特許 5969190 改良された効力を備えた、ロイプロリドのポリマー送達処方物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5969190

(24)【登録日】2016年7月15日

(45)【発行日】2016年8月17日

(54)【発明の名称】改良された効力を備えた、ロイプロリドのポリマー送達処方物

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/04 20060101AFI20160804BHJP

   A61K 9/52 20060101ALI20160804BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20160804BHJP

   A61K 47/16 20060101ALI20160804BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20160804BHJP

   A61K 47/34 20060101ALI20160804BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20160804BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160804BHJP

【ＦＩ】

   A61K37/43

   A61K9/52

   A61K47/12

   A61K47/16

   A61K47/22

   A61K47/34

   A61P35/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】13

【外国語出願】

【全頁数】22

(21)【出願番号】特願2011-227390(P2011-227390)

(22)【出願日】2011年10月14日

(62)【分割の表示】特願2002-533836(P2002-533836)の分割

【原出願日】2001年9月21日

(65)【公開番号】特開2012-12418(P2012-12418A)

(43)【公開日】2012年1月19日

【審査請求日】2011年10月14日

【審判番号】不服2014-19350(P2014-19350/J1)

【審判請求日】2014年9月29日

(31)【優先権主張番号】09/666,174

(32)【優先日】2000年9月21日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】09/711,758

(32)【優先日】2000年11月13日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】505340973

【氏名又は名称】トルマー セラピューティクス， インコーポレイテッド．

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】リチャード エル． ダン

(72)【発明者】

【氏名】ジョン エス． ギャレット

(72)【発明者】

【氏名】ハリシュ ラビバラプ

(72)【発明者】

【氏名】バグヤ エル． チャンドラシーカー

【合議体】

【審判長】 大宅 郁治

【審判官】 内藤 伸一

【審判官】 大久保 元浩

(56)【参考文献】

【文献】 ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ，２０００年 ２月，［ｏｎｌｉｎｅ］，Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎｅｔ：＜ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａａｐｓｐｈａｒｍｓｃｉｔｅｃｈ．ｏｒｇ／ｖｉｅｗ．ａｓｐ？ａｒｔ＝ｐｔ０１０１０１＆ｐｄｆ＝ｙｅｓ＞（Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．１，ａｒｔｉｃｌｅ １）

【文献】 Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０００年 １月，Ｖｏｌ．１９４，Ｎｏ．２，ｐ１８１−１９１

【文献】 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０００年 ６月，Ｖｏｌ．８９，Ｎｏ．６，ｐ７３２−７４１

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61K38/00-45/08

ＣＡ（ＳＴＮ）、Ｂｉｏｓｉｓ（ＳＴＮ）、Ｍｅｄｌｉｎｅ（ＳＴＮ）、Ｅｍｂａｓｅ（ＳＴＮ）、ＪＳＴｐｌｕｓ、ＪＭＥＤｐｌｕｓ、ＪＳＴ７５８０

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒト患者における前立腺癌の処置または予防のための徐放性移植物としての使用のための流動性組成物であって、前記組成物は、
（ａ）水性媒体または体液中において不溶性である、ラクチドおよびグリコリドのコポリマーである生分解性熱可塑性ポリエステルと、
（ｂ）アミドまたはエステルである生体適合性極性非プロトン溶媒であって、水性媒体または体液中において混和性から分散性までの性質である、生体適合性極性非プロトン溶媒と、
（ｃ）患者においてＬＨＲＨレベルを減少させるのに有効な量の酢酸ロイプロリドとを含み、
前記生分解性熱可塑性ポリエステルが、平均分子量２３，０００〜４５，０００または１５，０００〜２４，０００を有し、
前記生分解性熱可塑性ポリエステルが、１個、２個または３個のヒドロキシルで置換されたＣ_１−Ｃ_１２アルキルであるカルボキシ保護基を有し、
前記生分解性熱可塑性ポリエステルが、前記組成物の３０重量％〜４０重量％、または４０重量％〜５０重量％存在し、
前記組成物が、前記ヒト患者において１ヶ月につき１回、３ヶ月につき１回、４ヶ月につき１回、または６ヶ月につき１回の投与のために処方される、
流動性組成物。

【請求項2】

ヒト患者における前立腺癌の処置または予防のための徐放性移植物としての使用のため流動性組成物であって、前記組成物は、
（ａ）水性媒体または体液中において不溶性である、ラクチドおよびグリコリドのコポリマーである生分解性熱可塑性ポリエステルと、
（ｂ）アミドまたはエステルである生体適合性極性非プロトン溶媒であって、水性媒体または体液中において混和性から分散性までの性質である、生体適合性極性非プロトン溶媒と、
（ｃ）患者においてＬＨＲＨレベルを減少させるのに有効な量の酢酸ロイプロリドとを含み、
前記生分解性熱可塑性ポリエステルが、平均分子量２３，０００〜４５，０００または１５，０００〜２４，０００を有し、
前記生分解性熱可塑性ポリエステルが、カルボキシ末端基を有し、
前記生分解性熱可塑性ポリエステルが、前記組成物の３０重量％〜４０重量％または４０重量％〜５０重量％存在し、
前記組成物が、前記ヒト患者において１ヶ月につき１回、３ヶ月につき１回、４ヶ月につき１回、または６ヶ月につき１回の投与のために処方される、
流動性組成物。

【請求項3】

前記生体適合性極性非プロトン溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである、請求項１または請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

前記生体適合性極性非プロトン溶媒が、前記組成物の６０重量％〜７０重量％存在する、請求項１または請求項２に記載の組成物。

【請求項5】

前記生体適合性極性非プロトン溶媒が、前記組成物の５０重量％〜６０重量％存在する、請求項１または請求項２に記載の組成物。

【請求項6】

前記酢酸ロイプロリドが、前記組成物の２重量％〜４重量％存在する、請求項１または請求項２に記載の組成物。

【請求項7】

前記酢酸ロイプロリドが、前記組成物の４重量％〜８重量％存在する、請求項１または請求項２に記載の組成物。

【請求項8】

注射可能な皮下送達系として処方される、請求項１または請求項２に記載の組成物。

【請求項9】

０．２０ｍＬ〜０．４０ｍＬの容量を有する、請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

０．３０ｍＬ〜０．５０ｍＬの容量を有する、請求項８に記載の組成物。

【請求項11】

前記患者が癌を有し、前記組成物の投与が癌の処置をもたらす、請求項１に記載の組成物。

【請求項12】

前記癌が前立腺癌である、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

前記カルボキシ保護基が１個のヒドロキシルで置換された６炭素アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

（発明の背景）
酢酸ロイプロリドは、ＬＨＲＨアゴニストのアナログであり、ホルモンが関連した前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、および早発思春期の待期療法に有用である。継続使用により、酢酸ロイプロリドは、下垂体の脱感作（ｄｅｓｎｓｉｔｉｚｉｎｇ）と下方制御を引き起こして下垂体−性腺系（ｐｉｔｕｉｔａｒｙ−ｇｏｎｏｄａｌ ａｘｉｓ）に作用し、黄体形成ホルモンおよび性ホルモンの循環レベルの抑制を導く。進行型前立腺癌を有する患者において、０．５ｎｇ／ｍｌ（化学的去勢レベル）以下の循環テストステロンレベルを得ることが、治療行為の好ましい薬理学的指標である。

【0002】

最初に、酢酸ロイプロリドが、アナログ溶液の毎日の皮下（ｓ．ｃ．）注射として、アメリカ合衆国で始められた。慢性的な反復性注射の不便さは、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）ミクロスフェア（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔ）に基づく、１ヶ月の持続放出性貯蔵生成物の開発により、後に排除された。現在、１ヶ月処方物、３ヶ月処方物、および４ヶ月処方物が、ミクロスフェアの筋肉内（ｉ．ｍ．）注射として広く利用可能である。

【0003】

現在のＬｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔミクロスフェアは効果的であるように見えるが、このミクロスフェア生成物を製造するのは困難であり、そして、このミクロスフェア全てが患者に適切に投与されることを確実にするために、そのミクロスフェア生成物全てが、大量の液剤を用いた深部筋肉内（ｉ．ｍ．）注射を必要とする。これらの注射は、しばしば有痛性で、組織損傷を導く。

【0004】

Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔ以外の生分解性ポリマーは、薬剤送達デバイスを含む、多数の医学適用において使用されている。概して、薬剤は、ポリマー組成物中に組み入れられ、その物体の外観を好ましい形状に形成される。その後、この固体移植物は、代表的には、ヒト、動物、鳥などの体内に、切開を介して挿入される。あるいは、これらのポリマーから構成される小さな個々の粒子が、シリンジにより体内に注射され得る。しかし、好ましくは、これらのポリマーのいくつかが、液状ポリマー組成物としてシリンジを介して注射され得る。

【0005】

生分解性徐放性薬剤送達系に有用な液状ポリマー組成物は、例えば、米国特許第４，９３８，７６３号；同第５，７０２，７１６号；同第５，７４４，１５３号；同第５，９９０，１９４号；および同第５，３２４，５１９号に記載されている。これらの組成物は、液体状態でか、あるいは溶液として、代表的にはシリンジを介して身体に投与される。一旦身体内に入ると、この組成物は凝析して固体になる。ポリマー組成物の１つの型は、体液分散性溶媒中に溶解した、非反応性熱可塑性ポリマーまたは非反応性熱可塑性コポリマーを含む。このポリマー溶液は身体内に配置され、そこでこのポリマーは、周囲の身体組織中へと溶媒が放散または拡散する際に、凝結するかまたは促進的に凝固する。これらの組成物のロイプロリドが、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔ中にあるものと同じであり、かつポリマーが類似しているので、これらの組成物は、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔと同程度に効果的であると予期される。

【0006】

しかし驚いたことに、本発明による液状ポリマー組成物は、酢酸ロイプロリドを送達する際にＬｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔよりも効果的であることが、発見された。具体的には、この酢酸ロリプロリドを含む本発明の液状ポリマー組成物を用いて得られたテストステロンレベルの方が、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔと比較してイヌで長時間で低く、そしてまたＬｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔに関する文献（Ｓｈａｒｉｆｉ，Ｒ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１４３、Ｊａｎ．，６８（１９９０））にて報告された値と比較してヒトで６ヶ月時点で低い。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

（発明の要旨）
本発明は、酢酸ロイプロリドの徐放性移植物としての使用に適した、流動性組成物を提供する。この流動性組成物は、水性媒体または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性熱可塑性ポリエステルを含む。この流動性組成物はまた、生体適合性極性非プロトン溶媒を含む。この生体適合性極性非プロトン溶媒は、アミド、エステル、カルボネート、ケトン、エーテル、またはスルホニルであり得る。この生体適合性極性非プロトン溶媒は、水性媒体または体液中において混和性から分散性までの性質である。この流動性組成物はまた、酢酸ロイプロリドを含む。この酢酸ロイプロリドは、好ましくは、この組成物の約２重量％〜約４重量％、または、この組成物の約４重量％〜約８重量％存在する。好ましくは、この流動性組成物は、注射可能な皮下送達系として処方される。この注射可能な組成物は、好ましくは、約０．２０ｍＬ〜約０．４０ｍＬまたは約０．３０ｍＬ〜約０．５０ｍＬの容量を有する。この注射可能な組成物は、好ましくは、１ヶ月につき約１回の投与、３ヶ月につき約１回の投与、または４ヶ月につき約１回の投与〜６ヶ月につき約１回の投与のために、処方される。好ましくは、この流動性組成物は、患者への注射に適した、液状組成物またはゲル組成物である。

【0008】

好ましくは、この生分解性熱可塑性ポリエステルは、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、それらのコポリマー、それらのターポリマー、またはそれらの任意の組み合わせである。より好ましくは、この生分解性熱可塑性ポリエステルは、ポリラクチド、ポリグリコリド、それらのコポリマー、それらのターポリマー、またはそれらの組み合わせである。より好ましくは、適切な生分解性熱可塑性ポリエステルは、カルボキシ末端基を有する５０／５０ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）であるか、または、保護されたカルボキシ末端基を有する７５／２５ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）である。適切な生分解性熱可塑性ポリエステルは、任意の適切な量で存在し得るが、ただし、生分解性熱可塑性ポリエステルは、水性媒体または体液中において少なくとも実質的に不溶性である。適切な生分解性熱可塑性ポリエステルは、好ましくは、この流動性組成物の約３０重量％〜約４０重量％存在するか、または、この流動性組成物の約４０重量％〜約５０重量％存在する。好ましくは、この生分解性熱可塑性ポリエステルは、平均分子量約２３，０００〜約４５，０００または約１５，０００〜約２４，０００を有する。

【0009】

好ましくは、この生体適合性極性非プロトン溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、プロピレンカルボネート、カプロラクタム、トリアセチン、またはそれらの任意の組み合わせである。より好ましくは、この生体適合性極性非プロトン溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである。好ましくは、この極性非プロトン溶媒は、その組成物の約６０重量％〜約７０重量％存在するか、または、その組成物の約４５重量％〜約５５重量％存在する。

【0010】

本発明はまた、流動性組成物を形成するための方法を提供する。この流動性組成物は、徐放性移植物として有用である。この方法は、任意の順序で、生分解性熱可塑性ポリエステル、生体適合性極性非プロトン溶媒、および酢酸ロイプロリドを混合する工程を包含する。これらの成分、それらの性質、および好ましい量は、上記に開示されるとおりである。この混合は、徐放性移植物としての使用のための流動性組成物を形成するために有効な、十分な時間、実施される。好ましくは、この生体適合性熱可塑性ポリエステルおよびこの生体適合性極性非プロトン溶媒は、混合物を形成するために一緒に混合され、その後、この混合物は、この流動性組成物を形成するため、酢酸ロイプロリドと混合される。

【0011】

本発明はまた、患者においてインサイチュで形成された生分解性移植物を提供する。この生分解性移植物生成物は、患者の身体内で流動性組成物を注射するプロセスにより調製され、生分解性固体移植物を生成するように、この生体適合性極性非プロトン溶媒が分散することを可能にする。これらの成分、それらの性質、および好ましい量は上記に開示された通りである。好ましくは、この患者はヒトである。この固体移植物は、好ましくは、この固体移植物が患者において生分解する場合に、有効量のロイプロリドを放出する。

【0012】

本発明はまた、生きている患者において、生分解性移植物をインサイチュで形成する方法を提供する。この方法は、患者の身体内に本発明の流動性組成物を注射する工程、および、生分解性固体移植物を生成するように、その生体適合性極性非プロトン溶媒が分散することを可能にする工程を包含する。この流動性組成物は、有効量の生分解性熱可塑性ポリエステル、有効量の生体適合性極性非プロトン溶媒、および有効量の酢酸ロイプロリドを含む。これらの成分、それらの性質、および好ましい量は上記に開示された通りである。好ましくは、その生分解性固体移植物は、拡散、崩壊（ｅｒｏｓｉｏｎ）、または、拡散と崩壊（ｅｒｏｓｉｏｎ）との組み合わせにより、患者においてその固体移植物が生分解する場合に、有効量の酢酸ロイプロリドを放出する。

【0013】

本発明はまた、患者において、癌を処置するか、または予防する方法を提供する。この方法は、そのような処置または予防を必要とする患者に、有効量の本発明の流動性組成物を投与する工程を包含する。具体的には、この癌は、前立腺癌であり得る。さらに、この患者は、ヒトであり得る。

【0014】

本発明はまた、患者において、ＬＨＲＨレベルを減少させる方法を提供する。この方法は、そのようなＬＨＲＨ減少を必要とする患者に、有効量の本発明の流動性組成物を投与する工程を包含する。具体的には、ＬＨＲＨレベルの減少は、子宮内膜症を処置するために有用であり得る。さらに、この患者は、ヒトであり得る。

【0015】

本発明はまた、キットも提供する。このキットは、第１容器および第２容器を含む。この第１容器は、生分解性熱可塑性ポリエステルおよび生体適合性極性非プロトン溶媒を含む、組成物を含む。この第２容器は、酢酸ロイプロリドを含む。これらの成分、それらの性質、および好ましい量は上記に開示された通りである。好ましくは、この第１容器はシリンジであり、そしてこの第２容器はシリンジである。さらに、その酢酸ロイプロリドは、好ましくは凍結乾燥されている。このキットは、好ましくは、指示書を含み得る。好ましくは、この第１容器はこの第２容器に連結され得る。より好ましくは、この第１容器およびこの第２容器は、互いに直接連結されるように、それぞれ構成されている。
本発明はまた、固体移植物を提供する。この固体移植物は、生体適合性熱可塑性ポリエステルおよび酢酸ロイプロリドを含む。この生体適合性熱可塑性ポリエステルは、水性媒体または体液中において少なくとも実質的に不溶性である。この固体移植物は、固形またはゲル状の細孔性マトリックス（ｍｉｃｒｏｐｏｒｏｕｓ ｍａｔｒｉｘ）を有し、ここで、そのマトリックスは被膜（ｓｋｉｎ）に囲まれたコア（ｃｏｒｅ）である。この固体移植物はさらに、生体適合性の有機溶媒を含み得る。この生体適合性有機溶媒は、好ましくは、水性液または体液中において混和性から分散性までの性質である。さらに、この生体適合性有機溶媒は、好ましくは、その熱可塑性ポリエステルを溶解する。この生体適合性有機溶媒の量は、存在する場合は、好ましくは、その組成物の０重量％〜約２０重量％のように少量である。さらに、この生体適合性有機溶媒の量は、好ましくは、経時的に低下する。そのコアは、好ましくは、直径約１〜約１０００ミクロンの細孔を含む。その被膜は、好ましくは、このコアの細孔の直径よりも、より小さな直径の細孔を含む。さらに、この被膜細孔は、好ましくは、そのコアと比較して、その被膜が機能上は無孔であるようなサイズである。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１） 徐放性移植物としての使用に適した流動性組成物であって、該組成物は、以下：
ａ）水性媒体または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性熱可塑性ポリエステル；
ｂ）アミド、エステル、カルボネート、ケトン、エーテル、およびスルホニルからなる群より選択される生体適合性極性非プロトン溶媒であって、ここで、該生体適合性極性非プロトン溶媒は、水性媒体または体液中において混和性から分散性までの性質である、生体適合性極性非プロトン溶媒；ならびに
ｃ）酢酸ロイプロリド
を含む、組成物。
（項目２） 前記生分解性熱可塑性ポリエステルが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、それらのコポリマー、それらのターポリマー、またはそれらの任意の組み合わせである、項目１に記載の組成物。
（項目３） 前記生分解性熱可塑性ポリエステルが、ポリラクチド、ポリグリコリド、それらのコポリマー、それらのターポリマー、またはそれらの組み合わせである、項目１に記載の組成物。
（項目４） 前記生分解性熱可塑性ポリエステルが、カルボキシ末端基を有する５０／５０ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）である、項目１に記載の組成物。
（項目５） 前記生分解性熱可塑性ポリエステルが、カルボキシ末端基を有さない７５／２５ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）である、項目１に記載の組成物。
（項目６） 前記生分解性熱可塑性ポリエステルが、前記組成物の約３０重量％〜約４０重量％、または約４０重量％〜約５０重量％存在する、項目１に記載の組成物。
（項目７） 前記生分解性熱可塑性ポリエステルが、平均分子量約２３，０００〜約４５，０００または約１５，０００〜約２４，０００を有する、項目１に記載の組成物。
（項目８） 前記生体適合性極性非プロトン溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、プロピレンカルボネート、カプロラクタム、トリアセチン、またはそれらの任意の組み合わせである、項目１に記載の組成物。
（項目９） 前記生体適合性極性非プロトン溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである、項目１に記載の組成物。
（項目１０） 前記生体適合性極性非プロトン溶媒が、前記組成物の約６０重量％〜約７０重量％存在する、項目１に記載の組成物。
（項目１１） 前記生体適合性極性非プロトン溶媒が、前記組成物の約５０重量％〜約６０重量％存在する、項目１に記載の組成物。
（項目１２） 前記酢酸ロイプロリドが、前記組成物の約２重量％〜約４重量％存在する、項目１に記載の組成物。
（項目１３） 前記酢酸ロイプロリドが、前記組成物の約４重量％〜約８重量％存在する、項目１に記載の組成物。
（項目１４） 注射可能な皮下送達系として処方された、項目１に記載の組成物。
（項目１５） 約０．２ｍＬ〜約０．４ｍＬの容量を有する、項目１４に記載の組成物。
（項目１６） 約０．３ｍＬ〜約０．５ｍＬの容量を有する、項目１４に記載の組成物。
（項目１７） １ヶ月につき約１回の投与のために処方された、項目１４に記載の組成物。
（項目１８） ３ヶ月につき約１回の投与のために処方された、項目１４に記載の組成物。
（項目１９） ４ヶ月につき約１回の投与〜６ヶ月につき約１回の投与のために処方された、項目１４に記載の組成物。
（項目２０） 徐放性移植物としての使用のための流動性組成物を形成するための方法あって、任意の順序で、以下：
ａ）水性媒体または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性熱可塑性ポリエステル；
ｂ）アミド、エステル、カルボネート、ケトン、エーテル、およびスルホニルからなる群より選択される生体適合性極性非プロトン溶媒であって；ここで、該生体適合性極性非プロトン溶媒は、水性媒体または体液中において混和性から分散性までの性質である、生体適合性極性非プロトン溶媒；ならびに
ｃ）酢酸ロイプロリド
を混合する工程を包含し、ここで、該混合する工程は、徐放性移植物としての使用のための該流動性組成物を形成するために有効な、十分な時間行われる、方法。
（項目２１） 前記生体適合性熱可塑性ポリエステルと前記生体適合性極性非プロトン溶媒が一緒に混合されて混合物が形成され、その後、該混合物が、前記酢酸ロイプロリドと混合されて前記流動性組成物が形成される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
（ａ）組成物を患者の身体内に注射すること；および
（ｂ）生体適合性極性非プロトン性溶媒を分散させて、生分解性固体移植物を形成すること、
を含む工程により、該患者においてインサイチュで形成された生分解性移植物であって、ここで、該組成物は、有効量の生分解性熱可塑性ポリエステルと；アミド、エステル、カルボネート、ケトン、エーテル、およびスルホニルからなる群より選択される、有効量の生体適合性極性非プロトン溶媒と；有効量の酢酸ロイプロリドとを含み、ここで、該生分解性熱可塑性ポリエステルは水性媒体または体液中において少なくとも実質的に不溶性であり、該生体適合性極性非プロトン溶媒は水性媒体または体液中において混和性から分散性までの性質である、生分解性移植物。
（項目２３） 前記患者がヒトである、項目２２に記載の生分解性移植物。
（項目２４） 前記固体移植物が、前記患者において生分解する場合に、該固体移植物が有効量のロイプロリドを放出する、項目２２に記載の生分解性移植物。
（項目２５） 前記生分解性固体移植物が、前記患者の身体内の組織に付着する、項目２２に記載の生分解性移植物。
（項目２６） 生きている患者において生分解性移植物をインサイチュで形成する方法であって、以下：
（ａ）患者の身体内に流動性組成物を注射する工程；および
（ｂ）生体適合性極性非プロトン溶媒を分散させて、生分解性固体移植物を生成する工程、
を包含し、ここで該流動性組成物は、水性媒体または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、有効量の生分解性熱可塑性ポリエステルと；アミド、エステル、カルボネート、ケトン、エーテル、およびスルホニルからなる群より選択される、有効量の生体適合性極性非プロトン溶媒と；有効量の酢酸ロイプロリドとを含み、ここで、該生体適合性極性非プロトン溶媒は、水性媒体または体液中において混和性から分散性までの性質である、方法。
（項目２７） 前記生分解性固体移植物が前記患者において生分解する場合に、拡散、崩壊、または、拡散と崩壊との組み合わせにより、該固体移植物が前記有効量の酢酸ロイプロリドを放出する、項目２６に記載の方法。
（項目２８） 患者の癌を処置する方法であって、そのような処置または予防を必要とする患者に、有効量の、項目１に記載の流動性組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２９） 前記癌が前立腺癌である、項目２８に記載の方法。
（項目３０） 前記患者がヒトである、項目２８に記載の方法。
（項目３１） 患者におけるＬＨＲＨレベルを減少させる方法であって、そのようなＬＨＲＨの減少を必要とする患者に、有効量の、項目１に記載の流動性組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３２） 前記ＬＨＲＨレベルの減少が、子宮内膜症を処置するために有用である、項目３１に記載の方法。
（項目３３） キットであって、
（ａ）水性媒体または体液中において少なくとも実質的に不溶性である生分解性熱可塑性ポリエステルと、アミド、エステル、カルボネート、ケトン、エーテル、およびスルホニルからなる群より選択される生体適合性極性非プロトン溶媒とを含む組成物を含む、第１容器；ならびに
（ｂ）酢酸ロイプロリドを含む、第２容器、
を含み、ここで、該生体適合性極性非プロトン溶媒は、水性媒体または体液中において混和性から分散性までの性質である、キット。
（項目３４） 前記第１容器がシリンジである、項目３３に記載のキット。
（項目３５） 前記第２容器がシリンジである、項目３３に記載のキット。
（項目３６） 前記酢酸ロイプロリドが凍結乾燥されている、項目３３に記載のキット。
（項目３７） 指示書をさらに含む、項目３３に記載のキット。
（項目３８） 前記第１容器が、前記第２容器に連結され得る、項目３３に記載のキット。
（項目３９） 前記第１容器および前記第２容器が、互いに直接連結されるようにそれぞれ構成されている、項目３３に記載のキット。
（項目４０） 固体移植物であって、
（ａ）水性媒体または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生体適合性熱可塑性ポリエステル；および
（ｂ）酢酸ロイプロリド；
を含み、ここで、
該固体移植物は、固体またはゲル状の細孔性マトリックスを有し、該マトリックスは、被膜に囲まれたコアである、固体移植物。
（項目４１） 項目４０に記載の固体移植物であって、生体適合性有機溶媒をさらに含み、該生体適合性有機溶媒は、水性液または体液において混和性から分散性までの性質であり、そして前記熱可塑性ポリエステルを溶解する、固体移植物。
（項目４２） 前記生体適合性有機溶媒の量が最小である、項目４１に記載の固体移植物。
（項目４３） 前記生体適合性有機溶媒の量が経時的に低下する、項目４１に記載の固体移植物。
（項目４４） 前記コアが、直径約１〜約１０００ミクロンの細孔を含む、項目４０に記載の固体移植物。
（項目４５） 前記被膜が、前記コアの細孔の直径より小さな直径の細孔を含む、項目４０に記載の固体移植物。
（項目４６） 前記被膜細孔は、前記コアと比較して前記被膜が機能上は無孔であるようなサイズである、項目４０に記載の固体移植物。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】図１は、イヌにおける、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）−６％ｗ／ｗ薬物およびＬｕｐｒｏｎ（登録商標）処方物投与後の、血清ロイプロリドレベルを示す。

【図2】図２は、イヌにおける、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）およびＬｕｐｒｏｎ（登録商標）９０日処方物によるテストステロン抑制を示す。

【図3】図３は、イヌ（ｎ＝８）における、２２．５ｍｇＬＡで投与された、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）およびＬｕｐｒｏｎ（登録商標）９０日処方物投与後の、血清ロイプロリドレベルを示す。

【図4】図４は、イヌ（ｎ＝８）における、２２．５ｍｇＬＡで投与された、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）およびＬｕｐｒｏｎ（登録商標）９０日処方物投与後の、血清テストステロンレベルを示す。

【図5】図５は、ラットにおける血清テストステロンレベル−４ヶ月処方物１４，８６０ダルトン対２６，２３４ダルトン、を示す。

【発明を実施するための形態】

【0017】

（発明の詳細な説明）
特定かつ好ましい、生分解性熱可塑性ポリエステルおよび極性非プロトン溶媒；熱可塑性ポリエステル、極性非プロトン溶媒、酢酸ロイプロリド、および流動性組成物の範囲；この熱可塑性ポリエステルの分子量；および、本明細書中で以下に述べられた固体移植物の範囲は、説明のためだけであり；それらは、他の、生分解性熱可塑性ポリエステルおよび極性非プロトン溶媒；熱可塑性ポリエステル、極性非プロトン溶媒、酢酸ロイプロリド、および流動性組成物の範囲；この熱可塑性ポリエステルの分子量；およびその固体移植物の範囲を除外しない。

【0018】

本発明は、徐放性移植物としての使用に関して適切な流動性組成物、この流動性組成物を形成するための方法、この流動性組成物を使用するための方法、この流動性組成物からインサイチュで形成された生分解性移植物、この生分解性移植物をインサイチュで形成する方法、インサイチュで形成されたこの生分解性移植物を使用する方法、この流動性組成物を含むキット、およびその固体移植物を提供する。この流動性組成物は、動物においてインサイチュで形成された、生分解性または生崩壊性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）の微小孔性移植物を、提供し得る。この流動性組成物は、適切な極性非プロトン溶媒と組み合わされた、生分解性熱可塑性ポリマーまたは生分解性熱可塑性コポリマーから構成される。この生分解性熱可塑性ポリエステルまたは生分解性熱可塑性コポリマーは、動物の身体内で、水または体液中に実質的に不溶性であり、生体適合性であり、そして生分解性であり、そして／または生体侵食性である。この流動性組成物は、液体またはゲルとして組織に投与され、その組織において、その移植物がインサイチュで形成される。この組成物は、生体適合性であり、そして、そのポリマーマトリックスは、移植部位で実質的な組織過敏または組織壊死を引き起こさない。その移植物は、酢酸ロイプロリドを送達するために使用され得る。

【0019】

好ましくは、この流動性組成物は、患者（例えばヒト）での注射に適した、液体またはゲルであり得る。本明細書中で使用される場合、「流動性」とは、患者の身体内に媒介物（例えばシリンジ）を介して注射される組成物の能力を言う。例えば、この組成物は、シリンジの使用により、患者の皮下に注射され得る。患者に注射されるこの組成物の能力は、この組成物の粘性に主として依存する。従って、この組成物は、この組成物を媒介物（例えばシリンジ）を介して患者の身体内に無理やり押し込み得るような、適当な粘性を有する。本明細書中で使用される場合、「液体」とは、剪断応力のもとで継続的に変形する物質である。Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、第４増補版、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，ｐ．７０７，ＮＹ，ＮＹ（１９８６）。本明細書中で使用される場合、「ゲル」とは、ゼラチン状特性、ゼリー状特性、またはコロイド状特性を有する、物質である。Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ
Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、第４増補版、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，ｐ．５６７，ＮＹ，ＮＹ（１９８６）。

【0020】

（生分解性熱可塑性ポリエステル）
流動性組成物を形成するように、固体の生分解性ポリエステルおよび酢酸ロイプロリドが生体適合性極性非プロトン溶媒に溶解されている、熱可塑性組成物が提供され、その後、この組成物は、シリンジと針とを介して投与され得る。任意の適切な生分解性熱可塑性ポリエステルが使用され得るが、ただし、この生分解性熱可塑性ポリエステルは、水性媒体または体液中において少なくとも実質的に不溶性である。適切な生分解性熱可塑性ポリエステルは、例えば、米国特許第５，３２４，５１９号；同第４，９３８，７６３号；同第５，７０２，７１６号；同第５，７４４，１５３号；および同第５，９９０，１９４号において開示され、ここで、適切な生分解性熱可塑性ポリエステルは、熱可塑性ポリマーとして開示されている。適切な生分解性熱可塑性ポリエステルの例としては、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、それらのコポリマー、それらのターポリマー、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。好ましくは、適切な生分解性熱可塑性ポリエステルは、ポリラクチド、ポリグリコリド、それらのコポリマー、それらのターポリマー、またはそれらの組み合わせである。

【0021】

この組成物中に存在する生分解性熱可塑性ポリエステルの型、分子量、および量は、その徐放性移植物の望まれる特性に主として依存する。例えば、生分解性熱可塑性ポリエステルの型、分子量、および量は、その徐放性移植物から酢酸ロイプロリドが放出される時間の長さに影響し得る。特に、本発明の１つの実施形態において、この組成物は、酢酸ロイプロリドの１ヶ月送達系を処方するために使用され得る。そのような実施形態において、その生分解性熱可塑性ポリエステルは、好ましくは、カルボキシ末端基を有する５０／５０ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）であり得；その組成物の約３０重量％〜約４０重量％存在し得；そして、平均分子量約２３，０００〜約４５，０００を有し得る。あるいは、本発明の別の実施形態において、この組成物は、酢酸ロイプロリドの３ヶ月送達系を処方するために使用され得る。そのような実施形態において、その生分解性熱可塑性ポリエステルは、好ましくは、カルボキシ末端基を有さない７５／２５ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）であり得；その組成物の約４０重量％から約５０重量％存在し得；そして、平均分子量約１５，０００〜約２４，０００を有し得る。

【0022】

７５／２５ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）のカルボキシ末端基は、適切な任意の保護基により保護され得る。適切なカルボキシ保護基は、当業者に公知である（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１、および、この中の参考文献を参照のこと）。適切な、例示カルボキシ保護基は、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキルおよび（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキルを含み、ここで、任意のアルキルまたはアリールが、必要に応じて、１つ以上（例えば、１、２、または３個）のヒドロキシにより置換され得る。好ましい保護基としては、例えば、メチル、ドデシル、および１−ヘキサノールが挙げられる。

【0023】

（熱可塑性ポリエステルの分子量）
本発明において使用されるポリマーの分子量は、この流動性組成物が中間体として使用されている限り、酢酸ロイプロリド放出速度に影響し得る。これらの条件下で、このポリマーの分子量が増加するにつれて、その系からの酢酸ロイプロリド放出速度は減少する。この現象は、酢酸ロイプロリドの制御放出のための系の処方において、有利に使用され得る。酢酸ロイプロリドの比較的迅速な放出のために、低分子量ポリマーは、好ましい放出速度を生ずるように選択され得る。比較的長時間にわたる酢酸ロイプロリドの放出のために、より高いポリマー分子量が選択され得る。従って、ポリマー系は、選択された時間にわたる酢酸ロイプロリド放出のために、最適なポリマー分子量範囲で生成され得る。

【0024】

ポリマーの分子量は、任意の種々の方法により変化され得る。この方法の選択は、ポリマー組成物の型により主として決定される。例えば、加水分解により生分解可能性である熱可塑性ポリエステルが使用される場合、その分子量は、蒸気オートクレーブ内のような、制御された加水分解により変化され得る。代表的に、重合度は、例えば、反応基の数および型、ならびに反応時間を変えることにより制御され得る。

【0025】

（極性非プロトン溶媒）
任意の適切な極性非プロトン溶媒が使用され得るが、ただし、この適切な極性非プロトン溶媒は、水性媒体または体液中において混和性から分散性までの性質である。適切な極性非プロトン溶媒は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ（２０００）；米国特許第５，３２４，５１９号；同第４，９３８，７６３号；同第５，７０２，７１６号；同第５，７４４，１５３号；および同第５，９９０，１９４号に開示されている。この適切な極性非プロトン溶媒は、この流動性組成物が、凝析または凝固するように、体液中に拡散し得るべきである。その生分解性ポリマーのためのこの極性非プロトン溶媒が、無毒性であるか、あるいは生体適合性であることもまた、好ましい。この極性非プロトン溶媒は、好ましくは、生体適合性である。適切な極性非プロトン溶媒の例としては、アミド基、エステル基、カルボネート基、ケトン基、エーテル、スルホニル基、またはそれらの組み合わせを有する、極性非プロトン溶媒が挙げられる。好ましくは、この極性非プロトン溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、プロピレンカルボネート、カプロラクタム、トリアセチン、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。より好ましくは、この極性非プロトン溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンであり得る。

【0026】

この極性非プロトン溶媒は、任意の適切な量で存在し得るが、ただし、この極性非プロトン溶媒は、水性媒体または体液中において混和性から分散性までの性質である。この組成物中に存在する生体適合性極性非プロトン溶媒の型および量は、その徐放性移植物の望まれる特性に主として依存する。例えば、生体適合性極性非プロトン溶媒の型および量は、その酢酸ロイプロリドがその徐放性移植物から放出される、時間に影響し得る。特に、本発明の１つの実施形態において、この組成物は、酢酸ロイプロリドの１ヶ月送達系を処方するために使用され得る。そのような実施形態において、その生体適合性極性非プロトン溶媒は、好ましくはＮ−メチル−２−ピロリドンであり得、そして、好ましくは、この組成物の約６０重量％〜約７０重量％存在し得る。あるいは、本発明の別の実施形態において、この組成物は、酢酸ロイプロリドの３ヶ月送達系を処方するために使用され得る。そのような実施形態において、この生体適合性極性非プロトン溶媒は、好ましくは、Ｎ−メチル−２−ピロリドンであり得、そして、好ましくは、この組成物の約５０重量％〜約６０重量％存在し得る。

【0027】

様々な極性非プロトン溶媒における生分解性熱可塑性ポリエステルの溶解度は、それらの結晶性、それらの親水性、水素結合、および分子量に依存して異なる。従って、この生分解性の熱可塑性ポリエステル全てが同じ極性非プロトン溶媒に溶解するとは限らない。しかし、それぞれの生分解性熱可塑性ポリマーまたは生分解性熱可塑性コポリマーは、それぞれの適した極性非プロトン溶媒を有する。より低分子量のポリマーは、通常は、この溶媒中で、高分子量ポリマーよりも容易に溶解する。結果として、種々の溶媒に溶解したポリマーの濃度は、ポリマーの型およびその分子量に依存して異なる。逆に、より高分子量のポリマーは、通常は、極めて低分子量のポリマーよりも速く凝析または凝固する傾向がある。さらに、より高分子量のポリマーは、低分子量物質よりも高い溶液粘性を示す傾向がある。

【0028】

例えば、乳酸の縮合により形成される低分子量のポリ乳酸は、なおも２３ゲージのシリンジ針を容易に貫流する７３重量％溶液を生ずるように、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）に溶解する。一方、ＤＬ−ラクチドの付加重合により形成されるより高分子量のポリ（ＤＬ−ラクチド）（ＤＬ−ＰＬＡ）は、たったの５０重量％でＮＭＰに溶解された場合に、同じ溶液粘性を示す。高分子量である方のポリマー溶液は、水中に配置された場合、即時に凝析する。この低分子量ポリマー溶液は、より濃縮されるが、水中に配置された場合とてもゆっくりと凝析する傾向がある。

【0029】

また、非常に高濃度の高分子量ポリマーを含む溶液は、時々、より薄い溶液よりもゆっくりと凝析または凝固する。この高濃度のポリマーは、ポリマーマトリックス内からの溶媒の拡散を妨げ、そしてその結果、ポリマー鎖を沈殿し得るマトリックス内への、水の浸透を抑えると考えられる。従って、溶媒がポリマー溶液から外に拡散し得、そして、ポリマーを凝析させるように水が内部に浸透する至適濃度が存在する。

【0030】

この酢酸ロイプロリドは、好ましくは、使用前に凍結乾燥される。代表的に、この酢酸ロイプロリドは、水性溶液に溶解され得、濾過滅菌され得、そしてシリンジ内で凍結乾燥され得る。このポリマー／溶媒溶液は、別のシリンジに充填され得る。その後、この２つのシリンジは共に連結され得、その内容物は、このポリマー／溶媒溶液およびこの酢酸ロイプロリドが効果的に一緒に混合されて流動性組成物を形成するまで、この２つのシリンジの間を前後に引かれ得る。この流動性組成物は、１つのシリンジに引き込まれ得る。その後、この２つのシリンジは外され得る。この流動性組成物を含んでいるシリンジ上に、針が差し込まれ得る。その後、この流動性組成物は、この針を介して身体内に注射され得る。この流動性組成物は、例えば米国特許第５，３２４，５１９号；同４，９３８，７６３号；同５，７０２，７１６号；同５，７４４，１５３号；および同５，９９０，１９４号；に記載されているように、または本明細書中で記載されているように、処方され得、そして患者に投与され得る。一旦適所に配置されると、この溶媒は分散し、残存するポリマーが凝析し、そして、固体構造が形成される。この溶媒は分散し、そして、そのポリマーは、凝析し、そして酢酸ロイプロリドを固体マトリックス内に捕捉または収容する。

【0031】

これらの固体移植物からの酢酸ロイプロリドの放出は、巨大なポリマーデバイスからの薬剤放出に関する、同じ一般規則に従う。酢酸ロイプロリドの放出は、この移植物のサイズおよび形、移植物内への酢酸ロイプロリドの充填、この酢酸ロイプロリドおよびその特定のポリマーに関する透過性係数、およびそのポリマーの分解、により影響され得る。送達のために選択される酢酸ロイプロリドの量に依存して、上記パラメーターは、好ましい放出の速度および放出持続時間を生じるように、薬剤送達の当業者により調整され得る。

【0032】

インサイチュでの流動性の固体形成移植物に組み込まれる酢酸ロイプロリドの量は、望ましい放出プロフィール、生物学的効果のために必要とされる酢酸ロイプロリドの濃度、および、処置のためにこの酢酸ロイプロリドが放出されるべき時間に、依存する。シリンジの針を介する注射のために受容可能な溶液または分散粘性の量を除いて、このポリマー溶液中に取り込まれる酢酸ロイプロリドの量に臨界的上限はない。この送達系に取り込まれる酢酸ロイプロリドの下限値は、単に、この酢酸ロイプロリドの活性および処置に必要とされる時間に依存する。具体的には、本発明の１つの実施形態において、この組成物は、酢酸ロイプロリドの１ヶ月送達系を処方するために使用され得る。そのような実施形態において、この酢酸ロイプロリドは、好ましくは、その組成物の約２重量％〜約４重量％存在し得る。あるいは、本発明の別の実施形態において、この組成物は、酢酸ロイプロリドの３ヶ月送達系を処方するために使用され得る。そのような実施形態において、その酢酸ロイプロリドは、好ましくはその組成物の約４重量％〜約８重量％存在し得る。この流動性システムから形成される固体移植物は、その酢酸ロイプロリドが事実上枯渇するまで、制御された速度でそのマトリックス内に含まれるその酢酸ロイプロリドを放出する。

【0033】

（投与量）
流動性組成物の投与量は、代表的には、その徐放性移植物の望ましい性質に依存する。例えば、流動性組成物の量は、その酢酸ロイプロリドがその徐放性移植物から放出される時間に影響し得る。具体的には、本発明の１つの実施形態において、この組成物は、酢酸ロイプロリドの１ヶ月送達系を処方するために使用され得る。そのような実施形態において、約０．２ｍＬ〜約０．４ｍＬのこの流動性組成物が投与され得る。あるいは、本発明の別の実施形態において、この組成物は、酢酸ロイプロリドの３ヶ月送達系を処方するために使用され得る。そのような実施形態において、約０．３ｍＬ〜約０．５ｍＬのこの流動性組成物が投与され得る。

【0034】

驚いたことに、本発明によるこの液状ポリマー組成物は、酢酸ロイプロリドを送達する際にＬｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔよりも効果的であることが、発見された。具体的には、下記の実施例において示すように、この酢酸ロリプロリドを含む本発明の液状ポリマー組成物を用いて得られたテストステロンレベルの方が、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔと比較してイヌで長時間で低く、そしてまたＬｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔに関する文献（Ｓｈａｒｉｆｉ，Ｒ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１４３、Ｊａｎ．，６８（１９９０））にて報告された値と比較してヒトで６ヶ月時点で低い。

【0035】

全ての刊行物、特許、ならびに特許出願が、あたかも参考として個々に援用される様に、本明細書中で参考として援用されている。 本発明は今、次の、限定されない実施例により示される。

【0036】

（実施例）
（実施例１）
ラクチド対グリコリド比５０／５０、および末端カルボキシル基を有するポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍから入手可能であるＲＧ ５０４Ｈ）を、３４重量％のポリマー溶液を生じるように、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）に溶解した。このＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）ポリマー溶液を、容量３３０ｍＬで雌ルアーロック取付具を備える１．２５ｃｃのポリプロピレンシリンジに充填し、２０キログレイのγ線照射に曝すことにより最後に滅菌した。γ線照射後のこのポリマーの分子量は、３２，０００ダルトンであった。酢酸ロイプロリドを水に溶解し、０．２ｍｍフィルターに通して濾過滅菌し、そして、雄ルアーロック取付具を備える１．００ｃｃのポリプロピレンシリンジに充填した。この水性溶液を凍結し、そして、その水を真空下で除去して、このペプチドの凍結乾燥ケーキ１０．２ｍｇを生じた。この２つのシリンジを使用直前に連結し、その内容物を、この２つのシリンジの間を前後に３０サイクル行ったり来たりさせて混合した。雌継手を備えるシリンジにこの処方物を引き戻し、この２つのシリンジを分離し、そして１／２インチの長さの２０ゲージの針を取り付けた。その後、７．５ｍｇの酢酸ロイプロリドを含む合計２５０ｍｇのポリマー処方物を投与するために、このシリンジの内容物を７匹の雄性ビーグル犬に皮下注射した。７．５ｍｇの酢酸ロイプロリドを含むＬｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔミクロスフェアを、第２セットの７匹のビーグル犬に筋肉内注射した。血清サンプルを、これらの犬全てから、ベースライン時ならびに１日目、３日目、７日目、１４日目、２１日目、２８日目、３５日目、４２日目、４９日目、５５日目、６３日目、７７日目、および９１日目に収集した。

【0037】

この血清サンプルを、テストステロンについてＲＩＡ法を用いて分析した。表１に示す結果は、両製品が、そのテストステロン濃度を約１４日後にはヒトの去勢レベル０．５ｎｇ／ｍＬ未満に減少させること、そして４２日目まで完全にこの効果を持続することにおいて、効果的であることを示した。概して、このＬｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔを用いて得られたこのテストステロンレベルは、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）ポリマー系を用いて観察されたテストステロンレベルよりも僅かに低いようであった。

【0038】

【表1】

（実施例２）
分子量４８，０００ダルトンを有するポリマー処方物を得るため、実施例１に記載されているのと同じポリマー溶液を０．２ｍｍフィルターに通して濾過滅菌した。その後、この滅菌したポリマー溶液を、その雌型ポリプロピレンシリンジに無菌的に充填した。また、濾過滅菌前の同じバルクポリマー溶液を４つの異なるサンプルに分割し、ポリプロピレンシリンジに充填し、このポリマーを異なる分子量に分解するため、４つの照射レベルでγ線照射に曝した。この異なる線量レベルでの照射後のポリマーは、３３，５００ダルトン、２６，５００ダルトン、２３，０００ダルトン、および２０，０００ダルトンの分子量を有した。５つの処方物全てを、上記に記載されているように酢酸ロイプロリドと混合し、雄性ビーグル犬に皮下注射した。４５日間にわたる血清テストステロンの測定は、最も低い分子量２０，０００ダルトンを有する処方物を除くこれらの処方物全てが、テストステロン濃度を去勢レベル未満に減少させることにおいて効果的であったことを示した。従って、酢酸ロイプロリドを含むこのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）ポリマー処方物は、２３，０００〜４５，０００ダルトンに及ぶ広範囲のポリマー分子量にわたり、１ヶ月間テストステロンを減少させることにおいて効果的である。

【0039】

（実施例３）
２０キログレイでのγ線照射後の、実施例１に記載されているポリマー処方物を酢酸ロイプロリドと混合し、そして８匹の雄性ビーグル犬に皮下注射した。７．５ｍｇの酢酸ロイプロリドを含むＬｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔを、８匹の雄性ビーグル犬に筋肉注射した。血清サンプルを、ベースライン時および１日目、２日目、３日目、７日目、１４日目、２２日目、２８日目、３０日目、３２日目、３４日目、および３６日目に収集した。この血清サンプルを、血清テストステロンおよび血清ロイプロリドについて、ＲＩＡにより分析した。表２に示されるこの血清テストステロン濃度の値は、両製品が、イヌにおいて、そのテストステロンをヒト去勢レベル未満に減少させることにおいて効果的であったこと示し、このＬｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔ製品が、より遅い時点で、わずかに、より効果的であるようである。この差異に関する原因は、表３に示すように、中間時点で、このＬｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔ製品についての、より高い血清ロイプロリドレベルであると考えられた。このデータに基づいて、ロイプロリドを含むこのＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）製品が効果的であるが、おそらくこのＬｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔ製品ほど効果的ではないと予期された。

【0040】

【表2】

【0041】

【表3】

（実施例４）
実施例１に記載されているポリマー処方物を、ＧＭＰ条件下で調製し、シリンジに充填し、そして２０キログレイで照射した。その後、この滅菌ポリマー溶液を、別のシリンジ中で濾過滅菌した酢酸ロイプロリドと混合した。この２つのシリンジを連結し、その内容物を一緒に３０サイクルの間混合した。そして、この内容物を、精巣摘出された前立腺癌の患者に皮下注射した。２８日間にわたり血清サンプルを収集し、有効なＲＩＡ法を用いてロイプロリド濃度を分析した。表４に示すデータは、薬物の初期バーストの後に、２８日間にわたりかなり一定のレベルが続くことを示す。これらのデータを、文献に公表されているＬｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔに関するデータと比較した場合、それらの値は非常に類似し、両製品とも前立腺癌において同じ効力を生ずると考えられる。

【0042】

【表4】

（実施例５）
極めて重要な臨床試験において、実施例４に記載されているＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）ロイプロリド製品を、前立腺癌患者に皮下（ｓ．ｃ．）注射した。６回の注射を受けるまで、２８日毎に、この患者にこの製品をもう一回注射した。血清サンプルを種々の時間に収集し、有効なＲＩＡ法によりテストステロン濃度を分析した。表５に示された値は、血清テストステロン濃度が２１日目に去勢値５０ｎｇ／ｄＬ（０．５ｎｇ／ｍＬ）に至ったことを示す。その後、このテストステロン濃度は５６日目に７．７７ｎｇ／ｄＬに低下し、この研究の残り全体にわたりこのレベルのままであった。表５に示されるように、このテストステロン濃度を、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔを用いて得られた公表されている値と比較すると、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）ロイプロリド製品の方が、ヒトにおいて、低いテストステロンレベルを示すので、効果的であることを示す。

【0043】

【表5】

（実施例６）
４５重量％のポリマーを含む溶液を生じるように、ラクチド：グリコリドのモル濃度比７５／２５を有するポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ Ｐｏｌｙｍｅｒ，Ｉｎｃ）をＮＭＰに溶解した。この溶液を、雄ルアーロック取付具を備える３．０ｃｃのポリプロピレンシリンジ中に充填し、そして、２３．２〜２４．６キログレイのγ線照射にさらすことにより最後に滅菌した。照射後のこのポリマーの分子量は、１５，０９４ダルトンであった。酢酸ロイプロリドを水に溶解し、０．２ｍｍのフィルターに通して濾過滅菌し、そして、雄ルアーロック取付具を備えるポリプロピレンシリンジに充填した。水性溶液を凍結し、そして、その水を真空により除去して、ロイプロリドの凍結乾燥ケーキを生じた。その２つのシリンジを使用直前に連結器により一緒に連結し、そして、２つのシリンジの内容物を２つのシリンジの間で前後に４０サイクル動かすことにより、それらの物質を混合して、６重量％のロイプロリド酢酸を含む処方物を提供した。その後、この生成物を、雄ルアーロック取付具を備えるシリンジに引き込み、そして１／２インチの長さの２０ゲージの針を取り付けた。

【0044】

その後、この酢酸ロイプロリドを含む処方物を、標的用量２５．６ｍｇ／ｋｇ／日で５匹の雄性ビーグル犬に皮下注射した。市販の３ヶ月Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔミクロスフェアを、同じ標的用量で、５匹の雄性ビーグル犬に筋肉内注射した。実際の投与量は、ロイプロリドを含むＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）については３１．４ｍｇ／ｋｇ／日であり、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔについては２５．３ｍｇ／ｋｇ／日であった。ベースライン時ならびに１日目、２日目、３日目、４日目、７日目、１４日目、２１日目、２８日目、３５日目、４９日目、６３日目、７１日目、８１日目、９１日目、１０５日目、１２０日目、１３４日目、および１５０日目に、それぞれのイヌから血清を収集し、そして、ＲＩＡによりテストステロンについて、およびＬＣ／ＭＳ／ＭＳによりロイプロリド濃度について分析した。

【0045】

そのデータは、この血清ロイプロリドレベルが、最初の３０日間にわたり、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔ製品と比較して、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方に関しての方が実際に高かったが、その後、次の１２０日にわたり、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔ製品と同じレベルまで減少した（図１）ことを示した。しかし、この２つの製品に関して、７０日間の間、それらのテストステロンレベルは同等であったが、その後、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔ製品は、ヒト去勢テストステロンレベルを維持しなかった。この結果は、後者の時点にわたるこの２つの製品の同等のロイプロリドレベルに基づいて、驚くべきことであった。

【0046】

（実施例７）
実施例６に記載されているのと同じポリマー処方物を調製し、そして、容量４４０ｍＬの雌ルアーロック取付具を備える１．２５ｃｃのポリプロピレンシリンジに充填した。この生成物を、２３〜２５キログレイのγ線照射に曝すことにより最後に滅菌した。照射後のこのポリマーの分子量は１４，８００ダルトンであった。酢酸ロイプロリドを水に溶解し、０．２ｍｍのフィルターを用いて濾過滅菌し、そして雄ルアーロック取付具を備える１．００ｃｃのポリプロピレンシリンジに充填した。この水性溶液を凍結し、そしてその水を真空により除去して、酢酸ロイプロリドの凍結乾燥ケーキ２８．２ｍｇを生じた。使用直前に、この２つのシリンジを一緒に連結し、その内容物をその２つのシリンジの間で前後に４０サイクル動かすことにより、その材料を混合し、６重量％の酢酸ロイプロリドを含む均質な混合物を提供した。その後、雄ルアーロック取付具を備えるシリンジに処方物を引き込み、それらのシリンジを分離し、そして１／２インチの長さの２０ゲージの針を取り付けた。

【0047】

全送達用量２２．５ｍｇの酢酸ロイプロリドを投与するために、この処方物を８匹の雄性ビーグル犬に皮下注射した。市販の３ヶ月Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔミクロスフェアを、８匹の雄性ビーグル犬に筋肉内注射した。６時間目および１２時間目、ならびに１日目、２日目、３日目、７日目、１４日目、２１日目、２８日目、３５日目、４９日目、６４日目、７７日目、および９１日目に、テストステロン濃度およびロイプロリド濃度の分析のために、血清サンプルを収集した。９１日目に、再度これらの動物に上記処方物を注射し、９１日目の６時間目および１２時間目、ならびに、再び９２日目、９３日目、９４日目、９９日目、および１０５日目にもまた、血清を収集した。表６および図３に示すように、長時間の時点で、このＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物よりもこのＬｕｐｒｏｎ（登録商標）Ｄｅｐｏｔ製品に関してのほうが、その平均血清ロイプロリド濃度は非常に高かった。しかし、表７および図４に示すように、そのテストステロン濃度は、このＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物に関しての方が実際に低かった。

【0048】

【表6】

【0049】

【表7】

（実施例８）
異なる分子量を有する４５重量％の７５／２５ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）を含む３つのポリマー処方物を調製し、そして４４０ｍＬの容量の雌ルアーロック取付具を備える１．２５ｃｃのポリプロピレンシリンジに充填した。これらのシリンジを２３〜２５キログレイのγ線照射に曝すことにより、最後に滅菌した。照射後のこれら３つのポリマーの分子量は、１１，９０１ダルトン、１３，３０８ダルトン、および２１，２６８ダルトンであった。これらのポリマー溶液を、別のシリンジ内の凍結乾燥した酢酸ロイプロリドと混合し、そして、実施例７に記載されているように、投与量２２．５ｍｇでイヌに皮下注射した。血清サンプルを、ベースライン時ならびに１日目、７日目、１４日目、２１日目、２８日目、３５日目、４２日目、５６日目、７０日目、８４日目、９８日目、１１２日目、および１２６日目に収集した。この血清を、ＲＩＡによりテストステロン濃度について分析した。２つの低分子量ポリマー処方物は、全９０日間の間、そのテストステロン濃度を去勢未満に抑制しなかったが、分子量２１，２６８ダルトンを有するポリマーが、評価された３ヶ月にわたり効果的であったことを、このデータは示した。

【0050】

（実施例９）
異なる分子量を有する４５重量％の７５／２５ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）を含む２つのポリマー処方物を調製し、１．２５ｃｃのポリプロピレンシリンジに充填した。これらのシリンジを２４〜２７キログレイのγ線照射に曝すことにより、最後に滅菌した。照射後のこの２つのポリマーの分子量は、１４，８６４ダルトンおよび２６，２３４ダルトンであった。これらのポリマー溶液を、別の１．２５ｃｃのポリプロピレンシリンジ内の凍結乾燥された酢酸ロイプロリドと混合し、そして、前後に４０サイクル動かすことにより混合し、６重量％の酢酸ロイプロリドを含む均質な混合物を生成した。その後、この内容物を一方のシリンジに引き込み、それらのシリンジを分離し、そして１／２インチの長さの２０ゲージの針を取り付けた。その後、酢酸ロイプロリドを含むこの処方物を、投与量１００ｍｇ／ｋｇ／日（１２ｍｇ／ｋｇ）で、１グループにつき５匹のラットに皮下注射した。ベースライン時ならびに３日目、７日目、１４日目、２１日目、３５日目、４９日目、６３日目、７０日目、８０日目、９１日目、１０５日目、１２０日目、および１３２日目に、これらの動物全てから血清サンプルを収集し、そして、ＲＩＡ法を用いてテストステロン濃度について分析した。図５に示すデータは、両方のポリマー分子量処方物が、１３２日間の間、テストステロンをヒトの去勢レベル未満に抑制することに効果的であったことを示す。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】