特許 5979230 含フッ素アミノ酸のプロドラッグ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5979230

(24)【登録日】2016年8月5日

(45)【発行日】2016年8月24日

(54)【発明の名称】含フッ素アミノ酸のプロドラッグ

(51)【国際特許分類】

   C07C 229/50 20060101AFI20160817BHJP

   C07C 237/12 20060101ALI20160817BHJP

   C07C 237/22 20060101ALI20160817BHJP

   C07C 323/60 20060101ALI20160817BHJP

   C07C 271/24 20060101ALI20160817BHJP

   A61K 38/00 20060101ALI20160817BHJP

   A61K 31/265 20060101ALI20160817BHJP

   C07D 317/40 20060101ALI20160817BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20160817BHJP

   A61P 31/22 20060101ALI20160817BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20160817BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20160817BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20160817BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20160817BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20160817BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20160817BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20160817BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20160817BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20160817BHJP

   A61K 31/357 20060101ALI20160817BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160817BHJP

【ＦＩ】

   C07C229/50CSP

   C07C237/12

   C07C237/22

   C07C323/60

   C07C271/24

   A61K37/02

   A61K31/265

   C07D317/40

   A61P25/00

   A61P31/22

   A61P25/24

   A61P25/08

   A61P25/20

   A61P25/30

   A61P25/28

   A61P25/14

   A61P25/16

   A61P21/02

   A61P9/00

   A61K31/357

   A61P43/00 123

【請求項の数】18

【全頁数】62

(21)【出願番号】特願2014-518753(P2014-518753)

(86)(22)【出願日】2013年5月31日

(86)【国際出願番号】JP2013065202

(87)【国際公開番号】WO2013180271

(87)【国際公開日】20131205

【審査請求日】2015年2月10日

(31)【優先権主張番号】特願2012-126162(P2012-126162)

(32)【優先日】2012年6月1日

(33)【優先権主張国】JP

(31)【優先権主張番号】特願2013-52574(P2013-52574)

(32)【優先日】2013年3月15日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002819

【氏名又は名称】大正製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100140109

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 新次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100075270

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 泰

(74)【代理人】

【識別番号】100101373

【弁理士】

【氏名又は名称】竹内 茂雄

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106080

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 晶子

(72)【発明者】

【氏名】端早田 隆

(72)【発明者】

【氏名】大嶽 憲一

(72)【発明者】

【氏名】宮腰 直樹

(72)【発明者】

【氏名】坂上 一成

【審査官】 井上 千弥子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００１−０８９３６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１１−２７９１２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１５−１２７３２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１５−１２７３２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Concepcion Pedregal，Stereoselective synthesis of 2-amino-3-fluoro bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid，Bioorganic & Medicinal Chemistry，２００２年，10，pp. 433-436

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

［式（Ｉ）中、
Ｒ²は、水素原子を示し、
Ｒ³が、水素原子であるとき、
Ｒ¹は、式‐（ＣＲ⁴Ｒ⁴’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｒ⁵、式‐（ＣＲ⁶Ｒ⁶’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｒ⁷、下記式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）を示し、

【化2】

Ｒ¹が、水素原子であるとき、
Ｒ³は、式‐（ＡＡ）ｎ‐Ｈを示し、式中、ＡＡは、アラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、及びバリンから選ばれる天然型アミノ酸又は非天然型アミノ酸の−ＣＯＯＨから−ＯＨを除去した基であり、ここで、該非天然型アミノ酸とは、上述の天然型アミノ酸の立体がＤ体の異性体を示す、ｎは、１又は２の整数を示し、ｎが２の場合はアミノ酸間がペプチド結合により結合している、
Ｒ⁴及びＲ⁴’は、同一又は異なって、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ⁵は、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基（該Ｃ_3-8シクロアルキル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）、アダマンチル基（該アダマンチル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）、又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子及びＣ_1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい）を示し、
Ｒ⁶及びＲ⁶’は同一又は異なって水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ⁷はＣ_1-10アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基（該Ｃ_3-8シクロアルキル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）、アダマンチル基（該アダマンチル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）又はアリール基（該アリール基は、ハロゲン原子及びＣ_1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい）を示し、
Ｒ⁸はＣ_1-6アルキル基又はフェニル基を示す。］
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。

【請求項2】

式（Ｉ）中、
Ｒ³が水素原子である請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。

【請求項3】

式（Ｉ）中、
Ｒ¹が、式‐（ＣＲ⁴Ｒ⁴’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｒ⁵（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁴’及びＲ⁵は、請求項１で定義した通りである）、式‐（ＣＲ⁶Ｒ⁶’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｒ⁷（式中、Ｒ^６、Ｒ^６’及びＲ^７は、請求項１で定義した通りである）、下記式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）、

【化3】

（式中、Ｒ^８は、請求項１で定義した通りである）
である請求項２に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。

【請求項4】

式（Ｉ）中、
Ｒ¹が、式‐（ＣＲ⁴Ｒ⁴’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｒ⁵（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁴’及びＲ⁵は、請求項１で定義した通りである）、または式‐（ＣＲ⁶Ｒ⁶’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｒ⁷（式中、Ｒ^６、Ｒ^６’及びＲ^７は、請求項１で定義した通りである）である請求項３に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。

【請求項5】

式（Ｉ）中、
Ｒ¹が、式‐（ＣＲ⁴Ｒ⁴’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｒ⁵または式‐（ＣＲ⁶Ｒ⁶’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｒ⁷であって、Ｒ⁵がアダマンチル基（該アダマンチル基は、１〜３個のメチル基で置換されてもよい）であり、Ｒ⁷が１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されたＣ_3-8シクロアルキル基又はアダマンチル基（該アダマンチル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）であり、Ｒ⁴、Ｒ⁴’、 Ｒ^６、及びＲ^６’は請求項１で定義した通りである、請求項４に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。

【請求項6】

式（Ｉ）中、
Ｒ¹が、水素原子であり、
Ｒ³が、式‐（ＡＡ）ｎ‐Ｈ（ＡＡ及びｎは請求項１で定義した通りである）である請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。

【請求項7】

式（Ｉ）中、
Ｒ³が、式‐（ＡＡ）ｎ‐Ｈであり、
ＡＡが、天然型アミノ酸の−ＣＯＯＨから−ＯＨを除去した基（天然型アミノ酸は、請求項１で定義した通りである）であり、
ｎが、１である請求項６に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。

【請求項8】

以下に示す請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）メトキシ）カルボニル−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（１−（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）メトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（１−（（３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（オクタノイルオキシ）メトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（（ベンゾイルオキシ）メトキシ）カルボニル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（１−（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（１−（（（シクロオクチルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（１−（（（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（（（（アダマンタン−１−イルオキシ）カルボニル）オキシ）メトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１−（（（アダマンタン−１−イルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸６−（３−フタリジル）エステル、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルブタンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）プロパンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｓ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｒ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸。

【請求項9】

以下に示す請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）メトキシ）カルボニル−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸。

【請求項10】

以下に示す請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸。

【請求項11】

以下に示す請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（１−（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸。

【請求項12】

以下に示す請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（１−（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸。

【請求項13】

以下に示す請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩：
（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸。

【請求項14】

以下に示す請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩：
（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸。

【請求項15】

以下に示す請求項１に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩：
（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｒ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸。

【請求項16】

請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を含有する医薬。

【請求項17】

請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を含有する、精神神経疾患、並びに、神経学的疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬。

【請求項18】

請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を含有する、統合失調症、不安障害及びその関連疾患、うつ病、双極性障害、てんかん、発達障害、睡眠障害、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害及び頭部障害からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、代謝型グルタミン酸受容体作動薬である（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（以下、親化合物又は化合物（ＩＶ）と記すこともある）のプロドラッグに関する。更に詳しくは、例えば統合失調症、不安障害及びその関連疾患、うつ病、双極性障害、てんかん、発達障害、睡眠障害等の精神神経疾患、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患など、グループ２代謝型グルタミン酸受容体が関与しているとされる疾患の治療剤及び予防剤として有用性が期待される代謝型グルタミン酸受容体作動薬である（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸のプロドラッグに関する。

【0002】

また、本発明は、代謝型グルタミン酸受容体に作用する化合物である親化合物のプロドラッグ化により、経口吸収性等の粘膜吸収性が高められ、親化合物の生体内暴露量が増大したプロドラッグに関する。

【背景技術】

【0003】

近年、グルタミン酸受容体遺伝子のクローニングが相次ぎ、グルタミン酸受容体には多くのサブタイプが存在することが明らかとなった。現在、グルタミン酸受容体は「受容体がイオンチャンネル型構造を持つイオンチャンネル型」及び「受容体がＧ−タンパク質と共役している代謝型」の２つに大きく分類されている。更に、イオンチャンネル型グルタミン酸受容体はＮＭＤＡ、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオネート（ＡＭＰＡ）及びカイネートの３種類に分類され（非特許文献１）、代謝型グルタミン酸受容体はｍＧｌｕＲ１〜ｍＧｌｕＲ８の８種類に分類されている（非特許文献２、３）。グループ２代謝型グルタミン酸受容体は、グルタミン酸神経系のプレシナプスに存在し、自己受容体として機能するため、グルタミン酸の過剰遊離を抑制している（非特許文献４、５）。グルタミン酸神経系は種々の精神神経機能に関与することから、グループ２代謝型グルタミン酸受容体に作用する化合物は急性及び慢性の精神神経的疾患及び神経学的疾患の治療又は予防に有効なはずである。

【0004】

グループ２代謝型グルタミン酸受容体のアゴニストとして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸が開示されている（特許文献１）。そのアゴニスト活性のＥＤ₅₀値は、それぞれ２９．４ｎＭ（ｍＧｌｕＲ２）及び４５．４ｎＭ（ｍＧｌｕＲ３）であり、統合失調症モデルであるラットのフェンサイクリジン運動過多を抑制する効果も認められ、そのＥＤ₅₀値は５．１ｍｇ／ｋｇであることが報告されている。更に、統合失調症モデルである、フェンサイクリジン誘発首振り行動および条件回避反応を抑制する効果も認められている（非特許文献６、非特許文献７）。

【0005】

しかしながら、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸は、サルでの経口吸収性が悪い。そのことから、ヒトについても、経口吸収性が悪い可能性がある。

【0006】

化合物の経口吸収性等の粘膜吸収性を改善するためには、大きく分けて２つのアプローチがある。１つは、化合物の化学構造そのものを変える方法、もう１つは化学構造を変えずに、製剤的に工夫する方法である。前者の中に化合物の水酸基やアミノ基などの反応性置換基にアルキル基やアシル基などの小さな修飾基を結合させるプロドラッグ化がある。

【0007】

上記プロドラッグとしては、吸収前はプロドラッグ体として安定に存在し、プロドラッグ化により吸収が改善され、吸収時及び／又は吸収後には小腸、肝臓、及び/又は血漿で、化学的または酵素的に速やかに親化合物に変換される化合物が望まれる。

【0008】

しかしながら、上記の全ての条件を満たす理想的なプロドラッグの開発は難しい。例えば、エステル結合をもつプロドラッグ誘導体は、加水分解反応を受けやすくなることもあるため、吸収前の化学的安定性に大きく影響を及ぼす可能性がある。アミド結合をもつプロドラッグ誘導体は、化合物の物性が大きく変わることにより、経口吸収性等の粘膜吸収性に大きく影響を及ぼす可能性がある。また、アミド結合は加水分解されにくいため、化合物の生体内での親化合物への変換及び血漿中濃度に大きく影響を及ぼす可能性がある。さらに、プロドラッグから親化合物への生体内変換を制御する酵素は、基質特異性があり、特に、プロドラッグ化するために挿入した置換基の立体障害により酵素が反応できない等、プロドラッグの体内動態の予測が難しい。これらの理由のため、プロドラッグ化された化合物の経口吸収性等の粘膜吸収性と親化合物への変換を見積もって、親化合物の血漿中濃度を高めることは決して容易なことではない。

【0009】

実際、特許文献１では、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸のプロドラッグについて一般的な記載はあるものの具体的な開示は全くなく、この文献の出願があった１９９９年以降今までプロドラッグ化の成功例がなかった。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】特開平１１−２７９１２９号公報

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５８，５９，７−６０３，１９９２．

【非特許文献2】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１３，１３７２−１３７８，１９９３．

【非特許文献3】Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３４，１−２６，１９９５．

【非特許文献4】Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４０，２０−２７，２００１．

【非特許文献5】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５６，１４９−１５７，１９９８．

【非特許文献6】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，４８９３−４９０９，２０００．

【非特許文献7】Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，７３，１７２１−１７２８，２００３．

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

本発明の目的は、例えば統合失調症、不安障害及びその関連疾患、うつ病、双極性障害、てんかん、発達障害、睡眠障害等の精神神経疾患の治療及び予防、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患など、グループ２代謝型グルタミン酸受容体が関与しているとされる疾患の治療剤又は予防剤として、グループ２代謝型グルタミン酸受容体に作用する親化合物の経口吸収性等の粘膜吸収性を高め、生体内暴露量を増大させるプロドラッグを提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明者らは、グループ２代謝型グルタミン酸受容体に作用する（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸を親化合物としたプロドラッグについて鋭意検討した結果、ある種の誘導体がプロドラッグとして、経口吸収性等の粘膜吸収性を高め、親化合物の生体内暴露量を高めることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0014】

以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）には以下のものがあげられる。
（１）式（Ｉ）

【0015】

【化1】

【0016】

［式（Ｉ）中、
Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、水素原子、式‐（ＣＲ⁴Ｒ⁴’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｒ⁵、式‐（ＣＲ⁶Ｒ⁶’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｒ⁷、下記式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）を示し、

【0017】

【化2】

【0018】

Ｒ³は、水素原子、式‐（ＡＡ）ｎ‐Ｈ、式‐ＣＯ‐Ｏ‐（ＣＲ⁹Ｒ⁹’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｒ¹⁰、式‐ＣＯ‐Ｏ‐（ＣＲ⁹Ｒ⁹’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｒ¹¹、又は下記式（ＩＩＩ）を示し、

【0019】

【化3】

【0020】

Ｒ⁴及びＲ⁴’は、同一又は異なって、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ⁵は、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基（該Ｃ_3-8シクロアルキル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）、アダマンチル基（該アダマンチル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）、又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子及びＣ_1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい）を示し、
Ｒ⁶及びＲ⁶’は、同一又は異なって水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ⁷は、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基（該Ｃ_3-8シクロアルキル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）、アダマンチル基（該アダマンチル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）又はアリール基（該アリール基は、ハロゲン原子及びＣ_1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい）を示し、
Ｒ⁸は、Ｃ_1-6アルキル基又はフェニル基を示し、
Ｒ⁹及びＲ⁹’は、同一又は異なって、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、
Ｒ¹⁰は、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基（該Ｃ_3-8シクロアルキル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）、アダマンチル基（該アダマンチル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子及びＣ_1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい）を示し、
Ｒ¹¹は、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基（該Ｃ_3-8シクロアルキル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）、アダマンチル基（該アダマンチル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）又はアリール基（該アリール基は、ハロゲン原子及びＣ_1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい）を示し、
Ｒ¹²は、Ｃ_1-6アルキル基又はフェニル基を示し、
ＡＡは、アミノアシル基を示し、
ｎは、１〜３の整数を示す。
ただし、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が全て水素原子である化合物を除く。］
で表される化合物、又はその医薬上許容される塩。
（２）式（Ｉ）中、
Ｒ³が、水素原子である（１）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（３）式（Ｉ）中、
Ｒ¹が、式‐（ＣＲ⁴Ｒ⁴’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｒ⁵（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁴’及びＲ⁵は、（１）で定義した通りである）、式‐（ＣＲ⁶Ｒ⁶’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｒ⁷（式中、Ｒ^６、Ｒ^６’及びＲ^７は、（１）で定義した通りである）、下記式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）、

【0021】

【化4】

【0022】

Ｒ^８は、（１）で定義した通りである）
である（２）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（４）式（Ｉ）中、
Ｒ¹が、式‐（ＣＲ⁴Ｒ⁴’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｒ⁵（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁴’及びＲ⁵は、（１）で定義した通りである）、式‐（ＣＲ⁶Ｒ⁶’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｒ⁷（式中、Ｒ^６、Ｒ^６’及びＲ^７は、（１）で定義した通りである）、である（３）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（５）式（Ｉ）中、
Ｒ¹が、式‐（ＣＲ⁴Ｒ⁴’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｒ⁵または式‐（ＣＲ⁶Ｒ⁶’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｒ⁷であって、Ｒ⁵がアダマンチル基（該アダマンチル基は、１〜３個のメチル基で置換されてもよい）であり、Ｒ⁷が１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されたＣ_3-8シクロアルキル基又はアダマンチル基（該アダマンチル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）であり、Ｒ⁴、Ｒ⁴’、 Ｒ^６、及びＲ^６’は（１）で定義した通りである、（４）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（６）式（Ｉ）中、
Ｒ²が、水素原子である（２）〜（５）いずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（７）式（Ｉ）中、
Ｒ¹及びＲ²が、共に水素原子であり、
Ｒ³が、式‐（ＡＡ）ｎ‐Ｈであり、
ＡＡが、アミノアシル基であり、
ｎが、１又は２である（１）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（８）式（Ｉ）中、
Ｒ³が、式‐（ＡＡ）ｎ‐Ｈであり、
ＡＡが、天然型アミノ酸由来のアミノアシル基であり、
ｎが、１である（７）に記載の化合物、又はその医薬上許容される塩。
（９）上記（１）〜（８）のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を含有する医薬。
（１０）上記（１）〜（８）のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬上許容される塩を含有する、統合失調症、不安障害及びその関連疾患、うつ病、双極性障害、てんかん、発達障害、睡眠障害等の精神神経疾患、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療用医薬。

【発明の効果】

【0023】

本発明の含フッ素アミノ酸のプロドラッグは、経口吸収性等の粘膜吸収性が向上し、吸収後速やかに親化合物である（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸に変換され、親化合物が代謝型グルタミン酸受容体に対して親和性を示すと共にアゴニストとして作用を示す。

【発明を実施するための形態】

【0024】

以下、本発明を実施するための形態を具体的に説明する。
本明細書において用いる用語は、以下の意味である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「Ｃ_1-6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル基等を挙げることができる。
「Ｃ_1-10アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜１０個のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル基等を挙げることができる。
「Ｃ_3-8シクロアルキル基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基である。
「アリール基」とは、単環から２環式の芳香族炭化水素環であり、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル基等を挙げることができる。
「アミノアシル基」とは、天然型又は非天然型アミノ酸に由来するアミノアシル基を示す。「天然型アミノ酸」とは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンを挙げることができ、グリシン以外はすべてＬ体の立体を有する。「非天然型アミノ酸」とは、上記「天然型アミノ酸」の立体がＤ体の異性体が挙げられ、さらに、例えば、β−アラニン、アミノ酪酸、β−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、ヒドロキシプロリン、サルコシン、フェニルグリシン等が挙げられる。

【0025】

本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、又は硝酸等の無機酸との塩、或いは、酢酸、安息香酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、マンデル酸、グルコン酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グリコール酸、グルタミン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、又はナフタレン−２−スルホン酸等の有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオン等の１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチン等のアミンとの塩が含まれる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。

【0026】

本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｒ³が水素原子のとき、Ｒ¹は、式‐（ＣＲ⁴Ｒ⁴’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｒ⁵、式‐（ＣＲ⁶Ｒ⁶’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｒ⁷又は式（ＩＩａ）である化合物が好ましい、式‐（ＣＲ⁶Ｒ⁶’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｒ⁷又は式（ＩＩａ）である化合物がより好ましい。Ｒ³が水素原子のとき、Ｒ²は、式‐（ＣＲ⁶Ｒ⁶’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｒ⁷又は式（ＩＩａ）である化合物が好ましい。
Ｒ²及びＲ³が共に水素原子のとき、Ｒ¹は、式‐（ＣＲ⁴Ｒ⁴’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｒ⁵、式‐（ＣＲ⁶Ｒ⁶’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｒ⁷、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）である化合物が好ましく、式‐（ＣＲ⁴Ｒ⁴’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｒ⁵又は式‐（ＣＲ⁶Ｒ⁶’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｒ⁷である化合物がより好ましい。
Ｒ¹及びＲ³が共に水素原子のとき、Ｒ²は、式‐（ＣＲ⁶Ｒ⁶’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｒ⁷又は式（ＩＩａ）である化合物が好ましい。
Ｒ⁴は、水素原子の化合物が好ましい。
Ｒ⁴’は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基の化合物が好ましく、水素原子又はメチル基の化合物がより好ましい。
Ｒ⁵は、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基（該Ｃ_3-8シクロアルキル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）、アダマンチル基（該アダマンチル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）、又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子及びＣ_1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい）である化合物が好ましく、Ｃ_1-10アルキル基、アダマンチル基（該アダマンチル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）、又はフェニル基である化合物がより好ましく、アダマンチル基（該アダマンチル基は、１〜３個のメチル基で置換されてもよい）である化合物がさらに好ましい。
Ｒ⁶は、水素原子の化合物が好ましい。
Ｒ⁶’は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基の化合物が好ましく、水素原子又はメチル基の化合物がより好ましい。
Ｒ⁷は、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基（該Ｃ_3-8シクロアルキル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）又はアダマンチル基（該アダマンチル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）である化合物が好ましく、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されたＣ_3-8シクロアルキル基又はアダマンチル基（該アダマンチル基は、１〜３個のＣ_1-6アルキル基で置換されてもよい）である化合物がより好ましい。
Ｒ⁸は、Ｃ_1-6アルキル基である化合物が好ましい。
Ｒ¹及びＲ²が共に水素原子のとき、Ｒ³は、式‐（ＡＡ）ｎ‐Ｈである化合物が好ましい。
ＡＡは、天然型アミノ酸由来のアミノアシル基である化合物が好ましい。
ｎは、１又は２である化合物が好ましく、１である化合物がより好ましい。

【0027】

本発明化合物中の好ましい化合物の例としては、下記の化合物若しくはその医薬上許容される塩があげられる：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）メトキシ）カルボニル−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（１−（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）メトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（１−（（３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（オクタノイルオキシ）メトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（（ベンゾイルオキシ）メトキシ）カルボニル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（１−（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（１−（（（シクロオクチルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（１−（（（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（（（（アダマンタン−１−イルオキシ）カルボニル）オキシ）メトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１−（（（アダマンタン−１−イルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ６−（３−フタリジル） エステル、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルブタンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）プロパンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｓ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｒ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸、
が挙げられる。
なお、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。

【0028】

本発明化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。

【0029】

本発明化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、フッ素原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、代謝や薬物動態研究、受容体のリガンド等として生物学的分析等に有用である。
本発明化合物は１種又は２種以上の医薬的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤と組み合わされて医薬的製剤とされうる。前記担体、賦形剤及び希釈剤としては、例えば、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、でんぷん、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの各種油が挙げられる。

【0030】

本発明化合物は、これらの担体、賦形剤又は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤などの添加剤が混合された上で、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤などの経口又は非経口用医薬、特にグループ２代謝型グルタミン酸受容体作用薬のプロドラッグとして調製される。

【0031】

本発明化合物は成人患者に対して０．０１〜５００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能であるが、使用の容易性及び薬効の点からみて経口投与することが好ましい。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜増減することが可能である。
本発明化合物（Ｉ）は、グループ２代謝型グルタミン酸受容体に影響を及ぼさない。しかし、生体内で酵素的に又は化学的に加水分解を受け、グループ２代謝型グルタミン酸受容体に対して強い作用を有する化合物である化合物（ＩＶ）へとそれぞれ変換される。従って、本発明化合物は、グループ２代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬物としての機能を発揮する。

【0032】

【化5】

【0033】

すなわち、本発明化合物は、統合失調症、不安障害及びその関連疾患、うつ病、双極性障害、てんかん、発達障害、睡眠障害等の精神神経疾患、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患など、グループ２代謝型グルタミン酸受容体が関与しているとされる疾患の治療剤又は予防剤として、グループ２代謝型グルタミン酸受容体に作用する親化合物（ＩＶ）の経口吸収性等の粘膜吸収性を高め、生体内暴露量を増大させるプロドラッグとして作用する。

【0034】

本発明の化合物（Ｉ）の代表的な製造法を、下記スキーム１〜７に示す。下記の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。なお、以下の製造法の例示において、化合物は反応に支障にならない塩を形成しても良い。

【0035】

式（Ｉ−１）で表わされる本発明化合物は、スキーム１に示す合成法で製造することができる。
スキーム１

【0036】

【化6】

【0037】

（式中、Ｒ¹は前記と同義である。）
工程１：化合物（ＩＶ）のアミノ基を、一般的なアリルオキシカルボニル基での保護反応｛プロテクティブ グループズ イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝にて、化合物（１）に導くことができる。例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類、あるいは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩類存在下または非存在下にて、クロロギ酸アリルと反応させることにより、化合物（１）に導くことができる。
工程２：化合物（１）は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、パラホルムアルデヒドのようなアルデヒド存在下、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸などの酸触媒を用いて、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分分離器等の脱水装置の使用下、または不使用下、反応を行い、化合物（２）へと導くことができる。
工程３：化合物（２）は、式Ｌ−Ｒ¹（式中Ｌは脱離基を示し、例えばハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を示す）と、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド等の金属アミド類、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類、カリウム ｔ-ブトキシド等の塩基の存在下、よう化ナトリウムなどの適した活性化剤の存在下又は非存在下反応させることにより化合物（３）に導くことができる。好ましくは、化合物（２）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウム及びヨウ化ナトリウム存在下、式Ｃｌ−Ｒ¹、又は式Ｂｒ−Ｒ¹と室温〜８０℃にて２時間〜１日間反応することにより化合物（３）に導くことができる。また、化合物（２）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸セシウム存在下、式Ｃｌ−Ｒ¹、又は式Ｂｒ−Ｒ¹と室温〜８０℃にて２時間〜１日間反応することにより化合物（３）に導くこともできる。
工程４：化合物（３）のアミノ基を、一般的な脱保護反応｛プロテクティブ グループズ イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第４版、ジョン ウィリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＮＣ．）参照｝にて、本発明の化合物［Ｉ−１］に導くことができる。例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等の０価のパラジウム触媒と１，３−ジメチルバルビツール酸等の金属触媒の再生試薬の存在下、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、αアミノ酸部の脱保護を行うことによって、本発明化合物である化合物（Ｉ−１）に導くことができる。好ましくは、化合物（３）は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）及び１，３−ジメチルバルビツール酸存在下、クロロホルム中、室温〜５０℃にて２〜８時間反応することにより、本発明の化合物（Ｉ−１）に導くことができる。

【0038】

式（Ｉ−２）で表わされる本発明化合物は、スキーム２に示す合成法で製造することができる。
スキーム２

【0039】

【化7】

【0040】

（式中、Ｒ²は前記と同義である。）
工程５：化合物（１）のカルボキシ基を、一般的なエステル化反応にて、アリルアルコールと時間及び/または反応温度を制御し反応させることによって、化合物（４）に導くことができる｛コンプリヘンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ セカンド エディション （Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ） １９９９年、ジョン ウィリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＮＣ．）参照｝。ここでエステル化反応とは、例えば、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤を用いた縮合反応、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリド等を用いた混合酸無水物経由の縮合反応、塩化チオニル、塩化オキサリル、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン等を用いた酸ハロゲン化物経由の縮合反応等である。縮合剤を用いたエステル化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等の添加剤を使用することができる。好ましくは、化合物（１）を、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）存在下、クロロホルム中、１〜１．５当量のアリルアルコールと室温にて１〜４日間反応することにより化合物（４）に導くことができる。
工程６：化合物（４）は、工程３と同様の手法にて化合物（５）に導くことができる。好ましくは、化合物（４）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウム及びヨウ化ナトリウム存在下、式Ｃｌ−Ｒ²、又は式Ｂｒ−Ｒ²と室温〜８０℃にて２時間〜１日間反応することにより化合物（３）に導くことができる。また、化合物（４）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸セシウム存在下、式Ｃｌ−Ｒ²、又は式Ｂｒ−Ｒ²と室温〜８０℃にて２時間〜１日間反応することにより化合物（５）に導くこともできる。
工程７：化合物（５）は、工程４と同様の手法にてアミノ基及び６位のカルボキシ基の保護基の脱保護を行うことによって、本発明化合物である化合物（Ｉ−２）に導くことができる。好ましくは、化合物（５）は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）及び１，３−ジメチルバルビツール酸存在下、クロロホルム中、室温〜５０℃にて２〜８時間反応することにより、本発明の化合物（Ｉ−２）に導くことができる。

【0041】

式（Ｉ−３）で表わされる本発明化合物は、スキーム３に示す合成法で製造することができる。
スキーム３

【0042】

【化8】

【0043】

（式中、Ｒ¹＝Ｒ²であり、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同義である。）
工程８：化合物（１）は、工程３と同様の手法にて化合物（６）に導くことができる。好ましくは、化合物（１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウム及びヨウ化ナトリウム存在下、式Ｃｌ−Ｒ¹、又は式Ｂｒ−Ｒ¹と室温〜８０℃にて２時間〜１日間反応することにより化合物（６）に導くことができる。また、化合物（１）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸セシウム存在下、式Ｃｌ−Ｒ¹、又は式Ｂｒ−Ｒ¹と室温〜８０℃にて２時間〜１日間反応することにより化合物（６）に導くこともできる。
工程９：化合物（６）は、工程４と同様の手法にてアミノ基の保護基の脱保護を行うことによって、本発明化合物である化合物（Ｉ−３）に導くことができる。好ましくは、化合物（６）は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）及び１，３−ジメチルバルビツール酸存在下、クロロホルム中、室温〜５０℃にて２〜８時間反応することにより、本発明の化合物（Ｉ−３）に導くことができる。

【0044】

式（Ｉ−４）で表わされる本発明化合物は、スキーム４に示す合成法で製造することができる。
スキーム４

【0045】

【化9】

【0046】

（式中、ＡＡ及びｎは前記と同義であり、Ｐはアミノ基の保護基を示す。）
工程１０：化合物（ＩＶ）のカルボキシ基を、一般的なエステル化反応｛プロテクティブ グループズ イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝にて、化合物（７）へ導くことができる。好ましくは、化合物（ＩＶ）は、５〜１０％の塩化水素を含むメタノール溶液中、室温〜８０℃にて２時間〜３日間反応することにより化合物（７）に導くことができる。
工程１１：化合物（７）のアミノ基を、一般的なアミド化反応にて、化合物（８）へ導くことができる。例えば、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤を用いた縮合反応、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリド等を用いた混合酸無水物経由の縮合反応、塩化チオニル、塩化オキサリル、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン等を用いた酸ハロゲン化物経由の縮合反応等である。ここで、縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等の添加剤を使用することができる。好ましくは、化合物（７）は、クロロホルム中、Ｎ−メチルモルホリン、クロロギ酸イソブチル、及び化合物ＨＯ-（ＡＡ）-Ｐ存在下、−４０〜６０℃にて、２０分間〜１日間反応することにより化合物（８）に導くことができる。
工程１２：化合物（８）のメチルエステルを一般的な加水分解反応（Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”参照）にてカルボン酸へと変換し、化合物（９）導くことができる。好ましくは、化合物（８）は、テトラヒドロフラン及び０．1〜１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液中、−１０〜４０℃にて、２時間〜２日間反応することにより化合物（９）に導くことができる。
工程１３：化合物（９）のアミノ基の保護基を、一般的な脱保護反応｛プロテクティブ グループズ イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第４版、ジョン ウィリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＮＣ．）参照｝にて除去して、本発明化合物である化合物（Ｉ−４）へ導くことができる。

【0047】

式（Ｉ−５）で表わされる本発明化合物は、スキーム５に示す合成法で製造することができる。
スキーム５

【0048】

【化10】

【0049】

（式中、Ｒ³は、式‐ＣＯ‐Ｏ‐（ＣＲ⁹Ｒ⁹’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｒ¹⁰、式‐ＣＯ‐Ｏ‐（ＣＲ⁹Ｒ⁹’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｒ¹¹、又は式（ＩＩＩ）の構造を示す。Ｒ⁹、Ｒ⁹’、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及び式（ＩＩＩ）は前記と同義である。）
工程１４：化合物（ＩＶ）は、工程１と同様な手法にて化合物（１０）に導くことができる。好ましくは、化合物（ＩＶ）を、１，４−ジオキサン中、１mol／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液存在下、１〜５当量のジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ₂Ｏ）と室温にて６時間〜５日間反応させることにより、化合物（１０）に導くことができる。
工程１５：化合物（１０）のカルボキシ基を、工程５と同様の手法にて化合物（１１）に導くことができる。好ましくは、化合物（１０）を、炭酸カリウム、アリルブロミド存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２〜５当量のアリルブロミドと０〜８０℃にて、２時間〜２日間反応することにより化合物（１１）に導くことができる。
工程１６：化合物（１１）は、アミノ基の脱保護反応、続く工程１４と同様なアシル基での保護反応｛プロテクティブ グループズ イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第４版、ジョン ウィリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＮＣ．）参照｝にて、化合物（１２）に導くことができる。好ましくは、化合物（１１）は、１〜４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液中、−２０〜４０℃にて、３０分間〜１日間反応させ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸セシウム存在下、炭酸ガス、及び化合物Ｌ−Ｒ³と、−２０〜６０℃にて、１時間〜１日間反応させることにより化合物（１２）に導くことができる。または、化合物（１１）は、１〜４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液中、−２０〜４０℃にて、３０分間〜１日間反応させ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去した後、クロロホルム中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリホスゲン存在下、化合物ＨＯ−（ＩＩａ）と、−１０〜４０℃にて、１時間〜１日間反応させることにより化合物（１２）に導くこともできる。
工程１７：化合物（１２）は、工程４と同様の手法にて２位及び６位のカルボキシ基の保護基の脱保護を行うことによって、本発明化合物である化合物（Ｉ−５）に導くことができる。好ましくは、化合物（６）は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、及び１，３−ジメチルバルビツール酸存在下、クロロホルム中、室温〜５０℃にて２〜８時間反応することにより、本発明の化合物（Ｉ−５）に導くことができる。
式（Ｉ−６）で表わされる本発明化合物は、スキーム６に示す合成法で製造することができる。
スキーム６

【0050】

【化11】

【0051】

（式中、Ｒ¹は、前記と同義であり、Ｒ³は、式‐ＣＯ‐Ｏ‐（ＣＲ⁹Ｒ⁹’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｒ¹⁰、式‐ＣＯ‐Ｏ‐（ＣＲ⁹Ｒ⁹’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｒ¹¹、又は式（ＩＩＩ）の構造を示す。Ｒ⁹、Ｒ⁹’、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及び式（ＩＩＩ）は前記と同義である。）
工程１８：化合物（Ｉ−１）は、工程１４と同様な手法にて本発明化合物（Ｉ−６）に導くことができる。好ましくは、化合物（Ｉ−１）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸セシウム存在下、炭酸ガス及び式Ｌ‐（ＣＲ⁹Ｒ⁹’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｒ¹⁰、式Ｌ‐（ＣＲ⁹Ｒ⁹’）‐Ｏ‐ＣＯ‐Ｏ‐Ｒ¹¹（各式中、Ｌは前記した脱離基である）と、−２０〜６０℃にて、１時間〜１日間反応させることにより本発明化合物（Ｉ−６）に導くことができる。または、化合物（Ｉ−１）は、クロロホルム中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリホスゲン存在下、化合物ＨＯ−（ＩＩａ）と、−１０℃〜４０℃にて、１時間〜１日間反応させることにより本発明化合物（Ｉ−６）に導くこともできる。
スキーム７

【0052】

【化12】

【0053】

（式中、Ｒ¹は前記と同義である。Ｒ¹²及びＲ¹³は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基（該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びＣ_1-6アルキル基から選ばれる１〜３個の基で置換されても良い。）を示すか、又はＲ¹²及びＲ¹³は、隣接するホウ素原子と一緒になって、５〜８員の飽和複素環（該５〜８員の飽和複素環は、環中の異なる２個の炭素原子間をＣ_1-6アルキレンで架橋されても良い。）である。
工程１９：化合物（ＩＶ）のα-アミノ酸部を、一般的なホウ素基での保護反応｛プロテクティブ グループズ イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley & Sons, INC.）参照｝にて、化合物（１３）に導くことができる。例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルボラン、テトラフェニルほう酸ナトリウム、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン ダイマー、ボロントリフルオリドなどのホウ素試薬と、−２０〜１００℃にて、１時間〜２日間反応させることにより化合物（１３）に導くことができる。好ましくは、化合物（ＩＶ）を、テトラヒドロフラン中、トリエチルボランと、０℃〜８０℃にて２時間〜１日間反応することにより化合物（１３）に導くことができる。
工程２０：化合物（１３）は、式Ｌ−Ｒ¹（式中Ｌは脱離基を示し、例えばハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を示す）と、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド等の金属アミド類、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン等の有機塩基類、カリウム ｔ-ブトキシド等の塩基の存在下、よう化ナトリウム、１８−クラウン−６などの適した活性化剤の存在下又は非存在下反応させることにより化合物（１４）に導くことができる。好ましくは、化合物（１３）を、ジメチルスルホキシド中、炭酸カリウム及び１８−クラウン−６存在下、式Ｃｌ−Ｒ¹、又は式Ｂｒ−Ｒ¹と室温〜８０℃にて２時間〜１日間反応することにより化合物（１４）に導くことができる。
工程２１：化合物（１４）のα-アミノ酸部を、一般的な脱保護反応｛プロテクティブ グループズ イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第４版、ジョン ウィリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＮＣ．）参照｝にて、本発明の化合物（Ｉ−１）に導くことができる。例えば塩化水素、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの酸性試薬の存在下、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、α-アミノ酸部の脱保護を行うことによって、本発明化合物である化合物（Ｉ−１）に導くことができる。好ましくは、化合物（１４）は、ベンゼンスルホン酸、又は塩化水素存在下、酢酸エチル中、室温〜５０℃にて２時間〜１日間反応することにより、本発明の化合物（Ｉ−１）に導くことができる。

【実施例】

【0054】

以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

【0055】

参考例及び実施例中で、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「シリカゲルカートリッジ」にはバイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−Ｓｉｌ及びＨＰ−Ｓｉｌを使用した。逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の逆相カラムクロマトグラフィー」にはＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，５．０μｍ，φ３０×５０ｍｍを用いた。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｆ２５４（メルク）を使用した。

【0056】

実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。

【0057】

ＬＣＭＳスペクトル：島津ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ、島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ、ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＧＣＴ、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１５０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ１１００
ＮＭＲスペクトル：［¹Ｈ-ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（日本電子）
Ｘ線構造解析：Ｒ−ＡＸＩＳ ＲＡＰＩＤ ＩＩ（Ｒｉｇａｋｕ）
融点：示差熱天秤（TG-DTA)：Ｔｈｅｒｍｏ ｐｌｕｓ ＥＶＯ ＴＧ８１２０（Ｒｉｇａｋｕ）
実施例中の化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ １２．０， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）により命名した。
実施例中で使用した核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルに於ける略語を以下に示す。
s：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）、ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｑｄ：カルテットダブレット（ｑｕａｒｔｅｔ ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｄｔ：ダブルダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅ ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｄｄｄｄ：ダブルダブルダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）、Ｊ：カップリング定数、Ｈｚ：ヘルツ、ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
全δ値を、ｐｐｍ値で示した。
参考例１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（エトキシカルボニル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（参考例１）の合成
（１）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−アリル ６−エチル ３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’ ，６−ジカルボキシラート（参考例１−１）
下記実施例Ａ−１で得られた（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸（Ａ−１−２、２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）懸濁液に、炭酸セシウム（２６１ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。更にエチル トシラート（２０１ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル２回抽出した。合わせた有機層を水で１回、飽和食塩水で１回順次洗浄した後、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−アリル ６−エチル ３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’ ，６−ジカルボキシラート（参考例１−１、６８ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝６．０１−５．９２（ｍ, １Ｈ）, ５．６０（ｄ, Ｊ＝４．５ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．３７−５．３０（ｍ, １Ｈ）, ５．２９−５．２１（ｍ, ２Ｈ）, ４．７７−４．６２（ｍ, ３Ｈ）, ４．２０−４．１２（ｍ, ２Ｈ）, ２．６２−２．４６（ｍ, ２Ｈ）, ２．３７−２．２５（ｍ, １Ｈ）, ２．２２−２．１７（ｍ, １Ｈ）, １．２７（ｔ, Ｊ＝１．０ Ｈｚ, ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３５０（［Ｍ＋Ｎａ］⁺）
（２）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（エトキシカルボニル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（参考例１）
下記実施例Ａ−１の４と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−アリル ６−エチル ３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’ ，６−ジカルボキシラート（参考例１−１、６８ｍｇ）より、表題化合物（参考例１、２８ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝４．９０−４．７２（ｍ, １Ｈ）, ４．１２−３．９５（ｍ, ２Ｈ）, ２．６５−２．５１（ｍ, １Ｈ）, ２．１５−１．８２（ｍ, ４Ｈ）, １．１９（ｔ, Ｊ＝７．２ Ｈｚ, ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；２３２（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
参考例２：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（ＩＶ）の合成
（１）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−エチル ２−アミノ−２−シアノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（参考例２−１）
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−エチル ３−フルオロ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（国際公開第２０００／３７４１０号パンフレット、３７．１７ｇ）の８ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール（２５０ｍＬ）溶液に、氷冷でオルトチタン酸テトライソプロピル（６８．０９ｇ）と、トリメチルシリルシアニド（２３．０３ｇ）を順次滴下した。氷冷で３．５時間攪拌した後、この反応溶液に１２．４％クエン酸二ナトリウム水溶液（８４８ｇ）を滴下した。トルエン（７４３ｍｌ）で２回抽出した後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別後、トルエン（１８６ｍＬ）で不溶物を洗い、ろ液を濃縮及び精製することなく、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−エチル ２−アミノ−２−シアノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（参考例２−１）を含む溶液を、次の反応へ用いた。
¹Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝４．８４（ｄｄ, Ｊ＝５．６, ４８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．１３（ｑｄ, Ｊ＝７．４, ２．５ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．５９−２．４９（ｍ, １Ｈ）, ２．４６−２．４５（ｍ, １Ｈ）, ２．３６（ｄｄ, Ｊ＝７．６, １５．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．０９（ｂｒ ｓ, １Ｈ）, ２．０２−２．０１（ｍ, １Ｈ）, １．８１（ｂｒ ｓ, ２Ｈ）, １．２７（ｔ, Ｊ＝７．４ Ｈｚ, １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；２１３（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
（２）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（ＩＶ）
得られた（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−エチル ２−アミノ−２−シアノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（参考例２−１）を含む溶液を減圧濃縮した。水（３０ｍｌ）、酢酸（３０ｍｌ）、３５％塩酸（６０ｍｌ）を加え、外温１０５℃で２２時間攪拌した。反応溶液に、室温で活性炭（３．０ｇ）を加え、１時間攪拌した。不溶物をろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を陰イオン交換カラムクロマトグラフィ（Ｄｏｗｅｘ １×８、０．５ｍｏｌ／Ｌ酢酸−水）にて精製し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（ＩＶ、２５．４８g）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ）δ＝５．０６（ｄｄ, Ｊ＝５．８, ５３．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．６５（ｄｄｔ, Ｊ＝１５．５, ４２．０, ４．５ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．３６（ｄｄ, Ｊ＝１６．０, ２９．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．２１−２．１７（ｍ, １Ｈ）, ２．１０（ｂｒ ｓ, １Ｈ）, １．９１−１．８９（ｍ, １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；２０２（［Ｍ−Ｈ］⁻）
実施例Ａ−１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）メトキシ）カルボニル−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−１）の合成。
（１）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（Ａ−１−１）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸（ＩＶ）（４．００ｇ）のジオキサン（２４ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４８ｍＬ）懸濁液に、クロロギ酸アリル（０．４２ｍＬ）を１５分間かけて滴下し、室温で２０時間攪拌した。この反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ｐＨ１とした後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（Ａ−１−１、６．２３ｇ）を無色アモルファスとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２７（ｓ, １Ｈ）, ５．９８−５．８１（ｍ, １Ｈ）, ５．４３−５．０３（ｍ, ３Ｈ）, ４．５９−４．３６（ｍ, ２Ｈ）, ２．４８−２．３６（ｍ, １Ｈ）, ２．２２−１．９３（ｍ, ３Ｈ）, １．７９（ｂｒ ｓ, １Ｈ）, １．７１（ｔ, Ｊ＝３．１ Ｈｚ, １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３１０（［Ｍ＋Ｎａ］⁺）
（２）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸（Ａ−１−２）
得られた（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（Ａ−１−１、６．２３ｇ）、パラホルムアルデヒド（３．００ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（４５ｍｇ）のトルエン（１５０ｍＬ）懸濁液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分分離器を付け３４時間、加熱還流した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、不溶物をろ過、ろ液を減圧下濃縮し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸（Ａ−１−２、５．６５ｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝５．８９−５．７８（ｍ, １Ｈ）, ５．４９（ｄ, Ｊ＝４．５ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．２５−５．１０（ｍ, ３Ｈ）, ４．６５−４．４８（ｍ, ３Ｈ）, ２．５４−２．３５（ｍ, ２Ｈ）, ２．２７−２．１１（ｍ, ２Ｈ）, １．９６（ｄｄ, Ｊ＝３．３, ６．６ Ｈｚ, １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３００（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
（３）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）メチル） ３’−アリル ３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’，６−ジカルボキシラート（Ａ−１−３）
得られた（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸（Ａ−１−２、１．０５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．３７ｇ）を加え、６０℃で１０分間攪拌した。反応液を室温にした後、クロロメチル アダマンタン−１−カルボキシラート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３，４７４（１９８０）参照｝（１．７０ｇ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水で１回、飽和食塩水で２回洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）にて精製し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）メチル） ３’−アリル ３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’，６−ジカルボキシラート（Ａ−１−３、８９４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝５．９５（ｓ, １Ｈ）, ５．７９−５．７１（ｍ, ２Ｈ）, ５．６１（ｄ, Ｊ＝５．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．３７−５．３０（ｍ, １Ｈ）, ５．３０−５．２４（ｍ, ２Ｈ）, ４．７７−４．６０（ｍ, ３Ｈ）, ２．６８−２．６１（ｍ, １Ｈ）, ２．６１−２．４８（ｍ, １Ｈ）, ２．３８−２．２８（ｍ, １Ｈ）, ２．２７−２．２１（ｍ, １Ｈ）, ２．１２−２．０７（ｍ, １Ｈ）, ２．０２（ｂｒ ｓ, ３Ｈ）, １．９３−１．８４（ｍ, ６Ｈ）, １．７７−１．６５（ｍ, ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；５１４（［Ｍ＋Ｎａ］⁺）
（４）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）メトキシ）カルボニル−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ-１）
得られた（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）メチル） ３’−アリル ３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’，６−ジカルボキシラート（Ａ−１−３、８９４ｍｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、１，３−ジメチルバルビツール酸（８２８ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０２ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣にアセトニトリルを加え、室温で２０分間攪拌した。得られた固体をろ取、水で洗浄し、表題化合物（Ａ−１、５８８ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝５．５９（ｍ, ２Ｈ）, ４．８２−４．６５（ｍ, １Ｈ）, ２．５８−２．４５（ｍ, １Ｈ）, ２．０７−１．９６（ｍ, １Ｈ）, １．９５−１．９２（ｍ, １Ｈ）, １．９０（ｂｒ ｓ, ３Ｈ）, １．８６（ｂｒ ｓ, ２Ｈ）, １．７６−１．６９（ｍ, ６Ｈ）, １．６５−１．５１（ｍ, ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３９６（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
［α］_D²⁵ ３７．６ （c ０．２５, ＥｔＯＨ）
実施例Ａ−２：
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−２）の合成
（１）１−クロロエチル アダマンタン−１−カルボキシラート（Ａ−２−１）
１−アダマンタンカルボン酸（１．５０ｇ）の水（２２ｍＬ）懸濁液に、炭酸ナトリウム（３．５３ｇ）を加え、１００℃で２０分間攪拌した。０℃へ冷却した後、反応液に、テトラブチルアンモニウム ハイドロゲン サルフェート（１．００ｇ）、クロロホルム（３０ｍＬ）、及び１−クロロエチル スルホクロリデート（１．９４ｇ）を加え、０℃で１時間、室温で１２時間攪拌した。この反応溶液に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、１−クロロエチル アダマンタン−１−カルボキシラート（Ａ−２−１、１．１０ｇ）を無色油状物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝６．５４（ｑ, Ｊ＝５．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．０３（ｂｒ ｓ, ４Ｈ）, １．９７−１．６３（ｍ, １４Ｈ）．
（２）１−ブロモエチル アダマンタン−１−カルボキシラート（Ａ−２−２）
得られた１−クロロエチル アダマンタン−１−カルボキシラート（Ａ−２−１、５００ｍｇ）のベンゼン（５ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（２５．２ｍｇ）とトリメチルシリルブロミド（０．８０ｍＬ）を加え、８０℃で１８時間攪拌した。この反応溶液を減圧濃縮した後、クロロホルムで希釈した。この有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下濃縮し、１−ブロモエチル アダマンタン−１−カルボキシラート（Ａ−２−２、４９８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝６．７２（ｑ, Ｊ＝５．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．０８−１．９６（ｍ, ６Ｈ）, １．９６−１．８４（ｍ, ６Ｈ）, １．８１−１．６７（ｍ, ６Ｈ）．
（３）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エチル） ３’−アリル ３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’ ，６−ジカルボキシラート（Ａ−２−３）
実施例Ａ-１（３）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸（Ａ−１−２、８００ｍｇ）と、１−クロロエチル アダマンタン−１−カルボキシラート（Ａ−２−１、１．６２ｇ）より、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エチル） ３’−アリル ３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’ ，６−ジカルボキシラート（Ａ−２−３、５００ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝６．８７−６．７６（ｍ, １Ｈ）, ６．０３−５．９２（ｍ, １Ｈ）, ５．６４−５．５７ （ｍ, １Ｈ）, ５．３９−５．２２（ｍ, ３Ｈ）, ４．７９−４．５８（ｍ, ３Ｈ）, ２．６２−２．４７（ｍ, ２Ｈ）, ２．３９−２．２７（ｍ, １Ｈ）, ２．２６−２．１８（ｍ, １Ｈ）, ２．１１−２．０５（ｍ, １Ｈ）, ２．０４−１．９７（ｍ, ３Ｈ）, １．９２−１．８０（ｍ, ６Ｈ）, １．７７−１．６４（ｍ, ６Ｈ）, １．４９−１．４１（ｍ, ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；５２８（［Ｍ＋Ｎａ］⁺）
（４）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−２）
実施例Ａ-１（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エチル） ３’−アリル ３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’ ，６−ジカルボキシラート（Ａ−２−３、７００ｍｇ）より、表題化合物（Ａ−２、３３０ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．７０−６．６５（ｍ, １Ｈ）, ４．８９−４．７５（ｍ, １Ｈ）, ２．６６−２．５１（ｍ, １Ｈ）, ２．１４−２．０４（ｍ, １Ｈ）, １．９７（ｍ, ４Ｈ）, １．９３（ｍ, ２Ｈ）, １．７８（ｂｒ ｓ, ６Ｈ）, １．７２−１．６１（ｍ, ６Ｈ）, １．４２−１．３７（ｍ, ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；４１０（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ａ−３：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（１−（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−３）の合成
（１）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−アリル ６−（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル） ３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’ ，６−ジカルボキシラート（Ａ−３−１）
実施例Ａ−１（３）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸（Ａ−１−２、３５０ｍｇ）と、１−クロロエチル （（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル） カルボナート（７６８ｍｇ）より、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−アリル ６−（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル） ３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’ ，６−ジカルボキシラート（Ａ−３−１、２６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝６．７９−６．６９（ｍ, １Ｈ）, ６．０１−５．９１（ｍ, １Ｈ）, ５．６３−５．５７ （ｍ, １Ｈ）, ５．３８−５．３０（ｍ, １Ｈ）, ５．３０−５．２２（ｍ, ２Ｈ）, ４．７８−４．５９（ｍ, ３Ｈ）, ４．５８−４．４９（ｍ, １Ｈ）, ２．６４−２．４７（ｍ, ２Ｈ）, ２．３７−２．２０（ｍ, ２Ｈ）, ２．１３−２．０５（ｍ, ２Ｈ）, １．９７−１．８８（ｍ, １Ｈ）, １．７３−１．６４（ｍ, ２Ｈ）, １．５４−１．３６（ｍ, ５Ｈ）, １．０５（ｄｄ, Ｊ＝２．１, １１．１ Ｈｚ, ２Ｈ）, ０．９６−０．８２（ｍ, ７Ｈ）, ０．８２−０．７３（ｍ, ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；５４８（［Ｍ＋Ｎａ］⁺）
（２）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（１−（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−３）
実施例Ａ−１（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−アリル ６−（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル） ３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’ ，６−ジカルボキシラート（Ａ−３−１、２６０ｍｇ）より、表題化合物（Ａ−３、１３３ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．６５−６．５１（ｍ, １Ｈ）, ４．９１−４．７４（ｍ, １Ｈ）, ４．５３−４．３７（ｍ, １Ｈ）, ２．６９−２．５３（ｍ, １Ｈ）, ２．１５−１．９９（ｍ, ２Ｈ）, １．９８−１．８７（ｍ, ３Ｈ）, １．８６−１．７５（ｍ, １Ｈ）, １．６８−１．５７（ｍ, ２Ｈ）, １．５２−１．３９（ｍ, ４Ｈ）, １．３９−１．２９（ｍ, １Ｈ）, １．１１−０．９５（ｍ, ２Ｈ）, ０．９３−０．８０（ｍ, ７Ｈ）, ０．７８−０．６８（ｍ, ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；４３０（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ａ−４：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（（（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）メトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−４）の合成
実施例Ａ−１（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸（Ａ−１−２、３５０ｍｇ）と、１−クロロメチル （（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル） カルボナート（７２７ｍｇ）より、表題化合物（Ａ−４、１４０ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝５．７４−５．６４（ｍ, ２Ｈ）, ４．９１−４．７４（ｍ, １Ｈ）, ４．５３−４．４２（ｍ, １Ｈ）, ２．６７−２．５３（ｍ, １Ｈ）, ２．１５−２．０２（ｍ, ２Ｈ）, ２．００−１．９３（ｍ, ３Ｈ）, １．８６−１．７７（ｍ, １Ｈ）, １．６８−１．５９（ｍ, ２Ｈ）, １．５３−１．４２（ｍ, １Ｈ）, １．４１−１．３３（ｍ, １Ｈ）, １．０４（ｓ, ２Ｈ）, ０．９４−０．８０（ｍ, ７Ｈ）, ０．７５（ｄ, Ｊ＝７．０ Ｈｚ, ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；４１６（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ａ−５：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（１−（（３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−５）の合成
（１）１−クロロエチル ３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキシラート（Ａ−５−１）
実施例Ａ−２（１）と同様にして、３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボン酸（２．００ｇ）と、１−クロロエチル スルホクロリデート（２．５８ｇ）より、１−クロロエチル ３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキシラート（Ａ−５−１、１．４８ｇ）を無色油状物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝６．５９−６．４８（ｍ, １Ｈ）, ２．１７−２．０８（ｍ, ４Ｈ）, １．７９（ｄ, Ｊ＝５．８ Ｈｚ, ３Ｈ）, １．７６−１．６９（ｍ, １Ｈ）, １．６０−１．４３（ｍ, ５Ｈ）, １．４０−１．２９（ｍ, ４Ｈ）, １．２１−１．１１（ｍ, ２Ｈ）, ０．９０−０．８２（ｍ, ６Ｈ）．
（２）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（（３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−５）
実施例Ａ−１（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸（Ａ−１−２、５００ｍｇ）と、１−クロロエチル ３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボキシラート（Ａ−５−１、１．１３ｇ）より、表題化合物（Ａ-５、７０ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．６９−６．５８（ｍ， １Ｈ）， ４．９１−４．７０（ｍ， １Ｈ）， ２．６５−２．５０（ｍ， １Ｈ）， ２．１６−１．９４（ｍ， ２Ｈ）， １．９４−１．７５（ｍ， １Ｈ）， １．５７（ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．４７−１．１９（ｍ， ７Ｈ）， １．１６−１．０３（ｍ， ２Ｈ）， ０．８４−０．６９（ｍ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；４３８（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ａ−６：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（オクタノイルオキシ）メトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−６）の合成
実施例Ａ−１（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸（Ａ−１−２、３００ｍｇ）と、クロロメチル オクタノエート（４８３ｍｇ）より、表題化合物（Ａ−６、９５ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝５．７２−５．６３（ｍ, ２Ｈ）, ４．９０−４．７５（ｍ, １Ｈ）, ２．６７−２．５１（ｍ, １Ｈ）, ２．３５（ｔ, Ｊ＝７．４ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．１４−２．００（ｍ, ２Ｈ）, １．９８−１．９１（ｍ, ２Ｈ）, １．５６−１．４７（ｍ, ２Ｈ）, １．３２−１．１８（ｍ, ８Ｈ）, ０．８９−０．８２（ｍ, ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３６０（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ａ−７：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（（ピバロイルオキシ）メトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−７）の合成
実施例Ａ−１（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸（Ａ−１−２、４００ｍｇ）と、クロロメチル ピバラート（１９３ｍｇ）より、表題化合物（Ａ−７、６０ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝５．７２−５．６６（ｍ, ２Ｈ）, ４．８９−４．７４（ｍ, １Ｈ）, ２．６７−２．５３（ｍ, １Ｈ）, ２．１４−２．０４（ｍ, １Ｈ）, ２．０４−１．９９（ｍ, １Ｈ）, １．９７−１．９２（ｍ, ２Ｈ）, １．１５（ｓ, ９Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３１８（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ａ−８：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（１−（イソブチルオキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 塩酸塩（Ａ−８）の合成
（１）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−アリル ６−（１−（イソブチリルオキシ）エチル） ３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’，６−ジカルボキシラート（Ａ−８−１）
実施例Ａ−１（３）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸（Ａ−１−２、１．４３ｇ）と、１−クロロエチル イソブチレート（１．８０ｇ）より、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−アリル ６−（１−（イソブチリルオキシ）エチル） ３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’，６−ジカルボキシラート（Ａ−８−１、３０７ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝６．８４（ｄｄ, Ｊ＝５．４, １１．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．０３−５．８７（ｍ, １Ｈ）, ５．４７−５．４３（ｍ, １Ｈ）, ５．４３−５．２９（ｍ, １Ｈ）, ５．２９−５．２２（ｍ, ２Ｈ）, ４．７９−４．５８（ｍ, ３Ｈ）, ２．６６−２．４２（ｍ, ３Ｈ）, ２．３９−２．２７（ｍ, １Ｈ）, ２．２６−２．１８（ｍ, １Ｈ）, ２．０５（ｓ, １Ｈ）, １．４８（ｄ, Ｊ＝５．４ Ｈｚ, ３Ｈ）, １．２４−１．１２（ｍ, １３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；４３６（［Ｍ＋Ｎａ］⁺）
（２）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（１−（イソブチルオキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 塩酸塩（Ａ−８）
実施例Ａ−１（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−アリル ６−（１−（イソブチリルオキシ）エチル） ３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’，６−ジカルボキシラート（Ａ−８−１、４０３ｍｇ）より、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（１−（イソブチルオキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸を含む淡黄色油状物（２７８ｍｇ）を得た。得られた油状物に、酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、攪拌した後、氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を加えた。室温にて３０分間攪拌した後、減圧濃縮、乾燥し、表題化合物（Ａ−８、２００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．８２−８．６４（ｍ, １Ｈ）, ６．８０−６．６３（ｍ, １Ｈ）, ５．１９−４．９９（ｍ, １Ｈ）, ３．４９−３．３０（ｍ, ２Ｈ）, ２．６８−２．４３（ｍ, １Ｈ）, ２．３７−２．１８（ｍ, ２Ｈ）, ２．１８−２．０１（ｍ, ２Ｈ）, １．４９−１．３８（ｍ, ３ Ｈ）, １．１６−１．０１（ｍ, ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３１８（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ａ−９：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（（ベンゾイルオキシ）メトキシ）カルボニル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−９）の合成
実施例Ａ−１（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸（Ａ−１−２、５００ｍｇ）と、クロロメチル ベンゾエート（７１２ｍｇ）より、表題化合物（Ａ−９、１９８ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０３−７．９４（ｍ, ２Ｈ）, ７．７７−７．６８（ｍ, １Ｈ）, ７．６２−７．５１（ｍ, ２Ｈ）, ６．００−５．８９（ｍ, ２Ｈ）, ４．９７−４．７７（ｍ, １Ｈ）, ２．６７−２．５３（ｍ, １Ｈ）, ２．１７−２．０６（ｍ, ２Ｈ）, ２．０５−１．９５（ｍ, ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３３８（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ａ−１０：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（１−（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−１０）の合成
実施例Ａ−１（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸（Ａ−１−２、１．３５ｇ）と、１−クロロエチル シクロヘキシル カーボナート（２．０６ｍＬ）より、表題化合物（Ａ−１０、１１３ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．６８−６．５２（ｍ, １Ｈ）, ４．９２−４．７５（ｍ, １Ｈ）, ４．６２−４．４９（ｍ, １Ｈ）, ２．７０−２．５２（ｍ, １Ｈ）, ２．１９−１．８９（ｍ, ４Ｈ）, １．８９−１．７８（ｍ, ２Ｈ）, １．７０−１．５８（ｍ, ２Ｈ）, １．５３−１．１２（ｍ, ７Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３７４（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ａ−１１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（１−（（（シクロオクチルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−１１）の合成
（１）１−クロロエチル シクロオクチル カーボナート（Ａ−１１−１）
シクロオクタノール（１．７９ｇ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１．１３ｍＬ）を加えた後、反応溶液を−６０℃へ冷却した。この反応溶液に同温度で１−クロロエチル カルボノクロリデート（１．５３ｍＬ）を１０分間かけて加えた。その後、反応溶液を室温まで昇温し、同温度で３時間攪拌した。反応溶液にクロロホルムを加え、この有機層を飽和食塩水で３回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、１−クロロエチル シクロオクチル カーボナート（Ａ−１１−１、３．７０ｇ）を無色油状物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝６．４８−６．３７（ｍ, １Ｈ）, ４．９６−４．８１（ｍ, １Ｈ）, １．９７−１．６６（ｍ, ７Ｈ）, １．６４−１．４２（ｍ, ７Ｈ）．
（２）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（１−（（（シクロオクチルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−１１）
実施例Ａ−１（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸［Ａ−１−２］３８０ｍｇと、１−クロロエチル シクロオクチル カーボナート（Ａ−１１−１、７４５ｍｇ）より、表題化合物（Ａ−１１、９３ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．６４−６．５３（ｍ, １Ｈ）, ４．９２−４．７６（ｍ, ２Ｈ）, ４．７６−４．６６（ｍ, １Ｈ）, ２．６８−２．５３（ｍ, １Ｈ）, ２．１７−２．００（ｍ, ２Ｈ）, ２．００−１．８９（ｍ, ２Ｈ）, １．８５−１．５７（ｍ, ６Ｈ）, １．５７−１．３６（ｍ, １１Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；４０２（［Ｍ＋Ｈ］）⁺
実施例Ａ−１２：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（１−（（（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−１２）の合成
（１）１−クロロエチル （４，４−ジメチルシクロヘキシル）カルボナート（Ａ−１２−１）
実施例Ａ−１１（１）と同様にして、１−クロロエチル カルボノクロリデート（１．１９ｍＬ）と、４，４−ジメチル−１−シクロヘキサノール（２．００ｇ）より、１−クロロエチル （４，４−ジメチルシクロヘキシル）カルボナート（Ａ−１２−１、４．３７ｇ）を無色油状物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝６．４９−６．３６（ｍ, １Ｈ）, ４．６８（ｄｄｄｄ, Ｊ＝４．４, ４．４, ８．８, ８．８ Ｈｚ, １Ｈ）, １．９４−１．３８（ｍ, ９Ｈ）, １．３５−１．１６（ｍ, ２Ｈ）, ０．９４（ｓ, ３Ｈ）, ０．９２（ｓ, ３Ｈ）．
（２）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−（（１−（（（（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−１２）
実施例Ａ−１（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸（Ａ-１−２、３００ｍｇ）と、１−クロロエチル （４，４−ジメチルシクロヘキシル）カルボネート（Ａ−１２−１、５８８ｍｇ）より、表題化合物（Ａ−１２、７０ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．６４−６．５５（ｍ, １Ｈ）, ４．８９−４．７３（ｍ, １Ｈ）, ４．６０−４．５０（ｍ, １Ｈ）, ２．６７−２．５１（ｍ, １Ｈ）, ２．１５−１．９９（ｍ, ２Ｈ）, １．９９−１．８９（ｍ, ２Ｈ）, １．７８−１．７０（ｍ, ２Ｈ）, １．６１−１．５０（ｍ, ２Ｈ）, １．４７−１．４１（ｍ, ３Ｈ）, １．４０−１．３２（ｍ, ２Ｈ）, １．２８−１．１８（ｍ, ２Ｈ）, ０．９４−０．８４ （ｍ, ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；４０２（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ａ−１３：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（（（（アダマンタン−１−イルオキシ）カルボニル）オキシ）メトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−１３）の合成
実施例Ａ−１（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸（Ａ−１−２、５００ｍｇ）と、アダマンタン−１−イル （クロロメチル） カルボナート（１．０２ｇ）より、表題化合物（Ａ−１３、１２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝５．６７−５．６０（ｍ, ２Ｈ）, ４．９４−４．７７（ｍ, １Ｈ）, ２．６７−２．５４（ｍ, １Ｈ）, ２．２１−１．９４（ｍ, １３Ｈ）, １．６２（ｂｒ ｓ, ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；４１２（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ａ−１４：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１−（（（アダマンタン−１−イルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−１４）の合成
実施例Ａ−１（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸（Ａ−１−２、５００ｍｇ）と、アダマンタン−１−イル （１−クロロエチル） カルボネート（１．０８ｇ）より、表題化合物（Ａ−１４、１６４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．６０−６．４８（ｍ, １Ｈ）, ４．９２−４．７２（ｍ, １Ｈ）, ２．６９−２．４２（ｍ, １Ｈ）, ２．２０−１．８６（ｍ, １３Ｈ）, １．６１（ｂｒ ｓ, ６Ｈ）, １．４１（ｄｄ, Ｊ＝１．７, ５．４ Ｈｚ, ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；４２６（［Ｍ＋Ｈ］）⁺
実施例Ａ−１５：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（１−（（イソプロピルオキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ａ−１５）の合成
（１）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−アリル ６−（１−（（（イソプロピルオキシカルボニル）オキシ）エチル） ３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’，６−ジカルボキシラート（Ａ−１５−１）
実施例Ａ−１（３）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸（Ａ−１−２、４００ｍｇ）と、１−クロロエチル イソプロピル カーボナート（２０４ｍｇ）より、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−アリル ６−（１−（（（イソプロピルオキシカルボニル）オキシ）エチル） ３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’，６−ジカルボキシラート（Ａ−１５−１、９５ｍｇ）を無色油状物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝６．７９−６．７０（ｍ, １Ｈ）, ６．０２−５．９０（ｍ, １Ｈ）, ５．６３−５．５６（ｍ, １Ｈ）, ５．３８−５．３０（ｍ, １Ｈ）, ５．２７（ｍ, ２Ｈ）, ４．９４−４．８４（ｍ, １Ｈ）, ４．７８−４．５７（ｍ, ３Ｈ）, ２．６３ −２．４７（ｍ, ２Ｈ）, ２．３８−２．２０（ｍ, ２Ｈ）, ２．１３−２．０５（ｍ, １Ｈ）, １．５２（ｍ, ３Ｈ）, １．３３−１．２９（ｍ, ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；４５２（［Ｍ＋Ｎａ］）⁺
（２）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（１−（（イソプロピルオキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（Ａ−１５）
実施例Ａ−１（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−アリル ６−（１−（（（イソプロピルオキシカルボニル）オキシ）エチル） ３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’ ，６−ジカルボキシラート（Ａ−１５−１、９５ｍｇ）より、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（１−（（イソプロピルオキシカルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸を含む固体を得た。得られた固体にジメチルスルホキシドを加え、この溶液を逆相カラムクロマトグラフィー（移動相：０．１％ ＴＦＡ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝１０／９０〜９０／１０；ｖ／ｖ）にて精製した。フラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し、クロロホルムにて抽出し、Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒにてろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（Ａ−１５、６５ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．６６−６．５８（ｍ, １Ｈ）, ５．１４−５．０１（ｍ, １Ｈ）, ４．８２−４．７５（ｍ, １Ｈ）, ２．６５−２．５１（ｍ, １Ｈ）, ２．３３−２．０５（ｍ, ４Ｈ）, １．４８−１．４１（ｍ, ３Ｈ）, １．２６−１．２０（ｍ, ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３３４（［Ｍ＋Ｈ］）⁺
実施例Ａ−１６：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−１６）の合成
実施例Ａ−１（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸（Ａ−１−２、６６０ｍｇ）と、４−（ブロモメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（６３９ｍｇ）より、表題化合物（Ａ−１６、１８８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝４．９６（ｓ, ２Ｈ）, ４．９３−４．７８（ｍ, １Ｈ）, ２．６８−２．５２（ｍ, Ｊ＝１４．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．１９−２．０１（ｍ, ５Ｈ）, ２．０１−１．８９（ｍ, ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３１６（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ａ−１７：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ６−（３−フタリジル） エステル 塩酸塩（Ａ−１７）の合成
（１）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−アリル ６−（３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル） ３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’，６−ジカルボキシラート（Ａ−１７−１）
実施例Ａ−１（３）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−（（（アリルオキシ）カルボニル）−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−６−カルボン酸（Ａ−１−２、６４０ｍｇ）と、３-ブロモフタリド（４５６ｍｇ）より、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−アリル ６−（３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル） ３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’ ，６−ジカルボキシラート（Ａ−１７−１、３８０ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝７．９８−７．８９（ｍ, Ｊ＝７．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．８３−７．５５（ｍ, ３Ｈ）, ７．４６−７．４０（ｍ, １Ｈ）, ５．９２−５．８２（ｍ, １Ｈ）, ５．６５−５．５８（ｍ, １Ｈ）, ５．３０−５．２５（ｍ, １Ｈ）, ５．２５−５．１９（ｍ, １Ｈ）, ５．１８−５．１０（ｍ, １Ｈ）, ４．７７−４．５４ （ｍ, ３Ｈ）, ２．７４−２．６５（ｍ, １Ｈ）, ２．６４−２．５０（ｍ, １Ｈ）, ２．３９−２．２８（ｍ, ２Ｈ）, ２．２１−２．１６（ｍ, １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；４５４（［Ｍ＋Ｎａ］⁺）
（２）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ６−（３−フタリジル） エステル 塩酸塩（Ａ−１７）
実施例Ａ−８（２）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３’−アリル ６−（３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル） ３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４’−オキサゾリジン］−３’ ，６−ジカルボキシラート（Ａ−１７−１、３８０ｍｇ）より、表題化合物（Ａ−１７、１２０ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９８−７．７３（ｍ, ４Ｈ）, ７．５３−７．４７（ｍ, １Ｈ）, ５．１８−５．０３（ｍ, １Ｈ）, ２．６７−２．５１（ｍ, １Ｈ）, ２．４０−２．２４（ｍ, ３Ｈ）, ２．２１−２．１５（ｍ, １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３３６（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ａ−１８：（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−１８）の合成
（１）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−カルボキシル−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（Ａ−１８−１）
（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸（ＩＶ）（７０．０ｇ）に、１ｍｏｌ／Ｌトリエチルボラン・テトラヒドロフラン溶液（３６２ｍＬ）を、氷冷で２０分間かけて滴下し、水冷で４時間攪拌した。ヘプタン（４２００ｍＬ）にこの反応溶液を１時間かけて滴下し、室温で３０分間攪拌した。得られた固体をろ取、ヘプタン（１４０ｍＬ）で洗浄し、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−カルボキシル−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（Ａ−１８−１、８９．６８ｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．８９−６．８０ （ｍ, １Ｈ）, ６．１５−６．０４ （ｍ, １Ｈ）, ４．９５−４．８１ （ｍ, １Ｈ）, ３．３３ （ｓ, １Ｈ）, ２．５３−２．３７ （ｍ, １Ｈ）, ２．２５−２．１５ （ｍ, １Ｈ）, ２．０６−２．０２ （ｍ, １Ｈ）, ２．００−１．９３ （ｍ, １Ｈ）, １．８２−１．７６ （ｍ, １Ｈ）, ０．７７−０．６９ （ｍ, ６Ｈ）, ０．３５−０．２２ （ｍ, ４Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；２７２（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
（２）（Ｓ）−１−クロロエチル （（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル） カルボナート（Ａ−１８−２−１）、及び（Ｒ）−１−クロロエチル （（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル） カルボナート（Ａ−１８−２−２）
１−クロロエチル （（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル） カルボナート（１４６ｇ）のヘプタン（１４６ｍＬ）溶液を、−２５℃で１．５時間攪拌した。得られた固体をろ取し、（Ｓ）−１−クロロエチル （（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル） カルボナートを含む無色固体として得た。得られた（Ｓ）−１−クロロエチル （（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル） カルボナートを含む無色固体（４６．８ｇ）のヘプタン（９４ｍＬ）溶液を、−４０℃で１．５時間攪拌した。得られた固体をろ取し、（Ｓ）−１−クロロエチル （（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル） カルボナート（Ａ−１８−２−１、３７．８７ｇ）を無色固体として得た。また、１−クロロエチル （（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル） カルボナート（３００ｍｇ）を、キラルカラムクロマトグラフィーによる分取（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ、ヘキサン）で、（Ｓ）−１−クロロエチル （（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル） カルボナート（Ａ−１８−２−１、１１７ｍｇ）を無色固体として、（Ｒ）−１−クロロエチル （（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル） カルボナート（Ａ−１８−２−２、１２９ｍｇ）を無色油状物として得た。得られた化合物（Ａ−１８−２−１）の絶対立体配置は、Ｘ線構造解析により決定した。
化合物（Ａ−１８−２−１）のスペクトル ¹Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ, ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝６．４３（ｑ, Ｊ＝５．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．５８ （ｄt, Ｊ=４．５, １０．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．１５−２．１０ （ｍ, １Ｈ）, ２．００−１．９０ （ｍ, １Ｈ）, １．８３ （ｄ, Ｊ=２．８ Ｈｚ, ３Ｈ）, １．７２−１．６６ （ｍ, ２Ｈ）, １．５２−１．４１ （ｍ, ２Ｈ）, １．１２−１．０２ （ｍ, ２Ｈ）, ０．９４−０．８６ （ｍ, ７Ｈ）, ０．７９ （ｄ, Ｊ=７．０ Ｈｚ, ３Ｈ） ．
化合物（Ａ−１８−２−２）のスペクトル ¹Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ, ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝ ６．４３ （q, Ｊ=５．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．６０ （ｄｔ, Ｊ=４．１, １０．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．１０−２．０５ （ｍ, １Ｈ）, １．９８−１．９１ （ｍ, １Ｈ）, １．８３ （ｄ, Ｊ=５．８ Ｈｚ, ３Ｈ）, １．７２−１．６７ （ｍ, ２Ｈ）, １．５３−１．４０ （ｍ, ２Ｈ）, １．１１−１．０３ （ｍ, ２Ｈ）, ０．９４−０．８６ （ｍ, ７Ｈ）, ０．８１ （ｄ, Ｊ=７．０ Ｈｚ, ３Ｈ）．
（３）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（Ａ−１８−３）
（１）で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−カルボキシル−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（Ａ−１８−１、２５．０ｇ）のジメチルスルホキシド（４７５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３．３８ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。この反応液に、（２）で得られた（Ｓ）−１−クロロエチル （（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル） カルボナート（Ａ−１８−２−１、２９．０８ｇ）と、１８−クラウン−６（２５．６０ｇ）をジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）で洗い込みながら加え、室温で４．５時間攪拌した。この反応混合物を氷冷下酢酸エチル（７５０ｍＬ）で希釈し、氷冷した反応液を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）の溶液に、２０分間かけて加えた。酢酸エチル（２５０ｍＬ）で反応容器を洗い、これも一緒にした。合わせた反応液を分液後、得られた有機層にヘプタン（５００ｍＬ）を加えた。得られた有機層を飽和食塩水で１回洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別後、ろ液を濃縮及び精製することなく、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（Ａ−１８−３）を含む溶液を、次の反応へ用いた。
¹Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．９４−６．８５ （ｍ, １Ｈ）, ６．６４−６．５４ （ｍ, １Ｈ）, ６．１９−６．０９ （ｍ, １Ｈ）, ４．９９−４．８４ （ｍ, １Ｈ）, ４．５１−４．４３ （ｍ, １Ｈ）, ２．４９−２．３９ （ｍ, １Ｈ）, ２．２４−２．１５ （ｍ, １Ｈ）, ２．１４−２．０９ （ｍ, １Ｈ）, ２．０８−２．０２ （ｍ, １Ｈ）, １．９８−１．９２ （ｍ, １Ｈ）, １．８３−１．７２ （ｍ, ２Ｈ）, １．６７−１．５８ （ｍ, ２Ｈ）, １．５０−１．４２ （ｍ, ４Ｈ）, １．３９−１．３０ （ｍ, １Ｈ）, １．０８−０．９８ （ｍ, ２Ｈ）, ０．９１−０．８４ （ｍ, ７Ｈ）, ０．７８−０．６７ （ｍ, ９Ｈ）, ０．３７−０．２１ （ｍ, ４Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；５２０（［Ｍ＋Ｎａ］⁺）
（４）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 ベンゼンスルホン酸塩（Ａ−１８−４）
（３）で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（Ａ−１８−３）の溶液に、ベンゼンスルホン酸・１水和物（１９．５０ｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。得られた固体をろ取、酢酸エチルとヘプタン（５０ｍＬ、２５ｍＬ）の混合溶媒で洗浄し、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 ベンゼンスルホン酸塩（Ａ−１８−４、３３．０ｇ）を無色固体として得た。得られた化合物（Ａ−１８−４）の絶対立体配置は、Ｘ線構造解析により決定した。
¹Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．６２−７．５６ （ｍ, ２Ｈ）, ７．３４−７．２７ （ｍ, ３Ｈ）, ６．６１−６．５７ （ｍ, １Ｈ）, ５．１７−５．０５ （ｍ, １Ｈ）, ４．５０−４．４４ （ｍ, １Ｈ）, ２．６５−２．５１ （ｍ, １Ｈ）, ２．２９−２．１８ （ｍ, ２Ｈ）, ２．１５−２．１０ （ｍ, １Ｈ）, ２．１０−２．０６ （ｍ, １Ｈ）, １．９７−１．９２ （ｍ, １Ｈ）, １．８３−１．７４ （ｍ, １Ｈ）, １．６７−１．５９ （ｍ, ２Ｈ）, １．５０−１．４３ （ｍ, ４Ｈ）, １．３８−１．３１ （ｍ, １Ｈ）, １．０９−０．９８ （ｍ, ２Ｈ）, ０．９１−０．８１ （ｍ, ７Ｈ）, ０．７５ （ｄ, Ｊ＝７．０ Ｈｚ, ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；４２８（［Ｍ−Ｈ］^-）
［α］_D²⁴ −５．８ （c １．０２, ＥｔＯＨ）
融点 １７８℃（分解）
（５）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−１８）
（４）で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 ベンゼンスルホン酸塩（Ａ−１８−４、３３．０ｇ）のアセトン（１２５ｍＬ）懸濁液に、水（２５ｍＬ）を加え、溶解させた。水（１２２５ｍＬ）に、得られた溶液を３０分間かけて滴下し、室温で２時間攪拌した。得られた固体をろ取、水（５０ｍｌ）で洗浄し、表題化合物（Ａ−１８、２４．０８ｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．６１−６．５５ （ｍ, １Ｈ）, ４．９０−４．７７ （ｍ, １Ｈ）, ４．５０−４．４３ （ｍ, １Ｈ）, ２．６７−２．５４ （ｍ, １Ｈ）, ２．１１−２．００ （ｍ, ２Ｈ）, １．９７−１．８９ （ｍ, ３Ｈ）, １．８３−１．７５ （ｍ, １Ｈ）, １．６６−１．５９ （ｍ, ２Ｈ）, １．５１−１．４１ （ｍ, ４Ｈ）, １．３８−１．３１ （ｍ, １Ｈ）, １．０９−０．９７ （ｍ, ２Ｈ）, ０．９１−０．８０ （ｍ, ７Ｈ）, ０．７５ （ｄ, Ｊ＝７．０ Ｈｚ, ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；４２８（［Ｍ−Ｈ］^-）
融点 １７５℃（分解）
（６）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 メタンスルホン酸塩（Ａ−１８−６）
実施例Ａ−１８（４）と同様にして、（３）で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（Ａ−１８−３）と、メタンスルホン酸より、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 メタンスルホン酸塩（Ａ−１８−６）を無色固体として得た。
融点 １６０℃（分解）
（７）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 エタンスルホン酸塩（Ａ−１８−７）
実施例Ａ−１８（４）と同様にして、（３）で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（Ａ−１８−３）と、エタンスルホン酸より、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 エタンスルホン酸塩（Ａ−１８−７）を無色固体として得た。
融点 １９５℃（分解）
（８）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ａ−１８−８）
実施例Ａ−１８（４）と同様にして、（３）で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（Ａ−１８−３）と、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物より、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ａ−１８−８）を無色固体として得た。
融点 １７５℃（分解）
（９）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 （−）−１０−カンファースルホン酸塩（Ａ−１８−９）
実施例Ａ−１８（４）と同様にして、（３）で得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−６−（（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（Ａ−１８−３）と、（−）−１０−カンファースルホン酸より、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｓ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 （−）−１０−カンファースルホン酸塩（Ａ−１８−９）を無色固体として得た。
融点 １７４℃（分解）
実施例Ａ−１９：（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（Ｒ）−１−（（（（（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−１９）の合成
実施例Ａ−１８（３）−（５）と同様にして、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−カルボキシル−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（Ａ−１８−１、３３ｍｇ）と（Ｒ）−１−クロロエチル （（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル） カルボナート（Ａ−１８−２−２、５１ｍｇ）より、表題化合物（Ａ−１９、７．０ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝ ６．６０ （ｍ, １Ｈ）, ４．８９−４．７１ （ｍ, １Ｈ）, ４．４４ （ｄt, Ｊ=４．１, １０．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．５６−２．４０ （ｍ, １Ｈ）, ２．１１−２．０１ （ｍ,２Ｈ）, １．９８−１．９３ （ｍ, １Ｈ）, １．９１ （br ｓ,２Ｈ）, １．８５−１．７７ （ｍ, １Ｈ）, １．９０−１．６０ （ｍ,２Ｈ）, １．４９−１．４２ （ｍ, ４Ｈ）, １．３９−１．３１ （ｍ, １Ｈ）, １．０８−０．９８ （ｍ,２Ｈ）, ０．９１−０．８３ （ｍ, ７Ｈ）, ０．７４ （ｄ, Ｊ=７．０ Ｈｚ, ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；４２８（［Ｍ-Ｈ］-）
実施例Ａ−２０：（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｓ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−２０）の合成
（１）（Ｓ）−１−クロロエチル アダマンタン−１−カルボキシラート（Ａ−２０−１−１）、及び（Ｒ）−１−クロロエチル アダマンタン−１−カルボキシラート（Ａ−２０−１−２）
１−クロロエチル アダマンタン−１−カルボキシラート（Ａ−２−１、６００ｍｇ）をキラルカラムクロマトグラフィーによる分取（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、ヘキサン／エタノール＝９５／５）で、先に溶出する（Ｓ）−１−クロロエチル アダマンタン−１−カルボキシラート（Ａ−２０−１−１、２３０ｍｇ）を無色固体として、後に溶出する（Ｒ）−１−クロロエチル アダマンタン−１−カルボキシラート（Ａ−２０−１−２、２００ｍｇ）を無色固体として得た。得られた化合物（Ａ−２０−１−２）の絶対立体配置は、Ｘ線構造解析により決定した。
化合物（Ａ−２０−１−１）のスペクトル ¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ, ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝６．５４（ｑ, Ｊ＝５．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．０３（ｂｒ ｓ, ４Ｈ）, １．９７−１．６３（ｍ, １４Ｈ）．
［α］_D²² １１２．７ （c １．１１, EtOＨ）
化合物（Ａ−２０−１−２）のスペクトル ¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ, ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝６．５４（ｑ, Ｊ＝５．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．０３（ｂｒ ｓ, ４Ｈ）, １．９７−１．６３（ｍ, １４Ｈ）．
［α］_D²³ -１１１．７ （c １．０９, EtOＨ）
（２）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｓ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−２０）
実施例Ａ−１８（３）〜（５）と同様にして、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−カルボキシル−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（Ａ−１８−１、１．８５ｇ）と（Ｓ）−１−クロロエチル アダマンタン−１−カルボキシラート（Ａ−２−１、１．１０ｇ）より、表題化合物（Ａ−２０、６３６ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．７０−６．６５ （ｍ, １Ｈ）, ４．８８−４．７５ （ｍ, １Ｈ）, ２．６６−２．５１ （ｍ, １Ｈ）, ２．１４−２．０５ （ｍ, １Ｈ）, ２．０２−１．９５ （ｍ, ４Ｈ）, １．９５−１．９０ （ｍ, ２Ｈ）, １．７９−１．７６ （ｍ, ６Ｈ）, １．７１−１．６２ （ｍ, ６Ｈ）, １．４２−１．３８ （ｍ, ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；４０８（［Ｍ−Ｈ］^-）
［α］_D²⁵ ４２．９ （c ０．５７, ＭｅＯＨ）
（３）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｓ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 メタンスルホン酸塩（Ａ−２０−３）
実施例Ａ−１８（６）と同様にして、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｓ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 メタンスルホン酸塩（Ａ−２０−３）を無色固体として得た。
融点 １５４℃（分解）
（４）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｓ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 エタンスルホン酸塩（Ａ−２０−４）
実施例Ａ−１８（７）と同様にして、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｓ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 エタンスルホン酸塩（Ａ−２０−４）を無色固体として得た。
融点 １７１℃（分解）
（５）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｓ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 ベンゼンスルホン酸塩（Ａ−２０−５）
実施例Ａ−１８（４）と同様にして、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｓ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 ベンゼンスルホン酸塩（Ａ−２０−５）を無色固体として得た。
融点 １４７℃（分解）
（６）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｓ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ａ−２０−６）
実施例Ａ−１８（８）と同様にして、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｓ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 ｐ−トルエンスルホン酸塩（Ａ−２０−６）を無色固体として得た。
融点 １４６℃（分解）
実施例Ａ−２１：（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｒ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−２１）の合成
（１）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｒ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（Ａ−２１−１）
実施例Ａ−１８（３）と同様にして、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−カルボキシル−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（Ａ−１８−１、１．４５ｇ）と（Ｒ）−１−クロロエチル アダマンタン−１−カルボキシラート（Ａ−２０−１−２、２．０８ｇ）より、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｒ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（Ａ−２１−１）を含む溶液を得て、次の反応へ用いた。
（２）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｒ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 塩酸塩（Ａ−２１−２）
得られた（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｒ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２,２’−ジエチル−３−フルオロ−５’−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,４’−オキサザボロリジン］−３’−イウム−８−ウイド（Ａ−２１−１）の溶液に、室温で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２．７ｍＬ）を加え、室温で７時間攪拌した。得られた固体をろ取、酢酸エチルとヘプタン（１０ｍＬ、１０ｍＬ）の混合溶媒で洗浄し、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｒ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 塩酸塩（Ａ−２１−２、１．２０ｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝ ６．７２−６．６８ （ｍ, １Ｈ）, ５．１４−５．０２ （ｍ, １Ｈ）, ２．６１−２．５１ （ｍ, １Ｈ）, ２．３２−２．２０ （ｍ, ２Ｈ）, ２．１３−２．０４ （ｍ, ２Ｈ）, １．９８ （br ｓ, ３Ｈ）, １．８０−１．７６ （ｍ, ６Ｈ）, １．７１−１．６２ （ｍ, ６Ｈ）, １．４２ （ｄ, Ｊ=５．４ Ｈｚ, ３Ｈ） ．
ＭＳ ｍ／ｚ；４１０（［Ｍ＋Ｈ］+）
融点 １６４℃（分解）
（３）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｒ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−２１）
実施例Ａ−１８（５）と同様にして、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）−６−（（（Ｒ）−１−（（アダマンタン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 塩酸塩（Ａ−２１−２、２．２０ｇ）より、表題化合物（Ａ−２１、１．３６ｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝ ６．６８ （q, Ｊ=５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．９０−４．７４ （ｍ, １Ｈ）, ２．６６−２．５２ （ｍ, １Ｈ）, ２．１２−２．０４ （ｍ, １Ｈ）, ２．０１ （ｄｄ, Ｊ=２．９, ６．６ Ｈｚ, １Ｈ）, １．９７ （br ｓ, ３Ｈ）, １．９６−１．９０ （ｍ, １Ｈ）, １．８８ （ｍ, １Ｈ）, １．７８ （ｄ, Ｊ=２．５ Ｈｚ, ６Ｈ）, １．７１−１．６１ （ｍ, ６Ｈ）, １．４０ （ｄ, Ｊ=５．４ Ｈｚ, ３Ｈ） ．
ＭＳ ｍ／ｚ；４１０（［Ｍ＋Ｈ］+）
［α］_D²⁴ ２４．０ （c ０．５３, ＭｅＯＨ）
実施例Ｂ−１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−２−（（１−（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（Ｂ−１）の合成
（１）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（アリルオキシ）カルボニル）２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ｂ−１−１）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（Ａ−１−１、１．４１ｇ）、アリルアルコール（３３６μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３７μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６０ｍｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液を０℃へ冷却した。この溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８３７ｍｇ）を加えた後、室温まで昇温し、２日間攪拌した。この反応溶液にクロロホルムを加え、この有機層を０．２５ｍｏｌ／Ｌ−塩酸で２回、水で１回、飽和食塩水で１回順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（アリルオキシ）カルボニル）２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ｂ−１−１、１．３０ｇ）を無色アモルファスとして得た。
（２）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−２−（（１−（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（Ｂ−１）
実施例Ａ−８（２）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（アリルオキシ）カルボニル）２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ｂ−１−１、７０１ｍｇ）と、１−クロロエチル シクロヘキシル カーボナート（６６４ｍｇ）より、表題化合物（Ｂ−１、１１５ｍｇ）を黄色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．７９−６．６４（ｍ, １Ｈ）, ５．２６−４．９３（ｍ, １Ｈ）, ４．６４−４．５１（ｍ, １Ｈ）, ２．３８−２．１３（ｍ, ２Ｈ）, ２．１３−１．９４（ｍ, ２Ｈ）, １．９１−１．８０（ｍ, ２Ｈ）, １．７３−１．５８（ｍ, ２Ｈ）, １．５３（ｄｄ, Ｊ＝５．４, ８．３ Ｈｚ, ７Ｈ）, １．３８−１．１７（ｍ, ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３７４（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ｂ−２：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−２−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（Ｂ−２）の合成
実施例Ａ−１（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（アリルオキシ）カルボニル）２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ｂ−１−１、６５０ｍｇ）と、４−（ブロモメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（３８４ｍｇ）より、表題化合物（Ｂ−２、２６２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝５．０５（ｓ, ２Ｈ）, ４．８４−４．６８（ｍ, １Ｈ）, ２．４２−２．２７（ｍ, １Ｈ）, ２．１８（ｓ, ３Ｈ）, ２．１６−２．０７（ｍ, １Ｈ）, ２．０７−１．９９ （ｍ, １Ｈ）, １．８３−１．７６（ｍ, １Ｈ）, １．７６−１．７０（ｍ, ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３１６（［Ｍ＋Ｈ］）⁺
実施例Ｃ−１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ビス（（１−（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エチル ２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシラート（Ｃ−１）の合成
実施例Ａ−１（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（Ａ−１−１、５７３ｍｇ）と、１−クロロエチル シクロヘキシル カーボナート（９０５ｍｇ）より、表題化合物（Ｃ−１、１２４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝６．８４−６．７５（ｍ, １Ｈ）, ６．７５−６．６９（ｍ, １Ｈ）, ４．８５−４．５５（ｍ, ３Ｈ）, ２．５５−２．３７（ｍ, １Ｈ）, ２．３７−２．２０（ｍ, ２Ｈ）, ２．１０−１．８８（ｍ, ６Ｈ）, １．７９−１．７０（ｍ, ４Ｈ）, １．６６−１．４２（ｍ, １３Ｈ）, １．４２−１．３０（ｍ, ４Ｈ）, １．３０−１．２０（ｍ, ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；５４４（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ｃ−２：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ビス（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル） ２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシラート（Ｃ−２）の合成
実施例Ａ−１（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（Ａ−１−１、６６０ｍｇ）と、４−（ブロモメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（６３９ｍｇ）より、表題化合物（Ｃ−２、２０７ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝４．９５（ｄ, Ｊ＝８．３ Ｈｚ, ２Ｈ）, ４．８２（ｓ, ２Ｈ）, ４．８０−４．６５（ｍ, １Ｈ）, ２．５６−２．４０（ｍ, １Ｈ）, ２．３８−２．２５（ｍ, ２Ｈ）, ２．２０（ｓ, ３Ｈ）, ２．１７（ｓ, ３Ｈ）, ２．０７−１．９８（ｍ, ２Ｈ）, １．８７−１．７７（ｍ, １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；４２８（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ａ-１〜Ａ-２１、Ｂ-１、Ｂ-２、Ｃ-１、Ｃ-２及び参考例１の構造式を表１-１〜表１-６に示す。

【0058】

【表1-1】

【0059】

【表1-2】

【0060】

【表1-3】

【0061】

【表1-4】

【0062】

【表1-5】

【0063】

【表1-6】

【0064】

実施例Ｄ−１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 塩酸塩（Ｄ−１）の合成
（１）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジメチル ２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１−１）
メタノール（４０ｍＬ）に、−２０℃で、チオニルクロリド（３．５９ｍＬ）を滴下し、同温度にて３０分間攪拌した。その後、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸（ＩＶ、２．００ｇ）を加え、４時間、加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、不溶物をろ過、ろ液を減圧下濃縮し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジメチル ２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１−１、２．０３ｇ）を黄色油状物として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝４．８６−４．７１（ｍ, １Ｈ）, ３．８１（ｓ, ３Ｈ）, ３．６７（ｓ, ３Ｈ）, ２．５７−２．４２（ｍ, １Ｈ）, ２．３３−２．２３（ｍ, ２Ｈ）, ２．０５−１．９６（ｍ, ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；２３２（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
（２）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジメチル ２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（メチルチオ）ブタンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１−２）
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸（６００ｍｇ）のクロロホルム（６ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．２６５ｍＬ）を加え、−２０℃で、クロロギ酸 イソブチル（０．３１２ｍＬ）を滴下し、同温度で１５分間攪拌した。反応液に、−２０℃にて、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジメチル ２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１−１、４６４ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液を滴下した後、室温で４０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）にて精製し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジメチル ２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（メチルチオ）ブタンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１−２、８９５ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝５．３７−５．２０（ｍ, １Ｈ）, ４．３６−４．２８（ｍ, １Ｈ）, ３．７６（ｓ, ３Ｈ）, ３．６９（ｓ, ３Ｈ）, ２．６４−２．５１（ｍ, ２Ｈ）, ２．３８−２．２５（ｍ, ２Ｈ）, ２．１２（ｓ, ４Ｈ）, ２．００（ｂｒ ｓ, ２Ｈ）, １．９５−１．８８（ｍ, １Ｈ）, １．６０−１．５１（ｍ, １Ｈ）, １．４６（ｓ, ９Ｈ）, １．２６（ｓ, ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；４８５（［Ｍ＋Ｎａ］⁺）
（３）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（メチルチオ）ブタンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（Ｄ−１−３）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジメチル ２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（メチルチオ）ブタンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１−２、８９５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、室温で２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．９２ｍＬ）加え、同温度で６時間攪拌した。反応液をｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテルにて洗浄した後、０℃にて、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別、ろ液を減圧下濃縮し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（メチルチオ）ブタンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（Ｄ−１−３、７９５ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝５．４３−５．２２（ｍ, １Ｈ）, ４．４０-４．３０（ｍ, １Ｈ）, ２．６０−２．４６（ｍ, ２Ｈ）, ２．４０−２．１９（ｍ, １Ｈ）, ２．１８−２．０６（ｍ, ４Ｈ）, ２．０２−１．９０（ｍ, １Ｈ）, １．４５（ｂｒ ｓ, ９Ｈ）, １．２６（ｔ, Ｊ＝７．０ Ｈｚ, ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；４３３（［Ｍ−Ｈ］^-）
（４）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 塩酸塩（Ｄ−１）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（メチルチオ）ブタンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（Ｄ−１−３、７９５ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）懸濁液に、０℃で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（１１．０ｍＬ）を加え、室温にて４時間攪拌した。その後、生じた固体をろ取、乾燥し、表題化合物（Ｄ−１、５４３ｍｇ）を白色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＥＵＴＥＲＩＵＭ ＯＸＩＤＥ）δ＝５．３０−５．１４（ｍ， １Ｈ）， ４．２５−４．１３（ｍ， １Ｈ）， ２．７３−２．５０（ｍ， ３Ｈ）， ２．５０−２．４２（ｍ， １Ｈ）， ２．３９−２．２６（ｍ， １Ｈ）， ２．２６−２．１６（ｍ， ２Ｈ）， ２．１６−２．０９（ｍ， ４Ｈ）， １．９５−１．８４（ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３３５（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ｄ−２：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 塩酸塩（Ｄ−２）の合成
実施例Ｄ−１（２）、（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジメチル ２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１−１、１．２７ｇ）と、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．１０ｇ）より、表題化合物（Ｄ−２、１．５０ｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝９．１２（ｓ， 1Ｈ）， ５．３６−５．１２（ｍ，１Ｈ）， ３．９７−３．８２（ｍ，１Ｈ）， ２．６３−２．５２（ｍ，１Ｈ）， ２．２５−２．１１（ｍ，１Ｈ）， ２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ）， １．８９−１．８２（ｍ，１Ｈ）， １．７６−１．６９（ｍ，１Ｈ）， １．４０（ｄ， Ｊ＝７．０ Hz， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；２７５（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ｄ−３：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 塩酸塩（Ｄ−３）の合成
実施例Ｄ−１（２）、（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジメチル ２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１−１、５００ｍｇ）と、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（４５５ｍｇ）より、表題化合物（Ｄ−３、３００ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１８（ｓ, １Ｈ）, ８．２１−８．０４（ｍ, １Ｈ）, ５．３５−５．１２（ｍ, １Ｈ）, ３．６２（ｓ, ２Ｈ）, ２．５８−２．３９（ｍ, １Ｈ）, ２．２４−２．１１（ｍ, １Ｈ）, ２．１１−２．０３（ｍ, １Ｈ）, １．８７（ｂｒ ｓ, １Ｈ）, １．７７−１．６９（ｍ, １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；２６１（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ｄ−４：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルブタンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 塩酸塩（Ｄ−４）の合成
実施例Ｄ−１（２）、（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジメチル ２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１−１、５００ｍｇ）と、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）３−メチルブタン酸（５６４ｍｇ）より、表題化合物（Ｄ−４、１３３ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．０９（ｓ, １Ｈ）, ５．３２−５．１３（ｍ, １Ｈ）, ３．７４（ｄ, Ｊ＝４．１ Ｈｚ, ２Ｈ）, ２．６５−２．３５（ｍ, １Ｈ）, ２．３１−２．１２（ｍ, ２Ｈ）, ２．１２−２．０３（ｍ, １Ｈ）, １．９３−１．８２（ｍ, １Ｈ）, １．８０−１．７０（ｍ, １Ｈ）, １．０５−０．９０（ｍ, ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３０３（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ｄ−５：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 塩酸塩（Ｄ−５）の合成
実施例Ｄ−１（２）、（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジメチル ２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１−１、２００ｍｇ）と、（Ｓ）−２，６−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸（３６０ｍｇ）より、表題化合物（Ｄ−５、２８１ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２１（ｓ, １Ｈ）, ８．２７（ｂｒ ｓ, １Ｈ）, ８．０３（ｂｒ ｓ, １Ｈ）, ５．３２−５．１３（ｍ, １Ｈ）, ３．９５−３．８５（ｍ, １Ｈ）, ２．８１−２．７０（ｍ, ２Ｈ）, ２．６２−２．４０（ｍ, １Ｈ）, ２．２７−２．１０（ｍ, １Ｈ）, ２．０７（ｄｄ, Ｊ＝２．７, ６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, １．９５−１．６９（ｍ, ４Ｈ）, １．６６−１．５１（ｍ, ２Ｈ）, １．４７−１．３６（ｍ, ２Ｈ）, １．１７（ｔ, Ｊ＝７．２ Ｈｚ, ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３３２（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ｄ−６：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 塩酸塩（Ｄ−６）の合成
実施例Ｄ−１（２）、（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジメチル ２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１−１、５００ｍｇ）と、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタン酸（６００ｍｇ）より、表題化合物（Ｄ−６、６６２ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝５．４０−５．２１（ｍ, １Ｈ）, ３．８４（ｄ, Ｊ＝４．５ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．７５−２．５３（ｍ, １Ｈ）, ２．３７−２．１７（ｍ, ２Ｈ）, ２．０８−１．８６（ｍ, ３Ｈ）, １．７６−１．５７（ｍ, １Ｈ）, １．３２−１．１７ （ｍ, １Ｈ）, １．１０（ｄ, Ｊ＝７．０ Ｈｚ, ３Ｈ）, １．０４−０．９３（ｍ, ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３１７（［Ｍ＋Ｈ］）⁺
実施例Ｄ−７：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 塩酸塩（Ｄ−７）の合成
実施例Ｄ−１（２）、（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジメチル ２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１−１、３００ｍｇ）と、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタン酸（３６０ｍｇ）より、表題化合物（Ｄ−７、２４０ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝５．４２−５．２３（ｍ, １Ｈ）, ４．０１−３．９１（ｍ, １Ｈ）, ２．７４−２．５６ （ｍ, １Ｈ）, ２．３４−２．１９（ｍ, ２Ｈ）, ２．００−１．８９（ｍ, ２Ｈ）, １．８６−１．７５（ｍ, ２Ｈ）, １．７３−１．６３（ｍ, １Ｈ）, １．０３（ｄ, Ｊ＝６．２ Ｈｚ, ３Ｈ）, １．０１（ｄ, Ｊ＝６．２ Ｈｚ, ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３１７（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ｄ−８：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）プロパンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 塩酸塩（Ｄ−８）の合成
実施例Ｄ−１（２）、（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジメチル ２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１−１、３００ｍｇ）と、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパンアミド）プロパン酸（４０５ｍｇ）より、表題化合物（Ｄ−８、４５２ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝５．３７−５．２０（ｍ, １Ｈ）, ４．５７（ｄ, Ｊ＝７．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．９１（ｄ, Ｊ＝７．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ２．７０−２．５４（ｍ, １Ｈ）, ２．３１−２．１８（ｍ, ２Ｈ）, １．９７−１．８６（ｍ, ２Ｈ）, １．４８（ｄ, Ｊ＝７．０ Ｈｚ, ３Ｈ）, １．３９（ｄ, Ｊ＝７．０ Ｈｚ, ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３４６（［Ｍ＋Ｈ］）⁺
実施例Ｄ−９：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 塩酸塩（Ｄ−９）の合成
実施例Ｄ−１（２）、（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジメチル ２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１−１、１５０ｍｇ）と、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプロパン酸（２０７ｍｇ）より、表題化合物（Ｄ−９、２０５ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ＝７．４３−７．２８（ｍ, ５Ｈ）, ５．４１−５．２５（ｍ, １Ｈ）, ４．２４−４．１５ （ｍ, １Ｈ）, ３．４６−３．３７（ｍ, １Ｈ）, ３．０５−２．９５（ｍ, １Ｈ）, ２．７３−２．５８（ｍ, １Ｈ）, ２．３８−２．２１（ｍ, ２Ｈ）, ２．０４−１．９２（ｍ, ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３５１（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ｄ−１０：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−（カルボキシアミド）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 塩酸塩（Ｄ−１０）の合成
実施例Ｄ−１（２）、（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジメチル ２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１−１、１５０ｍｇ）と、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１６８ｍｇ）より、表題化合物（Ｄ−１０、１８２ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４） δ ＝５．４０−５．２３（ｍ, １Ｈ）, ４．３２（ｄｄ, Ｊ＝６．６, ８．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．４６−３．３７（ｍ, １Ｈ）, ３．３４−３．２５（ｍ, １Ｈ）, ２．７３−２．５９（ｍ, １Ｈ）, ２．５１−２．４１（ｍ, １Ｈ）, ２．３３−２．２２（ｍ, ２Ｈ）, ２．２１−２．１３（ｍ, １Ｈ）, ２．１１−２．００（ｍ, ２Ｈ）, ２．００−１．９５（ｍ, １Ｈ）, １．９４−１．８９（ｍ, １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３０１（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ｄ−１１：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 塩酸塩（Ｄ−１１）の合成
実施例Ｄ−１（２）、（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジメチル ２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１−１、２００ｍｇ）と、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸（２５８ｍｇ）より、表題化合物（Ｄ−１１、５４．０ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２８（ｓ, １Ｈ）, ５．３５−５．１２（ｍ, １Ｈ）, ４．０１−３．９３（ｍ, １Ｈ）, ２．６６−２．３６（ｍ, ３Ｈ）, ２．２９−２．１０（ｍ, ２Ｈ）, ２．０８−１．８２（ｍ, ６Ｈ）, １．７３−１．６４（ｍ, １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３３５（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ｄ−１２：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 塩酸塩（Ｄ−１２）の合成
実施例Ｄ−１（２）、（３）及び（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジメチル ２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１−１、２００ｍｇ）と、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１９６ｍｇ）より、表題化合物（Ｄ−１２、１２８ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１５（ｓ, １Ｈ）, ５．３４−５．１１（ｍ, １Ｈ）, ３．９８−３．８５（ｍ, １Ｈ）, ２．５６−２．４０（ｍ, １Ｈ）, ２．２３−２．０５（ｍ, ２Ｈ）, １．９１−１．８３（ｍ, １Ｈ）, １．７５−１．６５（ｍ, １Ｈ）, １．３５（ｄ, Ｊ＝７．０ Ｈｚ, ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；２７５（［Ｍ＋Ｈ］⁺）
実施例Ｄ−１３：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（（１−（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（Ｄ−１３）の合成
（１）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（Ｄ−１３−１）
実施例Ａ−１（１）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸（ＩＶ、１．００ｇ）と、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４．３０ｇ）より、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（Ｄ−１３−１、１．３０ｇ）を無色アモルファスとして得た。
（２）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジアリル ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１３−２）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（Ｄ−１３−１、１．３０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、室温にてアリルアルブロミド（１．０９ｍＬ）、及び炭酸カリウム（１．１８ｇ）を加え、同温度で１８時間攪拌した。この反応溶液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を５％食塩水で３回、飽和食塩水で１回順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）にて精製し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジアリル ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１３−２、１．４９ｇ）を無色油状物として得た。
（３）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジアリル ２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１３−３）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジアリル ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１３−２、１．４９ｇ）に、０℃で４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２４ｍＬ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。その後、反応溶液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジアリル ２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１３−３、９４９ｍｇ）を得た。
（４）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジアリル ２−（（（１−（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１３−４）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジアリル ２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１３−３、８８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、室温で炭酸セシウム（４．０５ｇ）、シクロヘキシル （１−ヨードエチル） カーボネート（２．２３ｇ）を加え、二酸化炭素を吹き込みながら、同温度で２時間攪拌した。その後、二酸化炭素の吹き込みを止め、同温度で１８時間攪拌した。反応溶液に、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、５％食塩水で３回、飽和食塩水で１回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）にて精製し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジアリル ２−（（（１−（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１３−４、８４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
（５）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（（１−（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（Ｄ−１３）
実施例Ａ−１（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジアリル ２−（（（１−（（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）オキシ）エトキシ）カルボニル）アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１３−４、９５８ｍｇ）より、表題化合物（Ｄ−１３、５３７ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ＝６．７９−６．６２（ｍ, １Ｈ）, ５．８５（ｂｒ ｓ, １Ｈ）, ５．３６−５．１４（ｍ, １Ｈ）, ４．７３−４．５５（ｍ, １Ｈ）, ２．６９−２．４６（ｍ, １Ｈ）, ２．４５−２．２６（ｍ, １Ｈ）, ２．２０−１．８４（ｍ, ４Ｈ）, １．８０−１．６８（ｍ, ２Ｈ）, １．５９−１．４２（ｍ, ５Ｈ）, １．４１−１．１８（ｍ, ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；４４０（［Ｍ＋Ｎａ］⁺）
実施例Ｄ−１４：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−２−（（（１−（イソブチルオキシ）エトキシ）カルボニル）アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（Ｄ−１４）の合成
実施例Ｄ−１３（４）及び（５）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジアリル ２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１３−３、８００ｍｇ）と、１−ヨードエチル イソブチレート（１．３７ｇ）より、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−２−（（（１−（イソブチルオキシ）エトキシ）カルボニル）アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（Ｄ−１４、８７ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５１（ｂｒ ｓ, １Ｈ）, ６．６９−６．４９（ｍ, １Ｈ）, ５．２５−４．９８（ｍ, １Ｈ）, ２．４９−２．３６（ｍ, １Ｈ）, ２．２２−２．０６（ｍ, １Ｈ）, ２．０５−１．９０（ｍ, １Ｈ）, １．７９（ｂｒ ｓ, １Ｈ）, １．７５−１．６２（ｍ, １Ｈ）, １．４５−１．３４（ｍ, ３Ｈ）, １．０５（ｍ, ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３８４（［Ｍ＋Ｎａ］⁺）
実施例Ｄ−１５：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−２−（（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（Ｄ−１５）の合成
（１）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジアリル ３−フルオロ−２−（（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１５−１）
トリホスゲン（３５ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液及び４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン４５．９ｍｇを室温で加えた。同温度で３０分間攪拌後、反応混合物に、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジアリル ２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１３−３、１００ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液を加え、同温度で３時間攪拌した。反応液に、酢酸エチルを加え、有機層を水で１回、飽和食塩水で１回順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７０：３０）にて精製し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジアリル ３−フルオロ−２−（（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１５−１、６０．０ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
（２）（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−２−（（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（Ｄ−１５）
実施例Ａ−１（４）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ジアリル ３−フルオロ−２−（（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボキシレート（Ｄ−１５−１、１．２５ｇ）より、表題化合物（Ｄ−１５、９４ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝５．２５−５．０７（ｍ, １Ｈ）, ４．８８（ｓ, ２Ｈ）, ２．５５−２．４４（ｍ, １Ｈ）, ２．２１−２．０７（ｍ, ４Ｈ）, ２．０２−１．９４（ｍ, １Ｈ）, １．８３−１．７５（ｍ, １Ｈ）, １．７２−１．６５（ｍ, １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；３８２（［Ｍ＋Ｎａ］⁺）
実施例Ｄ−１６：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（（（１−（イソブチルオキシ）エトキシ）カルボニル）−２−（（（１−（イソブチルオキシ）エトキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ｄ−１６）の合成
実施例Ｄ−１３（４）及び（５）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（１−（イソブチルオキシ）エトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸 塩酸塩（Ａ−８、１５２ｍｇ）と、１−ヨードエチル イソブチレート（２０８ｍｇ）より、表題化合物（Ｄ−１６、１０８ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６８−８．５１（ｍ, １Ｈ）, ６．７６−６．６５（ｍ, ２Ｈ）, ６．６５−６．５７（ｍ, ２Ｈ）, ５．２３−５．０５（ｍ, １Ｈ）, ２．６１−２．３９（ｍ, ３Ｈ）, ２．２７−２．１３（ｍ, １Ｈ）, ２．１１−１．９７（ｍ, １Ｈ）, １．９５−１．８２（ｍ, １Ｈ）, １．８１−１．６９（ｍ, １Ｈ）, １．４６−１．３５（ｍ, ６Ｈ）, １．１３−０．９８（ｍ, １２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；４９８（［Ｍ＋Ｎａ］）⁺
実施例Ｄ−１７：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−フルオロ−６−（（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）−２−（（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ｄ−１７）の合成
実施例Ｄ−１５（１）と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−６−（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（Ａ−１６、３４０ｍｇ）と、４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（１５４ｍｇ）より、表題化合物（Ｄ−１７、５３．０ｍｇ）を無色固体として得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝５．２５−５．０９（ｍ, １Ｈ）, ４．９９−４．８６（ｍ, ４Ｈ）, ２．５６−２．４３（ｍ, １Ｈ）, ２．２３−２．１０（ｍ, ７Ｈ）, ２．０８−２．０１（ｍ, １Ｈ）, １．９５−１．８７（ｍ, １Ｈ）, １．８１−１．７３（ｍ, １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ；４９４（［Ｍ＋Ｎａ］⁺）
実施例Ｄ-１〜Ｄ-１７を表２-１〜表２-２に示す。

【0065】

【表2-1】

【0066】

【表2-2】

【0067】

試験例１：溶液安定性試験
本発明化合物（Ｉ）について、以下の胃及び小腸の消化液を想定した溶液での安定性を試験した。
本発明化合物（Ｉ）の塩酸溶液（ｐＨ１．２）及び２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）の各々における残存率を以下の試験方法に従って測定した。
塩酸及び塩化ナトリウムを含む塩酸溶液（ｐＨ１．２）又はリン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム及び塩化ナトリウムを含む２０ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）に試験化合物を溶解し、約５０μｇ／ｍＬ（溶解しない場合は、溶解度付近）の濃度の溶液を調製した。この溶液を３７℃にて１時間インキュベーションし、インキュベーション前後の化合物濃度を高速液体クロマトグラフィーにより定量し、残存率を算出した。
代表的な化合物の塩酸溶液（ｐＨ１．２）及び２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）における残存率を下記の表３に示す。

【0068】

【表3】

【0069】

以上より、本発明化合物は、胃及び小腸の消化液を想定した溶液での安定性が良く、消化管ではプロドラッグ体で安定して存在することが想定できた。
試験例２：肝ミクロソームおける化合物（ＩＶ）の生成試験
本発明化合物（Ｉ）についてヒト及びサル肝ミクロソームにおける化合物（ＩＶ）の生成率試験は以下の方法に従って行った。比較対照として、化合物（ＩＶ）のエチルエステル（参考例１）を用いた。
試験化合物を、ＮＡＤＰＨ 生成系（０．１６ｍＭ ＮＡＤＰ⁺、２．４ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１．５ｍＭ ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）存在下、ヒト肝ミクロソーム（Ｍｓ）画分（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ／Ｈ６３０Ｂ／ｌｏｔ．０８１０４７２）、またはサル肝Ｍｓ画分（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／４５２４１３／ｌｏｔ．９４５１８）とともに６９ｍＭのＫＣｌを含有する０．２５０Ｍ リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でインキュベートした（３７℃，１５分間）。試験化合物、肝Ｍｓタンパクの終濃度は、それぞれ３μＭ及び１ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬとした。インキュベート後の反応混液は、２倍容のＤＭＳＯを添加、攪拌したのち３０００ｒｐｍで遠心分離した（４℃，１０分間）。得られた上清は、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）システムによる分析に供した。定量下限は、試験化合物、化合物（ＩＶ）ともに０．３μＭであった。
代表的な化合物についてヒト及びサル肝ミクロソームにおける化合物（ＩＶ）の生成率の結果を下記の表４に示す。

【0070】

【表4】

【0071】

ＮＴ：試験せず
ヒト肝ミクロソームによる参考例１化合物から化合物（ＩＶ）への変換率は低く、ほぼ100％未変化体（参考例1）のままであった。一方、本発明化合物は、化合物（ＩＶ）への変換率が高く、ヒト肝ミクロソーム及びサル肝ミクロソームで変換が進行し、プロドラッグから親化合物への変換が想定できた。
試験例３：血清おける化合物（ＩＶ）の生成試験
本発明化合物（Ｉ）についてヒト及びサル血清における化合物（ＩＶ）の生成率試験は以下の方法に従って行った。比較対照として、化合物（ＩＶ）のエチルエステル（参考例１）を用いた。
試験化合物をヒトあるいはサルの血清に３μＭとなるように添加し、３７℃で所定時間インキュベートした。次いで、これらのインキュベート後のサンプル５０μＬに、内標準物質を含むアセトニトリル／メタノール混液２００μＬを加え攪拌したのち、遠心分離した（４℃，１０分間）。得られた上清は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に供した。定量下限は、試験化合物、化合物（ＩＶ）ともに０．０３μＭであった。
代表的な化合物についてヒト及びサル血清における化合物（ＩＶ）の生成率の結果を下記の表５に示す。

【0072】

【表5】

【0073】

ＮＴ：試験せず
参考例１化合物はヒト血清による化合物（ＩＶ）への変換率が低かった。一方、本発明化合物は、化合物（ＩＶ）への変換率が高く、ヒト血清及びサル血清で変換が進行し、プロドラッグから親化合物への変換が想定できた。
試験例４：ヒト小腸Ｓ９における化合物（ＩＶ）の生成率試験
本発明化合物（Ｉ）についてヒト小腸Ｓ９における化合物（ＩＶ）の生成率試験は以下の方法に従って行った。
本発明化合物を、Ｍｇ²⁺（５ｍＭ）、Ｃａ²⁺（５ｍＭ）、Ｚｎ²⁺（０．１ｍＭ）存在下、ヒト小腸Ｓ９画分（ＸｅｎｏＴｅｃｈ、ＬＬＣ／ＣＰ７１０５７１／Ｌｏｔ．７１０５７１）とともに０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でインキュベートした（３７℃，１時間）。本発明化合物、小腸Ｓ９タンパクの終濃度は、それぞれ３μＭ及び１ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬとした。インキュベート後の反応混液は、３倍容のＤＭＳＯを添加、攪拌したのち３０００ｒｐｍで遠心分離した（４℃、１０分間）。得られた上清は、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）システムによる分析に供した。定量下限は、本発明化合物（Ｉ）、化合物（ＩＶ）ともに０．３μＭであった。
分離カラムとしてＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ａｍｉｄｅ（３．５μｍ、 ５０ｍｍｘ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．）、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３（３μｍ、５０ｍｍｘ４．６mm Ｉ．Ｄ．）またはＳｈｉｍａｄｚｕ Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ（２．２μｍ、３０ｍｍｘ３．０ｍｍ Ｉ．Ｄ．）を装着したＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを測定に用いた。移動相には０．１％ギ酸／アセトニトリル溶液、または０．１％ギ酸／メタノール溶液（流速：０．７〜１．３ｍＬ／ｍｉｎ）を用い、線形グラジエントモードで測定対象物を溶出した。本発明化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＶ）のＭＳ／ＭＳ検出は、ＴｕｒｂｏＩｏｎＳｐｒａｙインターフェースを装着したＡＰＩ４０００またはＴｒｉｐｌｅ ｑｕａｄ ５５００システム（いずれもＡＢ ＳＣＩＥＸ社製）を用い、正または負イオン検出モードにて行った。
本発明化合物についてヒト小腸Ｓ９における化合物（ＩＶ）の生成率を下記の表６に示す。

【0074】

【表6】

【0075】

試験した本発明化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＶ）への変換がヒト小腸Ｓ９で進行することが分かった。
試験例５：サルにおける化合物（ＩＶ）血漿中濃度の測定
化合物（ＩＶ）及び本発明化合物（Ｉ）の経口投与における化合物（ＩＶ）の血漿中濃度測定試験は以下の方法に従って行った。
化合物（ＩＶ）及び発明化合物（Ｉ）を雄性カニクイザル（飽食）に、４．９２μｍｏｌ／ｋｇの用量で経口投与した（基剤：０．５％メチルセルロース（ＭＣ）液、投与容量５ｍＬ／ｋｇ）。
経口投与後２時間、及び４時間に橈側皮静脈より血液約０．７ｍＬを採取した（抗凝固剤：ＥＤＴＡ−２Ｋ）。遠心分離（３０００ｒｐｍ、４℃、１０分間）により得られた血漿は、分析に供するまで−８０℃で凍結保存した。分析の際は，氷冷下で融解した血漿サンプル５０μＬに対し、内標準物質を含有するアセトニトリル/メタノール混液２００μＬを加え攪拌したのち、遠心分離し（４℃、１０分間）、得られた上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に供した。本発明化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＶ）の定量下限は、それぞれ１ｎｇ／ｍＬ及び３ｎｇ／ｍＬであった。
代表的な化合物の経口投与した後の、化合物（ＩＶ）の血漿中濃度の結果を下記の表７に示す。

【0076】

【表7】

【0077】

以上より、本発明化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＶ）の経口投与時に比べ、化合物（ＩＶ）の血漿中濃度が飛躍的に向上した。

【産業上の利用可能性】

【0078】

本発明化合物は、グループ２代謝型グルタミン酸受容体に対して強い作用を有する化合物（ＩＶ）のプロドラッグとして極めて有用であることが示された。従って、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、グループ２代謝型グルタミン酸受容体アゴニストによって調節される病気、例えば、統合失調症、不安障害及びその関連疾患、うつ病、双極性障害、てんかん等の精神神経疾患、並びに、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患の治療又は予防薬として使用することが可能である。