特許 5969015 ＴＲＰＶ４拮抗薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5969015

(24)【登録日】2016年7月15日

(45)【発行日】2016年8月10日

(54)【発明の名称】ＴＲＰＶ４拮抗薬

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/06 20060101AFI20160728BHJP

   C07F 7/10 20060101ALI20160728BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 31/423 20060101ALI20160728BHJP

   A61K 31/695 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20160728BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160728BHJP

【ＦＩ】

   C07D413/06CSP

   C07F7/10 V

   C07D413/14

   A61K31/423

   A61K31/695

   A61P9/04

   A61P13/10

   A61P25/04

   A61P9/00

   A61P25/14

   A61P19/02

   A61P43/00 111

【請求項の数】9

【全頁数】76

(21)【出願番号】特願2014-516015(P2014-516015)

(86)(22)【出願日】2012年6月15日

(65)【公表番号】特表2014-520118(P2014-520118A)

(43)【公表日】2014年8月21日

(86)【国際出願番号】US2012042603

(87)【国際公開番号】WO2012174340

(87)【国際公開日】20121220

【審査請求日】2015年5月26日

(31)【優先権主張番号】61/498,099

(32)【優先日】2011年6月17日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】513110104

【氏名又は名称】グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＩＮＴＥＬＬＥＣＴＵＡＬ ＰＲＯＰＥＲＴＹ （ＮＯ．２） ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100117787

【弁理士】

【氏名又は名称】勝沼 宏仁

(74)【代理人】

【識別番号】100107342

【弁理士】

【氏名又は名称】横田 修孝

(74)【代理人】

【識別番号】100126099

【弁理士】

【氏名又は名称】反町 洋

(74)【代理人】

【識別番号】100137497

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 未知子

(74)【代理人】

【識別番号】100176083

【弁理士】

【氏名又は名称】松山 祐子

(72)【発明者】

【氏名】カール、ブルックス

(72)【発明者】

【氏名】ムイ、チュン

(72)【発明者】

【氏名】クリスタ、ビー．グッドマン

(72)【発明者】

【氏名】マーリス、ハモンド

【審査官】 松本 淳

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５１６３９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５１７９６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／０９５３７７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５０２５８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５３４６２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５３５８１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５２９０８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０３８８０３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第１９９９／０６１４３６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１／００−４２１／１４

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩：

【化1】

［式中、
Ｒ_１は、水素、Ｃ_１−３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｐｈ、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＮ、ハロまたはＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３であり；
Ｒ_２は、独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ_３、ハロ、ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ≡ＣＨであり；
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−２アルキル、ＣＦ_３または−ＯＨであり；
Ｒ_４は、水素、ハロまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｘは、ＣＲ_４またはＮであり；
Ａは、置換されていないか、またはハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＯＣ_１−３アルキル、ＳＭｅ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）（ＮＲ_ｄＲ_ｅ）、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、もしくはオキソテトラヒドロピロリルから選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
ここで、前記テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラニルは１個または２個のＣ_１−３アルキル基でさらに置換されていてもよく；
あるいは、Ａは、１以上のＣ_１−３アルキル基で置換されたＣ_５−６シクロアルキルであり；
あるいは、Ａは、（ＣＨＲ_ｆ）_ｎ−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_ｘであり；
Ｒ_ａは、水素またはＣ_１−３アルキルであり；ここで、前記Ｃ_１−３アルキルは１以上のハロでさらに置換されていてもよく；
Ｒ_ｂは、Ｃ_１−３アルキルであり；
あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ_３−６シクロアルキル基を形成し；
あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂにより形成されたＣ_３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が酸素で置換されてオキセタン、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニル基を形成していてもよく；
あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂにより形成されたＣ_３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が窒素で置換されてジヒドロピロイル(dihydropyrroyl)基を形成していてもよく、これはＳＯ_２Ｍｅ、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルでさらに置換されていてもよく；
Ｒ_ｘは、水素、ジヒドロフリル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）−（ＮＲ_ｄＲ_ｅ）、ＯＣ_１−４アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、Ｃ_１−４アルキル、または−ＯＣＦ_３であり；
Ｒ_ｃは、Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ_ｄは、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり；
Ｒ_ｅは、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_ｆは、水素またはＣ_１−３アルキルであり；
ｎは、１、２、または３であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｙは、０、１、または２である］。

【請求項2】

Ｒ_１が、水素またはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ_２が、独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ_３、ハロまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ_３が、水素、Ｃ_１−２アルキル、ＣＦ_３または−ＯＨであり；
Ｘが、Ｎであり；
Ａが、置換されていないか、またはハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＯＣ_１−３アルキル、ＳＭｅ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）（ＮＲ_ｄＲ_ｅ）、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、もしくはオキソテトラヒドロピロリルから選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
ここで、前記テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラニルは１個または２個のＣ_１−３アルキル基でさらに置換されていてもよく；
あるいは、Ａが、１以上のＣ_１−３アルキル基で置換されたＣ_５−６シクロアルキルであり；
あるいは、Ａが、（ＣＨＲ_ｆ）_ｎ−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_ｘであり；
Ｒ_ａが、水素またはＣ_１−３アルキルであり；ここで、前記Ｃ_１−３アルキルは１以上のハロでさらに置換されていてもよく；
Ｒ_ｂが、Ｃ_１−３アルキルであり；
あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ_３−６シクロアルキル基を形成し；
あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂにより形成されたＣ_３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が酸素で置換されてオキセタン、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニル基を形成していてもよく；
あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂにより形成されたＣ_３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が窒素で置換されてジヒドロピロイル基(dihydropyrroyl)を形成していてもよく、これはＳＯ_２Ｍｅ、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルでさらに置換されていてもよく；
Ｒ_ｘが、水素、ジヒドロフリル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）−（ＮＲ_ｄＲ_ｅ）、ＯＣ_１−４アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、Ｃ_１−４アルキル、または−ＯＣＦ_３であり；
Ｒ_ｃが、Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ_ｄが、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり；
Ｒ_ｅが、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_ｆが、水素またはＣ_１−３アルキルであり；
ｎが、１、２、または３であり；
ｍが、０、１、または２であり；
ｙが、１または２である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【請求項3】

Ｒ_１が、水素またはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ_２が、独立に、水素、ＣＮ、ハロまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ_３が、水素であり；
Ｘが、Ｎであり；
Ａが、置換されていないか、またはハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＯＣ_１−３アルキル、ＳＭｅ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）（ＮＲ_ｄＲ_ｅ）、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、もしくはオキソテトラヒドロピロリルから選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
ここで、前記テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラニルは１個または２個のＣ_１−３アルキル基でさらに置換されていてもよく；
あるいは、Ａが、（ＣＨＲ_ｆ）_ｎ−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_ｘであり；
Ｒ_ａが、水素またはＣ_１−３アルキルであり；ここで、前記Ｃ_１−３アルキルは１以上のハロでさらに置換されていてもよく；
Ｒ_ｂが、Ｃ_１−３アルキルであり；
あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ_３−６シクロアルキル基を形成し；
あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂにより形成されたＣ_３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が酸素で置換されてオキセタン、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニル基を形成していてもよく；
あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂにより形成されたＣ_３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が窒素で置換されてジヒドロピロイル基を形成していてもよく、これはＳＯ_２Ｍｅ、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルでさらに置換されていてもよく；
Ｒ_ｘが、水素、ジヒドロフリル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）−（ＮＲ_ｄＲ_ｅ）、ＯＣ_１−４アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、Ｃ_１−４アルキル、または−ＯＣＦ_３であり；
Ｒ_ｃが、Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ_ｄが、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり；
Ｒ_ｅが、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_ｆが、水素またはＣ_１−３アルキルであり；
ｎが、１であり；
ｍが、０または１であり；かつ
ｙが、１または２である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。

【請求項4】

１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（（トリメチルシリル）メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（１−エチルシクロブチル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（２−エチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−エトキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−イソプロポキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−３−（トリフルオロメトキシ）プロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
３−（−７−（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル；
５−フルオロ−１−（（−２−オキソ−３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
７−（（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
７−（（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
７−（（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
７−（（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
７−（（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−ネオペンチル−７−（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
２−エチル−１−（（−７−メチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
５−クロロ−１−（（３−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
４−クロロ−１−（（−３−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（−３−（（４−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（−３−（２−メチルブチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
５−フルオロ−１−（（−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
４−フルオロ−１−（（−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
４−クロロ−１−（（−７−メチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（−７−エチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［３−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル−ｄ２；
４−クロロ−１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
４−ブロモ−１−（（−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
４−メトキシ−１−（（−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
５−フルオロ−１−（（−３−（（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
５−フルオロ−１−（（−３−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（２−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−エトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
４−クロロ−１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
７−（（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−３−（（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
５−フルオロ−１−（（−３−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（４−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
４−クロロ−１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（１−メチルシクロブチル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル−ｄ２；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２，２−ジメチルブチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチルブチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（シクロペンチルメチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
４−メチル−１−（（−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；または
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
から選択される化合物またはその薬学上許容される塩。

【請求項5】

請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。

【請求項6】

鬱血性心不全、過活動膀胱、疼痛、心血管疾患、運動ニューロン障害、または変形性関節症の処置に用いるための、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

化合物が経口投与される、請求項５または６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

化合物が静脈内投与される、請求項５または６に記載の医薬組成物。

【請求項9】

化合物が吸入により投与される、請求項５または６に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、スピロカルバメートアナログ、それらを含有する医薬組成物およびＴＲＰＶ４拮抗薬としてのそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ＴＲＰＶ４は、カチオンチャネルのＴＲＰ(Transient Receptor Potential)スーパーファミリーのメンバーであり、熱により活性化され、生理学的温度で自発的活性を示す(Guler et al. 2002. J Neurosci 22: 6408-6414)。その多様式の活性化特性に一致して、ＴＲＰＶ４はまた、ホスホリパーゼＡ２の活性化、アラキドン酸およびエポキシエイコサトリエン酸の生成を伴う機構を介して(Vriens et al. 2004. Proc Natl Acad Sci U S A 101: 396-401)、緊張低下および物理的な細胞ストレス／圧力によっても活性化される(Strotmann et al., 2000. Nat Cell Biol 2: 695-702)。加えて、提案されている他の機構の中で、チロシンキナーゼ活性もまたＴＲＰＶ４を調節する(Wegierski et al., 2009. J Biol Chem. 284: 2923-33)。

【0003】

心不全は、駆出率および／または左心室拡張の低下によって示される、血液を末梢循環に送り込む左心室の能力の低下をもたらす。これによって左心室拡張末期圧が上昇し、肺血圧の上昇が起こる。これにより、循環系の水性環境と肺の肺胞気腔を分離する中隔関門が危険にさらされる。鬱血性心不全患者に見られるように、肺動脈圧が上昇すると肺循環から肺胞腔内へ体液が流入し、その結果、肺水腫／鬱血が起こる。

【0004】

ＴＲＰＶ４は肺で発現され(Delany et al. 2001. Physiol. Genomics 4: 165-174)、単離内皮細胞および無傷の肺においてＣａ^２＋流入を仲介することが示されている(Jian et al., 2009 Am J Respir Cell Mol Biol 38: 386-92)。内皮細胞は、酸素／二酸化炭素交換を仲介する毛細血管の形成を担い、肺の中隔関門に寄与している。ＴＲＰＶ４チャネルが活性化すると、培養内皮細胞の萎縮およびin vivoでの心血管虚脱が起こるが(Willette et al., 2008 J Pharmacol Exp Ther 325: 466-74)、これは少なくとも１つには、中隔関門で濾過が促進され、肺水腫および出血が引き起こされるためである(Alvarez et al., 2006. Circ Res 99: 988-95)。実際、中隔関門での濾過は血管圧および／または気道圧の上昇に応答して増大し、この応答はＴＲＰＶ４チャネルの活性に依存している(Jian et al., 2008 Am J Respir Cell Mol Biol 38: 386-92)。全体的に見ると、このことは、心不全に関連する肺鬱血の処置における、ＴＲＰＶ４機能を阻害することの臨床的有用性を示唆している。

【0005】

肺水腫／鬱血、感染症、炎症、肺リモデリングおよび／または気道反応性の変化を含む症状を呈する、肺に基づく病態において、ＴＲＰＶ４機能を阻害することのさらなる有用性が示唆されている。ＴＲＰＶ４と慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）との遺伝学的関連が最近確認されており(Zhu et al., 2009. Hum Mol Genetics, 18: 2053-62)、気腫を併発する、または併発しないＣＯＰＤの処置においてＴＲＰＶ４調節の潜在的有効性が示唆されている。ＴＲＰＶ４活性の増強は、人工呼吸器誘発肺損傷の主要な動因でもあり(Hamanaka et al., 2007. Am J Physiol 293: L923-32)、ＴＲＰＶ４の活性化が急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺線維症および喘息に関与する病態の根底にある可能性が示唆されている(Liedtke & Simon, 2004. Am J Physiol 287: 269-71）。副鼻腔炎ならびにアレルギー性および非アレルギー性鼻炎の処置においてＴＲＰＶ４遮断薬が臨床的に有用である可能性もまた支持されている(Bhargave et al., 2008. Am J Rhinol 22:7-12)。

【0006】

ＴＲＰＶ４は急性肺損傷（ＡＬＩ）に関与していることが示されている。ＴＲＰＶ４の化学的活性化は肺胞中隔血液関門を乱し、肺水腫をもたらすおそれがある(Alvarez et al, Circ Res. 2006 Oct 27;99(9):988-95)。ＴＲＰＶ４は、ヒトにおいてＡＬＩを引き起こす、または悪化させることが知られているプロセスにおいて必要なステップである(Hamanaka et al, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007 Oct;293(4):L923-32)。

【0007】

さらに、近年では、ＴＲＰＶ４は、ＴＲＰＶ４拮抗薬が有意な臨床的有用性をもたらす可能性がある、他の多くの生理学的／病態生理学的プロセスとの関連が見出されている。これらのプロセスとしては、疼痛(Todaka et al., 2004. J Biol Chem 279: 35133-35138; Grant et al., 2007. J Physiol 578: 715-733; Alessandri-Haber et al., 2006. J Neurosci 26: 3864-3874）、遺伝性運動ニューロン障害(Auer-Grumbach et al., 2009. Nat Genet. PMID: 20037588; Deng et al., 2009. Nat Genet PMID: 20037587; Landoure et al., 2009. Nat Genet PMID: 20037586)、心血管疾患(Earley et al., 2005. Circ Res 97: 1270-9; Yang et al., 2006. Am. J Physiol. 290:L1267-L1276）、ならびに変形性関節症(Muramatsu et al., 2007. J. Biol. Chem. 282: 32158-67）、遺伝性機能獲得型突然変異(Krakow et al., 2009. Am J Hum Genet 84: 307-15; Rock et al., 2008 Nat Genet 40: 999-1003)および破骨細胞分化(Masuyama et al. 2008. Cell Metab 8: 257-65)を含む骨関連障害の種々の態様が挙げられる。

【発明の概要】

【0008】

一態様において、本発明は、スピロカルバメートアナログ、その薬学上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。

【0009】

第２の態様において、本発明は、ＴＲＰＶ４拮抗薬としての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0010】

別の態様において、本発明は、ＴＲＰＶ４の不均衡に関連する病態を治療および予防するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0011】

さらに別の態様において、本発明は、アテローム性動脈硬化症、腸管浮腫、術後腹浮腫、局部および全身浮腫に関連する障害、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害および鬱血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺障害、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、過活動膀胱、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、心血管疾患、腎機能障害、変形性関節症、クローン病、大腸炎、下痢、腸管不順（過敏性／低反応性）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、および鼓腸の治療または予防のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0012】

ＴＲＰＶ４拮抗薬は、単独で投与してもよいし、または１種類以上の他の治療薬と併用して投与してもよく、例えば、薬剤は、エンドセリン受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害薬、バソプレシン受容体調節薬、利尿薬、ジゴキシン、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、強心薬、ＮＳＡＩＤ、一酸化窒素供与体、カルシウムチャネル調節薬、ムスカリン拮抗薬、ステロイド系抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、βアドレナリン受容体およびα１アドレナリン受容体二重非選択的拮抗薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬、ならびにレニン阻害薬からなる群から選択される。

【0013】

本発明のその他の態様および利点を、以下のその好ましい実施態様の詳細な説明においてさらに説明する。

【発明の具体的説明】

【0014】

発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ｒ_１は、水素、Ｃ_１−３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｐｈ、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＮ、ハロまたはＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３であり；
Ｒ_２は、独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ_３、ハロ、ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ≡ＣＨであり；
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−２アルキル、ＣＦ_３または−ＯＨであり；
Ｒ_４は、水素、ハロまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｘは、ＣＲ_４またはＮであり；
Ａは、置換されていないか、またはハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＯＣ_１−３アルキル、ＳＭｅ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）（ＮＲ_ｄＲ_ｅ）、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、もしくはオキソテトラヒドロピロリルから選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
ここで、前記テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラニルは１個または２個のＣ_１−３アルキル基でさらに置換されていてもよく；
あるいは、Ａは、１以上のＣ_１−３アルキル基で置換されたＣ_５−６シクロアルキルであり；
あるいは、Ａは、（ＣＨＲ_ｆ）_ｎ−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_ｘであり；
Ｒ_ａは、水素またはＣ_１−３アルキルであり；ここで、前記Ｃ_１−３アルキルは１以上のハロでさらに置換されていてもよく；
Ｒ_ｂは、Ｃ_１−３アルキルであり；
あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ_３−６シクロアルキル基を形成し；
あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂにより形成されたＣ_３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が酸素で置換されてオキセタン、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニル基を形成していてもよく；
あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂにより形成されたＣ_３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が窒素で置換されてジヒドロピロイル基(dihydropyrroyl)を形成していてもよく、これはＳＯ_２Ｍｅ、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルでさらに置換されていてもよく；
Ｒ_ｘは、水素、ジヒドロフリル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）−（ＮＲ_ｄＲ_ｅ）、ＯＣ_１−４アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、Ｃ_１−４アルキル、または−ＯＣＦ_３であり；
Ｒ_ｃは、Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ_ｄは、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり；
Ｒ_ｅは、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_ｆは、水素またはＣ_１−３アルキルであり；
ｎは、１、２、または３であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｙは、０、１、または２である］
の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。

【0015】

「アルキル」は、特定の数の炭素員原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ_１−４アルキルは、１〜４個の炭素員原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、直鎖であっても分岐していてもよい。代表的な分岐アルキル基は、１個、２個または３個の分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、およびブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチル）が挙げられる。

【0016】

「シクロアルキル」は、特定の数の炭素員原子を有する一価の飽和または不飽和炭化水素環を意味する。例えば、Ｃ_３−６シクロアルキルは、３〜６個の炭素員原子を有するシクロアルキル基を意味する。不飽和シクロアルキル基は、環内に１以上の炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルキル基は芳香族ではない。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。

【0017】

本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびにフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをそれぞれ意味する。

【0018】

ある基に関して「置換された」とは、その基内の員原子に結合した１以上の水素原子が、定義した置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。「置換された」という用語には、このような置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従ったものであり、その置換の結果安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離などにより自発的に変換を受けず、反応混合物から単離しても残存するに十分頑強な化合物）が生じるという暗黙の条件を含むと理解されるべきである。基が１以上の置換基を含み得ると記載されている場合、その基内の１以上（適宜）の員原子が置換されていてもよい。さらに、このような置換が原子の許容される原子価に従ったものである限り、その基内の１個の員原子が２個以上の置換基で置換されていてもよい。本明細書では、置換されたまたは場合により置換されていてもよい各基について、好適な置換基を定義する。

【0019】

立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物は１以上の不斉炭素原子を有していてもよく、ラセミ化合物、ラセミ混合物、および個々の鏡像異性体またはジアステレオマーまたはジアステレオマー混合物として存在し得る。このような異性形は、その混合物を含めて総てが本発明に含まれる。

【0020】

本明細書において「薬学上許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、またはその他の問題や混乱なく、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに好適であり、妥当な利益／リスク比に見合っている、化合物、材料、組成物および投与形を意味する

【0021】

当業者ならば、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩が調製可能であることが分かるであろう。これらの薬学上許容される塩は、化合物の最終単離および精製中にin situで、または遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基または酸で個別に処理することにより調製可能である。

【0022】

特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は酸性官能基を含み得るため、好適な塩基で処理することにより薬学上許容される塩基付加塩を形成することができる。このような塩基の例としては、ａ）ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩、ならびにｂ）メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなどの、脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミンを含む、第一級、第二級、第三級アミンが挙げられる。

【0023】

特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は塩基性官能基を含み得るため、好適な酸で処理することにより薬学上許容される酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学上許容される無機酸および有機酸が挙げられる。代表的な薬学上許容される酸としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、マレイン酸、アクリル酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、タンニン酸、ギ酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オレイン酸、ラウリン酸などが挙げられる。

【0024】

本明細書において「式（Ｉ）の化合物」とは、１以上の式（Ｉ）の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物は、固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、結晶形態もしくは非結晶形態で、またはそれらの混合体として存在し得る。当業者ならば、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子中に組み込まれる結晶化合物から、薬学上許容される溶媒和物が形成され得るということが分かるであろう。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、または酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、または結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は、通常「水和物」と呼ばれる。水和物としては、化学量論的水和物、ならびに可変量の水を含有する組成物が挙げられる。本発明にはこのような溶媒和物が総て含まれる。

【0025】

当業者ならば、結晶形態で存在する本発明の特定の化合物は、その種々の溶媒和物を含め、多形性（すなわち、様々な結晶構造で存在する能力）を示し得ることがさらに分かるであろう。これらの様々な結晶形態は通常「多形体」として知られる。本発明にはこのような多形体が総て含まれる。多形体は、化学組成は同じであるが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態のその他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形能、安定性および溶解特性などの物理的特性が異なり得る。多形体は、一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、これらを同定に用いることができる。当業者ならば、例えば、化合物の作製に用いる反応条件または試薬を変更または調整することにより様々な多形体が生産され得ることが分かるであろう。例えば、温度、圧力または溶媒を変更することで多形体が生じ得る。さらに、特定の条件下で、ある多形体が別の多形体へ自発的に変換する場合がある。

【0026】

本発明は同位体標識された化合物も含むが、これらの化合物は、１以上の原子が通常天然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっているということ以外は、式（Ｉ）および以下に記載の化合物と同一である。本発明の化合物およびその薬学上許容される塩に組み込むことのできる同位体の例としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が挙げられる。

【0027】

前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物ならびに前記化合物の薬学上許容される塩は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識された化合物、例えば、^３Ｈ、^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、^３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。^１１Ｃおよび^１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影）において特に有用であり、^１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影）において特に有用であり、いずれも脳の撮像において有用である。さらに、重水素、すなわち、^２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性が高まることから、例えばin vivo半減期の延長や必要用量の減少といった特定の治療上の利点が得られるため、場合によっては好ましいことがある。本発明の、式Ｉおよび以下の同位体標識された化合物は、非同位体標識化試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識化試薬を用いることにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示されている手順を実施することによって通常製造することができる。

【0028】

代表的実施形態
一実施形態において、
Ｒ_１は、水素、Ｃ_１−３アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｐｈ、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＮ、ハロまたはＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３であり；
Ｒ_２は、独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ_３、ハロ、ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ≡ＣＨであり；
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−２アルキル、ＣＦ_３または−ＯＨであり；
Ｒ_４は、水素、ハロまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｘは、ＣＲ_４またはＮであり；
Ａは、置換されていないか、またはハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＯＣ_１−３アルキル、ＳＭｅ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）（ＮＲ_ｄＲ_ｅ）、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、もしくはオキソテトラヒドロピロリルから選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
ここで、前記テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラニルは１個または２個のＣ_１−３アルキル基でさらに置換されていてもよく；
あるいは、Ａは、１以上のＣ_１−３アルキル基で置換されたＣ_５−６シクロアルキルであり；
あるいは、Ａは、（ＣＨＲ_ｆ）_ｎ−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_ｘであり；
Ｒ_ａは、水素またはＣ_１−３アルキルであり；ここで、前記Ｃ_１−３アルキルは１以上のハロでさらに置換されていてもよく；
Ｒ_ｂは、Ｃ_１−３アルキルであり；
あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ_３−６シクロアルキル基を形成し；
あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂにより形成されたＣ_３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が酸素で置換されてオキセタン、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニル基を形成していてもよく；
あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂにより形成されたＣ_３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が窒素で置換されてジヒドロピロイル基(dihydropyrroyl)を形成していてもよく、これはＳＯ_２Ｍｅ、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルでさらに置換されていてもよく；
Ｒ_ｘは、水素、ジヒドロフリル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）−（ＮＲ_ｄＲ_ｅ）、ＯＣ_１−４アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、Ｃ_１−４アルキル、または−ＯＣＦ_３であり；
Ｒ_ｃは、Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ_ｄは、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり；
Ｒ_ｅは、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_ｆは、水素またはＣ_１−３アルキルであり；
ｎは、１、２、または３であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｙは、０、１、または２である。

【0029】

別の実施形態では、
Ｒ_１は、水素またはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ_２は、独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ_３、ハロまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−２アルキル、ＣＦ_３または−ＯＨであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ａは、置換されていないか、またはハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＯＣ_１−３アルキル、ＳＭｅ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）（ＮＲ_ｄＲ_ｅ）、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、もしくはオキソテトラヒドロピロリルから選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
ここで、前記テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラニルは１個または２個のＣ_１−３アルキル基でさらに置換されていてもよく；
あるいは、Ａは、１以上のＣ_１−３アルキル基で置換されたＣ_５−６シクロアルキルであり；
あるいは、Ａは、（ＣＨＲ_ｆ）_ｎ−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_ｘであり；
Ｒ_ａは、水素またはＣ_１−３アルキルであり；ここで、前記Ｃ_１−３アルキルは１以上のハロでさらに置換されていてもよく；
Ｒ_ｂは、Ｃ_１−３アルキルである；
あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ_３−６シクロアルキル基を形成し；
あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂにより形成されたＣ_３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が酸素で置換されてオキセタン、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニル基を形成していてもよく；
あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂにより形成されたＣ_３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が窒素で酸化されてジヒドロピロイル基(dihydropyrroyl)を形成していてもよく、これはＳＯ_２Ｍｅ、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルでさらに置換されていてもよく；
Ｒ_ｘは、水素、ジヒドロフリル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）−（ＮＲ_ｄＲ_ｅ）、ＯＣ_１−４アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、Ｃ_１−４アルキル、または−ＯＣＦ_３であり；
Ｒ_ｃは、Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ_ｄは、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり；
Ｒ_ｅは、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_ｆは、水素またはＣ_１−３アルキルであり；
ｎは、１、２、または３であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｙは、１または２である。

【0030】

さらに別の実施形態では、
Ｒ_１は、水素またはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ_２は、独立に、水素、ＣＮ、ハロまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ_３は、水素であり；
Ｘは、Ｎであり；
Ａは、置換されていないか、またはハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＯＣ_１−３アルキル、ＳＭｅ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）（ＮＲ_ｄＲ_ｅ）、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、もしくはオキソテトラヒドロピロリルから選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
ここで、前記テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラニルは１個または２個のＣ_１−３アルキル基でさらに置換されていてもよく；
あるいは、Ａは、（ＣＨＲ_ｆ）_ｎ−（ＣＲ_ａＲ_ｂ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_ｘであり；
Ｒ_ａは、水素またはＣ_１−３アルキルであり；ここで、前記Ｃ_１−３アルキルは１以上のハロでさらに置換されていてもよく；
Ｒ_ｂは、Ｃ_１−３アルキルであり；
あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ_３−６シクロアルキル基を形成し；
あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂにより形成されたＣ_３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が酸素で置換されてオキセタン、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニル基を形成していてもよく；
あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂにより形成されたＣ_３−６シクロアルキル基の炭素原子の１個が窒素で置換されてジヒドロピロイル基(dihydropyrroyl)を形成していてもよく、これはＳＯ_２Ｍｅ、Ｃ_１−４アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルでさらに置換されていてもよく；
Ｒ_ｘは、水素、ジヒドロフリル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）−（ＮＲ_ｄＲ_ｅ）、ＯＣ_１−４アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、Ｃ_１−４アルキル、または−ＯＣＦ_３であり；
Ｒ_ｃは、Ｃ_１−４アルキルであり；
Ｒ_ｄは、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり；
Ｒ_ｅは、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_ｆは、水素またはＣ_１−３アルキルであり；
ｎは、１であり；
ｍは、０または１であり；かつ
ｙは、１または２である。

【0031】

本発明は上記の特定の基のあらゆる組合せを包含するものと理解すべきである。

【0032】

本発明の化合物の具体例としては以下のものが挙げられる：
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（（トリメチルシリル）メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（１−エチルシクロブチル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（２−エチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−２−オキソ−３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−エトキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−イソプロポキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−３−（トリフルオロメトキシ）プロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２，２−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
３−（−７−（（６−シアノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル；
５−フルオロ−１−（（−２−オキソ−３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
７−（（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
７−（（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
７−（（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
７−（（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
７−（（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−ネオペンチル−７−（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
２−エチル−１−（（−７−メチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
５−クロロ−１−（（３−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル；
４−クロロ−１−（（−３−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（−３−（（４−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（−３−（２−メチルブチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
５−フルオロ−１−（（−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
４−フルオロ−１−（（−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
４−クロロ−１−（（−７−メチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（−７−エチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［３−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル−ｄ２；
４−クロロ−１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
４−ブロモ−１−（（−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
４−メトキシ−１−（（−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
５−フルオロ−１−（（−３−（（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
５−フルオロ−１−（（−３−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（２−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−エトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
４−クロロ−１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
７−（（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−３−（（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
５−フルオロ−１−（（−３−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（４−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
（５Ｓ，７Ｓ）−３−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
４−クロロ−１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（１−メチルシクロブチル）メチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル−ｄ２；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２，２−ジメチルブチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチルブチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−（シクロペンチルメチル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
４−メチル−１−（（−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル；
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
またはその薬学上許容される塩。

【0033】

化合物の製造
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成法に適合しない場合、反応条件に対して安定である好適な保護基で置換基を保護してもよいことが分かるであろう。保護基は一連の反応における好適な時点で除去し、所望の中間体または目的化合物を得ることができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて様々な置換基を保護および脱保護する方法は当業者に周知であり、それらの例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、用いる反応条件下で反応性があるように特異的に選択することができる。こうした状況下では、それらの反応条件により、選択した置換基は、中間体化合物として有用であるかあるいは目的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換される。

【0034】

一般式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学上許容される誘導体および塩の合成は、以下のスキーム１〜３に概要を示す通りに行うことができる。以下の記載において、特に断りのない限り、基は、式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義した通りである。省略形および用語は、実施例の節の前に示されている通りである。出発物質は市販のものであるか、あるいは当業者に公知の方法を用いて市販の出発物質から製造される。

【0035】

スキーム１に示されるように、鏡像異性体的に純粋な式Ｉの化合物は、置換シクロへキセノン（Ｒ_１＝Ｈ、Ｍｅ）から多段階法で製造することができる。Ｓ，Ｓ−ヒドロベンゾインは、ベンゼン中、シクロへキセノンと縮合させて光学的に純粋なケタールを形成することができる。亜鉛およびジヨードメタンを用いたケタールオレフィンのシクロプロパン化により１つのシクロプロパンジアステレオマーが得られ、これを、メタノール中の臭化水素酸を用いて開環して臭化アルキルとすることができる。この臭化物をカリウムフタルイミドで置換し、ヒドラジンで脱保護すると第一級アミンが得られる。このアミンを置換オルト−フルオロニトロベンゼンでのＳ_ＮＡｒ２置換によりアルキル化してアニリン中間体を得ることができる。このニトロ基を酢酸中、鉄で還元し、オルトギ酸トリメチルと縮合させ、結果としてベンズイミダゾールを得ることができる。このケタールをギ酸を用いて還元すると対応するケトンが得られ、これを、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムか、またはヨウ化トリメチルスルホニウムとｔ−ブトキシドもしくは水素化ナトリウムなどの塩基かのいずれかを用いてエポキシドに変換し、シス−／トランス−エポキシドの混合物を得ることができる。

【0036】

スピロカルバメート基は二段階の手順によって導入することができる。まず、エポキシドを、高温下、アルコール溶媒（ｉＰｒＯＨ、ＭｅＯＨ、もしくはＥｔＯＨ）またはＤＭＦ中、アミンで処理してアミノアルコールを得ることができる。粗アミノアルコールを１，４−ジオキサンに溶かし、高温下、ＣＤＩで処理して式Ｉの化合物を得ることができる。

【0037】

スキーム１

【化2】

【0038】

あるいは、光学的に純粋な式１化合物は、スキーム２に示されるように製造することもできる。キラルチオ尿素触媒を用いたマイケル付加によりニトロメタンをシクロへキセノンとすることで、光学的に高密度のニトロメチルシクロヘキサノンを得ることができる。このケトンはエチレングリコールでアセトニドとして保護することができ、このニトロ基を、パラジウム炭素上での触媒的水素化を用いて還元、第一級アミンとすることができる。次に、必要なベンズイミダゾール部分を、アミンのＳ_ＮＡｒ２付加により、第一級アミンから置換２−フルオロニトロベンゼンに導入し、続いてニトロベンゼンを還元してフェニレンジアミンを得ることができる。このジアミンを酸性条件下でオルトギ酸トリメチルと縮合させて置換ベンズイミダゾールを生成することができる。次に、アセトニド保護基を酸性条件下で除去すると、ケトンを生成することができる。ケトンは、スキーム１に記載のエポキシド開環法によって式Ｉの化合物に変換することができる。

【0039】

スキーム２

【化3】

【0040】

式Ｉのラセミ化合物は、スキーム１もしくは２の改変ラセミ型を用いて、あるいはスキーム３に記載のように、３−ヒドロキシ安息香酸メチルから出発し、多段階法で製造することができる。３−ヒドロキシ安息香酸メチルを、エタノール中、アルミナ上ロジウムで水素化した後、酸化ルテニウムおよび過臭素酸ナトリウムを用い、この第二級アルコールを酸化してケトンとすることができる。このケトンは、従前にスキーム１において記載したように、エポキシドへ、続いてスピロ環式カルバメートへと変換することができる。Ｒ_１置換基の組み込みは、既製のエステルエノラートをヨードメタンなどの求電子物質でアルキル化することにより行うことができる。ベンズイミダゾール部分の導入には、メチルエステルをまずＬｉＡｌＨ_４で還元することが必要である。次に、得られたアルコールを臭化アルキルに変換することができる。この脱離基の導入により、ベンズイミダゾール基を構築する別の２つのアプローチが可能となる。この臭化物の置換の際に求核試薬として対称ベンズイミダゾールを使用すれば合成が完了でき、または２−ニトロアニリンを求核試薬として臭化物を置換することもできる。得られた２−ニトロアニリン中間体を、次に、従前に記載したようにオルトギ酸トリメチルと縮合させてベンズイミダゾールを精製することができる。あるいは、臭化物をアジ化ナトリウムで置換することもできる。このアジ化物を水素化ホウ素ナトリウムおよび塩化ニッケル（ＩＩ）で還元して第一級アミンを得ることができ、次に、スキーム１および２に従前に記載したように、これをベンズイミダゾール基へと合成することができる。

【0041】

スキーム３

【化4】

【0042】

生物活性
上述のように、式Ｉの化合物はＴＲＰＶ４拮抗薬であり、アテローム性動脈硬化症、腸管浮腫、術後腹浮腫、局部および全身浮腫に関連する疾患、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害および鬱血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺障害、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、過活動膀胱、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、心血管疾患、腎機能障害および変形性関節の治療または予防に有用である。

【0043】

式Ｉの化合物の生物活性は、ＴＲＰＶ４拮抗薬としての候補化合物の活性を測定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびin vivoモデルを用いて測定することができる。

【0044】

式（Ｉ）の化合物の生物活性を、以下の試験で実証する。

【0045】

リガンド依存性アッセイ：
ＴＲＰチャネル活性化／開口により、カルシウムをはじめとする二価および一価のカチオンの流入が起きる。生じた細胞内カルシウムの変化を、カルシウム選択的蛍光色素Ｆｌｕｏ４(MDS Analytical Technologies)を用いてモニタリングする。まず、色素を添加した細胞を試験化合物に曝して拮抗活性がないことを確認した。続いて拮抗薬を添加することにより細胞を活性化させ、拮抗薬誘発性の活性化の阻害を記録した。マクロファージスカベンジャー受容体クラスＩＩ（ＨＥＫ−２９３−ＭＳＲ−ＩＩ）を安定発現し、ヒトＴＲＰＶ４遺伝子を発現する１％ＢａｃＭａｍ（J.P. Condreay, S.M. Witherspoon, W.C. Clay and T.A. Kost, Proc Natl Acad Sci 96 (1999), pp. 127-132）ウイルスを形質導入したヒト胎児腎臓２９３細胞を、３８４ウェルポリ−Ｄ−リジンコートプレートに５０μＬの容量で１５０００細胞／ウェルとして播種した。細胞を、３７度および５％ＣＯ_２で２４時間インキュベートした。次に、培地を、テカンプレート洗浄機を用いて吸引し、２０μＬの色素添加バッファー：ＨＢＳＳ、５００μＭのブリリアントブラック(MDS Analytical Technologies)、２μＭのＦｌｕｏ−４に置き換えた。その後、色素添加プレートを暗所で室温にて１〜１．５時間インキュベートした。ＨＢＳＳ（１．５ｍＭ塩化カルシウム、１．５ｍＭ塩化マグネシウムおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４を含むＨＢＳＳ）＋０．０１％Ｃｈａｐｓ中に希釈した試験化合物１０μＬをこのプレートに加え、暗所で室温にて１０分間インキュベートした後、１０μＬの拮抗薬を拮抗薬ＥＣ８０と等しい終濃度で加えた。ＦＬＩＰＲｔｅｔｒａ(MDS Analytical Technologies)またはＦＬＩＰＲ３８４(MDS Analytical Technologies)を用いてカルシウム放出を測定した。

【0046】

本明細書に記載の例は総て、０．１ｎＭ〜０．５μＭの範囲のＩＣ_５０を有するＴＲＰＶ４生物活性を持っていた。

【0047】

低張圧アッセイ（ＢＨＫ細胞）：
ＢＨＫ／ＡＣ９＿ＤＭＥＭ／Ｆ１２馴化（ベビーハムスター腎臓）細胞に、ヒトＴＲＰＶ４遺伝子を発現する２％ＢａｃＭａｍウイルスを形質導入し、３８４ウェルポリ−Ｄ−リジンコートプレートに５０μＬの容量で１ウェルあたり１００００細胞として播種した。細胞を、３７度および５％ＣＯ_２で１８〜２４時間インキュベートした。翌日、培地を、テカンプレート洗浄機を用いて吸引し、２０μＬの色素添加バッファー：ＨＢＳＳバッファー（１．５ｍＭ塩化カルシウム、１．５ｍＭ塩化マグネシウムおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４を含むＨＢＳＳ）、２．５ｍＭのプロベネシド、５００μＭのブリリアントブラック、２μＭのＦｌｕｏ−４に置き換えた。この色素付加細胞を、暗所、室温にて１〜１．５時間インキュベートした。ＨＢＳＳ／Ｈ_２Ｏ（約１：２．３）＋０．０１％Ｃｈａｐｓ中に希釈した試験化合物１０μＬをプレートに加え、暗所、室温にて１０分間インキュベートした後、１０μＬの低張バッファー（Ｈ_２Ｏ＋１．５ｍＭ ＣａＣｌ_２＋約６８ｍＭ ＮａＣｌ；１４０ｍＯｓｍストック／２６０ｍＯｓｍ ＦＡＣ）を用いて低張圧誘発性の活性化の阻害を試験した。ＦＬＩＰＲｔｅｔｒａを用いて、加熱したステージ（３７度）上で反応を測定した（ｐＩＣ_５０範囲６．３〜１０．０）。

【0048】

蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）アッセイ
このＦＬＩＰＲアッセイは、Ｃａ^２＋_ｉレベルを高め得る様々な生化学経路を刺激した後の、細胞内Ｃａ^２＋（Ｃａ^２＋_ｉ）イオン濃度の変化を検出する。Ｃａ^２＋_ｉの増加は、活性化された後に細胞内に含まれるようになり、Ｃａ^２＋と結合した際に選択的に蛍光を発する色素の使用によって定量した。ヒトＴＲＰＶ４チャネルを選択的に活性化することが知られている分子（Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−３−メチルブチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；ＧＳＫ１０１６７９０Ａ）；(Thorneloe, et al., J Pharmacol Exp Ther, 326: 432, Aug 2008)を細胞に適用して、細胞外溶液からのＣａ^２＋のＴＲＰＶ４チャネル依存性流入を誘発し、分子による色素蓄積の回避を天然のＴＲＰＶ４チャネル活性の遮断の証拠と考えた。

【0049】

肺胞マクロファージは、複数の動物モデルにおいて急性肺損傷の重要なメディエーターであり、マウス肺胞マクロファージは、基本型ＴＲＰＶ４アクチベーター（ホルボールエステル４αＰＤＤ）により誘発される機能変化を示し、Ｔｒｐｖ４遺伝子産物が欠損した細胞には存在しない(Hamanaka, et al., 2010)。このような知見を鑑みて、本発明者らは、健常ヒトボランティアから得られた気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液から初代肺胞マクロファージを得た。ＢＡＬ液を遠心分離し、得られた細胞ペレットをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、再懸濁させた。次に、この溶液を遠心分離し、細胞ペレットを細胞培養培地（１０００単位／Ｌのペニシリン／１０００μｇ／Ｌのストレプトマイシンを添加した１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ）に再懸濁させた。ヒトおよび実験動物において、ＢＡＬ細胞は、大部分が肺胞マクロファージからなるが、細胞集団は、９６ウェルプレートのウェルなどのプラスチック素材へ接着させることにより、肺胞マクロファージをさらに高密度化することができる。本発明者らは、この確立された原理を用い、ヒト肺胞マクロファージを９６ウェルプレートに約４０，０００細胞／ウェルの密度で播種し、その後、５％ＣＯ_２雰囲気中、３７℃で３０〜６０分インキュベートした後、および再び同じ条件で１８〜２４時間インキュベートした後にも新鮮培地で洗浄することによって肺胞マクロファージを高密度化した。

【0050】

１８〜２４時間後、培地を吸引し、Ｅａｒｌの塩およびＬ−グルタミン、０．１％ＢＳＡ(Millipore)、４ｍＭのＦｌｕｏ−４−アセトキシメチルエステル蛍光インジケーター色素（Ｆｌｕｏ−４ ＡＭ、Invitrogen）および２．５ｍＭプロベネシドを含むＥＭＥＭ含有ロード培地１００ｍｌに置き換えた。次に、細胞を３７℃で１時間インキュベートした。前記色素含有培地を吸引除去した後、細胞を１００ｍＬのＫＲＨアッセイバッファー（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、４．６ｍＭ ＫＣｌ、１．０３ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ_３、１．０ｍＭ ＣａＣｌ_２、１．１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１１ｍＭグルコース、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ゼラチン、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。化合物の拮抗薬作用を評価するため、０．１％ＤＭＳＯ、１０および１００ｎＭの化合物または先例のある非選択性ＴＲＰＶチャネル遮断薬ルテニウムレッド（１０μＭ）を含有するＫＲＨアッセイバッファー１００ｍＬをこれらのウェルに加え、プレートを１５分間３７℃に温め、その後、ＦＬＩＰＲ(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)に入れ、そこで色素付加細胞を６ワットのアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）に曝した。基底放出蛍光を測定した後、一定の濃度範囲のＴＲＰＶ４開口薬ＧＳＫ１０１６７９０Ａ（０．３〜１０００ｎＭ）に対する細胞応答を、ＦＬＩＰＲにて５１６ｎｍ放出蛍光強度で１０分間モニタリングした。次に、イオノマイシン（１μＭ）に対する二次的応答を総てのウェルで５分間記録した。その後、各刺激薬を添加した後の各ウェルからのピーク放出をエクセルスプレッドシートにエクスポートした。各ウェルからの結果を％イオノマイシンに変換した。次に、このデータを、各処理条件に対する応答をプロットするためにＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン４．０３に移した。ビヒクルに比べて化合物の存在下でのＧＳＫ１０１６７９０Ａに対する受容体ＥＣ５０の応答のシフトを利用し、古典的Ｓｃｈｉｌｄ分析を用いて化合物効力と受容体タイプの相互作用を決定した。

【0051】

パッチクランプ試験
パッチクランプ試験は、ヒト肺胞マクロファージを含む細胞の原形質膜において、ＴＲＰＶ４含有チャネルを通るカチオン流を測定することができる。従来の全細胞パッチクランプ記録では、複数の細胞が直接互いに接触して個々の細胞の原形質膜の電気容量が交絡しないように細胞を培養する。この単細胞の膜にガラス電極を接触させると膜が破れてホールセル・コンフィグレーション(whole-cell configuration)が得られ、これにより、試験者は、その細胞の細胞質に電極（細胞内）溶液の内容物を満たし、また、細胞膜の電圧を操作することによって膜電流を誘発することができる。この細胞内液内に含まれるイオンと細胞外液内に含まれるイオンの違いに基づいてイオン勾配が確立され、これは重力による潅流システムによって細胞に分配される。適用可能であれば、ＴＲＰＶ４依存性電流を誘発する拮抗薬および／またはＴＲＰＶ４含有チャネルの遮断薬を細胞外液に加えることができる。

【0052】

ヒト初代肺胞マクロファージを、細胞間の直接接触を避けるために、カバーガラス上の増殖培地中に低密度で一晩置いた。パッチクランプ記録は全細胞モードで行った。細胞に、９５％Ｏ_２／５％ＣＯ_２ガスで曝気し、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整した、１４０ ＮａＣｌ、５ ＮａＣｌ、２ ＭｇＣｌ_２．６Ｈ_２Ｏ、５ ＣｓＣｌ_２、１０ ＨＥＰＥＳ、および１０ Ｄ−グルコース（ｍＭ：ｍＭ）からなる標準的細胞外液を潅流させた。ガラス電極を介して細胞を満たすために使用される内液は、ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整した、１４０ ＣｓＣｌ、４ ＭｇＣｌ_２、１０ Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］（ＨＥＰＥＳ）、および５ エチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）（ｍＭ：ｍＭ）からなった。５００ミリ秒の間に−８０から＋８０ｍＶへの電圧ランプをかけ、５００Ｈｚでサンプリングし、記録を１０ｋＨｚでフィルタリングした。データはｃｌａｍｐｆｉｔソフトウエアを用いて解析し、エクセルスプレッドシートまたはＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ４で解析した。

【0053】

低張細胞外液は細胞膜に伸長を引き起こすので、細胞に機械力をかけるための代用物として低張液がしばしば用いられる。低張液がＴＲＰＶ４含有イオンチャンネルを発現する細胞においてＴＲＰＶ４を活性化し、ＴＲＰＶ４依存性電流を作り出すことが実証されている(Alessandri-Haber, et al., Neuron, 39: 497, Jul 2003)ので、ＴＲＰＶ４依存性電流を誘発するために、細胞外液を、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整した、７４ ＮａＣｌ、５ ＫＣｌ、１．２ ＫＨ_２ＰＯ_４、１．３ ＭｇＣｌ_２、２．４ ＣａＣｌ_２、および２６ ＮａＨＣＯ_３（ｍＭ）からなる低張細胞外液に置き換えた。低張液が電流の変化を誘発したところで（−８０から＋８０ｍＶで定量）、化合物を低張細胞外液に加え、電流低下を定量した。

【0054】

使用の方法
本発明の化合物はＴＲＰＶ４拮抗薬であり、アテローム性動脈硬化症、腸管浮腫、術後腹浮腫、局部および全身浮腫に関連する障害、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害および鬱血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺障害、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、過活動膀胱、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、心血管疾患、腎機能障害、変形性関節症、クローン病、大腸炎、下痢、腸管不順（過敏性／低反応性）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐症、および鼓腸の治療または予防に有用である。従って、別の態様において、本発明はこのような病態を処置する方法に関する。

【0055】

本発明の処置方法は、安全かつ有効な量の、式Ｉの化合物またはその薬学上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。

【0056】

本明細書において、病態に関して「処置する」とは、（１）病態もしくは病態の１以上の生物学的兆候を改善または予防すること、（２）（ａ）病態をもたらす、もしくは病態の原因となる生体カスケードにおける１以上の点、または（ｂ）病態の１以上の生物学的兆候を妨げること、（３）病態に付随する１以上の症状もしくは作用を緩和すること、または（４）病態もしくは病態の１以上の生物学的兆候の進行を遅らせることを意味する。

【0057】

当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことが分かるであろう。医学においては、「予防」とは、薬物を予防的に投与して、病態もしくはその生物学的兆候の可能性もしくは重篤度を実質的に減じるか、またはこのような病態もしくはその生物学的兆候の発症を遅らせることを意味すると理解される。

【0058】

本明細書において、本発明の化合物または他の薬学上活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、（妥当な利益／リスク比で）患者の病態を治療するには十分であるが、重大な副作用を回避するのに十分少ない化合物の量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択する特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮する）；選択する投与経路；処置される病態；処置される病態の重篤度；処置される患者の年齢、サイズ、体重および健康状態；処置される患者の病歴；処置期間；併用療法の性質；所望の治療効果などの要因によって異なるが、当業者ならば慣例的に決定することができる。

【0059】

本明細書において「患者」は、ヒトまたは他の動物を意味する。

【0060】

本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含む、好適な任意の投与経路で投与することができる。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与および吸入による投与が挙げられる。非経口投与とは、経腸、経皮および吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または点滴によるものである。非経口投与としては、静脈内、筋肉内および皮下の注射または点滴が挙げられる。吸入とは、口を介する吸入であれ鼻道を介する吸入であれ、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への塗布ならびに眼内、耳内、膣内および鼻腔内投与が挙げられる。

【0061】

本発明の化合物は１回で投与してもよいし、または一定の時間にわたって様々な時間間隔で複数の用量が投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は１日あたり１回、２回、３回または４回投与してもよい。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してもよい。本発明の化合物の好適な投与計画は、吸収、分布および半減期などの、化合物の薬物動態学的特性によって決まるが、それは当業者によって決定可能である。加えて、そのような計画を行う期間を含む、本発明の化合物の好適な投与計画は、処置される病態、処置される病態の重篤度、処置される患者の年齢および健康状態、処置される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門的技術の範囲内の同様の要因によって決まる。当業者にはさらに、好適な投与計画は、その投与計画に対する個々の患者の応答を考慮して、あるいは個々の患者の要求の変化に応じて経時的に、調整をする必要があり得ることが理解されるであろう。

【0062】

典型的な１日用量は、選択する特定の投与経路によって変わり得る。経口投与の典型的な用量は、１人１用量あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。好ましい用量は１人あたり１０〜５００ｍｇＢＩＤである。

【0063】

さらに、本発明の化合物はプロドラッグとして投与してもよい。本明細書において、本発明の化合物の「プロドラッグ」とは、患者に投与すると最終的にin vivoにて本発明の化合物を遊離する、本化合物の機能性誘導体である。本発明の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は以下の１以上を成し得る：（ａ）in vivoにおける本化合物の作用発現の改変、（ｂ）in vivoにおける本化合物の作用持続時間の改変、（Ｃ）in vivoにおける本化合物の輸送または分布の改変、（ｄ）in vivoにおける本化合物の溶解度の改変、および（ｅ）本化合物に伴う副作用または他の問題の克服。プロドラッグの調製に用いる典型的な機能性誘導体としては、in vivoにおいて化学的または酵素的に切断される本化合物の修飾物が含まれる。このような修飾物は、ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネートおよびカルバメートの調製物を含み、当業者には周知である。

【0064】

組成物
本発明の化合物は、必ずではないが通常は、患者に投与する前に医薬組成物に製剤化される。従って、別の態様において、本発明は本発明の化合物と１種類以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。

【0065】

本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本発明の化合物が抽出できるバルク形態で調製および包装された後、散剤またはシロップ剤などとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、物理的に個別の各単位が安全かつ有効な量の本発明の化合物を含有している単位投与形で調製および包装してもよい。単位投与形で調製する場合、本発明の医薬組成物は一般に１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。

【0066】

本発明の医薬組成物は一般に、本発明の１種類の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の２種類以上の化合物を含有する。例えば、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の２種類の化合物を含有する。さらに、本発明の医薬組成物は、場合により１種類以上の付加的な薬学上有効な化合物をさらに含み得る。

【0067】

本明細書において「薬学上許容される賦形剤」とは、医薬組成物に剤形または稠度を付与することに関与する薬学上許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、患者に投与した時に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させてしまう相互作用、および薬学上許容されない医薬組成物が生じてしまう相互作用が避けられるように、その医薬組成物の他の成分と適合されなければならない。さらに、各賦形剤は、当然ながら、それを薬学上許容されるものとするのに十分高い純度としなければならない。

【0068】

本発明の化合物および薬学上許容される１または複数の賦形剤は、一般に、所望の投与経路で患者に投与するのに適合された投与形に製剤化される。例えば、投与形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ錠、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤およびカシェ剤などの経口投与、（２）再構成用の滅菌溶液、懸濁剤および散剤などの非経口投与、（３）経皮パッチなどの経皮投与、（４）坐剤などの直腸投与、（５）乾燥粉末、エアロゾル、懸濁剤および液剤などの吸入、ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、液剤、ペースト、スプレー、フォームおよびゲルなどの局所投与に適合されたものが挙げられる。

【0069】

好適な薬学上許容される賦形剤は、選択する特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学上許容される賦形剤は、その賦形剤が組成物中で果たし得る特定の機能に関して選択してもよい。例えば、特定の薬学上許容される賦形剤は、均一な投与形の製造を容易にするその能力に関して選択してもよい。特定の薬学上許容される賦形剤は、安定な投与形の製造を容易にするその能力に関して選択してもよい。特定の薬学上許容される賦形剤は、本発明の１または複数の化合物を患者に投与した後に、ある器官またはある身体部分から別の器官または別の身体部分への運搬または輸送を容易にするその能力に関して選択してもよい。特定の薬学上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるその能力に関して選択してもよい。

【0070】

好適な薬学上許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤が挙げられる。当業者ならば、特定の薬学上許容される賦形剤が、２つ以上の機能を果たし得ること、および処方物中にどれだけの量の賦形剤が存在するか、また、処方物中に存在する他の成分によって、別の機能を果たし得ることが分かるであろう。

【0071】

当業者は、本発明に用いるのに適切な量の好適な薬学上許容される賦形剤を選択することができるだけの当技術分野における知識および技術を有している。さらに、薬学上許容される賦形剤について記載し、好適な薬学上許容される賦形剤の選択において有用であり得る、当業者が利用可能な情報源が数多くある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。

【0072】

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野において一般に用いられる方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。

【0073】

一態様において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物および希釈剤または増量剤を含んでなる錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形に関する。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムならびに第二リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体投与形は結合剤をさらに含んでなってもよい。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が挙げられる。経口固体投与形は崩壊剤をさらに含んでなってもよい。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体投与形は滑沢剤をさらに含んでなってもよい。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクが挙げられる。

【0074】

化合物は、単独で投与してもよいし、またはエンドセリン受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害薬、バソプレシン受容体調節薬、利尿薬、ジゴキシン、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、強心薬、ＮＳＡＩＤ、一酸化窒素供与体、カルシウムチャネル調節薬、ムスカリン拮抗薬、ステロイド系抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、βアドレナリン受容体およびα１アドレナリン受容体二重非選択的拮抗薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬、ならびにレニン阻害薬からなる群から選択される１種類以上の他の治療薬とともに投与してもよい。

【実施例】

【0075】

以下の実施例により、本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するための指針を当業者に提供することを意図したものである。本発明の特定の実施形態について記載するが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更および改変を行うことができることが分かるであろう。

【0076】

これら実施例では、
化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）の単位で表す。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは見かけの多重度を表すものであり、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）として示される。

【0077】

フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル上で行った。

【0078】

ＬＣＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００系ＬＣＭＳシステムにて、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、５μｍカラム（３×５０ｍｍ）を用いて作成した。カラム温度は、１．２ｍＬ／分の溶媒流速で、４０℃一定に維持した。各サンプルについて、２．５分で１０〜１００％ＭｅＯＨ／水／０．１％ＴＦＡの勾配溶出を用いた。サンプル分析には、二重波長検出（２２０ｎｍ／２５４ｎｍ）を用いた。

【0079】

使用した命名プログラムはＡＣＤ Ｎａｍｅ Ｐｒｏ ６．０２またはＣｈｅｍ Ｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ１２．０である。

【0080】

以下の略語および用語は、示されている意味を一貫して有するものとした。

【0081】

【表1】

【0082】

中間体１
１−｛［（１Ｓ）−１−メチル−３−オキソシクロヘキサンイル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル

【化5】

【0083】

（２Ｒ，３Ｒ）−７−メチル−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−６−エン
（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジオール（１５０ｇ、６９９ｍｍｏｌ）および３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（７７ｇ、６９９ｍｍｏｌ）をベンゼン（１３９８ｍＬ）に懸濁させ、ＰＰＴＳ（４．３９ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）で処理した。このフラスコに、ベンゼンを満たしたディーンスタークトラップと冷却器を取り付けた。この反応物を３日間１１５℃に加熱した後、反応物を周囲温度まで冷却し、エーテルで希釈した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して赤／橙色の液体を得た（２１４ｇ、収率１００％）。この液体をそれ以上精製せずに用いた。

【0084】

（１Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４’，５’−ジフェニルスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］
フラスコ内で亜鉛末を１Ｎ ＨＣｌ（４×１００ｍＬ）で手早く洗浄して上清をデカントすることにより、亜鉛／銅結合体を新たに調製した。次に、この固体を蒸留水（４×１２０ｍＬ）、２ｍｏｌ％ＣｕＳＯ_４溶液（２×２００ｍＬ）、蒸留水（４×１２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４×１２０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（５×１００ｍＬ）で同様に洗浄した。このＥｔ_２Ｏ洗浄液を漏斗に注ぎ、真空濾過により乾燥させた。得られた固体を３Ｌのフラスコに加え、真空下５０℃で３０分間乾燥させた後、室温まで冷却した。このフラスコに添加漏斗と還流冷却器を取り付けた後、窒素でパージし、反応中、Ｎ_２下で維持した。次に、６５０ｍＬのＥｔ_２Ｏ、次いで、Ｉ_２（０．８８６ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を撹拌し、加熱還流した。還流したところで、加熱を止め、ジヨードメタン（１５０ｍＬ、１８６５ｍｍｏｌ）を、反応を制御外に還流させないようにゆっくり加えた。次に、この反応混合物に（２Ｒ，３Ｒ）−７−メチル−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−６−エン（２１４ｇ、６９８ｍｍｏｌ、６００ｍＬのＥｔ_２Ｏ中）を加え、次いで、０．５当量のジヨードメタンを追加した。この反応物を加熱還流し、反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。１．５時間後、反応物を室温まで冷却し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（８００ｍＬの水中、１７０ｇ）で急冷した。この混合物を３０分間撹拌した後、セライトで濾過した。無機物をＥｔ_２Ｏ（２Ｌ）で洗浄した後、合わせた有機液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。残渣にメタノール（３５０ｍＬ）を加え、この懸濁液を５０℃に加熱した。得られた溶液を撹拌しながら室温まで冷却して生成物を結晶化した。このスラリーを室温で一晩撹拌した後、０℃まで冷却し、さらに１時間撹拌した。このスラリーを濾過し、最少量のＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させ、目的生成物を白色固体として得た（１３７ｇ、収率６１％）。

【0085】

（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−７−（ブロモメチル）−７−メチル−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
（１Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−４’，５’−ジフェニルスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］（１３７ｇ、４２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１９９３ｍＬ）に溶かし、水中の臭化水素酸（１４５ｍＬ、１２８３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で２４時間撹拌した後、濃縮して黄色残渣を得た。この残渣にヘキサン（１Ｌ）を加え、この溶液を５分間撹拌した。ヘキサンをデカンテーションにより除去したところ、後に黄色液体が残った。ヘキサン添加の後にデカンテーションを行うこのプロセスを繰り返した。黄色液体の最終容量は１００ｍＬであった。合わせたヘキサン洗浄液を減圧下で濃縮して目的生成物を淡黄色油状物として得た（１７２ｇ、収率１００％）。この油状物をそれ以上精製せずに用いた。

【0086】

｛［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝アミン
１Ｌのフラスコに（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−７−（ブロモメチル）−７−メチル−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１７２ｇ、４２８ｍｍｏｌ）、カリウムフタルイミド（３９９ｇ、２１４０ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（９００ｍＬ）を加えた。この混合物を１３０℃で２４時間、次いで、１２０℃で４日間撹拌した。次に、この混合物を室温まで冷却し、濾過した。これらの固体をＥｔ_２Ｏで洗浄した。有機液を分液漏斗に加え、Ｅｔ_２Ｏおよび水で希釈した。エーテルを分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して目的の中間体を粘稠な橙／黄色油状物を得、これをそのまま次の反応に用いた。この油状物にメタノール（２．２５Ｌ）、次いで、ヒドラジン（４０．３ｍＬ、１２８４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を加熱還流し、反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後（２時間後）、この溶液を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣にＴＨＦを加え、この混合物を撹拌した。得られた白色固体を濾取し、濾液を濃縮した。残渣をヘキサンに溶かすことによって第３の生成物が得られた。この溶液を加熱しながら撹拌した後、室温まで冷却し、濾過した。ヘキサンを濃縮して目的生成物を淡黄色油状物として得た（１３４．７５ｇ、収率９３％）。MS (m/z) 338.2 (M+H⁺)。

【0087】

３−（｛［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル
３Ｌのフラスコ内のアセトニトリル溶液（２０４９ｍＬ）を４０℃に加熱した。次に、炭酸カリウム（１９８ｇ、１４３４ｍｍｏｌ）、１−［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メタンアミン（２４２ｇ、７１７ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（１１９ｇ、７１７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を４０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。室温で一晩撹拌を続けた。翌日、このスラリーを濾過し、固体をアセトニトリル（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得た（濃縮中、温度を約６０℃に維持した）。この粘稠な暗色残渣にＭｅＯＨを加えた。この溶液を回転蒸発器にて６０℃に加熱し、最少容量まで濃縮した。この残渣に、急速な結晶化を避けるために、加熱しながら約５００ｍＬのＭｅＯＨをゆっくり加え、この溶液を加熱還流した。還流したところで、２５０ｍＬのＭｅＯＨをゆっくり追加した。得られたスラリーを還流下で約６０分間撹拌した後、加熱を止め、このスラリーを室温まで放冷し、３日間撹拌を続けた。このスラリーを氷／水浴で約１０℃まで冷却した。約２時間撹拌を続けた後、このスラリーを濾過し、冷ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。これらの固体を減圧下で乾燥させ、目的生成物を明橙色固体として得た（２４５ｇ、収率７０．７％）。

【0088】

１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
５Ｌの三つ口フラスコに機械的撹拌装置と冷却器を取り付けた。このフラスコに３−（｛［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル（２４５．５ｇ、５０８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８９１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８９１ｍＬ）を加えた。次に、オルトギ酸トリメチル（５６１ｍＬ、５０７７ｍｍｏｌ）およびギ酸（１９５ｍＬ、５０７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６４℃で加熱した。次に、（２〜３当量）のギ酸、オルトギ酸トリメチルおよび鉄を、反応が終了するまで（３．５時間）１５分ごとに加えた。次に、この混合物を濾過して過剰な鉄を除去し、この鉄をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた粘稠な紫の残渣（残渣はギ酸を含んでいた）をそれ以上精製せずに用いた（２３５ｇ、収率１００％）。

【0089】

１−｛［（１Ｓ）−１−メチル−３−オキソシクロヘキサンイル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
ギ酸（１９４８ｍＬ）中、１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（２３５ｇ、５０８ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間７０℃に加熱した後、この溶液を減圧下で濃縮し、塩基性となるまで飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた抽出液をブラインで洗浄した後、減圧下で濃縮した。この残渣にＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を加えた後、およそ７５０ｍＬの容量まで６０℃で濃縮した。次に、このスラリーを放冷した。固体が形成され始めたところで、このスラリーを５００ｍＬのヘキサンでゆっくり希釈し、約６０℃に昇温した。５００ｍＬのヘキサンをゆっくり追加し、還流（約６８℃）まで昇温した。還流したところで、加熱を止め、この溶液を室温まで放冷し、５日間撹拌した。次に、このスラリーを濾過し、これらの固体をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて１０５．５ｇの生成物を得た（収率７８％）。濾液を濃縮し、シリカゲルに載せ、２２０ｇのカラム（シリカプラグなど）にて、カラムからの溶媒の抜き取りに真空を用いて精製し、５００ｍＬのＤＣＭ、次いで１Ｌの５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、次いで１Ｌの１００％ＤＣＭ、次いで各１Ｌの２．５％、５％、７．５％、および１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させた。画分を１Ｌずつ回収した。生成物を含有する画分を濃縮してさらに２０．４ｇ（収率１５％）の生成物を得た。MS (m/z) 268.1 (M+H⁺)。

【0090】

中間体２
１−｛［（１Ｓ）−３−オキソシクロヘキサンイル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル

【化6】

【0091】

（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−６−エン
２Ｌのフラスコに（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジオール（２００ｇ、９２４ｍｍｏｌ）、２−シクロヘキセン−１−オン（１０１ｇ、１０１７ｍｍｏｌ）、ベンゼン（１２３２ｍＬ）およびＰＰＴＳ（１１．６１ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコに冷却器とベンゼンを満たしたディーンスタークトラップを取り付けた。反応物を１８時間１１５℃に加熱した（その間にトラップは１６．８ｍＬの水を含んでおり、反応の完了を示した）。この反応物を室温まで冷却し、エーテルで希釈した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色の液体を得た。これを、１００％ヘキサン（５００ｍＬ）、次いで５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２Ｌ）、次いで１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５００ｍＬ）、次いで２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５００ｍＬ）で溶出するシリカゲルプラグに通した。生成物は最初の約２．５Ｌの溶媒中に溶出した。溶媒を除去すると淡黄色油状物が得られた。この残渣に約２７５ｍＬのヘキサンを加え、この溶液を静置すると結晶が急速に形成され始めた。室温で約１時間後、この溶液を冷蔵庫で一晩冷却した。翌日、ヘキサンをデカンテーションにより除去し、これらの固体を冷ヘキサンで洗浄した。これらの固体を減圧下、７５℃で乾燥させ、２２３．７５ｇの（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−６−エンを得た。ヘキサン溶液を濃縮し、シリカゲル（ＩＳＣＯ、３３０ｇカラム、１００ｍＬ／分、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４０分）により精製した。純粋な画分を濃縮して（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−６−エンを油状物として得、これは静置すると固化した（３０．４７ｇ）。

【0092】

（１Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ，６Ｒ）−４’，５’−ジフェニルスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］
亜鉛末を１Ｎ ＨＣｌ（４×１００ｍＬ）で手早く洗浄し、次いで蒸留水（４×１２０ｍＬ）、２ｍｏｌ％ＣｕＳＯ_４溶液（２×２００ｍＬ）、水（４×１２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４×１２０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（５×１００ｍＬ）で洗浄することにより、亜鉛／銅結合体を新たに調製した。これらの洗浄はフラスコ内で、液体をデカントして行った。Ｅｔ_２Ｏ洗浄液を漏斗に注ぎ、真空濾過により乾燥させた。得られた固体を２Ｌのフラスコに加え、真空下、１１５℃で３０分間乾燥させた後、室温まで冷却した。このフラスコに添加漏斗と還流冷却器を取り付けた後、窒素でパージし、反応中、Ｎ_２下で維持した。次に、４００ｍＬのＥｔ_２Ｏ、次いで、Ｉ_２（０．５５１ｇ、２．１７２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を撹拌し、加熱還流した。還流したところで、加熱を止め、ジヨードメタン（８７ｍＬ、１０８６ｍｍｏｌ）を、反応を制御外に還流させないようにゆっくり加えた。次に、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−６−エン（１２７ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を３５０ｍＬのエーテルに加えた後、０．５当量のジヨードメタンを加えた。この反応物を加熱還流し、反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。１．５時間後、反応物を室温まで冷却し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（９００ｍＬの水中、２３０ｇ）で急冷した。この混合物を３０分間撹拌した後、セライトで濾過した。無機物をＥｔ_２Ｏ（２Ｌ）で洗浄した後、合わせた有機液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た（１７６．４５ｇ）。この残渣にＥｔ_２Ｏ（２５０ｍＬ）を加え、この懸濁液を加熱還流した後、室温まで放冷して生成物を結晶化した。この懸濁液を３日間冷蔵庫に入れた後、エーテルをデカンテーションにより除去した。これらの固体を乾燥させて（１Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ，６Ｒ）−４’，５’−ジフェニルスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］を得た（１１２．５ｇ、収率８５％）。この材料をそれ以上精製せずに中間体として用いた。

【0093】

（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−７−（ブロモメチル）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
（４’Ｒ，５’Ｒ，６Ｒ）−４’，５’−ジフェニルスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］（１１２ｇ、３６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１７０４ｍＬ）に溶かし、水中の臭化水素酸（１２４ｍＬ、１０９７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で１８時間撹拌した後、濃縮した。残渣をヘキサンに溶かした後、ヘキサンをデカンテーションにより除去したところ、後に黄色油状物（ＨＢｒ残渣）が残った。ヘキサンを減圧下で濃縮して（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−７−（ブロモメチル）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを淡黄色油状物として得た（１３８．８８ｇ、収率９８％）。この油状物をそれ以上精製せずに用いた。

【0094】

１−［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メタンアミン
２Ｌのフラスコに（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−７−（ブロモメチル）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１４６ｇ、３７７ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１４０ｇ、７５４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（７５０ｍＬ）を加えた。この混合物を８０℃で２４時間撹拌した後、室温まで冷却した。この混合物を分液漏斗に加え、Ｅｔ_２Ｏおよび水で希釈した。エーテル層を分離し、水層をＥｔ_２Ｏで再び抽出した。合わせたエーテル抽出液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。Ｅｔ_２Ｏ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、目的の中間体を淡黄色ガラス質固体として得た。この残渣にＭｅＯＨ（１８７５ｍＬ）、次いで、ヒドラジン（３５．５ｍＬ、１１３１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を加熱還流し、反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。２時間後、溶液を室温まで冷却し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。この残渣にＴＨＦを加え、この混合物を撹拌した。生じた固体を濾去し、ＴＨＦを濃縮した。残渣を撹拌しながらヘキサンに溶かした後、室温まで冷却し、濾過した。ヘキサンを濃縮して１−［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メタンアミンを淡黄色油状物として得た（１１６．２８ｇ、収率９５％）。この油状物をそれ以上精製せずに用いた。

【0095】

３−（｛［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル
アセトニトリル（２６５４ｍＬ）中、３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（５５．５ｇ、３３４ｍｍｏｌ）、１−［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−２，３−ジフェニル−１，４ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メタンアミン（１０３ｇ、３１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８８ｇ、６３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５日間撹拌した（約２００ｍＬのＤＣＭを加えて溶解の助けとした）。得られた溶液を濾過し、固体をＭｅＣＮで洗浄した。得られた溶液を濃縮して粗生成物を得、これをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶かし、撹拌しながら結晶化させた。このスラリーを室温で一晩撹拌し、濾過し、固体を減圧下で乾燥させて３−（｛［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝アミノ）−４−ニトロベンゾニトリルを得た（１３１．４１ｇ、収率８８％）。この生成物をそれ以上精製せずに用いた。

【0096】

１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
オーバーヘッドスターラーを取り付けた３Ｌのフラスコに３−（｛［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル（１３１ｇ、２７９ｍｍｏｌ）、鉄（１５６ｇ、２７９０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）、オルトギ酸トリメチル（０．３０８Ｌ、２７９０ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．１０７Ｌ、２７９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６４℃に加熱した。さらに２〜３当量の鉄、ギ酸およびオルトギ酸トリメチルを１５分ごとに追加した。３時間後、この溶液を室温まで冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルを得た（１２５ｇ、収率１００％）。MS (m/z) 450.2 (M+H⁺)。この生成物をそれ以上精製せずに用いた。

【0097】

１−｛［（１Ｓ）−３−オキソシクロヘキサンイル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
ギ酸（１．５Ｌ）中、１−｛［（２Ｒ，３Ｒ，７Ｓ）−２，３−ジフェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（１２５ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩７０℃に加熱した。次に、濃縮によりギ酸を除去し、この混合物をＤＣＭで希釈し、塩基性となるまで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと共沸させた。次に、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で撹拌すると固体が形成した。このスラリーを室温で１５分間撹拌した後、ヘキサン（５００ｍＬ）をゆっくり加えた。このスラリーを室温で３日間撹拌した後、濾過し、ヘキサンで洗浄した。これらの固体を減圧下で乾燥させて約６１ｇの生成物を得た。濾液を濃縮し、順相クロマトグラフィー（コンビフラッシュＲｆ、（２×３３０ｇシリカカラム）、固体ロード、１００ｍＬ／分、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０〜１００％２０分、次いで、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２１０分、総ての生成物がカラムから溶出するまで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで保持）により精製し、目的生成物を黄褐色固体として得た（約７ｇ）。この材料をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶かし、加熱還流した。次に、固体が形成され始めるまでヘキサンを加えた。加熱を止め、溶液を室温まで放冷した。室温で一晩撹拌を続けた。このスラリーを濾過して目的生成物を淡黄褐色粉末として得た（３．５ｇ）。MS (m/z) 254.1(M+H⁺)。

【0098】

中間体３
１−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル

【化7】

【0099】

経路１： ２ＬのフラスコにＤＭＳＯ（６０４ｍＬ）および１−｛［（１Ｓ）−１−メチル−３−オキソシクロヘキサンイル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（１２１ｇ、４５３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を撹拌し、約３５℃に加熱し、総ての固体が溶液へ行くようにした。次に、ヨウ化トリメチルスルホニウム（１１２ｇ、５４３ｍｍｏｌ）、次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６０．９ｇ、５４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を撹拌し、室温まで冷却した。１時間後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。次に、このＤＭＳＯ溶液を分液漏斗に加え、３Ｌの水および１ＬのＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出液をブライン（２Ｌ）で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣の半分を、以下の条件：カラム：ＧｒｅｅｎＳｅｐシリカ(ES Industries)、２５ｃｍ×２１．２ｍｍ、補助溶媒：ＭｅＯＨ、％補助溶媒：２５％無勾配、流速＝６０ｇ／分、温度：周囲温度を用い、ｐｒｅｐ−ＳＦＣ（合計注入４５０回、各実施６分）により精製した。この材料の精製の後、ＳＦＣの圧力が高すぎたので精製を継続できなかった。材料の残りの暗色ＭｅＯＨ溶液を濃縮し（約７０ｇ）、ＤＣＭに溶かし、ＩＳＣＯ（８×２２０ｇカラム、７５ｍＬ／分、０〜３．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．１％ＴＥＡ）１５分、次いで、生成物が溶出するまで３．５％ＭｅＯＨで保持）にて精製した。最初の数画分が純粋なシス生成物を含んでいた。これらを濃縮し、ＳＦＣ精製からのシス生成物と合わせた。後の画分（黄色であった）を濃縮し、３×２２０ｇカラムで上記と同様に再精製した。この場合、後の数画分は純粋なトランス生成物であり、これらの画分を単離し、ＳＦＣからのトランス生成物と合わせた。総ての混合画分を合わせ、濃縮して約３６ｇの材料を得た。次に、これをＳＦＣで精製したところ、圧力の問題は起こらなかった。適当な画分を濃縮して４２．７ｇ（収率３３．５％）のトランスエポキシド（１−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル）と７２．７ｇ（５７％収率）のシスエポキシド（１−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル）を得た。MS (m/z) 282.2 (M+H⁺)。

【0100】

経路２： 下記の二段階法を用いて、シスエポキシドをトランス−エポキシドに変換することができる。

【化8】

【0101】

１−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキサンイル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
３Ｌのフラスコに１−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（９４．７ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を加えた。この材料をＥｔＯＡｃと２回共沸させて、ＳＦＣからいかなる微量のＭｅＯＨも除去した。次に、この残渣にＤＭＦ（７３１ｍＬ）および水（７３１ｍＬ）を加えた。この溶液を約１８℃まで冷却した（氷水浴を使用）。次に、水（７３１ｍＬ）中、ＴＦＡ（５１．９ｍＬ、６７３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた（約１０℃に予冷）。その後、この溶液全体を氷水浴で約１０℃まで冷却した。約２．５時間、温度を１０℃前後に保持した後、室温まで温め、一晩撹拌した。翌日、ＤＣＭ（５００ｍＬ）を加え、６Ｎ ＮａＯＨをゆっくり加えることによりこの溶液を塩基性とした。この混合物を分液漏斗に加え、ＤＣＭを分離し、水層を６Ｎ ＮａＯＨ（３００ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭ（８×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を減圧下で濃縮して、ＤＭＦを可能な限り除去した。この残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌してトランスジオールを結晶化させた。一晩撹拌した後、この溶液を約１０℃まで冷却し、固体を濾別し、ＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、４９．１５ｇの１−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキサンイル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（トランスジオール）を白色固体として得た。濾液（約６０ｇの材料、シス−ジオール、トランス−ジオール、および除去副生成物の混合物）を濃縮し、シリカゲルに載せ、３等分し、ＩＳＣＯ ＲＦ（３×３３０ｇカラム）：０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ１５分、５％で１０分間保持、次いで、５〜２５％１０分、次いで、２５％で保持により精製した。このトランスジオール生成物を結晶化からの固体と合わせ、それ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 300.2 (M+H⁺)。

【0102】

１−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
１Ｌのフラスコに１−｛［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキサンイル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（２１．２ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（６９８ｍＬ）を加え、温度を５℃まで下げた。次に、ＤＭＡＰ（６．４９ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）、トシル−Ｃｌ（２０．２５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．２３ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を撹拌し、室温まで温めた。１８時間撹拌を続けた後、溶液を分液漏斗に加え、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１Ｌ）で希釈した。ＤＣＭを分離し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で順次洗浄した。その後、ＤＣＭを相分離器に通して残留する水を除去し、濃縮し、そのまま次の工程に用いた。この黄色残渣にメタノール（６９８ｍＬ）、次いで、Ｋ_２ＣＯ_３（１０．７７ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。完了した後に、溶液を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。次に、この混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（１Ｌ）水溶液で希釈した。この溶液を３Ｌの分液漏斗に加え、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせたＤＣＭ抽出液をブラインで洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固体をＥｔＯＡｃと２回共沸させて黄色残渣を得た。残渣を減圧下で乾燥させて１−｛［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリルを黄色固体として得た（１９．９ｇ、収率９５％）。MS (m/z) 282.2 (M+H⁺)。

【0103】

中間体４
１−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル

【化9】

【0104】

ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（６３．１ｇ、２８７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１１．４６ｇ、２８７ｍｍｏｌ）を、窒素下で少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に、ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中、１−｛［（１Ｓ）−３−オキソシクロヘキサンイル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（６０．５ｇ、２３９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で滴下した。得られた淡褐色溶液を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、この混合物が９：１ トランス／シスであることを示した。次に、このＤＭＳＯ溶液を２Ｌの水に注いだ後、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせたＤＣＭ抽出液を水（２Ｌ）およびブライン（２Ｌ）で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して６８ｇの黄褐色固体を得た。この残渣に５００ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。この混合物を撹拌しながら加熱還流した。総ての固体が溶液に入ったところで、ＥｔＯＡｃの量が３２０ｍＬになるまでＥｔＯＡｃを蒸発させ、その後、加熱を止め、溶液を撹拌しながら室温まで放冷した。室温で一晩撹拌を続けた後、５℃まで冷却し、３時間撹拌した。次に、このスラリーを濾過し、最少量の冷ＥｔＯＡｃ、次いで、ヘキサンで洗浄した。得られた黄褐色固体を減圧下で乾燥させて１−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（４６ｇの９５：５ トランス：シス混合物）を得た。濾液を濃縮して１−［（３Ｓ，５Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクト−５−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（２２ｇ、６１：３９ トランス：シス混合物）を得、このプロセスを繰り返した。MS (m/z) 268 (M+H⁺)。

【0105】

実施例１
１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル

【化10】

【0106】

中間体３（０．２５０ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）に溶かし、ネオペンチルアミン（０．３８７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を８０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭおよびヘキサンに再溶解させ、再び濃縮した。この一連の手順を繰り返していかなる微量のイソプロパノールも除去した。この粗アミノアルコールを１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に再溶解させ、ＣＤＩ（０．４３２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を１１０℃で３日間撹拌した後、室温まで冷却した。粗反応混合物を濃縮し、最少量のＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ）；１６分の実施；流速５０ｍＬ／分、アットカラム希釈；溶媒Ａ：ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：水／０．１％ＴＦＡ、勾配：２０〜６０％溶媒Ａ）により精製し、標題化合物（０．２３０ｇ、収率６４％）をＴＦＡ塩として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ8.77 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 1.51, 8.53 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 14.81, 33.63 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 8.78, 22.09 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 14.30 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 1.94 - 2.07 (m, 2H), 1.71 - 1.88 (m, 2H), 1.33 - 1.57 (m, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.94 (s, 3H)。MS (m/z) 395.2 (M+H⁺)。

【0107】

以下の化合物は、中間体３または中間体４（光学的に純粋な形態またはラセミ形態）のいずれかと必要なアミン（購入されたもの、または中間体として記載されたもの、または当業者に公知の標準的な化学変換を用いて合成されたもの）を用い、実施例１の合成において記載されたものと類似の手順に従って製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。

【0108】

【表2】

【0109】

実施例１８
７−（（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン

【化11】

【0110】

中間体５
３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル

【化12】

【0111】

３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（７０．０ｇ、４６０ｍｍｏｌ）およびロジウム／アルミナ（７．５ｇ、４６０ｍｍｏｌ）を、窒素でパージした２ＬのＰａｒｒフラスコに加えた。エタノール（３００ｍＬ）を注意深く加えた後、フラスコをＰａｒｒ水素化装置にて水素圧（５５ｐｓｉ）下で１８時間振盪した。このＰａｒｒフラスコを注意深くＮ_２でパージした。この反応混合物をセライトプラグで濾過し、溶出剤を蒸発させて標題の粗化合物を得、これをそれ以上精製せずに用いた。

【0112】

中間体６
３−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル

【化13】

【0113】

酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（１．４７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および臭素酸ナトリウム（１００ｇ、６６４ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ_２Ｏ（６００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）中で合わせた。得られた黒色混合物を１０分間撹拌し、氷浴中で冷却した。３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル塩（３５ｇ、２２１ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ中に溶かし（総容量を１００ｍＬとする）、氷冷反応混合物に滴下した。温度は３０℃を超えないようにした。この反応混合物を、反応温度を約１５℃として１時間撹拌した。この反応混合物にイソプロパノールを、反応温度を約２７℃に維持するのに必要な速度で注意深く加えた。層に分け、有機層をＥｔ_２Ｏで洗浄した。合わせた有機液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。次に、これらの有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題の粗化合物（３４．５ｇ、粗収率１００％）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ3.68 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.52 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 2.23 - 2.42 (m, 2H), 1.98 - 2.15 (m, 2H), 1.82 (d, J = 10.29 Hz, 1H), 1.61 - 1.77 (m, 1H)。

【0114】

中間体７
１−オキサスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸メチル

【化14】

【0115】

Ｎ_２下、無水ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（５３．３ｇ、２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９．６９ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を３０分かけて少量ずつ加えた。この淡黄色混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、３−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（２９．０ｇ、１８６ｍｍｏｌ）で滴下処理し、その間、温度は２７℃以下に維持した。得られた反応混合物を室温までゆっくり温め、一晩撹拌した。この反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題の粗化合物（３１．８ｇ、収率８５％）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ3.66 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.65 (d, J = 1.76 Hz, 2H), 2.00 (dd J = 11.8, 13.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.85 (m, 2H), 1.60 - 1.74 (m, 1H), 1.40 - 1.56 (m, 2H), 1.17 - 1.32 (m, 1H)。

【0116】

中間体８
３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチル

【化15】

【0117】

ＭｅＯＨ（５４０ｍＬ）に溶かしたラセミ１−オキサスピロ［２．５］オクタン−５−カルボン酸メチル（３４．２ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ネオペンチルアミン（１８．４ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を還流下で２０時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して油状物とした。この粗材料を１，４−ジオキサン（５４０ｍＬ）に溶かし、ＣＤＩ（４２．３ｇ、２６１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を再び還流下で加熱した。１４時間後、反応物を濃縮して粘稠な油状物とし、水に取り、ｐＨ３まで酸性化した。この生成物をＤＣＭ（５×３００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機液を濃Ｈ_３ＰＯ_４水溶液、次いでブラインで洗浄した。次に、有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して蝋状の白色固体を得た。この固体を３３０ｇシリカゲルカラム（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０分勾配；溶出１００ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、標題化合物（４０．８ｇ、６９．７％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ3.69 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 8.78, 13.05 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 14.05, 25.35 Hz, 2H), 2.17 - 2.28 (m, 1H), 2.02 - 2.12 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 2.13, 13.68 Hz, 1H), 1.71 - 1.86 (m, 2H), 1.54 - 1.65 (m, 2H), 1.29 - 1.47 (m, 2H), 0.97 (s, 9H)。

【0118】

中間体９
７−メチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチル

【化16】

【0119】

Ｎ_２下、ＴＨＦ（４１．０ｍＬ）中、３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチル（１５．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２３８ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を用い、１時間かけて加えた。この反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。ヨードメタン（１４．９ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。この反応物を−７８℃にて水（５ｍＬ）で急冷し、ブライン（２００ｍＬ）で希釈した。この生成物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色固体を得た。この固体をＥｔ_２Ｏ（７５ｍＬ）に懸濁させ、フリットで回収した。回収した固体を冷Ｅｔ_２Ｏ（４×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、標題化合物（１３．４ｇ、収率８１％）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ3.69 (s, 3H), 3.40 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 1.77 - 1.93 (m, 4H), 1.43 - 1.69 (m, 3H), 1.35 (s, 3H), 0.96 (s, 9H)。MS (m/z) 298.1 (M+H⁺)。

【0120】

中間体１０
７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン

【化17】

【0121】

工程１： Ｎ_２下、ＴＨＦ（２０４ｍＬ）中、７−メチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチル（２４．２ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍの水素化リチウムアルミニウム（１２２ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ中１Ｍの水素化リチウムアルミニウム（０．０６１ｍＬ、６１．０ｍｍｏｌ）を追加した。３時間後、この反応物を水（５ｍＬ）で急冷し、４Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）で希釈した。この生成物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、精製のためにフロリジルで濃縮し、３３０ｇシリカゲルカラム（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０分勾配；５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５分；５０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０分勾配；７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０分；溶出１００ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、標題化合物（１４．７ｇ）を橙色油状物として、また、中間体アルデヒド生成物（７．１９ｇ）を黄色固体として得た。

【0122】

工程２： 工程１からの７−メチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルバルデヒド中間生成物（７．１９ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２７ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（１．２２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で２時間撹拌し、水（１ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（７５ｍＬ）で急冷した。この生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、精製のためにフロリジルで濃縮し、１２０ｇシリカゲルカラム（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０分勾配；５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０分；５０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０分勾配；溶出８５ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、標題化合物（６．２３ｇ、工程１と合わせた収率７５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ3.30 - 3.38 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.06 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 1.95 - 2.03 (m, 1H), 1.64 - 1.72 (m, 1H), 1.53 - 1.64 (m, 3H), 1.29 - 1.43 (m, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.96 (s, 9H)。MS (m/z) 270.2 (M+H⁺)。

【0123】

中間体１１
７−（ブロモメチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン

【化18】

【0124】

ＭｅＣＮ（２７３ｍｌ）中、７−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１４．７ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、ジブロモトリフェニルホスホラン（３４．６ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した後、４２時間８０℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、精製のためにフロリジルで濃縮し、２２０ｇシリカゲルカラム（５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０分勾配；１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０分；１５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５分勾配；５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５分；５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５分勾配；１００％ＥｔＯＡｃ、５分；溶出１００ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、標題化合物（９．７ｇ、５４％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ3.35 (dd, J = 8.78, 12.05 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.08 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 1.96 - 2.03 (m, 1H), 1.78 (dt, J = 1.95, 14.18 Hz, 1H), 1.52 - 1.65 (m, 3H), 1.28 - 1.48 (m, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.97 (s, 9H)。

【0125】

中間体１２
７−（アジドメチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン

【化19】

【0126】

ＤＭＳＯ（１７１ｍＬ）中、７−（ブロモメチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１１．３ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（２．８９ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応フラスコをブラストシールドの後ろに置き、４日間８０℃に加熱した。温度を１００℃に上げた。１６時間後、この反応物にアジ化ナトリウム（０．６６５ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間後、反応物を室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈した。この生成物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機液を水（３×４００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１０．０ｇ、粗収率９５％）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ3.33 (q, J = 8.53 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.06 (d, J = 14.00 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 1.96 - 2.05 (m, 1H), 1.83 - 1.96 (m, 1H), 1.69 (dt, J = 2.04, 14.24 Hz, 1H), 1.59 - 1.65 (m, 1H), 1.47 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 1.26 - 1.44 (m, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.97 (s, 9H)。

【0127】

中間体１３
７−（アミノメチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン

【化20】

【0128】

ＭｅＯＨ（２２６ｍＬ）中、７−（アジドメチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１０．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（８．０７ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の０℃の淡緑色溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．９３ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を６回に分けて加えた。この反応物はすぐに黒色になり、０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ（３５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）とで分液した。この二相混合物をセライトで濾過し、層に分けた。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（８．６５ｇ、粗収率９０％）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ3.33 (dd, J = 8.53, 13.80 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 2.43 (s, 2H), 1.99 (dt, J = 1.76, 13.55 Hz, 1H), 1.89 (dt, J = 3.48, 13.87 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 1.57 (dt, J = 4.11, 13.87 Hz, 1H), 1.29 - 1.47 (m, 3H), 1.15 - 1.28 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.96 (s, 9H)。

【0129】

中間体１４
７−（（（５−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ）メチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン

【化21】

【0130】

ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中、７−（アミノメチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．１００ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、４−クロロ−２−フルオロ−ニトロベンゼン（０．０６５ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０７７ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を５０℃に加熱し、１８時間撹拌した。４−クロロ−２−フルオロ−ニトロベンゼン（０．０２０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を追加し、この反応物をさらに３時間５０℃で撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、精製のために濃縮し、４０ｇシリカゲルカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５分勾配；溶出４０ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、標題化合物（０．１７５ｇ、収率１００％）を得た。MS (m/z) 424.1 (M+H⁺)。

【0131】

７−（（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、７−（（（５−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ）メチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．１００ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、鉄（３２５メッシュ）（０．１３２ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、次いでギ酸（０．０９０ｍＬ、２．３５９ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（０．２６１ｍＬ、２．３５９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６５℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳは、目的生成物への部分的変換を示した。鉄（０．１００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．２００ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）、およびオルトギ酸トリメチル（０．５００ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）を追加し、反応物を８０℃で３時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、濾紙で濾過した。回収した固体をＭｅＯＨで洗浄し、合わせたＭｅＯＨ洗浄液および濾液を濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ）；１４分実施；流速４０ｍＬ／分、アットカラム希釈を伴う；溶媒Ａ：ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：水／０．１％ＴＦＡ、勾配：１０〜９０％溶媒Ａ）により精製し、標題化合物（０．０７１ｇ、収率５２％）をＴＦＡ塩として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ8.88 (br. s., 1H), 7.89 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.63, 8.66 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.26 - 3.40 (m, 1H), 3.06 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 2.05 (br. s., 1H), 1.79 - 1.99 (m, 2H), 1.69 (d, J = 14.05 Hz, 1H), 1.58 (br. s., 1H), 1.42 (d, J = 13.80 Hz, 1H), 1.28 - 1.37 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.95 (s, 9H)。MS (m/z) 404.2 (M+H⁺)。

【0132】

実施例１９
７−（（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン

【化22】

【0133】

ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中、中間体１１（０．０５０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を含有する室温の溶液を、５，６−ジクロロベンズイミダゾール（０．０２８ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０２１ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、１３０℃に加熱した。触媒量のヨウ化カリウムを加え、反応物を１３０℃で１６時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、フリットで濾過し、濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ）；１４分実施；流速４０ｍＬ／分、アットカラム希釈を伴う；溶媒Ａ：ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：水／０．１％ＴＦＡ、勾配：１０〜９０％溶媒Ａ）を用いて精製し、標題化合物（０．０３８ｇ、収率４３％）をＴＦＡ塩として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ8.63 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.03 (s, 2H), 3.33 (dd, J = 8.78, 23.59 Hz, 2H), 2.99 (dd, J = 14.05, 50.70 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 14.31 Hz, 1H), 1.79 - 1.98 (m, 2H), 1.54 - 1.75 (m, 2H), 1.39 (d, J = 13.80 Hz, 2H), 1.28 - 1.35 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.95 (s, 9H)。MS (m/z) 438.2 (M+H⁺)。

【0134】

以下の化合物は、中間体１１および必要な置換ベンズイミダゾールを用い、中間体１１から実施例１９の変換に関して記載したものと類似の手順に従って製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。

【0135】

【表3】

【0136】

実施例２３
３−ネオペンチル−７−（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン

【化23】

【0137】

中間体１５
７−（ブロモメチル）−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン

【化24】

【0138】

中間体１５は、中間体８から、中間体１１の合成に用いたものと類似の合成順序を用いて合成した。MS (m/z) 318.1 (M⁺)。

【0139】

中間体１６
３−ネオペンチル−７−（（（２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン

【化25】

【0140】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（０．７７７ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）および７−（ブロモメチル）−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１．００ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を含有する溶液を炭酸セシウム（３．０７ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で一晩撹拌した。この冷却反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、生成物をＤＣＭに抽出した。有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を１２０ｇシリカゲルカラム（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；溶出６５ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、標題化合物（０．２６０ｇ、収率１９％）を得た。MS (m/z) 444.2 (M+H⁺)。

【0141】

３−ネオペンチル−７−（（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、３−ネオペンチル−７−（（（２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．２６０ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００ｍｍ Ｐｄ／Ｃカートリッジを備えたＨ−Ｃｕｂｅ（商標）水素化リアクター（１ｍＬ／分、２５℃、Ｈ_２圧１０バール）により水素化した。この反応物をＬＣＭＳによりモニタリングし、出発材料が消失したところで濃縮し、０．１９０ｇの粗ジアミンを得た。この粗ジアミンをオルトギ酸トリメチル（５．０ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．０１８ｍＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）に溶かし、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。この反応物を濃縮し、粗材料をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム溶液とで分液した。層に分け、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ）；１６分実施；流速５０ｍＬ／分、アットカラム希釈を伴う；溶媒Ａ：ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：水／０．１％ＴＦＡ、勾配：２０〜６０％溶媒Ａ）を用いて精製し、標題化合物（０．１３６ｇ、収率５２％）をＴＦＡ塩として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δ8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 6.84 Hz, 2H), 3.31 (dd, J = 9.03, 27.34 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 1.71 Hz, 2H), 2.11 - 2.23 (m, 1H), 1.80 (d, J = 13.67 Hz, 2H), 1.61 (br. S., 1H), 1.54 (d, J = 12.70 Hz, 1H), 1.45 (br. s., 2H), 1.34 (t, J = 13.06 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 12.21 Hz, 1H), 0.83 (s, 9H)。MS (m/z) 424.3 (M+H⁺)。

【0142】

実施例２４
２−エチル−１−（（−７−メチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル

【化26】

【0143】

中間体１７
３−（（（−７−メチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル

【化27】

【0144】

ＭｅＣＮ（１２．４ｍＬ）中、中間体１３（０．５００ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（０．３０９ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を含有する黄色溶液に、炭酸カリウム（０．３８６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物をフリットで濾過した。濾液を濃縮し、１２ｇシリカゲルカラム（５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０分勾配；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５分；溶出３０ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、標題化合物（０．６９０ｇ、収率８５％）を橙色油状物として得た。MS (m/z) 415.1 (M+H⁺)。

【0145】

２−エチル−１−（（−７−メチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
１−プロパノール（２．４１ｍＬ）中、３−（（（−７−メチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル（０．１００ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を含有する橙色溶液に、鉄（３２５メッシュ）（０．１３５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、オルトプロピオン酸トリメチル（０．３２４ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、およびプロピオン酸（０．１７９ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６５℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。この反応物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）で希釈し、０．２μｍ ＰＴＦＥ膜を備えたＡｃｒｏｄｉｓｃ ＣＲ ２５ｍｍシリンジフィルターで濾過した。濾過した溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８（３０×１５０ｍｍ）；溶媒Ａ：ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：水／０．１％ＴＦＡ；勾配：１５分で２５〜５５％溶媒Ａ；溶出２５ｍＬ／分；検出２２０ｎｍ）により精製し、標題化合物（０．０９２ｇ、収率６９％）をＴＦＡ塩として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ8.07 (br. s., 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 - 7.79 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.32 (dd, J = 8.78, 35.39 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 14.05, 43.42 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 13.55 Hz, 1H), 1.85 - 1.99 (m, J = 12.55 Hz, 2H), 1.48 - 1.77 (m, 5H), 1.20 - 1.44 (m, 8H), 0.96 (s, 9H)。MS (m/z) 423.3 (M+H⁺)。

【0146】

実施例２５
５−クロロ−１−（（３−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル

【化28】

【0147】

中間体１８
７−（アミノメチル）−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン

【化29】

【0148】

中間体１８は、中間体５から、中間体９の合成において概略を示したエステルエノラートアルキル化工程を用いずに、中間体１３の合成に関して概略を示したものと同様の合成順序を用いて合成した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ3.35 (s, 2H), 3.01 (d, J = 1.25 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 1.60 - 1.94 (m, 5H), 1.37 (td, J = 4.89, 13.36 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 12.80 Hz, 1H), 0.97 (s, 9H)。

【0149】

中間体１９
７−（（（５−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ）メチル）−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン

【化30】

【0150】

ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中、１−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．６００ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の室温懸濁液を、７−（アミノメチル）−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．４００ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５４３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を１８時間撹拌し、固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、４０ｇシリカゲルカラム（０〜１００％ＤＣＭ／ヘキサン、２０分勾配；１００％ＤＣＭ、１５分；溶出４０ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、標題化合物（０．３４０ｇ、収率４４％）を橙色固体として得た。MS (m/z) 488.1, 490.1 (M+H⁺)。

【0151】

中間体２０
２−クロロ−５−（（（−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル

【化31】

【0152】

ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−（（（５−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ）メチル）−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．２６０ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（０．３３３ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を含有する懸濁液に、１８０℃で１．５時間マイクロ波加熱を行った。この反応物を室温まで冷却し、ブライン溶液で希釈し、２０分間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、このセライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、２４ｇシリカゲルカラム（０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５分勾配；７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０分；溶出３５ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、標題化合物を橙色固体として得た。MS (m/z) 435.2 (M+H⁺)。

【0153】

５−クロロ−１−（（３−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、２−クロロ−５−（（（−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル（０．２３６ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、鉄（３２５メッシュ）（０．１５２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（０．０１５ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７５℃で４５分間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。このセライトをＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム溶液および１Ｎ ＮａＯＨ（１：１）で分液した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、紫の泡沫を得た。この残渣をギ酸（０．０６０ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（１．７２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）に溶かした。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解させた。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ）；１６分実施；流速５０ｍＬ／分、アットカラム希釈を伴う；溶媒Ａ：ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：水／０．１％ＴＦＡ、勾配：３０〜７０％溶媒Ａ）を用いて精製し、標題化合物（０．１２５ｇ、収率５７％）をＴＦＡ塩として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.07 (ddd, J = 7.53, 14.56, 24.85 Hz, 2H), 3.36 (dd, J = 8.53, 24.09 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 14.31, 32.37 Hz, 2H), 2.37 - 2.52 (m, 1H), 2.03 (d, J = 16.81 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 2.01, 12.80 Hz, 1H), 1.64 - 1.82 (m, 3H), 1.31 - 1.44 (m, 1H), 1.22 (t, J = 12.80 Hz, 1H), 0.98 - 1.11 (m, 1H), 0.95 (s, 9H)。MS (m/z) 415.2 (M+H⁺)。

【0154】

以下の化合物は、中間体１５および必要な置換ベンズイミダゾールを用い、中間体１５から実施例２５の変換に関して記載したものと類似の手順に従って製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。

【0155】

【表4】

【0156】

実施例３１
４−クロロ−１−（（−７−メチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル

【化32】

【0157】

中間体２１
３−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル

【化33】

【0158】

酢酸（２００ｍＬ）中、過ホウ酸ナトリウム四水和物（１３１ｇ、８５１ｍｍｏｌ）を６０℃に加熱した。酢酸（５００ｍＬ）中、４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（２９．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られた反応物を６０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、約５０％の変換率を示した。過ホウ酸ナトリウム四水和物（１４．４ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）を追加し、この反応物を７０℃２時間撹拌した後、過ホウ酸ナトリウム四水和物（７０．０ｇ、４５５ｍｍｏｌ）を追加した。この反応物を８０℃で５時間、次いで、室温で２日間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機液を水およびブラインで洗浄した。最後に、有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、半分の容量まで濃縮した。水を添加すると目的生成物の沈殿が得られ、これをフリットで回収し、水で洗浄し、真空乾燥させ、橙色固体（２７．５ｇ、粗収率８１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ7.68 (s, 1H), 7.55 (d, 1H)。

【0159】

中間体２２
３−クロロ−５−（（（−７−メチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル

【化34】

【0160】

ＭｅＣＮ（４．９７ｍＬ）中、中間体１３（０．１００ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（０．０９０ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を含有する室温の溶液に、炭酸カリウム（０．１０３ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間撹拌した後、反応物を追加の３−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（０．０３０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。この反応混合物をフリットで濾過し、精製のために濾液をフロリジルで濃縮し、１２ｇシリカゲルカラム（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０分勾配；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５分；溶出３０ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、標題化合物（０．１３７ｇ、収率７８％）を橙色固体として得た。MS (m/z) 449.1 (M+H⁺)。

【0161】

４−クロロ−１−（（−７−メチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
ＭｅＯＨ（５．４４ｍＬ）中、３−クロロ−５−（（（−７−メチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル（０．１３２ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の橙色懸濁液に、鉄（３２５メッシュ）（０．１６４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（０．３２５ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）、およびギ酸（０．１１３ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６５℃で２６時間撹拌した。オルトギ酸トリメチル（０．３２５ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．１１３ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を追加し、６５℃で２４時間撹拌を続けた。この反応物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）に懸濁させ、ヒルシュ漏斗で濾過して残留する固体を除去した。濾液を、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ）；１４分実施；流速２５ｍＬ／分、アットカラム希釈を伴う；溶媒Ａ：ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：水／０．１％ＴＦＡ、勾配：４０〜９０％溶媒Ａ）を用いて精製し、標題化合物（０．１０１ｇ、収率６２％）をＴＦＡ塩として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ8.55 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.29 (dd, J = 9.03, 20.33 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.80 (d, J = 13.55 Hz, 1H), 1.49 - 1.74 (m, 4H), 1.22 - 1.48 (m, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.85 (s, 9H)。MS (m/z) 429.2 (M+H⁺)。

【0162】

実施例３２
１−（（−７−エチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル

【化35】

【0163】

中間体２３
７−（アミノメチル）−７−エチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン

【化36】

【0164】

中間体２３は、中間体８から、中間体１３の合成に関して概略を示したものと同様の合成順序を用いて合成した。中間体９の合成において従前に強調されたように、中間体２３にはエステルエノラートのアルキル化が必要であり、ヨードエタンを用いた。NS (m/z) 283.3 (M+H⁺)。

【0165】

中間体２４
３−（（（−７−エチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル

【化37】

【0166】

ＭｅＣＮ（６．９０ｍｌ）中、７−（アミノメチル）−７−エチル−３−ネオペンチル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．１９５ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（０．１２６ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を含有する黄色溶液に、炭酸カリウム（０．１９１ｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をフリットで濾過し、濾液を精製のためにフロリジルで濃縮し、１２ｇシリカゲルカラム（５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０分勾配；２５〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５分勾配；溶出３０ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、標題化合物（０．２３２ｇ、収率７５％）を橙色固体として得た。MS (m/z) 429.2 (M+H⁺)。

【0167】

１−（（−７−エチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
ＭｅＯＨ（２．４８ｍＬ）中、３−（（（−７−エチル−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル（０．１２５ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を含有する橙色溶液に、鉄（３２５メッシュ）（０．１６３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（０．３２２ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）、およびギ酸（０．１１２ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６５℃で２１時間撹拌した。オルトギ酸トリメチル（（０．３２２ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．１１２ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を追加し、この反応物を６５℃でさらに４時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）で希釈し、０．２μｍ ＰＴＦＥ膜を備えたＡｃｒｏｄｉｓｃ ＣＲ ２５ｍｍシリンジフィルターで濾過した。濾過した溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ）；１５分実施；溶出２５ｍＬ／分；溶媒Ａ：ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：水／０．１％ＴＦＡ、勾配：３０〜６０％溶媒Ａ）により精製し、標題化合物（０．１３９ｇ、収率８８％）をＴＦＡ塩として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ8.65 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 1.25, 8.53 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.31 (dd, J = 8.78, 22.84 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 14.31, 38.15 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 13.55 Hz, 2H), 1.81 - 1.97 (m, 2H), 1.58 - 1.75 (m, 3H), 1.10 - 1.29 (m, 3H), 1.06 (t, J = 7.40 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H); MS (m/z) 409.2 (M+H⁺)。

【0168】

実施例３３
１−｛［３−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル−ｄ２

【化38】

【0169】

中間体２５
３−（２，２−ジメチルプロピル）−７−（ヒドロキシメチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン−ｄ２

【化39】

【0170】

ＴＨＦ（１３．８ｍＬ）中、中間体８（１．００ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を含有する−７８℃の溶液をＴＨＦ中１Ｍの重水素化リチウムアルミニウム（３．８８ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。−７８℃で２時間撹拌した後、この反応物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。層に分け、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、精製のためにフロリジルで濃縮し、１２ｇシリカゲルカラム（５〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０分勾配；３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５分；３５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、７分勾配；５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３分勾配；１００％ＥｔＯＡｃ、５分；溶出３０ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、標題化合物（０．３５０ｇ、収率３７％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ3.36 (s, 2H), 3.01 (d, J = 2.26 Hz, 2H), 1.95 - 2.12 (m, 3H), 1.67 - 1.87 (m, 3H), 1.38 (td, J = 4.89, 13.24 Hz, 1H), 1.23 (t, 1H), 0.98 - 1.07 (m, 1H), 0.97 (s, 9H); MS (m/z) 258.2 (M+H⁺)。

【0171】

中間体２６
７−（アミノメチル）−３−（２，２−ジメチルプロピル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン−ｄ２

【化40】

【0172】

中間体２６は、中間体２５から、中間体１０の中間体１３への変換に関して概略を示したものと同様の合成順序を用いて合成し、標題化合物（０．２１５ｇ、収率７５％）を淡黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ3.35 (s, 2H), 3.01 (d, J = 2.01 Hz, 2H), 1.94 - 2.10 (m, 2H), 1.63 - 1.90 (m, 4H), 1.37 (td, J = 5.02, 13.30 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 12.67 Hz, 1H), 0.97 (s, 9H), 0.91 (m, 1H)。; MS (m/z) 257.2 (M+H⁺)。

【0173】

中間体２７
３−（｛［３−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル−ｄ２

【化41】

【0174】

ＭｅＣＮ（５．４６ｍＬ）中、７−（アミノメチル）−３−（２，２−ジメチルプロピル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン−ｄ２（０．２１０ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（０．１３６ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を含有する室温の溶液に、炭酸カリウム（０．２２６ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１６時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）で急冷し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題の粗化合物（０．２７０ｇ、粗収率７８％）を得た。MS (m/z) 403.2 (M+H⁺)。

【0175】

１−｛［３−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル−ｄ２
ＭｅＯＨ（５．７１ｍＬ）中、３−（｛［（５Ｓ，７Ｓ）−３−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル−ｄ２（０．２７０ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（０．０５４ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を含有する橙／黒色懸濁液に、ギ酸アンモニウム（０．４２３ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６５℃で撹拌した。３０分後、この反応混合物にオルトギ酸トリメチル（０．７４２ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．２５７ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１時間続けた。この反応物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。セライトをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を濃縮した。粗固体をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）とで分液した。層に分け、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、精製のためにフロリジルで濃縮し、４ｇシリカゲルカラム（０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３０分勾配；３〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５分勾配；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１５分；溶出１８ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、標題化合物（０．１８９ｇ、収率７０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 1.51, 8.53 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 8.53, 23.09 Hz, 2H), 2.99 (dd, J = 14.05, 33.13 Hz, 2H), 2.39 - 2.51 (m, 1H), 1.92 - 2.07 (m, 2H), 1.66 - 1.82 (m, 3H), 1.37 (td, J = 5.27, 13.05 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 12.80 Hz, 1H), 1.09 (m, 1H), 0.95 (s, 9H); MS (m/z) 383.2 (M+H⁺)。

【0176】

実施例３４
４−クロロ−１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル

【化42】

【0177】

中間体２８
（Ｓ）−７−（ニトロメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン

【化43】

【0178】

（Ｓ）−３−（ニトロメチル）シクロヘキサノンは、Mei, K.; et al Org. Lett. 2009, 11, 2864-2867に見られる一般手順に従って合成した。ＴＨＦ（７４１ｍＬ）中、（３Ｓ）−３−（ニトロメチル）シクロヘキサノン（６４．６ｇ、４１１ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（６８．８ｍＬ、１２３３ｍｍｏｌ）を含有する室温の溶液を、窒素下、ＨＣｌ（１２．５ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏに溶かし、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた水層をＥｔ_２Ｏで洗浄した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を３３０ｇシリカゲルカラム（０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３５分勾配；溶出１００ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、標題化合物（２７．７ｇ、収率３４％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ4.29 (dd, J = 7.03, 11.80 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 3.01 Hz, 4H), 2.44 - 2.57 (m, J = 3.51, 7.26, 7.26, 11.18, 14.95 Hz, 1H), 1.68 - 1.83 (m, 4H), 1.54 - 1.68 (m, 1H), 1.42 - 1.53 (m, 1H), 1.34 (t, J = 12.17 Hz, 1H), 1.09 (ddd, J = 3.76, 12.80, 24.59 Hz, 1H)。MS (m/z) 202.1 (M+H⁺)。

【0179】

中間体２９
（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イルメタンアミン

【化44】

【0180】

１０００ｍＬのＰａｒｒボトルにてＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中、（Ｓ）−７−（ニトロメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（５．００ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でフラッシュした後、窒素下、Ｐｄ／Ｃ（１．３２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応フラスコを排気し、水素（５６ｐｓｉ）を導入し、Ｐａｒｒシェーカーにて１９時間振盪した。反応混合物を窒素流下、セライトで濾過し、濾液を濃縮し、標題の粗化合物（４．３７ｇ、粗収率１０３％）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。

【0181】

中間体３０
（Ｓ）−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イルメチル）−５−ブロモ−３−クロロ−２−ニトロアニリン

【化45】

【0182】

ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中、（Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イルメタンアミン（４．３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を含有する室温の溶液に、５−ブロモ−１−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン（６．３９ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．２１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を加えた。２１時間撹拌した後、反応物をフリットで濾過し、精製のために濾液をフロリジルで濃縮し、１２０ｇシリカゲルカラム（０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３０分勾配；溶出８５ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、標題化合物（８．４８ｇ、収率７９％）を得た。MS (m/z) 405.0, 407.0 (M+H⁺)。

【0183】

中間体３１
（Ｓ）−３−（（６−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）シクロヘキサノン

【化46】

【0184】

ＭｅＯＨ（１４２ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イルメチル）−５−ブロモ−３−クロロ−２−ニトロアニリン（８．４８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を含有する橙色懸濁液に、水（３５．６ｍＬ）、鉄（３２５メッシュ）（５．８４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（０．５５９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を６５℃で２時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、オルトギ酸トリメチル（２３．１ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）およびギ酸（８．０２ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温で１９時間撹拌した。オルトギ酸トリメチル（２３．１ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）およびギ酸（８．０２ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）を追加した。この反応物を室温で２３時間、次いで６０℃で２時間撹拌した。この反応物を追加のオルトギ酸トリメチル（１１．６ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）およびギ酸（４．０１ｍＬ、４０２ｍｍｏｌ）で処理した。６０℃で６時間撹拌を続けたところで、オルトギ酸トリメチル（２３．１ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）およびギ酸（８．０２ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）を追加した。反応物を室温で１８時間撹拌した後、セライトで濾過した。このセライトをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。この粗材料を２Ｎ ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃとで分液した。層に分け、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、精製のためにフロリジルで濃縮し、１２０ｇシリカゲルカラム（０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分勾配；２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５分勾配；溶出８５ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、標題のケトン化合物とエチレングリコールケタールの１：１混合物（５．２８ｇ、７４％）を橙色泡沫として得た。この混合物をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 343.0 (ケトン), 385.7 (ケタール) (M+H⁺)。

【0185】

中間体３２
（Ｓ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イルメチル）−６−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール

【化47】

【0186】

ＴＨＦ（１３５ｍｌ）中、６−ブロモ−４−クロロ−１−［（７Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（８．０６ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）と（３Ｓ）−３−［（６−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］シクロヘキサノン（７．１４ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を含有する褐色、室温の溶液に、エチレングリコール（３．５０ｍＬ、６２．７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．０４５ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。２１０分間撹拌した後、この反応物に２Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を加え、この生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、精製のためにフロリジルで濃縮し、１２０ｇシリカゲルカラム（０〜２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、４０分勾配；２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５分；溶出８５ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、標題化合物（５．１４ｇ、収率６１％）を橙色の泡沫として得た。MS (m/z) 385.0, 387.0 (M+H⁺)。

【0187】

中間体３３
（Ｓ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イルメチル）−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル

【化48】

【0188】

ＮＭＰ（１２．６７ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−イルメチル）−６−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．７１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の橙色溶液に、シアン化銅（Ｉ）（１．９９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波にて１８０℃で２時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、ブライン（２００ｍＬ）で希釈した。１０分間撹拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。このセライトをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１３に調整した。層に分け、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機液を水（３×４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して暗橙色の油状物を得、これを精製せずに用いた。ＬＣＭＳ分析は、この粗生成物が標題化合物と相当するケトンの混合物であることを示す。MS (m/z) 288.1(ケトン), 332.1 (標題化合物)(M+H⁺)。

【0189】

中間体３４
（Ｓ）−４−クロロ−１−（（３−オキソシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル

【化49】

【0190】

アセトン（４６．６ｍｌ）中、４−クロロ−１−［（７Ｓ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−イルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（４．４１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）と４−クロロ−１−｛［（１Ｓ）−３−オキソシクロヘキシル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（３．８３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の混合物を含有する橙色溶液に、水中２ＮのＨＣｌ（２０．０ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１５時間撹拌し、濃縮した。残渣を２Ｎ ＮａＯＨに懸濁させ、水溶液のｐＨを１３に維持しながらＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、精製のためにフロリジルで濃縮し、８０ｇシリカゲルカラム（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３５分勾配；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５分；５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分勾配；１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１５分；溶出６０ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、標題化合物および類似の臭化物（１．１５ｇ、収率２７％、２段階）を橙色固体として得た。MS (m/z) 288.1 (M+H⁺)。

【0191】

中間体３５
１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン（octan）−５−イルメチル）−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル

【化50】

【0192】

窒素下、室温で、ＤＭＳＯ（３１．８ｍＬ）中、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．３１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の黄色溶液に、水素化ナトリウム（０．２３９ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を加えた。色が消え、発泡した。室温で３０分間撹拌を続けた後、ＤＭＳＯ（７．９６ｍＬ）に溶かした４−クロロ−１−｛［（１Ｓ）−３−オキソシクロヘキシル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（１．１５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）と（３Ｓ）−３−［（６−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］シクロヘキサノン（１．３６ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の混合物を含有する溶液をゆっくり加えた。１６時間撹拌した後、ブライン溶液（２５ｍＬ）を加えた後、２Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）をｐＨ１３まで加えた。この生成物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機液を水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、精製のためにフロリジルで濃縮し、１２ｇシリカゲルカラム（０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２０分勾配；溶出３０ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、標題化合物（０．７３５ｇ、収率５５％）を得た。MS (m/z) 302.1 (M+H⁺)。

【0193】

４−クロロ−１−（（（５Ｓ，７Ｓ）−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
２０ｍＬのマイクロ波バイアルにて、ＭｅＯＨ（１４．６ｍＬ）中、１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（０．７３２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の橙色溶液に、ネオペンチルアミン（０．５７１ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。このマイクロ波バイアルにしっかり蓋をし、ブラストシールドの後ろで１１０℃で加熱した。１８時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、その後、蓋を安全に外し、反応物を濃縮した。粗生成物を１，４−ジオキサン（１４．６ｍＬ）に溶かし、得られた溶液をＣＤＩ（１．７７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１２０℃で１７時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を、０．２μｍ ＰＴＦＥ膜を備えたＡｃｒｏｄｉｓｃ ＣＲ ２５ｍｍシリンジフィルターで濾過した。この溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ）；１５分実施；溶出２５ｍＬ／分；溶媒Ａ：ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：水／０．１％ＴＦＡ、勾配：３０〜７０％溶媒Ａ）により精製し、いくらか不純物を含む標題化合物を得た。回収した固体をフロリジルに載せ、４０ｇシリカゲルカラム（０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２０分勾配；２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５分；溶出４０ｍＬ／分；検出２５４ｎｍ）で精製し、標題化合物（０．３１５ｇ、収率３３％）を白色泡沫として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ8.09 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J = 7.53, 14.56, 25.35 Hz, 2H), 3.36 (dd, J = 8.53, 23.59 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 14.05, 31.87 Hz, 2H), 2.38 - 2.53 (m, 1H), 2.01 (d, J = 2.01, 14.05 Hz, 1H), 1.90 - 1.99 (m, J = 10.79, 12.80 Hz, 1H), 1.64 - 1.81 (m, 3H), 1.31 - 1.43 (m, 1H), 1.21 (
t, J = 12.80 Hz, 1H), 0.98 - 1.10 (m, 1H), 0.95 (s, 9H); MS (m/z) 415.1 (M+H⁺)。

【0194】

以下の化合物は、ラセミ型または光学的に純粋な中間体２９のいずれかと必要な置換２−フルオロニトロベンゼンを用い、実施例３４の合成に関して記載したものと類似の手順に従って製造した。当業者に認識されるように、これらの類似例は一般反応条件の変形形態を含み得る。

【0195】

【表5】

【0196】

実施例５６
４−メチル−１−（（−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル

【化51】

【0197】

４−ブロモ−１−（（−３−ネオペンチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−７−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル（０．１００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．００ｍＬ）に溶かし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５０３ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、次いでジメチル亜鉛（１．０９ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）で処理した。ジメチル亜鉛を加えると、ガスの発生と赤みを帯びた黄色から黄褐色への変色を伴って発熱した。この反応混合物を窒素でパージし、蓋をした。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物は反応の経過に従って暗褐色となった。この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層に分け、有機液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ）；１５分実施；溶出５０ｍＬ／分；溶媒Ａ：ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：水／０．１％ＴＦＡ、勾配：３５〜６９％溶媒Ａ）により精製し、標題化合物（０．０３５ｇ、収率３１％）をＴＦＡ塩として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ8.55 (br. s., 1H), 8.19 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.21 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 3.31 (dd, J = 8.78, 18.57 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.06 - 2.21 (m, 1H), 1.81 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 13.80 Hz, 1H), 1.40 - 1.58 (m, 4H), 1.25 - 1.35 (m, 1H), 0.95 - 1.08 (m, 1H), 0.83 (s, 9H)。MS (m/z) 395.2 (M+H⁺)。

【0198】

実施例５７
１−｛［（５Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−３−（２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−７−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル

【化52】

【0199】

中間体３（１００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（１３０ｍｇ、１．７７７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶かし、１２０℃で４時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、濃縮し、ＤＣＭと共蒸発させ、無色の油状物を得た。粗生成物を１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ）に再溶解させ、カルボニルジイミダゾール（５７．６ｍｇ、０．３５５ｍｇ）を加えた。この反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。粗反応混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ）；１６分実施；流速５０ｍＬ／分、アットカラム希釈を伴う；溶媒Ａ：ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：水／０．１％ＴＦＡ、勾配：２０〜６０％溶媒Ａ）により精製し、標題化合物（１２７ｍｇ、収率６８．６％）をＴＦＡ塩として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ9.28 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.24-3.29 (m, 2H), 2.98-3.11 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。MS (m/z) 381.0 (M+H⁺)。