特許 5979155 システイン誘導体およびアルコールを含有する化粧料

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5979155

(24)【登録日】2016年8月5日

(45)【発行日】2016年8月24日

(54)【発明の名称】システイン誘導体およびアルコールを含有する化粧料

(51)【国際特許分類】

   A61K 8/49 20060101AFI20160817BHJP

   A61K 8/34 20060101ALI20160817BHJP

   A61K 8/44 20060101ALI20160817BHJP

   A61Q 19/00 20060101ALI20160817BHJP

   A61Q 19/02 20060101ALI20160817BHJP

【ＦＩ】

   A61K8/49

   A61K8/34

   A61K8/44

   A61Q19/00

   A61Q19/02

【請求項の数】13

【全頁数】35

(21)【出願番号】特願2013-547267(P2013-547267)

(86)(22)【出願日】2012年11月30日

(86)【国際出願番号】JP2012081728

(87)【国際公開番号】WO2013081193

(87)【国際公開日】20130606

【審査請求日】2015年10月1日

(31)【優先権主張番号】特願2011-262161(P2011-262161)

(32)【優先日】2011年11月30日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000000066

【氏名又は名称】味の素株式会社

(72)【発明者】

【氏名】黒田 愼二

(72)【発明者】

【氏名】瀧野 嘉延

(72)【発明者】

【氏名】大倉 冬美恵

【審査官】 ▲高▼ 美葉子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００９−２２７６６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／１５４０１４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００４−５１７０６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特許第５３２７３８４（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 国際公開第２０１３／０８１１４６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０８１１４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０８１１９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 J.Biological Chem.，１９３７年，Vol.121，pp.539-548

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ８／４９

Ａ６１Ｋ ８／３４

Ａ６１Ｋ ８／４４

Ａ６１Ｑ １９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩：

【化1】

［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ^１、ＮＨＲ^２（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示す。）であり；
Ｚは、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ_１−２２アルキル基、Ｃ_１−２２アルコキシ基またはＣ_１−２２アルキルアミノ基を示す。］
および
（Ｂ）アルコール
を含有する化粧料。

【請求項2】

（Ａ）システイン誘導体またはその塩が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル、およびそれらの塩から選択される１種以上である請求項１記載の化粧料。

【請求項3】

（Ｂ）アルコールが、Ｃ_１−６一価アルコール、多価アルコール、Ｃ_８−２２一価アルコール、および芳香族アルコールから選択される１種以上である請求項１または２に記載の化粧料。

【請求項4】

（Ｂ）アルコールが、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，３−ペンタンジオール、１，３−プロパンジオール、３−メチル−１，３−ブタンジオール、エチルヘキシルグリセリン、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、ベヘニルアルコール、ラノリンアルコール、セトステアリルアルコール、デシルテトラデカノール、ヘキシルデカノール、フェノキシエタノールおよびベンジルアルコールから選択される１種以上である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化粧料。

【請求項5】

（Ｂ）アルコールがエタノール、イソプロパノール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール、エチルヘキシルグリセリン、ポリエチレングリコール、３−メチル−１，３−ブタンジオール、フェノキシエタノール、およびベンジルアルコールから選択される１種以上である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化粧料。

【請求項6】

さらに（Ｃ）アミノ酸を含有する請求項１〜５のいずれか一項に記載の化粧料。

【請求項7】

（Ｃ）アミノ酸が、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ピロリドンカルボン酸、グルタミン、アスパラギン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシンおよびメチオニンから選択される１種以上である請求項６に記載の化粧料。

【請求項8】

（Ｃ）アミノ酸が、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンから選択される１種以上である請求項６に記載の化粧料。

【請求項9】

（Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）アルコールが１，３−ブチレングリコールであり、（Ｃ）アミノ酸がアルギニンである請求項６に記載の化粧料。

【請求項10】

（Ａ）システイン誘導体またはその塩と（Ｂ）アルコールの配合比が、（Ａ）／（Ｂ）＝１／３００００〜２０／１（ｇ／ｇ）である請求項１〜９のいずれか一項に記載の化粧料。

【請求項11】

（Ａ）システイン誘導体またはその塩と（Ｃ）アミノ酸の配合比が、（Ａ）／（Ｃ）＝１／３００００〜２０／１（ｇ／ｇ）である請求項６〜１０のいずれか一項に記載の化粧料。

【請求項12】

（Ｂ）アルコールと（Ｃ）アミノ酸の配合比が、（Ｂ）／（Ｃ）＝１／４０〜３００００／１（ｇ／ｇ）である請求項６〜１１のいずれか一項に記載の化粧料。

【請求項13】

美白化粧料である請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化粧料。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、（Ａ）特定のシステイン誘導体またはその塩、および（Ｂ）特定のアルコールを含有する化粧料に関する。さらに、本発明は、上記（Ａ）および（Ｂ）に加え、（Ｃ）特定のアミノ酸を含有する化粧料に関する。

【背景技術】

【0002】

従来、皮膚の黒化やしみ、そばかすを防ぎ、本来の白い肌を保つために、さまざまな美白剤を配合した美白化粧料が提案されている。特許文献１には、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸をエステル化して得られるシステイン誘導体またはその塩が美白剤として有用である旨が記載されている。さらに、特許文献２には、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸またはその誘導体に美白作用があることが記載されている。しかしながら、これらの誘導体は、分解されやすく安定性において十分ではないため、実用化には至っていなかった。

【0003】

この問題を解決すべく、さらに安定性が改善された新規システイン誘導体の開発が進んでいる。しかしながら当該誘導体は溶解性に課題があり、溶解性に起因する使用感の悪さ、経皮吸収性において更なる改善が求められていた。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特開２００９−２２７６６０号公報

【特許文献2】特開２０１０−１２３９号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明の課題は、システイン誘導体の溶解性を改善し、使用感、経皮吸収性に優れた化粧料を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0006】

鋭意研究を重ねた結果、システイン誘導体と特定のアルコール、更に任意に特定のアミノ酸を併用することにより溶解性の課題を解決し、使用感、経皮吸収性に優れた化粧料を提供することができることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0007】

すなわち、本発明は以下の通りである。
１．（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩：

【化1】

［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ^１、ＮＨＲ^２（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示す。）であり；
Ｚは、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ_１−２２アルキル基、Ｃ_１−２２アルコキシ基またはＣ_１−２２アルキルアミノ基を示す。］
および
（Ｂ）アルコール
を含有する化粧料。
２． （Ａ）システイン誘導体またはその塩が、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル、およびそれらの塩から選択される１種以上である上記１記載の化粧料。
３． （Ｂ）アルコールが、Ｃ_１−６一価アルコール、多価アルコール、Ｃ_８−２２一価アルコール、および芳香族アルコールから選択される１種以上である上記１または２に記載の化粧料。
４． （Ｂ）アルコールが、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，３−ペンタンジオール、１，３−プロパンジオール、３−メチル−１，３−ブタンジオール、エチルヘキシルグリセリン、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、ベヘニルアルコール、ラノリンアルコール、セトステアリルアルコール、デシルテトラデカノール、ヘキシルデカノール、フェノキシエタノールおよびベンジルアルコールから選択される１種以上である上記１〜３のいずれか一項に記載の化粧料。
５． （Ｂ）アルコールがエタノール、イソプロパノール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール、エチルヘキシルグリセリン、ポリエチレングリコール、３−メチル−１，３−ブタンジオール、フェノキシエタノール、およびベンジルアルコールから選択される１種以上である上記１〜４のいずれか一項に記載の化粧料。
６． さらに（Ｃ）アミノ酸を含有する上記１〜５のいずれか一項に記載の化粧料。
７． （Ｃ）アミノ酸が、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ピロリドンカルボン酸、グルタミン、アスパラギン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシンおよびメチオニンから選択される１種以上である上記６に記載の化粧料。
７−２ （Ｃ）アミノ酸が、アルギニン、グリシン、ピロリドンカルボン酸、プロリン、アラニン、ヒスチジン、リジン、セリン、イソロイシン、ロイシン、バリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、スレオニンから選択される１種以上である上記６に記載の化粧料。
８． （Ｃ）アミノ酸が、アルギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンから選択される１種以上である上記６に記載の化粧料。
９． （Ａ）システイン誘導体またはその塩がＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルまたはその塩であり、（Ｂ）アルコールが１，３−ブチレングリコールであり、（Ｃ）アミノ酸がアルギニンである上記６に記載の化粧料。
１０． （Ａ）システイン誘導体またはその塩と（Ｂ）アルコールの配合比が、（Ａ）／（Ｂ）＝１／３００００〜２０／１（ｇ／ｇ）である上記１〜９のいずれか一項に記載の化粧料。
１１． （Ａ）システイン誘導体またはその塩と（Ｃ）アミノ酸の配合比が、（Ａ）／（Ｃ）＝１／３００００〜２０／１（ｇ／ｇ）である上記６〜１０のいずれか一項に記載の化粧料。
１２． （Ｂ）アルコールと（Ｃ）アミノ酸の配合比が、（Ｂ）／（Ｃ）＝１／４０〜３００００／１（ｇ／ｇ）である上記６〜１１のいずれか一項に記載の化粧料。
１３． 美白化粧料である上記１〜１２のいずれか一項に記載の化粧料。

【0008】

【発明の効果】

【0009】

本発明により、使用感がよく、経皮吸収性に優れた化粧料を提供することができる。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本発明は、（Ａ）特定のシステイン誘導体またはその塩および（Ｂ）特定のアルコールを含有する化粧料である。

【0011】

［（Ａ）システイン誘導体］
本発明のシステイン誘導体は一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体またはその塩である。

【0012】

【化2】

［式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ^１、ＮＨＲ^２（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示す。）、であり；
Ｚは、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示し；
Ｗは、Ｃ_１−２２アルキル基、Ｃ_１−２２アルコキシ基またはＣ_１−２２アルキルアミノ基を示す。］

【0013】

本明細書において使用する用語を以下に定義する。
「Ｃ_１−２２アルキル基」とは、炭素数１〜２２個の直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、イソトリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、イソヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、イソオクタデシル基、ベヘニル基等が挙げられる。
「Ｃ_１−１６アルキル基」としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、イソトリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、イソヘキサデシル基等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルキル基」としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。

【0014】

「Ｃ_１−２２アルコキシ基」とは、上記「Ｃ_１−２２アルキル基」で置換された水酸基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基、トリデシルオキシ基、テトラデシルオキシ基、ペンタデシルオキシ基、ヘキサデシルオキシ基、ヘプタデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、ノナデシルオキシ基、エイコシルオキシ基、ヘンエイコシルオキシ基、ドコシルオキシ基等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。

【0015】

「Ｃ_１−２２アルキルアミノ基」とは、上記「Ｃ_１−２２アルキル基」で置換されたアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、オクチルアミノ基、ノニルアミノ基、デシルアミノ基、ウンデシルアミノ基、ドデシルアミノ基、トリデシルアミノ基、テトラデシルアミノ基、ペンタデシルアミノ基、ヘキサデシルアミノ基、ヘプタデシルアミノ基、オクタデシルアミノ基、ノナデシルアミノ基、エイコシルアミノ基、ヘンエイコシルアミノ基、ドコシルアミノ基等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルキルアミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基が挙げられる。

【0016】

「ハロゲン原子」としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子およびヨウ素原子が挙げられる。

【0017】

上記一般式（Ｉ）における各置換基について、以下に説明する。

【0018】

Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、ＯＲ^１、ＮＨＲ^２（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示す。）である。

【0019】

Ｒ^１またはＲ^２で示される「Ｃ_１−２２アルキル基」としては、好ましくはＣ_１−６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基であり、さらに好ましくはエチル基である。

【0020】

Ｘは、好ましくはＯＲ^１（式中、Ｒ^１は前記と同意義を示す。）であり；より好ましくはＯＲ^１’（式中、Ｒ^１’は水素原子またはＣ_１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基）を示す。）であり；さらに好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基またはイソプロポキシ基であり、さらにより好ましくは水酸基またはメトキシ基である。

【0021】

Ｙは、好ましくはＯＲ^１（式中、Ｒ^１は前記と同意義を示す。）であり、より好ましくはＯＲ^１’（式中、Ｒ^１’は前記と同意義を示す。）であり、さらに好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基またはイソプロポキシ基であり、さらにより好ましくは水酸基またはメトキシ基である。

【0022】

Ｚは、水素原子またはＣ_１−２２アルキル基を示す。
Ｚで示される「Ｃ_１−２２アルキル基」としては、好ましくはＣ_１−６アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。Ｚは、好ましくは水素原子またはＣ_１−６アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはメチル基である。

【0023】

Ｗは、Ｃ_１−２２アルキル基、Ｃ_１−２２アルコキシ基またはＣ_１−２２アルキルアミノ基を示す。
Ｗで示される「Ｃ_１−２２アルキル基」としては、好ましくはＣ_１−１６アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、ノニル基、ペンタデシル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
Ｗで示される「Ｃ_１−２２アルコキシ基」としては、好ましくはＣ_１−６アルコキシ基であり、より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシ基である。
Ｗで示される「Ｃ_１−２２アルキルアミノ基」としては、好ましくはＣ_１−６アルキルアミノ基である。

【0024】

Ｗは、好ましくはＣ_１−２２アルキル基、Ｃ_１−２２アルコキシ基であり、より好ましくは、Ｃ_１−１６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基であり、さらに好ましくはメチル基、ノニル基、ペンタデシル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、特に好ましくはメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基である。

【0025】

一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体としては、具体的には、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、およびＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルが好ましく、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルがより好ましい。

【0026】

本発明のシステイン誘導体の塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩が挙げられる。
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、銀塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン、アミノ酸（アルギニン、リジン等）等との塩が挙げられる。
自体公知の方法に従って、本発明のシステイン誘導体と、無機塩基または有機塩基を反応させることにより、各々の塩を得ることができる。

【0027】

本発明のシステイン誘導体は、上記のとおり、様々な塩の形態をとることができるが、本発明の効果は、塩の形態をとらない場合に効果が大きい。

【0028】

本発明のシステイン誘導体は黒色メラニン産生抑制効果を有するため、美白剤、または、シミの予防剤もしくは治療剤として使用することができる。これらの用途は、本発明のシステイン誘導体が、安定な剤形を呈する一方で、経皮吸収を経て、作用部位においてアシラーゼなどの酵素によって、比較的速やかにシステインへと分解される性質を利用したものである。

【0029】

本発明のシステイン誘導体またはその塩を化粧料に配合する場合の下限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、０．０００１重量％を下限値とするのが好ましい。有効な効果を発揮し得るという観点で、０．００１重量％がより好ましく、０．０１重量％がより好ましく、０．１重量％がより好ましく、０．５重量％がより好ましく、１重量％がより好ましく、２重量％がより好ましい。システイン誘導体の塩を使用する場合は、システイン誘導体部分（フリー体）の重量を上記範囲内とする。

【0030】

本発明のシステイン誘導体またはその塩を化粧料に配合する場合の上限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、２０重量％を上限値とするのが好ましい。１８重量％がより好ましく、１６重量％が更に好ましく、１２重量％が更に一層好ましく、１０重量％が殊更好ましく、５重量％が特に好ましい。システイン誘導体の塩を使用する場合は、システイン誘導体部分（フリー体）の重量を上記範囲内とする。

【0031】

上記一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体（以下、システイン誘導体（Ｉ）と略記する場合がある。）の製造方法は、特に限定されるものではなく、既知の方法を組み合わせることにより製造することができる。具体的には、下記方法により合成することができるが、これらに限定されるものではない。

【0032】

システイン誘導体（Ｉ）の前駆体となる化合物（ＩＶ）を以下のステップ１により合成し、その後ステップ２によりシステイン誘導体（Ｉ）を合成することができる。化合物（ＩＶ）は必要に応じて精製しても良いし、しなくても良い。

【0033】

ステップ１
システイン、または、あらかじめシステインをエステル化もしくはアミド化して得た一般式（ＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）と略記し、他の式で表される化合物についても同様である。）を、化合物（ＩＩＩ）と反応させて環構築し、化合物（ＩＶ）を得る方法

【0034】

【化3】

【0035】

（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＩＶ）は、水またはメタノール、エタノールなどのアルコール中で化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを５〜２４時間反応させることによって得られる。化合物（ＩＩ）の内、システインエチルエステルは例えば、システインをエチルアルコール中で、塩酸または塩化チオニル存在下、室温で５〜２４時間程度反応させることにより得ることができる。化合物（ＩＩ）の内、システインアミドは保護システインとアミンをＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩）のような脱水縮合剤の存在下、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で、室温で５〜２４時間反応して得られた化合物を、脱保護することによって得られる。

【0036】

ステップ２

【0037】

【化4】

【0038】

（式中、Ａはハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＩＶ）を溶媒の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下に化合物（Ｖ）または化合物（Ｖ’）と反応させて、システイン誘導体（Ｉ）を合成することができる。溶媒としては、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、水、あるいはそれらの混合物等が挙げられ、好ましくはＴＨＦ、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、水、あるいはそれらの混合物である。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。
化合物（Ｖ）または化合物（Ｖ’）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、１．０〜５．０モルであり、好ましくは１．２〜３．０モルである。塩基を使用する場合には、塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対し、１．０〜５．０モルであり、好ましくは１．２〜４．０モルである。反応温度は、−１０〜１００℃であり、好ましくは０〜９０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間であり、好ましくは３時間〜２０時間である。
更にこれをエステル化、アミド化、加水分解または酸無水物化などによって他のシステイン誘導体（Ｉ）に変換しても良い。

【0039】

［（Ｂ）アルコール］
本発明の（Ｂ）成分であるアルコールとしてはエタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のＣ_１−６一価アルコール；グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，３−ペンタンジオール、１，３−プロパンジオール、３−メチル−１，３−ブタンジオール、エチルヘキシルグリセリン、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；セチルアルコール、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、ベヘニルアルコール、ラノリンアルコール、セトステアリルアルコール、デシルテトラデカノールおよびヘキシルデカノール等のＣ_８−２２一価アルコール；フェノキシエタノール、ベンジルアルコール等の芳香族アルコールが挙げられる。好ましくは、Ｃ_１−６一価アルコール、多価アルコール、および芳香族アルコールから選択される１種以上であり、より好ましくは、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，３−ペンタンジオール、１，３−プロパンジオール、３−メチル−１，３−ブタンジオール、エチルヘキシルグリセリン、ポリエチレングリコール、フェノキシエタノールおよびベンジルアルコールから選択される１種以上であり、更に好ましくはエタノール、イソプロパノール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール、エチルヘキシルグリセリン、ポリエチレングリコール、３−メチル−１，３−ブタンジオール、フェノキシエタノール、およびベンジルアルコールから選択される１種以上、特に好ましくは１，３−ブチレングリコールおよびプロピレングリコールから選択される１種以上である。

【0040】

（Ｂ）成分を化粧料に配合する場合の下限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、０．０００１重量％を下限値とするのが好ましい。有効な効果を発揮し得るという観点で、０．００１重量％がより好ましく、０．０１重量％が更に好ましく、０．１重量％が更に一層好ましく、０．５重量％が殊更好ましく、１重量％が特に好ましい。

【0041】

（Ｂ）成分を化粧料に配合する場合の上限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、２０重量％を上限値とするのが好ましい。１８重量％がより好ましく、１６重量％が更に好ましく、１４重量％が更に一層好ましく、１２重量％が殊更好ましく、１０重量％が特に好ましい。

【0042】

（Ａ）システイン誘導体またはその塩と（Ｂ）アルコールの配合比は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、（Ａ）／（Ｂ）＝１／３００００〜２０／１（ｇ／ｇ）であり、好ましくは、１／１００００〜５／１（ｇ／ｇ）であり、より好ましくは１／１００００〜１／１（ｇ／ｇ）であり、さらにより好ましくは１／１０００〜１／１０（ｇ／ｇ）である。システイン誘導体の塩を使用する場合は、システイン誘導体部分（フリー体）の重量で上記の比を計算する。

【0043】

［（Ｃ）アミノ酸］
本発明の化粧料は、さらに（Ｃ）成分であるアミノ酸を含有することが好ましい。（Ｃ）成分としては、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ピロリドンカルボン酸、グルタミン、アスパラギン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、メチオニンが挙げられる。好ましくは、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、グルタミン、アスパラギン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、メチオニンであり、より好ましくは、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチンである。光学活性体（Ｌ体またはＤ体）であっても、ラセミ体（ＤＬ体）であってもよいが、Ｌ体が好ましい。これらのものは１種を使用してもよく、２種以上を混合して使用しても良い。

【0044】

酸性アミノ酸は、フリーの酸性アミノ酸として使用しても、塩として使用しても良い。塩としては、通常化粧料に使用しうる塩であれば特に制限はないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、銀塩等の金属塩；アンモニウム塩、エタノールアミン塩等のアミン塩；リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられ、アルカリ金属塩が好ましい。

【0045】

塩基性アミノ酸は、フリーの塩基性アミノ酸として使用しても、塩として使用しても構わない。塩としては、通常化粧料に使用しうる塩であれば特に制限はないが、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩；グルタミン酸、アスパラギン酸等の酸性アミノ酸塩等が挙げられ、塩酸塩が好ましい。

【0046】

（Ｃ）成分を化粧料に配合する場合の下限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、０．０００１重量％を下限値とするのが好ましい。有効な効果を発揮し得るという観点で、０．００１重量％がより好ましく、０．０１重量％が更に好ましく、０．１重量％が更に一層好ましく、０．５重量％が殊更好ましく、１重量％が特に好ましい。

【0047】

（Ｃ）成分を化粧料に配合する場合の上限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、２０重量％を上限値とするのが好ましい。１８重量％がより好ましく、１６重量％が更に好ましく、１４重量％が更に一層好ましく、１２重量％が殊更好ましく、１０重量％が特に好ましい。

【0048】

（Ａ）システイン誘導体またはその塩と（Ｃ）アミノ酸の配合比は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、（Ａ）／（Ｃ）＝１／３００００〜２０／１（ｇ／ｇ）であり、好ましくは、１／１００００〜５／１（ｇ／ｇ）であり、より好ましくは１／１００００〜１／１（ｇ／ｇ）であり、さらにより好ましくは１／１０００〜１／１０（ｇ／ｇ）である。システイン誘導体の塩を使用する場合は、システイン誘導体部分（フリー体）の重量で上記の比を計算する。

【0049】

（Ｂ）アルコールと（Ｃ）アミノ酸の配合比は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、（Ｂ）／（Ｃ）＝１／４０〜３００００／１（ｇ／ｇ）であり、好ましくは、１／２０〜１００００／１（ｇ／ｇ）であり、より好ましくは１／１０〜１０００／１（ｇ／ｇ）であり、さらにより好ましくは１／１〜１０／１（ｇ／ｇ）である。

【0050】

本発明の化粧料には、上記（Ａ）および（Ｂ）、さらに（Ｃ）に加え、通常、化粧料（医薬用外用剤、医薬部外品を含む）に使用し得る各種成分を、本発明の効果を阻害しない範囲で配合しても良い。例えば、油性成分、界面活性剤、アミノ酸誘導体類、水溶性高分子、殺菌剤および抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗真菌剤、角質軟化剥離剤、皮膚着色剤、ホルモン剤、紫外線吸収剤、育毛剤、美白用薬剤、発汗防止剤および収斂活性成分、汗防臭剤、ビタミン剤、血管拡張剤、生薬、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、パール化剤、天然香料、合成香料、色素、酸化防止剤、防腐剤、乳化剤、脂肪及びワックス、シリコーン化合物、香油等が挙げられる。

【0051】

本発明の化粧料は、構成する成分を適宜混合撹拌することにより得ることができる。適宜４０℃〜９０℃に加熱することもできる。

【0052】

本発明において、化粧料は医薬部外品も含む概念である。その形態には特に制限はなく、液状、ペースト状、ゲル状、固体状、粉末状等の任意の形態をとることができる。具体的には、化粧水、ローション、クリーム、乳液、美容液、シャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、ヘアムース、ヘアジェル、ヘアワックス、エナメル、ファンデーション、アイライナー、アイブロウペンシル、マスカラ、アイシャドウ、チーク、リップスティック、おしろい、パウダー、パック、パックマスク、香水、オーデコロン、洗顔フォーム、クレンジングフォーム、クレンジングオイル、クレンジングジェル、クレンジングミルク、歯磨、石鹸、エアゾル、浴用剤、養毛剤、日焼け防止剤が挙げられる。

【実施例】

【0053】

以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【0054】

［成分Ａの合成］
［合成例１］Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（本明細書中、Ｎ−Ａｃ−ＣＰ２Ｅｔと略記する場合がある。）

【0055】

【化5】

【0056】

Ｌ−システイン塩酸塩一水和物（１００ｇ、５６９ｍｍｏｌ）を水（２００ｍｌ）に溶解後、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを５．０３に調整した。反応混合物を４０℃に加熱し、ピルビン酸エチルエステル（７６ｍｌ、６８４ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、４０℃にて３．５時間撹拌し、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルを得た（反応液中の生成物のＨＰＬＣチャートにおける面積比を確認したところ、トランス体：シス体の比率が約５５：４５であった）。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた酢酸エチル溶液にアルゴン下にてトリエチルアミン（１５９ｍｌ、１１４１ｍｍｏｌ）を加え、塩化アセチル（６１ｍｌ、８５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下後、反応混合物を４時間加熱還流し、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルを得た（反応液中の生成物のＨＰＬＣチャートにおける面積比を確認したところ、トランス体：シス体の比率が約９５：５であった）。反応終了後、水（３００ｍｌ）を加え、さらにＨＣｌでｐＨを１．０に調整した。水層を分離後、有機層を水（３００ｍｌ）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた酢酸エチル溶液を約５００ｇ濃縮し、ヘプタンを加えて再結晶し、ヘプタン／酢酸エチル＝２／１で洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥し、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルのトランス体（ＨＰＬＣチャートにおける面積比を確認したところ、トランス体の比率が約９９％であった）の結晶を得た（８１ｇ、収率５５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ；１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）．

【0057】

［合成例２］
Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（Ｎ−アセチル−システイニルピルビン酸；以下、Ｎ−Ａｃ−ＣＰと略記する場合がある。）

【0058】

【化6】

【0059】

合成例１と同様の操作により得られたＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステルをメタノール（１２０ｍｌ）と水（１２０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（１８２．４ｍｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下に、反応液を１００℃で４時間、８０℃で一夜攪拌しながら加熱した。反応液を放冷して室温にした後に、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥＩＲ１２０Ｂ Ｈ ＡＧ（約２５０ｇ）を加えて溶液のｐＨを１〜２になるように調整した。ＡＭＢＥＲＬＩＴＥを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、１時間攪拌した後に白色結晶を濾取して、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸を得た（１５．９９ｇ、７５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ；１．７３（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
ＭＳスペクトルｍ／ｚ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３４．０、［Ｍ−Ｈ］⁻＝２３２．０．

【0060】

［溶解性評価１］

【0061】

合成例１または合成例２のシステイン誘導体の結晶０．１ｇに表１の各種アルコールを１ｇあるいは０．５ｇ加え２４℃で撹拌した。結晶の残存が目視で確認できた場合、さらにアルコールを１ｇ加え２４℃で撹拌した。本操作を繰り返し、結晶が溶解した濃度Ｙ（重量％）を求めた。溶解性は、この濃度Ｙを使用して以下の基準で評価した。

【0062】

◎：Ｙ ≧ ９．１
○：９．１ ＞ Ｙ ≧ ２．４
△：２．４ ＞ Ｙ ≧ ２．０
×：２．０ ＞ Ｙ

【0063】

【表1】

【0064】

表１から、本発明の（Ａ）特定のシステイン誘導体に、（Ｂ）特定のアルコールを併用させた場合に、水への溶解性が顕著に向上することが分かった。これにより、溶解性に起因する使用感の悪さも顕著に向上する。

【0065】

（Ｂ）特定のアルコールとしては、Ｃ_１−６一価アルコール、多価アルコール、および芳香族アルコールにおいて効果が確認された

【0066】

特に、エタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、フェノキシエタノール、３−メチル−１，３−ブタンジオール、ベンジルアルコール、１，２−ペンタンジオール、１，３−ブチレングリコール、およびエチルヘキシルグリセリンから選択される１種以上を使用すると、化粧料中にシステイン誘導体をより多く配合できることがわかった。

【0067】

［溶解性評価２］
表２〜５に示す割合で、実施例、および比較例の組成物を調製し、その際の組成物の濃度をＣ_１とした。調製時に溶液の溶状を確認し、沈殿が生じた組成物は評価しなかった。溶解性は、水での飽和濃度（Ｃ_０）と比較して以下の基準で評価した。

【0068】

◎：Ｃ_１／Ｃ_０＞ ２．０
○：２．０ ≧ Ｃ_１／Ｃ_０ ＞ １．５
△：１．５ ≧ Ｃ_１／Ｃ_０ ＞ １．０
×：１．０ ≧ Ｃ_１／Ｃ_０

【0069】

［経皮吸収性評価］
表２〜５に示す割合で、実施例、および比較例の組成物を調製し、１２ウェルプレートに入れた３次元皮膚モデルのカップ上部に２００μｌ／カップで添加、下部に１ｍｌ／ウェルのＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）を添加、３７℃で５時間静置した。静置後、下部の溶液を採取し、ＨＰＬＣを用いてシステイン誘導体濃度（Ｔ_１）を測定した。経皮吸収性は、水溶液（比較例３もしくは５）を皮膚モデルカップ上部に添加し同様の実験を行い、得られたシステイン誘導体濃度（Ｔ_０）と比較して以下の基準で評価した。
尚、本経皮吸収性評価にはクラボウ社製ＥＰＩ−２００Ｘ３次元皮膚モデルを使用した。またＨＰＬＣ分析条件としては、実施例１６〜２０においては、カラム：Ｗａｔｅｒｓ社製ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ ４．６×５０ｍｍ Ｃｏｌｕｍｎ、溶離液：１％蟻酸、２０％メタノール、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度４０℃、注入量：２０μｌ、測定波長２１０ｎｍにて分析した。実施例２１から２９までは、カラム：ＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳ−Ａ １５０ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ １５０＊６．０ｍｍＩ．Ｄ． Ｓ−５μｍ １２ｎｍ（ＡＡ１２Ｓ０５−１５０６ＷＴ）、溶離液 ５０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ＝２）：ＭｅＯＨ＝６０：４０、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ，カラム温度：４０℃、注入量：１０μｌ、測定波長２１０ｎｍにて分析した。

【0070】

◎：Ｔ_１／Ｔ_０＞ ２．０
○：２．０ ≧ Ｔ_１／Ｔ_０ ＞ １．５
△：１．５ ≧ Ｔ_１／Ｔ_０ ＞ １．０
×：１．０ ≧ Ｔ_１／Ｔ_０

【0071】

【表2】

【0072】

表２より、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を含む組成物に、さらに（Ｃ）成分を加えると、さらに溶解性が向上することがわかったがわかった（実施例１６と実施例１７および１８の比較）（実施例１９と実施例２０の比較）。

【0073】

【表3】

【0074】

表３より、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分を含む化粧料は、溶解性が良好（これにより、溶解性に起因する使用感の悪さも顕著に向上する。）で、かつ、経皮吸収性も良好な組成物が得られることがわかる。

【0075】

【表4】

【0076】

合成例１のシステイン誘導体に変えて、合成例２のシステイン誘導体を使用しても同様の結果が得られた。

【0077】

【表5】

【0078】

表５より、（Ａ）成分に（Ｂ）成分を添加すると、経皮吸収性が改善し、さらに（Ｃ）成分を添加するとさらに改善することがわかった。なお、溶解性の改善よりも、経皮吸収性の改善のほうが顕著となる傾向があることがわかる。

【0079】

以下に本発明の化粧料を例示する。いずれも、使用感、経皮吸収性に優れた化粧料である。

【0080】

【表6-1】

【0081】

【表6-2】

【0082】

【表7】

【0083】

【表8】

【0084】

【表9-1】

【0085】

【表9-2】

【0086】

【表10-1】

【0087】

【表10-2】

【0088】

【表11-1】

【0089】

【表11-2】

【0090】

【表12】

【0091】

【表13-1】

【0092】

【表13-2】

【0093】

＊１：表１４の混合物１から５のいずれをも使用することができる
＊２：表１５の抽出物１から５９のいずれをも使用することができる

【0094】

【表14】

【0095】

【表15-1】

【0096】

【表15-2】

【0097】

上記処方例中、ＢＧは、１，３ブチレングリコールを、ＰＧはプロピレングリコールを、ＤＰＧはジプロピレングリコールを、ＰＥＧはポリエチレングリコールを、ＰＰＧはポリプロピレングリコールを、ＰＶＰはポリビニルピロリドンを、ＶＡは酢酸ビニルを表す。

【産業上の利用可能性】

【0098】

本発明の化粧料は、使用感、経皮吸収性に優れることが判明した。これによりこれまでの美白化粧料よりもさらに効果が高い化粧料を提供することが可能となった。