特許 5969512 哺乳動物の心血管の量を判定する方法およびシステム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5969512

(24)【登録日】2016年7月15日

(45)【発行日】2016年8月17日

(54)【発明の名称】哺乳動物の心血管の量を判定する方法およびシステム

(51)【国際特許分類】

   A61B 5/02 20060101AFI20160804BHJP

   A61B 5/05 20060101ALI20160804BHJP

   A61B 5/022 20060101ALI20160804BHJP

【ＦＩ】

   A61B5/02 AZDM

   A61B5/05 B

   A61B5/02 631Z

【請求項の数】18

【全頁数】32

(21)【出願番号】特願2013-553793(P2013-553793)

(86)(22)【出願日】2012年2月17日

(65)【公表番号】特表2014-508589(P2014-508589A)

(43)【公表日】2014年4月10日

(86)【国際出願番号】DK2012050054

(87)【国際公開番号】WO2012110042

(87)【国際公開日】20120823

【審査請求日】2015年2月17日

(31)【優先権主張番号】PA201100110

(32)【優先日】2011年2月17日

(33)【優先権主張国】DK

(31)【優先権主張番号】61/454,019

(32)【優先日】2011年3月18日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514326661

【氏名又は名称】クアルコム ライフ インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＱＵＡＬＣＯＭＭ ＬＩＦＥ，ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100105957

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100068755

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100142907

【弁理士】

【氏名又は名称】本田 淳

(72)【発明者】

【氏名】ラディン、ラース

(72)【発明者】

【氏名】ベク、デイビッド ベッチャー

【審査官】 伊知地 和之

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／０７０１３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２０１２／０１８４８２４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００９／０１９８３０２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開平０４−２５０１３５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０５３０９９１６（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特開２００９−０００３８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６１−１３５６３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００４−２５４７９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００４／０１６７４１２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開２００７−１５９７３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００１−５００３９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００３−１６９７７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００６−３２６３３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００４−２４２８５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１１−２１６１２１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０５７４９５（ＷＯ，Ａ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｂ ５／０２ − ５／０５３

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

哺乳動物の、血管を含んでなる心血管の少なくとも１つの量を判定するための方法において、
前記血管の測定部位から一定の選択した距離の範囲内に少なくとも１組の電極を当て、前記１組の電極にわたる少なくとも１つのインピーダンスパラメータを判定する工程と、
前記少なくとも１組の電極にわたって判定した少なくとも１つのインピーダンスパラメータに基づいて、前記測定部位にある前記血管の平均直径を判定または推定する工程と、
前記少なくとも１組の電極にわたって判定した少なくとも１つのインピーダンスパラメータに基づいて、前記測定部位にある前記血管の膨満感を判定する工程と、
前記血管の平均直径および前記血管の膨満感のうちの少なくとも一方に基づいて、前記測定部位の血管の脈波伝播速度および別の弾性に関連した量の少なくとも一方を判定する工程と、
判定された前記測定部位の血管の平均直径、弾性に関連した量および膨満感から前記少なくとも１つの心血管の量を計算する工程とを備える、方法。

【請求項2】

前記測定部位までの選択された距離内に少なくとも１組の電極を当てる工程と、前記少なくとも１組の電極に電気信号を与えることによって、前記少なくとも１組の電極からの電界の向きの線を、前記測定部位の血管に侵入させる、前記少なくとも１組の電極に電気信号を与える工程と、を備え、好適には前記少なくとも１組の電極の各電極は哺乳類の皮膚表面に付着される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記少なくとも１組の電極のうちの各電極が、前記哺乳動物の皮膚表面に付着する、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記少なくとも１組の電極が、１つまたは複数の基板上もしくは基板内において、互いに対して１つまたは複数の選択された距離をもって配備されている、少なくとも２つの電極からなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記電極間の電界の向きの線が前記測定部位の血管に侵入するように、１または複数の電気回路において電気的に接続される１組の電極からなる少なくとも１つのセンサが提供さ
れ、前記１組の電極にわたって電気発振信号を適用する工程と、時間の関数として前記１組の電極の少なくとも１つのインピーダンスパラメータを判定する工程とをさらに備える、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記測定部位までの選択された距離内に少なくとも１組の電極を適用する工程と、少なくとも１つの励起周波数の振動電流および／または電圧等の電気信号を前記少なくとも１組の電極、すなわち励起電極の組に与える工程と、前記少なくとも１組の電極、すなわち検出電極の組にわたって測定することによって前記少なくとも１つのインピーダンスパラメータを判定する工程とを含み、前記励起電極の組および前記検出電極の組は同じ組を構成し、または、
前記測定部位までの選択された距離内に少なくとも２組の電極、すなわち第１および第２の電極の組を適用する工程と、少なくとも１つの励起周波数の振動電流および／または電圧等の電気信号を前記第１組の電極、すなわち励起電極の組に適用する工程と、前記第２組の電極、すなわち検出電極の組にわたって測定することによって前記少なくとも１つのインピーダンスパラメータを判定する工程とを含み、そこで、前記励起電極の組および前記検出電極の組は異なる組を構成し、または
少なくとも３つの電極の組が提供され、第１の電極の組は検出電極であり、第２の電極の組は検出電極であり、さらに、第３の電極の組は励起電極であり、前記第３の電極の組は、前記第３組の電極から励起された少なくとも前記電界の向きの線が前記測定部位の血管に侵入するように置かれ、好適には、前記第３組の電極は、前記第１および第２の電極の組間に置かれる、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記測定部位の血管の平均直径の判定は、前記１組の電極のうちの各電極間の電界の向きの線が前記測定部位の血管に侵入するように少なくとも１組の電極からなる電気回路を提供する工程と、複数の電気発振信号を前記少なくとも１組の電極に与える工程であって、前記複数の電気発振信号が少なくとも２つの異なる励起周波数からなる工程と、各励起周波数に対して前記１組の電極間のインピーダンスを判定する工程とを含んでなる、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記測定部位の血管の平均直径の判定は、前記１組の電極の力線によって侵入される前記測定部位および隣接する領域の断面解剖学的形態の構造の事前の推定を提供する工程と、１組または複数組の電極間のインピーダンスに対する等価回路による前記事前の推定に基づく１組の数式を設定する工程であって、前記数式が、皮膚を通り抜ける力線のうち少なくとも１つの長さ部分、脂肪層を通り抜ける力線のうち１つの長さ部分、筋肉を通り抜ける力線のうち１つの長さ部分、および、前記血管を通り抜ける力線のうち１つの長さ部分に電界の向きの線を分ける工程と、少なくとも２つの異なる励起周波数での前記１組の電極間の測定されたインピーダンスおよび前記１組の数式に基づき前記血管を通り抜ける実際の力線の長さ部分を判定する工程とを含んでなる、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

４つの電極が当てられ、さらに、前記測定部位までの選択された距離内に当てられる場合に前記血管が延伸する方向にも前記血管が延伸する方向に対して垂直にも移動させられる方法で構成される少なくとも２つの電極からなる少なくとも第１組の電極に励起電流が適用され、さらに、前記皮膚に適用される場合に前記血管が延伸する方向にも前記血管が延伸する方向に対して垂直にも移動させられる方法で構成される少なくとも２つの電極からなる少なくとも第２組の電極の上で電圧が測定される、前記第１および第２組の電極の対角線が交差する方法で構成される、請求項６に記載の方法。

【請求項10】

前記測定部位の血管の弾性に関連した量の判定は、前記測定部位の血管における脈波伝播速度の判定であって、前記測定部位の少なくとも一部からなる前記血管の長さ区分Ｌに沿って選択された間隔で、少なくとも２つのセンサを置く工程と、各センサによる時間の
関数としてパルスを判定する、その結果、前記脈波伝播速度を判定する工程とからなる、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

少なくとも２つのセンサが提供され、第１のセンサは第１組の電極からなり、第２のセンサは第２組の電極からなり、それぞれの組の電極は、前記それぞれの組の電極間の電界の向きの線がそれぞれ第１の脈波感知部位および第２の脈波感知部位にて前記血管に侵入するように１または複数の電気回路において電気的に接続される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

判定された心血管の量は、収縮期圧と拡張期圧との差からなる示差血圧であり、前記示差血圧は、以下の方程式

【数1】

を適用することによって前記測定部位の血管における脈波の速度ｖから判定され、式中、ΔＰは示差血圧であり、ΔＡは膨満感であり、ｐは血液密度であり、さらに、Ａは平均血管断面積によって表される、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記測定部位の血管の膨満感の判定は、前記少なくとも１組の電極における各電極間の電界の向きの線が前記測定部位の血管に侵入するように前記少なくとも１組の電極からなる電気回路を提供する工程と、前記組の電極のインピーダンスの時間的変動を判定する工程とからなる、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記測定部位までの選択された距離の範囲内に前記少なくとも１組の電極を配備する工程と、電気発振信号を前記少なくとも１組の電極に適用する工程と、平均インピーダンス、最小インピーダンス、最大インピーダンス、インピーダンスの時間的変動、時間の関数としてのインピーダンス、または、前記少なくとも１組の電極について上記のもののうち２つ以上の組み合わせから選択される少なくとも１つのインピーダンスパラメータを判定する工程とを含む、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記哺乳動物のパルスの時間間隔を判定または推定する工程と、ブリッジを使用して前記平均インピーダンスを判定する工程と、前記パルスの時間間隔と類似またはそれよりも長いループ応答時間を有するフィードバックループを介して前記ブリッジを自動的に平衡化する工程とを含み、好適には、前記ブリッジの少なくとも２つの抵抗要素を調整する工程を含んでなり、または、
前記哺乳動物のパルスの時間間隔を判定または推定する工程と、ブリッジを使用して前記インピーダンスの時間的変動を判定する工程と、前記パルスの時間間隔と類似またはそれよりも長いループ応答時間を有するフィードバックループを介して前記ブリッジを自動的に平衡化する工程とを含み、前記ブリッジのインピーダンスの時間的変動を判定する工程を含んでなる、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記血管の平均直径の判定、脈波伝播速度および／または弾性に関連した量の判定、膨満感の判定、前記判定のうち２つの判定もしくは前記判定のうち３つ全ての判定が、平均インピーダンス、最小インピーダンス、最大インピーダンス、インピーダンスの時間的変動、時間の関数としてのインピーダンス、または、１組の電極についての前記インピーダンスパラメータのうち２つ以上の組み合わせから選択される少なくとも１つのインピーダンスパラメータの判定に基づく、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

血管壁の厚さ、前記血管の最大直径、前記血管の最小直径、血管直径の時間的変動、および／または、時間の関数としての血管直径等、前記測定部位の血管の１つまたは複数のさらなる寸法を判定する工程をさらに含む、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

哺乳動物の血管における少なくとも１つの心血管の量を判定するためのシステムにおいて、
複数の組の電極であり、電気信号が血管の測定部位の電極にわたって与えられる場合に前記哺乳動物の皮膚表面を通るおよび前記組の電極の電極間の容量結合が提供されるように、少なくとも２つの電極からなる各組の電極を前記皮膚表面に付着させることができる、複数の組の電極と、
それぞれの組の電極にわたって電気発振信号を適用するための電気要素と、
前記それぞれの組の電極から信号を受信するように配置された少なくとも１つのプロセッサおよびメモリユニットとからなり、前記少なくとも１つのプロセッサは、前記それぞれの組の電極からの信号を用いて、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の方法に従って前記少なくとも１つの心血管の量を計算するように設計およびプログラムされる、心血管の量のシステム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、血圧および／または血管コンプライアンス等、少なくとも１つの哺乳動物の心血管の量を判定するための方法に関する。

【背景技術】

【0002】

心血管の特性を測定する大抵のタイプの従来技術の方法には、測定の性能および測定自体が患者の状態と強く干渉し、誤った結果を生じ得るという問題がある。
加えて、血圧は時間の経過に伴ってかなりの変動性をしばしば示すことが理解されている。ＵＫ保健医療局により新たに公開された指針は、これらのこと、および、日内変動が高血圧の適切な診断学に対して非常に重要であるということの結果である（例えば、非特許文献１参照）。携帯型血圧測定を行うことは全般的に対費用効果が高いということも最近示された（例えば、非特許文献２参照）。

【0003】

多くの従来技術の血圧測定の方法は、例えば、閉塞性カフまたは他の圧力発生装置等、外部の圧力装置からの逆圧の適用を必要とする。外部圧力を生じるこれらの干渉方法は、身体および血圧に対して重大な影響を有し得る。血圧は、例えば、侵襲性血圧センサ、オシロメータまたは聴診的トノメータによって測定することができる。血圧は、脈波伝播速度のような補助のパラメータから導出することもできる。しかし、これらの方法は、既知の基準に対する較正を必要とする。これらの方法は、例えば、手術もしくは動脈に外部圧力を適用する閉塞性カフの使用を必要とする、または、患者は特別な姿勢でいるべきであるということを必要とする等、患者の状態に必ず影響を与えることになる。さらに、医師のオフィスまたは病院にて行われた心血管の量の測定値は、有意に誤っていることが多く、一貫して患者が自宅にて測定する場合よりも高いことが多いということがよく知られている。これは通常「白衣症候群」と呼ばれる。しかし、測定が行われると患者が感じ得るという単なる事実は、患者の状態に変化を生じる心理的効果を有することが多い。

【0004】

画像診断方法は、測定された肢の構造および寸法、すなわち構成する器官およびそのそれぞれの組織に関する情報を提供する。ＮＭＲまたはＸ線に基づく方法は、一般に、単一パルスの時間と類似またはそれよりも小さい時間尺度での時間的変動を測定するのに不適切な空間および時間における分解能を有し、従って、信頼できる動脈膨張の判定は、そのような方法に基づくことができない。超音波診断は、十分な量の空間および時間分解能を提供し得るが、その方法は、患者の状態と干渉し、その結果、信頼できない結果をしばしばもたらす。光コヒーレンス断層撮影法は、必要な空間および時間分解能を提供することができるが、ここで、透過度は非常に低い。従って、イメージング・モダリティは全て、持続的携帯型測定には不適当であり、非常に高価でもある。しかし、その方法は、解剖学的形態に関する関連がある事前の情報を提供し得る。

【0005】

動脈の硬さ（弾性）は、動脈に沿ったパルスの伝播速度が評価される脈波伝播速度法によって査定することができる。基礎的な現象は、本質的に聴覚性のものである。例えば心臓から大腿部、手首、または足までの伝播遅延が概して測定される。しかし、伝播距離は、個々の解剖学的形態次第であり、実際の距離においても血管の直径においても相当な変化を示し得る。また、脈波伝播速度は、動脈の直径および動脈壁の硬さ次第である。これらの特性は、心臓から例えば手首までの経路に沿って異なる。

【0006】

特許文献１には、血圧を持続的に監視する方法および装置が記載されている。その方法は、装置が手首の近くに配置され、使用者の体内に押され動脈に力を加える突出部分であるプランジャーを有するセンサからなることを必要とする。動脈の反対側の反対力は、橈
骨によって提供される。この装置は、そのような位置でのみ適切に機能し、さらに、動脈に力を及ぼし、従って、当該方法は患者の状態と干渉する。

【0007】

特許文献２には、血圧を測定するための装置が記載されており、この装置は、体の外面に付着され、電子回路に導電的に接続されるセンサ配置を含む。このセンサ配置および回路は、少なくとも１つの体の測定領域において、流速、流量、動脈血の量、断面の寸法、および／または、動脈血管の流れ断面積等、脈動のリズムが時間の経過に伴って定期的に変化する変数に対する尺度である値を判定するように構成される。センサおよび回路は、脈波伝播速度に対する尺度である値をさらに判定する。２つの値を共に関連づけることおよび少なくとも１つの較正値を含むことによって、血圧に対する特徴である少なくとも１つの値を判定することができる。光または超音波放射による測定等、多くの異なる測定原理が述べられる。

【0008】

特許文献２において明確に特定されるように、当該方法は、個々の較正を必要とし、すなわち、特定の患者の血圧は、例えば可膨張性カフを使用した直接測定によって測定されるべきである。そのような個々の較正は、扱いにくくもあり、誤った結果を生じる場合もある。さらに、どのようにおよびどのパラメータが較正測定に関連づけられるべきであるかは記載されていない。患者の血圧の状態を測る較正測定は、他の血圧の状態の判定を関連づける適用にはおそらく信頼できず、信頼できる較正は同じ患者の数多くの異なる血圧の状態の測定を較正することを必要とすると意味する。

【0009】

特許文献３は、非干渉血圧測定の方法および器具を開示している。この方法および器具は容量性センシングに基づいており、組織の断面はコンデンサの誘電体の大部分を構成し、コンデンサは共振回路の一部を形成する。しかし、血液の導電率は一般的に非常に高いため、体から電気的に絶縁される電極が必要とされ、さらに較正が必要とされる。当該方法は、電極および電極を分ける材料によって形成されたインピーダンスの虚数部分のみを利用することに留意されたい。

【0010】

特許文献４は、特許文献３に開示された容量性センシング方法に基づき、膨満感測定と脈波伝播速度とを組み合わせて、較正された血圧を得る方法を開示している。この出願は、血圧の変化と絶対血圧の両方を得るための直接法を開示していない。

【0011】

特許文献５は、上腕動脈を巻き込むが、血圧、血管硬化度または血管コンプライアンス等の量のうちいずれかを判定する工程は巻き込まないバイオインピーダンス測定から心拍出量を判定する方法を開示している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0012】

【特許文献1】米国特許第６４４３９０６号

【特許文献2】米国特許第５３０９９１６号

【特許文献3】国際公開第２００７／０００１６４号

【特許文献4】国際公開第２０１０／０５７４９５号

【特許文献5】米国特許出願公開第２００５／０２８３０８８号

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】ＮＩＣＥ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ １２７， Ａｕｇｕｓｔ ２０１１

【非特許文献2】ロビボンド ケーら（Ｌｏｖｉｂｏｎｄ Ｋ ｅｔ ａｌ．），“Ｃｏｓｔ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｏｐｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｈｉｇｈ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｃａｒｅ：ａ ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ｓｔｕｄｙ”，Ｌａｎｃｅｔ．２０１１ Ｏｃｔ １；３７８（９７９８）：１２１９−３０

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

血圧等１つまたは複数の心血管の量の非侵襲的判定を可能にする方法を考案することが本発明の目的であり、この判定は個々の較正を必要とせず、当該方法は同時に、非常に信頼できる判定を生じる。

【0015】

特別な教育を必要としないが単に単純な指示を必要とする例えば患者または補助者によって等、単純な方法で当該方法を行うことができるということが本発明のさらなる目的である。

【0016】

これらおよび他の目的は、特許請求の範囲に規定されかつ本明細書において以下に記載される本発明およびその実施形態によって達せられる。

【課題を解決するための手段】

【0017】

本発明の方法は、少なくとも１つの哺乳動物の心血管の量を判定することを対象としており、当該方法は、
（ｉ）血管の測定部位を選択する工程と、
（ｉｉ）該測定部位の血管の平均直径を判定または推定する工程と、
（ｉｉｉ）該測定部位の血管の脈波伝播速度ならびに／または弾性および／もしくは別の弾性に関連した量を判定する工程と、
（ｉｖ）該測定部位の血管の膨満感を判定する工程と、
（ｖ）判定された該測定部位の血管の平均直径、弾性に関連した量および膨満感から少なくとも１つの心血管の量を計算する工程と、
からなる。

【0018】

本発明によれば、測定部位の血管の平均直径、測定部位の血管の弾性に関連した量、および測定部位の血管の膨満感からなるデータから心血管の量を計算することによって、より正確な判定を得ることができ、この判定はさらに、測定の前にも後にも、いかなる個々の較正またはいかなるさらなるタイプの較正手順の必要性も完全に免除されることがわかった。この状況において正確な判定とは、約１０％以下、好適には約５％以下の位数における等、非常に低い測定の不確実性を有する判定を意味する。

【0019】

従って、本発明の方法は、上記の従来技術において記載された方法に代わるものを提供するが、従来技術の非侵襲的従来技術の方法を使用した類似の心血管の量の判定と比較した場合に驚くほど高い信頼性を有して侵襲的または非侵襲的に心血管の量を判定する方法も提供する。

【0020】

「非侵襲的」という用語は、当該方法が哺乳動物の皮膚の表皮への完全な侵入を必要としないこと、および、「侵襲的」は、当該方法が表皮の完全な侵入を必要とすることを本明細書において意味する。

【0021】

測定部位の血管の平均直径を判定するまたは推定する工程（ｉｉ）、測定部位の血管の弾性に関連した量を判定する工程（ｉｉｉ）、および、測定部位の血管の膨満感を判定する工程（ｉｖ）は、いかなる順番で行ってもよく、さらには判定は同時に行ってもよく、後者の方が好適である。これらの判定のうち１つまたは複数の判定を、さらなる判定に再利用してもよい。例えば、一実施形態において、測定部位の血管の平均直径の判定または推定は、この選択された測定部位でのさらなるまたは連続した心血管の量の判定に再利用
してもよい。一実施形態において、測定部位の血管の弾性に関連した量の判定は、この選択された測定部位でのさらなるまたは連続した心血管の量の判定に再利用される。

【0022】

一実施形態において、測定部位の血管の平均直径の判定もしくは推定、および／または、測定部位の血管の弾性に関連した量の判定は、測定部位の血管の膨満感の判定よりも少ない回数行われ、さらに、測定部位の血管の平均直径の判定もしくは推定、および／または、測定部位の血管の弾性に関連した量の判定は、例えば先の判定の平均の形で再利用される。その結果、当該方法は、多くの連続した所望の心血管の量の判定を提供することができ、さらに、実際には、当該方法は、継続的または半継続的な所望の心血管の量の判定を送達することができる。当該方法の単純さのために、当該方法は、一実施形態において、上記のように判定を再利用しなくても、継続的または半継続的な所望の心血管の量の判定を送達する。

【0023】

哺乳動物は、いかなる哺乳動物であってもよく、特に、ヒトであってもよい。一実施形態において、哺乳動物は、ネコ、イヌ、またはウマ等の愛玩動物である。
「患者」という用語は、１つまたは複数の心血管の量が判定される哺乳動物を表すが、一方、「使用者」または「補助者」という用語は、測定を行うまたは患者が測定を行うのを助ける人物を表す。一般に、本発明の方法は行うのが容易であり、好ましくは、必要な計算を行うようプログラムされた本発明の心血管のシステムを使用する工程からなってもよく、さらに、患者は、多くの状況において、患者自身が測定を行うことができる。

【0024】

血管は、いかなる血管であってもよいが、好ましくは、哺乳動物の体の主要な血管の１つである。血管は、好ましくは、上腕動脈、橈骨動脈、尺骨動脈、大腿動脈、指動脈、または頸動脈等の動脈である。

【0025】

単純に測定部位とも呼ばれる血管の測定部位は、血管の長さ部分からなる部位を意味し、長さ部分は、判定を行うのに十分長く、同時に、測定部位の長さ内の約１０％以上等、平均直径が実質的に変わらないように長過ぎない。好ましくは、測定部位の長さは、時間平均された血管の平均直径が、測定部位の長さ内または測定部位の長手方向に約３％以下等、約５％以下変わるように選択される。測定部位の長さは、哺乳動物のタイプおよびサイズに依存して、ならびに、測定される血管の平均直径および位置に依存して選択される。一般に、測定部位が、約１５ｃｍ以下、約５ｃｍ以下等、約３０ｃｍ以下の長さを有することが望ましい。測定部位の最小長は、判定および任意で測定の目的とは無関係の攪乱が意図されるまたは必要とされる装置の精度および質次第である。一実施形態において、測定部位は、約１ｃｍ以上、約２ｃｍ以上等の約５ｍｍ以上の長さを有する。

【0026】

測定部位の実際の長さは、電極のサイズと組織の分布との組み合わせによって、さらに、１つまたは複数の組の単に励振電極の組を使用した場合に、また、電極の間隔に基づいて判定される。皮下脂肪に侵入する力線は、脂肪が筋肉および血液よりもはるかに低い導電率を有するため非常に少ない伝播を有する。筋肉において力線は、筋肉の断面によって与えられた量だけ粗く広がる。力線は、骨の低い導電率および低い誘電率のため骨を回避する傾向にあり、従って、骨からの寄与は排除することができる。電磁界分布の計算は、例えば、準定常状況に対してマクスウェルの方程式に基づいた有限要素プログラムを用いて行うことができる。詳細等価回路図も、集中インピーダンス素子のコンダクタンスおよび誘電率がそれぞれ、組織の電気特性および等価インピーダンス回路によって表される肢または組織部分の物理的な寸法によって与えられる方法で考案することができる（さらに以下を参照）。

【0027】

一実施形態において、血管の測定部位は、哺乳動物の肢における、腕における、下肢における、手における、足における、指における、首における、または、心臓の領域、胸腔
、腹腔、骨盤腔における血管の部位であるように選択される。これらの位置の血管は、測定するのが比較的容易であると示した。測定部位の選択は、所望の診断用途に関して自然に行ってもよい。

【0028】

本発明の心血管のシステム等の使用される特定の機器は、通常、１つまたは多くの特定の測定部位、例えば２、３、４、または５つの異なる特定の測定部位等に適合される。
一実施形態において、測定部位は、判定と干渉し得るさらなる血管を測定部位が実質的に含まないように選択される。

【0029】

本発明の方法によれば、少なくとも３つの判定、すなわち、測定部位の血管の平均直径、弾性に関連した量、および膨満感の判定が行われ、好ましくは、これら３つの判定の全てを使用して、１つまたは複数の心血管の量が計算される。

【0030】

測定部位の血管の平均直径、弾性に関連した量、および膨満感の個々の判定は、原則的には、いかなる非侵襲的方法によって行ってもよいが、好ましくは、以下に記載される方法のうち１または複数の方法が使用される。

【0031】

一実施形態において、測定部位の血管の平均直径、弾性に関連した量、および膨満感それぞれの判定のうち少なくとも１つ、さらに、好ましくは全てが、選択された測定部位までの距離内に少なくとも１組の電極を適用する工程、電極へ電気信号を適用する工程、および、電界の向きの線が測定部位にて血管に侵入することを提供する工程からなる方法によって行われる。電界の向きの線は電界ベクトルの方向を示し、さらに、線の密度は電界の強さを指し示す。

【0032】

１組の電極は、少なくとも２つの電極からなる。一実施形態において、１組の電極は、３、４、またはそれ以上の電極からなる。いくつかの組の電極が適用される状況において、電極は、例えば、１つの判定に対する第１組の電極の一部、および、第２の判定に対する第２組の電極の一部であってもよい。類似の電極構造が当業者にはよく知られている。

【0033】

使用される電極は、測定の部位に従って適合されたサイズをそれぞれ有してもよい。電極のサイズは、好ましくは、その寸法が測定される膨満感の動向に対する影響が無視できるほどであるほど小さく、しかし電流密度がどこでも組織に対していかなる作用もないほど大きくなるように選択されるべきである。「電極のサイズ」という用語は、皮膚に対する電極の接触面積を意味する。電極サイズの例は、約１ｃｍ^２等、約１０ｍｍ^２から約１６ｃｍ^２までである。円形の接触面を有した電極の場合、接触面は、例えば、約１ｃｍ以上、約２ｃｍ以上等の、約５ｍｍ以上の直径を有してもよい。楕円形、三角形、または、力線内の組織の特定の解剖学的形態に従った形状等、長方形または円形以外の他の電極の形状が実現可能である。電極の間隔は、例えば、約１ｃｍ以上等、約５ｍｍ以上であってもよく、約１０ｃｍ以上でさえもあり得る。電極の相対変位は、好ましくは、測定の対象を構成する血管に垂直である。

【0034】

優れた電気接点を提供するために、電極は、好ましくは接点抵抗を減らす適切な粘着性物質を用いておよび／またはゲルを用いて、好ましくは皮膚と密着させて配置される。
一実施形態において、少なくとも１組の電極のうちの電極のそれぞれは、好ましくは粘着によって哺乳動物の皮膚表面に付着する。電極は、皮膚または好ましくは１つまたは複数の基板上もしくは基板内への適用に対して直接個々に、互いに対して１つまたは複数の選択された距離を有して適用される。１つまたは複数の選択された電極の距離は、適用される意図された体の箇所に従って変わることができ、好ましくは心血管の量の判定および計算に対する基礎として設定されたパラメータである。

【0035】

好ましくは、振動電圧または振動電流が、電極間の少なくとも一部の電界の向きの線が、測定の対象を構成する血管と交わるように少なくとも１組の電極に加えられる。振動電圧または振動電流は、励振信号とも呼ばれる。

【0036】

一実施形態において、励振信号は、約１００Ｈｚから約１０ＭＨｚまでの範囲の、またはそれ以上の範囲の周波数を多数含む。周波数は、並行して同時に適用されるか、または、順次に適用されてもよい。電圧と電流との関係は、電極間の肢の組織のインピーダンスによって与えられ、肢の組織の解剖学的形態、肢の異なる組織の特定の導電率および誘電率、ならびに、組織の物理的な寸法によって再度与えられる。異なるタイプの組織の導電率および誘電率は、周波数によって個々に変わる。

【0037】

一実施形態において、当該方法は、測定部位までの選択された距離内に少なくとも１組の電極を適用する工程、該１組の電極に電気発振信号を適用する工程、および、該１組の電極に関して少なくとも１つのインピーダンスパラメータを判定する工程からなる。

【0038】

測定部位の血管の平均直径、弾性に関連した量、および／または膨満感の判定のうち少なくとも１つ、好ましくはその全てを、１つまたは複数のインピーダンスパラメータの判定に基づくものにすることによって、所望の心血管の量の攪乱されていない判定を得ることができるということが本発明によってわかった。測定パラメータとしてインピーダンスセンシングを導入して物理学的な量、平均直径、弾性、または／および膨満感のうち１つまたは複数の量を判定することによって、対象の状態に影響を与えることなく、従って、最終的にその結果に影響を与えることなく、優れた予後および対象の血圧をより表す診断値が提供される。

【0039】

本発明によって、従来技術の方法を、特に、例えば圧力カフを前もって使用した場合に、行うことができたものよりもはるかに小さい体の領域上に提供されたセンサを用いて、心血管の量の判定を行うことができる。実際、１組の電極のみを使用した場合に、この体−面積−使用量をかなり最小限にすることができる。さらに、電極の面積および測定部位も、当業者には既知のように、パッチならびに／または電極ならびに／または配線ならびに／またはプロセッサおよび送／受信機の適切な選択によってかなりサイズを有利に減らすことができる。これは、例えば基板上に電極を装着することによって対象の不快感を減らす。

【0040】

インピーダンスの変化は、一般に、（組織が内部にある）肢のインピーダンスモデルに基づき得られた方程式によって膨満感ΔＡ（またはΔｄ）に変えられてもよく、

【0041】

【数1】

【0042】

ｌは、１組の電極によって力線にさらされた血管部分の長さであり、σはポアソン比である。
少なくとも１つのインピーダンスパラメータは、ホイートストンブリッジまたはその変形等のブリッジを使用して測定されてもよく、当該方法は、好ましくは、自動的にブリッジを平衡化する工程を含む。これらのタイプのブリッジは、当技術分野においてよく知られている。

【0043】

一実施形態において、１つまたは複数の測定されたインピーダンスのうち現実の部分と
想像の部分の両方が、１つまたは複数の心血管の量の判定において使用される。
一実施形態において、測定部位の血管の平均直径は、推定された平均直径である。推定された平均直径は、例えば、特定の患者に対して、患者のタイプ、サイズ、性、年齢、および／もしくは状態に基づき、ならびに／または、患者の血管の測定部位もしくは別の部位の平均直径の先の判定に基づき推定されてもよい。

【0044】

血管の寸法は、人物によって著しく異なる。単に集団に対して平均直径を推定する工程は、従って、望まれていない低い正確さの心血管の量の測定を生じ得る。
一実施形態において、測定部位の血管の平均直径は、例えば測定に基づき判定された平均直径である。その結果、より正確な平均直径を得ることができる。

【0045】

一実施形態において、抵抗器およびコンデンサからなる電気的等価回路は、インピーダンスに対して確立される。等価回路の抵抗器の抵抗およびコンデンサの静電容量は、導電率、誘電率、および幾何学的寸法次第である。多数の周波数にて時間平均された値として複素インピーダンスを測定する工程、および、組織の電気特性に関する事前の知識を適用する工程は、１組の方程式を確立することを可能にし、その方程式から、時間平均された平均直径を推測することができ、さらには、判定された平均直径として使用することができる。

【0046】

異なるタイプおよび組み合わせの組織ならびにｅｘ ｖｉｖｏでの電気特性は、公開文献においてよくまとめられている。しかし、ｉｎ ｖｉｖｏで直面する状態は、一般に、記載されておらず、さらには、一般に、肢の異なる組織への明確な分類を可能にしていない。これは特に、ｉｎ ｖｉｖｏでの血管新生が電気特性をかなり変えることができる皮下脂肪上の皮膚を測定する場合である。

【0047】

生存している人物に対してその上腕の内側にて、皮下脂肪の厚さを１ｍｍ未満から３ｃｍを超える厚さにして行われた測定は、志願者によって完了され、この事実を確立した。しかし、ｉｎ ｖｉｖｏの状態に対する非常に単純なモデルを適用することができ、従って、これに基づき心血管の量を判定することができることも実証された。

【0048】

１ｋＨｚから１ＭＨｚに及ぶ周波数において、抵抗器とコンデンサとの直列および並列の組み合わせからなる等価回路を適用してもよく、ここで、脂肪の誘電率は、０．１程度の指数で周波数に対し弱い指数関数依存性を有し、さらに、これらの領域においてほぼ一定である抵抗を有し、ここで、インピーダンスは主に抵抗性である。

【0049】

一実施形態において、少なくとも１組の電極に対するインピーダンスが、平均直径を得るために判定される。
一実施形態において、１組の電極が励起のために適用され、別の電極の組が検出のために適用される。別の組の電極を検出のために使用して、すなわち、測定が皮膚インピーダンスからの影響を減らすことができるが、４極の等価回路の複雑さを導入することを代償とする。

【0050】

一実施形態において、測定部位の血管の平均直径の判定は、電気回路を提供する工程、１組の電極間の電界の向きの線が測定部位にて血管に侵入するように配置される１組の電極を含む工程、複数の電気発振信号を該１組の電極に適用する工程であって、該複数の電気発振信号が少なくとも２つの異なる励起周波数からなる工程、および、各励起周波数に対して該１組の電極間のインピーダンスを判定する工程からなる。

【0051】

複数のインピーダンスの判定は、約１ｋＨｚから約１００ＭＨｚまでの範囲の異なる周波数にて測定することができる。約１００ＭＨｚを超える周波数は、測定部位への不十分
な侵入のために不適切であり得る。一実施形態において、第１の周波数（ｆ１）は、約１ｋＨｚから約１ＭＨｚまでの範囲において選択され、第２の周波数（ｆ２）は、約１００ｋＨｚから約１００ＭＨｚまでの範囲において等、約１ｋＨｚから約１００ＭＨｚまでの範囲において選択され、第３の周波数は、１００ｋＨｚから１ＭＨｚまでの範囲において選択され、さらに、任意の第４の周波数は、約１０ｋＨｚから約１０ＭＨｚまでの範囲において選択される。

【0052】

一実施形態において、異なる励起周波数は、約１ｋＨｚ、約１２ｋＨｚ、および約４００ｋＨｚから選択される第１の周波数、約１２ｋＨｚ、約４００ｋＨｚ、約１．６ＭＨｚ、および約１０ＭＨｚから選択される第２の周波数、約１ｋＨｚ、約１２ｋＨｚ、約４００ｋＨｚ、約１．６ＭＨｚ、および約１０ＭＨｚから選択される第３の周波数、ならびに、約１ｋＨｚ、約１２ｋＨｚ、約４００ｋＨｚ、約１．６ＭＨｚ、および約１０ＭＨｚから選択される任意の第４の周波数からなる。あるいは、パルスを用いた励起を適用することができる。パルスの時間幅は、包含されるものとするスペクトル範囲の逆数値に等しいかまたはそれよりも小さくあるべきである。１つまたは複数の周波数は、同時または順次に適用してもよい。

【0053】

一実施形態において、当該方法は、各励起周波数に対する電極の組のインピーダンスを判定する工程からなる。
異なる励起周波数を使用して平均直径を判定する方法は、脂肪、筋肉、および血液の電気特性がそれぞれ非常に異なるという事実に基づいている。約４００ｋＨｚにて、血液および筋肉の誘電率はほぼ同一であり、約１ＭＨｚにて、電気特性はここでも異なる。他の励起周波数は、選択された肢の組成に基づいて選択することができる。

【0054】

一実施形態において、当該方法は、励起のための少なくとも１組の電極、および、検出のための少なくとも１組の電極からなる。一実施形態において、励起電極の組は、検出電極に関連して血管の上流または下流に提供されてもよい。

【0055】

あるいは、好ましくは、励起の組の電極の１つおよび検出の組の１つの電極は、交差構成で検出の組の他の電極および励起の組の他の電極に関連して血管の上流または下流に提供され、この構成において、励起用力線と仮の検出用力線との間の重複部分のみが測定される信号に寄与することになる。皮下脂肪からの影響は、従って、本質的に信号から除去することができる。交差する電極の構成は、以下の通りである。各組の電極に対して、電極は、励起電極および検出電極に対する接続線がそれぞれ互いに交差する方法で、動脈の方向にも動脈に対して垂直にも移動させられる。逆インピーダンスである測定されたアドミタンスは、この場合、力線の方向での筋肉のアドミタンスと血管のアドミタンスの合計によって与えられる。この構成は、皮下脂肪からの影響が計算から除かれるため、例えばたった２つの電極を有した構成と比較した場合の静的および動的両方の血管の特性のより簡単な推定を促進する。筋肉も血液も圧縮できないと仮定すると、この構成を用いて、膨満感を量的にインピーダンスにおける変化と関連づけることができることを意味する。

【0056】

本発明によれば、インピーダンスのうち現実の部分も想像の部分も使用して、血管の平均直径の判定に対して現実の部分または想像の部分のみを使用した場合よりもはるかに優れた平均血管直径の判定を見つけることができることがわかった。

【0057】

測定部位の血管の平均直径の推定をもたらす逆計算を行うために、力線または力線のサブセットによって侵入される測定部位および隣接する領域の解剖学的形態の事前の推定を提供し、検出電極の組間のインピーダンスに対する等価集中定数等価回路に対するこのプレモデルに基づく数式の組を設定することが好ましく、ここで、数式は、電界の向きの線に沿ったインピーダンスの総合効果を表し、力線のうち少なくとも１つの長さ部分が皮膚
を通り抜け、少なくとも１つの力線のサブセットのうち１つの長さ部分が脂肪層を通り抜け、力線のサブセットのうち１つの長さ部分が筋肉を通り抜け、さらに、力線のサブセットのうち１つの長さ部分が血管を通り抜け、少なくとも２つの異なる励起周波数での電極の組間の測定されたインピーダンスおよび数式の組に基づき血管を通り抜ける実際の力線の長さ部分を判定する。励起および検出に対する別の電極の組をそれぞれ用いて、考慮しなければならないのは、２組の電極に対する力線の重複である。

【0058】

数式の組は、例えば、未知のパラメータとしての力線の長さ部分を有した力線の各長さ部分に対する式からなってもよい。
実際には、測定部位の血管の平均直径の推定をもたらす逆計算は、解剖学的形態に基づく断面に対する構造モデルを使用すること、ならびに、測定装置の真下にある組織のタイプ、その効果的な断面の寸法、その中の電界の向きの線の効果的な侵入領域、および、誘電率および導電率対励起周波数の値によって特定される、力線の組によって侵入される測定部位および隣接する領域を含むことによって行ってもよい。そのような構造モデルは、ＮＭＲ画像に基づき、超音波によって得られた画像またはＸ線を用いて得られた画像に基づき確立することができる。そのようなＮＭＲ、超音波、またはＸ線の画像は、当然ながら、一般的な構造モデルのみが問題の各測定部位に必要とされるため、インピーダンス測定が行われることになる各個体には必要ではない。

【0059】

一実施形態において、測定されたインピーダンスから平均直径を判定するのに使用される式は、例えば、ウルフラムリサーチの“Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａ”プログラムの“Ｓｏｌｖｅ”手順を適用することによって得ることができるが、当業者には既知の他の方程式求解機を適用することができる。測定されたインピーダンスから平均直径を判定する特に好ましい方法は、以下の実施例に示されている。

【0060】

さらに別の実施形態において、動脈の寸法は、例えばＮＭＲ画像、超音波、Ｘ線、多周波励起、または、上記の方法の２つ以上の組み合わせによって得られた患者の事前の画像に基づき推定される。

【0061】

血管の膨満感（血管性膨満感とも呼ばれる）ΔＡまたはΔｄは、インピーダンスの時間的変動から得られる。
本発明の一実施形態において、膨満感は、市販のインピーダンス分析計を使用して得られ、そのインピーダンスの変化を使用することによって、低周波の変化から任意でハイパスフィルタで分離され、さらに、平均インピーダンスを判定することができる。しかし、そのような機器は、携帯型測定には不適当なことが多く、嵩張り過ぎて患者には装備できないことが多い。従って、これらの方法は好ましくはないが、本発明の方法の一般的な概念において使用することができる。

【0062】

測定部位の血管の膨満感を判定する方法は、好ましくは、電極の組間の電界の向きの線が測定部位の血管に侵入するように電極の組を含む電気回路を提供する工程、および、電極の組間のインピーダンスの時間的変動を判定する工程からなる。

【0063】

膨満感を判定する場合の平均直径の判定に関する限りでは、１つまたは複数の検出電極から回収されるインピーダンス測定のうちの現実の部分にも想像の部分にもその判定を基づけることがここでも好ましい。

【0064】

一実施形態において、測定部位の血管の膨満感の判定は、電極の組間の最大および最小のインピーダンスを判定する工程からなり、当該方法は好適には、時間の関数としてインピーダンスを判定する工程、インピーダンスの時間的変動を判定する工程、および、測定部位の血管の膨満感を計算する工程からなる。

【0065】

一実施形態において、当該方法は、測定部位までの選択された距離内に少なくとも１つの電極の組を適用する工程、電気発振信号を電極の組に適用する工程、および、平均インピーダンス、最小インピーダンス、最大インピーダンス、インピーダンスの時間的変動、時間の関数としてのインピーダンス、または、電極の組について上記のもののうち２つ以上の組み合わせから選択される少なくとも１つのインピーダンスパラメータを判定する工程からなる。

【0066】

一実施形態において、電極間の電界の向きの線が測定部位の血管に侵入するように１つまたは複数の電気回路において電気的に接続される電極の組からなる少なくとも１つのセンサが提供され、当該方法は、電極の組にわたって電気発振信号を適用する工程、および、時間の関数としての電極の組の少なくとも１つのインピーダンスパラメータを判定する工程からなる。

【0067】

一実施形態において、電圧が電極の組に加えられ、関連する電流が、例えば同じ電極の組を使用して測定される。
一実施形態において、電流が電極の組によって注入され、関連する電圧が、例えば、同じ組の電極を使用して測定される。

【0068】

一実施形態において、当該方法は、測定部位までの選択された距離内に少なくとも１組の電極を適用する工程、少なくとも１つの励起周波数の振動電流および／または電圧等の電気信号を少なくとも１組の電極、すなわち励起電極の組に適用する工程、ならびに、該少なくとも１組の電極、すなわち検出電極の組にわたって測定することによって少なくとも１つのインピーダンスパラメータを判定する工程を含み、励起電極の組および検出電極の組は同じ組を構成する。

【0069】

一実施形態において、電流は電極の組によって注入され、１つまたは複数の電圧は、異なる電極の組を用いて測定される。
測定部位の血管性膨満感を得るために、時間分解信号測定が好ましくは適用される。しかし、時間平均された直径が既知である場合、１つの周波数にて時間的インピーダンス変動を測定するのに十分であり得る。

【0070】

一実施形態は、１つの電極の組のインピーダンスおよび約１ＭＨｚの励起周波数を利用する。他の励起周波数が可能である。しかし、約１００ｋＨｚ以上等の比較的高い周波数を適用して皮膚のインピーダンス効果を最小限にすることが好ましい。非常に小さい皮膚層の厚さのため、皮膚を通る容量結合を利用することができる。この結合の有効性は、増加する周波数と共に増加する。

【0071】

別の実施形態は２組の電極を利用し、１つは励起のため、および、１つは検出のために利用する。
弾性に関連した量は、例えば、血管の弾性、血管の硬化度、脈波伝播速度、または他の弾性に関連した量であり得、そこから、好ましくは平均直径を使用して、および／または、任意で膨満感を使用して弾性を計算することができる。

【0072】

測定部位の血管の弾性に関連した量の判定は、好ましくは、測定部位の血管における脈波の速度を判定する工程からなる。「脈波の速度」および「脈波伝播速度」または単に「パルス速度」という用語は交換可能に使用され、血圧パルスが血管に沿って移動する速度を意味する。

【0073】

血管に沿ったパルスの伝播は、本質的に聴覚性の現象である。脈波伝播速度は、流速よ
りもはるかに速く、例えば、上腕動脈に対して５〜１５ｍ／ｓの位数にある。該速度は、メーンズ・コルテベークの方程式によって与えられる。ポアソン比を考慮に入れるこの方程式の修正されたバージョンは、以下

【0074】

【数2】

【0075】

の通りであり、ここで、Ｅは血管壁の弾性率であり、ｈは壁厚であり、ｐは血液密度であり、σはポアソン比であり、さらに、ｒは血管の半径である。σ＝０．５および壁厚が概して直径の１０分の１未満であることが仮定されることが多い。Ｅ×ｈ／（１−σ^２）という項は、ｖが測定される場合に判定することができ、ｒは、いくつか異なる周波数にてインピーダンスを評価することによって得られる。膨満感から圧力変化への変換は、Ｅ×ｈ／（１−σ^２）という項が既知である場合に行うことができる。

【0076】

脈波伝播速度および流速のような補助のパラメータから血圧を推測する方法は、例えば、米国特許第５，３０９，９１６号、ジェイ・ジー・トーマス（Ｊ．Ｇ．Ｔｈｏｍａｓ），“Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｐｕｌｓｅ ｗａｖｅ ｖｅｌｏｃｉｔｙ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ ｆｏｒ ｉｎｄｉｒｅｃｔｌｙ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ｍａｎ”，Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ，ｖｏｌ．３ １９６２，ｐｐ３２１−３２２に記載された方法等、当技術分野において既知である。そのような測定は、一般に、既知の標準血圧測定装置に対する較正を必要とする。

【0077】

一実施形態において、当該方法は、測定部位までの選択された距離内に少なくとも２組の電極、すなわち第１および第２の電極の組を適用する工程、少なくとも１つの励起周波数の振動電流および／または電圧等の電気信号を第１組の電極、すなわち励起電極の組に適用する工程、ならびに、該第２組の電極、すなわち検出電極の組にわたって測定することによって少なくとも１つのインピーダンスパラメータを判定する工程を含み、そこで、励起電極の組および検出電極の組は異なる組を構成する。

【0078】

一実施形態において、測定部位の血管における脈波の速度の判定は、センサの電極の選択された間隔で、測定部位の少なくとも一部からなる血管の長さ区分Ｌを包含する血管の方向に離して少なくとも２つのセンサを置く工程、および、各センサによる時間の関数としてパルスを判定する、その結果、脈波の速度を判定する工程からなる。センサは、パルスを検出する能力を持ついかなるタイプのセンサであってもよい。高精度を有するために、センサは、好ましくは、検出されたパルスに実質的に干渉しないように選択される。

【0079】

本出願において、センサは、１つまたは複数の電極等、少なくとも１つの励起および／または検出要素からなる基板であるとして定義される。
好ましい実施形態において、少なくとも２つのセンサが提供され、ここで各センサは１つの電極の組からなる。２つの電極の組の励起周波数は、好ましくは、２つの電極の組間の望ましくない交差結合を回避するためにわずかに異なってもよい。第１の周波数は、約１ＭＨｚ以上であってもよく、第２の周波数は、約９００ｋＨｚ以下であってもよい。少なくとも２つの電極の組を、各組を測定されることになる血管の一部にわたって提供することは、血管に沿ったパルス伝播の時間的記録を定める。電極の間隔は、例えば、約３０ｃｍ、約１０ｃｍ、または約３ｃｍ等、約１ｃｍから約５０ｃｍまでであってもよい。短い間隔は、必要とされた平均動脈直径の均一性を遵守するために好ましいが、時間的なパルス間隔の判定は、より短い間隔に取り組む場合にノイズ、望ましくない交差結合、およ
び、不正確さによってより影響を受けるようになる。

【0080】

平均血液密度は、ヒトに対して１０６０ｋｇ／ｍ^３であると文献において推定されている。他の哺乳動物に対しては、類似の平均血液密度を当業者は見い出すことができる。
一実施形態において、パルス速度は、３組の電極を適用することによって判定される。１組は他の２組の間に、また、血管の上に置かれて励起に使用される。他の２組は、パルスの検出に使用される。電極の組の分離は、血管の方向に沿っている。電極の組の電極は、血管の各側に１つずつ、血管の延出長さに対して垂直に置かれる。

【0081】

さらに別の実施形態において、１組の電極のみが適用される。当該量を判定するための遅延は、血管の分岐点からの反射を利用することによって得られる。動脈系における反射は、医業における業者にはよく知られている。

【0082】

弾性に関連した量を判定する場合の平均直径および／または膨満感の判定に関する限りでは、インピーダンス測定の現実の部分にも想像の部分にもその判定を基づけることがここでも望まれる場合があるが、ほとんどの状況において、膨満感は、排他的にインピーダンスの現実の部分または絶対値に基づいてもよい。

【0083】

電極信号からのインピーダンスの判定は、特別な信号処理を必要とすることが多い場合がある。ここで鍵となる問題は、インピーダンスの動的部分が、平均インピーダンスに対して非常に小さいことである。高性能多目的インピーダンス測定機器を適用することができ、その使用は、本発明の範囲内である。しかし、従来技術の高性能多目的インピーダンス測定機器は、一般的に嵩張り高価であり、十分な時間分解能を提供しないことが多く、従って、以下に記載される他の解決策が好ましい。

【0084】

１つの好ましい実施形態において、複素インピーダンスを測定するように適合されたホイートストンブリッジが適用される。そのようなブリッジは、一般に、例えば血管の平均直径の判定に対して平均インピーダンスを判定する場合にも、例えば膨満感を判定するためにそのインピーダンスの時間的変動を判定する場合にも適用するのに有益であると示されている。

【0085】

ブリッジは、好ましくは、フィードバック回路で平衡を保ち、サーボ機構の技術分野における業者にはＰＩＤループとして知られる設計がなされる。ループの応答時間は、連続するパルス間の時間間隔とも呼ばれる予想時間よりも大きくあるように設定される。ブリッジの最小のｒｍｓ信号に調節される単純な順応性アルゴリズムも適用することができる。

【0086】

好ましい実施形態において、電極からの信号は、当業者には既知のようにクォドラチャ検波器に適用される。
一実施形態において、第１の組の検出電極、第２の組の検出電極、および、該第１および第２の組の電極間に配置された第３の組の励起電極が提供され、第２の組の電極は、少なくとも第３の組の電極から励起された電界の向きの線が測定部位の血管に侵入するように置かれ、ここで、好ましくは、第３の組の電極は、第１および第２の電極の組の間に置かれる。

【0087】

当該方法の実施形態において、少なくとも１つのインピーダンスパラメータの判定が、入力信号を感知および増幅するための少なくとも１つの電圧フォロワおよび／または計装用増幅器による信号処理、ならびに、増幅された信号のインピーダンス値のクォドラチャ検波に対してインピーダンスパラメータを復調するための少なくとも１つのミキサ、および、アナログ信号をデジタル値に量子化するためのアナログ−デジタル変換器を使用して
行われる。
１．振動電流が２つの電極に適用される。電極は、６つの電極構成における真ん中の組の電極であり得る。周波数は、１０ｋＨｚから１０ＭＨｚの範囲、好ましくは、１００ｋＨｚから１ＭＨｚの範囲内にある。
２．１組の電極の電圧は、以下のように評価される。

【0088】

ａ．励起周波数にて中心に置かれた帯域フィルタ。
ｂ．どちらも発振器から得られた共通モード信号およびクォドラチャ信号と測定された信号との組み合わせ（増加）。これによって、信号の現実のインピーダンス部分と想像のインピーダンス部分の両方が提供される。

【0089】

ｃ．ミキサ出力がローパスフィルタで分離される。組み合わせおよびローパスフィルタによる分離は、励起周波数にて自動的に中心に置かれるさらなるかつ非常に効果的な帯域フィルタによる分離を本質的に提供する（発振器からの参照信号によって保証される）。ローパスフィルタは、（例えば１００Ｈｚ等）パルス周波数よりもはるかに高いコーナ周波数を有する。トランスバーサルフィルタ（有限インパルス応答フィルタ）が好ましくは周波数範囲にわたって定遅延を保証するために使用される。
３．正規化相関関数が、例えば２から２０秒のレコード長に対して計算される。
４．ガウス関数によって切断された歪んだ鋸歯の信号の相関関数であり得る参照相関関数が定められる。
５．参照関数が、信号の相関関数に適合させられる。時間的スケールが得られる。（参照関数と相関関数の両方が正規化され、従って、軸スケールは唯一のフィッティングパラメータであることに留意されたい。）
６．参照関数は、適合のそれぞれに対して評価される。相関関数および参照関数の共分散が、適合のそれぞれに対して計算され、相関関数は所与の適合に相当する。受容の閾値は設定される。典型的な値は、最大共分散を０．７倍した値にある。この最初の共分散は、その人物が静止状態にある間に得られる。
７．受容された相関関数の時間的位置が識別され、信号に対する、相関関数のそれぞれが評価される間隔に相当する時間間隔にわたった最大値および最小値それぞれの平均である。その差がインピーダンス変動を生み出す。

【0090】

インピーダンス変動は、一般に、肢（その中の組織）のインピーダンスモデルに基づき得られた方程式によって膨満感ΔＡ（またはΔｄ）に変換されてもよく、

【0091】

【数3】

【0092】

ｌは、１組の電極による力線を受けやすい血管部分の長さであり、σは、ポアソン比である。
別の実施形態において、信号処理は、閾値とゼロ交差との組み合わせによって行われ、以下のように行ってもよい。
１．定常状態の状況が、約１分間対象を静止状態のままにさせることによって得られる。２．信号が、（上記のように）帯域フィルタによって分離される。フィルタの応答時間は、予期されたパルス間隔の約１／３である。
３．レシプロフィルタの帯域幅によって与えられた時間の長さにそれぞれ記録された最大値の平均が評価される。
４．ゼロ交差が検出され、さらに、フィルタ応答時間（レシプロカル帯域幅）の１／３の時間内の信号が平均されたピークの５０％を超える場合に交差の発生時が記録される。
５．後のゼロ交差は、４で記録された時間の受容に対してフィルタ応答時間の２／３よりも前に発生してはならない。
６．先の要求を満たす信号の最大および最小が、差動インピーダンスに対して、従って、脈圧に対して記録される。
７．２つのチャネル（パルス速度）からの信号の受容されたゼロ交差が、飛行時間を推定するために適用される。

【0093】

２組の電極が同じ肢に置かれる場合に、その２組の電極のインピーダンス負荷は互いに干渉し得る。これは、例えば、励起信号の時間多重化によって回避してもよい。
ブリッジ検出の実施形態において、電子ブリッジの同時の平衡化によって、および、好ましくは、わずかに異なる励起周波数と関連して平衡化が提供される。好ましい励起周波数は、感受性および交差結合に関連した妥協であり、比較的低い血液の導電率は、測定が行われる肢の長さに沿った力線のより少ない広がりを意味するが、血管の直径の変化によってもたらされるインピーダンスの変化への比較的低い寄与も意味する。約１００ｋＨｚの励起周波数は、優れた妥協を提供するように思われる。

【0094】

患者の心臓の拍動と付随したパルスの時間間隔を判定または推定することができ、実際には、おおよその推定で十分である。ヒトに対して、時間間隔は、例えば、約１秒に推定されてもよい。他の哺乳動物に対しては、時間間隔は、例えば、約０．１秒から約１０秒に推定されてもよい。フィードバック回路は、ブリッジが平衡化されることを意味する。一実施形態において、抵抗要素のみが調整される。簡単なインピーダンス計算は、どのようにして検査対象の複素インピーダンスの任意の変化を、純粋に抵抗要素によって相殺することができるかを示す。この実施形態は、電子的に設定可能な抵抗器の使用を促進する。代替の実施形態において、可変コンデンサとしてバリキャップを使用することができる。バリキャップは、例えば、逆バイアスダイオードまたはＭＯＳ装置に基づけることができる。

【0095】

一実施形態において、当該方法は、哺乳動物のパルスの時間間隔を好ましくは測定部位にて判定または推定する工程、ブリッジを使用して平均インピーダンスを判定する工程、および、パルスの時間間隔と類似またはそれよりも長いループ応答時間を有するフィードバックループを介してブリッジを自動的に平衡化する工程からなる。当該方法は、好ましくは、ブリッジの少なくとも２つの抵抗要素を調整する工程からなる。

【0096】

一実施形態において、当該方法は、哺乳動物のパルスの時間間隔を好ましくは測定部位にて判定または推定する工程、ブリッジを使用してインピーダンスの時間的変動を判定する工程、および、パルスの時間間隔と類似またはそれよりも長いループ応答時間を有するフィードバックループを介してブリッジを自動的に平衡化する工程からなり、当該方法は、ブリッジのインピーダンスの時間的変動を判定する工程からなる。

【0097】

３組の電極を有した構成における遅延の推定に対する実施形態において、これは、上記のように各検出電極の組からの信号を処理する、および、２つの復調信号を照合することによって行われる。得られた正規化された相互相関関数は、次に、上記のように参照関数を用いて確認することができる。遅延は、次に、確認された相互相関関数の第１のピークの変位から推定される。ピークは、参照関数を測定された関数に適合することによって推測されてもよい。参照関数は、放物線によって近似されてもよい。励起は、検出電極間に置かれた励起電極の組に適用される。

【0098】

遅延の推定に対する実施形態において、これは、上記のようにゼロ交差検出および確認によって行われる。遅延は、２つの検出電極からの信号のゼロ交差の差から推測される。
橈骨動脈の単一の順方向に伝播するパルスは、以下の式
ｄ（ｔ）＝ａ［ｓｉｎ（２πｔ／ｔ_１）ｅｘｐ（−（ｔ／ｔ_２）^２）＋（１−ｔ）（１−ｅｘｐ（−ｔ／ｔ_３））］×［ｕｎｉｔｓｔｅｐ（ｔ）−ｕｎｉｔｓｔｅｐ（ｔ−１）］
（２ａ）
によって設計することができる。

【0099】

一実施形態において、適合手順が、ｔ_１、ｔ_２、およびｔ_３の推定を提供するように適用される。他の数式を、測定が行われる体の特定の箇所に適用および適合することができる。

【0100】

一実施形態において、比較的簡単な遅延を推定する方法が適用される。パルスの時間幅が第１組の電極から第２組の電極までのパルス遅延よりも実質的に小さくなるよう、電極の組の間隔は小さくあるように選択される。これは、通常、ヒトに対して約１５ｃｍ以下の間隔を意味する。

【0101】

推定値は、以下の式

【0102】

【数4】

【0103】

によって定められる。
約１５ｃｍよりも大きい電極の組の間隔を用いた別の実施形態において、上記の推定値を使用したエラーは、容認できなくなり得る。遅延線路の遅延が、１つの信号の遅延が関連のある別の信号に一致するように制御ループによって連続的にアップデートされる遅延ロックループにおいて等、反復法を組み入れるために推定は修正される。

【0104】

信号のうち、時間に関して最大勾配を有する部分が、一般的に、時間的位置の最良の判定を提供することに留意されたい。パルスの第１の部分が脈波伝播速度の測定に対して好ましいと考慮されることにも留意されたい。これらの事実は、パルス速度の測定に対してハイパスフィルタによって分離された信号が好ましくは適用されるべきであることを意味する。ハイパスフィルタによる分離を適用することができる程度は、信号の小さな特徴の差の可能な出現によって、および、ノイズによって判定される。一実施形態において、１Ｈｚまでのハイパスフィルタが適用される。別の実施形態において、ハイパスフィルタによる分離が、１００Ｈｚまで行われる。

【0105】

さらに別の実施形態において一般的な手順が適用され、相互相関関数が、測定された値に基づき計算され、モデルの相互相関関数が、フィッティングパラメータとして遅延を用いて、計算された相互相関関数に適合される。

【0106】

異なる対象に対して測定されたパルスは、概して、反射の効果および血管構造の変化のため、ならびに、心臓から測定部位までの距離が異なるため、異なる形状のものである。反射は、一般に、望ましくない。効果は、予想された順方向に伝播されるパルスに一致されたフィルタを用いて観察されたパルスを適合することによって最小にすることができる。

【0107】

特定の状況において、変動の一部は、所望の信号と同じ一般的な帯域幅内にあってもよい。従って、これらの望ましくない変動を、簡単なフィルタによる分離によって除くことが可能ではない場合がある。しかし、変動は一般的に心拍と同期しておらず、他の方法で除くことができることを意味する。

【0108】

この事実は、いくつかの方法において、特に以下のものによって利用することができる。
・測定されたパルスの大きな組が、定められた参照パルスから所与のパルスまでのパルスの合計により与えられる量によって置換される条件付平均化。これらのパルスは次に平均化される。心拍と同期していない変動は、平均化方法において消える傾向にある。パルス特性が、第１の測定された数列のうち識別された準周期的数列から適合された設定値にそむく場合、その数列は放棄することができる。参照パルスは、概して時間において明確なＥＣＧ信号から、または、選択されたインピーダンス信号のパルスから得ることができる。この手順は、パルスの位相が（約１０％未満の）小さい変化を示す場合でさえも作用し得ることに留意されたい。
・位相ロックループに類似の機構。ループの発振器は、一般に、クォドラチャ信号を生じる。クォドラチャ信号は、エラー信号を生じるのに使用された入力信号との掛け算によるものであり、ループのロックを促進する。入力信号を掛けられた共通モード信号は、ロックインジケータとして使用される。しかし、本件において、共通モード信号に相当する信号は、正弦波であるべきではないが、予想されたパルス形状によって所与の信号形状を有する準反復信号であるべきである。クォドラチャ信号に相当する信号は、入力信号の誘導体であり得、ゼロの平均を有する位相置換されたバージョンの信号であり得る。信号のヒルバート変換も、ループにおいて優れたエラー信号を提供すると証明した。

【0109】

本発明の方法の一実施形態において、判定された測定部位の血管の平均直径、弾性に関連した量、および膨満感からの少なくとも１つの心血管の量の計算は、収縮期血圧を計算する工程、拡張期圧を計算する工程、および／または、血管コンプライアンスを計算する工程からなる。

【0110】

差圧（収縮期血圧と拡張期血圧との差）および絶対圧力（拡張期圧）を得るために、圧力と血管の半径との関係が適用されることになる。血管は、圧力と半径との非線形の関係を示す。低い圧力にて、血管は、エラスチン線維によって非常に弾力的に特色づけられる。より高い圧力にて、血管はより硬いように見え、その特性は、コラーゲン線維によって特色づけられる。ゼロの経壁圧（壁にわたる圧力差）はゼロの半径を意味しないことにも留意されたい。負の経壁圧が、完全な血管の虚脱に必要とされる。

【0111】

計算の一実施形態において、壁は圧縮できず、従って、壁の断面積および平均直径が一定であると仮定することができる。正の経壁圧に対して、以下の関係

【0112】

【数5】

【0113】

が適用される。
式は、ギャリー・ドルゼウィエッキ（Ｇａｒｙ Ｄｒｚｅｗｉｅｃｋｉ）、ショーン・フィールド（Ｓｈａｗｎ Ｆｉｅｌｄ）、イサム・モウバラック（Ｉｓｓａｍ Ｍｏｕｂａｒａｋ）、およびジョン・ケー・ジェイ・リー（Ｊｏｈｎ Ｋ．−Ｊ．Ｌｉ）“Ｖｅｓｓｅｌ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｃｏｌｌａｐｓｉｂｌｅ ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ａｒｅａ
ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ”，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７３：Ｈ２０３０−Ｈ２０４３，１９９７，Ｅｑｕａｔｉｏｎ（７ａ）；πｒ^２によって与えられる血管内腔断面積Ａから採用される。量Ｐ_１、ｂ、Ａ_ｂ、およびＰ_０は、例えば患者等の対象、および、哺乳動物上の測定部位の位置に特有の定数である。

【0114】

差圧および絶対圧力の推定は、血管の半径への圧力の他の仮定された関数関係に基づくことができ、その関係が単調および非線形であり、勾配が符号を変えないことを意味する限り基づくことができることに留意されたい。

【0115】

上記の半径への圧力の関係は、ｒＡ≧Ａ_ｂに対してのみ妥当であり、Ａ_ｂは、圧力がさらに低くされる場合にバックリングが現れる値である。実験データに基づき実行される外挿法は、式（４）によって与えられたＰ_ｓがｒ＝０にてゼロでなければならないことを実際に意味する。この事実は、式（４）を以下の式

【0116】

【数6】

【0117】

まで簡単にすることができることを意味する。
血管の断面への圧力の関係に対して指数関係を一般的に仮定することができることに留意されたい。血管が破裂し得る圧力に近い非常に大きい圧力に対して、この関係は、もはや妥当ではない。

【0118】

パルス速度は、式（１）および（５）を組み合わせることによって∂Ｐ／∂ｒ≒ΔＰ／Δｒの観点から表すことができ、

【0119】

【数7】

【0120】

をもたらすことができる。
式（６）は、本質的に、ブラムウェル（Ｂｒａｍｗｅｌｌ）−ヒル（Ｈｉｌｌ）の方程式であり、血管の縦方向膨張は無視できることを仮定する。パルス速度は、式（１）から見ることができるように血管の半径次第である。単一体よりもはるかに小さい関連する膨満感に対して、ｒの実際値は、ｒの平均値によって置換することができる。膨満感の変化は、概して、約１０％よりも小さい。より大きい変化に対しては、非線形の効果を考慮することができる。非線形の効果は、速度が増加する半径と共に減少するため、パルスの広がりを意味する。この効果は、動脈の先細りがパルスシャープニングを意味するという事実に反する。

【0121】

ｖ、Ａ、ΔＡを測定し、表示された値から密度ｐを得たことで、式（６）からのΔＰの計算が促進される。
絶対圧力は、一実施形態において、式（５）から得ることができる。これを行うために、２つのパラメータＰ’およびｒ_ｂ’が評価される。ｒの２つの値は、工程ｉｉおよびｉｉｉ、すなわち｛ｒ，ｒ＋Δｒ｝から知られている。実際に、ｒとｒ＋Δｒとの血管の半径に対する値の全範囲が、通常、工程ｉｉおよびｉｉｉから既知であるが、２つの値のみが、｛Ｐ’，ｒ_ｂ’｝を判定するのに必要とされる。

【0122】

血管コンプライアンスは、圧力の変化にわたる血管容積の変化、すなわち

【0123】

【数8】

【0124】

として定められ、
ｌは、１組の電極による測定にさらされる血管部分の長さであり、
ｒ_ｓは、収縮期圧Ｐ_ｓでの血管の半径であり、
ｒ_ｄは、拡張期圧Ｐ_ｄでの血管の半径である。

【0125】

本発明の方法は、さらに、血管壁の厚さ、血管の最大直径、血管の最小直径、血管直径の時間的変動、および／または、時間の関数としての血管直径等、測定部位の血管の１つまたは複数のさらなる寸法の判定を含んでもよい。１つまたは複数のさらなる寸法は、平均直径を判定する場合と類似の方法を使用して判定されてもよい。

【0126】

当該方法は、さらに、パルス繰返し数の判定を含んでもよい。
当該方法は非侵襲性であることが一般的に望ましい。好ましくは、当該方法は、血管への圧力の適用を含まない。より好ましくは、当該方法は、好ましくは特定の判定が行われる場合に患者がそれを感じないように実質的に非干渉である。当該方法は、選択された１つまたは複数の心血管の量の連続的、半連続的、またはステップごとの判定として行ってもよい。

【0127】

本発明は、哺乳動物の血管における少なくとも１つの心血管の量を判定するための心血管の量のシステムにも関する。心血管の量のシステムは、
・複数の組の電極であって、電流または電圧等の電気信号が測定部位の電極にわたって適用される場合に皮膚表面を通るおよび電極の組の電極間の容量結合が提供されるように、各組の電極を哺乳動物の皮膚表面に付着させることができる、複数の組の電極、
・それぞれの組の電極にわたって例えば発振信号等の電気信号を適用するための電気要素、
・それぞれの組の電極から電気応答信号を受信するように配置された少なくとも１つのプロセッサおよびメモリユニットであって、プロセッサは、それぞれの組の電極からの電気応答信号に基づき、上記の本発明の方法に従って少なくとも１つの心血管の量を計算するように設計およびプログラムされる、少なくとも１つのプロセッサおよびメモリユニット、
からなる。

【0128】

電極の組は上記のようにあってもよい。一実施形態において、１つまたは複数の組の電極が、例えば国際公開第２００７／０００１６４号および／または国際公開第２０１０／０５７４９５号に記載された例えばパッチ等の柔軟なハウジング上に適用される。

【0129】

任意で電極と組み合わせたハウジング／パッチは、再利用できるかまたは使い捨てであってもよい。電圧は、例えば電池等、いかなる電気要素から加えられてもよい。電源は、電極に放出可能に接続されてもよく、電極に使い捨てのハウジング／パッチを適用するのを簡単にしている。電極は、予め選択された位置にてパッチに固定されてもよい。

【0130】

心血管の量のシステムは、１つまたは複数のプロセッサおよび１つまたは複数のメモリユニットからなってもよく、ここで、１つのメモリユニットおよびプロセッサもしくはこれらのうちいくつかは、１つの単一ユニットにおいて組み合わせてもよいか、または、いくつか別のユニットの形状にあってもよい。１つまたは複数のプロセッサは共に、それぞれの組の電極からの信号に基づき少なくとも１つの心血管の量を計算するように設計およ
びプログラムされる。

【0131】

一実施形態において、１つまたは複数のプロセッサは共に、それぞれの組の電極からの信号に基づき測定部位の血管の平均直径、弾性に関連した量、および膨満感を計算するようにプログラムされる。

【0132】

一実施形態において、１つまたは複数のプロセッサは共に、測定部位の血管の平均直径、弾性に関連した量、および膨満感の判定に基づき少なくとも１つの心血管の量を計算するようにプログラムされる。

【0133】

一実施形態において、１つまたは複数のプロセッサは共に、測定部位の血管の平均直径、弾性に関連した量、および膨満感の判定に基づき収縮期血圧、拡張期圧を計算する、および／または、血管コンプライアンスを計算するようにプログラムされる。

【0134】

一実施形態において、少なくとも１つのメモリユニットが、判定されたインピーダンスの値を記憶するために電極の組に直接結合される。
一実施形態において、少なくとも１つのプロセッサユニットが、インピーダンスの値を前処理するが収縮期血圧、拡張期圧の最終計算は行わないおよび／または血管コンプライアンスは計算しないために、電極の組に直接または無線で結合される。

【0135】

前処理は、好ましくは、電極の組にわたった平均インピーダンス、最小インピーダンス、最大インピーダンス、インピーダンスの時間的変動、時間の関数としてのインピーダンス、または、前述のインピーダンスパラメータのうち２つ以上の組み合わせから選択される少なくとも１つのインピーダンスパラメータのうち少なくとも１つの判定からなる。一実施形態において、前処理は、それぞれの組の電極からの信号に基づく測定部位の血管の平均直径、弾性に関連した量、および膨満感の判定からなる。

【0136】

一実施形態において、少なくとも１つのメモリユニットおよび少なくとも１つの前処理プロセッサは、局部患者ユニットに組み込まれ、局部患者ユニットは、それぞれの組の電極に直接または無線でデータ接続されてもよい。局部患者ユニットは、例えば、患者によって運ばれるように適合されても、または、患者の家もしくは患者がいると予想される環境に配置されるよう適合されてもよい。一実施形態において、局部患者ユニットは、ＰＣまたは携帯電話に組み込まれる。

【0137】

一実施形態において、少なくとも１つのプロセッサが主要なプロセッサユニットに組み込まれ、この１つまたは複数のプロセッサは、局部患者ユニットから得られるデータに基づき収縮期血圧、拡張期圧を計算するよう、および／または血管コンプライアンスを計算するようにプログラムされる。局部患者ユニットおよび主要なプロセッサユニットは、直接接続または無線接続によってデータ通信を提供するように適合されてもよい。一実施形態において、局部患者ユニットからのデータは、インターネットを介して主要なプロセッサユニットに送信することができる。

【0138】

発明の方法の１つの利点は、血管を含む肢に逆圧を適用する必要なく血管に対する正確な測定を提供することが現在可能であることであるが、逆圧が実際適用されている間に発明の方法を行うこともできると理解されていることに留意されたい。約４０ｍｍＨｇの逆圧は、動脈上で行われた測定に対して無視できる効果を有するが、血液が存在しないように静脈を本質的に圧迫し、動脈の断面の判定を簡単にする。適用される外部圧力の関数として膨満感を測定することも、その独自の本来の状態において診断または予後の値を有し得る。

【0139】

「からなる／含む」という用語は、本明細書において使用される場合、オープンターム（ｏｐｅｎ ｔｅｒｍ）として解釈されることになる、すなわち、１つまたは複数の要素、ユニット、完全体、工程、構成要素、およびその組み合わせ等、明確に述べられた１つまたは複数の特徴の存在を特定するように利用されるべきであるが、１つまたは複数の他の述べられた特徴の存在または追加を排除しないことが強調されるべきである。

【0140】

範囲および好ましい範囲を含む本発明の全ての特徴および実施形態は、そのような特徴を組み合わせない特定の理由がない限り、本発明の範囲において種々の方法で組み合わせることができる。

【0141】

本発明の適用性のさらなる範囲は、以下に与えられる実施例および実施形態の詳細な説明から明らかになる。しかし、本発明の真意および範囲内の種々の変化および修正がこの詳細な説明から当業者には明らかになるため、詳細な説明および特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示しながら、例証のみとして与えられることが理解されるべきである。

【0142】

本発明は、多くの実施例に関して、および、図面を参考にして以下においてより完全に説明される。

【図面の簡単な説明】

【0143】

【図1】本発明の心血管の量のシステムの概略図。

【図2】本発明の方法において使用することができる電極構成を例示した図。

【図2a】本発明の方法において使用することができる別の電極構成を例示した図。

【図3】側方切断における上腕の断面図。

【図3a】本発明の方法における電極構成の縦方向切断における上腕の断面図。

【図4a】異なるタイプの組織に対する励起周波数の関数として、誘電率（ａ）に対するいくつかの値を示した図。

【図4b】異なるタイプの組織に対する励起周波数の関数として、導電率（ｂ）に対するいくつかの値を示した図。

【図5a】解剖学的形態に対する事前のモデルに基づく組織の断面に対応する第１の電気回路の概略図。

【図5b】解剖学的形態に対する事前のモデルに基づく組織の断面に対応する第２の電気回路の概略図。

【図6】ブリッジを使用したインピーダンスの時間的変動を判定する工程の概略図。

【図7a】ブリッジを使用した平均インピーダンスおよびインピーダンス変動を判定する工程の概略図。

【図7b】ブリッジを使用した平均インピーダンスおよびインピーダンス変動を判定する工程の概略図。

【図8a】心拍と付随したインピーダンスの現実部分（ａ）の計算された変化の概略図。

【図8b】心拍と付随したインピーダンスの想像部分（ｂ）の計算された変化の概略図。

【図9a】１つの電極構成に対する測定されたインピーダンスの絶対値の時間的変動を例示した図。

【図9b】３つの異なる対象に対する測定されたインピーダンスの絶対値の時間的変動を例示した図。

【図10a】励起周波数の関数として、２つの電極に対する測定された（実線）および適合された平均インピーダンスを示した図。

【図10b】２つの電極を用いた測定されたインピーダンスの絶対値（実線）および測定された値に適合された関数を示した図。

【図11】測定および適合された単一パルスを示した図。

【発明を実施するための形態】

【0144】

図１は、本発明によるシステムの実施形態のシステムレイアウトを示しており、ここで、少なくとも１組の図示されていない基板上の電極からなるセンサパッチ１が、患者の上腕動脈２に近接して患者の皮膚に適用される。パッチ１は、橈骨動脈３、尺骨動脈４、および頸動脈５からそれぞれ距離をおいて置かれる。当該システムは、さらに、センサパッチ１上の電極に対して電気励起信号を提供する電圧源または電流源（図示せず）を含む。当該システムは、該電極からの測定された応答を読取り、処理し、および任意で記憶するためのメモリユニットを任意で含む読取りおよび処理ユニット６からなる。当該システムは、コンピュータ６ａを含んでもよい。読取りおよび処理ユニット６は、無線および／またはワイヤ７、８でセンサパッチ１および／またはコンピュータ６ａに接続される。コンピュータ６ａは、本発明の方法の所望の計算を行うようにプログラムされ、例えば、医療関連のキーパラメータを計算する、および、グラフィカルインタフェースを提供することができる。システムの変形において、パッチ上に局所的に置く、および／または、示されているように対象上に、および／または、完全に離して置くことができる、ならびに、１または複数の処理ユニットによってこの中に提供することができる読取りおよび処理ユニット６において、１または複数の計算が行われる。

【0145】

図２は、２つの位置にてインピーダンスを測定するための典型的な電極構成を示している。電極１１ａ、１１ｂ、１１ｃ、１１ｄは、パッチ１０に付着し、例えば、患者の皮膚９に粘着性物質によって付着することができる。電極１１ａ、１１ｂ、１１ｃ、１１ｄは、２組の電極１２、１３に分類される。電極１１ａ、１１ｂ、１１ｃ、１１ｄは、高分子絶縁された金属ワイヤ等の電気的にスクリーニングされた導電素子１５によって、電子ユニット１４に接続される。各組の電極１２、１３は、それぞれ２つの電極１１ａ、１１ｂ、および、１１ｃ、１１ｄからなる。示されているように、４つの電極が適用される場合、第１組の２つの電極は、励起に使用することができ、第２組における２つの他の電極は、測定に使用することができる。

【0146】

Ｈｏｗｌａｎｄ電流源または他のタイプの定常電流源等、振動電流源（図示せず）が、第１組の少なくとも２つの電極の励起に使用される。ジェネレータがほぼ無限の自己インピーダンスを示すために電流源を使用することが利点であり得る。しかし、自己インピーダンスが従ってその後計算において除去される場合に、電圧源または他のジェネレータを代わりに適用することができる。好ましくは、振動電気エネルギーが電気励起に使用される。

【0147】

図２において、第１の電極の組１２を励起に使用することができ、第２の電極の組１３を検出に使用することができる。あるいは、架橋構成を代わりに使用し、電極１１ａおよび１１ｂにわたって励起電流または電圧を適用し、さらに、電極１１ｃおよび１１ｄにわたって測定することができ、逆もまた同様にできる。

【0148】

図２ａは、励起に対して１つの電極の組および検出に対して２組有した電極構成、６つの電極の構成を示す。電極１１ａ、１１ｂ、１１ｃ、１１ｄ、１１ｅ、１１ｆは、パッチ１０ａに付着するかまたはパッチ１０ａ内に提供され、パッチ１０ａは、例えば、粘着性物質によって患者の皮膚９に付着することができる。電極１１ａ、１１ｂ、１１ｃ、１１ｄ、１１ｅ、１１ｆは、３組１２ａ、１２ｂ、１３ａの電極に分類され、それぞれ第１組１２ａは電極１１ａ、１１ｂからなり、第２組１２ｂは電極１１ｃ、１１ｄからなり、さらに、第３組は電極１１ｅ、１１ｆからなる。電極１１ａ、１１ｂ、１１ｃ、１１ｄ、１１ｅ、１１ｆのそれぞれは、電気的にスクリーニングされた導電素子１５ａによって、電子ユニット１４ａに接続される。図３は、健康な若い男性に対して、例えば磁気共鳴画像
法を用いて得ることができるように、上腕の横切断における断面の単純化された再構築を示す。示された断面において、上腕は、上腕動脈１６、静脈１７、神経１８、骨１９、脂肪層２０、筋肉２０ａ、および皮膚２１からなることがわかる。

【0149】

図３ａは、縦方向切断における、図３に示された腕の断面を示し、例えば、図２ａの２つの外側の電極の組１２ａ、１２ｂ等、２つの電極の組が適用されている。励起はここで、例えばパッチ上またはパッチから離して置かれた電流源または電圧源から電極１１ａおよび１１ｄを通る励起で例示されている。従って、交差する力線の構成における第１の電極の組１２ａからの電極１１ａおよび第２の電極の組１２ｂからの電極１１ｄがここで適用される。電流は、振動電流を使用した場合に電極１１ａおよび電極１１ｄに対して加えることができる。結果として生じるそのようなタイプの励起の力線は、破線１１ｆｅで指し示されている。

【0150】

検出は、電極１１ｂおよび１１ｃを使用して、例えば、腕の特性によって与えられる電気励起への応答を測定する、これら２つの電極にわたる適切な検出装置１１ｃｃを提供することによって等、同様に行われる。仮の「力線」１１ｇｄは、図３ａ上に指し示されており、励起された場合に電極１１ｂおよび１１ｃと付随した力線として解釈されることになる。

【0151】

そのような励起／検出に対する電極の交差構造は判定方法を促進し、「重複する」力線の領域、すなわち、腕の内側の領域のみがインピーダンスの測定に寄与することになることが詳細な分析によって出願人により意外にも検証され、さらに、一連の測定によって検証されたために、例えば皮膚および／または皮下脂肪の作用は無視でき、外側の皮下脂肪からの寄与を効果的に「切断」する。

【0152】

図４ａおよび４ｂは、公開文献において見ることができるおよび今日使用されるモデルによって提供されるように、異なるタイプの組織および血液に対する励起周波数の関数として、それぞれ誘電率（ａ）および導電率（ｂ）に対する標準値を示している。これらの試験測定の間に、ｅｘ ｖｉｖｏにて回収されたこれらのモデル値が、血管形成された組織には適用されないが、ｉｎ ｖｉｖｏでの血液のモデル値とはよく相互関連があることがわかった。

【0153】

図５ａは、いかなる２つの電極間のインピーダンスに対する電気等価回路を示している。電気等価回路は、問題の検出電極の組の力線によって侵入された測定部位および隣接した領域の解剖学的形態の事前の推定に基づき並列および／または直列で設定される多くの分岐回路２２、２３、２４、および２５からなるとして解釈されることになる。分岐回路２２、２３、２４、および２５は、皮膚に対応する分岐回路２２、外側の脂肪層に対応する分岐回路２３、筋肉に対応する分岐回路２４、および、１つまたは複数の血管に対応する分岐回路２５を例示する。筋肉２４は、１つまたは複数の血管２５と並列で提供されたこの表示にある。そのような表示を使用してインピーダンスに対する１組の数式を確立することによって、多くの異なる振動周波数でのインピーダンス測定に基づき血管の平均直径を判定することができる。

【0154】

図５ｂは、別の電気等価回路を示しており、この表示はさらに詳しく述べられる。１つまたは複数の血管２５と直列にある分岐回路２４ｂは、１つまたは複数の血管２５と同じ視線で１組の電極の力線によって進入され、測定される腕の筋肉の一部、すなわち、主に上腕動脈１６を表している。残りの筋肉部分の寄与は、「目に見える」筋肉部分２４ｂおよび１つまたは複数の血管２５と並列にある分岐回路２４ａとして提供される。

【0155】

図６は、信号の位相を探知し、その心拍への干渉性を確証し、さらに、心拍と同期のイ
ンピーダンスの変化を評価する信号処理ループの概念を例示している。信号処理ループおよび関連するループは、第１および第２の増倍管２７ａ、２７ｂ、積分およびローパスフィルタ２８、クォドラチャ出力を提供する波形ジェネレータ２９、平均化回路３０、最大および最小検出回路３１、閾値バリデータ３２、ならびに、積算および平均化ユニット３３からなる。

【0156】

入力信号２６は、例えば検出電極の組１１ｂ、１１ｃにわたる、ループシステムに供給される検出されたインピーダンス信号である。波形ジェネレータ２９は、２つの信号を生じ、ここで、繰返し周波数は、積分およびローパスフィルタ２８の出力によって制御される。ループの一部ではない第２の増倍管２７ｂに対する信号は、固定された振幅を有する予想されたパルス信号であり、ループの一部である第１の増倍管２７ａに入る信号は、第１の増倍管２７ａの平均化された増倍管の出力がエラー信号を提供する方法で信号２６に対して直交であり、繰返し周波数がパルス周波数よりも高い場合にエラー信号は負であり、さらに、繰返し周波数がパルス周波数よりも低い場合にエラー信号は正である。適切な入力信号、すなわち、受容された入力信号が存在する場合、波形ジェネレータ２９は、同じ繰返し周波数の信号を生じることになる。波形ジェネレータの共通モード信号に入力信号２６を掛け、さらに、平均化回路３０により平均化してより高い調波を除去することによって、入力信号２６と波形ジェネレータの信号との相関関係が、平均化回路３０からの出力信号として得られる。最大／最小検出器３１は、次に、それぞれ収縮期圧および拡張期圧に相当する、測定された最大および最小インピーダンスを表す出力３４を提供する。平均化回路３０からの出力信号も、閾値バリデータ３２において確証され、入力信号電力で正規化された第２の増倍管２７ｂの平均化された出力が予め設定された閾値を超える場合にのみ受容される。入力信号電力は積算および平均化ユニット３３から得られ、それは、入力信号２６の積算および平均化を意味する。

【0157】

図７ａおよび７ｂは、検出された値の平均インピーダンスとインピーダンス変動の両方を励起するためのインピーダンスブリッジの使用を例示している。図７ａは、１つの固定されたインピーダンス３７、２つの調整可能なインピーダンス３８、３９、およびオブジェクトインピーダンス３６、すなわち、対象のインピーダンスを有したブリッジを示している。励起信号は、ジェネレータ４０によって提供される。ブリッジの平衡は、測定位置４１にて測定される。調整は手動で行うことができるが、好ましくは、例えば処理ユニットによって測定期間にわたって自動で行われる。

【0158】

図７ｂは、自動でインピーダンスを調節することの利点を提供し、出力信号においてより高い分解能を生じ、さらに、妨害を除去する別のタイプのブリッジの実現を示している。調整可能なインピーダンス４３、４５は、好ましくは、純粋に抵抗性である。固定されたインピーダンス４２も、好ましくは、純粋に抵抗性である。コンデンサ４６を用いて、いかなる任意のインピーダンス４７も埋め合わせることが可能である。励起信号は電流源４４によって提供され、さらに、ブリッジの平衡は測定位置４８にて測定される。制御装置またはプロセッサ４８ａは、測定位置４８のブリッジ平衡信号測定に基づき調節可能なインピーダンス４３、４５の設定をそれぞれ提供する。

【0159】

当業者は、測定電極にわたってインピーダンスを測定または例示するために適用することができる、当技術分野において既知である他のタイプのブリッジおよび非ブリッジの信号測定方法にも精通している。これらのうちいかなる適したものを適用するまたは本発明と組み合わせることができる。

【0160】

図８ａおよび８ｂは、それぞれ心拍と付随するインピーダンスの現実の部分（ａ）および想像の部分（ｂ）の計算された変化を示している。
図９ａは、二頭筋と三頭筋との間に配置された電極を用いて測定されたインピーダンス
の絶対値の時間的変動の追跡を示している。各電極領域はほぼ１００ｍｍ^２であり、電極の中心の間隔はほぼ３０ｍｍである。

【0161】

図９ｂは、平均動脈圧に関連したｍｍＨｇでの脈圧の時間的変動の３つの追跡を示しており、二頭筋と三頭筋との間に配置された電極を用いて測定される３つの異なる対象のそれぞれに対するものである。各電極領域はほぼ４００ｍｍ^２であり、電極の中心の間隔は、ほぼ３０ｍｍである。上の追跡は、健康な若い男性に対する結果であり、真ん中の追跡は、非常に高い収縮期血圧および低い体重指数を有した年配の女性に対するものであり、下の追跡は、非常に高い血圧および非常に高い体重指数を有した中高年の男性に対するものである。

【0162】

図１０ａは、励起周波数の関数として上腕の内側に配置されたパッチ上の電極の絶対値および位相によって特徴づけられる測定された平均インピーダンスを示している。電極領域は４００ｍｍ^２であり、動脈に対して垂直の電極の中心の間隔は５０ｍｍである。

【0163】

図１０ｂは、１ｋＨｚから１ＭＨｚまでの範囲内の周波数の関数として、図１０ａにあるように電極を用いて上腕にて測定された０ｈｍｓにおける測定されたインピーダンスの絶対値（実線）を示しており、さらに、測定されたインピーダンス（破線）に適合された関数も示し、従って、確立されたモデルへの非常に優れた適合を実証する。

【0164】

図１１は、測定および適合された単一パルスを示している。パルスは、橈骨動脈にて測定される。

【図1】

【図2】

【図2a】

【図3】

【図3a】

【図5a】

【図5b】

【図7a】

【図7b】

【図10b】

【図4a】

【図4b】

【図6】

【図8a】

【図8b】

【図9a】

【図9b】

【図10a】

【図11】