特許 5969598 フッ素化有機化合物の調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5969598

(24)【登録日】2016年7月15日

(45)【発行日】2016年8月17日

(54)【発明の名称】フッ素化有機化合物の調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 51/363 20060101AFI20160804BHJP

   C07C 53/21 20060101ALI20160804BHJP

   C07C 67/307 20060101ALI20160804BHJP

   C07C 69/63 20060101ALI20160804BHJP

   C07C 53/16 20060101ALI20160804BHJP

   C07C 231/12 20060101ALI20160804BHJP

   C07C 233/05 20060101ALI20160804BHJP

   C07D 231/14 20060101ALI20160804BHJP

【ＦＩ】

   C07C51/363

   C07C53/21

   C07C67/307

   C07C69/63

   C07C53/16

   C07C231/12

   C07C233/05

   C07D231/14

【請求項の数】16

【全頁数】29

(21)【出願番号】特願2014-513154(P2014-513154)

(86)(22)【出願日】2012年5月29日

(65)【公表番号】特表2014-522398(P2014-522398A)

(43)【公表日】2014年9月4日

(86)【国際出願番号】EP2012060022

(87)【国際公開番号】WO2012163905

(87)【国際公開日】20121206

【審査請求日】2013年11月27日

(31)【優先権主張番号】1251035

(32)【優先日】2012年2月3日

(33)【優先権主張国】FR

(31)【優先権主張番号】1154836

(32)【優先日】2011年6月1日

(33)【優先権主張国】FR

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】508076598

【氏名又は名称】ロディア オペレーションズ

【氏名又は名称原語表記】ＲＨＯＤＩＡ ＯＰＥＲＡＴＩＯＮＳ

(74)【代理人】

【識別番号】110000523

【氏名又は名称】アクシス国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】オリヴィエール・ブイジーン

(72)【発明者】

【氏名】ミッシェル・デジュー

【審査官】 土橋 敬介

(56)【参考文献】

【文献】 特開昭６４−０４５３２１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５２０６９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１５６０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／１３４０３５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第０３／０７６３６６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０２４０３５７６（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特開昭５５−０４０６０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／１４２３７７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特公平０１−０５５２６１（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 特表２０１０−５３１３１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５１３４１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 GEORGES BRAM，EASY AND EFFICIENT HETEROGENEOUS NUCLEOPHILIC FLUORINATION WITHOUT SOLVENT，SYNTHETIC COMMUNICATIONS，米国，TAYLOR AND FRANCIS INC，１９８８年１０月 １日，V18 N14，P1661-1667

【文献】 KREMSNER J M，MICROWAVE-ASSISTED ALIPHATIC FLUORINE-CHLORINE EXCHANGE USING TRIETHYLAMINE TRIHYDROFLUORIDE(TREAT-HF)，TETRAHEDRON LETTERS，NL，ELSEVIER，２００９年 ７月 １日，V50 N26，P3665-3668

【文献】 James H. Clark，Reactions of potassium fluoride in glacial acetic acid with chlorocarboxylic acids, amides, and chlorides. The effect of very strong hydrogen bonding on the nucleophilicity of the fluoride anion，JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, DALTON TRANSACTIONS，１９７５年，20，P2129-2134

【文献】 Dong Wook Kim，Facile Nucleophilic Fluorination Reactions Using tert-Alcohols as a Reaction Medium: Significantly Enhanced Reactivity of Alkali Metal Fluorides and Improved Selectivity，THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY，２００８年，73 (3)，P957-962

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも１つの離核性基Ｎｕを含む有機化合物（Ｉ）からフッ素化有機化合物（ＩＩ）を調製するための方法において、
前記有機化合物（Ｉ）と少なくとも１つのフッ化物アニオンを提供する少なくとも１つの塩とを水性または水性有機媒質中で反応させるステップと、前記化合物（Ｉ）の少なくとも１つの離核性基Ｎｕをフッ素原子で置き換えて前記フッ素化有機化合物（ＩＩ）を得るステップとを含み、
前記反応が７メガパスカル（ＭＰａ）未満の圧力で実施され、
前記フッ素化有機化合物（ＩＩ）がカルボン酸またはそのエステルもしくはアミド官能基（この官能基は前記有機化合物（Ｉ）で離核性基Ｎｕを担持する炭素Ｃとの関係においてアルファ位にある）を含む少なくとも１つのＲラジカルを有する化合物、或はフルオロメチルピラゾール化合物のいずれかであり、
該方法が水性有機媒質中で実施される場合、有機溶媒の量は水／溶媒重量比が１０／９０〜９８／２となる量であり、
前記離核性基Ｎｕが塩素、臭素及びヨウ素から選択され、
但し、ハロゲン原子交換反応を介したジフルオロ酢酸、その塩またはそのエステルの調製は除外する、前記調製方法。

【請求項2】

前記有機化合物（Ｉ）が下記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）

【化1】

によって表わされ、式中、Ｒａ及びＲｂは、
− Ｒａが、
− フッ素原子、
− アルキル基（Ｇ１）、
から独立して選択され、
− Ｒｂが、
− Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ’
［式中、 −Ｒ’は
−ＯＲ１（式中Ｒ１はＨまたはアルキル基（Ｇ１）である）、
−ＯＭ（式中Ｍはカチオンである）、または
−ＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２及びＲ３は同一であるかまたは異なるものであり、Ｈ、及びアルキル基（Ｇ１）から選択される）である］
から独立して選択され、
− ｙが１、２、または３であり、
− Ｎｕが離核性基であり、
− ｘが１、２または３であり、ｚが１または２、
となるような形で独立して選択され、但し、任意に四価の炭素原子Ｃに結合された水素原子は表わされていないものとすることを特徴とする請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記フッ素化有機化合物（ＩＩ）が、

【化2】

フルオロプロピオン酸アルキル、その金属塩またはそのＮ−アルキル誘導体という化合物の１つであることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記フッ素化有機化合物（ＩＩ）が、下記式（ＩＩＡ）

【化3】

のフルオロメチルピラゾール化合物であり、式中、
Ｒ’はヒドロキシルＯＨ基、ＯＲ基（式中Ｒはアルキルフラグメントとシクロアルキルフラグメントから選択される）、ＯＭｅ基（式中Ｍｅは金属カチオンである）、請求項２に記載のＮＲ２Ｒ３基またはハロゲン原子Ｚを表わし、
Ｑは、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシルＯＨ基を表わし、
Ｐは、アルキル基またはアリール基を表わし、
Ｘは、塩素及び／または臭素原子を表わし、
ここで０≦ｑ＜３及び０≦ｒ＜３（ｑ＋ｒ＜３）であり、ｑとｒは整数であり、
塩素、臭素及び塩素と臭素の混合物から選択される少なくとも１つのハロゲン原子Ｘを含む下記式（ＩＡ）

【化4】

［式中Ｒ’、Ｑ、Ｐ及びＸは式（ＩＩＡ）について示されたものと同じ定義を有し、０≦ｑ＜３、１≦ｉ＜３で０＜ｑ＋ｉ≦３であり、ｉは厳密にｒより大きい］
の少なくとも１つのハロメチルピラゾール化合物と少なくとも１つのフッ化物アニオンを提供する少なくとも１つの塩とを水性媒質中で反応させるステップを含む請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記ＯＲ基中に存在する前記アルキルフラグメントＲが、メチル、エチル、プロピル及びブチルから選択される、請求項４に記載の調製の方法。

【請求項6】

前記置換基Ｐがメチル基またはエチル基である、請求項４または５に記載の方法。

【請求項7】

全てのハロゲン原子Ｘが塩素原子である、請求項４〜６の何れか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記式（ＩＡ）の化合物は、ｉ＝２及びｑ＝１またはｉ＝３及びｑ＝０となるような形で選択される、請求項４〜７の何れか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記反応圧力が大気圧である、請求項１〜８の何れか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記有機化合物（Ｉ）が、水溶性である、請求項１〜９の何れか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記反応温度が１９０℃未満である、請求項１〜１０の何れか一項に記載の方法。

【請求項12】

フッ化物イオンを提供する前記塩が式Ｍ’Ｆの化合物であり、式中Ｆはフッ素原子で、Ｍ’はカチオンである、請求項１〜１１の何れか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記塩が金属フッ化物、フッ化オニウム及びその混合物から選択される、請求項１〜１２の何れか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記反応が水性媒質内で実施され、少なくとも前記塩と少なくとも前記式（Ｉ）の有機化合物とを含む前記水性反応媒質中に存在する前記水の量は、水／フッ化物アニオンのモル比が１〜２０となるものである、請求項１〜１３の何れか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記反応が１００℃以上の温度で実施されることを特徴とする請求項１〜１４の何れか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記反応が、１．２以上のＨ₂Ｏ／Ｍ’Ｆ比（式中Ｍ’はカチオンである）で実施されることを特徴とする請求項１〜１５の何れか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明の目的は、フッ素化有機化合物の調製方法にある。

【0002】

本発明の目的は、特に、４位においてカルボン酸官能基または前記酸から誘導された官能基でそのピラゾール環が置換されているフルオロメチルピラゾール化合物を調製するための方法にある。より具体的には、本発明は、ハロゲン原子交換反応に従って前記化合物を調製するための方法に関する。

【背景技術】

【0003】

フッ素化有機化合物を調製するための公知の技術では、フッ素化剤としてフッ化水素酸またはフッ化物イオンの何れかが使用される。一般に水は有機化合物のフッ素化反応にとって有害であるものと認識されていることから、これらの技術は無水媒質中で実施される。

【0004】

工業的規模でのフッ素化による有機化合物の調製は同様に、気体または液体形態でフッ化水素酸（ＨＦ）などの有害な試薬を使用するという問題も提起する。フッ化水素酸は試薬として使用されるが、溶媒として使用することも可能である。従って、フッ化水素酸の使用を回避することが望まれる。フッ素化反応のためには、アルカリ金属フッ化物そして特にフッ化カリウム（ＫＦ）も同様に使用可能である。しかしながら、この試薬は、無水溶媒の使用を必要とし、一般に高温で実施される（「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｆｌｕｏｒｉｄｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ ｗｉｔｈ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｃｏｖｅｒａｇｅ」、第２版；Ｍｉｌｏｓ ＨＵＤＬＩＣＫＹ；Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ Ｌｉｍｉｔｅｄ刊、１９７７、ｐ１１２を参照のこと）。ところが、このような試薬を用いて無水条件下で作業することは、極めて困難である。

【0005】

例えば、特開平６−２２８０４０号公報によると、１５０℃のグリコール中で、Ｎ、Ｎ−ジクロロアセトアミドと無水フッ化カリウムとの間の反応によりジフルオロ酢酸を調製することは、公知の慣行である。

【0006】

非常に求核性の高いフッ化物イオンを得るために最適な溶媒は典型的には、極性非プロトン性溶媒である（「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第３版、Ｋ．Ｐｅｔｅｒ Ｃ．Ｖｏｌｌｈａｒｄｔ；Ｎｉｅｌ Ｅ．Ｓｃｈｏｒｅ、Ｆｒｅｍａｎ刊、１９９８、ｐａｇｅ２３１参照）。その上、水の存在下では、フッ素化反応と競合する加水分解反応が優勢な反応であるかもしれず、このような条件下ではフッ素化反応は工業的利点が殆どないものとなる。

【0007】

本発明に関しては、「フッ素化反応」という用語は好ましくは、１つまたは複数のフッ素化有機化合物が、副化合物とみなされる他の形成された化合物に比べて大量に得られる反応を意味するように意図されている。

【0008】

水性媒質中にフッ化物塩が存在する中での１，１，１，２−テトラフルオロエタンの具体的調製も、すでに記載されている。こうして、米国特許第４３１１８６３号明細書は、自己圧力下で高温でのこのような調製について記載している。しかしながら、使用される温度は過剰に高いものであり、特に反応装置に使用される金属材料の高い腐食に起因して工業的には使用不可能である。その上、使用される圧力は１００バール（およそ１５００ｐｓｉｇ）超であり、このため、大規模工業化はことごとく妨げられている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明の目的は、工業的規模での有機化合物のフッ素化のための反応条件を容易にすることにある。

【0010】

本発明の目的は、特に、無水フッ化カリウムまたはフッ化水素酸ＨＦの使用を回避することにある。

【0011】

フッ素化有機化合物の合成のための新規の経路を提供することも、本発明の目的である。

【0012】

本発明の目的は、フッ素化有機化合物の生産コストを削減しながら高い信頼性と工業的規模でこれらの技術的課題を解決することにある。

【課題を解決するための手段】

【0013】

上述の欠点を克服するため、Ｒｈｏｄｉａは、２０１１年７月２６日出願の国際ＰＣＴ出願欧州特許第２０１１／０６２７７９号の原特許である２０１０年８月５日出願の仏国特許出願第１０／０３２８３号明細書に記載の新規のフッ素化経路を発見した。この出願は、具体的には、特にハロゲン原子交換反応を介したジフルオロ酢酸、その塩またはそのエステルの調製を網羅している。

【0014】

ところが、同業者にとっては意外なことに、この新規の合成経路が、ジフルオロ酢酸（ＤＦＡ）、その塩またはそのエステルの調製に全く限定されないということが発見された。

【0015】

発明者らは、少なくとも１つのフッ化物アニオンを提供する少なくとも１つの塩の使用を介したこのフッ素化反応は、７メガパスカル（ＭＰａ）（約７０バール）未満の圧力におけるＤＦＡに特定的なものであると考えていた。しかしながら、意外にも、この反応は、特定の基材のフッ素化に全く限定されていない。この反応は、ジ及びトリフッ素化合物についてより一層意外なものである。

【0016】

従って本発明は、少なくとも１つの離核性基Ｎｕを含む有機化合物（Ｉ）からフッ素化有機化合物（ＩＩ）を調製するための方法において、前記有機化合物（Ｉ）と少なくとも１つのフッ化物アニオンを提供する少なくとも１つの塩とを水性または水性有機媒質中で反応させるステップと、化合物（Ｉ）の少なくとも１つの離核性基Ｎｕをフッ素原子で置き換えてフッ素化有機化合物（ＩＩ）を得るステップとを含む調製方法に関する。

【0017】

一変形形態によると、本発明の方法は、ハロゲン原子交換反応を介したジフルオロ酢酸、その塩またはそのエステルの調製を網羅しない。

【0018】

一実施形態によると、本発明の有機化合物（Ｉ）は、下記式
Ｒ（４〜ｎ）−Ｃ−（Ｎｕ）ｎ
を有し、式中、
Ｃは、共有結合を介してＲ基またはＮｕ基に結合された炭素原子であり；
−Ｎｕは離核性基または原子であり；
−Ｒは、
−Ｈ（水素原子）、
−Ｆ（フッ素原子）、
アルキル−Ｇ１基、
芳香族−Ｇ２基、
アルケニル−Ｇ３基、
−Ｃ（＝Ａ）−Ｒ’
［式中、 ＡはＯまたはＳ原子であり、
−Ｒ’＝
−Ｈ、
−Ｇ１、−Ｇ２または−Ｇ３基、
−ＯＲ１（式中Ｒ１はＨまたは−Ｇ１、−Ｇ２または−Ｇ３基である）、
−ＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２及びＲ３は同一であるかまたは異なるものであり、Ｈ、−Ｇ１、−Ｇ２または−Ｇ３から選択される）、
−ＯＭ（式中Ｍはカチオンであり、好ましくはＭはアルカリ金属、アルカリ土類金属またはカラム３〜１０の元素のうちの一つである）；
ハロゲン原子Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）Ｒ５（式中Ｒ４とＲ５は同一であるかまたは異なるものであるか、あるいは共に環状基Ｇ１またはＧ２を形成する］、
−Ｃ≡Ｎ、
−ＯＲ６（式中Ｒ６は−Ｈ、−Ｇ１、Ｇ２及び−Ｇ３から選択される）、
−ＳＲ７（式中Ｒ７は−Ｈ、−Ｇ１、−Ｇ２及び−Ｇ３から選択される）、
−ＮＲ８Ｒ９（式中Ｒ８及びＲ９は、同一であるかまたは異なるものであり、かつＨ、−Ｇ１、−Ｇ２または−Ｇ３から選択される）、
−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１０
［式中、 ｐ＝１または２であり、
Ｒ１０は、
先に定義されたＲ’基から独立して；
−ＮＨＭ（式中Ｍは先に定義された通りである）；
−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｍＲ１１（式中ｍ＝１または２であり、Ｒ１１は硫黄原子Ｓに結合されており、Ｒ１１はＨ、−Ｇ１、−Ｇ２及び−Ｇ３から選択され）；
−ＮＭＳ（＝Ｏ）ｍＲ１２（式中ｍ＝０、１または２であり、硫黄Ｓ及び窒素Ｎ原子は共有結合を介して結合されており、Ｍはカチオンであり、Ｒ１２は硫黄原子Ｓに結合されており、Ｒ１２はＨ、−Ｇ１、−Ｇ２及び−Ｇ３から選択されている）から選択されている］、
から独立して選択されており；
前記Ｇ１、Ｇ２またはＧ３が炭素原子Ｃを含み、環を形成することが可能であり；
ｎは１、２または３である。

【発明を実施するための形態】

【0019】

形成されたフッ素化有機化合物（ＩＩ）は、例えば、下記式、
Ｒ_4-nＣ（Ｆ）_k（Ｎｕ）_n-k（式中ｋ＝１、２または３でありｋ≦ｎである）
を有する。

【0020】

複数のＮｕ基または原子が存在する場合、それらは、等しいものであっても異なるものであってもよい。

【0021】

複数のＲ基または原子が存在する場合、それらは等しいものであっても異なるものであってもよい。

【0022】

Ｇ１、Ｇ２及び／またはＧ３基は置換されてよい。これらは特に、明細書中で定義されている通り、１つ以上の離核性基Ｎｕを含んでいてよい。従って有機化合物（Ｉ）は、１つ以上のフッ素原子を用いて本発明の反応によってフッ素化されてよい。

【0023】

「アルキル」という用語は、Ｇ１基と同様、別段の指示のないかぎり、１つ以上のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｓ）を含んでいてよく、１つ以上の不飽和を含んでいてよくかつ１つ以上の置換基を含んでいてよい飽和した直鎖、分岐または環状炭化水素系鎖を特に網羅する。好ましくは、このような直鎖または分岐鎖は、１〜１５個の炭素原子、好ましくは１個または２〜１０個の炭素原子を含む。環状アルキルは、シクロアルキルと呼ばれる。

【0024】

飽和直鎖炭化水素系鎖には特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルが含まれる。

【0025】

飽和分岐鎖には、特にイソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル及び３，３−ジエチルヘキシルが含まれる。アルキルラジカルは、１つ以上の置換基で置換されてもいなくてもよい。

【0026】

「シクロアルキル」という用語は、特に、単環式または多環式そして融合または非融合（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）であってよい環状アルキルを意味するように意図されている。好ましくは、この環は３〜１２個の原子を含み、それが少なくとも１つのヘテロ原子を含む場合複素環を形成することができる。「シクロアルキル」という用語は、詳細には３〜８個の炭素原子を含む環状、優先的に単環式の炭化水素系基を意味するように意図されている。

【0027】

「複素環」という用語は、好ましくは、それ自体ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、カルボキシ、アミノ、オキソ、ニトロまたはシアノ基から選択された１つ以上の置換基を担持することのできる窒素、硫黄及び酸素から選択された１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和５員または６員環を意味するように意図されている。

【0028】

「ハロゲン」という用語は、フッ素、酸素、臭素またはヨウ素原子を意味するように意図されている。

【0029】

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、特に２〜１１個の炭素原子を有し飽和しているかまたは１つ以上の不飽和を含むものの芳香族ではない、特にＯ、Ｎ及びＳから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式または多環式基を網羅する。例としては、特に以下のものが含まれる：ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、テトラヒドロチオピラニルスルホキシド、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル−２−オン、テトラヒドロチエニル、及びテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル。

【0030】

典型的には、単環式ヘテロシクロアルキルは、３〜７個の原子で構成されている。好ましい３〜７員の単環式ヘテロシクロアルキルは、５個または６個の原子が環内に含まれているものである。

【0031】

ヘテロシクロアルキルは、１つ以上の置換基で置換されてよい。

【0032】

Ｇ２基などのような、「芳香族」という用語は、炭素及び水素原子を含む単環式または多環式アリールまたはヘテロアリールラジカルを特に網羅する。アリールまたはヘテロアリールラジカルは、好ましくは特に窒素、硫黄及び酸素から選択された、例えば１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含む５員〜６員の芳香環である。アリールまたはヘテロアリールラジカルはそれ自体、例えばハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、カルボキシ、アミノ、オキソ、ニトロまたはシアノ基から選択された１つ以上の置換基を担持していてよい。芳香族基の例としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル及びナフチル及びベンゾ融合カルボキシルラジカル、例えば５，６，７，８−テトラヒドロナフチルが含まれるが、これらに限定されない。芳香族基は１つ以上の置換基で置換されてもよいし、あるいは未置換であってもよい。

【0033】

一変形形態によると、芳香環は６個の炭素原子を伴う単環式核である。

【0034】

ヘテロアリールの例としては、ピリジル、１−オキソピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、プリン及びベンゾ（ｂ）チエニルが含まれるが、これらに限定されない。

【0035】

ヘテロ原子は、置換基で置換されてよく、例えば窒素原子に結合された水素原子が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されてよい。

【0036】

ヘテロアリールは、１つ以上の置換基で置換されてよい。

【0037】

「置換された」という用語は、考慮中の基の１つ以上の水素原子が１つ以上の「置換基」で置き換えられることを意味する。置換基は、以下のものであってよい：
− 第１の置換基例は、特に以下のものである：ハロゲン（塩素、ヨウ素、臭素またはフッ素）；アルキル（詳細には、メチル、エチルまたは他の直鎖アルキル）；アルケニル；アルキニル；ヒドロキシル；アルコキシ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；酸素（Ｏ^-）；ハロアルキル（例えば：トリフルオロメチル）；単環式または多環式かつ融合または非融合型であってよいシクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、または単環式または多環式かつ融合または非融合型であってよいヘテロシクロアルキル（例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチアジニル）、単環式または多環式かつ融合または非融合型であってよいアリールまたはヘテロアリール（例えば：フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニルまたはベンゾフラニル）；アミン（第１級、第２級または第３級）；ＣＯ₂ＣＨ₃；ＣＯＮＨ₂；ＯＣＨ₂ＣＯＮＨ₂；ＮＨ₂；ＳＯ₂ＮＨ₂；ＯＣＨＦ₂；ＣＦ₃；ＯＣＦ₃である。

【0038】

第２の置換基例は特に、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ハロゲン、−ＯＲ１３、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｒＲ１４、−ＯＳ（Ｏ）ｒＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ、−Ｓ及び−Ｎ−Ｒ１３であり、式中、ｒは１または２であり；Ｒ１３及びＲ１４は、第１の置換基例に従って記載された置換基から選択される。

【0039】

Ｇ１、Ｇ２及びＧ３の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、アミノ、スルホネート、ホスホネート、ニトロ、シアノ、アリールまたはヘテロアリール、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル及びアルキルカルボニルアミノからなる群から選択されてよく、前記アルキル基は、好ましくはハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、カルボニル、アミン、ニトロ、尿素、アリールまたはヘテロアリールから選択される同一であるかまたは異なるものであってよい１〜４個の置換基をそれ自体が担持する、１つ以上のアミノ、アミド、チオアミド、スルホニル、スルホンアミド、カルボキシル、チオカルボキシル、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシイミン、エーテルまたはチオエーテルラジカルを適宜含む直鎖、分岐または環状でかつ飽和または不飽和の１、２、３、４、５または６個の炭素原子を好ましくは含んでいる。

【0040】

「アルコキシ」という用語は、特に、酸素原子によって別のアルキルラジカルに対して共有結合を介して結合されたアルキルを網羅する。アルコキシの例としては、特にメトキシ、イソプロポキシ、エトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。アルコキシラジカルは、１つ以上の置換基で置換されていてもいなくてもよい。

【0041】

１つの好ましい変形形態によると、本発明の有機化合物（Ｉ）は、下記式
Ｒ（４〜ｎ）−Ｃ−（Ｎｕ）ｎ
を有し、式中Ｃは、共有結合を介してＲ基及びＮｕ基に結合されたｓｐ３炭素原子である。

【0042】

別の変形形態によると、本発明の有機化合物（Ｉ）は、下記式
Ｒ（４〜ｎ）−Ｃ−（Ｎｕ）ｎ
を有し、式中Ｃは、共有結合を介してＲ基及びＮｕ基に結合されたｓｐ２炭素原子であり、２重結合がＲ基を炭素原子Ｃに連結することを特徴とする。

【0043】

好ましくは、本発明の有機化合物（Ｉ）は、下記式
Ｒ（４〜ｎ）−Ｃ−（Ｎｕ）ｎ
を有し、式中、
Ｃは、共有結合を介してＲ基またはＮｕ基に結合されたｓｐ３炭素原子であり；
−Ｎｕは離核性基または原子であり；
−Ｒは、
−Ｈ（水素原子）、
−Ｆ（フッ素原子）、
アルキル−Ｇ１基、
芳香族−Ｇ２基、
アルケニル−Ｇ３基、
−Ｃ（＝Ａ）−Ｒ’
［式中、 ＡはＯ原子であり、
−Ｒ’＝
−Ｈ、
−Ｇ１、−Ｇ２または−Ｇ３基、
−ＯＲ１（式中Ｒ１は水素原子または−Ｇ１、−Ｇ２または−Ｇ３基である）、
−ＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２及びＲ３は同一であるかまたは異なるものであり、Ｈ、−Ｇ１、−Ｇ２または−Ｇ３から選択される）、
−ＯＭ（式中Ｍはカチオンであり、好ましくはＭはアルカリ金属、アルカリ土類金属またはカラム３〜１０の元素のうちの一つである）、
ハロゲン原子Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、である］、
−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１０
［式中、 ｐ＝１または２であり；
Ｒ１０は、
先に定義されたＲ’基から独立して；
−ＮＨＭ（式中Ｍは先に定義された通りである）；
−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｍＲ１１（式中ｍ＝１または２であり、Ｒ１１は硫黄原子Ｓに結合されており、Ｒ１１はＨ、−Ｇ１、−Ｇ２及び−Ｇ３から選択され）；
−ＮＭＳ（＝Ｏ）ｍＲ１２（式中ｍ＝０、１または２であり、硫黄Ｓ及び窒素Ｎ原子は共有結合を介して結合されており、Ｍはカチオンであり、Ｒ１２は硫黄原子Ｓに結合されており、Ｒ１２はＨ、−Ｇ１、−Ｇ２及び−Ｇ３から選択されている）から選択されている］、
から独立して選択されており、
ｎは１、２または３である。

【0044】

特に好ましいものである有機化合物（Ｉ）は、
−Ｈ（水素原子）、
−Ｆ（フッ素原子）、
１〜４個の炭素原子を含むアルキル−Ｇ１基、
−Ｃ（＝Ａ）−Ｒ’
［式中、 ＡはＯ原子であり、
−Ｒ’＝
−Ｈ、
１〜４個の炭素原子を含むアルキル−Ｇ１基、
−ＯＲ１（式中Ｒ１はＨまたは１〜４個の炭素原子を含むアルキルＧ１基である）、
−ＯＭ（式中Ｍはカチオンであり、好ましくはＭはアルカリ金属、アルカリ土類金属またはカラム３〜１０の元素のうちの一つであるか、またはハロゲン原子Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）；
−ＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２及びＲ３は同一であるかまたは異なるものであり、Ｈ、及び１〜４個の炭素原子を含むアルキルＧ１基から選択される）］；
−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１０
［式中、 ｐ＝１または２であり；
Ｒ１０は、
先に定義されたＲ’基から独立して；
−ＮＨＭ（式中Ｍは先に定義された通りである）；
−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｍＲ１１（式中ｍ＝１または２であり、Ｒ１１は硫黄原子Ｓに結合されており、Ｒ１１は−Ｈ、及び１〜４個の炭素原子を含むアルキルＧ１基から選択されている）；
−ＮＭＳ（＝Ｏ）ｍＲ１２（式中ｍ＝０、１または２であり、硫黄Ｓ及び窒素Ｎ原子は共有結合を介して結合されており、Ｍはカチオンであり、Ｒ１２は硫黄原子Ｓに結合されており、Ｒ１２は−Ｈ、１〜４個の炭素原子を含むアルキル−Ｇ１基から選択されている）から選択されている］、
から独立して選択されている少なくとも１つのＲ基を含み、
ｎは１、２または３である。

【0045】

式（Ｉ）の化合物の１つの変形形態によると、ｎは２または３である。

【0046】

式（Ｉ）の化合物の別の変形形態によると、ｎは１である。

【0047】

特に好ましいものである有機化合物（Ｉ）は、下記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）

【化1】

によって表わされ、式中、Ｒａ及びＲｂは、
− Ｒａが実施形態及び変形形態の何れか１つに従って以上で定義されているＲであり、好ましくは、
− フッ素原子、
− 好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、特にメチル、エチルまたはイソプロピルであるアルキルＧ１基、
から独立して選択され、
− Ｒｂが、実施形態及び変形形態の何れか１つに従って以上で定義されているＲであり、好ましくは、
− −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’
［式中、 −Ｒ’＝
−Ｈ、
好ましくは１〜４個の炭素原子を含むアルキルＧ１基、
−ＯＲ１（式中Ｒ１はＨまたは、好ましくは１〜４個の炭素原子を含むアルキルＧ１基である）、
−ＯＭ（式中Ｍはカチオンであり、好ましくはＭはアルカリ金属、アルカリ土類金属またはカラム３〜１０の元素のうちの一つである）；
−ＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２及びＲ３は同一であるかまたは異なるものであり、Ｈ、及び好ましくは１〜４個の炭素原子を含むアルキルＧ１基から選択される）である］；
− −Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１０
［式中、 ｐ＝１または２であり；
Ｒ１０は、
先に定義されたＲ’基から独立して；
−ＮＨＭ（式中Ｍは先に定義された通りである）；
−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｍＲ１１（式中ｍ＝１または２であり、Ｒ１１は硫黄原子Ｓに結合されており、Ｒ１１は−Ｈ及び好ましくは１〜４個の炭素原子を含む−Ｇ１から選択され）；
−ＮＭＳ（＝Ｏ）ｍＲ１２（式中ｍ＝０、１または２であり、硫黄Ｓ及び窒素Ｎ原子は共有結合を介して結合されており、Ｍはカチオンであり、Ｒ１２は硫黄原子Ｓに結合されており、Ｒ１２は−Ｈ及び好ましくは１〜４個の炭素原子を含む−Ｇ１から選択されている）から選択されている］；
から独立して選択されており、
− ｙが１、２、または３であり、
− Ｎｕが離核性基であり、
− ｘが１、２または３であり、ｚが１または２、
となるような形で独立して選択されている。

【0048】

任意に（四価の）炭素原子Ｃに結合された水素原子は、表わされていない。

【0049】

下記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の変形形態によると、
− Ｒａは、
フッ素原子、
好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、特にメチル、エチルまたはイソプロピルであるアルキルＧ１基、
から独立して選択され、かつ
− Ｒｂは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’であり、好ましくはＲ’は、
Ｈ；
ＯＲ１（式中Ｒ１は好ましくはＨまたは、好ましくは１〜４個の炭素原子を含むアルキルＧ１基から選択される）及び、
ＯＭ（式中Ｍはカチオンであり、好ましくはＭはアルカリ金属、アルカリ土類金属またはカラム３〜１０の元素のうちの一つである）及び、
−ＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２及びＲ３は同一であるかまたは異なるものであり、Ｈ、かつ好ましくは１〜４個の炭素原子を含むアルキルＧ１基から選択される）である。

【0050】

ＲａまたはＲｂが式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）中に数回存在する場合、

【0051】

化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の１つの特定の変形形態によると、Ｎｕはハロゲン原子ではない。

【0052】

式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物の１つの変形形態によると、ｘは２または３であり、ｚは２である。

【0053】

式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物の１つの変形形態によると、ｘは１であり、ｚは１である。

【0054】

式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の一変形形態によると、
Ｒａ及びＲｂは、
− Ｒａが、
− フッ素原子、
− 好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、特にメチル、エチルまたはイソプロピルであるアルキルＧ１基、
から独立して選択され、
− Ｒｂが、
− −Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１０
［式中、 ｐ＝１または２であり；
Ｒ１０は、
好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、特にメチル、エチル、イソプロピルであるアルキルＧ１基；
−ＮＨＭ（式中Ｍは先に定義された通りである）；
−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｍＲ１１（式中ｍ＝１または２であり、Ｒ１１は硫黄原子Ｓに結合されており、Ｒ１１は−Ｈ及び好ましくは１〜４個の炭素原子を含む−Ｇ１から選択される）；
−ＮＭＳ（＝Ｏ）ｍＲ１２（式中ｍ＝０、１または２であり、硫黄Ｓ及び窒素Ｎ原子は共有結合を介して結合されており、Ｍはカチオンであり、Ｒ１２は硫黄原子Ｓに結合されており、Ｒ１２は−Ｈ及び好ましくは１〜４個の炭素原子を含む−Ｇ１から選択される）から選択されている］；
から独立して選択されている。

【0055】

詳細には、Ｒｂは独立して、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１０を表してよく、ここで式中、
ｐ＝２であり；
−ＮＨＭ（式中Ｍは先に定義された通りである）；
−ＮＨＳ（＝Ｏ）ｍＲ１１（式中ｍ＝２であり、Ｒ１１は硫黄原子Ｓに結合されており、Ｒ１１は−Ｈ及び好ましくは１〜４個の炭素原子を含む−Ｇ１から選択され）；
−ＮＭＳ（＝Ｏ）ｍＲ１２（式中ｍ＝２であり、硫黄Ｓ及び窒素Ｎ原子は共有結合を介して結合されており、Ｍはカチオンであり、Ｒ１２は硫黄原子Ｓに結合されており、Ｒ１２は−Ｈ及び、任意には１つ以上のＮｕ基及び／またはフッ素原子で置換される、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む−Ｇ１から選択されている）；
そしてＭは好ましくはリチウムである。

【0056】

Ｇ１基は、１〜２０個の原子または２０個超の原子を含んでいてよい。Ｇ１は、詳細には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル基を表わす。Ｇ１基は同様に、糖（単糖類）例えば、特にマンノース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、スクロース、ラクトース、マルトースを含めた単糖、二糖またはオリゴ糖、または多糖質、例えばセルロース、デンプン、マンナン、グルカン、フルクタン、ガラクタン及びグルコサミノグルカンも網羅する。

【0057】

Ｇ２基は、５〜１４個の原子を含んでいてよく、詳細にはフェニル、トリル、ナフチル、トリフルオロメチルベンゼン、クロロベンゼン、アミノベンゼン、メトキシベンゼン、フェノール、ニトロベンゼンまたはアントラセン基を表わす。

【0058】

アルケニルＧ３基は、典型的に、式（Ｉ）の炭素原子Ｃとの関係においてアルファ位置に不飽和（Ｃ＝Ｃ）を含む炭化水素系基である。

【0059】

−変形形態によると、Ｇ３は１つ以上の水素原子、置換ヘテロ原子（ＮまたはＯ）、または１つ以上のアルキル基、例えばＧ１で置換されていてもいなくてもよい。

【0060】

一変形形態によると、本発明は、酸官能基を含むフッ素化有機化合物（ＩＩ）の調製に関する。

【0061】

別の変形形態によると、本発明は、カルボニル官能基を含むフッ素化有機化合物（ＩＩ）の調製に関する。

【0062】

別の変形形態によると、本発明は、第１級、第２級または第３級アルコール官能基を含むフッ素化有機化合物（ＩＩ）の調製に関する。

【0063】

別の変形形態によると、本発明は、ジェミナルジオールとビシナルジオールを含めたジオール官能基を含むフッ素化有機化合物（ＩＩ）の調製に関する。

【0064】

一変形形態によると、本発明は、エステル官能基を含むフッ素化有機化合物（ＩＩ）の調製に関する。

【0065】

別の変形形態によると、本発明は、スルホネート官能基を含むフッ素化有機化合物（ＩＩ）の調製に関する。

【0066】

従って本発明は、少なくとも１つのＲラジカルが、酸、カルボニル、アルコール、ジオール、エステル、スルホネートまたはエポキシド官能基を含むフッ素化有機化合物（ＩＩ）に関する。好ましくは、この官能基（酸、カルボニル、アルコール、ジオール、エステル、スルホネートまたはエポキシド）は、離核性基Ｎｕを担持する炭素Ｃとの関係においてアルファ位にある。

【0067】

一変形形態によると、有機化合物（Ｉ）は、少なくとも１つの離核性基Ｎｕを担持する１つ以上の非対称炭素原子を含む。本発明に係る反応は立体特異的であることが発見された。有機化合物（Ｉ）が、鏡像体富化されている場合、フッ素化有機化合物（ＩＩ）も同様に鏡像体富化される。

【0068】

本発明の方法によると、有機化合物（Ｉ）は、離核性基Ｎｕとフッ化物アニオンにより導入されたフッ素の間の交換反応に付される。

【0069】

「離核性基Ｎｕ」という用語は、考慮対象の反応条件下で少なくとも１つのフッ化物アニオンを提供する塩のフッ素原子のものよりも低い炭素原子に対する求核性を有する、炭素原子に結合した原子または原子群を意味するように意図されている。離核性は、特に、考慮対象の離核性基の共役酸のｐＫａを用いて測定可能である。考慮対象の基のｐＫａが低くなればなるほど、その離核性は高くなる。従って本発明は、特に、大気圧（１０１ ３２５Ｐａ）で２５℃の水中で５未満のｐＫａを有する離核性基Ｎｕを網羅する。原子または原子群の離核性は同様に、それをとり囲む原子即ち有機化合物（Ｉ）のその位置及び有機化合物（Ｉ）の原子によっても左右される。離核性は同様に、考慮対象の離核性基の反応活性度に影響を及ぼす反応条件によっても左右される。特に溶媒は、重要な役目を果たす場合がある（「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｋ．Ｐｅｔｅｒ、Ｃ．Ｖｏｌｌｈａｒｄｔ、Ｎｅｉｌ Ｅ．Ｓｃｈｏｒｅ著を参照のこと）。

【0070】

１つの好ましい実施形態において、前記離核性基Ｎｕは、塩素、臭素、ヨウ素及びそれらの混合物から選択される。

【0071】

１つの好ましい実施形態によると、前記離核性基Ｎｕは、Ｏ−アルキル、ＯＳＯ₂−アルキル、ＯＡｃ、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯＣＦ₃、ＯＳＯ₂ＣＦ₃、ＯＳＯ₂ＣＨ₃、ＯＳＯ₂−ｐ−Ｃ₆Ｈ₄Ｍｅ、ＳＣＮ及びスルホニウムから選択される。

【0072】

本発明は、特にモノフッ素化化合物の調製を網羅している。本発明は同様に、ジフッ素化化合物の調製も網羅している。ジフッ素化化合物の調製は、２つの離核性基Ｎｕまたは１つの離核性基Ｎｕ及びフッ素原子を含む化合物から出発して実施可能である。本発明は同様に、トリフッ素化化合物の調製も網羅している。トリフッ素化化合物の調製は、３つの離核性基Ｎｕまたは２つの離核性基Ｎｕと１つのフッ素原子または１つの離核性基Ｎｕと２つのフッ素原子を含む化合物から出発して実施可能である。「モノ、ジまたはトリフッ素化」という用語は、１つの炭素原子上にそれぞれ１つ、２つまたは３つのフッ素原子を含む化合物を意味するものとして意図されている。フッ素化有機化合物（ＩＩ）はモノ、ジまたはトリフッ素化炭素原子を複数含んでいてよい。

【0073】

本発明は、詳細には、以下の化合物の調製を網羅している：

【化2】

【0074】

本発明は更に、特に、例えば異なる離核性基Ｎｕを用いた合成経路を示す以下のスキームに従って調製される場合がある、対応する出発誘導体からの２−フルオロプロピオン酸の調製を網羅している。

【化3】

【0075】

本発明は同様に、例えばクロロプロピオン酸アルキルからのフルオロプロピオン酸アルキルの調製をも網羅している。本発明は更に、フルオロプロピオン酸メチル、より具体的には２−フルオロプロピオン酸メチルの調製も網羅している。

【0076】

有機化合物（Ｉ）のなかでも、工業的に有利な以下の化合物に言及することができるが、このリストは限定的なものではない：（ＣＣｌ₃ＳＯ₂）₂ＮＨ、ＣＣｌ₃ＳＯ₂ＮＨ₂；ＣＣｌ₃ＳＯ₂ＮＨＳＯ₂ＣＨＣｌ₂、ＨＣｌ₂ＳＯ₂ＮＨＳＯ₂ＣＨＣｌ₂、ＨＣＣｌ₂ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＣｌ₃ＳＯ₂ＮＨＳＯ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、その金属塩またはそのＮ−アルキル誘導体。本発明は、詳細には、例えばこれらの対称化合物から調製されるフッ素化化合物（ＩＩ）、即ち（ＣＦ₃ＳＯ₂）₂ＮＨ、ＣＦ₃ＳＯ₂ＮＨ₂；ＣＦ₃ＳＯ₂ＮＨＳＯ₂ＣＨＦ₂、ＨＦ₂ＳＯ₂ＮＨＳＯ₂ＣＨＦ₂、ＨＣＦ₂ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＦ₃ＳＯ₂ＮＨＳＯ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、それらの金属塩またはＮ−アルキル誘導体を網羅する。本発明は、特に、化合物ＬｉＴＦＳＩ即ちリチウムビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（（ＣＦ₃ＳＯ₂）₂ＮＬｉ）の調製を網羅する。

【0077】

１つの特定の実施形態によると、有機化合物（Ｉ）は、例えば以上で言及したものの中の、複数の離核性基Ｎｕを含む。例えば有機化合物（Ｉ）は２つの離核性基Ｎｕを含む。

【0078】

１つの特定の変形形態によると、有機化合物（Ｉ）は、それが、同一の離核性を有する少なくとも一対の離核性基Ｎｕを含むという意味において、対称である。従って、少なくとも１つのフッ素化アニオンを提供する塩は、対称有機化合物（Ｉ）の離核性基Ｎｕの一方または他方に対する選好性を全く有さず、有機化合物（Ｉ）内に存在する離核性基Ｎｕの対を選好性無く置換することになる。

【0079】

従って、本発明は、分子が対称点、対称軸または対称面を有するという意味において、対称フッ素化有機化合物の調製を網羅している。

【0080】

本発明の一変形形態によると、有機化合物（Ｉ）は水溶性である。

【0081】

一変形形態によると、本発明は、フルオロメチルピラゾール化合物の調製に関するものではない。これは、詳細には、以下に記載する式（ＩＩＡ）のフルオロメチルピラゾール化合物を意味する。

【0082】

別の変形形態によると、本発明は、フルオロメチルピラゾール化合物の調製に関する。

【0083】

メチルヒドラジンとエチル２−エチルオキシメチレン−４，４−ジフルオロ−３−オキソブチレートタイプの誘導体とを反応させることによるジフルオロメチルピラゾールタイプの化合物の製造は、すでに米国特許第５０９３３４７号明細書中に記載されている。マイクロ波照射下でのＨＦ−Ｅｔ₃Ｎ錯体を用いたエチル３−ジクロロメチル−１−メチル−４−ピラゾールカルボキシレートの直接的フッ素化も同様に、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００９）、５０（２６）、３６６５〜３６６８中に記載されている。公知の方法に係るこれらのフルオロメチルピラゾールタイプの化合物の生産には、詳細には、工業的環境において実施するのに好適でない条件が求められるという欠点がある。

【0084】

ピラゾール環がカルボン酸官能基または前記酸から誘導された官能基で４位において置換されているフルオロメチルピラゾール化合物は、医薬品及び農薬の利用分野において極めて有利である。従って、上述の欠点を克服し、この部類のフルオロメチルピラゾール化合物の生産を容易にするために、本発明は、革新的な代替的方法の実施を提案している。

【0085】

従って本発明の目的は、下記式（ＩＩＡ）

【化4】

のフルオロメチルピラゾール化合物の調製方法において、式中、
Ｒ’がヒドロキシルＯＨ基、ＯＲ基（式中Ｒはアルキルフラグメント及びシクロアルキルフラグメントである）、ＯＭｅ基（式中Ｍｅは金属カチオン、アミド基またはハロゲン原子Ｚである）を表わし、
Ｑが、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシルＯＨ基を表わし、
Ｐが、アルキル基またはアリール基を表わし、
Ｘが、塩素及び／または臭素原子を表わし、
ここで０≦ｑ＜３及び０≦ｒ＜３（ｑ＋ｒ＜３）であり、ｑとｒは整数であり、
塩素、臭素及び塩素と臭素の混合物から選択される少なくとも１つのハロゲン原子Ｘを含む下記式（ＩＡ）

【化5】

［式中Ｒ’、Ｑ、Ｐ及びＸは式（ＩＩＡ）について示されたものと同じ定義を有し、０≦ｑ＜３、１≦ｉ＜３で０＜ｑ＋ｉ≦３であり、ｉは厳密にｒより大きい］
の少なくとも１つのハロメチルピラゾール化合物と少なくとも１つのフッ化物アニオンを提供する少なくとも１つの塩とを水性媒質中で反応させるステップを含む方法にある。

【0086】

本発明に係る方法によると、フッ素原子以外の少なくとも１つのハロゲン原子Ｘを含む式（ＩＡ）のハロメチルピラゾール化合物は、前記ハロゲン原子Ｘとフッ化物アニオンによって導入されるフッ素との間の交換反応に付される。本発明によると、前記ハロゲン原子Ｘは、塩素、臭素及び塩素と臭素の混合物から選択される。

【0087】

本発明に係る調製方法において試薬として使用される式（ＩＡ）のハロメチルピラゾール化合物は、４位で複素環により担持されているＣＯＲ’官能基中に存在するＲ’ラジカルがヒドロキシル基（Ｒ’＝ＯＨ）となるような酸形態であってよい。

【0088】

本発明に係る調製方法において試薬として使用される式（ＩＡ）のハロメチルピラゾール化合物は、４位で複素環により担持されているＣＯＲ’官能基中に存在するＲ’ラジカルがＯＲ基（ここでＲはアルキルフラグメント及びシクロアルキルフラグメントから選択される）となるようなエステル化形態であってよい。エステル化形態においては、式（ＩＡ）の化合物の酸形態中に存在する水素原子は、アルキルフラグメントまたはシクロアルキルフラグメントで置き換えられている。好ましくは、前記アルキルフラグメントＲは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルから選択される。より好ましくは、前記アルキルフラグメントＲは、メチル、エチル、プロピル及びブチルから選択され、更に一層好ましくは、前記アルキルフラグメントＲは、メチル及びエチルから選択される。前記シクロアルキルフラグメントＲは、有利には、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、非常に有利にはシクロヘキシルである。

【0089】

本発明によると、以上で定義された前記アルキルフラグメント及び前記シクロアルキルフラグメントから選択されるフラグメントＲ中に存在する１つ以上の水素原子は、所望される式（ＩＩＡ）のフッ素化化合物の獲得と干渉しないかぎり、置換基（例えばハロゲン、特にフッ素原子）で置き換えられてよい。この実施形態によると、フラグメントＲは、１〜１０個の炭素原子及び１〜２１個のフッ素原子、好ましくは３〜２１個のフッ素原子を含むフルオロアルキルまたはペルフルオロアルキルを表わしていてよい。

【0090】

本発明に係る調製方法において試薬として使用される式（ＩＡ）のハロメチルピラゾール化合物は同様に、４位で複素環により担持されているＣＯＲ’官能基中に存在するＲ’ラジカルがＯＭｅ基（ここでＭｅは金属カチオンである）となるような塩化形態であってもよい。塩化形態においては、式（ＩＡ）の化合物の酸形態中に存在する水素原子は金属カチオンで置き換えられている。前記金属カチオンは、好ましくは、１価または２価の金属のカチオンである。更に詳細には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属カチオンに言及することができる。塩の更に具体的な例としては、アルカリ金属カチオン、好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムカチオン；及びアルカリ土類金属カチオン、好ましくはマグネシウム、カルシウムまたはバリウムカチオンに言及することができる。上述のリスト中、好ましい金属カチオンはナトリウムまたはカリウムカチオンである：

【0091】

本発明に係る調製方法において試薬として使用される式（ＩＡ）のハロメチルピラゾール化合物は同様に、４位で複素環により担持されているＣＯＲ’官能基中に存在するＲ’ラジカルが、優先的に−ＮＨ₂、−ＮＨＲ１または、−ＮＲ１Ｒ１’基［ここでＲ１及びＲ１’は、式（ＩＡ）のハロメチルピラゾール化合物のエステル化形態について上述したフラグメントＲについて示されたものと同じ意味を有するアルキルフラグメントである］となるようなアミド形態であってもよい。好ましくはＲ１とＲ１’はメチル、エチル、プロピル及びブチルから選択される。

【0092】

本発明に係る調製方法において試薬として使用される式（ＩＡ）のハロメチルピラゾール化合物は同様に、４位で複素環により担持されているＣＯＲ’官能基中に存在するＲ’ラジカルが、塩素、臭素及びフッ素から選択されたハロゲン原子Ｚで構成されているような形態であってもよい。本発明によると、前記ハロゲン原子Ｚの存在は、いかなる形であれ所望の式（ＩＩＡ）の化合物の獲得と干渉しない。

【0093】

本発明に係る調製方法において試薬として使用される式（ＩＡ）のハロメチルピラゾール化合物は、複素環上の５位に置換基Ｑを有する。前記置換Ｑは、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシルＯＨ基を表わす。好ましくは、前記置換基Ｑは、水素原子、フッ素原子またはヒドロキシルＯＨ基である。

【0094】

本発明に係る調製方法において試薬として使用される式（ＩＡ）のハロメチルピラゾール化合物は、複素環上の１位で窒素原子に連結されている置換基Ｐを有する。前記置換基Ｐは、アルキル基またはアリール基を表わす。Ｐがアルキル基である場合、Ｐは、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜５個の炭素原子を有する炭化水素系連鎖である。より詳細には、Ｐはメチル基またはエチル基である。Ｐがアリール基である場合、Ｐは優先的にフェニル−Ｃ₆Ｈ₅基である。

【0095】

本発明の方法によると、式（ＩＡ）の化合物中のハロゲン原子Ｘは、１つ以上の塩素原子かまたは１つ以上の臭素原子であるか、更には塩素原子と臭素原子の混合物の何れかである。好ましくは、全てのハロゲン原子Ｘは塩素原子である。式（ＩＡ）の化合物は、１〜３個のハロゲン原子を含む（ｉ＝１、２または３）。有利には、式（ＩＡ）の化合物は、ｉ＝２でかつ、ｑ＝１またはｉ＝３でｑ＝０となるように選択される。

【0096】

本発明の方法によると、複素環上の３位に置かれた置換基ＣＨ_qＸｉＦ_(3-q-i)は、ｑ＋ｉが厳密に正となるように最高２個の水素原子（ｑ＝０、１または２）と同様最高２個のフッ素原子を含む。有利には、ｉ＝２でｑ＝１またはｉ＝３でｑ＝０である場合、前記置換基ＣＨ_qＸｉＦ_(3-q-i)にはフッ素の存在が欠如している。

【0097】

より好ましくは、式（ＩＡ）のハロメチルピラゾール化合物は、
Ｒ’＝ＯＨ；Ｑ＝Ｈ；Ｐ＝ＣＨ₃；Ｘ＝Ｃｌ；ｑ＝１；ｉ＝２．
Ｒ’＝ＯＨ；Ｑ＝Ｈ；Ｐ＝ＣＨ₃；Ｘ＝Ｃｌ；ｑ＝０；ｉ＝３．
Ｒ’＝ＯＣ₂Ｈ₅またはＲ’＝ＯＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ；Ｐ＝ＣＨ₃；Ｘ＝Ｃｌ；ｑ＝１；ｉ＝２．
Ｒ’＝ＯＣ₂Ｈ₅またはＲ’＝ＯＣＨ₃；Ｑ＝Ｈ；Ｐ＝ＣＨ₃；Ｘ＝Ｃｌ；ｑ＝０；ｉ＝３．
Ｒ’＝ＯＭｅ（ここでＭｅ＝ＮａまたはＫ）；Ｑ＝Ｈ；Ｐ＝ＣＨ₃；Ｘ＝Ｃｌ；ｑ＝１；ｉ＝２．
Ｒ’＝ＯＭｅ（ここでＭｅ＝ＮａまたはＫ）；Ｑ＝Ｈ；Ｐ＝ＣＨ₃；Ｘ＝Ｃｌ；ｑ＝０；ｉ＝３
である化合物から選択されるようなものである。

【0098】

本発明に係る方法によると、式（ＩＡ）の前記ハロメチルピラゾール化合物は、フッ化物アニオンを提供する少なくとも１つの塩と反応し、こうして式（ＩＡ）の化合物中に存在する塩素原子及び／または臭素原子（Ｘ＝Ｃｌ及び／またはＢｒ）と前記フッ化物アニオンにより導入されるフッ素原子の間の交換反応が確立され、結果として式（ＩＩＡ）のフルオロメチルピラゾール化合物が生産されることになる。本発明の方法によると、式（ＩＡ）の化合物中に存在する塩素原子及び／または臭素原子、優先的には塩素原子は、少なくとも１つのフッ素原子と交換され、こうして式（ＩＩＡ）の所望のフルオロメチルピラゾール化合物は式（ＩＡ）の化合物よりも多くのフッ素原子（ｉ＞ｒ）を含むことになる。

【0099】

少なくとも前記フッ化物アニオンを提供する前記塩の性質は、可変的であってよい。フッ化物イオンを提供する作用物質は、式Ｍ’Ｆの化合物（式中Ｆはフッ素原子であり、Ｍ’はカチオンである）によって表わされてよい。

【0100】

有利には、前記塩は金属フッ化物、フッ化オニウム及びそれらの混合物から選択される。

【0101】

本発明に係る方法においてフッ化物アニオンを提供する塩として有利に使用される前記金属フッ化物は優先的に、金属カチオンが元素周期表のＩＡ族、ＩＩＡ族及びＩＩＢ族に属しているフッ化物である。本発明の方法を実施するために好適であるカチオンの例としては、より詳細には、元素周期表のＩＡ族のカチオンのうちリチウム、ナトリウム、カリウム及びセシウムカチオン、元素周期表のＩＩＡ族のカチオンのうちマグネシウム及びカルシウムカチオン、そして元素周期表のＩＩＢ族のカチオンのうち亜鉛カチオンに言及することができる。上述の塩のうち、好ましくはフッ化カリウム及びフッ化ナトリウムが選択される。

【0102】

本発明は、特に２重塩例えば２重アルミニウム及びナトリウムまたはカリウムフッ化物及びフルオロケイ酸ナトリウムまたはカリウムの使用を網羅している。

【0103】

本発明に係る方法において、フッ化物アニオンを提供する塩として有利にも使用される前記フッ化オニウムは、優先的に、単独でまたは混合物として取上げたフッ化アンモニウム、フッ化ホスホニウム、フッ化イミダゾリウム及びフッ化ピリジニウムから選択される。

【0104】

フッ化アンモニウム及びフッ化ホスホニウムは、詳細には下記式（ＩＩＩ）

【化6】

に対応するカチオンを有する塩であり、式中
− ＷはＮまたはＰを表わし、
− 同一であるかまたは異なるものであってよいＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は、
１〜１６個の炭素原子を有し、任意には１つ以上のヘテロ原子またはフェニル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アルコキシまたはアルコキシカルボニル基で置換される直鎖または分岐アルキル基（アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を有する）；
２〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルケニル基；
６〜１０個の炭素原子を有し、任意には、１つ以上のヘテロ原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシル基は１〜４個の炭素原子を有する）、またはハロゲン基で置換されるアリール基；
を表わす。

【0105】

本発明に係る方法を実施するために優先的に使用されるフッ化アンモニウム及びフッ化ホスホニウムは、式（ＩＩＩ）に対応するカチオンを有し、ここでＷは窒素またはリン原子であり、同一であるかまたは異なるものであってよいＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基及びベンジル基から選択される。

【0106】

より具体的な例として、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化メチルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウム、フッ化Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリオクチルアンモニウム、フッ化トリメチルフェニルホスホニウム、フッ化テトラブチルホスホニウム、フッ化メチルトリ（ｎ−ブチル）ホスホニウム、フッ化メチルトリ（イソブチル）ホスホニウム及びフッ化ジイソブチル−ｎ−オクチルメチルホスホニウムに言及することができる。フッ化テトラブチルアンモニウム（Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｒ₅＝ブチル及びＷ＝Ｎ）及びフッ化テトラブチルホスホニウム（Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｒ₄＝Ｒ₅＝ブチル及びＷ＝Ｐ）が優先的に選択される。

【0107】

フッ化イミダゾリウム及びフッ化ピリジニウムは、フッ化物アニオンを提供する塩であり、そのカチオンはそれぞれ下記式（ＩＶ）または（Ｖ）

【化7】

に対応し、式中
− Ｒ₆基は、１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、
− Ｒ₇基は、水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、
− Ｒ₈基は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、
− Ｒ₉基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わす。

【0108】

式（ＩＶ）及び（Ｖ）に対応するカチオンの中でも、１−アルキル−２，３−ジメチルイミダゾリウム（Ｒ₆＝Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｒ₇＝Ｒ₈＝メチル）、１−アルキル−３−メチルイミダゾリウム（Ｒ₆＝Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル、Ｒ₇＝Ｈ、Ｒ₈＝メチル）及び１−アルキルピリジニウム（Ｒ₉＝Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）カチオンが好ましい。

【0109】

フッ化イミダゾリウムのより具体的な例としては、フッ化１−アルキル−２，３−ジメチルイミダゾリウム、例えばフッ化１−エチル−２，３−ジメチルイミダゾリウム、フッ化１−ブチル−２，３−ジメチルイミダゾリウムまたはフッ化１−ヘキシル−２，３−ジメチルイミダゾリウム；四ホウフッ化１−ブチル−２，３−ジメチルイミダゾリウム、四ホウフッ化１−ヘキシル−２，３−ジメチルイミダゾリウム；フッ化１−アルキル−３−メチルイミダゾリウム、例えばフッ化１−エチル−３−メチルイミダゾリウム、フッ化１−ヘキシル−３−メチルイミダゾリウム、フッ化１−オクチル−３−メチルイミダゾリウム、フッ化１−デシル−３−メチルイミダゾリウム、フッ化１−ドデシル−３−メチルイミダゾリウム、フッ化１−テトラデシル−３−メチルイミダゾリウム、フッ化１−ヘキサデシル−３−メチルイミダゾリウムまたはフッ化１−オクタデシル−３−メチルイミダゾリウム；六リンフッ化１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム、六リンフッ化１−ヘキシル−３−メチルイミダゾリウム、六リンフッ化１−オクチル−３−メチルイミダゾリウム；四ホウフッ化１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム、四ホウフッ化１−ヘキシル−３−メチルイミダゾリウムに言及することができる。好ましいフッ化イミダゾリウムは、六リンフッ化１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム及び四ホウフッ化１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムである。フッ化ピリジニウムのより具体的な例としては、１−アルキルピリジニウム塩、例えばフッ化１−エチルピリジニウム、フッ化１−ブチルピリジニウム、フッ化１−ヘキシルピリジニウム；六リンフッ化１−ブチルピリジニウム、六リンフッ化１−ヘキシルピリジニウム；四ホウフッ化１−ブチルピリジニウム、四ホウフッ化１−ヘキシルピリジニウムに言及することができる。

【0110】

本発明は、塩化物または臭化物である前記フッ化イオニウムのハロゲン化前躯体の使用を網羅しており、対応するフッ化物は、場合によって、先に定義した通りの金属フッ化物、好ましくはフッ化カリウムとの反応によってインサイチュで形成される。

【0111】

本発明に係る方法は、以上で定義したフッ化物アニオンを提供するさまざまな塩の混合物を使用することによって実施可能である。詳細には、フッ化カリウムなどの金属フッ化物と先に定義した通りのフッ化オニウムの混合物を使用することが有利である。この場合、フッ化オニウムの量は、式（Ｉ）の有機化合物との関係において表わした場合１ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％を占めていてよい。

【0112】

本発明の方法の一変形形態によると、少なくとも１つのフッ化物アニオンを提供する前記塩と前記式（Ｉ）の化合物の間の、交換反応と呼ばれる反応は、８０℃〜２５０℃、好ましくは１００〜１７０℃の間の温度で実施される。

【0113】

有利には、反応は、１００℃以上の温度で実施される。意外なことに、温度がそれより低い場合、競合的加水分解反応が主に観察され、フッ素化有機化合物の合成に向かう選択度が低下する可能性がある。

【0114】

好ましくは、温度は２００℃未満である。好ましくは、水性媒質中、反応温度は１９０℃未満、好ましくは１７０℃未満そしてより好ましくは１５０℃未満である。

【0115】

一変形形態によると、出発有機化合物（Ｉ）は反応温度において液体または固体形態である。

【0116】

本発明に係る方法によると、少なくともフッ化物アニオンを提供する前記塩と、塩素、臭素及び塩素と臭素の混合物から選択される少なくとも１つのハロゲン原子Ｘを含む少なくとも式（ＩＡ）の前記ハロメチルピラゾール化合物との反応は、水性媒質中で実施される。

【0117】

本発明の目的のためには、「水性媒質」という用語は、単一の水相（単相媒質）または液体水相及び水相と不混和性である液体有機相を含む２相媒質を含んでいてよい媒質を意味するように意図される。本発明によると、前記反応を単相水性媒質中で実施する変形形態が好ましい。単相水性媒質の中でも、本発明は２つの変形形態、即ち（ａ）唯一の反応溶媒としての水、及び（ｂ）反応溶媒としての水が水混和性有機溶媒の存在下にある媒質を網羅している。

【0118】

有利には、本発明に係る方法は、単相または２相媒質（更には多相媒質）中で実施されるが、気相の物質を全く含まない。反応は、液体／液体または液体／固体媒質中で実施されてよい。

【0119】

好ましくは、水／フッ化物アニオンモル比は１〜２０、好ましくは１〜１０、そして好ましくは１．２〜５である。１．２以上のＨ₂Ｏ／Ｍ’Ｆ比が、フッ素化有機化合物（ＩＩ）の合成に向かう選択度を改善できることも観察されている。好ましくは、１．２〜１０、好ましくは１．２〜５のＨ₂Ｏ／Ｍ’Ｆ比、詳細にはＨ₂Ｏ／ＫＦ比が使用される。

【0120】

本発明の一実施形態によると、使用される試薬、即ち少なくとも前記少なくとも１つのフッ化物アニオンを提供する塩及び前記式（ＩＡ）のハロメチルピラゾール化合物は、ハロゲン原子Ｘ１個あたり１〜２０、好ましくは４〜１０モル当量のフッ化物アニオンが使用されることになる割合で用いられる。

【0121】

前記有機溶媒は有利には、アルコール、芳香族化合物、塩素化化合物、例えばジクロロエタン、塩素化芳香族化合物、エステル官能基を有する化合物、５〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルカン、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、アジポニトリル、アセトニトリル及びそれらの任意の混合物の中から選択される。アルコールの中では、前記溶媒は、１〜５個の炭素原子を有する脂肪族第１級アルコール、詳細にはメタノール及びエタノールから優先的に選択される。水性−アルコール媒質を形成するための水との混合物としてのアルコール混合物も同様に有利である。水と優先的に混合される溶媒として使用される芳香族化合物の中では、クロロベンゼン、ジシクロベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、クレゾール及びアニソールが好ましい。水と優先的に混合される溶媒として使用されるアルカンの中では、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカン、デカリン、ヘプタン及び石油留分が好ましい。前記特定の態様の実施のために使用される有機溶媒の量は、水／溶媒重量比が１０／９０〜９８／２となる量である。

【0122】

有利には、フッ化物イオンを提供する塩が化学量論的余剰で使用される。典型的には、優れた選択度を得るために余剰のフッ化カリウムを使用してよい。好ましくは、有機化合物（Ｉ）（１モル当量）との関係において２モル当量超、更に好ましくは５モル当量超の余剰のフッ化物イオンを提供する塩（詳細にはＫＦ）が使用される。

【0123】

前記交換反応は、大気圧下または試薬の自己圧力下、優先的には大気圧下で実施される。反応条件は、加水分解反応を犠牲にしてフッ素化反応を促進するように最適化される。

【0124】

好ましくは、反応圧力は大気圧（およそ１０１ ３２５Ｐａ）である。

【0125】

１つの特定の実施形態によると、前記反応は、好ましくは、７メガパスカル（ＭＰａ）（およそ７０バール）未満、好ましくは５メガパスカル（ＭＰａ）（およそ５０バール）未満、そしてより好ましくは２メガパスカル（ＭＰａ）（およそ２０バール）未満の圧力で実施される。より好ましくは、反応は、１メガパスカル（ＭＰａ）（およそ１０バール）未満、そしてより好ましくは０．５メガパスカル（ＭＰａ）（およそ５バール）未満の圧力で実施される。詳細には、反応は、上述の圧力より低い自己圧力下で実施されてよい。

【0126】

交換反応は、一般に、好ましくは不活性ガスの制御された雰囲気下で実施される。希ガス、好ましくはアルゴンの雰囲気を確立することができるが、窒素を使用するのがより経済的である。

【0127】

試薬は、異なる変形形態に従って任意の順序で導入可能であるが、一部の順序が選好される。１つの好ましい実施形態は、任意にはすでに溶媒が添加されている水と、本明細書中で以上に定義づけした少なくとも１つのフッ化物アニオンを提供する少なくとも１つの塩、例えばフッ化カリウムとを混合することからなる。この混合物は、８０〜２５０℃、好ましくは１００〜１７０℃の所望の反応温度まで加熱され、次に前記式（Ｉ）の化合物が前記混合物中に導入される。反応混合物は有利には、加熱が維持される期間全体を通して撹拌される。式（Ｉ）の化合物は、水中または前記有機溶媒中または水−溶媒混合物中に溶解した状態で純粋な形で導入される。前記式（Ｉ）の化合物は、一度に全てまたは分量で漸進的に導入可能である。本発明に係る方法の前記第１の変形形態の別の好ましい実施形態は、少なくとも前記少なくとも１つのフッ化物アニオンを提供する塩と前記式（Ｉ）の化合物を、任意にはすでに有機溶媒が添加されている水中に同時に導入し、その後所望の反応温度まで前記反応混合物を加熱することからなる。

【0128】

水性媒質中で実施される本発明の方法の１つの特定の実施形態によると、ｐＨは有利には、反応中に３〜９の間に調整される。ｐＨの調整は、特に無水酸、例えばフッ化水素酸あるいは塩基性水溶液、例えばＫＯＨまたはＮａＯＨを含む溶液を用いて実施されてよい。

【0129】

反応混合物の加熱は、可変的時間中維持される。好ましくは、反応混合物の加熱は、３０分〜４８時間、より好ましくは１時間〜１０時間、更により好ましくは１〜５時間維持される。

【0130】

反応媒質を選択した温度に維持した後、反応の終りで式（ＩＩ）のフッ素化有機化合物が得られる。

【0131】

例えばフルオロメチルピラゾール化合物（ＩＩＡ）については、フッ素化有機化合物は、使用される出発有機化合物の形態に応じて優先的に酸形態、エステル化形態または塩化形態で得られる。前記フッ素化有機化合物（ＩＩ）または式（ＩＩＡ）のフルオロメチルピラゾールは、フッ素化すべきフラグメント中に存在するフッ素原子［フルオロメチルピラゾール（ＩＩＡ）について：式（ＩＡ）のハロメチルピラゾール化合物により担持されているＣＨｑＸｉＦ_(3-q-i)］よりも多いフッ素原子［フルオロメチルピラゾール（ＩＩＡ）について：ＣＨｑＸｒＦ_(3-q-r)］をフッ素化されたフラグメント中に含む。

【0132】

式（ＩＩ）のフッ素化有機化合物には、当業者にとって公知の従来の技術の何れかに従って、例えば液体−液体抽出とそれに続く結晶化または蒸留による精製によって、反応混合物から回収される。式（ＩＩ）のフッ素化有機化合物を回収するための分離技術は（特にそれが塩化形態である場合）、例えば国際公開第２０１０／０３９８６号パンフレット中に記載されている。

【0133】

水性媒質または水性−有機媒質中で実施される本発明の方法は、有利には、反応媒質による腐食に耐えることのできる設備内で実施される。好ましくは、前記設備の製造材料は、グラファイト材料及びフルオロポリマー及びそれらの誘導体から選択される。フルオロポリマーの中では、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＰＶＤＦ（ポリフッ化ビニリデン）及びＰＦＡ（ペルフルオロアルキル樹脂）が、本発明の方法を実施するために極めて好適である。炭化ケイ素誘導体も同様に好適である。それが好ましいというわけではないが、Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）ブランドで販売されているモリブデン、クロム、コバルト、鉄、銅、マンガン、チタン、ジルコニウム、アルミニウム、炭素及びタングステンをベースとする合金、またはＩｎｃｏｎｅｌ（登録商標）の名称で販売されている銅及び／またはモリブデンが添加されたニッケル、クロム、鉄及びマンガンの合金、より詳細にはＨａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ２７６またはＩｎｃｏｎｅｌ６００、６２５または７１８合金を使用することも同様に可能である。

【0134】

ステンレス鋼、例えばオーステナイト鋼［Ｒｏｂｅｒｔ Ｈ．Ｐｅｒｒｙら、「Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’ Ｈａｎｄｂｏｏｋ」、第６版（１９８４）、ｐａｇｅｓ２３〜４４］そしてより詳細には３０４、３０４Ｌ、３１６または３１６Ｌステンレス鋼が選択される場合もある。多くとも２２重量％、好ましくは６％〜２０％そしてより好ましくは８％〜１４％のニッケル含有量を有する鋼が使用されている。

【0135】

３０４及び３０４Ｌ鋼は、８％〜１２％で変動するニッケル含有量を有し、３１６及び３１６Ｌ鋼は１０％〜１４％で変動するニッケル含有量を有する。

【0136】

前記少なくとも１つのフッ化物アニオンを提供する塩と前記式（Ｉ）、例えば式（ＩＡ）の化合物の間の交換反応と呼ばれる反応は、水に加えてＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、スルホラン、ＤＭＩ（ジメチルイミダゾリジノン）、アジポニトリル、アセトニトリル、ホルムアミド、トルエン、キシレン、クロロベンゼン及びジクロロベンゼンから優先的に選択される有機溶媒を含む２相媒質の存在下で、実施可能である。

【0137】

一変形形態によると、前記塩と例えば式（ＩＡ）の前記化合物（Ｉ）を含む単相または２相水性媒質／有機溶媒反応媒質中で使用される例えば式（ＩＡ）の化合物（Ｉ）の量は、例えば式（ＩＡ）の前記化合物（Ｉ）の重量濃度が、前記極性非プロトン性溶媒の総重量との関係において１重量％〜５０重量％、好ましくは２０重量％〜４０重量％となる量である。

【0138】

利用される試薬、即ち少なくとも前記少なくとも１つのフッ化物アニオンを提供する塩及び少なくとも前記例えば式（ＩＡ）の化合物（Ｉ）は、存在するＮｕ基１個あたりそして存在するＮｕ基が全てハロゲン原子である場合、存在するハロゲン原子１個あたり１〜２０、好ましくは１〜２モル当量のフッ化物アニオンが使用されることになる割合で、使用される。

【0139】

試薬は、異なる変形形態に従って任意の順序で導入可能であるが、一部の順序が選好される。詳細には、１つの好ましい実施形態は、純粋なまたは反応溶媒中に溶解した状態で存在する例えば式（ＩＡ）の化合物（Ｉ）を、前記溶媒中の少なくとも前記フッ化物アニオンを提供する少なくとも１つの塩の懸濁液または溶液中に導入することからなり、前記懸濁液または溶液は、選択された反応温度まで予め加熱されている。反応混合物の加熱は、有利には、２〜２０時間、優先的には２〜１０時間の範囲内の時間維持される。

【0140】

反応媒質を選択された温度に維持した後、使用される式（ＩＡ）の化合物の形態に応じて優先的に酸形態、エステル化形態または塩化形態の例えば式（ＩＩＡ）のフッ素化有機化合物（ＩＩ）が、反応の終りで得られる。フッ素化有機化合物（ＩＩ）は、当業者にとって公知の従来の技術の何れかに従って、例えば液体−液体抽出または塩（余剰のフッ化物）の濾過後の結晶化により、反応混合物から回収される。

【0141】

本発明に係る方法は、有利には、水性溶媒／有機溶媒反応混合物による腐食に耐えることができる設備内で実施可能である。

【0142】

本発明の方法は、連続的にまたはバッチモードで実施されてよい。

【0143】

水性媒質内で実施される本発明に係る方法は、反応混合物を高温に加熱する必要がないことから、きわめて有利である。

【0144】

本発明の例示的実施形態を以下に記す。これらの実施例は、非限定的な例として示される。実施例中では、得られる収量が規定されており、前記収量は、使用される酸形態またはエステル化形態のフッ素化有機化合物（ＩＩ）のモル数と酸形態またはエステル化形態の化合物（Ｉ）のモル数との比に対応している。

【実施例】

【0145】

実施例１：
ラシュトン撹拌器が備わった完全撹拌式ＰＴＦＥ反応装置内で、水（１８ｇ；１ｍｏｌ）中のフッ化カリウム（２３．２ｇ；０．４ｍｏｌ）の溶液を１２０℃の温度に加熱する。エチル３−（ジクロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４．７４ｇ；２０ｍｍｏｌ）を、この温度で純粋な状態で添加し、撹拌を５時間維持する。次に温度を周囲温度に戻し、相を分離する。収穫した有機相（ｗｔ＝３．４ｇ）のＮＭＲ分析により、エチル３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの濃度が８７重量％であることがわかる。フッ素化反応の収量は８４％である。

【0146】

実施例２
ラシュトン撹拌器が備わった完全撹拌式ＰＴＦＥ反応装置内で、フッ化カリウム（２３．２ｇ；０．４ｍｏｌ）と水（１８ｇ；１ｍｏｌ）と３−（ジクロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３．５２ｇ；２０ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間、１２０℃の温度に加熱する。周囲温度に戻した後、媒質を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。有機相を回収し、媒質を、同量の酢酸エチルを用いて更に２回抽出する。その後、有機相を組合せ、次に真空（Ｐ＝３００ｍｂａｒ）下で濃縮する。９４重量％の３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を含む油（ｗｔ＝２．５８ｇ）を得る。フッ素化反応の収量は６９％である。

【0147】

実施例３：
ラシュトン撹拌器が備わった完全撹拌式ＰＴＦＥ反応装置内で、水（１８ｇ；１ｍｏｌ）中のフッ化カリウム（２３．２ｇ；０．４ｍｏｌ）の溶液を１２０℃の温度に加熱する。エチル３−（トリクロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５．４２ｇ；２０ｍｍｏｌ）を、この温度で純粋な状態で添加し、撹拌を９時間維持する。次に温度を周囲温度に戻し、相を分離する。収穫した有機相（ｗｔ＝４．１ｇ）のＮＭＲ分析により、エチル３−（トリフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの濃度が６４重量％であることがわかる。フッ素化反応の収量は５７％である。

【0148】

実施例４〜１２
試薬の量、性質及び作業条件を下表に記す。一般的手順は以下の通りである：
４枚羽根の撹拌器スピンドルの備わった恒温反応装置に、フッ化カリウムと水を投入する。混合物全体を、撹拌しながら所望の温度に加熱する。有機化合物をこの温度で添加する。この温度で下表に示された時間、媒質を撹拌し続ける。周囲温度に戻した後、媒質をプロトン及びフッ素ＮＭＲによって分析する。当量数はモル単位で示されている。

【0149】

【表1】