔下でＰｉｐｅｌｌｅカニューレを用いて子宮内膜組織を採取した。一部を使用して組織学的および免疫組織化学的分析を行い、月経周期の増殖期およびＤｒｄ２発現を確認した。残りの部分は−８０℃で凍結保存し、その後のＤｒｄ２およびＶＥＧＦＲ２ ｍＲＮＡ発現の通常のＱＦ−ＰＣＲ分析に使用した。

【0048】

肉眼的検査
全ての腹腔鏡検査をＫａｒｌ Ｓｔｏｒｚ社（ドイツ）のビデオカメラで録画した。ビデオ画像を表示し、既知のサイズの黒色または灰色のキャップの付いたとがっていない（blunt）金属製プローブを病変に対して垂直に配し、例証的な画像を探査した。適格な画像を取り込み、ＰＣコンピュータにコピーし、ＩｍａｇｅＰｒｏ Ｐｌｕｓ バージョン６．０３（Media Cybernetics社、米国メリーランド州シルバースプリング）ソフトウェアで開き、画像処理を行った。黒色または灰色キャップのサイズを参照として、Ｌ１の際に残存させた病変に対する、Ｌ２でキナゴリドによって誘発された表面の変化を測定した。

【0049】

生検サンプルの分析
治療前および治療後に採取した生検サンプルについて、免疫蛍光法／免疫組織化学法により当該分野で公知の方法を用いてキナゴリドの血管新生に対する影響を評価した。血管を特異的に染色するＣＤ３１（＋）シグナルを使用した（血管は褐色に染色される）。血管新生を定量するため、サンプル毎に少なくとも１０箇所のランダムな４０ｘ顕微鏡視野を撮影し、ＩｍａｇｅＰｒｏ−ｐｌｕｓソフトウェアで解析した。血管に相当する目的の領域（褐色に染色）を分割し、マーキングした；また、血管が新生していない領域に相当する部分を分割し、異なるマーキングをした。その後、マーキングした画像を解析して、組織毎に血管新生領域％を明らかにした。治療前および治療後のサンプルの結果を図２に示す。

【0050】

Ｋｉ−６７抗体（モノクローナル、ＩｇＧ１、ＤＡＫＯ社、デンマーク）による免疫細胞化学分析を行い、当該分野で公知の方法を用いてサンプルの増殖活性を評価した。Ｋｉ６７（核染色）は細胞の増殖活性に関係する。病理組織学的および細胞内微細構造的変化を、光学顕微鏡（ＯＭ）および／または透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）および組織化学染色によって検出した。得られた画像において、増殖細胞は核（褐色／黒色）染色によってＫｉ６７陽性として示される。サンプル毎に少なくとも１０箇所のランダムな４０ｘ顕微鏡視野を撮影し、解析した。増殖細胞（Ｋｉ６７＋）に相当する目的の領域を分割し、マーキングし、計数した。その後、マーキングした画像を解析して、組織毎に顕微鏡視野（４０ｘ）当たりの増殖細胞数を明らかにした。治療前および治療後のサンプルの増殖結果を図３に示す。

【0051】

ヒト腹膜子宮内膜症病変におけるＤｐ−ｒ２発現を当該分野で公知の方法によって測定した。種々のタイプの病変間の相対的発現（赤色、白色、黒色）を図４に示す。

【0052】

ヒト子宮内膜症病変におけるＤＡＲ２発現を、当該分野で公知の方法で、染色によって測定した（図５下段）。その後、マーキングした画像を解析した。キナゴリドでの治療前および治療後のサンプルの結果を図５上段に示す。

【0053】

結果
図１Ａおよび１Ｂはある被験者（“被験者Ａ”）におけるマーキングした移植片の治療前および治療後の写真を示す。腹膜子宮内膜症に対するＮｏｒｐｒｏｌａｃの顕著な作用が肉眼で観察された。腹腔鏡検査を行った外科医の印象では、Ｎｏｒｐｒｏｌａｃにより総体的な子宮内膜症のステージが実質的に後退した、すなわち子宮内膜症の重篤度が有意に低下した。これはＡＳＲＭの評価によって裏付けられた（下記参照）。

【0054】

図２に治療前および治療後のキナゴリドの血管新生に対する影響を示す（免疫蛍光法／免疫組織化学法で評価）。治療後には子宮内膜症サンプルの血管新生の顕著な低下が観察される。このように、顕微鏡レベルで、治療後における血管数の顕著な低下が観察された。

【0055】

図３に増殖試験の結果を示す。Ｋｉ−６７抗体を用いる免疫細胞化学法（すなわちＫｉ−６７に対する抗体を使用する細胞増殖度の分析）を用い、当該分野で公知の方法によって移植片の増殖活性を評価した。画像計数ソフトウェアを用いてＫｉ−６７陽性細胞を計数し、増殖を算出した。キナゴリドでの治療後、細胞増殖が低下する傾向が観察された。

【0056】

図４は、非活動性子宮内膜症病変が活動性病変より多量のＤｐ−ｒ２を発現することを示している。図５は、キナゴリドでの治療によってドーパミン受容体２（ＤＡＲ２）の発現が上昇することを示している。これらのデータは、キナゴリド治療によってこれらのドーパミン受容体２の発現が促進されることを示唆している。

【0057】

ＡＳＲＭ分類
以下の表（表Ｉ）に各患者の治療前および治療後のＡＳＲＭ分類を示す。全ての症例で、子宮内膜症の重篤度（ＡＳＲＭ分類で評価）は低下した。これは治療が有益であることを強く示唆している。

【0058】

【表1】

【0059】

生化学
以下の表（表ＩＩ）に、各患者の治療前および治療後のＰＲＬレベル（μｇ／ｍＬ）およびＣａ１２５レベル（ＩＵ／ｍｌ）を示す。全ての症例で、ＰＲＬレベルが有意に低下した。ほとんど全ての症例で、Ｃａ１２５レベルが有意に低下した。これは、治療が有益であることを強く示唆している。

【0060】

【表2】

【0061】

子宮内膜症病変の肉眼的外観および表面領域
Ｌ１の際に除去した子宮内膜症指標病変、並びに、残存させてＬ２の際に回収した病変は全て、赤色であった。９名の患者のうち２名で、子宮内膜症指標病変の全てがＬ２で消失しており、これはキナゴリド治療によって腹膜子宮内膜症病変の退縮が誘導されたことを示している。事実、他の３名の患者は、病変の消失、並びに、病変が残存する場合でもそのサイズの低下が観察された。それ以外の４名の患者では、Ｌ２で全ての指標病変が残存したものの、１つを除く全てでサイズが低減した。全体として、当初Ｌ１で標識した２３の赤色指標病変のうち８つが消失し、１５病変だけがＬ２で回収された。これらの回収病変のうち、１つはサイズが増加し、別の１つは変化がなく、残りの１３病変はＬ１と比較してサイズが低下した。消失した病変を１００％のサイズ低下と見なすと、９名の患者のＬ１で残存させた指標病変の総表面積の平均（３６．０９±２０．５６ｍｍ²）は、Ｌ２での測定で６８％低下した（１１．５７±１２．５４ｍｍ²；ｐ＜０．０５）。

【0062】

従って、全体として、キナゴリド治療により、１８−２０週間の治療後に６８％のサイズ低下が起こり、３５％の病変が消失した。組織学的検査では組織の変性が認められ、これは有効な線維素溶解阻害物質であるＰＡＩ−１がＬ２病変において抑制的に調節されるという事実によって裏付けられた。更に、キナゴリドはＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ２および３つの血管新生促進サイトカイン（ＣＣＬ２、ＲＵＮＸ１、およびＡＧＧＦ１）を抑制的に調節し、Ｄｒｄ２および１つの血管新生抑制サイトカイン（ＣＸＣＬ１０）を亢進的に調節した（データ未掲載）。

【0063】

結果は、キナゴリドを１日当たり２５マイクログラムの用量で１５日間；次いで、１日当たり５０マイクログラムの用量で１５日間；その後、１日当たり７５マイクログラムの用量で更に３または４ヶ月間投与することによって、ヒト患者における子宮内膜症の重篤度が有意に（肉眼での観察が可能なスケールで）低下することを示している。キナゴリドは子宮内膜症病変中の血管（血管新生）を有意に低下させ；組織変性の増加および肉眼レベルでの子宮内膜症組織の低減を示しうる。

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図1】