特許 5980119 イソオキサゾリン誘導体に基づく殺虫化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5980119

(24)【登録日】2016年8月5日

(45)【発行日】2016年8月31日

(54)【発明の名称】イソオキサゾリン誘導体に基づく殺虫化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 261/04 20060101AFI20160818BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20160818BHJP

   A01N 43/80 20060101ALI20160818BHJP

   A01P 7/02 20060101ALI20160818BHJP

   A01P 7/04 20060101ALI20160818BHJP

【ＦＩ】

   C07D261/04CSP

   C07D413/14

   A01N43/80 101

   A01P7/02

   A01P7/04

【請求項の数】16

【全頁数】114

(21)【出願番号】特願2012-541480(P2012-541480)

(86)(22)【出願日】2010年12月1日

(65)【公表番号】特表2013-512274(P2013-512274A)

(43)【公表日】2013年4月11日

(86)【国際出願番号】EP2010068605

(87)【国際公開番号】WO2011067272

(87)【国際公開日】20110609

【審査請求日】2013年10月16日

(31)【優先権主張番号】09177640.1

(32)【優先日】2009年12月1日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】10186537.6

(32)【優先日】2010年10月5日

(33)【優先権主張国】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】300091441

【氏名又は名称】シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100086771

【弁理士】

【氏名又は名称】西島 孝喜

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100077517

【弁理士】

【氏名又は名称】石田 敬

(74)【代理人】

【識別番号】100087871

【弁理士】

【氏名又は名称】福本 積

(74)【代理人】

【識別番号】100087413

【弁理士】

【氏名又は名称】古賀 哲次

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(72)【発明者】

【氏名】ジェローム イーブ カッサイル

(72)【発明者】

【氏名】ペーター レノルト

(72)【発明者】

【氏名】ミリエム エル カセミ

(72)【発明者】

【氏名】トーマス ピテルナ

(72)【発明者】

【氏名】ジュリー クレモンティーヌ トゥーグ

【審査官】 山本 昌広

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００７−３０８４７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／０８５２１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００９−１０８０４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／１５３９４２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０３３５６２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平５−１９４５１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第２８４５４３２（ＵＳ，Ａ）

【文献】 IL Farmaco，１９９２年，Vol.47, No.6，p.907-918

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２６１／００−２６１／２０

Ｃ０７Ｄ ４１３／００−４１３／１４

Ａ０１Ｎ １／００−６５／４８

Ａ０１Ｐ １／００−２３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化1】

（式中、
Ａ¹、Ａ²、Ａ³およびＡ⁴は、互いに独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｒ⁵、または、窒素であり；Ｇ¹は、酸素であり；
Ｌは、単結合であり；
Ｒ¹は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルカルボニル−、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、または、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシカルボニル−であり；
Ｒ²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、または、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルであり；
Ｒ³は、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキルであり；
Ｒ⁴は、１〜３個のＲ⁶により置換されたフェニルであり；
各Ｒ⁵は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈ハロアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、Ｃ₂〜Ｃ₈ハロアルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシカルボニル−であるか、または、隣接した炭素原子上の２個のＲ⁵が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−架橋もしくは−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−架橋を形成しており；
各Ｒ⁶は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、または、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルコキシであり；
Ｙ¹はＣＲ⁷Ｒ⁸であり、Ｙ²はＯであり、Ｙ³はＮ−Ｒ⁹であり、そしてＹ⁴はＣ＝Ｏであり；
各Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₈ハロアルキルであり；
各Ｒ⁹は、独立して、水素、シアノ、シアノ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、１個の炭素原子がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）あるいはＳＯ₂で置換されたＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、または、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、シクロアルキル基中の１個の炭素原子がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）あるいはＳＯ₂で置換されたＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、または、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈ハロアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、Ｃ₂〜Ｃ₈ハロアルキニル、フェニル、１〜３個のＲ¹⁰で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニル部分が１〜３個のＲ¹⁰で置換されたフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはヘテロアリール部分が１〜３個のＲ¹⁰で置換された５〜６員ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル−Ｏ−Ｎ＝）Ｃ−ＣＨ₂−であり；
各Ｒ¹⁰は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、または、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルコキシである）
または、その塩もしくはＮ−オキシド。

【請求項2】

前記化合物が、式（Ｉａ．Ｅ）の化合物：

【化2】

（式中、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁹は、請求項１に定義されているとおりである）である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ａ¹がＣ−Ｒ⁵であり、Ａ²がＣ−Ｈ、であり、Ａ³がＣ−Ｈであり、そしてＡ⁴がＣ−Ｈである、請求項１または請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ³がクロロジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ⁵がブロモ、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、ビニルまたはメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

各Ｒ⁶が、独立して、クロロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ⁹が、水素、シアノ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、シクロアルキル基中の１個の炭素原子がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）あるいはＳＯ₂で置換されたＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、またはＣ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはフェニル部分が１〜３個のＲ¹⁰で置換されたフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはヘテロアリール部分が１〜３個のＲ¹⁰で置換された５〜６員ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり、ならびに、前記ヘテロアリールが、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチアゾリルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ⁹が、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニル−ＣＨ₂−アルキルもしくはフェニル−ＣＨ₂−（ここで、フェニル部分は１〜３個のＲ¹⁰で置換されている）、フラニルもしくは１〜３個のＲ¹⁰で置換されたフラニル、チエタニル、オキセタニル、オキソ−チエタニルまたはジオキソチエタニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ⁹が、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、チエタニル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、アリル、プロパルギル、シアノメチル、ベンジル、１〜３個のＲ¹⁰で置換されたベンジル、または、ピリジン−メチル−もしくは１〜３個のＲ¹⁰で置換されたピリジン−メチル−である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ⁹がエチルまたはトリフルオロエチルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ａ¹がＣ−Ｒ⁵であり、Ａ²がＣ−Ｈ、であり、Ａ³がＣ−Ｈであり、そしてＡ⁴がＣ−Ｈであり；
Ｒ³がクロロジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ⁴が１〜３個のＲ⁶により置換されたフェニルであり；
Ｒ⁵がブロモ、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、ビニルまたはメチルであり；
各Ｒ⁶が、独立して、クロロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はトリフルオロメトキシであり；
Ｒ⁹がエチルまたはトリフルオロエチルである、請求項２に記載の化合物。

【請求項12】

式（Ｉｂ）の化合物：

【化3】

【表1】

または式（Ｉｃ）の化合物：

【化4】

【表2】

または式（Ｉｅ）の化合物：

【化5】

【表3】

または式（Ｉｇ）の化合物：

【化6】

【表4】

【請求項13】

式（Ｉｎｔ−Ｉ）の化合物

【化7】

（式中、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ｇ¹、Ｌ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物に定義されているとおりであり、ならびに、Ｘ^Bはブロモ基であるか、または、Ｘ^Bは、シアノ、ホルミル、ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、あるいは、アセチルである）、または、その塩もしくはＮ−オキシド；または
式（Ｉｎｔ−ＩＩ）の化合物

【化8】

（式中、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ｇ¹、Ｌ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物に定義されているとおりであり、ならびに、Ｘ^Cは、ＣＨ₂−ハロゲン、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ³）Ｒ⁴、または、ＣＨ₂Ｃ（ＯＨ）（Ｒ³）Ｒ⁴であって、式中、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物に定義されているとおりである）；または、その塩もしくはＮ−オキシド。

【請求項14】

無脊椎有害生物に対処および／またはこれを防除する方法であって、前記有害生物に、前記有害生物の場所（人体を除く）に、または、前記有害生物による被害を受けやすい植物に、有害生物の防除的に有効な量の請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物を適用するステップを含む方法。

【請求項15】

追加の有害生物防除的に有効な処方成分を任意により含む、請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物を有害生物の防除的に有効な量で含む組成物。

【請求項16】

有害生物の防除的に有効な量の成分Ａと、有害生物の防除的に有効な量の成分Ｂとを含む複合生成物であって、成分Ａは、請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物であり、および、化合物Ｂは、イミダクロプリド、エンロフロキサシン、プラジカンテル、パモ酸ピランテル（ｐｙｒａｎｔｅｌ ｅｍｂｏｎａｔｅ）、フェバンテル、ペネタメート、モロキシカム（ｍｏｌｏｘｉｃａｍ）、セファレキシン、カナマイシン、ピモベンダン、クレンブテロール、フィプロニル、イベルメクチン、オメプラゾール、チアムリン、ベナゼプリル、ミルベマイシン、シロマジン、チアメトキサム、ピリプロール、デルタメトリン、セフキノム、フロルフェニコール、ブセレリン、セフォベシン、ツラスロマイシン、セフチオウル（ｃｅｆｔｉｏｕｒ）、セラメクチン、カルプロフェン、メタフルミゾン、モキシデクチン、メトプレン（Ｓ−メトプレンを含む）、クロルスロン、ピランテル、アミトラズ、トリクラベンダゾール、アベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エピリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、ネマデクチン、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オキシフェンダゾール、オキシベンダゾール、パルベンダゾール、テトラミソール、レバミゾール、パモ酸ピランテル（ｐｙｒａｎｔｅｌ ｐａｍｏａｔｅ）、オキサンテル、モランテル、トリクラベンダゾール、エプシプランテル、フィプロニル、ルフェヌロン、エクジソン、または、テブフェノジドである複合生成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、一定のベンズアミドイソオキサゾリン、これらを調製するためのプロセスおよび中間体、これらを含む殺虫、殺ダニ、殺線虫および殺軟体動物組成物、ならびに、これらを用いて昆虫、ダニ、線虫および軟体有害生物に対処し、これらを防除する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

殺虫特性を有する一定のイソオキサゾリン誘導体が、例えば、欧州特許第１，７３１，５１２号明細書、米国特許出願公開第２００７／０６６６１７号明細書、特開２００７／００８９１４号公報、特開２００７／０１６０１７号公報、国際公開第０７／０２６９６５号パンフレット、特開２００７／１０６７５６号公報、国際公開第０７／０７０６０６号パンフレット、国際公開第０７／０７４７８９号パンフレット、および、国際公開第０７／０７５４５９号パンフレットに開示されている。

【0003】

意外なことに、一定の新規なイソオキサゾリンが殺虫特性を有していることがここに見出された。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

本発明は、従って、式（Ｉ）の化合物：

【化1】

（式中、
Ａ¹、Ａ²、Ａ³およびＡ⁴は、互いに独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｒ⁵、または、窒素であり；
Ｇ¹は酸素または硫黄であり；
Ｌは、単結合またはＣ₁〜Ｃ₈アルキレンであり；
Ｒ¹は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルカルボニル−、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、または、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシカルボニル−であり；
Ｒ²は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、または、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルであり；
Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₈ハロアルキルであり；
Ｒ⁴は、アリールもしくは１〜３個のＲ⁶により置換されたアリールであるか、または、Ｒ⁴は、ヘテロシクリルもしくは１〜３個のＲ⁶により置換されたヘテロシクリルであり；
各Ｒ⁵は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈ハロアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、Ｃ₂〜Ｃ₈ハロアルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシカルボニル−であるか、または、隣接した炭素原子上の２個のＲ⁵が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−架橋もしくは−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−架橋を形成しており；
各Ｒ⁶は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、または、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルコキシであり；
Ｙ¹はＣＲ⁷Ｒ⁸またはＣ＝Ｏであり；
Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴は、独立して、ＣＲ⁷Ｒ⁸、Ｃ＝Ｏ、Ｎ−Ｒ⁹、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であり；
ここで、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴により形成された環中の少なくとも２個の隣接する環原子はヘテロ原子であり；
各Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₈ハロアルキルであり；
各Ｒ⁹は、独立して、水素、シアノ、シアノ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、１個の炭素原子がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）あるいはＳＯ₂で置換されたＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、または、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、シクロアルキル基中の１個の炭素原子がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）あるいはＳＯ₂で置換されたＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、または、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈ハロアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、Ｃ₂〜Ｃ₈ハロアルキニル、フェニル、１〜３個のＲ¹⁰で置換されたフェニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニル部分が１〜３個のＲ¹⁰で置換されたフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはヘテロアリール部分が１〜３個のＲ¹⁰で置換された５〜６員ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル−Ｏ−Ｎ＝）Ｃ−ＣＨ₂−であり；
各Ｒ¹⁰は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、または、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルコキシである）
または、その塩もしくはＮ−オキシドを提供する。

【0005】

式（Ｉ）の化合物は、異なる幾何異性体もしくは光学異性体、または、互変異性型で存在し得る。本発明は、このような異性体および互変異性体、ならびに、すべての割合でのこれらの混合物、ならびに、重水素化化合物などの同位体形態のすべてを包含する。

【0006】

本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を、例えば、−ＣＲ³Ｒ⁴−基に、または、ＬＲ²Ｙ¹Ｙ⁴炭素で含有していてもよく、エナンチオマー（または、ジアステレオ異性体の対として）として、または、これらの混合物として存在していてもよい。さらに、Ｙ基のいずれかがＳＯである場合、本発明の化合物は、スルホキシドであって、これもまた２種のエナンチオマー型で存在していることが可能である。

【0007】

各アルキル部分は、単独で、または、より大きな基（アルコキシ、アルキルカルボニル、または、アルコキシカルボニルなど）の一部として、直鎖もしくは分岐鎖であり、および、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、プロピ−２−イル、ｎ−ブチル、ブチ−２−イル、２−メチル−プロピ−１−イルまたは２−メチル−プロピ−２−イルである。アルキル基は、好ましくはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₄、および、最も好ましくはＣ₁〜Ｃ₃アルキル基である。

【0008】

アルケニル部分は、直鎖もしくは分岐鎖の形態であることが可能であり、アルケニル部分は、適切な場合、（Ｅ）−または（Ｚ）−立体配置のいずれかであることが可能である。ビニルおよびアリルが例である。アルケニル基は、好ましくはＣ₂〜Ｃ₆、より好ましくはＣ₂〜Ｃ₄、および、最も好ましくはＣ₂〜Ｃ₃アルケニル基である。

【0009】

アルキニル部分は、直鎖もしくは分岐鎖の形態であることが可能である。エチニルおよびプロパルギルが例である。アルキニル基は、好ましくはＣ₂〜Ｃ₆、より好ましくはＣ₂〜Ｃ₄、および、最も好ましくはＣ₂〜Ｃ₃アルキニル基である。

【0010】

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。

【0011】

ハロアルキル基（単独で、または、ハロアルコキシなどのより大きな基の一部として）は、１個以上の同一のまたは異なるハロゲン原子で置換されており、例えば、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−エチルまたは２，２−ジフルオロ−エチルであるアルキル基である。

【0012】

ハロアルケニル基は、それぞれ、１個以上の同一のまたは異なるハロゲン原子で置換されており、例えば、２，２−ジフルオロビニルまたは１，２−ジクロロ−２−フルオロ−ビニルであるアルケニル基である。

【0013】

ハロアルキニル基は、それぞれ、１個以上の同一のまたは異なるハロゲン原子で置換されており、例えば、１−クロロ−プロピ−２−イニルであるアルキニル基である。

【0014】

本明細書の文脈において、「アリール」という用語は、モノ−、ビ−またはトリシクロであり得る環系を指す。このような環の例としては、フェニル、ナフタレニル、アントラセニル、インデニルまたはフェナントレニルが挙げられる。好ましいアリール基はフェニルである。

【0015】

「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有すると共に、単一の環もしくは２つ以上の縮合環のいずれかから構成される芳香族環系を指す。好ましくは、単一の環は３個以下のヘテロ原子を含有しており、および、二環系は４個以下のヘテロ原子を含有していることとなり、これらは、窒素、酸素および硫黄から選択されることが好ましいであろう。（５〜６員）単環式基の例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピローリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、および、チアジアゾリルが挙げられる。二環式基の例としては、キノリニル、シノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、および、ベンゾチアジアゾリルが挙げられる。単環式ヘテロアリール基が好ましく、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｏｔｏｍｓ）を含有する単環式環が好ましく、例えばピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルであり、好ましくはピリジル、ピラゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリルであり、ピリジルが最も好ましい。

【0016】

「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロアリール、および、加えて、その不飽和または部分飽和類似体を含んでいると定義される。

【発明を実施するための形態】

【0017】

Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ｇ¹、Ｌ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³、Ｙ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰の好ましい値は、いずれかの組み合わせで、以下に記載されているとおりである。

【0018】

好ましくは、Ａ¹、Ａ²、Ａ³およびＡ⁴の２個以下が窒素である。

【0019】

好ましくは、Ａ¹はＣ−ＨまたはＣ−Ｒ⁵であり、最も好ましくは、Ａ¹はＣ−Ｒ⁵である。

【0020】

好ましくは、Ａ²はＣ−ＨまたはＣ−Ｒ⁵であり、最も好ましくは、Ａ²はＣ−Ｈである。

【0021】

好ましくは、Ａ³はＣ−ＨまたはＮであり、最も好ましくは、Ａ³はＣ−Ｈである。

【0022】

好ましくは、Ａ⁴はＣ−ＨまたはＮであり、最も好ましくは、Ａ⁴はＣ−Ｈである。

【0023】

好ましくは、Ｇ¹は酸素である。

【0024】

好ましくは、Ｌは単結合またはＣ₁〜Ｃ₄アルキレンである。より好ましくはＬは、単結合またはＣＨ₂であり、最も好ましくは単結合である。

【0025】

好ましくは、Ｒ¹は、水素、メチル、エチル、メチルカルボニル−、または、メトキシカルボニル−であり、より好ましくは水素、メチルまたはエチルであり、さらにより好ましくは水素またはメチル、最も好ましくは水素である。

【0026】

好ましくは、Ｒ²は、水素またはメチルであり、最も好ましくは水素である。

【0027】

好ましくは、Ｒ³はクロロジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、最も好ましくはトリフルオロ−メチルである。

【0028】

好ましくは、Ｒ⁴は、アリールまたは１〜３個のＲ⁶により置換されたアリールであり、より好ましくはＲ⁴は、フェニルまたは１〜３個のＲ⁶で置換されたフェニルであり、さらにより好ましくはＲ⁴は、１〜３個のＲ⁶で置換されたフェニルであり、より好ましくはＲ⁴は３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジブロモ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル、４−フルオロ−３，５−ジクロロフェニル、または、３，４，５−トリクロロ−フェニルであり、さらにより好ましくはＲ⁴は、３，５−ジブロモ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル、４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル、または、３，４，５−トリクロロ−フェニルであり、最も好ましくはＲ⁴は３，５−ジクロロ−フェニルである。

【0029】

好ましくは、各Ｒ⁵は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニルであるか、または、隣接した炭素原子上の２個のＲ⁵は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−架橋を形成し、より好ましくはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキルであり、さらにより好ましくはブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ビニルであり、さらにより好ましくはブロモ、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ビニル、または、メチルであり、最も好ましくはクロロ、フルオロ、または、メチルである。

【0030】

好ましくは、各Ｒ⁶は、独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシであり、より好ましくはクロロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、または、トリフルオロメトキシであり、最も好ましくはブロモ、クロロ、または、トリフルオロメチルである。

【0031】

好ましくは、Ｙ¹はＣＲ⁷Ｒ⁸である。

【0032】

好ましくは、基−Ｙ²−Ｙ³−Ｙ⁴−におけるＹ²、Ｙ³およびＹ⁴の２個は、一緒になって、−Ｓ−Ｓ−、−Ｓ−ＳＯ−、−ＳＯ−ＳＯ−、−ＳＯ−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−ＳＯ₂−、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｏ−Ｓ−、−Ｏ−ＳＯ−、−Ｏ−ＳＯ₂−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ（Ｏ）−、または、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−であるか、より好ましくは−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｏ−ＳＯ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ（Ｏ）−または−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂である。

【0033】

基−Ｙ²−Ｙ³−Ｙ⁴−は、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｏ−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｏ−ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｏ−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｓ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｓ−ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｓ−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−ＳＯ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−ＳＯ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−ＳＯ−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−ＳＯ−ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−ＳＯ−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−ＳＯ₂−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−ＳＯ₂−ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−ＳＯ₂−ＳＯ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＳＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＳＯ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−ＳＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−ＳＯ₂−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−Ｓ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−ＳＯ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−ＳＯ₂−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−Ｏ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−ＳＯ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−ＳＯ₂−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−Ｏ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−Ｓ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｓ−、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−Ｓ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−ＳＯ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−ＳＯ₂−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−Ｏ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−ＳＯ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−ＳＯ₂−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−Ｏ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−Ｓ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｓ−、−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−、−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−、−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−、−Ｓ−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｓ−Ｓ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｓ−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−Ｓ−Ｓ−、−Ｓ−ＳＯ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｓ−ＳＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−ＳＯ₂−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｓ−ＳＯ₂−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−ＳＯ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−ＳＯ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−、−ＳＯ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−、−ＳＯ−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−、−ＳＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−ＳＯ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−Ｓ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−ＳＯ−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−、−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−、−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−および−ＳＯ₂−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され得る。

【0034】

好ましくは、基−Ｙ²−Ｙ³−Ｙ⁴−は、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｏ−ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｏ−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−ＳＯ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−Ｏ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）、−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−Ｓ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−ＳＯ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−ＳＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−および−ＳＯ₂−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−から選択される。より好ましくは、基−Ｙ²−Ｙ³−Ｙ⁴−は、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−Ｓ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｓ−ＳＯ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ⁹）−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ−−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｏ−、−ＳＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−および−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−Ｏ−から選択され、さらにより好ましくは、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−Ｓ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−、−ＳＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−から選択され、さらにより好ましくは−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＳＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−から選択される。

【0035】

一実施形態において、Ｙ²またはＹ⁴は、ＣＲ⁷Ｒ⁸またはＣ＝Ｏである。この実施形態によれば、基−Ｙ²−Ｙ³−Ｙ⁴−は、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｏ−ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｏ−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−ＳＯ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）、−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ−Ｓ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−ＳＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、および、−ＳＯ₂−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−から選択されることが好ましい。より好ましくは、基−Ｙ²−Ｙ³−Ｙ⁴−は、−Ｓ−Ｓ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−ＳＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−および−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−から選択される。より好ましくは、基−Ｙ²−Ｙ³−Ｙ⁴−は、−Ｓ−Ｓ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−、−ＳＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−および−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−から選択される。より好ましくは、基−Ｙ²−Ｙ³−Ｙ⁴−は、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−である。

【0036】

一実施形態において、Ｙ²またはＹ⁴はＣ＝Ｏである。この実施形態によれば、基−Ｙ²−Ｙ³−Ｙ⁴−は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）から選択されることが好ましい。より好ましくは、基−Ｙ²−Ｙ³−Ｙ⁴−は、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−から選択される。

【0037】

一実施形態において、Ｙ²またはＹ⁴はＣＲ⁷Ｒ⁸である。この実施形態によれば、基−Ｙ²−Ｙ³−Ｙ⁴−は、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｏ−ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｏ−ＳＯ₂−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｓ−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−ＳＯ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｓ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｓ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）、−Ｓ−Ｓ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−ＳＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−および−ＳＯ₂−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−から選択されることが好ましい。より好ましくは、基−Ｙ²−Ｙ³−Ｙ⁴−は、−Ｓ−Ｓ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−ＳＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−および−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−から選択される。より好ましくは、基Ｙ²−Ｙ³−Ｙ⁴−は、−Ｓ−Ｓ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−ＳＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−および−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−から選択される。

【0038】

一実施形態において、Ｙ²およびＹ⁴は、独立して、Ｎ−Ｒ⁹、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂である。この実施形態によれば、基−Ｙ²−Ｙ³−Ｙ⁴−は、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−、−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ−Ｏ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｏ−、−ＳＯ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｎ（−Ｒ⁹）−および−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｏ−から選択されることが好ましい。より好ましくは、基Ｙ²−Ｙ³−Ｙ⁴−は、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−、−Ｏ−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−および−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｏ−から選択される。より好ましくは、基−Ｙ²−Ｙ³−Ｙ⁴−は、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ₂−Ｏ−、−Ｎ（−Ｒ⁹）−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−、および−Ｏ−ＳＯ₂−Ｎ（−Ｒ⁹）−から選択される。

【0039】

一実施形態において、Ｙ¹はＣＲ⁷Ｒ⁸またはＣ＝Ｏであり；Ｙ²およびＹ³は、独立して、ＣＲ⁷Ｒ⁸、Ｃ＝Ｏ、Ｎ−Ｒ⁹、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であり；Ｙ⁴は、ＣＲ⁷Ｒ⁸、Ｃ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ₂である。好ましくは、Ｙ²およびＹ³は、独立して、Ｎ−Ｒ⁹、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂である。好ましくは、Ｙ²およびＹ³は、独立して、Ｎ−Ｒ⁹、ＯまたはＳである。好ましくは、Ｙ²はＯまたはＳである。より好ましくはＹ²はＯである。好ましくは、Ｙ³はＮ−Ｒ⁹である。好ましくは、Ｙ⁴はＣ＝Ｏである。好ましくは、Ｙ³はＮ−Ｒ⁹であり、および、Ｙ⁴はＣ＝Ｏである。好ましくは、Ｙ²はＯであり、Ｙ³はＮ−Ｒ⁹であり、および、Ｙ⁴はＣ＝Ｏである。好ましくは、Ｙ¹はＣＲ⁷Ｒ⁸であり、Ｙ²はＯであり、Ｙ³はＮ−Ｒ⁹であり、および、Ｙ⁴はＣ＝Ｏである。

【0040】

一実施形態において、Ｙ¹はＣＲ⁷Ｒ⁸であり、Ｙ²およびＹ³は、独立して、Ｎ−Ｒ⁹、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であり、ならびに、Ｙ⁴は、ＣＲ⁷Ｒ⁸、Ｃ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ₂である。

【0041】

一実施形態において、Ｙ¹はＣＲ⁷Ｒ⁸であり、Ｙ²はＮ−Ｒ⁹、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であり、Ｙ³はＮ−Ｒ⁹であり、および、Ｙ⁴はＣＲ⁷Ｒ⁸、Ｃ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ₂であり、好ましくは、Ｙ¹はＣＲ⁷Ｒ⁸であり、Ｙ²はＯまたはＳであり、Ｙ³はＮ−Ｒ⁹であり、および、Ｙ⁴はＣ＝Ｏであり、好ましくは、Ｙ¹はＣＲ⁷Ｒ⁸であり、Ｙ²はＯであり、Ｙ³はＮ−Ｒ⁹であり、および、Ｙ⁴はＣ＝Ｏである。

【0042】

一実施形態において、Ｙ¹はＣＲ⁷Ｒ⁸であり、Ｙ²はＮ−Ｒ⁹、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であり、Ｙ³はＯまたはＳであり、Ｙ⁴はＣ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ₂である。

【0043】

一実施形態において、Ｙ¹はＣ＝Ｏであり、Ｙ²はＮ−Ｒ⁹またはＯであり、Ｙ³はＮ−Ｒ⁹であり、Ｙ⁴はＣ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ₂である。

【0044】

一実施形態において、Ｙ¹はＣＲ⁷Ｒ⁸であり、Ｃ＝Ｏ、Ｙ²は、ＣＲ⁷Ｒ⁸、Ｃ＝Ｏであり、Ｙ³は、Ｎ−Ｒ⁹、ＯまたはＳであり、および、Ｙ⁴はＳＯまたはＳＯ₂である。

【0045】

好ましくは、Ｙ⁴は、Ｌが結合である場合に、ＣＲ⁷Ｒ⁸またはＣ＝Ｏであり、例えば基−Ｙ²−Ｙ³−Ｙ⁴−は、−Ｓ−Ｓ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−、−ＳＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−または−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）−であり、より好ましくは−ＳＯ−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁷）（Ｒ⁸）−または−Ｏ−Ｎ（−Ｒ⁹）−Ｃ（＝Ｏ）−である。

【0046】

好ましくは、Ｙ⁴がヘテロ原子である場合、ＬはＣ₁〜Ｃ₄アルキレンである。

【0047】

好ましくは、Ｙ⁴がＮＲ⁹である場合、ＬはＣ₁〜Ｃ₄アルキレンであり、この場合、Ｙ³は、ＮＲ⁹、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であることが好ましい。

【0048】

好ましくは、Ｙ⁴がＯである場合、ＬはＣ₁〜Ｃ₄アルキレンであり、この場合、Ｙ³はＮＲ⁹であることが好ましい。

【0049】

すべての実施形態において、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴によって形成される環中の少なくとも２個の隣接する環原子はヘテロ原子である。好ましくは、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴によって形成される環は、２個の隣接する酸素原子を含有しない。いくつかの場合において、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴によって形成される環中に酸素環原子は２個以上存在していなくてよい。Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³、Ｙ⁴値をもたらす実施形態は、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ｇ¹、Ｌ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰の好ましい値を含むいずれかの値と組み合わされてもよい。

【0050】

好ましくは、各Ｒ⁷は、独立して、水素、または、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルであり、最も好ましくは水素である。

【0051】

好ましくは、各Ｒ⁸は、独立して、水素、または、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルであり、最も好ましくは水素である。

【0052】

好ましくは、Ｒ⁷およびＲ⁸は共に水素である。

【0053】

好ましくは、各Ｒ⁹は、独立して、水素、シアノ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、シクロアルキル基中の１個の炭素原子がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）あるいはＳＯ₂で置換されたＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、または、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、シクロアルキル基中の１個の炭素原子がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）あるいはＳＯ₂で置換されたＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、または、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはフェニル部分が１〜３個のＲ¹⁰で置換されたフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはヘテロアリール部分が１〜３個のＲ¹⁰で置換された５〜６員ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり；より好ましくは、各Ｒ⁹は、独立して、水素、シアノ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル−、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、シクロアルキル基中の１個の炭素原子がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）あるいはＳＯ₂で置換されたＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、または、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはフェニル部分が１〜３個のＲ¹⁰で置換されたフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはヘテロアリール部分が１〜３個のＲ¹⁰で置換された５〜６員ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり；さらにより好ましくは、各Ｒ⁹は、独立して、水素、シアノ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、シクロアルキル基中の１個の炭素原子がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）あるいはＳＯ₂で置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、または、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、フェニル−ＣＨ₂−アルキルもしくはフェニル部分が１〜３個のＲ¹⁰で置換されたフェニル−ＣＨ₂−、フラニルもしくは１〜３個のＲ¹⁰で置換されたフラニル、トリアゾリルもしくは任意により１〜３個のＲ¹⁰で置換されたトリアゾリルであり；さらにより好ましくは、各Ｒ⁹は、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニル−ＣＨ₂−アルキル−もしくはフェニル部分が１〜３個のＲ¹⁰で置換されたフェニル−ＣＨ₂−、フラニルもしくは１〜３個のＲ¹⁰で置換されたフラニル、チエタニル、オキセタニル、オキソ−チエタニル、またはジオキソ−チエタニルであり；さらにより好ましくは、各Ｒ⁹は、独立して、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、チエタニル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、アリル、プロパルギル、シアノメチル、ベンジル、１〜３個のＲ¹⁰で置換されたベンジル、または、ピリジン−メチル−もしくは１〜３個のＲ¹⁰で置換されたピリジン−メチル−である。エチルおよびトリフルオロエチルが特に好ましい。ヘテロアリールとは、好ましくはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはチアゾリルを指し、より好ましくはピリジル、ピラゾリル、フラニル、チオフェニルまたはチアゾリルを指し、最も好ましくはピリジルを指す。

【0054】

好ましくは、各Ｒ¹⁰は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₈ハロアルコキシであり、最も好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノまたはメトキシである。

【0055】

式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ａ¹、Ａ²、Ａ³およびＡ⁴は、互いに独立して、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｒ⁵、または、窒素であり；
Ｇ¹は酸素または硫黄であり；
Ｌは、単結合またはＣ₁〜Ｃ₈アルキレンであり；
Ｒ¹は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルカルボニル−、または、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシカルボニル−であり；
Ｒ²は水素またはＣ₁〜Ｃ₈アルキルであり；
Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₈ハロアルキルであり；
Ｒ⁴は、アリール、１〜３個のＲ⁶により置換されたアリールであり、または、Ｒ⁴は、ヘテロシクリルもしくは１〜３個のＲ⁶により置換されたヘテロシクリルであり；
各Ｒ⁵は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈ハロアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、Ｃ₂〜Ｃ₈ハロアルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシカルボニル−であるか、または、隣接した炭素原子上の２個のＲ⁵は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−架橋を形成し；
各Ｒ⁶は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、または、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルコキシであり；
Ｙ¹はＣＲ⁷Ｒ⁸またはＣ＝Ｏであり；
Ｙ²およびＹ³は、独立して、ＣＲ⁷Ｒ⁸、Ｃ＝Ｏ、Ｎ−Ｒ⁹、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であり；
Ｙ⁴は、ＣＲ⁷Ｒ⁸、Ｃ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ₂であり；
ここで、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴により形成された環中の少なくとも２個の隣接する環原子はヘテロ原子であり；
各Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₈ハロアルキルであり；
各Ｒ⁹は、独立して、水素、シアノ、シアノ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、１個の炭素原子がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）あるいはＳＯ₂で置換されたＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、シクロアルキル基中の１個の炭素原子がＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）あるいはＳＯ₂で置換されたＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈ハロアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、Ｃ₂〜Ｃ₈ハロアルキニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニル部分が１〜３個のＲ¹⁰で置換されたフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであるか、または、各Ｒ⁹は、独立して、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはヘテロアリール部分が１〜３個のＲ¹⁰で置換された５〜６員ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり；
各Ｒ¹⁰は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシあるいはＣ₁〜Ｃ₈ハロアルコキシであり、または、そのＮ−オキシドの塩である。

【0056】

この実施形態において、各Ｒ⁹は、好ましくは、独立して、水素、シアノ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ヒドロキシアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはフェニル部分が１〜３個のＲ¹⁰で置換されたフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであるか、または、各Ｒ⁹は、独立して、ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはヘテロアリール部分が１〜３個のＲ¹⁰で置換されたヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり、さらにより好ましくは、各Ｒ⁹は、独立して、水素、シアノ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₈アルキニル、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル−もしくはフェニル部分が１〜３個のＲ¹⁰で置換されたフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであるか、または、各Ｒ⁹は、独立して、ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはヘテロアリール部分が１〜３個のＲ¹⁰で置換されたヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり、さらにより好ましくは、各Ｒ⁹は、独立して、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、チエタニル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、アリル、プロパルギル、シアノメチル、ベンジル、１〜３個のＲ¹⁰により置換されたベンジルであるか、または、各Ｒ⁹は、独立して、ピリジン−メチル−もしくは１〜３個のＲ¹⁰で置換されたピリジン−メチル−である。この実施形態において、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³、Ｙ⁴、Ｇ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ¹⁰の好ましい値は、上記に定義されているとおりである。

【0057】

好ましい実施形態は、Ａ¹がＣ−Ｒ⁵であり、Ａ²、Ａ³およびＡ⁴がＣ−Ｈであり、Ｒ⁴が３，５−ジクロロ−フェニルであり、Ｌが結合であり、ならびに、Ｇ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴が式（Ｉ）の化合物に定義されているとおりである式（Ｉａ．Ａ）の化合物；または、その塩もしくはＮ−オキシドを提供する。

【0058】

好ましい実施形態は、Ａ¹がＣ−Ｍｅであり、Ａ²、Ａ³、およびＡ⁴がＣ−Ｈであり、Ｒ⁴が３，５−ジクロロ−フェニルであり、Ｌが結合であり、ならびに、Ｇ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴が式（Ｉ）の化合物に定義されているとおりである式（Ｉａ．Ｂ）の化合物；または、その塩もしくはＮ−オキシドを提供する。

【0059】

好ましい実施形態は、式（Ｉａ．Ｃ）の化合物

【化2】

（式中、
Ｒ²は、水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；
Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり；
Ｒ⁴は、フェニル、または、１〜３個のＲ⁶で置換されたフェニルであり；
Ｒ⁵は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルまたはＣ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり；
Ａ³およびＡ⁴は、独立して、Ｃ−ＨまたはＮであり；
Ｌは結合またはメチレンであり；
Ｒ¹、Ｒ⁶、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴は式（Ｉ）について定義されているとおりであり；
ここで、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴により形成された環中の少なくとも２個の隣接する環原子はヘテロ原子である）、または、その塩もしくはＮ−オキシドを提供する。Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³、Ｙ⁴、Ａ³、Ａ⁴、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の好ましい値は、式Ｉについて定義されているとおりである。

【0060】

好ましい実施形態は、式（Ｉａ．Ｄ）の化合物

【化3】

（式中、
Ｒ⁵、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³、Ｙ⁴およびこれらの好ましい値は、式（Ｉ）について定義されているとおりであり；
ここで、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴により形成された環中の少なくとも２個の隣接する環原子はヘテロ原子である）、または、その塩もしくはＮ−オキシドを提供する。

【0061】

さらに好ましい実施形態は、式（Ｉａ．Ｅ）の化合物

【化4】

（式中、
Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁹、ならびに、これらの好ましい値は式（Ｉ）の化合物に定義されているとおりである）、または、その塩もしくはＮ−オキシドを提供する。一定の中間体が新規であり、従って、本発明のさらなる態様を構成する。

【0062】

さらに好ましい実施形態は、式（Ｉａ．Ｆ）の化合物

【化5】

（式中、
Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ｒ³およびＲ⁴、ならびに、これらの好ましい値は式（Ｉ）の化合物に定義されているとおりである）、または、その塩もしくはＮ−オキシドを提供する。

【0063】

一定の中間体が新規であり、従って、本発明のさらなる態様を構成する。新規な中間体の一種の群は、式（Ｉｎｔ−Ｉ）の化合物

【化6】

（式中、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ｇ¹、Ｌ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴は式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりであり、ならびに、Ｘ^Bはブロモなどの例えばハロゲンといった脱離基であり、または、Ｘ^Bは、シアノ、ホルミル、ＣＨ＝Ｎ−ＯＨあるいはアセチルである）、または、その塩もしくはＮ−オキシドである。Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ｇ¹、Ｌ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴について好ましいものは、式（Ｉ）の化合物の対応する置換基に対して好ましいと記載されたものと同じである。例えば、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ｇ¹、Ｌ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴について好ましいものは、式（Ｉａ．Ａ）、（Ｉａ．Ｂ）、（Ｉａ．Ｃ）、（Ｉａ．Ｄ）、（Ｉａ．Ｅ）または（Ｉａ．Ｆ）に対するものと同じであってもよい。

【0064】

新規な中間体の他の群は、式（Ｉｎｔ−ＩＩ）の化合物

【化7】

（式中、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ｇ¹、Ｌ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴は式（Ｉ）の化合物に定義されているとおりであり；Ｘ^Cは、ＣＨ₂−ハロゲン（ここで、ハロゲンは例えば、ブロモもしくはクロロである）、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ³）Ｒ⁴、または、ＣＨ₂Ｃ（ＯＨ）（Ｒ³）Ｒ⁴であり、式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（Ｉ）の化合物に定義されているとおりである）、または、その塩もしくはＮ−オキシドである。Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ｇ¹、Ｌ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴について好ましいものは、式（Ｉ）の化合物の対応する置換基に対して好ましいと記載されたものと同じである。例えば、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ｇ¹、Ｌ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴について好ましいものは、式（Ｉａ．Ａ）、（Ｉａ．Ｂ）、（Ｉａ．Ｃ）、（Ｉａ．Ｄ）、（Ｉａ．Ｅ）または（Ｉａ．Ｆ）に対するものと同じであってもよい。

【0065】

以下の表１〜表２中の化合物が本発明の化合物を例示している。

【0066】

【表1】

【0067】

【表2】

【0068】

【表3】

【0069】

式Ｉの化合物は少なくとも１つのキラル中心を有しており、式Ｉ^*の化合物または式Ｉ^**の化合物として存在し得る。Ｉ^*およびＩ^**の化合物は、他のキラル中心が存在していなければエナンチオマーであるか、または、そうでなければエピマーである。

【化8】

【0070】

一般に、式Ｉ^**の化合物は、式Ｉ^*の化合物よりも生物学的に活性である。本発明は、例えば１：９９〜９９：１のモル比、例えば１０：１〜１：１０、例えば実質的に５０：５０モル比といったいずれかの比でのＩ^*およびＩ^**の化合物の混合物を含む。鏡像異性体的に（またはエピマー的に）富化された式Ｉ^**の混合物において、両方のエナンチオマーの総量に比した化合物Ｉ^**のモル割合は、例えば５０％超、例えば少なくとも５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、または、少なくとも９９％である。同様に、鏡像異性体的に（またはエピマー的に）富化された式Ｉ^*の混合物において、両方のエナンチオマーの総量と（またはエピマー的に）比した式Ｉ^*の化合物のモル割合は、例えば５０％超、例えば少なくとも５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、または、少なくとも９９％である。鏡像異性体的に（またはエピマー的に）富化された式Ｉ^**の混合物が好ましい。

【0071】

本発明の化合物は、スキーム１および２に示されてるとおり多様な方法により形成され得る。

【化9】

【0072】

１）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｇ¹は酸素である）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｇ¹は酸素であり、および、ＲはＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシまたはＣｌ、ＦまたはＢｒである）と、式（ＩＩＩ）のアミンとをスキーム１に示されているとおり反応させることにより調製されることが可能である。ＲがＯＨである場合、このような反応は、通常、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボ−ジイミド（「ＤＣＣ」）、１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド（「ＥＤＣ」）またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（「ＢＯＰ−Ｃｌ」）などのカップリング剤の存在下に、塩基の存在下に、および、任意により、ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（「ＨＯＢＴ」）などの求核性触媒の存在下に実施される。ＲがＣｌである場合、このような反応は、通常、塩基の存在下に、および、任意により、求核性触媒の存在下に実施される。あるいは、有機溶剤（好ましくは酢酸エチル）および水性溶剤（好ましくは炭酸水素ナトリウムの溶液）を含む二相系中に反応を実施することが可能である。ＲがＣ₁〜Ｃ₆アルコキシである場合、サーマルプロセスにおいて、エステルとアミンとを一緒に加熱することによりエステルを直接的にアミドに転化させることが可能な場合がある。好適な塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（「ＤＭＡＰ」）またはジイソプロピル−エチルアミン（Ｈｕｎｉｇ塩基）が挙げられる。好ましい溶剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチルおよびトルエンである。この反応は、０℃〜１００℃、好ましくは１５℃〜３０℃の温度で、特に周囲温度で実施される。式（ＩＩＩ）のアミンは、文献において公知であるか、または、当業者に公知の方法を用いて調製されることが可能である。これらの方法のいくつかが調製実施例において記載されている。

【0073】

２）式（ＩＩ）の酸ハロゲン化物（式中、Ｇ¹は酸素であり、および、Ｒは、Ｃｌ、ＦまたはＢｒである）は、式（ＩＩ）のカルボン酸（式中、Ｇ¹は酸素であり、および、ＲはＯＨである）から、標準条件下で、例えば国際公開第０９０８０２５０号パンフレットに記載されているとおり形成され得る。

【0074】

３）式（ＩＩ）のカルボン酸（式中、Ｇ¹は酸素であり、および、ＲはＯＨである）は、式（ＩＩ）のエステル（式中、Ｇ¹は酸素であり、および、ＲはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシである）から、例えば国際公開第０９０８０２５０号パンフレットに記載されているとおり形成され得る。

【0075】

４）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｇ¹は酸素である）は、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｘ^Bは、例えばブロモなどのハロゲンといった脱離基である）と、一酸化炭素および式（ＩＩＩ）のアミンとを、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒の存在下に、任意により、トリフェニルホスフィンなどのリガンドおよび炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（「ＤＭＡＰ」）またはジイソプロピル−エチルアミン（Ｈｕｎｉｇ塩基）などの塩基の存在下に、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶剤中で反応させることにより調製されることが可能である。この反応は、５０℃〜２００℃、好ましくは１００℃〜１５０℃の温度で実施される。この反応は、５０〜２００ｂａｒ、好ましくは１００〜１５０ｂａｒの圧力で実施される。

【0076】

５）式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｘ^Bは、ブロモなどの例えばハロゲンといった脱離基である）は、例えば国際公開第０９０８０２５０号パンフレットに記載されているとおり、種々の方法により形成されることが可能である。

【0077】

６）式（Ｉ）の化合物（式中、Ｇ¹は硫黄である）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｇ¹は酸素であり、および、Ｒは、ＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、または、Ｃｌ、ＦあるいはＢｒである）を、１）で記載されているとおり、式（Ｉ）の化合物の合成に先立って、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬または五硫化リンなどのチオ基転移剤で処理することにより形成され得る。

【化10】

【0078】

７）あるいは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｇ¹は酸素である）は、スキーム２に示されているとおり、式（Ｖ）の中間体（式中、Ｇ¹は酸素であり、および、Ｘ^Bはブロモなどの例えばハロゲンといった脱離基であるか、または、Ｘ^Bは、シアノ、ホルミルあるいはアセチルである）から、国際公開第０９０８０２５０号パンフレットに記載のものと類似の方法に従って、種々の方法により調製されることが可能である。式（Ｖ）の中間体は、例えば、同一の文献に記載のとおり式（ＶＩ）の中間体から調製されることが可能である。

【化11】

【0079】

８）あるいは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｇ¹は酸素である）は、スキーム３に示されているとおり、式（ＶＩＩ）の中間体（式中、Ｇ¹は酸素であり、ならびに、Ｘ^Cは、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ³）Ｒ⁴またはＣＨ₂Ｃ（ＯＨ）（Ｒ³）Ｒ⁴であり、式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりである）から、国際公開第０９０８０２５０号パンフレットに記載のものと類似の方法に従って、種々の方法により調製されることが可能である。

【0080】

９）式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｇ¹は酸素であり、および、Ｘ^Cは、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ³）Ｒ⁴またはＣＨ₂Ｃ（ＯＨ）（Ｒ³）Ｒ⁴である）は、式（Ｖａ）の化合物（式中、Ｇ¹は酸素である）から、または、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｇ¹は酸素であり、および、Ｘ^CはＣＨ₂−ハロゲンである）から、国際公開第０９０８０２５０号パンフレットに記載のものと類似の方法を用いて調製されることが可能である。

【0081】

１０）式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｇ¹は酸素であり、および、Ｘ^Cは、ＣＨ₂−ハロゲン（ブロモまたはクロロなど）である）は、式（Ｖａ）のメチルケトン（式中、Ｇ¹は酸素である）と、臭素または塩素などのハロゲン化剤とを、酢酸などの溶剤中に、０℃〜５０℃、好ましくは周囲温度〜４０℃の温度で反応させることにより調製されることが可能である。

【0082】

１１）式（ＩＩＩ）の化合物は、公知の化合物であるか、または、当業者に公知の方法により調製されることが可能である。このような方法の例は以下の実施例において見いだされることが可能である。

【0083】

式（Ｉ）の化合物は、鱗翅目、双翅目、半翅目、総翅目、直翅目、網翅目、鞘翅目、ノミ目、膜翅目および等翅目などの昆虫有害生物、ならびに、例えば、ダニ、線虫および軟体有害生物といった他の無脊椎有害生物の侵襲に対処し、これらを防除するために用いられることが可能である。昆虫、ダニ、線虫および軟体動物は、以降本明細書においては、まとめて有害生物と称される。本発明の化合物の使用により対処および防除され得る有害生物は、農業（この用語は、食品および繊維製品用の作物の栽培を含む）、園芸、および、畜産、伴侶動物、林業、および、野菜に由来する製品（果実、穀物および材木など）の保管に関連する有害生物；人工建造物の損傷、ならびに、人および動物の疾病の伝播に関連する有害生物；ならびに、不快な有害生物（ハエなど）をも含む。

【0084】

本発明の化合物は、例えば芝生、花などの観賞用植物、潅木、闊葉樹、または、例えば針葉樹といった常緑樹に、ならびに、樹幹注入、有害生物管理等のために用いられ得る。

【0085】

式（Ｉ）の化合物によって防除され得る有害生物種の例としては：モモアカアブラムシ（Ｍｙｚｕｓ ｐｅｒｓｉｃａｅ）（アブラムシ）、ワタアブラムシ（Ａｐｈｉｓ ｇｏｓｓｙｐｉｉ）（アブラムシ）、マメクロアブラムシ（Ａｐｈｉｓ ｆａｂａｅ）（アブラムシ）、メクラカメムシ科の一種（Ｌｙｇｕｓ ｓｐｐ．）（カプシッド）、ジスデルクス属の一種（Ｄｙｓｄｅｒｃｕｓ ｓｐｐ．）（カプシッド）、トビイロウンカ（Ｎｉｌａｐａｒｖａｔａ ｌｕｇｅｎｓ）（トビイロウンカ）、ツマグロヨコバイ（Ｎｅｐｈｏｔｅｔｔｉｘｃ ｉｎｃｔｉｃｅｐｓ）（リーフホッパー）、ネザラ属の一種（Ｎｅｚａｒａ ｓｐｐ．）（カメムシ）、ユースキスツス属の一種（Ｅｕｓｃｈｉｓｔｕｓ ｓｐｐ．）（カメムシ）、レプトコリサ属の一種（Ｌｅｐｔｏｃｏｒｉｓａ ｓｐｐ．）（カメムシ）、ミカンキイロアザミウマ（Ｆｒａｎｋｌｉｎｉｅｌｌａ ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ）（アザミウマ）、トリプス属の一種（Ｔｈｒｉｐｓ ｓｐｐ．）（アザミウマ）、コロラドハムシ（Ｌｅｐｔｉｎｏｔａｒｓａ ｄｅｃｅｍｌｉｎｅａｔａ）（コロラドハムシ）、メキシコワタミゾウムシ（Ａｎｔｈｏｎｏｍｕｓ ｇｒａｎｄｉｓ）（ワタミゾウムシ）、アオニジエラ属の一種（Ａｏｎｉｄｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）（カイガラムシ）、トリアロイデス属の一種（Ｔｒｉａｌｅｕｒｏｄｅｓ ｓｐｐ．）（コナジラミ）、タバココナジラミ（Ｂｅｍｉｓｉａ ｔａｂａｃｉ）（コナジラミ）、ヨーロッパアワノメイガ（Ｏｓｔｒｉｎｉａ ｎｕｂｉｌａｌｉｓ）（アワノメイガ）、スポドプテラクットラリス（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｌｉｔｔｏｒａｌｉｓ）（コットンリーフワーム（ｃｏｔｔｏｎ ｌｅａｆｗｏｒｍ））、ニセアメリカタバコガ（Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ ｖｉｒｅｓｃｅｎｓ）（ニセアメリカタバコガ）、オオタバコガ（Ｈｅｌｉｃｏｖｅｒｐａ ａｒｍｉｇｅｒａ）（オオタバコガ（ｃｏｔｔｏｎ ｂｏｌｌｗｏｒｍ））、アメリカタバコガ（Ｈｅｌｉｃｏｖｅｒｐａ ｚｅａ）（オオタバコガ（ｃｏｔｔｏｎ ｂｏｌｌｗｏｒｍ））、シレプタデロガタ（Ｓｙｌｅｐｔａ ｄｅｒｏｇａｔａ）（ワタノメイガ）、シロチョウ（Ｐｉｅｒｉｓ ｂｒａｓｓｉｃａｅ）（モンシロチョウ）、コナガ（Ｐｌｕｔｅｌｌａ ｘｙｌｏｓｔｅｌｌａ）（コナガ）、アグロティス属の一種（Ａｇｒｏｔｉｓ ｓｐｐ．）（ヨトウムシ）、ニカメイガ（Ｃｈｉｌｏ ｓｕｐｐｒｅｓｓａｌｉｓ）（ニカメイチュウ）、トノサマバッタ（Ｌｏｃｕｓｔａ ｍｉｇｒａｔｏｒｉａ）（バッタ）、オーストラリアトビバッタ（Ｃｈｏｒｔｉｏｃｅｔｅｓ ｔｅｒｍｉｎｉｆｅｒａ）（バッタ）、ディアブロティカ属の一種（Ｄｉａｂｒｏｔｉｃａ ｓｐｐ．）（ネクイムシ）、リンゴハダニ（Ｐａｎｏｎｙｃｈｕｓ ｕｌｍｉ）（リンゴハダニ）、ミカンハダニ（Ｐａｎｏｎｙｃｈｕｓ ｃｉｔｒｉ）（ミカンハダニ）、ナミハダニ（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ ｕｒｔｉｃａｅ）（ナミハダニ）、ニセナミハダニ（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ ｃｉｎｎａｂａｒｉｎｕｓ）（ニセナミハダニ）、ミカンサビダニ（Ｐｈｙｌｌｏｃｏｐｔｒｕｔａ ｏｌｅｉｖｏｒａ）（ミカンサビダニ）、チャノホコリダニ（Ｐｏｌｙｐｈａｇｏｔａｒｓｏｎｅｍｕｓ ｌａｔｕｓ）（チャノホコリダニ）、ブレビパルプス属の一種（Ｂｒｅｖｉｐａｌｐｕｓ ｓｐｐ．）（ヒメハダニ）、オウシマダニ（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ）（ウシマダニ）、アメリカイヌカクマダニ（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ）（カクマダニ）、ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓ）（ネコノミ）、リリオミザ属の一種（Ｌｉｒｉｏｍｙｚａ ｓｐｐ．）（葉もぐり虫）、イエバエ（Ｍｕｓｃａ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）（イエバエ）、ネッタイシマカ（Ａｅｄｅｓ ａｅｇｙｐｔｉ）（カ）、ハマダラカ属の一種（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ ｓｐｐ．）（カ）、イエカ属の一種（Ｃｕｌｅｘ ｓｐｐ．）（カ）、ルシリア属の一種（Ｌｕｃｉｌｌｉａ ｓｐｐ．）（クロバエ）、チャバネゴキブリ（Ｂｌａｔｔｅｌｌａ ｇｅｒｍａｎｉｃａ）（ゴキブリ）、ワモンゴキブリ（Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ ａｍｅｒｉｃａｎａ）（ゴキブリ）、トウヨウゴキブリ（Ｂｌａｔｔａ ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）（ゴキブリ）、ムカシシロアリ科のシロアリ（例えば、マストテルメス属の一種（Ｍａｓｔｏｔｅｒｍｅｓ ｓｐｐ．））、レイビシロアリ科のシロアリ（例えば、ネオテルメス属の一種（Ｎｅｏｔｅｒｍｅｓ ｓｐｐ．））、ミゾガシラシロアリ科のシロアリ（例えば、イエシロアリ（Ｃｏｐｔｏｔｅｒｍｅｓ ｆｏｒｍｏｓａｎｕｓ）、キアシシロアリ（Ｒｅｔｉｃｕｌｉｔｅｒｍｅｓ ｆｌａｖｉｐｅｓ）、ヤマトシロアリ（Ｒ．ｓｐｅｒａｔｕ）、Ｒ．ビルギニクス（Ｒ．ｖｉｒｇｉｎｉｃｕｓ）、Ｒ．ヘスペルス（Ｒ．ｈｅｓｐｅｒｕｓ）、および、Ｒ．サントネンシス（Ｒ．ｓａｎｔｏｎｅｎｓｉｓ））ならびにシロアリ科のシロアリ（例えばキイロマルガシラシロアリ（Ｇｌｏｂｉｔｅｒｍｅｓ ｓｕｌｆｕｒｅｕｓ））、アカカミアリ（Ｓｏｌｅｎｏｐｓｉｓ ｇｅｍｉｎａｔａ）（アカカミアリ）、イエヒメアリ（Ｍｏｎｏｍｏｒｉｕｍ ｐｈａｒａｏｎｉｓ）（イエヒメアリ）、ダマリニア属の一種（Ｄａｍａｌｉｎｉａ ｓｐｐ．）およびケモノホソジラミ属の一種（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｓｐｐ．）（ハジラミおよびシラミの一種）、メロイドギネ属の一種（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ ｓｐｐ．）（ネコブセンチュウ）、グロボデラ属の一種（Ｇｌｏｂｏｄｅｒａ ｓｐｐ．）およびシストセンチュウ属の一種（Ｈｅｔｅｒｏｄｅｒａ ｓｐｐ．）（シストセンチュウ）、プラチレンクス属の一種（Ｐｒａｔｙｌｅｎｃｈｕｓ ｓｐｐ．）（ネグサレセンチュウ）、ロドホラス属の一種（Ｒｈｏｄｏｐｈｏｌｕｓ ｓｐｐ．）（バナナネモグリセンチュウ）、チレンクルス属の一種（Ｔｙｌｅｎｃｈｕｌｕｓ ｓｐｐ．）（ミカンネセンチュウ）、捻転胃虫（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）（捻転胃虫）、カエノラブディティスエレガンス（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ）（センチュウ）、毛様線虫属の一種（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｓｐｐ．）（胃腸線虫の一種）、ならびに、ノハラナメクジ（Ｄｅｒｏｃｅｒａｓ ｒｅｔｉｃｕｌａｔｕｍ）（ナメクジ）が挙げられる。

【0086】

本発明は、従って、有害生物に、有害生物の場所に、または、有害生物による被害を受けやすい植物に、有害生物の防除的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を適用するステップを含む、例えば無脊椎有害生物といった動物の有害生物に対処および／またはこれを防除する方法を提供する。特に、本発明は、殺虫的に、殺ダニ的に、殺線虫的にまたは殺軟体動物的に有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を、有害生物に、有害生物の場所（好ましくは植物）に、または、有害生物による被害を受けやすい植物に適用するステップを含む、昆虫、ダニ、線虫または軟体動物に対処および／またはこれらを防除する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、昆虫、ダニまたは線虫に対して用いられることが好ましい。

【0087】

「植物」という用語は、本明細書において用いられるところ、苗、低木および高木を含む。

【0088】

作物とは、従来の交配法または遺伝子操作により、除草剤または除草剤のクラス（例えばＡＬＳ−、ＧＳ−、ＥＰＳＰＳ−、ＰＰＯ−およびＨＰＰＤ−抑制剤）に対して耐性とされた作物をも包含するとして理解されるべきである。従来の交配法により例えばイマザモックスといったイミダゾリノンに対して耐性とされた作物の例は、Ｃｌｅａｒｆｉｅｌｄ（登録商標）夏ナタネ（アブラナ）である。遺伝子操作法により除草剤に対して耐性とされた作物の例としては、商品名ＲｏｕｎｄｕｐＲｅａｄｙ（登録商標）およびＬｉｂｅｒｔｙＬｉｎｋ（登録商標）で市販されている例えばグリホサート−およびグルホシネート−耐性トウモロコシ品種が挙げられる。

【0089】

作物はまた、例えばＢｔトウモロコシ（アワノメイガに耐性）、Ｂｔ綿（メキシコワタミゾウムシに耐性）、また、Ｂｔジャガイモ（コロラドハムシに耐性）といった、遺伝子操作法によって有害な昆虫に対する耐性が与えられたものであると理解されるべきである。Ｂｔトウモロコシの例は、ＮＫ（登録商標）（Ｓｙｎｇｅｎｔａ Ｓｅｅｄｓ）のＢｔ１７６トウモロコシ交配種である。殺虫性の耐性をコードし、１種以上の毒素を発現する１種以上の遺伝子を含む遺伝子組換え植物の例は、ＫｎｏｃｋＯｕｔ（登録商標）（トウモロコシ）、Ｙｉｅｌｄ Ｇａｒｄ（登録商標）（トウモロコシ）、ＮｕＣＯＴＩＮ３３Ｂ（登録商標）（綿）、Ｂｏｌｌｇａｒｄ（登録商標）（綿）、ＮｅｗＬｅａｆ（登録商標）（ジャガイモ）、ＮａｔｕｒｅＧａｒｄ（登録商標）およびＰｒｏｔｅｘｃｔａ（登録商標）である。

【0090】

植物作物もしくはその種子材は共に、除草剤に耐性であることが可能であり、かつ、同時に、昆虫の摂食に耐性であることが可能である（「重畳的な」トランスジェニックイベント）。例えば、種子は、殺虫性Ｃｒｙ３タンパク質の発現能を有していることが可能であり、その一方で、同時にグリホサートに対して耐性である。

【0091】

作物はまた、従来の交配法もしくは遺伝子操作により得られ、および、いわゆる、出力形質（例えば向上した貯蔵安定性、高い栄養価および向上された風味）を有するものとして理解されるべきである。

【0092】

殺虫剤、殺ダニ剤、殺線虫剤または殺軟体動物剤として、式（Ｉ）の化合物を有害生物に、有害生物の場所に、または、有害生物による被害を受けやすい植物に適用するために、式（Ｉ）の化合物は、通常、式（Ｉ）の化合物に追加して、好適な不活性希釈剤またはキャリア、および、任意により、表面活性剤（ＳＦＡ）を含む組成物に配合される。ＳＦＡは、界面張力を低下させることにより界面（例えば、液体／固体、液体／空気または液体／液体界面）の特性を改変させ、これにより、他の特性（例えば分散性、乳化性および濡れ性）に変化をもたらすことが可能である化学物質である。すべての組成物（固体および液体配合物の両方）が、重量基準で、０．０００１〜９５％、より好ましくは１〜８５％、例えば５〜６０％の式（Ｉ）の化合物を含んでいることが好ましい。組成物は、一般に、式（Ｉ）の化合物が、０．１ｇ〜１０ｋｇ／ヘクタール、好ましくは１ｇ〜６ｋｇ／ヘクタール、より好ましくは１ｇ〜１ｋｇ／ヘクタールの量で適用されるような様式で、有害生物の防除に用いられる。

【0093】

種子粉衣において用いられる場合、式（Ｉ）の化合物は、種子１キログラム当たり、０．０００１ｇ〜１０ｇ（例えば０．００１ｇまたは０．０５ｇ）、好ましくは０．００５ｇ〜１０ｇ、より好ましくは０．００５ｇ〜４ｇの量で用いられる。

【0094】

他の態様において、本発明は、有害生物の防除的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む組成物であって、特に、殺虫的に、殺ダニ的に、殺線虫的にまたは殺軟体動物的に有効量の式（Ｉ）の化合物、および、これに好適なキャリアもしくは希釈剤を含む殺虫、殺ダニ、殺線虫または殺軟体動物組成物を提供する。この組成物は、殺虫、殺ダニ、殺線虫または殺軟体動物組成物であることが好ましい。

【0095】

組成物は、散布可能な粉末（ＤＰ）、可溶性粉末（ＳＰ）、水溶性顆粒（ＳＧ）、水分散性顆粒（ＷＧ）、水和剤（ＷＰ）、顆粒（ＧＲ）（遅放性または速放性）、可溶性濃縮物（ＳＬ）、油に混和性の液体（ＯＬ）、超低量液体（ＵＬ）、乳化性濃縮物（ＥＣ）、分散性濃縮物（ＤＣ）、エマルジョン（水中油型（ＥＷ）および油中水型（ＥＯ）の両方）、マイクロエマルジョン（ＭＥ）、懸濁濃縮物（ＳＣ）、エアロゾル、煙霧／燻蒸配合物、カプセル懸濁液（ＣＳ）および種子処理配合物を含む多数の配合物タイプから選択されることが可能である。いずれの事例においても、選択される配合物タイプは、想定されている特定の目的、ならびに、式（Ｉ）の化合物の物理的、化学的および生物学的特性に応じることとなる。

【0096】

散布可能な粉末（ＤＰ）は、式（Ｉ）の化合物を、１種以上の固体希釈剤（例えば天然クレイ、カオリン、葉ろう石、ベントナイト、アルミナ、モンモリロナイト、キースラガー、チョーク、珪藻土、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウム、硫黄、石灰、小麦粉、タルク、ならびに、他の有機および無機固体キャリア）と混合し、この混合物を微粉末に機械的に粉砕することにより調製され得る。

【0097】

可溶性粉末（ＳＰ）は、式（Ｉ）の化合物を、１種以上の水溶性無機塩（重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムなど）もしくは１種以上の水溶性有機固形分（多糖類など）、および、任意により、１種以上の湿潤剤、１種以上の分散剤、または、前記薬剤の混合物と混合して、水への分散性／溶解度を向上させることにより調製され得る。次いで、混合物は微粉末に粉砕される。同様の組成物が粒状化されて、水溶性顆粒（ＳＧ）が形成されてもよい。

【0098】

水和剤（ＷＰ）は、式（Ｉ）の化合物を、１種以上の固体希釈剤またはキャリア、１種以上の湿潤剤、ならびに、好ましくは、１種以上の分散剤、および、任意により、１種以上の懸濁剤と混合して、液体における分散性を促進させることにより調製され得る。次いで、混合物は微粉末に粉砕される。同様の組成物が粒状化されて、水分散性顆粒（ＷＧ）が形成されてもよい。

【0099】

顆粒（ＧＲ）は、式（Ｉ）の化合物と、１種以上の粉末固体希釈剤もしくはキャリアとの混合物を造粒することにより形成され得、または、式（Ｉ）の化合物（または、好適な薬剤中のその溶液）を多孔性の顆粒状材料（軽石、アタパルジャイトクレイ、フーラー土、キースラガー、珪藻土または粉砕されたトウモロコシ穂軸など）中に吸収させ、もしくは、式（Ｉ）の化合物（または、好適な薬剤中のその溶液）を硬質の核材料（砂、ケイ酸、炭酸塩鉱物、硫酸塩またはリン酸塩など）に吸収させ、必要に応じて乾燥させることにより予め形成されている圧縮粉顆粒から形成され得る。吸収または吸着を助けるために通常用いられる薬剤としては、溶剤（脂肪族および芳香族石油溶剤、アルコール、エーテル、ケトン、ならびに、エステルなど）および固着材（ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、デキストリン、糖質および植物油など）が挙げられる。１種以上の他の添加剤もまた顆粒中に含まれていてもよい（例えば、乳化剤、湿潤剤または分散剤）。

【0100】

分散性濃縮物（ＤＣ）は、式（Ｉ）の化合物を水、または、ケトン、アルコールあるいはグリコールエーテルなどの有機溶剤中に溶解させることにより調製され得る。これらの溶液は、表面活性剤を含有していてもよい（例えば、水による希釈を向上させるか、または、噴霧タンク中での結晶化を防止するため）。

【0101】

乳化性濃縮物（ＥＣ）または水中油型エマルジョン（ＥＷ）は、式（Ｉ）の化合物を有機溶剤（任意により、１種以上の湿潤剤、１種以上の乳化剤または前記薬剤の混合物を有する）中に溶解させることにより調製され得る。ＥＣにおいて好適に用いられる有機溶剤としては、芳香族炭化水素（ＳＯＬＶＥＳＳＯ １００、ＳＯＬＶＥＳＳＯ １５０およびＳＯＬＶＥＳＳＯ ２００（ＳＯＬＶＥＳＳＯは登録商標である）により例示されるアルキルベンゼンまたはアルキルナフタレンなど）、ケトン（シクロヘキサノンまたはメチルシクロヘキサノンなど）、および、アルコール（ベンジルアルコール、フルフリルアルコールまたはブタノールなど）、Ｎ−アルキルピロリドン（Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ−オクチルピロリドンなど）、脂肪酸のジメチルアミド（Ｃ₈〜Ｃ₁₀脂肪酸ジメチルアミドなど）、および、塩素化炭化水素が挙げられる。ＥＣ生成物は、水に添加されると自然に乳化して、適切な器具での噴霧用途が可能なほどに十分な安定性を有するエマルジョンをもたらし得る。ＥＷの調製では、液体（室温で液体ではない場合には、典型的には７０℃未満といった適切な温度で溶融されていてもよい）として、または、溶液（適切な溶剤中に溶解させることにより）で式（Ｉ）の化合物を得、次いで、得られた液体または溶液が１種以上のＳＦＡを含有する水中に、高せん断下で乳化してエマルジョンがもたらされる。ＥＷにおいて好適に用いられる溶剤としては、植物油、塩素化炭化水素（クロロベンゼンなど）、芳香族溶剤（アルキルベンゼンまたはアルキルナフタレンなど）、および、水への溶解度が低い他の適切な有機溶剤が挙げられる。

【0102】

ミクロエマルジョン（ＭＥ）は、１種以上の溶剤と１種以上のＳＦＡとのブレンドを水と混合して、熱力学的に安定な等方性液体配合物を自然にもたらすことにより調製され得る。式（Ｉ）の化合物は、最初は、水または溶剤／ＳＦＡブレンドのいずれかの中に存在している。ＭＥにおいて好適に用いられる溶剤としては、ＥＣまたはＥＷにおける使用について前述されているものが挙げられる。ＭＥは、水中油型または油中水型系のいずれかであり得（どちらの系が存在しているかは、伝導率の測定によって判定され得る）、同一の配合物中の水溶性および油溶性有害生物防除剤の混合に好適であればよい。ＭＥは、マイクロエマルジョンのままで、または、従来の水中油型エマルジョンを形成して水中に好適に希釈される。

【0103】

懸濁濃縮物（ＳＣ）は、式（Ｉ）の化合物の微細な不溶性固体粒子の水性または不水性懸濁液を含んでいてもよい。ＳＣは、式（Ｉ）の固体化合物を、好適な媒体中で、任意により１種以上の分散剤と共にボールミルまたはビーズミルにかけて、化合物の微細な粒子懸濁液をもたらすことにより調製され得る。１種以上の湿潤剤が組成物中に含まれていてもよく、懸濁剤が、粒子の沈降速度を低減するために含まれていてもよい。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、乾式ミルにかけられ、および、明細書中に上述されている薬剤を含有する水に添加されることにより、所望の最終生成物がもたらされてもよい。

【0104】

エアロゾル配合物は、式（Ｉ）の化合物および好適な噴射剤（例えばｎ−ブタン）を含む。式（Ｉ）の化合物はまた、好適な媒体（例えば水、または、ｎ−プロパノールなどの水和性の液体）中に溶解または分散されて、非加圧式の手動噴霧ポンプにおける使用のための組成物がもたらされてもよい。

【0105】

式（Ｉ）の化合物は、乾燥状態で火工混合物と混合されて、閉鎖空間において化合物を含有する煙を発生させるために好適な組成物が形成されてもよい。

【0106】

カプセル懸濁液（ＣＳ）は、ＥＷ配合物の調製と同様に調製され得るが、油滴の各々が高分子シェルに内包されており、式（Ｉ）の化合物と、任意により、これのためのキャリアまたは希釈剤とが含有されている、油滴の水性分散体が得られるような追加の重合ステージが伴う。高分子シェルは、界面重縮合反応より、もしくは、コアセルベーション手法の一方により生成され得る。組成物は式（Ｉ）の化合物の徐放をもたらし得、種子処理に用いられ得る。式（Ｉ）の化合物はまた、生分解性高分子マトリックス中に配合されて、化合物がゆっくりとした、徐放性とされてもよい。

【0107】

組成物は、１種以上の添加剤が含まれていることで組成物の生物学的性能（例えば、式（Ｉ）の化合物の濡れ性、保持性、あるいは、表面上での分布；被処理表面上での雨に対する耐性；または、摂取もしくは易動性を向上することにより）が向上されていてもよい。このような添加剤としては、表面活性剤、例えば一定の鉱油もしくは天然の植物油（大豆油およびナタネ油など）といった油系の噴霧添加剤、および、これらと他の生体活性増強（ｂｉｏ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）補助剤（式（Ｉ）の化合物の作用を補助もしくは改変し得る処方成分）とのブレンドが挙げられる。

【0108】

式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、乾燥種子処理調用粉末（ＤＳ）、水溶性粉末（ＳＳ）、あるいは、スラリー処理用の水分散性粉末（ＷＳ）を含む粉末組成物、または、流動性濃縮物（ＦＳ）、溶液（ＬＳ）、あるいは、カプセル懸濁液（ＣＳ）を含む液体組成物といった種子処理剤として用いられるために配合されてもよい。ＤＳ、ＳＳ、ＷＳ、ＦＳおよびＬＳ組成物の調製は、それぞれ、上述したＤＰ、ＳＰ、ＷＰ、ＳＣおよびＤＣ組成物の調製ときわめて類似している。種子を処理するための組成物は、種子への組成物の接着を補助する薬剤を含み得る（例えば、鉱油またはフィルム形成性バリア）。

【0109】

湿潤剤、分散剤および乳化剤は、カチオン性、アニオン性、両性またはノニオン性の表面ＳＦＡであり得る。

【0110】

好適なカチオン性のＳＦＡとしては、第４級アンモニウム化合物（例えばセチルトリメチルアンモニウムブロミド）、イミダゾリン、および、アミン塩が挙げられる。

【0111】

好適なアニオン性ＳＦＡとしては、脂肪酸のアルカリ金属塩、脂肪族モノエステルの硫酸塩（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、スルホン化芳香族化合物の塩（例えばドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、ブチルナフタレンスルホネート、および、ジ−イソプロピル−ナフタレンスルホン酸ナトリウムとトリ−イソプロピル−ナフタレンスルホン酸ナトリウムとの混合物）、エーテル硫酸塩、アルコールエーテル硫酸塩（例えばナトリウムラウレス−３−スルフェート）、エーテルカルボキシレート（例えばナトリウムラウレス−３−カルボキシレート）、リン酸エステル（例えば、ラウリルアルコールと四リン酸との反応といった１種以上の脂肪族アルコールとリン酸（主にモノエステル）または五酸化リン（主にジ−エステル）との反応からの生成物；また、これらの生成物はエトキシル化されていてもよい）、スルホスクシナメート、パラフィンまたはオレフィンスルホン酸塩、タウレートおよびリグノスルホネートが挙げられる。

【0112】

好適な両性ＳＦＡとしては、ベタイン、プロピオネート、および、グリシネートが挙げられる。

【0113】

好適なノニオン性のＳＦＡとしては、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、ブチレンオキシド、または、これらの混合物などのアルキレンオキシドと、脂肪族アルコール（オレイルアルコールまたはセチルアルコールなど）もしくはアルキルフェノール（オクチルフェノール、ノニルフェノールまたはオクチルクレゾールなど）との縮合物；長鎖脂肪酸またはヘキシトール無水物由来の部分エステル；前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物；ブロックポリマー（エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドを含む）；アルカノールアミド；単純エステル（例えば脂肪酸ポリエチレングリコールエステル）；アミンオキシド（例えばラウリルジメチルアミンオキシド）；ならびに、レシチンが挙げられる。

【0114】

好適な懸濁剤としては、親水性コロイド（多糖類、ポリビニルピロリドンまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースなど）および膨潤粘土（ベントナイトまたはアタパルジャイトなど）が挙げられる。

【0115】

式（Ｉ）の化合物は、有害生物防除化合物を適用する公知の手段のいずれかによって適用されればよい。例えば、式（Ｉ）の化合物は、配合された状態もしくは未配合の状態で、有害生物に、または、有害生物の場所（有害生物の棲息地、または、有害生物に侵襲されやすい栽培植物など）に、または、群葉、茎、枝あるいは根を含む植物のいずれかの部位に、植える前の種子に、または、植物が成長しているか、もしくは、植えられる他の媒体（根の周囲の土壌、一般的な土壌、田面水または水耕栽培システムなど）に直接的に適用され得るか、または、式（Ｉ）の化合物は、噴霧され、散布され、浸漬により適用され、クリームもしくはペースト配合物として適用され、気化されて適用され、あるいは、土壌もしくは水環境中の組成物（顆粒状組成物もしくは水溶性バッグに充填された組成物など）の分布もしくは取込みを介して適用され得る。

【0116】

式（Ｉ）の化合物はまた、植物に注入されるか、または、電気式噴霧技術または他の低体積法を用いて植生に噴霧されるか、または、土地または大気潅漑システムにより適用されればよい。

【0117】

水性調製物（水溶液または分散体）として用いられる組成物は、一般に、有効成分を高い割合で含有している濃縮物の形態で提供され、この濃縮物は水に加えられてから使用される。ＤＣ、ＳＣ、ＥＣ、ＥＷ、ＭＥ、ＳＧ、ＳＰ、ＷＰ、ＷＧおよびＣＳを含んでいてもよいこれらの濃縮物は、度々、長期にわたる保管に耐え、このような保管の後に、水に加えられて、従来の噴霧器具による適用が可能であるよう十分な時間均質なままである水性調製物を形成することが可能であることが要求される。このような水性調製物は、用いられる目的に応じて様々な量の式（Ｉ）の化合物（例えば０．０００１〜１０重量％）を含有し得る。

【0118】

式（Ｉ）の化合物は、肥料（例えば窒素−、カリウム−またはリン−含有肥料）との混合物において用いられ得る。好適な配合物タイプは肥料の顆粒を含む。混合物は、２５重量％以下の式（Ｉ）の化合物を含有していることが好ましい。

【0119】

本発明はまた、従って、肥料および式（Ｉ）の化合物を含む肥料組成物を提供する。

【0120】

本発明の組成物は、例えば微量元素といった生物学的活性を有している他の化合物、または、殺菌・殺カビ活性を有しているか、もしくは、植物の成長を調整する活性、除草活性、殺虫活性、殺線虫活性、あるいは、殺ダニ活性を備えている化合物を含有していてもよい。

【0121】

式（Ｉ）の化合物は、組成物の単独有効成分であり得、または、式（Ｉ）の化合物は、例えば殺虫剤、殺菌・殺カビ剤あるいは除草剤といった有害生物防除剤、または、適切な場合には共力剤もしくは植物成長調節剤などの１種以上の追加の有効成分と混合されていてもよい。追加の有効成分は、幅広い範囲の活性もしくはその場所での高い持続性；式（Ｉ）の化合物の活性の補助もしくは活性の補完（例えば、効果速度を高めることにより、もしくは、忌避性を克服すことにより）；または、個々の成分への耐性の発生の克服もしくは防止の助力を有する組成物を提供し得る。特定の追加の有効成分は、組成物の意図された実用性に応じることとなる。好適な有害生物防除剤の例としては、以下が挙げられる。
ａ）ペルメトリン、シペルメトリン、フェンバレレート、エスフェンバレレート、デルタメトリン、シハロトリン（特にλ−シハロトリンおよびγシハロトリン）、ビフェントリン、フェンプロパトリン、シフルトリン、テフルトリン、魚類に無害なピレスロイド（例えばエトフェンプロクス）、天然ピレトリン、テトラメトリン、Ｓ−ビオアレトリン、フェンフルトリン、プラレトリンまたは５−ベンジル−３−フリルメチル−（Ｅ）−（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（２−オキソチオラン−３−イリデンメチル）シクロプロパンカルボキシレートなどのピレスロイド；
ｂ）プロフェノホス、スルプロホス、アセフェート、メチルパラチオン、アジンホス−メチル、デメトン−ｓ−メチル、ヘプテノホス、チオメトン、フェナミホス、モノクロトホス、プロフェノホス、トリアゾホス、メタミドホス、ジメトエート、ホスファミドン、マラチオン、クロルピリホス、ホサロン、テルブホス、フェンスルホチオン、フォノホス、ホレート、ホキシム、ピリミホス−メチル、ピリミホス−エチル、フェニトロチオン、ホスチアゼートまたはダイアジノンなどの有機リン酸エステル；
ｃ）ピリミカーブ、トリアザメート、クロエトカルブ、カルボフラン、フラチオカルブ、エチオフェンカルブ、アルジカルブ、チオフロックス、カルボスルファン、ベンジオカルブ、フェノブカルブ、プロポキスル、メソミルまたはオキサミルなどのカルバメート（アリールカルバメートを含む）；
ｄ）ジフルベンズロン、トリフルムロン、ヘキサフルムロン、フルフェノクスロン、ルフェヌロンまたはクロルフルアズロンなどのベンゾイル尿素；
ｅ）シヘキサチン、酸化フェンブタスズまたはアゾシクロチンなどの有機錫化合物；
ｆ）テブフェンピラドおよびフェンピロキシメートなどのピラゾール；
ｇ）例えばアバメクチン、エマメクチン安息香酸塩、イベルメクチン、ミルベマイシン、スピノサド、アザジラクチンあるいはスピネトラムといったアベルメクチンもしくはミルベマイシンなどのマクロライド；
ｈ）ホルモンまたはフェロモン；
ｉ）エンドスルファン（特にα−エンドスルファン）、ベンゼンヘキサクロリド、ＤＤＴ、クロルダンまたはディルドリンなどの有機塩素化合物；
ｊ）クロルジメホルムまたはアミトラズなどのアミジン；
ｋ）クロルピクリン、ジクロロプロパン、臭化メチルまたはメタムなどの燻蒸剤；
ｌ）イミダクロプリド、チアクロプリド、アセタミプリド、ニテンピラム、ジノテフラン、チアメトキサム、クロチアニジン、ニチアジンまたはフロニカミドなどのネオニコチノイド化合物；
ｍ）テブフェノジド、クロマフェノジドまたはメトキシフェノジドなどのジアシルヒドラジン；
ｎ）ジオフェノランまたはピリプロキシフェンなどのジフェニルエーテル；
ｏ）インドキサカルブ；
ｐ）クロルフェナピル；
ｑ）ピメトロジン；
ｒ）スピロテトラマト、スピロジクロフェンまたはスピロメシフェン；
ｓ）フルベンジアミド、クロラントラニリプロール（リナキシピル（登録商標））またはシアントラニリプロールなどのジアミド；
ｔ）スルホキサフロル；または
ｕ）メタフルミゾン；
ｖ）フィプロニルおよびエチプロール；
ｗ）ピリフルキナゾン（Ｐｙｒｉｆｌｕｑｉｎａｚｏｎ）；
ｘ）ブプロフェジン；または
ｙ）４−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミノ］−５Ｈ−フラン−２−オン（独国特許第１０２００６０１５４６７号明細書）。

【0122】

上記に列挙した有害生物防除剤の主たる化学分類に追加して、組成物の意図された実用性に適切な場合には、特定の標的を有する他の有害生物防除剤が組成物において採用されてもよい。例えば、特定の作物に選択的な殺虫剤であって、イネにおいて用いられる、例えばステムボーラー（ｓｔｅｍｂｏｒｅｒ）に特異的な殺虫剤（カルタップなど）またはホッパー（ｈｏｐｐｅｒ）に特異的な殺虫剤（ブプロフェジンなど）が採用され得る。あるいは、特定の昆虫種／ステージに特異的な殺虫剤または殺ダニ剤もまた組成物に含まれていてもよい（例えば、クロフェンテジン、フルベンジミン、ヘキシチアゾクスあるいはテトラジホンなどの殺ダニ性卵幼虫駆除剤；ジコホルもしくはプロパルギットなどの殺ダニ運動阻害剤；ブロモプロピレートもしくはクロロベンジレートなどの殺ダニ剤；または、ヒドラメチルノン、シロマジン、メトプレン、クロルフルアズロンあるいはジフルベンズロンなどの成長調節剤）。

【0123】

本発明の組成物に含まれていてもよい殺菌・殺カビ化合物の例は、（Ｅ）−Ｎ−メチル−２−［２−（２，５−ジメチルフェノキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−イミノアセタミド（ＳＳＦ−１２９）、４−ブロモ−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−スルホンアミド、α−［Ｎ−（３−クロロ−２，６−キシリル）−２−メトキシアセタミド］−γ−ブチロラクトン、４−クロロ−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ｐ−トリルイミダゾール−１−スルホンアミド（ＩＫＦ−９１６、シアミダゾスルファミド）、３−５−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−エチル−１−メチル−２−オキソプロピル）−４−メチルベンザミド（ＲＨ−７２８１、ゾキサミド）、Ｎ−アリル−４，５，−ジメチル−２−トリメチルシリルチオフェン−３−カルボキサミド（ＭＯＮ６５５００）、Ｎ−（１−シアノ−１，２−ジメチルプロピル）−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−プロピオンアミド（ＡＣ３８２０４２）、Ｎ−（２−メトキシ−５−ピリジル）−シクロプロパンカルボキサミド、アシベンゾラル（ＣＧＡ２４５７０４）（例えばアシベンゾラル−Ｓ−メチル）、アラニカルブ、アルジモルフ、アニラジン、アザコナゾール、アゾキシストロビン、ベナラキシル、ベノミル、ベンチアバリカルブ、ビロキサゾール、ビテルタノール、ビキサフェン、ブラストサイジンＳ、ボスカリド、ブロムコナゾール、ブピリメート、カプタホール、キャプタン、カルベンダジム、カルベンダジムクロルヒドレート、カルボキシン、カプロパミド、カルボン、ＣＧＡ ４１３９６、ＣＧＡ ４１３９７、キノメチオネート、クロロタロニル、クロロゾリネート、クロジラコン、オキシ塩化銅、オキシキノレート銅、硫酸銅、タル油酸銅およびボルドー液などの銅含有化合物、シクルフェナミド（ｃｙｃｌｕｆｅｎａｍｉｄ）、シモキサニル、シプロコナゾール、シプロジニル、デバカルブ、ジ−２−ピリジルジスルフィド１，１’−ジオキシド、ジクロフルアニド、ジクロメジン、ジクロラン、ジエトフェンカルブ、ジフェンコナゾール、ジフェンゾコート、ジフルメトリム、Ｏ，Ｏ−ジ−イソ−プロピル−Ｓ−ベンジルチオリン酸塩、ジメフルアゾール、ジメトコナゾール、ジメトモルフ、ジメチリモール、ジニコナゾール、ジノカップ、ジチアノン、ドデシルジメチル塩化アンモニウム、ドデモルフ、ドジン、ドグアジン、エディフェンホス、エポキシコナゾール、エチリモール、エチル−（Ｚ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（［メチル（メチル−チオエチリデンアミノ−オキシカルボニル）アミノ］チオ）−β−アラニネート、エトリジアゾール、ファモキサドン、フェンアミドン（ＲＰＡ４０７２１３）、フェナリモル、フェンブコナゾール、フェンフラム、フェンヘキサミド（ＫＢＲ２７３８）、フェンピクロニル、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、酢酸トリフェニルスズ、トリフェニルスズヒドロキシド、フェルバム、フェリムゾン、フルアジナム、フルジオキソニル、フルメトベル、フルオピラム、フルオキサストロビン、フルオロイミド、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルトラニル、フルトリアホール、フルキサピロキサド、ホルペット、フベリダゾール、フララキシル、フラメトピル、グアザチン、ヘキサコナゾール、ヒドロキシイソキサゾール、ヒメキサゾール、イマザリル、イミベンコナゾール、イミノクタジン、イミノクタジン三酢酸塩、イプコナゾール、イプロベンホス、イプロジオン、イプロバリカルブ（ＳＺＸ０７２２）、イソプロパニルブチルカルバメート、イソプロチオラン、イソピラザム、カスガマイシン、クレソキシム−メチル、ＬＹ１８６０５４、ＬＹ２１１７９５、ＬＹ２４８９０８、マンコゼブ、マンジプロパミド、マンネブ、メフェノキサム、メタラキシル、メパニピリム、メプロニル、メタラキシル、メトコナゾール、メチラム、メチラム−亜鉛、メトミノストロビン、ミクロブタニル、ネオアソジン、ジメチルジチオカルバミン酸ニッケル、ニトロタル−イソ−プロピル、ヌアリモル、オフレース、有機水銀化合物、オキサジキシル、オキサスルフロン、オキソリン酸、オキスポコナゾール、オキシカルボキシン、ペフラゾエート、ペンコナゾール、ペンシクロン、ペンフルフェン、ペンチオピラド、フェナジンオキシド、ホセチル−Ａｌ、リン酸、フタリド、ピコキシストロビン（ＺＡ１９６３）、ｐｏｌｙｏｘｉｎＤ、ポリラム、プロベナゾール、プロクロラズ、プロシミドン、プロパモカルブ、プロピコナゾール、プロピネブ、プロピオン酸、プロチオコナゾール、ピラゾホス、ピリフェノックス、ピリメタニル、ピラクロストロビン、ピロキロン、ピロキシフル、ピロールニトリン、第４級アンモニウム化合物、キノメチオネート、キノキシフェン、キントゼン、セダキサン、シプコナゾール（Ｆ−１５５）、５塩化石炭酸ナトリウム、スピロキサミン、ストレプトマイシン、硫黄、テブコナゾール、テクロフタラム、テクナゼン、テトラコナゾール、チアベンダゾール、チフルザミド、２−（チオシアノメチルチオ）ベンゾチアゾール、チオファネート−メチル、チラム、チミベンコナゾール、トルコホス−メチル、トリルフルアニド、トリアジメホン、トリアジメノール、トリアズブチル、トリアゾキシド、トリシクラゾール、トリデモルフ、トリフロキシストロビン（ＣＧＡ ２７９２０２）、トリホリン、トリフルミゾール、トリチコナゾール、バリダマイシンＡ、ｖａｐａｍ、ビンクロゾリン、ジネブおよびジラム、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４’−メチルスルファニル−ビフェニル−２−イル）−アミド、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−ジクロロメチレン−３−エチル−１−メチル−インダン−４−イル）−アミド、ならびに、１，３−ジメチル−４Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−メトキシ−１−メチル−エチル］−アミドである。

【0124】

式（Ｉ）の化合物は、種子伝染性真菌性病害、土壌伝播性真菌性病害または葉真菌性病害に対する植物の保護のために土壌、ピートまたは他の発根培地と混合されてもよい。

【0125】

組成物における使用に好適な共力剤の例としては、ピペロニルブトキシド、セサメックス、サフロキサンおよびドデシルイミダゾールが挙げられる。

【0126】

組成物において好適に含まれる除草剤および植物−成長調節剤は、意図される標的および要求される効果に応じることとなる。

【0127】

含まれていてもよいイネ選択性除草剤の例はプロパニルである。綿において用いられる植物成長調節剤の例はＰＩＸ（商標）である。

【0128】

いくつかの混合物は、同一の従来の配合物タイプには容易には適さないような、顕著に異なる物理的特性、化学的特性または生物学的特性を有する有効成分を含んでいてもよい。これらの状況においては、他の配合物タイプが調製されてもよい。例えば、１種の有効成分が不水溶性の固体であり、他のものが不水溶性の液体である場合、それにもかかわらず、固体有効成分を懸濁液に分散させ（ＳＣのものと同様の調製を用いて）、一方で、液体有効成分をエマルジョンとして分散させる（ＥＷのものと同様の調製を用いて）ことにより、有効成分の各々を同一の連続した水性相中に分散させることが可能であり得る。得られる組成物はサスポエマルジョン（ＳＥ）配合物である。

【0129】

本発明の化合物は動物の衛生分野においても有用であり、例えば、これらは、動物中の、もしくは、動物上の寄生性無脊椎有害生物に対して、より好ましくは寄生性無脊椎有害生物に対して用いられ得る。有害生物の例としては、線虫、吸虫、条虫、ハエ、ダニ、トリック（ｔｒｉｃｋ）、シラミ、ノミ、カメムシおよびウジが挙げられる。動物は非ヒト動物であり、例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、あるいは、ロバといった例えば農業に関連する動物、または、例えばイヌもしくはネコといった伴侶動物である。

【0130】

さらなる態様において、本発明は、治療処置法における使用のための本発明の化合物を提供する。

【0131】

さらなる態様において、本発明は、有害生物の防除的に有効な量の本発明の化合物を投与するステップを含む動物中もしくは動物上の寄生性無脊椎有害生物を防除する方法に関する。投与は、例えば経口投与、非経口投与、または、例えば動物の体表への外部投与投与であり得る。さらなる態様において、本発明は、動物中もしくは動物上の寄生性無脊椎有害生物を防除するための本発明の化合物に関する。さらなる態様において、本発明は、動物中もしくは動物上の寄生性無脊椎有害生物を防除するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。

【0132】

さらなる態様において、本発明は、動物が生息する環境に有害生物の防除的に有効な量の本発明の化合物を投与するステップを含む寄生性無脊椎有害生物を防除する方法に関する。

【0133】

さらなる態様において、本発明は、動物に有害生物の防除的に有効な量の本発明の化合物を投与するステップを含む寄生性無脊椎有害生物から動物を保護する方法に関する。さらなる態様において、本発明は、寄生性無脊椎有害生物からの動物の保護において使用される本発明の化合物に関する。さらなる態様において、本発明は、寄生性無脊椎有害生物から動物を保護するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。

【0134】

さらなる態様において、本発明は、動物に有害生物の防除的に有効な量の本発明の化合物を投与するステップを含む寄生性無脊椎有害生物に悩まされている動物を処置する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、寄生性無脊椎有害生物に悩まされている動物の処置において使用される本発明の化合物に関する。さらなる態様において、本発明は、寄生性無脊椎有害生物に悩まされている動物を処置する薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。

【0135】

さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に好適な賦形物を含む医薬組成物を提供する。

【0136】

本発明の化合物は、単独で、もしくは、１種以上の他の生物学的に有効な成分との組み合わせで用いられ得る。

【0137】

一態様において、本発明は、有害生物の防除的に有効な量の成分Ａと有害生物の防除的に有効な量の成分Ｂとを含み、成分Ａが本発明の化合物であり、および、成分Ｂが以下に記載の化合物である複合生成物を提供する。

【0138】

本発明の化合物は、駆虫薬薬剤との組み合わせで用いられ得る。このような駆虫薬としては、欧州特許第３５７４６０号明細書、欧州特許第４４４９６４号明細書および欧州特許第５９４２９１号明細書に記載されているとおり、イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エピリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチンおよびミルベマイシン誘導体などの化合物の大環式ラクトンクラスから選択される化合物が挙げられる。追加の駆虫薬としては、米国特許第５０１５６３０号明細書、国際公開第９４１５９４４号パンフレットおよび国際公開第９５２２５５２号パンフレットに記載されているものなどの半合成および生合成アベルメクチン／ミルベマイシン誘導体が挙げられる。追加の駆虫薬としては、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オキシフェンダゾール、オキシベンダゾール、パルベンダゾール、および、このクラスの他の構成要素などのベンズイミダゾールが挙げられる。追加の駆虫薬としては、イミダゾチアゾール、および、テトラミソール、レバミゾール、パモ酸ピランテル（ｐｙｒａｎｔｅｌ ｐａｍｏａｔｅ）、オキサンテルまたはモランテルなどのテトラヒドロピリミジンが挙げられる。追加の駆虫薬としては、トリクラベンダゾールおよびクロルスロンなどのフルキシド、ならびに、プラジカンテルおよびエプシプランテルなどのセストサイド（ｃｅｓｔｏｃｉｄｅ）が挙げられる。

【0139】

本発明の化合物は、パラヘルクアミド／マルクホルチンクラスの駆虫薬の誘導体および類似体、ならびに、米国特許第５４７８８５５号明細書、米国特許第４６３９７７１号明細書および独国特許第１９５２０９３６号明細書に開示されているものなどの抗寄生虫性オキサゾリンとの組み合わせで用いられ得る。

【0140】

本発明の化合物は、国際公開第９６１５１２１号パンフレットに記載されている一般的なクラスのジオキソモルホリン抗寄生虫性薬剤の誘導体および類似体との組み合わせで、また、国際公開第９６１１９４５号パンフレット、国際公開第９３１９０５３号パンフレット、国際公開第９３２５５４３号パンフレット、欧州特許第６２６３７５号明細書、欧州特許第３８２１７３号明細書、国際公開第９４１９３３４号パンフレット、欧州特許第３８２１７３号明細書、および、欧州特許第５０３５３８号明細書に記載のものなどの駆虫活性環式デプシペプチドとの組み合わせで用いられ得る。

【0141】

本発明の化合物は、他の外寄生生物撲滅薬；例えば、フィプロニル；ピレスロイド；有機リン酸エステル；ルフェヌロンなどの昆虫成長調節剤；テブフェノジド等などのエクジソンアゴニスト；イミダクロプリド等などのネオニコチノイドとの組み合わせで用いられ得る。

【0142】

本発明の化合物は、例えば国際公開第９５／１９３６３号パンフレットまたは国際公開第０４／７２０８６号パンフレットに記載のものといったテルペンアルカロイドであって、特にこれらに開示の化合物との組み合わせで用いられ得る。

【0143】

本発明の化合物が組み合わされて用いられ得るこのような生物学的に有効な化合物の他の例としては、これらに限定されることはないが、以下が挙げられる。

【0144】

有機リン酸エステル：アセフェート、アザメチホス、アジンホス−エチル、アジンホス−メチル、ブロモホス、ブロモホス−エチル、カズサホス、クロルエトキシホス、クロルピリホス、クロルフェンビンホス、クロルメホス、デメトン、デメトン−Ｓ−メチル、デメトン−Ｓ−メチルスルホン、ジアリホス、ダイアジノン、ジクロルボス、ジクロトホス、ジメトエート、ジスルホトン、エチオン、エトプロホス、エトリムホス、ファンファー、フェナミホス、フェニトロチオン、フェンスルホチオン、フェンチオン、フルピラゾホス、フォノホス、ホルモチオン、ホスチアゼート、ヘプテノホス、イサゾホス、イソチオエート、イソキサチオン、マラチオン、メタクリホス、メタミドホス、メチダチオン、メチル−パラチオン、メビンホス、モノクロトホス、ナレド、オメトエート、オキシデメトン−メチル、パラオキソン、パラチオン、パラチオン−メチル、フェントエート、ホサロン、ホスホラン、ホスホカルブ、ホスメット、ホスファミドン、ホレート、ホキシム、ピリミホス、ピリミホス−メチル、プロフェノホス、プロパホス、プロエタムホス、プロチオホス、ピラクロホス、ピリダペンチオン、キナルホス、スルプロホス、テメホス、テルブホス、テブピリムホス、テトラクロルビンホス、チメトン（ｔｈｉｍｅｔｏｎ）、トリアゾホス、トリクロルホン、バミドチオン。

【0145】

カルバメート：アラニカルブ、アルジカルブ、２−ｓｅｃ−ブチルフェニルメチルカルバメート、ベンフラカルブ、カルバリル、カルボフラン、カルボスルファン、クロエトカルブ、エチオフェンカルブ、フェノキシカルブ、フェンチオカルブ、フラチオカルブ、ＨＣＮ−８０１、イソプロカルブ、インドキサカルブ、メチオカルブ、メソミル、５−メチル−ｍ−クメニルブチリル（メチル）カルバメート、オキサミル、ピリミカーブ、プロポキスル、チオジカルブ、チオファノックス、トリアザメート、ＵＣ−５１７１７。

【0146】

ピレスロイド：アクリナチン（ａｃｒｉｎａｔｈｉｎ）、アレトリン、アルファメトリン（ａｌｐｈａｍｅｔｒｉｎ）、５−ベンジル−３−フリルメチル（Ｅ）−
（１Ｒ）−シス−２，２−ジメチル−３−（２−オキソチオラン−３−イリデンメチル）シクロプロパンカルボキシレート、ビフェントリン、β−シフルトリン、シフルトリン、α−シペルメトリン、β−シペルメトリン、ビオアレトリン、ビオアレトリン（（Ｓ）−シクロペンチル異性体）、ビオレスメトリン、ビフェントリン、ＮＣＩ−８５１９３、シクロプロトリン、シハロトリン、シチトリン、シフェノトリン、デルタメトリン、エムペントリン、エスフェンバレレート、エトフェンプロクス、フェンフルトリン、フェンプロパトリン、フェンバレレート、フルシトリネート、フルメトリン、フルバリネート（Ｄ異性体）、イミプロトリン、シハロトリン、λ−シハロトリン、ペルメトリン、フェノトリン、プラレトリン、ピレトリン（天然生成物）、レスメスリン、テトラメトリン、トランスフルトリン、θ−シペルメトリン、シラフルオフェン、ｔ−フルバリネート、テフルトリン、トラロメトリン、ζ−シペルメトリン。

【0147】

節足動物成長調節剤：ａ）キチン合成抑制剤：ベンゾイル尿素：クロルフルアズロン、ジフルベンズロン、フルアズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルムロン、ルフェヌロン、ノバルロン、テフルベンズロン、トリフルムロン、ブプロフェジン、ジオフェノラン、ヘキシチアゾクス、エトキサゾール、クロルフェンタジン；ｂ）エクジソンアンタゴニスト：ハロフェノジド、メトキシフェノジド、テブフェノジド；ｃ）ジュベノイド：ピリプロキシフェン、メトプレン（Ｓ−メトプレンを含む）、フェノキシカルブ；ｄ）脂質生合成抑制剤：スピロジクロフェン。

【0148】

他の抗寄生虫薬：アセキノシル、アミトラズ、ＡＫＤ−１０２２、ＡＮＳ−１１８、アザジラクチン、バチルスチューリンゲンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）、ベンサルタップ、ビフェナゼート、ビナパクリル、ブロモプロピレート、ＢＴＧ−５０４、ＢＴＧ−５０５、カンフェクロール、カルタップ、クロロベンジレート、クロルジメホルム、クロルフェナピル、クロマフェノジド、クロチアニジン（ｃｌｏｔｈｉａｎｉｄｉｎｅ）、シロマジン、ジアクロデン、ジアフェンチウロン、ＤＢＩ−３２０４、ジナクチン、ジヒドロキシメチルジヒドロキシピロリジン、ジノブトン、ジノカップ、エンドスルファン、エチプロール、エトフェンプロクス、フェナザキン、フルマイト、ＭＴＩ−８００、フェンピロキシメート、フルアクリピリム、フルベンジミン、フルブロシトリネート、フルフェンジン、フルフェンプロックス、フルプロキシフェン、ハロフェンプロックス（ｈａｌｏｆｅｎｐｒｏｘ）、ヒドラメチルノン、ＩＫＩ−２２０、カネマイト、ＮＣ−１９６、ニームガード、ニジノルテルフラン、ニテンピラム、ＳＤ−３５６５１、ＷＬ−１０８４７７、ピリダリル、プロパルギット、プロトリフェンブト、ピメトロジン（ｐｙｍｅｔｈｒｏｚｉｎｅ）、ピリダベン、ピリミジフェン、ＮＣ−１１１１、Ｒ−１９５、ＲＨ−０３４５、ＲＨ−２４８５、ＲＹＩ−２１０、Ｓ−１２８３、Ｓ−１８３３、ＳＩ−８６０１、シラフルオフェン、シロマジン、スピノサド、テブフェンピラド、テトラジホン、テトラナクチン（ｔｅｔｒａｎａｃｔｉｎ）、チアクロプリド、チオシクラム、チアメトキサム、トルフェンピラド、トリアザメート、トリエトキシスピノシン、トリナクチン、ベルブチン、ベルタレク、ＹＩ−５３０１。

【0149】

殺菌・殺カビ剤：アシベンゾラル、アルジモルフ、アンプロピルホス、アンドプリム、アザコナゾール、アゾキシストロビン、ベナラキシル、ベノミル、ビアラホス、ブラストサイジン−Ｓ、ボルドー液、ブロムコナゾール、ブピリメート、カプロパミド、カプタホール、キャプタン、カルベンダジム、クロルフェナゾール、クロロネブ、クロルピクリン、クロロタロニル、クロゾリネート、オキシ塩化銅、銅塩、シフルフェナミド、シモキサニル、シプロコナゾール、シプロジニル、シプロフラム、ＲＨ−７２８１、ジクロシメット、ジクロブトラゾール、ジクロメジン、ジクロラン、ジフェンコナゾール、ＲＰ−４０７２１３、ジメトモルフ、ドモキシストロビン（ｄｏｍｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、ジニコナゾール、ジニコナゾール−Ｍ、ドジン、エディフェンホス、エポキシコナゾール、ファモキサドン、フェンアミドン、フェナリモル、フェンブコナゾール、フェンカラミド、フェンピクロニル、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、酢酸トリフェニルスズ、フルアジナム、フルジオキソニル、フルメトベル（ｆｌｕｍｅｔｏｖｅｒ）、フルモルフ／フルモルリン、トリフェニルスズヒドロキシド、フルオキサストロビン、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルトラニル、フルトリアホール、ホルペット、ホセチル−アルミニウム、フララキシル、フラメタピル（ｆｕｒａｍｅｔａｐｙｒ）、ヘキサコナゾール、イプコナゾール、イプロベンホス、イプロジオン、イソプロチオラン、カスガマイシン、クルソキシム（ｋｒｓｏｘｉｍ）−メチル、マンコゼブ、マンネブ、メフェノキサム、メプロニル、メタラキシル、メトコナゾール、メトミノストロビン／フェノミノストロビン、メトラフェノン、ミクロブタニル、ネオ−アソジン、ニコビフェン、オリザストロビン、オキサジキシル、ペンコナゾール、ペンシクロン、プロベナゾール、プロクロラズ、プロパモカルブ、プロピオコナゾール、プロキナジド、プロチオコナゾール、ピリフェノックス、ピラクロストロビン、ピリメタニル、ピロキロン、キノキシフェン、スピロキサミン、硫黄、テブコナゾール、テトラコナゾール（ｔｅｔｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、チアベンダゾール、チフルザミド、チオファネート−メチル、チラム、チアジニル、トリアジメホン、トリアジメノール、トリシクラゾール、トリフロキシストロビン、トリチコナゾール、バリダマイシン、ビンクロジン。

【0150】

生物剤：バチルスチューリンゲンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ ｓｓｐ ａｉｚａｗａｉ，ｋｕｒｓｔａｋｉ）、バチルスチューリンゲンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）デルタエンドトキシン、バキュロウイルス、昆虫病原性バクテリア、ウイルスおよび真菌。

【0151】

殺菌剤：クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ストレプトマイシン。

【0152】

他の生物剤：エンロフロキサシン、フェバンテル、ペネタメート、モロキシカム、セファレキシン、カナマイシン、ピモベンダン、クレンブテロール、オメプラゾール、チアムリン、ベナゼプリル、ピリプロール、セフキノム、フロルフェニコール、ブセレリン、セフォベシン、ツラスロマイシン、セフチオウル（ｃｅｆｔｉｏｕｒ）、カルプロフェン、メタフルミゾン、プラジカランテル（ｐｒａｚｉｑｕａｒａｎｔｅｌ）、トリクラベンダゾール。

【0153】

他の有効成分と組み合わされて用いられる場合、本発明の化合物は、好ましくは、イミダクロプリド、エンロフロキサシン、プラジカンテル、パモ酸ピランテル（ｐｙｒａｎｔｅｌ ｅｍｂｏｎａｔｅ）、フェバンテル、ペネタメート、モロキシカム、セファレキシン、カナマイシン、ピモベンダン、クレンブテロール、フィプロニル、イベルメクチン、オメプラゾール、チアムリン、ベナゼプリル、ミルベマイシン、シロマジン、チアメトキサム、ピリプロール、デルタメトリン、セフキノム、フロルフェニコール、ブセレリン、セフォベシン、ツラスロマイシン、セフチオウル（ｃｅｆｔｉｏｕｒ）、セラメクチン、カルプロフェン、メタフルミゾン、モキシデクチン、メトプレン（Ｓ−メトプレンを含む）、クロルスロン、ピランテル、アミトラズ、トリクラベンダゾール、アベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エピリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、ネマデクチン、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オキシフェンダゾール、オキシベンダゾール、パルベンダゾール、テトラミソール、レバミゾール、パモ酸ピランテル（ｐｙｒａｎｔｅｌ ｐａｍｏａｔｅ）、オキサンテル、モランテル、トリクラベンダゾール、エプシプランテル、フィプロニル、ルフェヌロン、エクジソンまたはテブフェノジド；より好ましくは、エンロフロキサシン、プラジカンテル、パモ酸ピランテル（ｐｙｒａｎｔｅｌ ｅｍｂｏｎａｔｅ）、フェバンテル、ペネタメート、モロキシカム、セファレキシン、カナマイシン、ピモベンダン、クレンブテロール、オメプラゾール、チアムリン、ベナゼプリル、ピリプロール、セフキノム、フロルフェニコール、ブセレリン、セフォベシン、ツラスロマイシン、セフチオウル（ｃｅｆｔｉｏｕｒ）、セラメクチン、カルプロフェン、モキシデクチン、クロルスロン、ピランテル、エピリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、ネマデクチン、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オキシフェンダゾール、オキシベンダゾール、パルベンダゾール、テトラミソール、レバミゾール、パモ酸ピランテル（ｐｙｒａｎｔｅｌ ｐａｍｏａｔｅ）、オキサンテル、モランテル、トリクラベンダゾール、エプシプランテル、ルフェヌロンまたはエクジソン；さらにより好ましくは、エンロフロキサシン、プラジカンテル、パモ酸ピランテル（ｐｙｒａｎｔｅｌ ｅｍｂｏｎａｔｅ）、フェバンテル、ペネタメート、モロキシカム、セファレキシン、カナマイシン、ピモベンダン、クレンブテロール、オメプラゾール、チアムリン、ベナゼプリル、ピリプロール、セフキノム、フロルフェニコール、ブセレリン、セフォベシン、ツラスロマイシン、セフチオウル（ｃｅｆｔｉｏｕｒ）、セラメクチン、カルプロフェン、モキシデクチン、クロルスロンまたはピランテルとの組み合わせで用いられる。

【0154】

特に注目すべきは、追加の有効成分が、式Ｉの化合物とは異なる作用部位を有している組み合わせである。一定の事例において、同様の防除範囲を有しているが、異なる作用部位を有している少なくとも１種の他の寄生性無脊椎有害生物防除有効成分との組み合わせが耐性管理に関して特に有利となる。それ故、本発明の複合生成物は、有害生物の防除的に有効な量の式Ｉの化合物と、同様の防除範囲を有しているが異なる作用部位を有している有害生物の防除的に有効な量の少なくとも１種の追加の寄生性無脊椎有害生物防除有効成分とを含み得る。

【0155】

当業者は、環境中において、および、生理的条件下において、化学化合物の塩はその対応する非塩形態と平衡にあるため、塩は、非塩形態の生物学的実用性を共有することを認識している。それ故、本発明の化合物の広く多様な塩（および、本発明の有効成分と組み合わされて用いられる有効成分）が無脊椎有害生物および動物寄生虫の防除に有用であり得る。塩としては、臭化水素酸、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、酢酸、酪酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、プロピオン酸、サリチル酸、酒石酸、４−トルエンスルホン酸または吉草酸などの無機酸もしくは有機酸との酸付加塩が挙げられる。本発明の化合物はＮ−オキシドをも含む。従って、本発明は、そのＮ−オキシドおよび塩を含む本発明の化合物と、そのＮ−オキシドおよび塩を含む追加の有効成分との組み合わせを含む。

【0156】

動物衛生において用いられる組成物はまた、配合助剤、および、当業者に配合物助剤として既知である添加剤（これらのいく種かは固体希釈剤、液体希釈剤または界面活性剤としても機能するとみなされ得る）を含有していてもよい。このような配合助剤および添加剤は：ｐＨ（緩衝剤）、プロセス中の発泡（ポリオルガノシロキサンなどの消泡剤）、有効成分の沈降（懸濁剤）、粘度（チクソトロープ性増粘剤）、容器内の微生物性の増殖（抗菌剤）、生成物の凍結（不凍剤）、色（染料／顔料分散体）、洗浄性（塗膜形成剤または展着剤）、蒸発（蒸発遅延剤）、および、他の配合物属性を制御し得る。塗膜形成剤としては、例えば、ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマーおよびワックスが挙げられる。配合助剤および添加剤の例としては、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ ’ｓ第２巻：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，年刊国際および北米版，ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．発行；ならびに、国際公開第０３／０２４２２２号パンフレットに列挙されているものが挙げられる。

【0157】

本発明の化合物は、他の補助剤を伴わずに適用されることが可能であるが、ほとんどの場合、１種以上の有効成分を好適なキャリア、希釈剤および界面活性剤と共に含むと共に、おそらくは、想定される最終用途に応じて食品と組み合わされた配合物で適用されるであろう。適用方法の一つでは、複合生成物の水分散体または精製油溶液の噴霧が伴う。噴霧油、噴霧油濃縮物、拡展展着剤、補助剤、他の溶剤、および、ピペロニルブトキシドなどの共力剤との組成物が、度々、化合物の効力を増強させる。このような噴霧剤は、缶、ボトルまたは他の容器などの噴霧容器から、ポンプにより、または、例えば加圧エアロゾル噴霧缶といった加圧容器から放出させることにより適用されることが可能である。このような噴霧組成物は、例えば、噴霧、ミスト、泡、煙または霧といった種々の形態をとることが可能である。それ故、このような噴霧組成物は、場合によって、噴射剤、発泡剤等をさらに含んでいることが可能である。注目すべきは、有害生物の防除的に有効な量の本発明の化合物およびキャリアを含む噴霧組成物である。このような噴霧組成物の一実施形態は、有害生物の防除的に有効な量の本発明の化合物および噴射剤を含む。代表的な噴射剤としては、これらに限定されないが、メタン、エタン、プロパン、ブタン、イソブタン、ブテン、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、ペンテン、ヒドロフルオロカーボン、クロロフルオロカーボン、ジメチルエーテル、および、前述のものの混合物が挙げられる。注目すべきは、蚊、ブユ、サシバエ、メクラアブ、アブ、大型のハチ（ｗａｓｐ）、スズメバチ（ｙｅｌｌｏｗ ｊａｃｋｅｔ）、スズメバチ（ｈｏｒｎｅｔ）、マダニ、クモ、アリ、ナット等からなる群から選択される少なくとも１種の寄生性無脊椎有害生物（個別にまたは組み合わせで）の防除に用いられる噴霧組成物（および、噴霧容器から分取されるこのような噴霧組成物を利用する方法）である。

【0158】

動物寄生虫の防除は、ホスト動物の体表（例えば、肩、腋窩、腹部、大腿の内側部分）に寄生する外部寄生虫、および、ホスト動物の体内（例えば、胃、腸管、肺、血管、皮下リンパ組織）に寄生する内部寄生虫の防除を含む。外部寄生性または病害伝搬性有害生物としては、例えば、ツツガムシ、マダニ、シラミ、蚊、ハエ、ダニおよびノミが挙げられる。内部寄生虫としては、イヌ糸状虫、鉤虫および蠕虫が挙げられる。本発明の化合物は、外部寄生性有害生物の対処に特に好適であり得る。本発明の化合物は、動物における寄生虫による侵襲または感染の全身および／または非全身防除に好適であり得る。

【0159】

本発明の化合物は、野生動物、家畜、および、農作業用動物を含む対象動物に侵襲する寄生性無脊椎有害生物の対処に好適であり得る。家畜は、食品もしくは繊維などの製品を作るために、または、その労働力のために農業環境において意図的に飼育された家畜動物を称するために用いられる用語（単数形または複数形で）であり；家畜の例としては、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ロバ、ラクダ、バッファロー、ウサギ、雌鳥、シチメンチョウ、カモおよびガチョウ（例えば、食肉、乳、バター、卵、毛皮、皮革、羽毛および／または毛糸のために飼育された）が挙げられる。寄生虫に対処することにより、致死率および性能低下（食肉、乳、毛糸、皮革、卵等の観点で）が低減され、従って、本発明の化合物の適用では、より経済的で単純な動物の畜産が実現される。

【0160】

本発明の化合物は、伴侶動物およびペット（例えば、イヌ、ネコ、飼い鳥および観賞魚）、リサーチおよび実験用動物（例えば、ハムスター、テンジクネズミ、ラットおよびマウス）、ならびに、動物園、野生の棲息地および／または野生環境において飼育されている動物に感染する無脊椎有害寄生性生物に対処するために好適であり得る。

【0161】

本発明の実施形態において、動物は、好ましくは脊椎動物であり、および、より好ましくは哺乳類、鳥類または魚類である。特定の実施形態において、対象動物は、哺乳類（ヒトなどの大型類人猿を含む）である。他の哺乳類標的としては、霊長類（例えば、サル）、ウシ亜科（例えば、ウシまたは酪牛）、ブタ（例えば、ブタ（ｈｏｇ）またはブタ（ｐｉｇ））、ヒツジ（例えば、ヤギまたはヒツジ）、ウマ科（例えば、ウマ）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、イエネコ）、ラクダ、シカ、ロバ、バッファロー、アンテロープ、ウサギ、およびげっ歯類（例えば、テンジクネズミ、リス、ラット、マウス、スナネズミ、およびハムスター）が挙げられる。鳥類としては、ガン・カモ科（ハクチョウ、カモおよびガチョウ）、ハト科（例えば、ハト（ｄｏｖｅ）およびハト（ｐｉｇｅｏｎ））、キジ科（例えば、パートリッジ、ライチョウおよびシチメンチョウ）、テシエンニーデ（Ｔｈｅｓｉｅｎｉｄａｅ）（例えば、ニワトリ）、オウム類（例えば、インコ、コンゴウインコ、およびオウム）、猟鳥、および、走禽類（例えば、ダチョウ）が挙げられる。

【0162】

本発明の化合物により処置もしくは保護された鳥は、商業的または非商業的鳥類飼養に関連していることが可能である。これらは、とりわけ、ハクチョウ、ガチョウおよびカモなどのガン・カモ科、ハト（ｄｏｖｅ）およびドバトなどのハト科、パートリッジ、ライチョウおよびシチメンチョウなどのキジ科、ニワトリなどのテシエンニーデ（Ｔｈｅｓｉｅｎｉｄａｅ）、ならびに、インコ、コンゴウインコおよび、ペットまたはコレクタ市場用に飼育されたオウムなどのオウム類を含む。

【0163】

本発明の目的に関して、「魚類」という用語は、特に限定はされないが、魚類のテレオスティ（Ｔｅｌｅｏｓｔｉ）類、すなわち、硬骨魚を含むと理解される。テレオスティ（Ｔｅｌｅｏｓｔｉ）類にはサケ目（サケ科を含む）とスズキ目（クロマス科を含む）との両方が包含される。処置を受ける可能性のある魚類の例としては、とりわけ、サケ科、ハタ科、タイ科、カワスズメ科、および、クロマス科が挙げられる。

【0164】

他の動物もまた本発明の方法から利益を受けることが想定され、有袋類（カンガルーなど）、爬虫類（養殖されているカメなど）、および、寄生生物による感染または侵襲の処置もしくは予防において本発明の方法が安全であり、かつ、効果的である他の経済的に重要な飼育動物が含まれる。

【0165】

有害生物の防除的に有効な量の本発明の化合物の保護されるべき動物への投与により防除される寄生性無脊椎有害生物の例としては、外寄生生物（節足動物、ダニ等）および内寄生生物（蠕虫、例えば、線虫、吸虫、条虫、鈎頭虫等）が挙げられる。

【0166】

一般に寄生虫症と記載される病害または病害群は、蠕虫として知られる寄生性のワームによる動物ホストの感染による。「蠕虫」という用語は、線虫、吸虫、条虫および鈎頭虫を含んでいることが意味される。寄生虫症は、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコおよび家禽などの家畜動物において流行しており、重大な経済問題である。

【0167】

蠕虫のうち、線虫と記載されるワームの群は、動物の種々の種に広範な、そして、時には重篤な感染をもたらす。

【0168】

本発明の化合物によって処置されることが予期される線虫としては、特にこれらに限定されないが、以下の属：アカントケイロネマ属、アエルロストロンギルス属、鉤虫属、住血線虫属、アスカリディア属、回虫属、ブルギア属、ブノストムム属、毛頭虫属、チャベルチア属、クーペリア属、クレノソーマ属、ディクチオカウルス属、ジオクトフィーメ（Ｄｉｏｃｔｏｐｈｙｍｅ）、ジペタロネーマ属、裂頭条虫属、イヌ糸状虫属、ドラクンクルス属、エンテロビウス属、フィラロイデス属、捻転胃虫属、ヘテラキス属、ラゴキルアスカリス属、ロア糸状虫属、マンソネラ属、ムエレリウス属、アメリカ鉤虫属、ネマトジルス属、腸結節虫属、オステルタジア属、蟯虫属、パラフィラリア属、パラスカリス属、フィサロプテラ属、プロトストロギルス属、セタリア属、スピロセルカ属、ステファノフィラリア属、糞線虫属、ストロンギルス属、テラジア属、トキサスカリス属、トキソカラ属、旋毛虫属、トリコネマ属、毛様線虫属、鞭虫属、ウンシナリア属およびブケレリア属が挙げられる。

【0169】

上記のうち、上記で参照される動物に感染する線虫の最も一般的な属は、捻転胃虫属、毛様線虫属、オステルタジア属、ネマトジルス属、クーペリア属、回虫属、ブノストムム属、腸結節虫属、チャベルチア属、鞭虫属、ストロンギルス属、トリコネマ属、ディクチオカウルス属、毛頭虫属、ヘテラキス属、トキソカラ属、アスカリディア属、蟯虫属、鉤虫属、ウンシナリア属、トキサスカリス属およびパラスカリス属である。ネマトジルス属、クーペリア属および腸結節虫属などのこれらのうちのある種は主に腸管に侵襲する一方で、捻転胃虫属およびオステルタジア属などの他のものは胃においてより多く見られ、また、ディクチオカウルス属などの他のものは肺において見つかる。さらに他の寄生虫は、心臓および血管、皮下およびリンパ組織等などの他の組織に存在している可能性がある。

【0170】

本発明および本発明の方法により処置されると推定される吸虫としては、特に限定されないが、以下の属：アラリア属、ファスキオラ属、ナノフィエタス属、オピストルキス属、肺吸虫属および住血吸虫属が挙げられる。

【0171】

本発明および本発明の方法により処置されると推定される条虫としては、特に限定されないが、以下の属：裂頭条虫属、ジプリジウム属、スピロメトラ属およびテニア属が挙げられる。

【0172】

ヒトの胃腸管の寄生虫の最も一般的な属は、鉤虫属、アメリカ鉤虫属、回虫属、ストロンギーハイデス属（Ｓｔｒｏｎｇｙ ｈｉｄｅｓ）、旋毛虫属、毛頭虫属、鞭虫属およびエンテロビウス属である。血液または他の組織および胃腸管外の器官において見られる寄生虫の他の医学上重要な属は、ブケレリア属、ブルギア属、オンコセルカ属およびロア糸状虫属、および、ドラクンクルス属、ならびに、腸管外ステージの腸内寄生虫糞線虫属および旋毛虫属などのフィラリア虫である。

【0173】

数多くの他の蠕虫属および種は技術分野において公知であり、これらはまた、本発明の化合物によって処置されると想定される。これらは、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ，第１巻，Ｈｅｌｍｉｎｔｈｓ，Ｅ．Ｊ．Ｌ．Ｓｏｕｌｓｂｙ，Ｆ．Ａ． Ｄａｖｉｓ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．；Ｈｅｌｍｉｎｔｈｓ，Ａｒｔｈｒｏｐｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｚｏａ（Ｍｏｎｎｉｇ’ｓ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｎｔｏｍｏｌｏｇｙの第６版），Ｅ．Ｊ．Ｌ．Ｓｏｕｌｓｂｙ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｃｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．においてかなり詳細に示されている。

【0174】

本発明の化合物は、多数の動物外寄生生物（例えば、ほ乳類および鳥類の節足外寄生生物）に対して有効であり得る。

【0175】

昆虫およびダニ有害生物としては、例えば、ハエおよび蚊、ダニ、マダニ、シラミ、ノミ、カメムシ、寄生性ウジ等などの刺咬昆虫が挙げられる。

【0176】

成虫のハエとしては、例えば、ノサシバエまたはノサシバエ（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ ｉｒｒｉｔａｎｓ）、アブまたはアブ属の一種（Ｔａｂａｎｕｓ ｓｐｐ．）、サシバエまたはサシバエ（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ）、ブユまたはブユ属の一種（Ｓｉｍｕｌｉｕｍ ｓｐｐ．）、メクラアブまたはメクラアブ属の一種（Ｃｈｒｙｓｏｐｓ ｓｐｐ．）、シラミバエまたはヒツジシラミバエ（Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ ｏｖｉｎｕｓ）、および、ツェツェバエまたはツェツェバエ属の一種（Ｇｌｏｓｓｉｎａ ｓｐｐ．）が挙げられる。寄生性のハエのウジとしては、例えば、ヒツジバエ（ヒツジバエ（Ｏｅｓｔｒｕｓ ｏｖｉｓ）およびウサギヒフバエ属の一種（Ｃｕｔｅｒｅｂｒａ ｓｐｐ．））、クロバエまたはフェニシア属の一種（Ｐｈａｅｎｉｃｉａ ｓｐｐ．）、ラセン虫またはラセンウジバエ（Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ ｈｏｍｉｎｉｖｏｒａｘ）、ウシバエまたはヒフバエ属の一種（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｓｐｐ．）、フリースワーム、および、ウマのウマバエが挙げられる。蚊としては、例えば、イエカ属の一種（Ｃｕｌｅｘ ｓｐｐ．）、ハマダラカ属の一種（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ ｓｐｐ．）、および、ヤブカ属の一種（Ａｅｄｅｓ ｓｐｐ．）が挙げられる。

【0177】

ダニとしては、ニワトリダニ、デルマルファニッサスガルファリナルファエ（Ｄｅｒｍａｌｐｈａｎｙｓｓｕｓ ｇａｌｐｈａｌｌｉｎａｌｐｈａｅ）などの例えば、虫気門類ダニ（ｍｅｓｏｓｔｉｇｍａｔｉｄｓ）といったメソスティグムアルファタルファの一種（Ｍｅｓｏｓｔｉｇｍａｌｐｈａｔａｌｐｈａ ｓｐｐ．）；例えば、サルファルコプテススカルファビエイ（Ｓａｌｐｈａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｃａｌｐｈａｂｉｅｉ）といったヒゼンダニ科の一種（Ｓａｒｃｏｐｔｉｄａｅ ｓｐｐ．）などのヒゼンダニまたは疥癬ダニ；ウシショクヒヒゼンダニ（Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ ｂｏｖｉｓ）およびヒツジキュウセンヒゼンダニ（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｏｖｉｓ）を含むキュウセンダニ科の一種（Ｐｓｏｒｏｐｔｉｄａｅ ｓｐｐ．）などのキュウセンヒゼンダニ；例えば北米ツツガムシ（Ｔｒｏｍｂｉｃｕｌａｌｐｈａ ａｌｐｈａｌｆｒｅｄｄｕｇｅｓｉ）といった例えば、ツツガムシ科の一種（Ｔｒｏｍｂｉｃｕｌｉｄａｅ ｓｐｐ．）といったツツガムシが挙げられる。

【0178】

マダニとしては、例えばアルガルファス属の一種（Ａｒｇａｌｐｈａｓ ｓｐｐ．）およびカズキダニ属の一種（Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｏｓ ｓｐｐ．）といったヒメダニ科の一種（Ａｒｇａｓｉｄａｅ ｓｐｐ．）を含む軟マダニ；マダニ科の一種（Ｉｘｏｄｉｄａｅ ｓｐｐ．）、例えばリピセファルファルスサングイネウス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）、アメリカイヌカクマクダニ（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ）、アンダーソンカクマクダニ（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ａｎｄｅｒｓｏｎｉ）、アムブリオンマアメリカヌム（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ）、クロアシマダニ（Ｉｘｏｄｅｓ ｓｃａｐｕｌａｒｉｓ）、および、他のコイタマダニの一種（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．）（上記のウシマダニ属の一種（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ）を含む）を含む硬マダニが例えば挙げられる。

【0179】

シラミとしては、例えば、タンカクハジラミ属の一種（Ｍｅｎｏｐｏｎ ｓｐｐ．）およびボビコーラ属の一種（Ｂｏｖｉｃｏｌａ ｓｐｐ．）といった例えばシラミ；ハジラミ、例えば、ブタジラミ属の一種（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｓｐｐ．）、ケモノホソジラミ属の一種（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｓｐｐ．）、および、ソレノポテス属の一種（Ｓｏｌｅｎｏｐｏｔｅｓ ｓｐｐ．）が挙げられる。

【0180】

ノミとしては、例えば、イヌノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｃａｎｉｓ）およびネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓ）などのイヌノミ属の一種（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｓｐｐ．）；ケオプスネズミノミ（Ｘｅｎｏｐｓｙｌｌａ ｃｈｅｏｐｉｓ）などのネズミノミ属の一種（Ｘｅｎｏｐｓｙｌｌａ ｓｐｐ．）；ならびに、ヒトノミ（Ｐｕｌｅｘ ｉｒｒｉｔａｎｓ）などのヒトノミ属の一種（Ｐｕｌｅｘ ｓｐｐ．）が挙げられる。

【0181】

カメムシとしては、例えば、トコジラミ（Ｃｉｍｉｃｉｄａｅ）または例えば、トコジラミ（Ｃｉｍｅｘ ｌｅｃｔｕｌａｒｉｕｓ）；オオサシガメ（ｋｉｓｓｉｎｇ ｂｕｇ）としても知られるオオサシガメ（ｔｒｉａｔｏｍｉｄ ｂｕｇ）を含むオオサシガメ亜科の一種（Ｔｒｉａｔｏｍｉｎａｅ ｓｐｐ．）；例えば、ベネズエラサシガメ（Ｒｈｏｄｎｉｕｓ ｐｒｏｌｉｘｕｓ）およびサシガメ属の一種（Ｔｒｉａｔｏｍａ ｓｐｐ．）が挙げられる。

【0182】

一般に、ハエ、ノミ、シラミ、蚊、ブユ、ダニ、マダニおよび蠕虫は、家畜および伴侶動物の分野に多大な損失をもたらす。また、節足動物寄生虫はヒトにとって不快であり、病原生物をヒトおよび動物に媒介する可能性がある。

【0183】

数多くの他の寄生性無脊椎有害生物が技術分野において公知であり、また、発明の化合物によって処置されることが予期される。これらは、Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｅｎｔｏｍｏｌｏｇｙ，Ｄ．Ｓ．Ｋｅｔｔｌｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＡＮＤ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ Ｔｏｒｏｎｔｏ；Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ａｒｔｈｒｏｐｏｄ Ｐｅｓｔｓ ｏｆ Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｒ．Ｏ．Ｄｒｕｍｍａｎｄ，Ｊ．Ｅ．Ｇｅｏｒｇｅ，およびＳ．Ｅ．Ｋｕｎｚ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＩａ．にかなり詳細に列挙されている。

【0184】

本発明の化合物はまた：ノサシバエ（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ（Ｌｙｐｅｒｏｓｉａ）ｉｒｒｉｔａｎｓ）（ノサシバエ）、ブユ属の一種（Ｓｉｍｕｌｉｕｍ ｓｐｐ．）（ブユ）、ツェツェバエ属の一種（Ｇｌｏｓｓｉｎａ ｓｐｐ．）（ツェツェバエ）、ヒドロテアイリタンス（Ｈｙｄｒｏｔａｅａ ｉｒｒｉｔａｎｓ）（ヘッドフライ（ｈｅａｄ ｆｌｙ））、ムスカオータムナリス（Ｍｕｓｃａ ａｕｔｕｍｎａｌｉｓ）（イエバエの一種（ｆａｃｅ ｆｌｙ））、イエバエ（Ｍｕｓｃａ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）（イエバエ）、モレリアシンプレックス（Ｍｏｒｅｌｌｉａ ｓｉｍｐｌｅｘ）（スイートフライ（ｓｗｅａｔ ｆｌｙ））、タバナス属の一種（Ｔａｂａｎｕｓ ｓｐｐ．）（アブ）、ウシバエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｂｏｖｉｓ）、キスジウシバエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｌｉｎｅａｔｕｍ）、ヒロズキンバエ（Ｌｕｃｉｌｉａ ｓｅｒｉｃａｔａ）、ヒツジキンバエ（Ｌｕｃｉｌｉａ ｃｕｐｒｉｎａ）（グリーンブローフライ（ｇｒｅｅｎ ｂｌｏｗｆｌｙ））、カリフォラ属の一種（Ｃａｌｌｉｐｈｏｒａ ｓｐｐ．）（クロバエ）、プロトフォルミアの一種（Ｐｒｏｔｏｐｈｏｒｍｉａ ｓｐｐ．）、ヒツジバエ（Ｏｅｓｔｒｕｓ ｏｖｉｓ）（ナーサルボットフライ）、サシバエ属の一種（Ｃｕｌｉｃｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）（ヌカカ）、ウマシラミバエ（Ｈｉｐｐｏｂｏｓｃａ ｅｑｕｉｎｅ）、ウマバエ（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、アトアカウマバエ（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌｉｓ）およびムネアカウマバエ（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ ｎａｓａｌｉｓ）などのハエ；ウシハジウラミ（Ｂｏｖｉｃｏｌａ（Ｄａｍａｌｉｎｉａ）ｂｏｖｉｓ）、ウマハジラミ（Ｂｏｖｉｃｏｌａ ｅｑｕｉ）、ウマジラミ（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ａｓｉｎｉ）、ネコハジラミ（Ｆｅｌｉｃｏｌａ ｓｕｂｒｏｓｔｒａｔｕｓ）、ヘテロドックススピニゲル（Ｈｅｔｅｒｏｄｏｘｕｓ ｓｐｉｎｉｇｅｒ）、イヌジラミ（Ｌｉｇｎｏｎａｔｈｕｓ ｓｅｔｏｓｕｓ）およびイヌハジラミ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｃｔｅｓ ｃａｎｉｓ）などのシラミ；ヒツジシラミバエ（Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ ｏｖｉｎｕｓ）などのシラミバエ；ならびに、キュウセンヒゼンダニ属の一種（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｓｐｐ．）、サルコプテススカベイ（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｃａｂｅｉ）、ウシショクヒヒゼンダニ（Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ ｂｏｖｉｓ）、ウマニキビダニ（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｅｑｕｉ）、ツメダニ属の一種（Ｃｈｅｙｌｅｔｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ネコショウヒゼンダニ（Ｎｏｔｏｅｄｒｅｓ ｃａｔｉ）、ツツガムシ属の一種（Ｔｒｏｍｂｉｃｕｌａ ｓｐｐ．）およびミミダニ（Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓ ｃｙａｎｏｔｉｓ）（ミミダニ）などのダニを含む外寄生生物に対しても有効であり得る。

【0185】

本発明の処置は、例えば、錠剤、カプセル、飲料、水薬調製物、粒質物、ペースト、丸薬、経飼料法、あるいは、座薬の形態での経腸投与により；または、例えば、注射（筋肉内、皮下、静脈、腹腔内を含む）もしくは移植などによる非経口投与により；または、鼻噴投与などによる従来の手段により成される。

【0186】

本発明の化合物が追加の生物学的に有効な成分との組み合わせで適用される場合、これらは、例えば個別の組成物として別々に投与されてもよい。この場合、生物学的に有効な成分は同時に、または、順次に投与されればよい。あるいは、生物学的に有効な成分は１種の組成物の成分であり得る。

【0187】

本発明の化合物は、例えば皮下または経口投与される緩効性配合物中に、徐放形態で投与され得る。

【0188】

典型的には、本発明の殺寄生虫組成物は、任意により、追加の生物学的に有効な成分、または、そのＮ−オキシドもしくは塩との、意図された投与経路（例えば、経口もしくは注射などの非経口投与）に対して、および、標準的な技法に従って選択された賦形物および助剤を含む１種以上の薬学的にもしくは獣医学的に許容可能なキャリアを伴う組み合わせで、本発明の化合物を含む。加えて、好適なキャリアは、ｐＨおよび含水量に関連する安定性などの考察を含む、組成物中の１種以上の有効成分との親和性に基づいて選択される。従って、注目すべきは、寄生虫的に有効量の本発明の化合物を、任意により、追加の生物学的に有効な成分および少なくとも１種のキャリアとの組み合わせで含む、寄生性有害無脊椎生物から動物を保護するための本発明の化合物である。

【0189】

静脈、筋肉内および皮下注射を含む非経口投与のために、本発明の化合物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョン中に配合されることが可能であり、および、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの補助剤を含有していてもよい。

【0190】

本発明の化合物はまた、大量注射または大量注射用に配合され得る。注射用の医薬組成物としては、好ましくは、医薬品配合物の技術分野において公知であるとおり他の賦形物または助剤を含有する生理学的に適合した緩衝剤中の有効成分（例えば有効な化合物の塩）の水溶性形態の水溶液が挙げられる。また、有効な化合物の懸濁液は、親油性ビヒクル中に調製され得る。好適な親油性ビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、エチルオレアートおよびトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、または、リポソームなどの材料が挙げられる。

【0191】

水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を高める物質を含有していてもよい。注射用配合物は、例えばアンプルまたは多用量容器中といった単位投与量形態で提供されてもよい。あるいは、有効成分は、使用前に例えば滅菌発熱性物質除去水といった好適なビヒクルと共に構成に供される粉末形態であってもよい。

【0192】

前述の配合物に追加して、本発明の化合物はデポ調剤として配合されてもよい。このような長時間作用型配合物は、移植（例えば、皮下または筋肉内）により、または、筋肉内または皮下注射により投与され得る。

【0193】

本発明の化合物は、好適な高分子または疎水性材料と共に（例えば、薬理学的に許容可能な油とのエマルジョンで）、イオン交換樹脂と共に、または、特に限定されないが、難溶性の塩などの難溶性の誘導体として、この投与経路のために配合されていてもよい。

【0194】

吸入による投与のために、本発明の化合物は、加圧充填またはネブライザ、および、例えば、特に限定されないが、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンあるいは二酸化炭素といった好適な噴射剤を用いる、エアロゾル噴霧の形態で送達されることが可能である。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、定量が送達されるようバルブを備えていることにより制御され得る。

【0195】

吸入器または注入器において用いられる例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物の粉末混合物、および、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤を含有して配合されていてもよい。

【0196】

本発明の化合物は、経口投与および摂食からの全身アベイラビリティをもたらす有利な薬物動態学的特性および薬力学的特性を有していてもよい。従って、保護されるべき動物による摂食の後の、血流における殺寄生虫的に有効な濃度の本発明の化合物が、ノミ、マダニおよびシラミなどの吸血有害生物から処置された動物を保護し得る。従って、注目すべきは、経口投与用の形態での寄生性無脊椎有害生物から動物を保護するための組成物である（すなわち、殺寄生虫的有効量の本発明の化合物に追加して、経口投与および濃厚飼料キャリアに好適なバインダおよび充填材から選択される１種以上のキャリアを含む）。

【0197】

溶液（最も容易に吸収され安い形態）、エマルジョン、懸濁液、ペースト、ゲル、カプセル、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、第一胃内滞留および飼料／水／リックブロックの形態での経口投与のために、本発明の化合物は、糖質および糖質誘導体（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプン）、セルロースおよび誘導体（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルヒドロキシセルロース）、タンパク質誘導体（例えば、ゼイン、膠）、ならびに、合成ポリマー（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン）などの経口投与組成物に好適であると技術分野において公知であるバインダ／充填材と共に配合されることが可能である。所望の場合には、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、崩壊剤（例えば、架橋ポリビニルピロリジノン、寒天、アルギン酸）および染料もしくは顔料を添加することが可能である。また、ペーストおよびゲルは、度々、組成物と口腔との接触を維持して、容易に吐き出されないよう補助するための接着剤（例えば、アカシア、アルギン酸、ベントナイト、セルロース、キサンタンガム、コロイド状マグネシウムケイ酸アルミニウム）を含有している。

【0198】

一実施形態において、本発明の組成物は、咀嚼および／または食用生成物（例えば、咀嚼用処置または食用錠剤）に配合される。このような生成物は、理想的には、本発明の化合物の経口投与が容易となるよう、保護されるべき動物によって好まれる味、テクスチャおよび／または芳香を有している。

【0199】

殺寄生虫組成物が濃厚飼料の形態である場合、キャリアは、典型的には、高性能飼料、飼料穀類またはタンパク質濃縮物から選択される。

【0200】

このような濃厚飼料含有組成物は、殺寄生虫有効成分に追加して、動物の健康もしくは成長を促進し、屠殺される動物からの肉質、または、その他の家畜学への有用性を向上する添加剤を含んでいることが可能である。

【0201】

これらの添加剤は、例えば、ビタミン、抗生物質、化学療法剤、静菌剤、静菌・静カビ剤、コクシジウム抑制剤およびホルモンを含んでいることが可能である。

【0202】

本発明の化合物はまた、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を用いて、座薬または停留浣腸などの肛門直腸組成物に配合されてもよい。

【0203】

本発明の方法のための配合物は、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）などの抗酸化剤を含んでいてもよい。抗酸化剤は、一般に、０．１〜５パーセント（ｗｔ／ｖｏｌ）の量で存在する。配合物のいく種かは、特にスピノサドが含まれている場合、活性薬剤を溶解させるためにオレイン酸などの溶解剤を必要とする。これらのポアオン配合物において用いられる一般的な展着剤としては、ミリスチン酸イソプロピル、イソプロピルパルミテート、飽和Ｃ₁₂〜Ｃ₁₈脂肪族アルコールのカプリル酸／カプリン酸エステル、オレイン酸、オレイルエステル、エチルオレアート、トリグリセリド、シリコーンオイルおよびジプロピレングリコールメチルエーテルが挙げられる。本発明の方法用のポアオン配合物は公知の技術に従って調製される。ポアオンが溶液である場合、殺寄生虫剤／殺虫剤が、必要に応じて加熱および攪拌を用いながら、キャリアまたはビヒクルと混合される。補助的なもしくは追加の処方成分を活性薬剤とキャリアとの混合物に添加することが可能であり、または、これらは、キャリアの添加前に活性薬剤と混合されることが可能である。エマルジョンまたは懸濁液の形態でのポアオン配合物は、公知の技術を用いて同様に調製される。

【0204】

比較的疎水性の医薬品化合物のための他の送達系が採用され得る。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬用のビヒクルまたはキャリアの送達の周知の例である。加えて、ジメチルスルホキシドなどの有機溶剤が必要な場合には用いられてもよい。

【0205】

効果的な寄生性無脊椎有害生物の防除に必要とされる適用量（例えば、「有害生物防除的に有効な量」）は、防除されるべき寄生性無脊椎有害生物の種、有害生物のライフサイクル、ライフステージ、そのサイズ、場所、時季、ホスト作物もしくは動物、摂食挙動、交配挙動、環境水分、温度等などの要因に応じることとなる。当業者は、所望のレベルの寄生性無脊椎有害生物防除に必要な有害生物防除的に有効な量を容易に判定することが可能である。

【0206】

獣医学的用途においては通常、本発明の化合物は、特に、寄生性無脊椎有害生物から保護されるべき恒温動物といった動物に、有害生物防除的に有効な量で投与される。

【0207】

有害生物防除的に有効な量は、標的寄生性無脊椎有害生物の発生もしくは活動を低減させる観察可能な効果を達成するために必要な有効成分の量である。当業者は、有害生物防除的に有効な用量は、本発明の方法に有用な種々の化合物および組成物、所望される有害生物防除効果および期間、標的寄生性無脊椎有害生物種、保護されるべき動物、適用形態等について様々であることが可能であり、特定の結果を達成するために必要とされる量は、単純な実験を通じて判定されることが可能であることを認めるであろう。

【0208】

動物への経口または非経口投与について、好適な間隔で投与される本発明の組成物の用量は、典型的には、動物の体重を基準として、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、および、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲である。

【0209】

本発明の組成物の動物への好適な投与間隔は、約毎日〜約毎年の範囲である。注目すべきは、約毎週〜約６月に一回の範囲の投与間隔である。特に注目すべきは、毎月の投与間隔である（すなわち、化合物を動物に毎月一回投与する）。

【0210】

以下の実施例は例示的であり、本発明を限定することはない。

【実施例】

【0211】

このセクションにおいては以下の略語を用いた：ｓ＝一重項；ｂｓ＝幅広の一重項；ｄ＝二重項；ｄｄ＝二重項の二重項；ｄｔ＝二重項の三重項；ｔ＝三重項、ｔｔ＝三重項の三重項、ｑ＝四重項、ｓｅｐｔ＝七重項；ｍ＝多重項；Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｐｒ＝プロピル；Ｂｕ＝ブチル；Ｍ．ｐ．＝融点；ＲＴ＝保持時間、［Ｍ＋Ｈ］⁺＝カチオン分子の分子量、［Ｍ−Ｈ］^-＝アニオン分子の分子量。

【0212】

以下のＬＣ−ＭＳ法を用いて化合物を特徴付けた。

【0213】

【表4】

【0214】

【表5】

【0215】

【表6】

【0216】

【表7】

【0217】

【表8】

【0218】

【表9】

【0219】

【表10】

【0220】

【表11】

【0221】

【表12】

【0222】

【表13】

【0223】

実施例１：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ−［１，２］ジチオラン−４−イル−２−メチル−ベンズアミド（化合物Ａ１）

【化12】

【0224】

ステップＡ：チオ酢酸Ｓ−（３−アセチルスルファニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）エステル

【化13】

【0225】

ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のメタンスルホン酸２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メタンスルホニルオキシ−プロピルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９８年），（８），１１１３〜１１１８ページ）とジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のチオ酢酸カリウム（６８５ｍｇ）とを一滴づつ加えた。この反応を室温で一晩撹拌し、次いで、水中に注いだ。黄色−茶色の固体が沈殿し、これをろ過および水で洗浄して、２２０ｍｇの表題の生成物を得た。水性相をジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、および、減圧中で蒸発させてさらに１１０ｍｇの表題の生成物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。

【0226】

ステップＢ：［１，２］ジチオラン−４−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

【化14】

【0227】

チオ酢酸Ｓ−（３−アセチルスルファニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）エステル（３３０ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）中の溶液を２．５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムで、室温で１時間処理した。黄色の固体が緑色−茶色に変色した。反応混合物をジクロロメタン（２５ｍｌ）で希釈し、次いで、０．１Ｍヨウ素水溶液（１０ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、および、１Ｍ亜硫酸水素ナトリウム溶液の添加により失活させた。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、および、溶剤を減圧中で蒸発させて、表題の生成物を得た（１７０ｍｇ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：５．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，２Ｈ），３．０５（ｄ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。

【0228】

ステップＣ：［１，２］ジチオラン−４−イルアミン

【化15】

【0229】

ＢＯＣ保護基を実施例３、ステップＢに記載のとおり除去して表題の化合物（トリフルオロ酢酸塩）を得、これを次のステップにおいてそのまま用いた。

【0230】

ステップＤ：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ−［１，２］ジチオラン−４−イル−２−メチル−ベンズアミド

【化16】

【0231】

アミドカップリングを実施例３、ステップＣに記載のとおり実施して、表題の化合物を固体として得た（４０ｍｇ）。融点７３℃；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）２．２０分間、Ｍ−Ｈ５１９／５２１。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：７．５０〜７．３０（ｍ，６Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。

【0232】

実施例２：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｂ１）

【化17】

【0233】

塩化オキサリル（０．１２２ｍｌ）を４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸（０．５ｇ）（国際公開第２００９／０８０２５０号パンフレットに従って調製した）のジクロロメタン（３ｍｌ）中の溶液に添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）を２滴添加した後、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して黄色の固体として酸塩化物を得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。

【0234】

Ｄ−シクロセリン（２１ｍｇ）を酸塩化物（４５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）のトルエン（２ｍｌ）中の溶液に添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、相を分離した。有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、および、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン／メタノール５％）により精製して、表題の化合物（２８ｍｇ）を無色の固体として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：８．６０（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ），７．６０〜７．４５（ｍ，６Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0235】

実施例３：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｂ２）
ステップＡ：（（Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

【化18】

【0236】

（３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．０１ｇ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００２年，５０（４），５５４〜５５７ページに記載されているとおり、（Ｄ）−シクロセリンから調製した）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解させ、溶液を０℃に冷却し、６１６ｍｇのカリウムｔ−ブトキシドを数回に分けて添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、７１０ｍｇのヨウ化メチレンを添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。次いで、有機相を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、および、減圧中で溶剤を除去した。粗（（Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）１．１１分間、ＭＨ⁺２１７；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：５．２０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。

【0237】

ステップＢ：（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−イソキサゾリジン−３−オン

【化19】

【0238】

ステップＡの（（Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１０８ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶剤を減圧中で除去して（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−イソキサゾリジン−３−オン（トリフルオロ酢酸塩）を得、これを次のステップにおいてそのまま用いた。

【0239】

ステップＣ：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド

【化20】

【0240】

４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−安息香酸（１７５ｍｇ、国際公開第２００９／０８０２５０号パンフレットに記載のとおり調製した）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の懸濁液に、塩化オキサリル（０．０５ｍｌ）、次いで、１滴のジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を室温で２時間３０分撹拌し、溶剤を減圧中で蒸発させてピンク色の固体（酸塩化物、１７０ｍｇ）を得た。このようにして得た酸塩化物をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解させ、得られた溶液を、トリエチルアミン（０．３５ｍｌ）および（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−イソキサゾリジン−３−オン（ステップＢにおいて得た）のジクロロメタン（３ｍｌ）中の溶液に、室温で、アルゴン雰囲気下で滴下した。この反応を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、および、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、および、減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（溶離液シクロヘキサン／酢酸エチル）による精製で、表題の化合物を固体（７０ｍｇ）として得た。融点８７℃；ＬＣＭＳ（方法Ａ）１．９９分間、ＭＨ⁺５１６／５１８。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：７．６０〜７．４０（ｍ，６Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｔ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。

【0241】

以下の化合物を、実施例３に記載のものと類似の方法に従って調製した：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−プロパルギル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｂ３）（臭化プロパルギルをステップＡにおけるアルキル化剤として用いて）；４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−ベンジル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｂ４）（臭化ベンジルをステップＡにおけるアルキル化剤として用いて）；４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｂ５）（２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートをステップＡにおけるアルキル化剤として用いて）；４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｅ１）（（Ｓ）−シクロセリンから開始して）。

【0242】

実施例４：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｂ６）
ステップＡ：（（Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

【化21】

【0243】

（３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００２年，５０（４），５５４〜５５７ページに記載されているとおり、（Ｄ）−シクロセリンから調製した）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解させ、次いで、炭酸カリウム（０．６９ｇ）、ヨウ化カリウム（０．１７５ｇ）および臭化エチル（０．１３ｇ）を添加した。反応を、マイクロ波の照射下で、１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分割した。有機層を水、塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を減圧中で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（溶離液シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製して、（（Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）１．２９分間、ＭＨ⁺（−ＢＯＣ）１３１；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ）。

【0244】

ステップＢ：（Ｒ）−４−アミノ−２−エチル−イソキサゾリジン−３−オン

【化22】

【0245】

ＢＯＣ保護基を実施例３、ステップＢに記載のとおり除去して（Ｒ）−４−アミノ−２−エチル−イソキサゾリジン−３−オン（トリフルオロ酢酸塩）を得、これを次のステップにおいてそのまま用いた。

【0246】

ステップＣ：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド

【化23】

【0247】

アミドカップリングを実施例３、ステップＣに記載のとおり実施して、表題の化合物を固体として得た（１６０ｍｇ）。融点１４０℃；ＬＣＭＳ（方法Ａ）２．０５分間、Ｍ−Ｈ５２８／５３０。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：７．６０〜７．４０（ｍ，６Ｈ），６．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．００（ｔ，１Ｈ），４．８５（ｄｔ，１Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）。

【0248】

以下の化合物を、実施例１に記載のものと類似の方法に従って調製した：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｂ７）（２−ブロモ−１−メトキシ−エタンをステップＡにおけるアルキル化剤として用いて）；４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−ブチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｂ８）（臭化ブチルをステップＡにおけるアルキル化剤として用いて）；４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｃ１）；４−［５−（３，５−ジクロロ−４−ブロモ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｃ２）；４−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｃ３）；４−［５−（３，５−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｃ４）；４−［５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｃ５）；４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｅ２）（（Ｓ）−シクロセリンから開始して）。

【0249】

４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｃ１）を得るためにこの反応を実施する際に、ワークアップ後の沈殿により、２種のジアステレオ異性体を分離することが可能であった。粗混合物をジエチルエーテルと撹拌したところ、固体が溶液から析出した。固体（一方のジアステレオマーで富化された）をキラルＨＰＬＣ（方法Ｋ）により分析した：９．７２分（９３．８％）、１６．６分（０６．１７％）。濾液（他方のジアステレオマーで富化された）もまたキラルＨＰＬＣ（方法Ｋ）により分析した：９．９９分（１１．５３％）、１６．６分（８５．１６％）。

【0250】

同様に、４−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｃ３）を得るためにこの反応を実施する際に、ワークアップ後の沈殿により、２種のジアステレオ異性体を分離することが可能であった。粗混合物をジエチルエーテルと撹拌したところ、固体が溶液から析出した。固体（一方のジアステレオマーで富化された）をキラルＨＰＬＣ（方法Ｋ）により分析した：８．８８分（８８．８７％）、１５．９８分（０５．９５％）。濾液（他方のジアステレオマーで富化された）もまたキラルＨＰＬＣ（方法Ｋ）により分析した：８．６１分（２４．１０％）、１２．２５分（７４．４９％）。

【0251】

実施例５：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｂ９）
ステップＡ：（（Ｒ）−２−（ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

【化24】

【0252】

（３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００２年，５０（４），５５４〜５５７ページに記載されているとおり、（Ｄ）−シクロセリンから調製した）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解させ、次いで、炭酸カリウム（０．６９ｇ）、ヨウ化カリウム（０．１７５ｇ）および２−ブロモエタノール（０．１３７ｇ）を添加した。反応を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分割した。有機層を水、塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を減圧中で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（溶離液シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製して、（（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）１．０５分間、ＭＨ⁺２５９；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：５．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ）。

【0253】

ステップＢ：（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−イソキサゾリジン−３−オン

【化25】

【0254】

ＢＯＣ保護基を実施例３、ステップＢに記載のとおり除去して（Ｒ）−４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−イソキサゾリジン−３−オン（トリフルオロ酢酸塩）を得、これを次のステップにおいてそのまま用いた。

【0255】

ステップＣ：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド

【化26】

【0256】

アミドカップリングを実施例３、ステップＣに記載のとおり実施して、表題の化合物を固体として得た（２４ｍｇ）。融点７８℃；ＬＣＭＳ（方法Ａ）１．９４分間、Ｍ−Ｈ５４４／５５０。

【0257】

実施例６：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−（チエタン−３−イル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｂ１０）
ステップＡ：（（Ｒ）−２−（チエタン−３イル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

【化27】

【0258】

トリフェニルホスフィン（０．７９ｇ）のＴＨＦ（２２ｍｌ）中の溶液をアルゴン下で−１０℃に冷却した。ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ、１．５７ｇ）を滴下し、次いで、チエタン−３−オール（０．４ｇ）および（３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．２７ｇ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００２年，５０（４），５５４〜５５７ページに記載されているとおり、（Ｄ）−シクロセリンから調製した）を滴下した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、溶剤を減圧中で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（溶離液シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題の生成物を白色の固体（５１ｍｇ）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：５．４５（ｑ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。

【0259】

ステップＢ：（Ｒ）−４−アミノ−２−（チエタン−３−イル）−イソキサゾリジン−３−オン

【化28】

【0260】

ステップＡにおいて得た生成物（４３ｍｇ）を用いて、ＢＯＣ保護基を実施例３、ステップＢに記載のとおり除去して表題の生成物を得、これを次のステップにおいてそのまま用いた。ＬＣＭＳ（方法Ａ）０．１７分間、Ｍ−Ｈ１７５。

【0261】

ステップＣ：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−（チエタン−３−イル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド

【化29】

【0262】

アミドカップリングを実施例３、ステップＣに記載のとおり実施して、表題の化合物を黄色の樹脂（１０ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ（方法Ａ）２．１３分間、Ｍ−Ｈ５７３／５７４。

【0263】

以下の化合物を、実施例６に記載のものと類似の方法に従って調製した：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−（シクロブチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｂ１１）；４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−（オキセタン−３−イル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｂ１２）。

【0264】

実施例７：本発明の化合物を平行して調製するための一般的な方法

【化30】

【0265】

４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（３０μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（「ＤＭＦ」）（０．５ｍｌ）中の溶液に、式Ｒ−Ｘのアルキルハロゲン下物（３２μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（「ＤＭＦ」）（０．３ｍｌ）中の溶液を添加し、続いて、炭酸カリウム（８０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨＰＬＣにより分離した。この方法を用いて、多数の化合物（表Ｂの化合物番号Ｂ１３〜Ｂ２９）を平行して調製した。

【0266】

実施例８：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２λ^*４^*−［１，２］オキサチオラン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ａ２）
ステップＡ：（Ｒ）−２−オキソ−２λ^*４^*−［１，２］オキサチオラン−４−イルアミントリフルオロ酢酸塩

【化31】

【0267】

（２−オキソ−２λ^*４^*−［１，２］オキサチオラン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１年，４６，５４０８〜５４１３ページに従ってＬ−シスチンから３ステップで調製した）（３４５ｍｇ）をジクロロメタン（７．８ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．３６ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶剤を減圧中で除去して（Ｒ）−２−オキソ−２λ^*４^*−［１，２］オキサチオラン−４−イルアミン（トリフルオロ酢酸塩）を得、これを次のステップにおいてそのまま用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）０．２０分間、Ｍ＋Ｈ１２２。

【0268】

ステップＢ：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２λ^*４^*−［１，２］オキサチオラン−４−イル）−ベンズアミド

【化32】

【0269】

塩化オキサリル（０．０２７ｍｌ）を、４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸（１００ｍｇ）（国際公開第２００９／０８０２５０号パンフレットに従って調製した）のジクロロメタン（１．２ｍｌ）中の溶液に添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）を２滴添加した後、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して黄色の固体として酸塩化物を得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。

【0270】

酸塩化物のジクロロメタン中の溶液に、トリエチルアミン（０．０７４ｍＬ）、続いて、（Ｒ）−２−オキソ−２λ^*４^*−［１，２］オキサチオラン−４−イルアミン（トリフルオロ酢酸塩）（５９ｍｇ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水を添加することにより反応を失活させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄）で乾燥させ、および、蒸発させた。逆相クロマトグラフィを用いた精製で、２種のジアステレオマーの第１の混合物１６ｍｇを油として得、続いて、他の２種のジアステレオマーの第２の混合物２１ｍｇを油として得た。画分１：ＬＣＭＳ（方法Ｆ）２．０４分間、Ｍ−Ｈ５１９／５２１。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：７．５６〜７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４６〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４１〜７．３４（ｍ，１Ｈ），６．２４〜６．０４（ｍ，１Ｈ），５．２３〜５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），３．３４（ｄ，１Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。画分２：ＬＣＭＳ（方法）分間、Ｍ−Ｈ５１９／５２１。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：７．５８〜７．３９（ｍ，６Ｈ），５．４８〜５．３７（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），３．６３〜３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。

【0271】

実施例９：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ−（２−エチル−１，１−ジオキソ−１λ^*６^*−イソチアゾリジン−４−イルメチル）−２−メチル−ベンズアミド（化合物Ｄ１）
ステップＡ：Ｎ−（３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド

【化33】

【0272】

トリエチルアミン（０．０４３ｍｌ、０．１当量）を、Ｎ−エチルメタンスルホンアミド（４１３ｍｇ、１．１当量）および２−ベンジルオキシメチルオキシラン（５００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６年，１１８，７０９４〜７１００ページに従って調製した）の無水ジオキサン（１ｍｌ）中の混合物に添加した。次いで、反応混合物を５０℃に一晩加熱した。反応は完了していなかったため、１００℃にさらに５時間加熱した（ＴＬＣによれば反応は完了した）。次いで、揮発物を減圧中で除去した。シクロヘキサン／酢酸エチル（６／４、次いで、１／１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィにより、８３６ｍｇ（２．９１ｍｍｏｌ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）１．４４分間、Ｍ＋Ｈ２８８。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：７．４３〜７．２７（ｍ，５Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１１〜３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６２〜３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４３〜３．２０（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．１４〜１．３３（ｍ，３Ｈ）。

【0273】

ステップＢ：４−ベンジルオキシメチル−２−エチル−イソチアゾリジン１，１−ジオキシド

【化34】

【0274】

ベンゼンスルホニルクロリド（０．４１ｍｌ、１．１当量）を、Ｎ−（３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド（８３６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のピリジン（５．８ｍｌ）中の溶液に添加した。次いで、反応混合物を５０℃に２４時間加熱した。酢酸エチルを添加したところ、沈殿物（ピリジニウム塩酸塩）が形成された。これをろ過し、残渣を酢酸エチル中に希釈した。次いで、有機相を１Ｍ水性ＨＣｌ、水、ＣｕＳＯ₄水溶液およびＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で洗浄した。次いで、有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、および、蒸発させた。

【0275】

前述の残渣（２．６１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン中の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（５．４ｍＬ、２．５当量）を添加した。次いで、反応混合物を０℃に温めさせ、この温度で２時間撹拌した。これを、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌの添加により失活させた。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄）で乾燥させ、および、蒸発させた。シクロヘキサン／酢酸エチル（７／３）で溶離するフラッシュクロマトグラフィにより、２７４ｍｇ（１．０１７ｍｍｏｌ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）１．５９分間、Ｍ＋Ｈ２７０。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：７．４０〜７．２７（ｍ，５Ｈ），４．６０〜４．４５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，２Ｈ），３．３７〜３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１７〜２．８５（ｍ，５Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。

【0276】

ステップＣ：（２−エチル−１，１−ジオキソ−１λ^*６^*−イソチアゾリジン−４−イル）−メタノール

【化35】

【0277】

４−ベンジルオキシメチル−２−エチル−イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（２５４ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０８ｍｇ、０．１当量）のメタノール中の混合物をＨ₂でパージし、Ｈ₂雰囲気下で２４時間撹拌しながら放置した。ＬＣＭＳが完了を示したら、反応混合物をシリカパッド（ＭｅＯＨですすぐ）を通してろ過した。濾液を蒸発させ、１６２ｍｇの予期していたアルコールを得た。これは、次のステップにおいてそのまま用いるのに十分に純粋であった。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）０．２５分間、Ｍ＋Ｈ１７０。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：３．８〜３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３９〜３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２０〜３．０１（ｍ，４Ｈ），２．９４〜２．７８（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）。

【0278】

ステップＤ：２−（２−エチル−１，１−ジオキソ−１λ^*６^*−イソチアゾリジン−４−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン

【化36】

【0279】

フタルイミド（１３３ｍｇ、１当量）のテトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）中の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２３７ｍｇ、１当量）および（２−エチル−１，１−ジオキソ−１λ^*６^*−イソチアゾリジン−４−イル）−メタノール（０．９０５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１８ｍｌ、１当量）の滴下のために、０℃にまで冷却した。反応混合物を室温で、週末にかけて撹拌した。次いで、これを濃縮し、ジエチルエーテル中で５時間撹拌した。揮発物を減圧中で除去した。シクロヘキサン／酢酸エチル（７／３）で溶離するフラッシュクロマトグラフィにより、２６１ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）１．４０分間、Ｍ＋Ｈ３０９。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：７．９３〜７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８３〜７．７２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，２Ｈ），３．４１〜３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１７〜２．９８（ｍ，５Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。

【0280】

ステップＥ：Ｃ−（２−エチル−１，１−ジオキソ−１λ^*６^*−イソチアゾリジン−４−イル）−メチルアミン

【化37】

【0281】

２−（２−エチル−１，１−ジオキソ−１λ^*６^*−イソチアゾリジン−４−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（２６１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍｌ）中の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１６５ｍｌ、４当量）を添加した。次いで、反応混合物を一晩環流し、白色のガムを形成した。反応混合物をろ過し（ＥｔＯＨで数回すすいで）、および、濾液を蒸発させて、１０％の２，３−ジヒドロ−フタルアジン−１，４−ジオンが混入していた、８１ｍｇの予期していたアミンを得た。これを次のステップにおいてそのまま用いた。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：３．５２〜３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２０〜２．９７（ｍ，４Ｈ），２．９２〜２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８３〜２．６９（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。

【0282】

ステップＦ：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ−（２−エチル−１，１−ジオキソ−１λ^*６^*−イソチアゾリジン−４−イルメチル）−２−メチル−ベンズアミド

【化38】

【0283】

塩化オキサリル（０．０２７ｍｌ）を４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸（１００ｍｇ）（国際公開第２００９／０８０２５０号パンフレットに従って調製した）のジクロロメタン（１．２ｍｌ）中の溶液に添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）を２滴添加した後、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して黄色の固体として酸塩化物を得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。

【0284】

酸塩化物のジクロロメタン中の溶液に、トリエチルアミン（０．０３７ｍｌ）、続いて、（Ｃ−（２−エチル−１，１−ジオキソ−１λ^*６^*−イソチアゾリジン−４−イル）−メチルアミン（４５ｍｇ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水を添加することにより反応を失活させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄）で乾燥させ、および、蒸発させた。逆相クロマトグラフィを用いた精製で、２種のジアステレオマーの混合物１８ｍｇを油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）２．２１分間、Ｍ＋Ｈ５７８／５８０。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：７．５６〜７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４７〜７．４０（ｍ，２Ｈ），６．２３〜６．３２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．７４〜３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４６〜３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１７〜３．００（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）。

【0285】

実施例１０：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル］−Ｎ−（２−エチル−イソキサゾリジン−４−イル）−２−メチル−ベンズアミド（化合物Ａ３）
ステップＡ：２−［４−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−イソキサゾリジン−２−カルボニル］−安息香酸メチルエステル

【化39】

【0286】

トリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．１当量）を、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１．１３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および２−ブロモメチル−１−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アジリジン（７．６ｍｍｏｌ、１．１当量）（Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００８年，６，１９０２〜１９０４ページに従って調製した）の無水ジオキサン（４．５ｍｌ）中の混合物に添加した。次いで、反応混合物を５０℃に週末にかけて加熱した。次いで、メタノール（２．５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍｌ、１当量）を添加し、この反応混合物を５０℃でさらに４時間加熱した。次いで、揮発物を減圧中で除去した。シクロヘキサン／酢酸エチル（１／１、次いで、３／７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィにより、２．４６ｇの表題の化合物（５．６７ｍｍｏｌ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）１．５５分間、Ｍ＋Ｈ４３５。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：８．２１〜８．１１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９０〜７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６３〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５５〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），６．８７〜６．７３（ｍ，１Ｈ），４．７７〜４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２２〜３．９５（ｍ，５Ｈ），３．９３〜３．７５（ｍ，２Ｈ）。

【0287】

ステップＢ：２−（４−アミノ−イソキサゾリジン−２−カルボニル）−安息香酸メチルエステル

【化40】

【0288】

２−［４−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−イソキサゾリジン−２−カルボニル］−安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＰｈＳＨ（０．０３５ｍｌ、１．１当量）のアセトニトリル（２．３ｍｌ）中の溶液を、アルゴン下で、室温で、Ｋ₂ＣＯ₃（９５ｍｇ、１．５当量）で処理した。反応混合物は明るい黄色に変色した。反応を一晩撹拌しながら放置した。ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示したため、揮発物を減圧中で除去した。ジクロロメタン：メタノール（９／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより、８５ｍｇの予期していたアミン（０．３４ｍｍｏｌ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）０．５５および１．４１分間、Ｍ＋Ｈ２５１。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：７．９５（ｄ，１Ｈ），７．６３〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１〜７．３６（ｍ，２Ｈ），４．１７〜３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０〜３．５５（ｍ，２Ｈ），２．０４〜１．７５（ｍ，２Ｈ）。

【0289】

ステップＣ：２−（４−｛４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−ベンゾイルアミノ｝−イソキサゾリジン−２−カルボニル）−安息香酸メチルエステル

【化41】

【0290】

塩化オキサリル（０．０３７ｍｌ）を４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸（１３５ｍｇ）（国際公開第２００９／０８０２５０号パンフレットに従って調製した）のジクロロメタン（１．６ｍｌ）中の溶液に添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）を２滴添加した後、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して黄色の固体として酸塩化物を得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。

【0291】

酸塩化物のジクロロメタン（３．２ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．０９０ｍｌ）、続いて、２−（４−アミノ−イソキサゾリジン−２−カルボニル）−安息香酸メチルエステル（８５ｍｇ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水を添加することにより反応を失活させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄）で乾燥させ、および、蒸発させた。シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより、１８７ｍｇの予期していたアミンを（分離可能な）ジアステレオマーの混合物（０．２９ｍｍｏｌ、９０％）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）２．１１および２．１５分間、Ｍ−Ｈ６４８／６５０。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８１〜７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６８〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６０〜７．４２（ｍ，８Ｈ），５．３９〜５．４２（ｍ，１Ｈ），４．５７〜４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３１〜４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），４．０１〜３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８７〜３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。

【0292】

ステップＤ：４−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−イソキサゾリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

【化42】

【0293】

２−［４−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−イソキサゾリジン−２−カルボニル］−安息香酸メチルエステル（２．６７ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ２Ｍ水性ＨＣｌに懸濁させ、この混合物を４８時間環流にかけた。次いで、これをろ過し、固形分を水で洗浄した。次いで、濾液を蒸発させ、減圧下で乾燥させた。残渣をｉ−ＰｒＯＨ中に倍散させた。固体をろ過し、濾液を蒸発させた。この濾液（１７７ｍｇ）を、さらに精製することなくそのまま用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）０．８７および０．９５分間、Ｍ＋Ｈ２７４。

【0294】

前述の残渣のＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中の懸濁液をＥｔ₃Ｎ（３．６２ｍｌ、４．２当量）で処理したところ、反応混合物は清透になった。次いで、Ｂｏｃ₂Ｏ（２．０１ｇ、１．５当量）を添加し、反応混合物を、アルゴン下で、室温で３６時間撹拌したまま放置した。これを、水の添加により失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。シクロヘキサン／酢酸エチル（６／４）で溶離するフラッシュクロマトグラフィにより、１．６９ｇ（４．５２ｍｍｏｌ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）１．６６分間、Ｍ＋Ｎａ３９６。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：８．１８〜８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９５〜７．８８（ｍ，１Ｈ），８．８５〜７．７４（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），４．５４〜４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．９１〜３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。

【0295】

ステップＥ：４−アミノ−イソキサゾリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

【化43】

【0296】

４−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−イソキサゾリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６９４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＰｈＳＨ（０．１４２ｍｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の溶液を、アルゴン下で、室温で、Ｋ₂ＣＯ₃（３８６ｍｇ、１．５当量）で処理した。反応混合物は明るい黄色に変色した。反応を一晩撹拌しながら放置した。ＴＬＣが出発材料の完全な消費を示したため、揮発物を減圧中で除去した。ジクロロメタン：メタノール（１０／０、次いで、９／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより、３３６ｍｇの表題のアミン（１．８ｍｍｏｌ、９６％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：４．０３〜３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８９〜３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。

【0297】

ステップＦ：４−｛４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−ベンゾイルアミノ｝−イソキサズリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

【化44】

【0298】

塩化オキサリル（０．２０ｍｌ）を４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸（７４９ｍｇ）（国際公開第２００９／０８０２５０号パンフレットに従って調製した）のジクロロメタン（９ｍｌ）中の溶液に添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）を２滴添加した後、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して黄色の固体として酸塩化物を得、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。

【0299】

酸塩化物のジクロロメタン（１８ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．３０ｍｌ）を、続いて４−アミノ−イソキサゾリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３３６ｍｇ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水を添加することにより反応を失活させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、（Ｎａ₂ＳＯ₄）で乾燥させ、および、蒸発させた。シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより、１９７ｍｇの予期していたアミンをジアステレオマーの混合物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：７．６０〜７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４７〜７．３６（ｍ，２Ｈ），６．２３．６．１５（ｍ，１Ｈ），５．０８〜４．９８（ｍ，１Ｈ），４．２０〜３．９４（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），３．６６〜３．５８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。

【0300】

ステップＧ：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ−イソキサゾリジン−４−イル−２−メチル−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩

【化45】

【0301】

４−｛４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−ベンゾイルアミノ｝−イソキサズリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．７ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍｌ、５当量）を添加した。反応混合物は直ぐに黒色に変色した。反応混合物を６時間撹拌しながら放置した。次いで、揮発物を減圧中で除去した。酢酸エチル／メタノール（１０／０〜９／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより、９２ｍｇの予期していた化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）１．９３分間、Ｍ＋Ｈ４８８／４９０。

【0302】

ステップＨ：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ−（２−エチル−イソキサゾリジン−４−イル）−２−メチル−ベンズアミド

【化46】

【0303】

粗４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ−イソキサゾリジン−４−イル−２−メチル−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（０．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．８ｍｌ）中に溶解させた。次いで、アセトアルデヒド（０．０９０ｍｌ、１０当量）を０℃で、アルゴン雰囲気下で添加した。０℃で１時間攪拌した後、ＮａＢＨ₃ＣＮ（２０ｍｇ、２当量）を添加した。反応混合物を週末にかけて撹拌したままで放置した。次いで、これを蒸発させた。酢酸エチル／メタノール（１０／０〜９／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより、７．５ｍｇの予期していた化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）２．０２分間、Ｍ＋Ｈ５１６／５１８。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：７．７０〜７．５３（ｍ，５Ｈ），７．５２〜７．３７（ｍ，１Ｈ），４．９２〜４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４０〜４．２２（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ），３．８３〜３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２９〜２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）。

【0304】

実施例１１：４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（２−オキシド−１，３，２−ジオキサチオラン−２−イウム−４−イル）メチル］ベンズアミド（化合物Ｆ５）
ステップＡ：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２−メチルベンザミドの調製

【化47】

【0305】

１０％硫酸（０．１ｍｌ）および４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−２−メチルベンザミド（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中の溶液を７０℃で４時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、粗混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で（２０ｍＬ×２）、次いで、水（５０ｍｌ）で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して表題の化合物を固体（０．７ｇ）として得た。融点９８〜９８℃。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）３．６５分間、ＭＨ⁺４９１。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：７．３７〜７．４９（ｍ，６Ｈ），６．５９（ｔ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。

【0306】

ステップＢ：４−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（２−オキシド−１，３，２−ジオキサチオラン−２−イウム−４−イル）メチル］ベンズアミドの調製

【化48】

【0307】

４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２−メチルベンザミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却し、ピリジン（０．０８ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．０３、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、６時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸で中和し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、および、濃縮して、表題の化合物（６５ｍｇ）をジアステレオ異性体の混合物として得た。分取ＨＰＬＣによる精製でジアステレオ異性体１（２８ｍｇ）およびジアステレオ異性体２（１８ｍｇ）を得た。
ジアステレオ異性体１：ＬＣＭＳ（方法Ｇ）４．０７分間、ＭＨ⁺５３６。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：７．３７〜７．５０（ｍ，６Ｈ），６．２６（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
ジアステレオ異性体２：ＬＣＭＳ（方法Ｇ）４．１７分間、ＭＨ⁺５３６。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：７．４７〜７．５２（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。

【0308】

実施例１２：Ｎ−（２−ベンジル−イソキサゾリジン−５−イルメチル）−４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−ベンズアミド（化合物Ｆ１）
ステップＡ：（２−ベンジル−イソキサゾリジン−５−イルメチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

【化49】

【0309】

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５，１９９９年，４６８５〜４６９８ページに記載されている手法に準拠して、Ｎ−ＢＯＣ−アリルアミン（２ｇ）をトルエン（１３０ｍｌ）およびエタノール（４５ｍｌ）中に溶解させ、次いで、ベンジル塩酸ヒドロキシルアミン（３．０５ｇ）、パラホルムアルデヒド（３．１６ｇ）およびトリエチルアミン（１．９３ｇ）を添加した。反応混合物を室温で、２４時間撹拌させ、次いで、溶剤を減圧中で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル中に希釈し、トリエチルアミンの塩酸塩をろ出した。濾液を減圧中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／シクロヘキサン１：１）により精製して表題の化合物を無色の油（４．３７ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）１．５３分間、Ｍ＋Ｈ２９３。

【0310】

ステップＢ：Ｃ−（２−ベンジル−イソキサゾリジン−５−イル）−メチルアミン

【化50】

【0311】

（２−ベンジル−イソキサゾリジン−５−イルメチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（ステップＡ、０．５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液をトリフルオロ酢酸（１．９５ｇ）で処理した。溶液を室温で４時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮して粗表題の生成物を得、これを次のステップにそのまま用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）０．２０分間、Ｍ＋Ｈ１９４。

【0312】

ステップＣ：Ｎ−（２−ベンジル−イソキサゾリジン−５−イルメチル）−４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−ベンズアミド

【化51】

【0313】

４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸（１．７５ｇ）（国際公開第２００９／０８０２５０号パンフレットに従って調製した）のアセトニトリル（３５ｍｌ）およびトリエチルアミン（２．０４ｍｌ）中の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、ＴＢＴＵ（１．６１ｇ）を添加し、ＡＺＡ．ＨＯＢＴ（０．６８ｇ）およびＣ−（２−ベンジル−イソキサゾリジン−５−イル）−メチルアミン（ステップＢ、１．６１ｇ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により失活させた。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで、減圧中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／シクロヘキサン１：１）により精製して表題の化合物を白色の固体（６０ｍｇ、（ジアステレオ異性体の混合物）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）２．２０分間、Ｍ＋Ｈ６３６／６３８。

【0314】

以下の化合物を、実施例１２に記載のものと類似の方法に従って調製した：Ｎ−（２−メチル−イソキサゾリジン−５−イルメチル）−４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−ベンズアミド（化合物Ｆ２）。

【0315】

実施例１３：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［３−オキソ−２−エチル−イソキサゾリジン−５−イルメチル］−ベンズアミド（化合物Ｆ３）
ステップＡ：（３−ブロモ−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−５−イルメチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

【化52】

【0316】

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４６，１９９０年，１９７５〜１９８６ページに記載の手法に準拠して、Ｎ−ＢＯＣ−アリルアミン（１．８ｇ）を酢酸エチル中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（４．３８ｇ）およびジブロモホルムアルドキシム（２．５５ｇ）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を減圧中で除去した。これにより、表題の粗生成物を無色の油（３．１６ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）１．４８分間、Ｍ＋Ｈ１７９／１８１（Ｍ−ＢＯＣ）。

【0317】

ステップＢ：（３−オキソ−イソキサゾリジン−５−イルメチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

【化53】

【0318】

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４６，１９９０年，１９７５〜１９８６ページに記載の手法に準拠して、ステップＡにおいて得た粗生成物（１．５ｇ）をＴＨＦ中に溶解させ、テトラブチル硫酸アンモニウム（０．５４ｇ）の存在下に、１Ｎ水性水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ）で処理した。室温で２４時間攪拌した後、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ、５０ｍｌ）を再度添加し、反応混合物を６０℃でさらに４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで抽出し、２Ｎ ＨＣＬを添加することにより水性層のｐＨを１に調整した。次いで、水性層を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、および、溶剤を減圧中で除去した。カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／シクロヘキサン１：１）で、表題の生成物を白色の固体（２２０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）１．０６分間、Ｍ＋Ｈ２１７。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。

【0319】

ステップＣ：（２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−５−イルメチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

【化54】

【0320】

ステップＢにおいて得た生成物（０．１ｇ）を、実施例４、ステップＡに記載のとおり臭化エチルでアルキル化して、Ｏ−アルキル化生成物（１８ｍｇ）、¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２（ｑ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）；および、表題のＮ−アルキル化生成物（６３ｍｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。

【0321】

ステップＤ：５−アミノエチル−２−エチル−イソキサゾリジン−３−オン

【化55】

【0322】

ステップＣにおいて得た生成物のジクロロメタン（２ｍｌ）中の溶液をトリフルオロ酢酸（０．１５ｇ）で処理した。溶液を室温で４時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮して表題の粗生成物を得、これを次のステップにそのまま用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）０．１８分間、Ｍ＋Ｈ１４５。

【0323】

ステップＥ：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［３−オキソ−２−エチル−イソキサゾリジン−５−イルメチル］−ベンズアミド

【化56】

【0324】

４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸（０．３ｇ）（国際公開第２００９／０８０２５０号パンフレットに従って調製した）を、実施例１２、ステップＣに記載されているとおり、ステップＤにおいて得たアミン（０．１２ｇ）とカップリングさせて、表題の生成物をベージュ色の固体（６２ｍｇ、ジアステレオ異性体の混合物）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）２．０２分間、Ｍ＋Ｈ５４２／５４４。

【0325】

以下の化合物を、実施例１３に記載のものと類似の方法に従って調製した：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［３−オキソ−２−（１，１，１−トリフルオロエチル）−イソキサゾリジン−５−イルメチル］−ベンズアミド（化合物Ｆ４）。

【0326】

実施例１４：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１λ^*６^*−イソチアゾリジン−５−イルメチル］−２−メチル−ベンズアミド（化合物Ｆ６）
ステップＡ：２−ニトリロ−エタンスルホン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド

【化57】

【0327】

ｐ−アニシジン（１．９５ｇ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）中の溶液に、１５℃で、アルゴン雰囲気下で、ピリジン（１．２５ｇ）、次いで、シアノメタンスルホニルクロリド（２ｇ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水に注ぎ、１Ｎ水性水酸化ナトリウムを添加することによりｐＨを塩基性とした。水性層を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／シクロヘキサン１：１）により、表題の生成物をオレンジ固体（５９０ｍｇ）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：７．３０（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。

【0328】

ステップＢ：２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１λ^*６^*−イソチアゾリジン−５−カルボニトリル

【化58】

【0329】

ステップＡにおいて得た化合物（０．５９ｇ）のジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．１ｇ）を添加した。次いで、１，２−ジブロモエタン（０．５９ｇ）のジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の溶液を５５℃で滴下した。次いで、反応混合物を５５℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、１５ｍＬ水に注ぎ入れ、水性２Ｎ塩酸を添加して酸性ｐＨとした。次いで、水性層をジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機層を２％水性塩酸で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／シクロヘキサン７：３）により、表題の生成物をベージュ色の固体（３１０ｍｇ）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：７．３０（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），（ｍ，１Ｈ），３．７０〜３．９０（ｍ，５Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ）。

【0330】

ステップＣ：［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１λ^*６^*−イソチアゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

【化59】

【0331】

０℃でのステップＢにおいて得た生成物（５００ｍｇ）のメタノール（１５ｍｌ）中の溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８０７ｍｇ）および塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（９０ｍｇ）を添加した。水素化ホウ素ナトリウム（４９０ｍｇ）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌させた。ジエチレントリアミン（１９０ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で３０分撹拌し、次いで、溶剤を減圧中で除去した。紫色の固体残渣を酢酸エチル中に希釈し、次いで、水性飽和重炭酸塩で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、および、減圧中で濃縮した。Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ２００を用いた精製で、表題の生成物を不純物を含む茶色の油（８０ｍｇ）として得、これを次のステップにおいてそのまま用いた。

【0332】

ステップＤ：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１λ^*６^*−イソチアゾリジン−５−イルメチル］−２−メチル−ベンズアミド

【化60】

【0333】

ステップＣにおいて得た化合物（９４ｍｇ）を脱保護し、実施例４、ステップＢおよびＣに記載のとおり、４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸（０．１２５ｇ）（国際公開第２００９／０８０２５０号パンフレットに従って調製した）とカップリングして、表題の化合物を茶色の固体（６５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）２．０２分間、Ｍ−Ｈ６５４／６５５。

【0334】

以下の化合物を、実施例１４に記載のものと類似の方法に従って調製した：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，１−ジオキソ−１λ^*６^*−イソチアゾリジン−５−イルメチル］−２−メチル−ベンズアミド（化合物Ｆ７）。

【0335】

実施例１５：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミドの鏡像異性体的に純粋な異性体の調製
４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸（国際公開第２００９／０８０２５０号パンフレットに記載のとおり調製した）を、キラル相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ５μｍ；移動相：８０／２０二酸化炭素／エタノール＋１％ジエチルアミン；流量：１２０ｍｌ／分間；検出：２７０ｎｍ；温度：２５℃；出口圧力：１５０ｂａｒ）を介して分離して、４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−（Ｓ）−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸（α_D＋５１．４３°）および４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−（Ｒ）−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸（α_D−５１．９０°）を得た。

【0336】

実施例１２、ステップＣに記載の手法を用いた（Ｒ）−４−アミノ−２−エチル−イソキサゾリジン−３−オンおよび（Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−イソキサゾリジン−３−オンのアミドカップリングで、４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミドの４種の異性体を得た：
４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−（Ｓ）トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｇ１）キラルＨＰＬＣ（方法Ｈ）ＲＴ２１．３０分間、純度９７％。
４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−（Ｒ）トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｇ２）：キラルＨＰＬＣ（方法Ｈ）ＲＴ１９．７９、純度８２％。
４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−（Ｓ）トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｇ３）：キラルＨＰＬＣ（方法Ｈ）ＲＴ２１．１１、純度９１％。
４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−（Ｒ）トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｇ４）：キラルＨＰＬＣ（方法Ｈ）ＲＴ１７．０７、純度９５％。

【0337】

実施例１６：４−［（Ｓ）−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−エチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル］−２−メチル−ベンズアミド（化合物Ｇ６）

【化61】

【0338】

ステップＡ：［（Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−エチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

【化62】

【0339】

実施例４、ステップＡに記載のとおり、（３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．３０ｇ）を、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．３５ｇ）でアルキル化して、表題の生成物を白色の固体として得た（１３８ｍｇ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：６．０５（ｔｔ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄｔ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；Ｏ−アルキル化生成物では（１７９ｍｇ）：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：５．９５（ｔｔ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８０〜４．１０（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。

【0340】

ステップＢ：（Ｒ）−４−アミノ−２−（２，２−ジフルオロエチル）−イソキサゾリジン−３−オン

【化63】

【0341】

ＢＯＣ保護基を実施例４、ステップＢに記載のとおり除去して（Ｒ）−４−アミノ−２−（２，２−ジフルオロエチル）−イソキサゾリジン−３−オン（トリフルオロ酢酸塩）を得、これを次のステップにおいてそのまま用いた。

【0342】

ステップＣ：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−（Ｓ）トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド

【化64】

【0343】

アミドカップリングを、実施例１２、ステップＣに記載されているとおり、４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−（Ｓ）−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸（０．２７ｇ、実施例１５に従って調製した）を用いて実施した。表題の化合物を白色の固体として得た（１５８ｍｇ）。融点７７〜７８℃；ＬＣＭＳ（方法Ｆ）２．０９分間、Ｍ＋Ｈ５６４／５６６。

【0344】

以下の化合物を、実施例１６に記載のものと類似の方法に従って調製した：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−（Ｓ）トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ｇ５）。

【0345】

実施例１７：６−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−４−メチル−Ｎ−［（Ｒ）−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イソキサゾリジン−４−イル］−ニオコチンアミド（化合物Ｃ６）
ステップＡ：５−ブロモ−２−ヨード−４−メチル−ピリジン

【化65】

【0346】

２，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（２ｇ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）中の溶液に、室温で、アルゴン下で、ヨウ化ナトリウム（４．８ｇ）、次いで、塩化アセチル（０．９４ｇ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、形成された白色の固体をろ出し、濾液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で中和した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製して、表題の生成物を茶色の固体（２．０４ｇ）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。

【0347】

ステップＢ：５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド

【化66】

【0348】

オーブン乾燥したフラスコにおいて、ステップＡにおいて得た化合物（４．６７ｇ）をテトラヒドロフラン（２２ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を−１５℃に冷却し、次いで、臭化イソプロピルマグネシウム（１７．２ｍｌ、ＴＨＦ中の１５％溶液）を、内部温度を−１５℃〜−１０℃の間に維持するような速度で滴下した。反応をこの温度で１時間撹拌し、次いで、無水ジメチルホルムアミド（１．８ｍｌ）を、内部温度が０℃未満に維持されるような速度で添加した。反応をこの温度で１時間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。表題の粗アルデヒド生成物（２．４ｇ、茶色の固体）を次のステップにおいてそのまま用いた。

【0349】

ステップＣ：５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム

【化67】

【0350】

ステップＢにおいて得た化合物（３．１ｇ）のＥｔＯＨ（４７．５ｍｌ）中の溶液および水（２３ｍｌ）に塩酸ヒドロキシルアミン（１．４ｇ）および酢酸ナトリウム（１．９ｇ）を添加した。反応を室温で１５分撹拌した。白色の固体をろ出し、溶液を減圧中で濃縮して、表題の粗生成物（２．２ｇ、白色の固体）を得、これを次のステップにそのまま用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）２．０９分間、Ｍ＋Ｈ５６４／５６６。

【0351】

ステップＤ：５−ブロモ−２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−４−メチル−ピリジン

【化68】

【0352】

ステップＣにおいて得た化合物（２．２ｇ）のジメチルホルムアミド（２４ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．４ｇ）を３回に分けて、室温で、アルゴン下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させ、次いで、１，３−ジクロロ−５−（１−トリフルオロメチル−ビニル）−ベンゼン（２．７ｇ、国際公開第２００９／０８０２５０号パンフレットに記載のとおり調製した）のＤＭＦ（６ｍｌ）中の溶液を添加し、続いて、ＤＭＦ（１４ｍｌ）中のトリエチルアミン（１．４３ｍｌ）を添加した。反応を室温で１時間撹拌し、次いで、氷水に注ぎ入れた。白色の固体が沈殿し、これをろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題の生成物（４．１ｇ）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。

【0353】

ステップＥ：６−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−４−メチル−ニコチン酸

【化69】

【0354】

３００ｍＬフラスコに、ｎ−ブタノール（９０ｍｌ）、酢酸パラジウム（３８ｍｇ）およびｎ−ブチル−ジアダマンチルホスフィン（１８４ｍｇ）を仕込んだ。次いで、テトラメチレンジアミン（１．９３ｍｌ）および５−ブロモ−２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−４−メチル−ピリジン（７．５ｇ、ステップＤに記載のとおり得た）を添加した。

【0355】

反応は、一酸化炭素下、１５ｂａｒ、室温で、２０分間実施した。次いで、反応混合物をトルエン中に希釈し、懸濁液をセライトでろ過し、トルエンで洗浄した。溶剤を減圧下で除去して赤色の油を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル、シクロヘキサン）により精製して表題の生成物のブチルエステルを液体（３．４５ｇ）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：９．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｑ，２Ｈ９，１．５０（ｑ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）。このエステルをテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中に溶解させ、メタノール（８ｍｌ）および水（１６ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．５８ｇ）を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で酸性化した。水性層を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮した。残渣をヘプタン中に倍散させ、ろ過して表題の生成物をベージュ色の固体（２ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）２．２２分間、Ｍ＋Ｈ４１９／４２１。

【0356】

ステップＦ：６−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−４−メチル−Ｎ−［（Ｒ）−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イソキサゾリジン−４−イル］−ニオコチンアミド

【化70】

【0357】

表題の化合物を、ステップＥにおいて得たカルボン酸（０．１５ｇ）と（Ｒ）−４−アミノ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イソキサゾリジン−３−オン（０．１０ｇ、化合物Ｂ５の調製のために実施例３に記載されているとおり得た）とを、実施例１２、ステップＣに記載のとおりカップリングすることにより得た。表題の生成物を白色の固体として得た（４８ｍｇ）。融点５３〜５５℃。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）２．１３分間、Ｍ＋Ｈ５８３／５８５。

【0358】

以下の化合物を実施例１７において記載のものと同様の方法に従って調製した：６−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−４−メチル−Ｎ−［（Ｒ）−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イソキサゾリジン−４−イル］−ニオコチンアミド（化合物Ｃ７）。

【0359】

同様に、２−メチル−Ｎ−［（Ｒ）−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イソキサゾリジン−４−イル］−４−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−ベンズアミド（化合物Ｃ８）を得るためにこの反応を実施する際に、カラムクロマトグラフィによる精製後の沈殿により、２種のジアステレオ異性体を分離することが可能であった。従って、カラムクロマトグラフィ後に得られた生成物をジエチルエーテルと撹拌したところ、固体が溶液から析出した。固体（一方のジアステレオマーで富化された）をキラルＨＰＬＣ（方法Ｋ）により分析した：８．９０分（９１．０２％）、１１．９７分（０８．９８％）。濾液（他方のジアステレオマーで富化された）もまたキラルＨＰＬＣ（方法Ｋ）により分析した：８．６６分（１７．５０％）、１１．０２分（６９．３８％）。

【0360】

同様に、４−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−［（Ｒ）−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イソキサゾリジン−４−イル］−ベンズアミド（化合物Ｃ９）を得るためにこの反応を実施する際に、カラムクロマトグラフィによる精製後の沈殿により、２種のジアステレオ異性体を分離することが可能であった。残渣をジエチルエーテルと撹拌したところ、固体が溶液から析出した。固体（一方のジアステレオマーで富化された）をキラルＨＰＬＣ（方法Ｋ）により分析した：８．３１分（８７．７９％）。濾液（他方のジアステレオマーで富化された）もまたキラルＨＰＬＣ（方法Ｋ）により分析した：８．２８分（１８．１５％）、１０．７５分（８１．８５％）。

【0361】

実施例１８：本発明の化合物を平行して調製するための一般的な方法

【化71】

【0362】

式（ＩＩｈ）の安息香酸（２０μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（「ＤＭＡ」）（０．４ｍｌ）中の溶液に、式（ＩＩＩｈ）のアミン（２６μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（「ＤＭＡ」）（０．４ｍｌ）中の溶液、ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ塩基）（０．０３ｍｌ）、および、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（「ＢＯＰ−Ｃｌ」）（１０．２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（「ＤＭＡ」）（０．２ｍｌ）中の溶液を順次添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗混合物をアセトニトリル／Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（４：１）（０．８ｍｌ）中に再度溶解させ、ＨＰＬＣにより精製した。この方法を用いて、多数の化合物（表Ｈの化合物番号Ｈ１〜Ｈ２６）を平行して調製した。表Ｈの化合物の調製に用いた出発カルボン酸は、実施例１９〜３１に記載されているとおり得た。

【0363】

実施例１９：２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−安息香酸

【化72】

【0364】

この化合物は、実施例２４に記載されているものと同様の経路に従って調製した。

【0365】

実施例２０：６−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−ニコチン酸

【化73】

【0366】

この化合物は、２，５−ジブロモ−６−メチル−ピリジンから、実施例１７、ステップＡ〜Ｅに記載されているものと同様の経路に従って調製した。

【0367】

実施例２１：８−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−キノリン−５−カルボン酸

【化74】

【0368】

表題の生成物は、５−ブロモ−キノリン−８−カルバルデヒドから、実施例１７、ステップＣ〜Ｅに記載のものと同一の合成経路を用いて調製した。

【0369】

５−ブロモ−キノリン−８−カルバルデヒドは以下のとおり調製した。
ステップＡ：５−ブロモ−８−メチル−キノリン

【化75】

【0370】

５−ブロモ−２−メチルアニリン（７．４４ｇ）、グリセロール（７．４ｇ）、ニトロベンゼン（４．９ｇ）の７５％硫酸（２０ｍｌ）中の溶液を１５０℃で３時間加熱した。溶液を０℃に冷却し、次いで、注意深く水性水酸化ナトリウムで中和した。反応混合物は濃いガムとなり、これを水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機層を飽和塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を減圧中で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン）により精製して表題の化合物を固体（６ｇ）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）８．９１（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。

【0371】

ステップＢ：５−ブロモ−８−ジブロモメチル−キノリン

【化76】

【0372】

ラジカル二臭素化を、標準的な方法を用いて、ステップＡにおいて得た化合物（４．４ｇ）、Ｎ−ブロモ−ハロスクシンイミド（８．９ｇ）から、テトラクロロメタン（２００ｍｌ）中で、還流で、１２時間かけて、過酸化ジベンゾイル（２４５ｍｇ）の存在下で実施した。反応の終了時に、ハロスクシンイミドをろ出し、溶剤を減圧中で除去し、粗生成物を次のステップにそのまま用いた。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）８．９０（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ）。

【0373】

ステップＣ：５−ブロモ−キノリン−８−カルバルデヒド

【化77】

【0374】

ステップＢに記載の方法を用いて得たジブロモ化合物（９ｇ）の加水分解を、アセトン（１３８ｍｌ）および水（２３ｍｌ）中で、硝酸銀（９．７ｇ）の存在下に、暗中に、室温で、５時間かけて実施した。銀塩をセライトパッドを介してろ出した。濾液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、分離漏斗に移し、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）、水（３×５０ｍｌ）、および、塩水（５０ｍｌ）で順次に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題の生成物（４．７０ｇ）を黄色の固体として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）１１．４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）９．０５（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ）

【0375】

実施例２２：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−ピリジン−２−カルボン酸

【化78】

【0376】

この化合物は、国際公開第２００９／０８０２５０号パンフレットに記載の標準的な合成を用いて、５−ホルミル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルから調製した。５−ホルミル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００６年），４５（１），１５４〜１５８ページに記載されている条件を用いた５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの還元ホルミル化により合成した。

【0377】

実施例２３：２−シクロプロピル−４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−安息香酸

【化79】

【0378】

この酸は、２−ブロモ−４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−安息香酸のメチルエステル（実施例２７）から以下のとおり調製した。
シクロプロピルボロン酸（０．６７ｇ）、２−ブロモ−４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−安息香酸メチルエステル（３ｇ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２１０ｍｇ）の溶液を、脱気トルエン（３８ｍｌ）に順次に添加した。この反応混合物を室温で３０分撹拌し、次いで、リン酸カリウムの脱気した２Ｎ水溶液（７ｍｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物をＨｙｆｌｏでろ過し、得られた溶液を減圧中で濃縮して黄色の油を得、これを酢酸エチルに注ぎ入れた。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を減圧中で蒸発させた。生成物を、実施例１７、ステップＥに記載のとおり、鹸化ステップにそのまま用いて、表題の酸化合物（２．５ｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）２．１５分Ｍ−Ｈ４４２／４４４。

【0379】

実施例２４：２−メチル−４−［５−（４−シアノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−安息香酸

【化80】

【0380】

ステップＡ−Ｃ：２，６−ジクロロ−４−（１−トリフルオロメチル−ビニル）−ベンゾニトリルの調製

【化81】

【0381】

ステップＡ
ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジメトキシジイリジウム（３５ｍｇ）のヘキサン（１０ｍｌ）中の溶液に、アルゴン下で、４，４’−ジ−ｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（１１０ｍｇ）を添加した。この濃い茶色の懸濁液にピナコールジボラン（２．２３ｇ）を添加し、溶液を室温で５分間撹拌した。この溶液に２，６−ジクロロ−ベンゾニトリル（１ｇ）を添加し、混合物を５０℃で２２時間加熱した。次いで、溶液をセライトパッドでろ過し、濾液を濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルと共に溶解させ、飽和塩化アンモニウムで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を次の反応においてそのまま用いた。

【0382】

ステップＢ
粗２，６−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（２．３２ｇ）の４：１混合物ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（６３ｍｌ）中の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（５．０１ｇ）を添加した。溶液を３０分間撹拌した。室温で水性塩酸（１Ｎ、５．５ｍｌ）を懸濁液に添加した。溶液を室温でさらに６時間撹拌し、次いで、水およびジエチルエーテルを添加して、相を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、および、濃縮した。残渣を次の反応においてそのまま用いた。

【0383】

ステップＣ
粗２，６−ジクロロ−４−（ボロン酸）−ベンゾニトリル（１．２ｇ）のＴＨＦ／Ｈ₂Ｏの２：１混合物（２７ｍｌ）中の溶液に、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロ−プロペン（１．２ｍｌ）、炭酸カリウム（１．５４ｇ）、次いで、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム（４３８ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶液を室温に冷却させ、次いで、セライトパッドでろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで、残渣をジエチルエーテルと共に溶解させ、水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィにより精製して２，６−ジクロロ−４−（１−トリフルオロメチル−ビニル）−ベンゾニトリル（１．３７ｇ）を得た。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）：−６４．６５ｐｐｍ。

【0384】

同様に、１−クロロ−３−トリフルオロメチル−５−（１−トリフルオロメチル−ビニル）−ベンゼンを得た。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）：−６３．００および−６５．０４ｐｐｍ。

【0385】

同様に、１−ブロモ−３−クロロ−５−（１−トリフルオロメチル−ビニル）−ベンゼンを得た。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）：−６４．９５ｐｐｍ。

【0386】

ステップＤ：１−トリフルオロメトキシ−３−（１−トリフルオロメチル−ビニル）−ベンゼンの調製

【化82】

【0387】

３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンボロン酸（２．５ｇ）のＴＨＦ／Ｈ₂Ｏの２：１混合物（３６ｍｌ）中の溶液に、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロ−プロペン（３．１ｍｌ）、炭酸カリウム（３．３５ｇ）、次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６９ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で７時間撹拌した。溶液を室温に冷却させ、次いで、セライトパッドでろ過した。濾液を減圧中で濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチルと共に溶解させ、水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィにより精製して１−トリフルオロメトキシ−３−（１−トリフルオロメチル−ビニル）−ベンゼン（１．２３ｇ）を得た。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）：−５７．８７ｐｐｍおよび−６４．９４ｐｐｍ。

【0388】

ステップＥ：４−［５−（３，５−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸ｔ−ブチルエステルの調製

【化83】

【0389】

４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−２−メチル−安息香酸ｔ−ブチルエステル（１．４７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（「ＮＣＳ」）（８３２ｍｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。さらなるＮ−クロロスクシンイミド（「ＮＣＳ」）（８５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。２，６−ジクロロ−４−（１−トリフルオロメチル−ビニル）−ベンゾニトリル（１．３７ｇ）およびトリエチルアミン（０．７２ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の溶液を反応混合物に滴下した。反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。水および酢酸エチルを添加して相を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィにより精製して４−［５−（３，５−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸ｔ−ブチルエステル（０．９０２ｇ）を得た。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）：−７８．９３ｐｐｍ。

【0390】

同様に、１−ブロモ−３−クロロ−５−（１−トリフルオロメチル−ビニル）−ベンゼンを試薬として用いた場合に、４−［５−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸ｔ−ブチルエステルを得た。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）：−７９．４９ｐｐｍ。

【0391】

同様に、１−クロロ−３−トリフルオロメチル−５−（１−トリフルオロメチル−ビニル）−ベンゼンを試薬として用いた場合に、４−［５−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸ｔ−ブチルエステルを得た。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）：−６２．８３および−７９．５９ｐｐｍ。

【0392】

同様に、１−トリフルオロメトキシ−３−（１−トリフルオロメチル−ビニル）−ベンゼンを試薬として用いた場合に、２−メチル−４−［５−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−安息香酸ｔ−ブチルエステルを得た。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）：−５７．８７ｐｐｍおよび−７９．８５ｐｐｍ。

【0393】

ステップＦ：４−［５−（３，５−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸の調製

【化84】

【0394】

４−［５−（３，５−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸ｔ−ブチルエステル（７６３ｍｇ）のジクロロメタン（９ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロメチル酢酸（「ＴＦＡ」）（０．９ｍｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して４−［５−（３，５−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸を得た。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）：−７８．９１ｐｐｍ。

【0395】

同様に、４−［５−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸ｔ−ブチルエステルを出発材料として用いた場合に、４−［５−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸を得た。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）：−７９．４６ｐｐｍ。

【0396】

同様に、４−［５−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸ｔ−ブチルエステルを出発材料として用いた場合に、４−［５−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸を得た。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）：−６２．８４および−７９．５６ｐｐｍ。

【0397】

同様に、２−メチル−４−［５−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−安息香酸ｔ−ブチルエステルを出発材料として用いた場合に、２−メチル−４−［５−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−安息香酸を得た。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）：−５７．８７ｐｐｍおよび−７９．８３ｐｐｍ。

【0398】

実施例２５：１−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−イソキノリン−４−カルボン酸

【化85】

【0399】

表題の生成物を、実施例２１に記載のものと同様の経路に従って、４−ブロモ−１−メチル−イソキノリンから調製した。

【0400】

実施例２６：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−安息香酸

【化86】

【0401】

この化合物は、国際公開第２００５／０８５２１６号パンフレットに記載のとおり調製した。

【0402】

実施例２７：２−ブロモ−４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−安息香酸

【化87】

【0403】

この化合物は、国際公開第２００９／０８０２５０号パンフレットに記載のとおり調製した。

【0404】

実施例２８：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−ナフタレン−１−カルボン酸

【化88】

【0405】

この化合物は、国際公開第２０１０／０２５９９８号パンフレットに記載のとおり調製した。

【0406】

実施例２９：２−メチル−４−［５−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−安息香酸

【化89】

【0407】

この化合物は、実施例２４に記載されているものと同様の経路に従って調製した。

【0408】

実施例３０：２−メチル−４−［５−（３−クロロ−５−ブロモ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−安息香酸

【化90】

【0409】

この化合物は、実施例２４に記載されているものと同様の経路に従って調製した。

【0410】

実施例３１：２−メチル−４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−クロロジフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−安息香酸

【化91】

【0411】

ステップＡ：４−［５−（クロロ−ジフルオロ−メチル）−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸ｔ−ブチルエステルの調製

【化92】

【0412】

安息香酸４−［クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ｔ−ブチルエステル（国際公開第２００９／０８０２５０号パンフレットに従って調製した）（１．２５ｇ）および１，３−ジクロロ−５−［１−（クロロ−ジフルオロ−メチル）−ビニル］−ベンゼン（１．１９ｇ）（国際公開第２００５／０８５２１６号パンフレットに従って調製した）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の溶液にトリエチルアミン（１．９ｍｌ）を添加した。反応混合物をシリカプラグでろ過し、濃縮して（１．９５ｇ）４−［５−（クロロ−ジフルオロ−メチル）−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸ｔ−ブチルエステル（１．６９ｇ）を得、これをさらに精製することなく以下のステップにおいて用いた。

【0413】

ステップＢ：４−［５−（クロロ−ジフルオロ−メチル）−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸

【化93】

【0414】

４−［５−（クロロ−ジフルオロ−メチル）−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸ｔ−ブチルエステル（１．９５ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロメチル酢酸（「ＴＦＡ」）（３ｍｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ジクロロメタンを蒸留より除去した。残渣をシリカゲル（溶離液：１：１〜１：０の酢酸エチル／ヘプタン勾配）で精製して４−［５−（クロロ−ジフルオロ−メチル）−５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−安息香酸（１．３７ｇ）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６５〜７．４５（ｍ，５Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。

【0415】

実施例３２：（５｛４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−ベンゾイルアミノ｝−メチル−２−オキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸カルバミン酸ｔｅｒ−ブチルエステル（化合物Ｆ８）の調製
ステップＡ：（３｛４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの調製

【化94】

【0416】

塩化オキサリル（０．９ｍｌ）を４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル安息香酸（０．９ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液に滴下し、また、１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴下し、室温で、窒素下に６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をアセトニトリル（５０ｍｌ）中に溶解させ、（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒ−ブチルエステル（０．８ｇ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８年，４１，２３６〜２４６ページ）の溶液、および、トリエチルアミン（０．９ｍｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）中の溶液で処理し、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィ（溶離液ヘキサン／酢酸エチル５０：５０）により精製して表題の化合物（０．５１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）４．００分間、ＭＨ⁺５９０。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：７．４２〜７．５１（ｍ，６Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｔ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。

【0417】

ステップＢ：（５｛４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−ベンゾイルアミノ｝−メチル−２−オキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの調製

【化95】

【0418】

（３｛４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却し、ピリジン（０．１６ｍｌ）および塩化チオニル（０．０４ｍｌ）で処理し、２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸で中和し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィ（溶離液ヘキサン／酢酸エチル４０：６０）による精製で表題の化合物（５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）４．２９分間、ＭＨ⁺６３６。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：７．１３〜７．５９（ｍ，６Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），３．９４〜４．２３（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。

【0419】

実施例３３：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−オキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−５−イルメチル）−ベンズアミドの調製（化合物Ｆ９）
ステップＡ：Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−ベンズアミドの調製

【化96】

【0420】

（３｛４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−ベンゾイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）で冷却し、１０時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）の飽和水溶液で、および、最終的に水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題の化合物（０．１３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）２．８４分間、ＭＨ⁺４９０。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：８．０５（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。

【0421】

ステップＢ：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−オキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−５−イルメチル）−ベンズアミドの調製

【化97】

【0422】

Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−ベンズアミド（０．２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却し、ピリジン（０．３２ｍｌ）および塩化チオニル（０．０６ｍｌ）で処理し、および、４時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸で中和し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィ（溶離液ヘキサン／酢酸エチル４０：６０）による精製で表題の化合物（２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）３．８８分間、（Ｍ−Ｈ）^-５３４。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：７．４５〜７．５２（ｍ，６Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。

【0423】

実施例３４：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−３−オキソ−ピラゾロジン−４−イル）−ベンズアミド（化合物Ａ４）の調製
ステップＡ：４−アミノ−１−メチル−ピラゾリジン−３−オンの調製

【化98】

【0424】

４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−ピラゾリジン−３−オン（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８年，４４（１），３２３１〜３２４０ページ）のメタノール（５０ｍｌ）中の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ）で処理し、３ｂａｒ圧力で３時間水素化した。懸濁液をセライトを通してろ過し、濾液を減圧下で濃縮して表題の化合物を得た（１１０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）０．４２分間、（Ｍ−Ｈ）⁺１１６。¹ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：２．９６（ｔ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｂｓ，２Ｈ）。

【0425】

ステップＢ：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−３−オキソ−ピラゾロジン−４−イル）−ベンズアミドの調製

【化99】

【0426】

塩化オキサリル（０．１８ｍｌ）を４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル安息香酸（０．３９８ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に滴下し、および、１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴下し、室温で窒素下に６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解させ、４−アミノ−１−メチル−ピラゾリジン−３−オン（０．１１ｇ）の溶液、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液で処理し、窒素下で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィ（溶離液ヘキサン／酢酸エチル６０：４０）により精製して４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−３−オキソ−ピラゾロジン−４−イル）−ベンズアミドを固体化合物として得たところ、これはジアステロマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）の混合物（５ｍｇ）である。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．４２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｂｒ． ｄ，１Ｈ），７．４〜７．６（ｍ，６Ｈ）。

【0427】

実施例３５：平行した本発明の化合物の調製

【化100】

【0428】

実施例１８に記載の基本手順に従って、式（Ｉｊ）の化合物の数々を平行して調製した（表Ｊ中の化合物Ｊ１〜Ｊ３２）。各事例において、２種のジアステレオ異性体を分離して表ＪにおいてＡおよびＢと命名した。

【0429】

実施例３６：４−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチ−２−エノイル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−２−メチル−ベンズアミドの調製
ステップＡ：４−アセチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−２−メチル−ベンズアミド

【化101】

【0430】

４−アセチル−２−メチル−安息香酸（１ｇ、国際公開第２００９００１９４２号パンフレットに記載のとおり調製した）のジクロロメタン（２００ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）中の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、塩化オキサリル（０．５３ｍｌ）を滴下し、次いで、得られた混合物を、固体が溶解するまで室温で１時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去して粗４−アセチル−２−メチル−安息香酸塩化物を得た。（Ｒ）−４−アミノ−２−エチル−イソキサゾリジン−３−オン（１．６４ｇ、実施例４、ステップＢ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（５ｍｌ）を室温で滴下した。酸塩化物のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液を室温で滴下した。得られた混合物を室温で４時間撹拌させ、次いで、水で失活させた。有機相を１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、および、溶剤を減圧下で除去して残渣を得、これをジエチルエーテルからの結晶化により精製してベージュ色の固体（１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）１．２３分間、（Ｍ＋Ｈ）＋２９１。キラルＨＰＬＣ（方法Ｈ）３０．１８分（９８．９９％）、３３．６２分（１．０１％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２０（ｔ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），５．０（ｔ，１Ｈ），６．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．７０〜７．９０（ｍ，２Ｈ）。

【0431】

ステップＢ：４−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチ−２−エノイル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−２−メチル−ベンズアミド

【化102】

【0432】

４−アセチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−２−メチル−ベンズアミド（１ｇ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の溶液に、３，５ジクロロ２，２，２トリフルオロアセトフェノン（０．９２ｇ）、炭酸カリウム（０．４８ｇ）、および、トリエチルアミン（３５ｍｇ）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱し、室温に冷却し、次いで、酢酸エチルと水との間に分割した。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を減圧中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製して表題の化合物を黄色の固体（１ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）２．０２分間、（Ｍ＋Ｈ）⁺５１５／５１７．。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：ジアステレオ異性体（（Ｅ）および（Ｚ））の８３：１７混合物。主異性体：１．２５（ｔ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），５．０（ｔ，１Ｈ），６．３５（ｂｄ，１Ｈ），７．１５〜７．６５（ｍ，６Ｈ）、副異性体：１．２５（ｔ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），５．０（ｔ，１Ｈ），６．４０（ｂｄ，１Ｈ），７．１５〜７．６５（ｍ，６Ｈ）。

【0433】

実施例３７：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミドの非対称調製
ステップＡ：触媒調製：２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル−メチルキニニウムブロミド

【化103】

【0434】

１−ブロモメチル−２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼン（０．５２ｇ）およびキニーネ（０．５ｇ）のトルエン（９ｍｌ）中の溶液を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物をジエチルエーテルに注ぎ入れ、次いで、ろ過して表題の生成物を白色の固体（０．９０ｇ）として得た。融点１６２〜１６５℃（分解した）。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）１．０８分間、Ｍ⁺５０５；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）８．７８（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ）。¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）−１３２．６７（ｓ，１Ｆ），−１４６．６０（ｓ，２Ｆ），−１５８．２８（ｓ，２Ｆ）。

【0435】

同様に、２種の触媒３，４，５−トリメトキシベンジルキニニウムブロミドおよびアントラセニル−メチルジヒドロキニニウムブロミドを調製した。

【0436】

ステップＢ：４−［５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−ベンズアミド

【化104】

【0437】

５Ｍ水酸化ナトリウム（０．０９ｍｌ）の予冷却した溶液を、ヒドロキシルアミンの溶液（水中に５０％、０．０２４ｍｌ）に５℃（氷浴）で添加した。溶液を５℃で１５分間撹拌し、次いで、氷アセトン浴中で冷却した、４−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチ−２−エノイル］−Ｎ−（（Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−２−メチル−ベンズアミド（１００ｍｇ）およびアントラセニル−メチルキニニウムブロミド（２０ｍｇ）（ステップＡ）のジクロロエタン（１ｍｌ）中の激しく撹拌した溶液に添加した。混合物を０℃で素早く４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ｉｓｏｌｕｔｅ相分離カートリッジに通し、減圧中で濃縮して黄色の油を残した。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル５％）により精製して表題の化合物を得た（９ｍｇ）。生成物をキラルＨＰＬＣ（方法Ｈ）により分析した：１８．７分（４２．５％）、１９．６分（２４．２％）、２１．４分（８．５％）、２２．８分（２４．８％）。

【0438】

同様に、３，４，５−トリメトキシベンジルキニニウムブロミドを触媒として用い、以下の比の異性体を得た（３８ｍｇ）：１８．５分（１４．９％）、１９．５分（３５．９％）、２１．２分（１２．５％）、２２．７分（３６．７％）。

【0439】

同様に、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル−メチルキニニウムブロミドを触媒として用い、以下の比の異性体を得た（２３ｍｇ）：１８．６分（１６．８％）、１９．６分（３８．０％）、２１．３分（９．２％）、２２．７分（３６．０％）。

【0440】

【表14】

【0441】

【表15】

【0442】

【表16】

【0443】

【表17】

【0444】

【表18】

【0445】

【表19】

【0446】

【表20】

【0447】

【表21】

【0448】

【表22】

【0449】

【表23】

【0450】

【表24】

【0451】

【表25】

【0452】

生物学的実施例
この実施例は、式（Ｉ）の化合物の有害生物防除／殺虫特性を例示する。

【0453】

テストは以下の通り実施した。
スポドプテラクットラリス（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｌｉｔｔｏｒａｌｉｓ）（エジプトコットンリーフワーム（Ｅｇｙｐｔｉａｎ ｃｏｔｔｏｎ ｌｅａｆｗｏｒｍ））：
綿葉片を２４−ウェルマイクロタイタープレート中の寒天上に置き、２００ｐｐｍの施用量でテスト溶液を噴霧した。乾燥させた後、葉片を５匹のＬ１幼虫で侵襲させた。サンプルを、処理から３日間後（ＤＡＴ）に、死亡率、摂食挙動、および成長調節について調べた。

【0454】

以下の化合物が、スポドプテラクットラリス（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｌｉｔｔｏｒａｌｉｓ）（エジプトコットンリーフワーム）の少なくとも８０％の防除をもたらした：
Ａ１、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｄ１、Ｅ１、Ｅ２、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４、Ｆ５、Ｆ６、Ｇ１、Ｇ３、Ｇ５、Ｇ６、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１６、Ｈ１８、Ｈ１９、Ｈ２０、Ｈ２１、Ｈ２２、Ｈ２３、Ｈ２４、Ｈ２５、およびＨ２６。

【0455】

ニセアメリカタバコガ（Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ ｖｉｒｅｓｃｅｎｓ）（ニセアメリカタバコガ）：
卵（０〜２４時間経過）を２４−ウェルマイクロタイタープレート中の人工飼料上に置き、ピペットにより２００ｐｐｍの施用量（ウェル中の濃度１８ｐｐｍ）でテスト溶液で処理した。４日間のインキュベーション期間の後、サンプルを、卵死亡率、幼虫死亡率、および、成長調節について調べた。

【0456】

以下の化合物が、ニセアメリカタバコガ（Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ ｖｉｒｅｓｃｅｎｓ）の少なくとも８０％の防除をもたらした：
Ａ１、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１２、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｄ１、Ｅ１、Ｅ２、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４、Ｆ５、Ｆ６、Ｇ１、Ｇ３、Ｇ５、Ｇ６、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１６、Ｈ１８、Ｈ１９、Ｈ２０、Ｈ２１、Ｈ２２、Ｈ２３、Ｈ２４、Ｈ２５、Ｈ２６、Ｊ１０、およびＪ１６。

【0457】

コナガ（Ｐｌｕｔｅｌｌａ ｘｙｌｏｓｔｅｌｌａ）（コナガ）：
人工飼料の入っている２４−ウェルマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）をピペットにより２００ｐｐｍの施用量（ウェル中の濃度１８ｐｐｍ）でテスト溶液で処理した。乾燥させた後、ＭＴＰをＬ２幼虫で侵襲させた（７〜１２匹／ウェル）。６日間のインキュベーション期間の後、サンプルを、幼虫死亡率および成長調節について調べた。

【0458】

以下の化合物が、コナガ（Ｐｌｕｔｅｌｌａ ｘｙｌｏｓｔｅｌｌａ）の少なくとも８０％の防除をもたらした：
Ａ１、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｄ１、Ｅ１、Ｅ２、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４、Ｆ５、Ｆ６、Ｇ１、Ｇ３、Ｇ５、Ｇ６、Ｈ１、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１６、Ｈ１８、Ｈ１９、Ｈ２０、Ｈ２１、Ｈ２２、Ｈ２３、Ｈ２４、Ｈ２５、Ｈ２６、Ｊ１、Ｊ１０、および、Ｊ１３。

【0459】

ジアブロチカバルテアタ（Ｄｉａｂｒｏｔｉｃａ ｂａｌｔｅａｔａ）（根切虫）：
人工飼料の入っている２４−ウェルマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）をピペットにより２００ｐｐｍの施用量（ウェル中の濃度１８ｐｐｍ）でテスト溶液で処理した。乾燥させた後、ＭＴＰをＬ２幼虫で侵襲させた（６〜１０匹／ウェル）。５日間のインキュベーション期間の後、サンプルを、幼虫死亡率および成長調節について調べた。

【0460】

以下の化合物が、ジアブロチカバルテアタ（Ｄｉａｂｒｏｔｉｃａ ｂａｌｔｅａｔａ）の少なくとも８０％の防除をもたらした：
Ａ１、Ａ３、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｄ１、Ｅ１、Ｅ２、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４、Ｆ５、Ｆ６、Ｇ１、Ｇ３、Ｇ５、Ｇ６、Ｈ１、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１６、Ｈ１８、Ｈ１９、Ｈ２０、Ｈ２１、Ｈ２２、Ｈ２３、Ｈ２４、Ｈ２５、Ｈ２６、Ｊ４、およびＪ２０。

【0461】

モモアカアブラムシ（Ｍｙｚｕｓ ｐｅｒｓｉｃａｅ）（モモアカアブラムシ）、全身テスト：様々な齢のアブラムシ個体群で侵襲させたエンドウマメの苗の根を、１２．５ｐｐｍの施用量でテスト溶液中に直接的に入れる。導入から６日後に、サンプルを死亡率および植物に対する特別な効果について調べる。以下の化合物が、モモアカアブラムシ（Ｍｙｚｕｓ ｐｅｒｓｉｃａｅ）の少なくとも８０％の防除をもたらした：
Ａ３、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｄ１、Ｅ１、Ｅ２、Ｇ１、Ｇ３、Ｇ５、Ｇ６、Ｈ１、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１８、Ｈ１９、Ｈ２０、Ｈ２４、Ｈ２５、およびＨ２６。

【0462】

ネギアザミウマ（Ｔｈｒｉｐｓ ｔａｂａｃｉ）（タマネギアザミウマ）：
ヒマワリ葉片を２４−ウェルマイクロタイタープレート中の寒天上に置き、２００ｐｐｍの施用量でテスト溶液を噴霧した。乾燥させた後、葉片を、様々な齢のアブラムシ個体群で侵襲させた。７日間のインキュベーション期間の後、サンプルを、死亡率について調べた。

【0463】

以下の化合物が、ネギアザミウマ（Ｔｈｒｉｐｓ ｔａｂａｃｉ）の少なくとも８０％の防除をもたらした：
Ａ１、Ａ３、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｄ１、Ｅ１、Ｅ２、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４、Ｆ５、Ｇ１、Ｇ３、Ｇ５、Ｇ６、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１８、Ｈ１９、Ｈ２０、Ｈ２１、Ｈ２２、Ｈ２３、Ｈ２４、Ｈ２５、Ｈ２６、Ｊ３、Ｊ６、Ｊ８、Ｊ１０、Ｊ１９、およびＪ２０。

【0464】

ナミハダニ（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ ｕｒｔｉｃａｅ）（ナミハダニ）：
２４−ウェルマイクロタイタープレート中の寒天上のインゲンマメ葉片に、２００ｐｐｍの施用量でテスト溶液を噴霧した。乾燥させた後、葉片に様々な齢のダニ個体群を侵襲させる。８日後、葉片が、卵死亡率、幼虫死亡率、および、成虫死亡率について調べられる。

【0465】

以下の化合物が、ナミハダニ（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ ｕｒｔｉｃａｅ）の少なくとも８０％の防除をもたらした：
Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｄ１、Ｅ１、Ｅ２、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４、Ｆ５、Ｆ６、Ｇ１、Ｇ３、Ｇ５、Ｇ６、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１８、Ｈ１９、Ｈ２０、Ｈ２１、Ｈ２２、Ｈ２３、Ｈ２４、Ｈ２５、およびＨ２６。