特許 5974469 錠剤の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5974469

(24)【登録日】2016年7月29日

(45)【発行日】2016年8月23日

(54)【発明の名称】錠剤の製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/192 20060101AFI20160809BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20160809BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20160809BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20160809BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20160809BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/192

   A61K47/38

   A61K9/16

   A61K9/20

   A61P29/00

【請求項の数】1

【全頁数】15

(21)【出願番号】特願2011-270872(P2011-270872)

(22)【出願日】2011年12月12日

(65)【公開番号】特開2012-144520(P2012-144520A)

(43)【公開日】2012年8月2日

【審査請求日】2014年6月17日

(31)【優先権主張番号】特願2010-287788(P2010-287788)

(32)【優先日】2010年12月24日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000006769

【氏名又は名称】ライオン株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100079304

【弁理士】

【氏名又は名称】小島 隆司

(74)【代理人】

【識別番号】100114513

【弁理士】

【氏名又は名称】重松 沙織

(74)【代理人】

【識別番号】100120721

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 克成

(74)【代理人】

【識別番号】100124590

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 武史

(72)【発明者】

【氏名】石田 和裕

(72)【発明者】

【氏名】内藤 文仁

【審査官】 井上 明子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００３−５１６３４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００５−１２００５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００６−１３１５７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６１−０５７５２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−１３７８９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Pharm. Ind.，１９９８年，Vol.60. No.3，p.257-262

【文献】 医薬品添加物事典，１９９４年，第１版，p.31, 46, 85

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／１９２

Ａ６１Ｋ ９／００ − ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００ − ４７／４８

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（Ｉ）（Ａ）イブプロフェンと、（Ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース及びクロスカルメロースナトリウムから選ばれる崩壊剤と、必要に応じて任意成分とを混合し、得られた混合物をローラー圧縮してフレークを得、得られたフレークを、解砕・整粒し、平均粒径が９５〜５５０μｍ、ゆるめ嵩密度が０．５〜０．７ｇ／ｃｍ³である乾式圧縮造粒顆粒を得て、
（ＩＩ）得られた乾式圧縮造粒顆粒と、必要に応じて顆粒外添加物とを混合して打錠する、錠剤の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、プロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤を含有する錠剤に関するものである。

【背景技術】

【0002】

イブプロフェン等のプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤は、優れた消炎、鎮痛、解熱作用を有し、副作用が比較的少ないことから鎮痛・解熱剤及び感冒薬の成分として広く使用されている。しかしながら、プロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤は、水難溶性の薬物が多く、そのままでは消化管での吸収性、とりわけ速効性に難があった。これらの薬物を製錠化する場合、消化管で薬物を即座に吸収させるためには、薬物を胃内で速やかに溶解させなければならない。そのためには、前段階である錠剤の崩壊が速やかに行われなければならない。しかしながら、一般的に水難溶性薬物は錠剤内への水の浸透を妨げ、錠剤の崩壊を遅延させてしまうという問題がある。

【0003】

また、イブプロフェン等のプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤は、原末のまま直接打錠する場合、配合比率が高いと打錠機表面への付着、嵩高による打錠臼内への充填不良、錠剤の脆弱性による保管又は輸送時における欠け等の問題を生じることも知られている。このような問題を回避するため、一般的に上記薬剤は製錠化の前工程で他の賦形剤や結合剤と共に造粒されることが多い。

【0004】

プロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤の崩壊性及び製造性に関する上記課題を解決することを目的として、従来から種々の技術が検討されている。例えば、特開昭５６−１１０６１２号公報（特許文献１）には、難溶性薬物をポリビニルピロリドンやヒドロキシプロピルセルロース等と（或いはさらに界面活性剤と）配合し、流動層造粒法により造粒した圧縮成型物が提案されており、スプレードライ法やその他湿式造粒法を用いた圧縮成型物に比べて、優れた崩壊・溶解性を示した旨が記載されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】特開昭５６−１１０６１２号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

従来の流動層造粒は所望の粒子を得るための条件設定が煩雑であり、製剤化に時間を要する。その上、詳細なメカニズムは不明であるが、本発明者の検討においては、水難溶性薬物の中でも、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェンに限っては、ヒドロキシプロピルセルロース等の汎用の結合剤液を用いて流動層造粒や他の湿式造粒を行うことで錠剤の崩壊性が著しく低下することが分かった。

【0007】

このように、従来の技術では、錠剤の崩壊性と製造性とを両立させる、イブプロフェン、ナプロキセン又はケトプロフェンを含有する打錠用顆粒、及びイブプロフェン、ナプロキセン又はケトプロフェンを含有する錠剤を調製できる技術はなかった。さらに、従来技術で示される崩壊性のレベルは未だ満足できるものではなく、従来技術の崩壊性を上回る錠剤が望まれていた。本発明は上記事情に鑑みなされたもので、錠剤の崩壊性と製造性とを両立させる、イブプロフェン、ナプロキセン又はケトプロフェンを含有する錠剤を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）イブプロフェン、ナプロキセン及びケトプロフェンから選ばれる薬物を含有する打錠用顆粒を調製する際に、上記（Ａ）イブプロフェン、ナプロキセン及びケトプロフェンから選ばれる薬物と、（Ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン及びカルボキシメチルスターチナトリウムから選ばれる崩壊剤とを、（Ｂ）／（Ａ）で表される質量比が０．１〜０．７となる範囲で混合し、湿式造粒ではなく、乾式造粒した乾式造粒顆粒とすることで、これを配合した錠剤は、優れた崩壊性を有し、しかも打錠時には優れた顆粒強度を示し、崩壊性と製造性を両立できることを知見し、本発明をなすに至ったものである。

【0009】

従って、本発明は下記錠剤の製造方法を提供する。
［１］．（Ｉ）（Ａ）イブプロフェンと、（Ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース及びクロスカルメロースナトリウムから選ばれる崩壊剤と、必要に応じて任意成分とを混合し、得られた混合物をローラー圧縮してフレークを得、得られたフレークを、解砕・整粒し、平均粒径が９５〜５５０μｍ、ゆるめ嵩密度が０．５〜０．７ｇ／ｃｍ³である乾式圧縮造粒顆粒を得て、
（ＩＩ）得られた乾式圧縮造粒顆粒と、必要に応じて顆粒外添加物とを混合して打錠する、錠剤の製造方法。

【発明の効果】

【0010】

本発明によれば、優れた崩壊性を有し、しかも打錠時には優れた顆粒強度を示し、崩壊性と製造性を両立可能な、（Ａ）イブプロフェン、ナプロキセン及びケトプロフェンから選ばれる特定のプロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤を含有する錠剤を提供することができる。

【発明を実施するための形態】

【0011】

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の錠剤は、（Ａ）イブプロフェン、ナプロキセン及びケトプロフェンから選ばれる薬物と、（Ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン及びカルボキシメチルスターチナトリウムから選ばれる崩壊剤とを含有し、（Ｂ）／（Ａ）で表される質量比が０．１〜０．７であり、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを上記比率で混合し、乾式造粒した乾式造粒顆粒を含むものである。
以下、（Ｉ）乾式造粒顆粒、（ＩＩ）乾式造粒顆粒の製造方法、（ＩＩＩ）錠剤、（ＩＶ）錠剤の製造方法の順に説明する。

【0012】

（Ｉ）乾式造粒顆粒
（Ａ）イブプロフェン、ナプロキセン及びケトプロフェンから選ばれる薬物と、（Ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン及びカルボキシメチルスターチナトリウムから選ばれる崩壊剤とを含有し、（Ｂ）／（Ａ）で表される質量比が０．１〜０．７であり、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを上記比率で混合し、乾式造粒したものである。

【0013】

（Ａ）イブプロフェン、ナプロキセン及びケトプロフェンから選ばれる薬物
イブプロフェン、ナプロキセン及びケトプロフェンは、プロピオン酸系非ステロイド抗炎症剤であり、優れた消炎、鎮痛、解熱作用を有するものである。この中でも、イブプロフェンが好ましい。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

【0014】

（Ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン及びカルボキシメチルスターチナトリウムから選ばれる崩壊剤
この中でも、目的とする効果の点から、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウムが好ましい。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

【0015】

乾式造粒顆粒中の（Ｂ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有質量比は、０．１〜０．７であり、０．２〜０．７が好ましく、０．３〜０．７がより好ましい。（Ｂ）／（Ａ）が０．７を超えると、崩壊性が逆にやや低下する上、粉体が嵩高くなり製造が困難となる。

【0016】

乾式造粒顆粒中の（Ａ）成分と（Ｂ）成分との合計含有量は、前記顆粒中の有効成分である（Ａ）成分濃度（ＡＩ）の点から高い方が好ましい。具体的には、４０質量％以上が好ましく、５０質量％以上がより好ましい。上限は特に制限なく、１００質量％であってもよい。乾式造粒顆粒中に（Ａ）成分、（Ｂ）成分以外の成分を高比率で配合した場合、配合成分の種類によっては、崩壊が極端に遅延する場合がある。特に、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性結合剤等を高比率（１０質量％以上）で配合した場合、特に強いせん断力で混合した場合には、崩壊性が極端に遅延するため、これらは乾式造粒顆粒中１０質量％未満又は無配合にすることが望ましい。

【0017】

乾式造粒顆粒には、上記（Ａ）成分と（Ｂ）成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲、錠剤の物性及び保存安定性を損なわない範囲で、その他の生理活性成分や添加剤を１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて、適量配合してもよい。

【0018】

生理活性成分としては、例えば、（Ａ）成分以外の解熱鎮痛成分（例えば、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、チアラミド、アセトアミノフェン、エテンザミド、スルピリン等）、鎮静催眠成分（例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等）、抗ヒスタミン成分（例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等）、中枢興奮成分（例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等）、鎮咳去痰成分（コデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ｄｌ−メチルエフェドリン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン、アミノフィリン）、制酸剤（乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート）、ビタミン成分（例えば、ビタミンＢ₁及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ₂及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等）等が挙げられる。これらの薬効成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

【0019】

添加剤としては、例えば、結合剤、賦形剤、滑沢剤、香料、色素、甘味剤、酸味料等が
挙げられる。具体的には、結合剤としては、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、プルラン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース（ただし、乾式顆粒中に１０質量％未満）等が挙げられる。賦形剤としては、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース（セオラス等）、粉糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、Ｌ−システイン等を用いることができる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、軽質無水ケイ酸、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。香料としては、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。甘味剤としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等を用いることができる。中でもショ糖脂肪酸エステルが好ましい。

【0020】

乾式造粒顆粒の平均粒径は製造性に問題がない範囲で任意に設定できるが、４５〜９００μｍが好ましく、７４〜７００μｍがより好ましく、９５〜５５０μｍがさらに好ましい。乾式造粒顆粒の粒子径が４５μｍ未満だと、（Ａ）成分の種類によっては打錠時に充填不良や付着等の障害を生じる場合がある。なお、本発明の平均粒径は、個数平均径を意味し、レーザー回折式粒度分布測定装置（例えばＢＥＣＫＭＡＮ ＣＯＵＬＴＥＲ社製 ＬＳ１３ ３２０）を使用して個数％（メディアン径）により算出することができる。

【0021】

上記乾式造粒顆粒のゆるめ嵩密度は製造性に問題が無い範囲で任意に設定できるが、０．３〜０．８ｇ／ｃｍ³が好ましく、０．４３〜０．７１ｇ／ｃｍ³がより好ましく、０．５〜０．７ｇ／ｃｍ³がさらに好ましい。ゆるめ嵩密度が高すぎると、顆粒内空隙率が著しく低下し、顆粒内に水が浸透しにくくなり、速やかな崩壊性が不十分となるおそれがある。一方、嵩密度が低くなりすぎると、顆粒の粒子径が小さくなりすぎるため、錠剤にしたとき錠剤内の空隙率が低下し、速やかな崩壊性が不十分となるおそれがある。なお、ゆるめ嵩密度は、披検粉体を１００ｍＬの容器にタッピングせずに充填したときの重量変化（タッピングせずに粉体を充填したときの容器の重量−空の容器の重量）（ｇ）を、容器の体積で割った値として算出した。測定は３回行い、その平均値をその顆粒のゆるめ嵩密度とした。

【0022】

（ＩＩ）乾式造粒顆粒の製造方法
乾式造粒顆粒は、（Ａ）成分と、（Ｂ）成分と、任意成分とを混合し、例えば、ローラーコンパクター等の圧縮造粒機等で、ローラー圧縮することにより製造することができる。ロール圧力は適宜選定されるが、３〜１１ＭＰａが好ましく、粉体供給スクリュー回転速度は１〜７ｒｐｍの範囲が好ましい。ロール圧力を調整することで、目的とするゆるめ嵩密度のものを得ることができる。上記ローラー圧縮により得られたフレークを、解砕・整粒機等を用いて、解砕・整粒し、目的とする平均粒径のものを得ることができる。

【0023】

（ＩＩＩ）錠剤
本発明の錠剤は上記乾式造粒顆粒を含むものである。乾式造粒顆粒の含有量は、錠剤１錠中５〜９５質量％が好ましく、３０〜７０質量％がより好ましい。錠剤としては、単一の層からなる単層錠であってもよく、複数の層が積層された多層錠であってもよいが、崩壊性、製造の容易さ等から単層錠であることが好ましい。

【0024】

錠剤１錠中の（Ａ）成分の割合は製造性に問題がない範囲で任意に設定できるが、崩壊性及び製造性の観点から、１０〜９０質量％の範囲が好ましく、１０〜６０質量％がより好ましく、１０〜４０質量％がさらに好ましい。１錠中の（Ａ）成分の比率が１０質量％未満だと、錠剤の崩壊性は優れるものの、錠剤が大型化し服用に困難をきたすようになる。また、１錠中の（Ａ）成分の比率が高すぎると、（Ａ）成分の種類によっては付着等の打錠障害を生じることがある。

【0025】

錠剤の寸法は特に限定されず、（Ａ）成分の含有量及び用量等を考慮して適宜決定することができるが、錠剤の取り扱いやすさと嚥下性の観点から、錠剤の径として５〜１４ｍｍφが好ましく、７〜１２ｍｍφがより好ましい。また、１錠あたりの錠剤質量としては１５０〜７００ｍｇ程度が適切である。

【0026】

錠剤中には、上記乾式造粒顆粒で例示した、生理活性成分や添加剤を、本発明の効果を損なわない範囲、錠剤の物性及び保存安定性を損なわない範囲で、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて、適量配合してもよい。例えば、賦形剤を配合する場合、錠剤中１０〜８０質量％、好ましくは３０〜７０質量％である。滑沢剤を配合する場合、錠剤中０．０１〜５質量％、好ましくは０．１〜３質量％である。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤を、本発明の顆粒成分（（Ｂ）成分）とは別に錠剤に配合してもよい。崩壊剤を配合する場合は、錠剤中０．１〜３０質量％、好ましくは１〜１０質量％である。

【0027】

また、錠剤は、必要に応じてコーティング剤によりコーティング処理を施してもよい。かかるコーティング剤としては、本発明が目的とする崩壊性を著しく損なわないものを選択することが好ましく、中でも、水溶性高分子化合物、可塑剤が好ましい。具体的には、水溶性高分子化合物としては、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース類；アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、単糖類、二糖類以上の多糖類（砂糖（グラニュー糖等））、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等）、糖アルコール（パラチニット、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、還元澱粉糖化物、マルチトール、マンニトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）等が挙げられる。可塑剤としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン等の日本薬局方（広川書店）及び医薬品添加物規格（（株）薬事日報社）等の公定書に記載されているものが挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。コーティング剤の使用量は、錠剤全体に対して０．５〜１．５質量％程度とするとよい。

【0028】

本発明の錠剤は、解熱鎮痛薬や風邪薬として用いることができ、飲みやすさ、有効性発揮の点から、胃の中で崩壊する胃内崩壊性錠剤であることが好ましい。

【0029】

（ＩＶ）錠剤の製造方法
本発明の錠剤は、乾式造粒顆粒と顆粒外添加物（任意成分）とを混合し、打錠することによって得ることができる。混合は、ボーレミキサー、ダブルコーンミキサー、Ｖ型ミキサー、コンテナーブレンダー等の公知の混合機を用いて行うことができる。

【0030】

単層錠の錠剤の場合、乾式造粒顆粒と顆粒外添加物（任意成分）とを混合し、得られた混合物を打錠することにより単層錠の錠剤を調製できる。打錠は公知の打錠成型機、例えばＬＩＢＲＡ（製品名、（株）菊水製作所製）、ＨＰ−ＡＰ−ＭＳ型（製品名、（株）畑鐵工所製）等のロータリー式の打錠成型機等を用いることができる。打錠圧は、錠剤の引っ張り強度が７５〜２５０Ｎ／ｃｍ²となるように調整するとよい。

【0031】

多層錠の錠剤の場合、乾式造粒顆粒及び顆粒外添加物のいずれか一方を第１層に配合し、他方を第２層に配合することができるが、顆粒外添加物を第１層とし、その上に乾式造粒顆粒を第２層として積層した後、上杵と下杵の間で圧縮成形することが好ましい。

【実施例】

【0032】

以下、実施例、参考例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、表中の各成分の量は純分換算した量であり、（％）は質量％、比率は質量比である。

【0033】

［実施例１〜４、参考例１〜４］
（Ａ）薬物と（Ｂ）崩壊剤とを混合した後、圧縮造粒機（ローラーコンパクター：ＴＵＲＢＯ工業社製）を用いて、ロール圧力は７．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度３．０ｒｐｍの条件でローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークを解砕・整粒機（フィオーレ：徳寿工作所社製）で解砕・整粒し、乾式造粒顆粒を得た。実施例及び参考例で得られた乾式造粒顆粒の平均粒径はいずれも９５〜５５０μｍ、ゆるめ嵩密度は０．５〜０．７ｇ／ｃｍ³であった。
得られた乾式圧縮造粒顆粒と、表中の顆粒外添加物（ステアリン酸マグネシウムを除く）とを混合機（ボーレコンテナミキサー：コトブキ技研工業社製）で２０分間混合した。混合後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに１０分間混合し、打錠用顆粒とした。
この打錠用顆粒を、打錠機（菊水製作所製：リブラ）を用いて打錠した。錠剤径はφ９．０ｍｍとし、錠剤の引っ張り強度は２００Ｎ／ｃｍ²となるように打錠圧を調整した。得られた錠剤について崩壊試験を行い、崩壊性を評価した。なお、実施例及び参考例の錠剤は打錠機への付着や錠剤のキャッピング、打錠粉体の臼内への充填不良等の障害が無く、製造性が優れるものであった。

【0034】

なお、乾式造粒顆粒の平均粒子は、レーザー回折式粒度分布測定装置（ＢＥＣＫＭＡＮ ＣＯＵＬＴＥＲ社製 ＬＳ１３ ３２０）にて測定し、個数％により割合を算出した。

【0035】

[崩壊試験]
第十五正日本薬局方に収載される錠剤の崩壊試験法に準じ、６錠の崩壊時間を測定しその平均値を求めた。平均値から結果を下記に基づいて示す。
◎：崩壊時間４５秒未満
○：崩壊時間４５秒以上６０秒未満
△：崩壊時間６０秒以上１２０秒未満
×：崩壊時間１２０秒以上

【0036】

【表1】

【0037】

上記実施例及び参考例から明らかであるように、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を乾式造粒して得た顆粒を用いた錠剤は優れた崩壊性を示した。特に（Ａ）成分としてイブプロフェンを用いたときに良好な崩壊性を示した。また（Ｂ）成分として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウムを用いたときにも優れた崩壊性を示した。これらの中でも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースを用いたときの崩壊性がより優れており、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いたときが最も崩壊性が優れていた。さらに実施例４に示した通り、（Ａ），（Ｂ）成分以外にヒドロキシプロピルセルロースを添加剤として共配合した乾式造粒顆粒においても優れた崩壊性を示した。

【0038】

［比較例１］
（Ａ）薬物としてイブプロフェンを選択し、（Ｂ）崩壊剤との混合粉体を調製した後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を用いて、（Ａ）及び（Ｂ）混合粉体を湿式攪拌造粒した。乾燥後、この造粒顆粒を解砕・整粒機（フィオーレ：徳寿工作所社製）で解砕・整粒し、顆粒を得た。得られた顆粒と、表中の顆粒外添加物（ステアリン酸マグネシウムを除く）とを混合機（ボーレコンテナミキサー：コトブキ技研工業社製）で２０分間混合した。混合後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに１０分間混合し、打錠用顆粒とした。
この打錠用顆粒を、打錠機（菊水製作所製：リブラ）を用いて打錠した。錠剤径はφ９．０ｍｍとし、錠剤の引っ張り強度は２００Ｎ／ｃｍ²となるように打錠圧を調整した。得られた錠剤について崩壊試験を行い、崩壊性を評価した。

【0039】

［参考例５，６］
（Ａ）薬物としてアセトアミノフェン、アスピリンを選択し、（Ｂ）崩壊剤との混合粉体を調製した後、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を用いて、（Ａ）及び（Ｂ）混合粉体を湿式攪拌造粒した。乾燥後、この造粒顆粒を解砕・整粒機（フィオーレ：徳寿工作所社製）で解砕・整粒し、顆粒を得た。得られた顆粒と、表中の顆粒外添加物（ステアリン酸マグネシウムを除く）とを混合機（ボーレコンテナミキサー：コトブキ技研工業社製）で２０分間混合した。混合後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに１０分間混合し、打錠用顆粒とした。
この打錠用顆粒を、打錠機（菊水製作所製：リブラ）を用いて打錠した。錠剤径はφ９．０ｍｍとし、錠剤の引っ張り強度は２００Ｎ／ｃｍ²となるように打錠圧を調整した。得られた錠剤について崩壊試験を行い、崩壊性を評価した。

【0040】

［比較例２］
（Ａ）薬物としてイブプロフェンを選択し、（Ｂ）崩壊剤との混合粉体を調製した後、精製水を添加し、（Ａ）及び（Ｂ）混合粉体を攪拌した。乾燥後、この顆粒を解砕・整粒機（フィオーレ：徳寿工作所社製）で解砕・整粒した。得られた顆粒と、表中の顆粒外添加物（ステアリン酸マグネシウムを除く）とを混合機（ボーレコンテナミキサー：コトブキ技研工業社製）で２０分間混合した。混合後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに１０分間混合し、打錠用顆粒とした。
この打錠用顆粒を、打錠機（菊水製作所製：リブラ）を用いて打錠に供した。しかしながら水のみで湿式攪拌造粒を行った顆粒は、顆粒強度が弱く、さらに流動性も不良であり、正常に打錠を行うことができなかった。

【0041】

【表2】

【0042】

比較例１に示すとおり、（Ａ），（Ｂ）成分を、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を用いて湿式攪拌造粒した場合には崩壊性が顕著に遅延した。
参考例５，６に示すとおり、（Ａ）成分として、（Ａ）成分以外の成分（アセトアミノフェン、アスピリン）を用いたときには、湿式攪拌造粒顆粒を用いた場合でも崩壊性は遅延することはなく、優れた崩壊性を示し、本発明の（Ａ）成分でみられるような課題は生じなかった。また、水溶性結合剤を用いずに水のみで湿式攪拌造粒を行った顆粒は、顆粒強度が弱く、さらに流動性も不良であり、正常に打錠を行うことができなかった（比較例２）。
以上のことから、本発明の（Ａ）成分の造粒顆粒を含む錠剤においては、優れた錠剤崩壊性を発揮する上で、（Ａ）成分を乾式造粒顆粒で配合することが極めて有用であるといえる。

【0043】

［実施例５〜７、参考例７，８］
（Ａ）成分と（Ｂ）成分の配合比率を変え、上記実施例と同様の方法で乾式造粒顆粒を得た。得られた乾式造粒顆粒を表３で示す配合比率となるよう混合し、打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を上記実施例と同様の条件で打錠し、錠剤の崩壊性を評価した。なお、実施例の錠剤は打錠機への付着や錠剤のキャッピング、打錠粉体の臼内への充填不良などの障害が無く、製造性が優れるものであった。
なお、実施例５〜７及び参考例７，８における乾式造粒顆粒の平均粒径はいずれも１００〜５５０μｍ、ゆるめ嵩密度は０．５〜０．７ｇ／ｃｍ³であった。

【0044】

【表3】

【0045】

実施例５〜７、参考例７，８の通り、（Ｂ）／（Ａ）＝０．１〜０．７の範囲で優れた崩壊性を示した。（Ｂ）／（Ａ）＝０．２以上で良好な崩壊性を示し、（Ｂ）／（Ａ）＝０．２５以上でさらに良好な崩壊性を示した。（Ｂ）／（Ａ）＝０．７以上では崩壊性は良好であるものの、粉体が嵩高くなり、製造が困難となった。

【0046】

［実施例８〜１０、参考例９〜１２］
乾式造粒顆粒の平均粒径、ゆるめ嵩密度を表４に記載の通りに変え、顆粒外添加物と混合後、打錠を行い、錠剤を得た。この錠剤について崩壊性を評価した。

【0047】

【表4】

【0048】

乾式造粒顆粒の平均粒径が４５〜９００μｍ、ゆるめ嵩密度０．４〜０．７の範囲とした錠剤は、すぐれた崩壊性を示した。特に平均粒径７４〜７００μｍの範囲でより優れた崩壊性を示し、平均粒径約９５〜５００μｍの範囲でさらに優れた崩壊性を示した。

【0049】

［実施例１１］
（Ａ）成分としてイブプロフェン、（Ｂ）成分として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを選択し、（Ａ）成分１５００ｇと（Ｂ）成分６００ｇと、その他成分としてブロムヘキシン塩酸塩４０ｇとを混合し、この混合粉体をローラーコンパクターでロール圧力は７．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度３．０ｒｐｍの条件でローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークをフィオーレで解砕・整粒し、乾式造粒顆粒を得た。乾式造粒顆粒外の成分として、デキストロメトルファン臭化水素酸塩９６ｇ、無水カフェイン１５０ｇ、クレマスチンフマル酸塩２．６８ｇ、アスコルビン酸カルシウム２００ｇ、乾燥水酸化アルミニウムゲル４００ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン１２０ｇ、乳糖造粒物２９６９．１２ｇ、クロスカルメロースナトリウム１６２ｇをボーレコンテナミキサーで２０分間混合し、乾式造粒顆粒外の混合粉体４０９９．８ｇを得た。
これに乾式造粒顆粒１２８４ｇを加え、ボーレコンテナミキサーで混合後、ステアリン酸マグネシウムを１６．２ｇ添加し、さらに１０分間混合し、表５に示す組成の打錠用粉体を得た。この打錠用粉体を、打錠機（菊水製作所製：リブラ）を用いて打錠した。錠剤径はφ９．０ｍｍとし、錠剤の引っ張り強度は２００Ｎ／ｃｍ²となるように打錠圧を調整した。得られた錠剤について崩壊試験を行い、崩壊性を評価した。
なお、実施例１１における乾式造粒顆粒の平均粒径は１００〜５５０μｍ、ゆるめ嵩密度は０．５〜０．７ｇ／ｃｍ³であった。

【0050】

【表5】

【0051】

［実施例１２］
（Ａ）成分としてイブプロフェン、（Ｂ）成分として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを選択し、（Ａ）成分３３７５ｇと（Ｂ）成分１３５０ｇとを混合し、この混合粉体をローラーコンパクターでロール圧力は７．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度３．０ｒｐｍの条件でローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークをフィオーレで解砕・整粒し、乾式造粒顆粒を得た。
乾式造粒顆粒外の成分として無水カフェイン３７５ｇ、乾燥水酸化アルミニウムゲル１０００ｇ、乳糖造粒物１４４２ｇ、クロスカルメロースナトリウム３０ｇをボーレコンテナミキサーで２０分間混合し、乾式造粒顆粒外の混合粉体２８５０ｇを得た。
これに乾式造粒顆粒３１５０ｇを加え、ボーレコンテナミキサーで混合後、ステアリン酸マグネシウムを３ｇ添加し、さらに１０分間混合し、表６に示す組成の打錠用粉体を得た。この打錠用粉体を、打錠機（菊水製作所製：リブラ）を用いて打錠した。錠剤径はφ９．０ｍｍとし、錠剤の引っ張り強度は２００Ｎ／ｃｍ²となるように打錠圧を調整した。得られた錠剤について崩壊試験を行い、崩壊性を評価した。
なお、実施例１２における乾式造粒顆粒の平均粒径は１００〜５５０μｍ、ゆるめ嵩密度は０．５〜０．７ｇ／ｃｍ³であった。

【0052】

【表6】

【0053】

［実施例１３］
（Ａ）成分としてイブプロフェン、（Ｂ）成分として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを選択し、（Ａ）成分２６００ｇと（Ｂ）成分１０００ｇとを混合し、さらにアセトアミノフェン２６００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２００ｇ、軽質無水ケイ酸１２０ｇを混合し、この混合粉体をローラーコンパクターでロール圧力は７．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度３．０ｒｐｍの条件でローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークをフィオーレで解砕・整粒し、乾式造粒顆粒を得た。
乾式造粒顆粒外の成分として乾燥水酸化アルミニウムゲル８４０ｇ、結晶セルロース１２００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８０ｇをボーレコンテナミキサーで２０分間混合し、乾式造粒顆粒外の混合粉体２２２０ｇを得た。
これに乾式造粒顆粒３８５８ｇを加え、ボーレコンテナミキサーで混合後、ステアリン酸マグネシウムを１２ｇ添加し、さらに１０分間混合し、表７に示す組成の打錠用粉体を得た。この打錠用粉体を打錠機（菊水製作所製：リブラ）を用いて打錠した。錠剤径はφ９．０ｍｍとし、錠剤の引っ張り強度は２００Ｎ／ｃｍ²となるように打錠圧を調整した。得られた錠剤について崩壊試験を行い、崩壊性を評価した。
なお、実施例１３における乾式造粒顆粒の平均粒径は１００〜５５０μｍ、ゆるめ嵩密度は０．５〜０．７であった。

【0054】

【表7】

【0055】

［実施例１４］
（Ａ）成分としてイブプロフェン、（Ｂ）成分として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを選択し、（Ａ）成分２６００ｇと（Ｂ）成分１０００ｇとを混合し、さらにアセトアミノフェン２６００ｇ、ショ糖脂肪酸エステル２００ｇ、カルメロース１２００ｇを混合し、この混合粉体をローラーコンパクターでロール圧力は７．０ＭＰａ、粉体供給スクリュー回転速度３．０ｒｐｍの条件でローラー圧縮した。ローラー圧縮により得られたフレークをフィオーレで解砕・整粒し、乾式造粒顆粒を得た。
乾式造粒顆粒外の成分として乾燥水酸化アルミニウムゲル８４０ｇ、結晶セルロース１２００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１８０ｇをボーレコンテナミキサーで２０分間混合し、乾式造粒顆粒外の混合粉体２２２０ｇを得た。
これに乾式造粒顆粒４２００ｇを加え、ボーレコンテナミキサーで混合後、ステアリン酸マグネシウムを１２ｇ添加し、さらに１０分間混合し、表８に示す組成の打錠用粉体を得た。この打錠用粉体を打錠機（菊水製作所製：リブラ）を用いて打錠した。錠剤径はφ９．０ｍｍとし、錠剤の引っ張り強度は２００Ｎ／ｃｍ²となるように打錠圧を調整した。得られた錠剤について崩壊試験を行い、崩壊性を評価した。
なお、実施例１４における乾式造粒顆粒の平均粒径は１００〜５５０μｍ、ゆるめ嵩密度は０．５〜０．７であった。

【0056】

【表8】

【0057】

実施例、参考例及び比較例を調製する際に用いた原料を以下に示す。
イブプロフェン：ＢＡＳＦ社製
ナプロキセン：ＴＥＶＡ ＰＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ社製
アセトアミノフェン：岩城製薬（株）製
無水カフェイン：白鳥製薬（株）製
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：信越化学工業（株）製、商品名「ＬＨ−３１」
ヒドロキシプロピルセルロース：日本曹達（株）製、商品名「ＨＰＣ−ＳＳＬ」
乳糖造粒物：フロイント産業社製、商品名「乳糖Ｇ」
クロスカルメロースナトリウム：旭化成社製、商品名「キッコレートＮＤ−２ＳＨ」
ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業（株）製