特許 5981109 肺高血圧治療のための吸入可能製剤およびその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5981109

(24)【登録日】2016年8月5日

(45)【発行日】2016年8月31日

(54)【発明の名称】肺高血圧治療のための吸入可能製剤およびその使用方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/401 20060101AFI20160818BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20160818BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20160818BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20160818BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20160818BHJP

   A61K 38/55 20060101ALI20160818BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20160818BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20160818BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20160818BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20160818BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20160818BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/401

   A61K9/08

   A61K9/10

   A61K9/12

   A61K31/675

   A61K37/64

   A61K45/00

   A61K47/02

   A61K47/12

   A61K47/18

   A61P9/12

【請求項の数】14

【全頁数】24

(21)【出願番号】特願2011-172929(P2011-172929)

(22)【出願日】2011年8月8日

(62)【分割の表示】特願2006-516000(P2006-516000)の分割

【原出願日】2004年6月18日

(65)【公開番号】特開2012-1549(P2012-1549A)

(43)【公開日】2012年1月5日

【審査請求日】2011年8月26日

【審判番号】不服2014-20007(P2014-20007/J1)

【審判請求日】2014年10月3日

(31)【優先権主張番号】10/609,233

(32)【優先日】2003年6月27日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】513160420

【氏名又は名称】マイラン スペシャルティ エルピー

(74)【代理人】

【識別番号】100123788

【弁理士】

【氏名又は名称】宮崎 昭夫

(74)【代理人】

【識別番号】100127454

【弁理士】

【氏名又は名称】緒方 雅昭

(72)【発明者】

【氏名】チャウドリー、 イムティアズ

【合議体】

【審判長】 蔵野 雅昭

【審判官】 村上 騎見高

【審判官】 前田 佳与子

(56)【参考文献】

【文献】 特開平７−５３３５８号公報（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第０３／０３５０６２号（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開平１−１００１２０号公報（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第０３／０１３４３４号（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３，Ｖｏｌ．６３，Ｎｏ．３，ｐ．２９５−３０３

【文献】 Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９５，Ｖｏｌ．９６，Ｎｏ．４，ｐ．１８２３−１８３３

【文献】 Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄ．，２００２，Ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．２，ｐ．１１７−１２２

【文献】 吉田裕光，「ファルマシア」，１９９７，Ｖｏｌ．３３ Ｎｏ．４，ｐ３７６−３８１

【文献】 治療，１９９８，Ｖｏｌ．８０ Ｓｕｐｐｌ，ｐ，１９６−１９７

【文献】 「医薬品添加物事典２０００」，２０００年，第３８頁

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61K9/00-9/72

A61K47/00-47/48

ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

肺高血圧治療のための吸入可能製剤であって、
前記製剤は、０．００１ｍｇ／ｍｌから１．２５ｍｇ／ｍｌの血圧降下薬と、乳化剤を含み、
哺乳類において、静脈経由また経口により消化管に投与する場合と比較して、前記血圧降下薬の全身の血液循環への吸収が低くなり、全身性の副作用が低くなるように、吸入によって哺乳類の肺に限局的に送達されるように構成されており、
前記血圧降下薬はＡＣＥ阻害薬の少なくとも１つからなり、
前記製剤は、それを必要とする哺乳動物に対して吸入による投与に適しており、
前記製剤は、等張であり、３から８のｐＨを有し、かつ
前記製剤は、滅菌されており、また、保存剤を含まない
ことを特徴とする、製剤。

【請求項2】

噴霧化を介する経口吸入による哺乳類の肺への限局的な投与に適用される構成を有する
ことを特徴とする、請求項１に記載の製剤。

【請求項3】

前記製剤が滅菌された溶液である
ことを特徴とする、請求項２に記載の製剤。

【請求項4】

前記製剤が緩衝液を含む
ことを特徴とする、請求項１に記載の製剤。

【請求項5】

前記緩衝液が、水酸化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸からなる群から選択される少なくとも１つである
ことを特徴とする、請求項４に記載の製剤。

【請求項6】

前記製剤が滅菌された水性懸濁液である
ことを特徴とする、請求項２に記載の製剤。

【請求項7】

前記懸濁液が更に錯化剤を含み、該錯化剤はエデト酸ナトリウムを含む
ことを特徴とする、請求項６に記載の製剤。

【請求項8】

前記ＡＣＥ阻害薬が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、
リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリルからなる群の少なくとも１つである
ことを特徴とする、請求項２に記載の製剤。

【請求項9】

前記製剤が原発性肺高血圧および二次性肺高血圧の少なくともいずれかの治療に適する
ことを特徴とする、請求項２に記載の製剤。

【請求項10】

前記乳化剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪エステルを含む
ことを特徴とする、請求項１に記載の製剤。

【請求項11】

前記乳化剤が、ポリソルベートを含む
ことを特徴とする、請求項１に記載の製剤。

【請求項12】

前記乳化剤が、ソルビタントリオレエート（商品名：Ｓｐａｎ ８５）を含む
ことを特徴とする、請求項１に記載の製剤。

【請求項13】

哺乳動物の肺高血圧を治療するためのキットであって、
前記キットは、０．００１ｍｇ／ｍｌから１．２５ｍｇ／ｍｌの血圧降下薬と、乳化剤を含む製剤を含み、
該製剤は、哺乳類において、静脈経由また経口により消化管に投与する場合と比較して、前記血圧降下薬の全身の血液循環への吸収が低くなり、全身性の副作用が低くなるように、吸入によって該哺乳類の肺に限局的に送達されるように構成されており、
前記血圧降下薬はＡＣＥ阻害薬の少なくとも１つからなり、
前記製剤は、それを必要とする哺乳動物に対して吸入による投与に適しており、
前記製剤は、等張であり、３から８のｐＨを有し、かつ
前記製剤は、滅菌されており、また、保存剤を含まない
ことを特徴とする、キット。

【請求項14】

前記製剤が予め包装されている
ことを特徴とする、請求項１３に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、肺高血圧を治療するための吸入可能製剤、およびヒトを含む哺乳類における肺高血圧を治療する方法に関する。本発明の製剤は血圧降下薬を含み、ここで、血圧降下薬は、アンギオテンシン変換酵素阻害薬（「ＡＣＥＩ」）、アンギオテンシン受容体遮断薬（「ＡＲＢ」）、ベータアドレナリン遮断薬（「ベータ遮断薬」）、カルシウムチャンネル遮断薬、もしくは血管拡張薬、またはそれらのあらゆる組合せを含んでいてもよい。本発明の製剤は噴霧化による投与に適しているのが好ましい。本発明は、本発明の製剤を含む肺高血圧治療のための、包装済みのキットにも関する。

【背景技術】

【0002】

肺高血圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）は、肺動脈（心臓から肺に通じる血管）の血圧が正常レベルを超えて上昇する肺の障害である。治療をしないままでいると、肺高血圧は命を脅かすことがある。肺高血圧の症状には、極めて軽度の労作での息切れ、疲労、胸部痛、めまい発作失神、およびその他の症状が含まれる。肺高血圧は誤診されることが多く、正確に診断された頃には末期にまで進行してしまっていることも多い。さらに、肺高血圧は従来慢性で不治であり、生存率は低かった。

【0003】

知られた原因がなく肺高血圧が発症する場合は、原発性肺高血圧（ＰＰＨ）と呼ばれる。ＰＰＨの知られていない原因は多い。

【0004】

肺高血圧の原因が分かっている場合は、二次性肺高血圧（ＳＰＨ）と呼ばれる。ＳＰＨの一般的な原因には、数ある中で、呼吸障害、気腫、気管支炎、および慢性閉塞性肺疾患がある。その他稀な原因として、強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群、もしくは全身性エリテマトーデスのような炎症性または膠原血管性の疾患がある。心室と動脈との中隔の欠損のように、余分な血液の肺を経由した短絡を起こす先天性心臓疾患、慢性肺性血栓塞栓症（肺動脈での古い血栓）、ＨＩＶ感染、肝臓疾患、およびフェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミンのようなダイエット薬もまた、肺高血圧の原因である。

【0005】

アンギオテンシン変換酵素阻害薬（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（ＡＣＥＩ）は、高血圧（高い血圧）およびうっ血性心不全の治療に用いられる薬物である。この薬物は、心臓発作で損傷を受けた心臓にかかる緊張を緩和するのにも用いられる。ＡＣＥＩは、タンパク質のアンギオテンシンＩを、血管を収縮させ体液の停留を促進して血圧を上昇させるタンパク質であるアンギオテンシンＩＩに変換する手助けをする酵素の産生を遮断する。ＡＣＥＩは、また、血管を弛緩させることで血圧の降下を助け、酸素に富む血液がより多く心臓に届くようにする。カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ）、およびエナリプリル（Ｖａｓｏｔｅｄ）は、一般的に用いられるＡＣＥ阻害薬である。

【0006】

アンギオテンシン受容体阻害薬（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋｅｒ）（ＡＲＢ）（アンギオテンシンＩＩ受容体作用薬とも呼ばれる）、例えばロサルタン（Ｃｏｚａａｒ）およびバルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ）は、細胞表面の受容体からアンギオテンシンＩＩをはずすことにより血圧を降下させる。ＡＲＢは副作用が少ないため、より安価なＡＣＥＩ阻害薬の代替薬として用いられる。

【0007】

ベータアドレナリン遮断薬、あるいはベータ遮断薬（ｂｅｔａ−ｂｌｏｃｋｅｒ）は、高血圧の治療に用いられる。ベータ遮断薬は、また、狭心症（胸部痛）を緩和し、心臓発作を起こした患者のさらなる心臓発作の防止を助けるのに用いられる。ベータ遮断薬は、不規則な心拍を正しくし、偏頭痛を予防し、振せんを治療するためにも用いられる。ベータ遮断薬は競合的阻害薬であり、神経系統におけるベータアドレナリン受容体に対する刺激ホルモンの作用を妨げる。ベータ遮断薬は、ベータ１、およびベータ２で知られる２つの異なるグループにさらに分類することができる。ベータ１遮断薬は主に心臓に作用し、ベータ２遮断薬は主に気管支組織の受容体に作用する。ほとんどのベータ遮断薬は非特異性であり、すなわちベータ１およびベータ２両者の作用を有する。

【0008】

カルシウムチャンネル遮断薬（ｃａｌｃｉｕｍ−ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ）は、現在、高血圧、胸部痛、および不規則な心拍のコントロールに用いられる。カルシウムチャンネル遮断薬は、カルシウムが心筋内および血管壁内へ通過する速度を緩めることにより、血管を弛緩させる。血管が弛緩すると、血液はその血管を通ってより容易に流れるようになり、その結果血圧は降下する。

【0009】

血管拡張薬（ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ）は、血管壁の筋肉に直接作用して血管を広げる（拡張する）医薬品である。血管拡張薬は、高血圧の治療に用いられる。この薬物は、動脈を広げることで、血液をより流れやすくして血圧を低下させる。高血圧の病状は、心臓および動脈に負荷をかけ次第に永久的な損傷に導く可能性があるため、高血圧をコントロールすることは重要である。治療をしなければ、高血圧により心臓発作、心不全、脳卒中、または腎不全の危険性が増加する。血管拡張薬の例として、プロスタサイクリンおよびその類似体が含まれる。

【0010】

プロスタサイクリン、およびプロスタサイクリン類似体のような血管拡張薬、ならびにジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ）またはニフェジピン（Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）のようなカルシウムチャンネル遮断薬を全身的に投与すると、患者によっては肺血管の抵抗が低下することが示されている。例えば、血管拡張薬のエポプロステノール（Ｆｌｏｌａｎ）またはプロスタサイクリンを静脈に継続して注入すると、原発性肺高血圧患者の運動能力、生活の質、血行力学、および長期間生存を向上させることが見出されている。エポプロステノールは、強力な短時間作用型の血管拡張薬であり、血管内皮による血小板凝集の阻害薬である。

【0011】

しかし、プロスタサイクリンを継続的に静脈投与するのは、肺高血圧の治療としては決して理想的ではない。なぜなら、この薬物はほんの限られた供給量しか入手できず、大変高価であり、また、最良の管理を行うにはプロスタサイクリンの静脈投与による治療を、技術、設備、および投与量範囲によく通じた特殊化した総合施設で開始する必要があるからである。

【0012】

さらに、プロスタサイクリンの静脈投与を続けると、顎痛、悪心、および食欲不振を含む、重大な副作用が患者に生じ、ならびに長期のカテーテル導入および送達システムの衰弱から、不自由および潜在的な危険性が生じる。さらに、この薬剤は、全身的に送達されても薬剤のほんの数パーセントしか実際に肺系統に吸収されないため、高用量を投与しなければならない。

【0013】

肺高血圧の治療に、エポプロステノールまたはプロスタサイクリン類似体のトレプロスチニルナトリウムを、注入により投与することができる。しかし、送達は全身性であり、肺に局限しない。したがって、薬物を高用量で投与しなければならないが、実際に肺に到達するのは数パーセントに過ぎない。

【0014】

カルシウムチャンネル遮断薬は、肺の血管収縮を緩和することができ、ＰＰＨの患者の約２０パーセントを延命できることも示されている。Ｒｉｃｈ Ｓ、Ｋａｕｆｍａｎｎ Ｅ、Ｌｅｖｙ ＰＳ著、「Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｉｇｈ ｄｏｓｅｓ ｏｆ ｃａｌｃｉｕｍ−ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｏｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９２年、３２７巻、７６〜８１頁は、本明細書に参照として組み入れられる。急性の血行動態応答の徴候を示す患者では、カルシウムチャンネル遮断薬の経口投与で長期治療を行うと、持続性の血行動態応答が生まれ、生存率が上昇する。しかし、経口投与では肺に対する局所作用を生じないため、高用量を投与しなければならず、おそらく不必要に全身作用を生じることになる。さらに、長期間にわたり高用量を経口投与すると、患者によっては好ましくない副作用を生じることがある。

【0015】

したがって、高血圧を治療する改善された方法が必要である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0016】

（発明の概要）
本明細書で提供される製剤は、病状、障害、または疾病の１つまたは複数の症状を治療し、防止し、および／または改善するために用いられる。本明細書で用いられるように、治療とは病状、障害、または疾病の１つまたは複数の症状を改善するか、そうでなければ有用に変えるあらゆる方法を意味する。治療は、また、本明細書においては製剤のあらゆる薬剤学的または医学的使用を包含する。本明細書で用いられるように、特定の製剤を投与して特定の障害の症状を改善することは、永久的または一時的、継続的または過渡的な、製剤の投与に起因または関連する可能性のあるあらゆる軽減を意味する。本明細書で用いられるように、「治療上有効な量」とは、病状、障害、または疾病の１つまたは複数の症状を治療し、防止し、および／または改善するのに十分な薬物の量を意味する。これはまた、産業上および／または法的基準に基づいた、安全で許容できる量の薬物を含むことができる。

【0017】

選択できる１つの実施形態では、本明細書で提供される製剤は、ある個体の呼吸障害の１つまたは複数の症状を治療し、防止し、および／または改善するために用いられる。他の選択できる実施形態では、本発明は、肺高血圧または他の関連する障害の１つまたは複数の症状を治療し、予防し、および／または改善するための製剤を提供する。

【0018】

ある好ましい実施形態では、本発明は哺乳動物（例えばヒト）の肺高血圧の治療用の製剤を提供し、この場合製剤は吸入による投与に適する。本発明の製剤は、噴霧化による投与に適しているのが好ましい。本発明の製剤は、治療上有効な量の血圧降下薬を含む。本製剤の使用に適する血圧降下薬（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）は、ＡＣＥＩ、ＡＲＢ、ベータ遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、もしくは血管拡張薬、またはそれらのあらゆる組合せを含む。選択できる１つの実施形態では、本発明の製剤は、２つまたはそれ以上の血圧降下薬の組合せを含む。

【0019】

本発明の製剤は、製剤が吸入に適する限り、溶液として、または水性懸濁液として提供することができる。本製剤は滅菌されていることが好ましい。他の実施形態では、本発明の製剤は安定である。さらに、製剤のｐＨレベルを調整するために、緩衝剤を添加することができる。その上、本発明の製剤は、抗菌性の保存剤を含むことができる。あるいは、本明細書の製剤は、保存剤を含まなくてもよい。１つの実施形態では、本発明の製剤は、あらゆる診断または程度の肺高血圧の治療に適する。

【0020】

本発明は、動物またはヒトを含む哺乳動物の肺高血圧を治療する方法にも関する。１つの実施形態では、本発明の方法は、本発明の製剤を、必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。１つの実施形態では、本発明の方法は、肺高血圧の治療に有用であるかまたは関連のある別の治療または薬剤を投与するステップをさらに含む。このような治療および／または薬剤は、例えば、抗凝固薬および利尿薬を含む。

【0021】

さらに、本発明は哺乳動物の肺高血圧を治療するためのキットを目的とする。１つの実施形態では、本発明のキットは本発明の製剤を含む。他の実施形態では、キットの製剤は予め計量され、予め混合され、予め包装されている。他の選択できる実施形態では、キットは製剤を投与するための説明書をさらに含む。

【0022】

本発明の他の実施形態、特徴および利点については、以下の発明の詳細な説明に照らせば、当業者には明らかであろう。
（発明の詳細な説明）
本明細書で用いられるように、「アンギオテンシン変換酵素阻害薬」または「ＡＣＥＩ」という用語は、アンギオテンシン変換酵素の酵素活性を阻害する任意の医薬品を意味する。本明細書での使用に適するＡＣＥＩには、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、ならびにこれらのプロドラッグ、塩および異性体が含まれるがこれらに限定されない。

【0023】

本明細書で用いられるように、「アンギオテンシン受容体遮断薬」、「ＡＲＢ」または「アンギオテンシンＩＩ受容体作用薬」という用語は、多数の組織で認められる受容体へのアンギオテンシンＩＩの結合を選択的に遮断する任意の医薬品を意味する。本明細書での使用に適するＡＲＢには、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、ならびにこれらのプロドラッグ、塩および異性体が含まれるがこれらに限定されない。

【0024】

本明細書で用いられるように、「ベータアドレナリン遮断薬」または「ベータ遮断薬」という用語は、体内におけるベータアドレナリン作動性物質を遮断する任意の医薬品を意味する。例えば、ベータ遮断薬は、自律（不随意）神経系の「交感神経」部および心筋の活性化における主要な薬剤である、ベータアドレナリン作動性物質アドレナリン（エピネフリン）を遮断することがある。本明細書での使用に適するベータ遮断薬には、アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、ベタキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、ラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、オクスプレノロール（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、ならびにこれらのプロドラッグ、塩および異性体が含まれるがこれらに限定されない。

【0025】

本明細書で用いられるように、「カルシウムチャンネル遮断薬」という用語は、心筋細胞および動脈の筋肉細胞へのカルシウム流入を遅延させるまたは遮断する任意の医薬品を意味する。本明細書での使用に適するカルシウムチャンネル遮断薬には、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、フルナリジン（ｆｌｕｎａｒｉｚｉｎｅ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ならびにこれらのプロドラッグ、塩および異性体が含まれるがこれらに限定されない。

【0026】

本明細書で用いられるように、「血管拡張薬」という用語は、血管の拡張を引き起こす任意の医薬品を意味する。本明細書での使用に適する血管拡張薬には、アデニン（ａｄｅｎｉｎｅ）、アルギニン（ａｒｇｉｎｉｎｅ）、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、塩酸ヒドララジン（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、二硝酸イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｄｉｎｉｔｒａｔｅ）、一硝酸イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ） ミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）、ニコチネート（ｎｉｃｏｔｉｎａｔｅｓ）、ニトログリセリン（ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ）、フェントラミン（ｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｎｅ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）、テラゾシン（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ）、ならびにこれらのプロドラッグ、塩および異性体が含まれるがこれらに限定されない。

【0027】

本明細書で使用される血管拡張薬には、イロプロスト、トレプロスチニルなどのプロスタサイクリン（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ）（エポプロステノール）やプロスタサイクリン類似体を含むプロスタグランジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ）（エイコサノイド）、ならびにこれらのプロドラッグ、塩および異性体も含まれる。さらに本明細書では、ＰＧＥ−１；ＰＧＥ−２；ＰＧＦ−２α；ＰＧＡ−１；ＰＧＢ−１；ＰＧＤ−２；ＰＧＥ−Ｍ；ＰＧＦ−Ｍ；ＰＧＨ−２；ＰＧＩ−２；１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ−１；１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ−１；ＰＧＡ−２；ＰＧＢ−２；１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ−２；１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ−２；ＰＧＢ−３；ＰＧＦ−１α；１５−メチル−ＰＧＦ−２α；１６，１６−ジメチル−ＤＥＬＴＡ．ｓｕｐ．２−ＰＧＥ−１メチルエステル；１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ＰＧＥ−１メチルエステル；１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ−２；１１−デオキシ−１５−メチル−ＰＧＥ−１；１６−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラヒドロカルバサイクリン；（１６ＲＳ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ＰＧＥ−１メチルエステル；（＋）−４，５−ジデヒドロ−１６−フェノキシ−α−テトラノール−ＰＧＥ−２メチルエステル；１１−デオキシ−１１ａ，１６，１６−トリメチル−ＰＧＥ−２；（＋）−１１ａ，１６ａ，ｂ−ジヒドロキシ−１，９−ジオキソ−１−（ヒドロキシメチル）−１６−メチル−トランス−プロステン；９−クロロ−１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ−２；アルボプロスチル；イロプロスト；ＣＬ１５．３４７：およびこれらの天然プロスタグランジンの半合成もしくは合成誘導体、または血管拡張薬として作用できる任意の誘導体もしくは任意のプロスタグランジン類似体、を含む種々のプロスタグランジン、ならびにこれらのプロドラッグ、塩および異性体を含むがこれらに限定されない。

【0028】

本明細書で用いられるように、「血圧降下薬」という用語は、任意のＡＣＥＩ、ＡＲＢ、ベータ遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、血管拡張薬、または噴霧化など経口吸入を介して肺高血圧を治療することができる任意の他の化合物を意味する。血圧降下薬の上記リストには米国の診療では現在使用が認可されていないものや将来的に認可されるものが含まれるということが判明している。

【0029】

本明細書で用いられるように、「肺高血圧」という用語は、原発性（ｐｒｉｍａｒｙ）もしくは二次性（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）肺高血圧、肺動脈高血圧、肺静脈高血圧、呼吸器系の障害もしくは低体温に関連する肺高血圧、慢性の血栓症もしくは塞栓症に起因する肺高血圧、または肺血管系に直接影響を与える障害に起因する肺高血圧を含むがこれらに限定されない、肺高血圧の任意の型、診断、レベルまたは段階を意味する。

【0030】

「肺高血圧」という用語は、肺炎、外傷、吸引もしくは吸入傷害、肺における脂肪塞栓、肺のアシドーシス炎症、成人呼吸促迫症候群、急性肺水腫、急性高山病、心臓手術後、急性肺高血圧、新生児持続性肺高血圧、周生期吸引症候群、硝子膜症、急性肺血栓塞栓症、へパリン−プロトミン反応、敗血症、喘息発作重積状態もしくは低酸素状態（医原性低酸素状態を含む）および他の型の可逆性肺血管収縮、に起因する障害などの急性肺血管収縮によって特徴づけられる他の呼吸障害をさらに含む。このような肺障害は、種々の白血球サブクラスを含む非常在性細胞種の肺への遊走に関連した障害を含む肺の炎症によっても特徴づけられる。

【0031】

選択できる１つの実施形態では、本発明の製剤は、血圧降下薬の薬剤として許容できる誘導体を含んでもよい。本明細書で用いられるように、上記化合物の薬剤として許容できる誘導体には、これらの塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグが含まれるがこれらに限定されない。上記誘導体は、上記誘導体化に対する既知の方法を用いて当業者によって容易に調製され得る。生成される上記誘導体は、実質的な毒作用がなく動物またはヒトに投与され得る。

【0032】

適切な「薬剤として許容できる塩」には、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩などの無機塩基を含む塩、あるいは例えば、アミン塩（メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩など）、塩基性アミノ酸塩（アルギニン塩、リシン塩など）、テトラアルキルアンモニウム塩などの有機塩基を含む塩、あるいは例えば、肺血圧降下薬が液媒体内で可溶性を維持し、または液体媒体、好ましくは水性媒体内で調製され、かつ／もしくは有効に投与されることを可能にする他の塩の型、といった従来から使用される毒作用のない塩が含まれる。上記塩は、例えば対応する酸および塩基からもしくは塩の置換による、従来の製法によって調製され得る。

【0033】

例えば、選択できる１つの実施形態である血圧降下薬は、遊離塩基の型で、または塩の型（例えば、薬剤として許容できる塩として）で用いられ得る。適切な薬剤として許容できる塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩などの有機酸付加塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの酸性アミノ酸を含む塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基性塩；ならびにリシン塩、アルギニン塩などの塩基性アミノ酸を含む塩が含まれる。これらの塩は、場合によっては、水和物またはエタノール溶媒和物でもよい。

【0034】

エーテルの例として、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテルなどの低級アルキルエーテルや；オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテルなどの中級または高級アルキルエーテル、を例とするアルキルエーテル、；オレイルエーテル、リノレニルエーテルなどの不飽和エーテル；ビニルエーテル、アリルエーテルなどの低級アルケニルエーテル；エチニルエーテル、プロピニルエーテルなどの低級アルキニルエーテル；ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテルなどのヒドロキシ（低級）アルキルエーテル；メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテルなどの低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル；フェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジ−メトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテルなどの任意に置換されたアリールエーテル；ならびにベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテルなどのアリール（低級）アルキルエーテル、あるいは肺血圧降下薬が液体媒体内で可溶性を維持し、または液体媒体、好ましくは水性媒体内で調製され、かつ／もしくは有効に投与されることを可能にする他のエーテル型、が含まれてもよいがこれらに限定されない。

【0035】

エステルの例として、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステルなどの低級アルキルエステル；ビニルエステル、アリルエステルなどの低級アルケニルエステル；エチニルエステル、プロピニルエステルなどの低級アルキニルエステル；ヒドロキシエチルエステルなどのヒドロキシ（低級）アルキルエステル；メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステルなどの低級アルコキシ（低級）アルキルエステル、の脂肪族エステル；例えば、フェニルエステル、トシルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジ−メトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステルなどの任意に置換されたアリールエステル；ならびにベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステルなどのアリール（低級）アルキルエステル、あるいは肺血圧降下薬が液体媒体内で可溶性を維持し、または液体媒体、好ましくは水性媒体内で調製され、かつ／もしくは有効に投与されることを可能にする他のエステル型、が含まれてもよいがこれらに限定されない。

【0036】

さらに、本明細書で提供される製剤および方法において使用される血圧降下薬は、キラル中心を含んでもよい。該キラル中心は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）のどちらかの配置、またはそれらの混合であってもよい。したがって、本明細書で提供される製剤において使用される化合物は、鏡像異性的に純粋でもよいし、または立体異性もしくはジアステレオ異性の混合物でもよい。本明細書で提供される化合物のキラル中心はｉｎ ｖｉｖｏでエピマー化され得ることを理解すべきである。したがって、（Ｒ）型を有する化合物の投与は、ｉｎ ｖｉｖｏでエピマー化される化合物では、（Ｓ）型を有する化合物の投与と等価であることを、当業者は認識することになる。

【0037】

本発明は、肺高血圧を治療するための吸入可能な製剤を提供する。ここで、該製剤は肺高血圧の治療を目的とした血圧降下薬の治療上有効な量を含み、該血圧降下薬は、ＡＣＥＩ、ＡＲＢ、ベータ遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬もしくは血管拡張薬、またはこれらの任意の組合せである。

【0038】

本発明は、部分的には肺高血圧を治療するためのＡＣＥＩ、ＡＲＢ、ベータ遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬または血管拡張薬における既知の全身性高血圧に対する降圧作用を前提とする。本発明の製剤は、血圧降下薬の送達が全身送達とは対照的に利用者の肺系統に限局されると考えられることから、肺高血圧治療のための従来の手段を上回る改善を示すと考えられる。限局性療法により、生体利用効率が亢進され得るとともに、有効性が高まり、かつ／または治療効果が延長され得ると考えられる。本製剤は、生体利用効率の上昇に起因して、含有する血圧降下薬はより低用量であるにもかかわらず、肺高血圧を効果的に治療する可能性がある。さらに、限局性療法を施す結果、より低用量の投与によって副作用が低下し、低浸襲性もしくは時間のかかる全身送達法によって患者の不快感や不便さが減少し得ると考えられる。

【0039】

本発明の１つの実施形態では、血圧降下薬の治療上有効な量は、約０．００１ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌのＡＣＥＩ、ＡＲＢ、ベータ遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、血管拡張薬、またはこれらの任意の組合せを含んでもよい。選択できる実施形態では、血圧降下薬の治療上有効な量は、約０．００８ｍｇ／ｍｌ〜約１５．０ｍｇ／ｍｌを含んでもよい。またそれは以下の中間範囲、すなわち、約０．００１ｍｇ／ｍｌ〜約０．５０ｍｇ／ｍｌ；約０．５１ｍｇ／ｍｌ〜約１．００ｍｇ／ｍｌ；約１．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１．５０ｍｇ／ｍｌ；約１．５１ｍｇ／ｍｌ〜約２．００ｍｇ／ｍｌ；約２．５１ｍｇ／ｍｌ〜約３．００ｍｇ／ｍｌ；約３．０１ｍｇ／ｍｌ〜約３．５０ｍｇ／ｍｌ；約３．５１ｍｇ／ｍｌ〜約４．００ｍｇ／ｍｌ；約４．０１ｍｇ／ｍｌ〜約４．５０ｍｇ／ｍｌ；約４．５１ｍｇ／ｍｌ〜約５．００ｍｇ／ｍｌ；約５．０１ｍｇ／ｍｌ〜約５．５０ｍｇ／ｍｌ；約５．５１ｍｇ／ｍｌ〜約６．００ｍｇ／ｍｌ；約６．０１ｍｇ／ｍｌ〜約６．５０ｍｇ／ｍｌ；約６．５１ｍｇ／ｍｌ〜約７．００ｍｇ／ｍｌ；約７．０１ｍｇ／ｍｌ〜約７．５０ｍｇ／ｍｌ；約７．５１ｍｇ／ｍｌ〜約８．００ｍｇ／ｍｌ；約８．０１ｍｇ／ｍｌ〜約８．５０ｍｇ／ｍｌ；約８．５１ｍｇ／ｍｌ〜約９．００ｍｇ／ｍｌ；約９．０１ｍｇ／ｍｌ〜約９．５０ｍｇ／ｍｌ；約９．５１ｍｇ／ｍｌ〜約１０．００ｍｇ／ｍｌ；約１０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１０．５０ｍｇ／ｍｌ；約１０．５１ｍｇ／ｍｌ〜約１１．００ｍｇ／ｍｌ；約１１．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１１．５０ｍｇ／ｍｌ；約１１．５０ｍｇ／ｍｌ〜約１２．００ｍｇ／ｍｌ；約１２．００ｍｇ／ｍｌ〜約１２．５１ｍｇ／ｍｌ；約１２．５１ｍｇ／ｍｌ〜約１３．００ｍｇ／ｍｌ；約１３．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１３．５０ｍｇ／ｍｌ；約１３．５１ｍｇ／ｍｌ〜約１４．００ｍｇ／ｍｌ；約１４．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１４．５０ｍｇ／ｍｌ；約１４．５１ｍｇ／ｍｌ〜約１５．００ｍｇ／ｍｌを含んでもよい。

【0040】

本発明の選択できる1つの実施形態では、血圧降下薬の治療上有効な量は、以下の中間範囲、すなわち、約０．００１ｍｇ／ｍｌ〜約１．０ｍｇ／ｍｌ；約０．００５ｍｇ／ｍｌ〜約１．０ｍｇ／ｍｌ；約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１．０ｍｇ／ｍｌ；約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約０．１ｍｇ／ｍｌ；約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍｇ／ｍｌを含んでもよい。

【0041】

本発明の他の選択できる実施形態では、血圧降下薬の治療上有効な量は、以下の中間量、すなわち、約０．００１ｍｇ／ｍｌ〜約１．２５ｍｇ／ｍｌ；約１．２５ｍｇ／ｍｌ〜約１．５０ｍｇ／ｍｌ；約１．５０ｍｇ／ｍｌ〜約１．７５ｍｇ／ｍｌ；約１．７５ｍｇ／ｍｌ〜約２．００ｍｇ／ｍｌ；約２．０ｍｇ／ｍｌ〜約２．２５ｍｇ／ｍｌ；約２．２５ｍｇ／ｍｌ〜約２．５０ｍｇ／ｍｌ；約２．５０ｍｇ／ｍｌ〜約２．７５ｍｇ／ｍｌ；約２．７５ｍｇ／ｍｌ〜約３．００ｍｇ／ｍｌ；約３．０ｍｇ／ｍｌ〜約３．２５ｍｇ／ｍｌ；約３．２５ｍｇ／ｍｌ〜約３．５０ｍｇ／ｍｌ；約３．５０ｍｇ／ｍｌ〜約３．７５ｍｇ／ｍｌ；約３．７５ｍｇ／ｍｌ〜約４．００ｍｇ／ｍｌ；約４．０ｍｇ／ｍｌ〜約４．２５ｍｇ／ｍｌ；約４．２５ｍｇ／ｍｌ〜約４．５０ｍｇ／ｍｌ；約４．５０ｍｇ／ｍｌ〜約４．７５ｍｇ／ｍｌ；約４．７５ｍｇ／ｍｌ〜約５．００ｍｇ／ｍｌ；約５．０ｍｇ／ｍｌ〜約５．２５ｍｇ／ｍｌ；約５．２５ｍｇ／ｍｌ〜約５．５０ｍｇ／ｍｌ；約５．５０ｍｇ／ｍｌ〜約５．７５ｍｇ／ｍｌ；約５．７５ｍｇ／ｍｌ〜約６．００ｍｇ／ｍｌ；約６．０ｍｇ／ｍｌ〜約６．２５ｍｇ／ｍｌ；約６．２５ｍｇ／ｍｌ〜約６．５０ｍｇ／ｍｌ；約６．５０ｍｇ／ｍｌ〜約６．７５ｍｇ／ｍｌ；約６．７５ｍｇ／ｍｌ〜約７．００ｍｇ／ｍｌ；約７．０ｍｇ／ｍｌ〜約７．２５ｍｇ／ｍｌ；約７．２５ｍｇ／ｍｌ〜約７．５０ｍｇ／ｍｌ；約７．５０ｍｇ／ｍｌ〜約７．７５ｍｇ／ｍｌ；約７．７５ｍｇ／ｍｌ〜約８．００ｍｇ／ｍｌ；約８．０ｍｇ／ｍｌ〜約８．２５ｍｇ／ｍｌ；約８．２５ｍｇ／ｍｌ〜約８．５０ｍｇ／ｍｌ；約８．５０ｍｇ／ｍｌ〜約８．７５ｍｇ／ｍｌ；約８．７５ｍｇ／ｍｌ〜約９．００ｍｇ／ｍｌ；約９．０ｍｇ／ｍｌ〜約９．２５ｍｇ／ｍｌ；約９．２５ｍｇ／ｍｌ〜約９．５０ｍｇ／ｍｌ；約９．５０ｍｇ／ｍｌ〜約９．７５ｍｇ／ｍｌ；約９．７５ｍｇ／ｍｌ〜約１０．００ｍｇ／ｍｌを含む、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｍｌの血圧降下薬を含んでもよい。

【0042】

ある実施形態では、本発明の製剤は、肺血圧降下薬の治療上有効な量を含む吸入可能な溶液である。好ましくは、本発明の吸入可能な溶液は噴霧化を介する投与に適する。本発明の製剤は、水性懸濁液として提供されてもよい。ある実施形態では、本発明の製剤は、水性懸濁液中において治療上有効な量の肺血圧降下薬を含む。

【0043】

本明細書で提供される製剤は、水と、１種あるいは複数種の薬剤として許容できる塩、アルコール、グリコールまたはこれらの任意の混合物、を含有する生理食塩水とを含んでもよいがこれらに限定されない、投与上、生理学的に許容できる任意の薬理学的に適した液体を含んでもよい。ある実施形態において、本発明の製剤は水を含有する。本製剤に使用される水は、吸入薬における使用に対して適用可能な規制要件を満たすか、上回るべきである。米国薬局方によって定められた「注入用滅菌水」または「吸入用滅菌水」に対する仕様は、本発明の製剤を調製するための使用に適した水の例である。

【0044】

選択できる１つの実施形態では、本発明の製剤は、保存剤、懸濁化剤、湿潤剤、等張化剤および／または希釈剤を含んでもよい。本明細書で提供される製剤は、約０．０１％〜約９０％、または約０．０１％〜約５０％、または約０．０１％〜約２５％、または約０．０１％〜約１０％、または約０．０１％〜約５％の鼻腔内に投与する際に生理学的に許容できる１種もしくは複数種の薬理学的に適切な懸濁液を含んでもよい。本明細書で使用される薬理学的に適切な液体には、ヒドロキシル基と、または他の極性基とを含有する化合物を含むがこれらに限定されない極性溶媒が含まれるがこれらに限定されない。溶媒には、水と、またはエタノールやイソプロパノールに加え、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコールを含むグリコールなどのアルコールとが含まれるがこれらに限定されない。極性溶媒には、水と、１種あるいは複数種の薬剤として許容できる塩を含む生理食塩水と、アルコールと、グリコールと、またはこれらの混合物と、を含むがこれらに限定されないプロトン性溶媒も含まれる。選択できる１つの実施形態では、本製剤に使用される水は、吸入薬での使用に対して適用可能な規制要件を満たすか、上回るべきである。

【0045】

滅菌または十分な抗菌保存は、本製剤の一部として提供されてもよい。本発明の特定の製剤は経口投与を意図しているために、病原体が存在しないことが好ましい。滅菌された液体懸濁液の利点は、濁液製剤が鼻腔内に投与される際、個人への汚染物質進入の可能性を低下させ、それにより日和見感染の機会を低下させる点である。滅菌状態を得るために考えられる処理として、当該技術で既知である任意の適切な滅菌工程が含まれてもよい。ある実施形態では、原薬（例えば、フルチカゾン）は滅菌条件下で製造され、滅菌環境下で微粒子化され、そして滅菌条件下で混和および包装が実施される。選択できる実施形態では、本発明の製剤は滅菌濾過され、例えば鼻内噴霧器で用いられる滅菌された単位用量の製剤を提供する単位用量のバイアルを含むバイアルに充填されてもよい。各単位用量のバイアルは、滅菌されていてもよく、他のバイアルまたは次回の投与を汚染することなく適切に投与される。選択できる1つの実施形態では、本製剤中の１種あるいは複数種の成分は、蒸気、γ線によって滅菌され、あるいは必要に応じて滅菌されたステロイド粉末や他の滅菌成分を用いたり混和することによって調製されてもよい。さらに、同製剤は、滅菌条件下で調製および処理が施されても、または包装の前後に滅菌されてもよい。

【0046】

滅菌に加え、または滅菌の代わりに、本発明の製剤中は、細菌汚染の可能性を最小限に抑えるために、薬剤として許容できる保存剤を含んでもよい。さらに、薬剤として許容できる保存剤を、製剤の安定性を亢進させるために本製剤中に使用してもよい。しかし、治療される組織が刺激物質に敏感であるため、吸入上の安全性を目的として保存剤を選択しなければならないことを留意すべきである。本明細書での使用に適する保存剤には、フェニルエチルアルコール、塩化ベンザルコニウムもしくは安息香酸、または安息香酸ナトリウム、フェニルエチルアルコールなどの安息香酸塩を含む、溶媒を病原性粒子による汚染から保護するものが含まれるがこれらに限定されない。好ましくは、本製剤で使用される保存剤は塩化ベンザルコニウムである。特定の実施形態では、本明細書における製剤は、約０．００１重量％〜約１０．０重量％の塩化ベンザルコニウム、または約０．０１（ｖ／ｗ）％からのフェニルエチルアルコールを含む。保存剤は、約０．００１重量％〜約１重量％、好ましくは約０．００２重量％〜約０．０２重量％、より好ましくは０．０２重量％の量で存在してもよい。

【0047】

本明細書で提供される製剤は、約０．００１％〜約９０％、もしくは約０．００１％〜約５０％、もしくは約０．００１％〜約２５％、もしくは約０．００１％〜約１０％、もしくは約０．００１％〜約１％の１種あるいは複数種の乳化剤、湿潤剤、または懸濁化剤もまた含有してもよい。本明細書で使用される上記薬剤には、ポリエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルビン酸塩８０）、ポリソルビン酸塩２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルビン酸塩６５（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノ−オレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、を含むがこれらに限定されないポリオキシエチレンソルビタン脂肪エステルまたはポリソルビン酸塩；レシチン；アルギン酸；アルギン酸ナトリウム；アルギン酸カリウム；アルギン酸アンモニウム；アルギン酸カルシウム；プロパン−１，２−アルギン酸ジオール；寒天；カラギーナン；ローカストビーンガム；グアールガム；トラガカント；アカシア；キサンタンガム；カラヤガム；ペクチン；アミド化ペクチン；アンモニウムフォスファチド；微結晶性セルロース；メチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；エチルメチルセルロース；カルボキシメチルセルロース；脂肪酸のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩；脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリド；脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリドの酢酸エステル；脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリドの乳酸エステル；脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリドの酒石酸エステル；脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジアセチル酒石酸エステル；脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリドの混合酢酸および酒石酸エステル；脂肪酸のスクロースエステル；スクログリセリド；脂肪酸のポリグリセロールエステル；ヒマシ油が重縮合した脂肪酸のポリグリセロールエステル；脂肪酸のプロパン−１，２−ジオールエステル；ナトリウムステアロイル−２ラクチレート；カルシウムステアロイル−２−ラクチレート；ステアロイル酒石酸塩；ソルビタンモノステアレート；ソルビタントリステアレート；ソルビタンモノラウレート；ソルビタンモノオレエート；ソルビタンモノパルミテート；キラヤ抽出物；大豆油の二量体化脂肪酸のポリグリセロールエステル；酸化重合した大豆油；およびペクチン抽出物、が含まれるがこれらに限定されない。

【0048】

本製剤は、約０．００１％〜約９０％、または約０．００１％〜約５０％、または約０．００１％〜約２５％、または約０．００１％〜約１０％、または約０．００１％〜約１％の薬理学的に適切な１種あるいは複数種の賦形剤および添加剤をさらに含有してもよい。賦形剤および添加剤は、一般に何らかの薬理学的活性をもたず、または少なくとも何らかの望ましくない薬理学的活性をもたない。これらの濃度は、選択される薬剤によって変化することがあるが、これらの薬剤の有無、またはその濃度は、本発明の本質的特徴ではない。賦形剤および添加剤には、界面活性剤、モイスチャー、安定剤、錯化剤、抗酸化剤、または当該技術で既知の他の添加剤が含まれる場合があるがこれらに限定されない。錯化剤には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはこれのジナトリウム塩のような塩、クエン酸、ニトリロ三酢酸およびこれらの塩など、が含まれるがこれらに限定されない。他の実施形態では、特に本明細書で提供される懸濁液製剤において、錯化剤はナトリウムエデト酸塩である。１つの実施形態では、その組成物は、ナトリウムエデト酸塩を約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍｇ／ｍｌ、または約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約０．２ｍｇ／ｍｌの濃度で含有する。さらに、例えば本発明の製剤は、粘膜の乾燥を阻害し、刺激を予防するために、約０．００１重量％〜約５重量％の保湿剤を含んでもよい。例えば、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールまたはこれらの混合物を含む、薬剤として許容できるあらゆる種類の保湿剤が利用できる。

【0049】

本明細書で提供される製剤は、本製剤成分のいずれかの溶解度を上昇させるために、約０．００１％〜約９０％、または約０．００１％〜約５０％、または約０．００１％〜約２５％、または約０．００１％〜約１０％の１種あるいは複数種の溶媒または共溶媒をさらに含んでもよい。本明細書で使用される溶媒または共溶媒には、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのグリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール、を含むアルコールなどの、水酸化溶媒（hydroxylated solvent）や他の薬剤として許容できる極性溶媒が含まれるがこれらに限定されない。他の実施形態では、本発明の製剤は、当該技術で既知の１種あるいは複数種の従来の希釈剤を含んでもよい。好ましい希釈剤は精製水である。

【0050】

本製剤の等張性を調節するため、等張化剤（または浸透圧調整剤）を添加してもよい。同剤には塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化亜鉛、塩化カルシウムまたはこれらの混合物が含まれてもよいがこれらに限定されない。他の浸透圧調整剤は、マンニトール、グリセロール、およびブドウ糖またはこれらの混合物をさらに含有してよいがこれらに限定されない。選択できる実施形態では、本製剤は約０．０１重量％〜約１０重量％、または１重量％〜約６重量％を含んでもよい。選択できる１つの実施形態では、本発明の製剤は等張である。

【0051】

本明細書における特定の実施形態では、本発明の製剤は約２．０〜約８．０のｐＨを有する。好ましくは、本製剤のｐＨは約３．０〜約６．０で、好ましくはｐＨが約３．０〜約４．０である。本発明の製剤は、製剤を所望のｐＨに維持するために、任意でｐＨ緩衝液を含む。本明細書での使用に適する緩衝液には、クエン酸／リン酸塩、水酸化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸塩、バルビタール、ホウ酸塩、ブリトンロビンソン、カコジル酸塩、クエン酸塩、コリジン、ギ酸塩、マレイン酸塩、マクイルベイン、リン酸塩、Ｐｒｉｄｅａｕｘ−Ｗａｒｄ、琥珀酸塩、クエン酸塩−リン酸塩−ホウ酸塩（Ｔｅｏｒｅｌｌ−Ｓｔａｎｈａｇｅｎ）、ベロナール酢酸塩、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）、ビス−トリス（ビス（２−ヒドロキシエチル）イミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン）、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）−２−イミノ二酢酸）、ＡＣＥＳ（Ｎ−（カルバモイルメチル）−２−アミノエタンスルホン酸）、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ、Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸））、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２ヒドロキシプロパンスルホン酸）、ビス−トリスプロパン（１、３−ビス（トリス（ヒドロキシ−メチル）メチルアミノ）プロパン）、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸）、ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）、ＤＩＰＳＯ（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（２ヒドロキシエチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）、ＭＯＢＳ（４−（Ｎ−モルホリノ）ブタンスルホン酸）、ＴＡＰＳＯ（３−（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）、ＴＲＩＺＭＡＯ（トリス（ヒドロキシメチルアミノメタン）、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸））、ＰＯＰＳＯ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸））、ＴＥＡ（トリエタノールアミン）、ＥＰＰＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−Ｎ’−（３−プロパンスルホン酸）、ＴＲＩＣＩＮＥ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン）、ＧＬＹ−ＧＬＹ（グリシルグリシン）、ＢＩＣＩＮＥ（Ｎ，Ｎ−ビス（２ヒドロキシエチル）グリシン）、ＨＥＰＢＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（４ブタンスルホン酸））、ＴＡＰＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸）、ＡＭＰＤ（２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール）、および／または当業者が知っている任意の他の緩衝液が含まれるがこれらに限定されない。

【0052】

選択できる1つの実施形態では、本発明の製剤は安定である。本明細書で用いられるように、本明細書で提供される製剤の安定性は、所定の温度における、例えばフルチカゾンといった原薬の初期量の８０％、８５％、９０％または９５％を超える量が製剤中に存在する期間でみる。例えば、本明細書で提供される製剤は、約１５℃〜約３０℃で保存され、少なくとも１、２、１２、１８、２４または３６カ月の期間、安定性が維持され得る。また製剤は、２５℃で１、２、１２、１８、２４または３６カ月を超える期間保存された後、それを必要とする対象者への投与に適当であり得る。さらに、他の選択できる実施形態では、アレニウスの反応速度論を用いると、約１５℃〜約３０℃の間で１、２、１２、１８、２４または３６カ月を超える期間、製剤を保存した後で、原薬（例えば、フルチカゾン）において初期量の８０％を超える、または８５％を超える、または９０％を超える、または９５％を超える量が残存する。

【0053】

本明細書で用いられるように、「長期保存」期間中には組成が安定であるという記述は、その組成が、２５℃で１、２または３カ月を超える使用期間、あるいは５℃で１、２または３年を超えるもしくはそれに相当する保存期間となる推定の保存寿命を有している場合に、それを必要とする対象者への投与に適することを意味する。本明細書における特定の実施形態では、アレニウスの反応速度論を用いた場合、＞８０％または＞８５％または＞９０％または＞９５％と推定される気管支拡張薬が、上記保存後に残存する。

【0054】

本発明の製剤は、種々の方法、好ましくは吸入によって投与可能である。例えば、本製剤は、吸入器、例えば計量式吸入器またはドライパウダー吸入器、注入器、ネブライザーまたは他の従来から既知の吸入可能な医薬品を投与する任意の方法を介してそれを必要とする個人に投与可能である。好ましくは、本発明の製剤は噴霧化によって投与される。選択できる1つの実施形態では、本発明の製剤は、血圧降下薬、またはこれらの塩またはエステルを、少なくとも1種の適切な高圧ガスと、または界面活性剤もしくは複数の界面活性剤の混合物とともに、別々に含む加圧型エアロゾルを介して投与することができる。従来より知られている任意の高圧ガスが使用できる。

【0055】

特定の実施形態では、組成物は噴霧化を介して投与される。噴霧化されたエアロゾルの投与は、小児および老人集団を含む特定の対象集団では、吸入用ドライパウダーの使用と同時が好ましい。

【0056】

本明細書では、本明細書で提供される組成物およびネブライザーを含む組合せがさらに提供される。同組合せは、ネブライザーの使用のための説明書を含む他の成分を任意に含有するキットとして梱包され得る。いずれのネブライザーも本明細書で提供されるキットおよび方法における使用を意図したものである。特に本明細書で使用されるネブライザーは、高圧ガスを含有しない、本明細書で提供される組成物を含む液体製剤を噴霧化する。ネブライザーは、圧縮空気、超音波、または振動を含むがこれらに限定されない当業者に知られるいずれかの方法によって噴霧を生成することがある。ネブライザーは、さらに内部バッフルを有してもよい。内部バッフルは、ネブライザーの筐体とともに、固着によって噴霧から選択的に大きな液滴を除去し、液滴が貯蔵容器に戻ることを可能にする。したがって、生成される微細なエアロゾルの液滴は、空気／酸素の吸入によって肺に飛沫同伴される。

【0057】

本明細書で用いられるように、噴霧化された溶液とは、空気中に分散されてエアロゾルを形成する溶液のことを意味する。したがって、噴霧化された溶液は、エアロゾルの特定の形態である。本明細書で用いられるように、ネブライザーは、肺への吸入のために極めて微細な液滴を生成できる器具である。この器具内で噴霧化する液体または溶液は、圧縮空気、超音波、または振動オリフィスを含むがこれらに限定されない当業者に知られる方法によって霧状の液滴に微粒子化され、大規模に分布する。ネブライザーは、例えば、器具の筐体といっしょに、固着によって大きな液滴を霧から選択的に除去するバッフルをさらに含んでもよい。したがって、肺に吸入された噴霧は微細なエアロゾルの液滴を含有する。

【0058】

選択できる1つの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、噴霧化を介する上記治療が必要な対象への投与を意図したものである。高圧ガスを含有しない液体製剤を噴霧化するネブライザーは、本明細書で提供される組成物での使用に適する。ネブライザーは、例えばＰａｒｉ ＧｍｂＨ（シュタルンベルク、ドイツ）、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（ミドルセックス州ヘストン、英国）、Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ、ＶｉｔａｌＳｉｇｎｓ、Ｂａｘｔｅｒ、Ａｌｌｉｅｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ、Ｉｎｖａｃａｒｅ、Ｈｕｄｓｏｎ、Ｏｍｒｏｎ、Ｂｒｅｍｅｄ、ＡｉｒＳｅｐ、Ｌｕｍｉｎｓｃｏｐｅ、Ｍｅｄｉｓａｎａ、Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ａｅｒｏｇｅｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ａｅｒｏｓｏｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｔｄ．（エセックス州コルチェスター、英国）、ＡＦＰ Ｍｅｄｉｃａｌ（ウォリックシャー州ラグビー、英国）、Ｂａｒｄ Ｌｔｄ．（サンダーランド、英国）、Ｃａｒｒｉ−Ｍｅｄ Ｌｔｄ．（ドーキング、英国）、Ｐｌａｅｍ Ｎｕｉｖａ（ブレシア、イタリア）、Ｈｅｎｌｅｙｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｕｐｐｌｉｅｓ（ロンドン、英国）、ｌｎｔｅｒｓｕｒｇｉｃａｌ（バークシャー州、英国）、Ｌｉｆｅｃａｒｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｓｕｐｐｌｉｅｓ（レイエス（Ｌｅｉｅｓ）、英国）、Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ Ｌｔｄ．（ウェストサセックス州、英国）、Ｍｅｄｉｘ Ｌｔｄ．（エセックス州、英国）、Ｓｉｎｃｌａｉｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｔｄ．（サリー州、英国）、ならびにその他多数から入手できる。

【0059】

本明細書で使用されるネブライザーには、ジェットネブライザー（オプションとして圧縮機と併せて販売）、超音波ネブライザーなどが含まれるがこれらに限定されない。本明細書で使用される典型的なジェットネブライザーには、Ｐａｒｉ ＬＣ ｐｌｕｓ／ＰｒｏＮｅｂ、Ｐａｒｉ ＬＣ ｐｌｕｓ／ＰｒｏＮｅｂ Ｔｕｒｂｏ、Ｐａｒｉ ＬＣ ｐｌｕｓ／Ｄｕｒａ Ｎｅｂ １０００＆２０００、Ｐａｒｉ ＬＣ ｐｌｕｓ／Ｗａｌｋｈａｌｅｒ、Ｐａｒｉ ＬＣ ｐｌｕｓ／Ｐａｒｉ Ｍａｓｔｅｒ、Ｐａｒｉ ＬＣ ｓｔａｒ、Ｏｍｒｏｎ ＣｏｍｐＡｉｒ ＸＬ Ｐｏｒｔａｂｌｅ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥ−ＣＩ８およびＪｅｔＡｉｒ使い捨て式ネブライザー）、Ｏｍｒｏｎ ＣｏｍｐＡｉｒ Ｅｌｉｔｅ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥ−Ｃ２１およびＥｌｉｔｅ Ａｉｒ再利用式ネブライザー）、Ｐａｒｉ ＬＣ ＰｌｕｓまたはＰｒｏｎｅｂ Ｕｌｔｒａ圧縮機を備えるＰａｒｉ ＬＣ Ｓｔａｒネブライザー、Ｐｕｌｍｏ−ａｉｄｅ、Ｐｕｌｍｏ−ａｉｄｅ ＬＴ、Ｐｕｌｍｏ−ａｉｄｅ ｔｒａｖｅｌｅｒ、Ｉｎｖａｃａｒｅ Ｐａｓｓｐｏｒｔ、Ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ ６２６、Ｐｕｌｍｏ−Ｎｅｂ Ｔｒａｖｅｒｉｅｒ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ ６４６、Ｗｈｉｓｐｅｒ Ｊｅｔ、Ａｃｏｒｎ １１、Ｍｉｓｔｙ−Ｎｅｂ、Ａｌｌｉｅｄ ａｅｒｏｓｏｌ、Ｓｃｈｕｃｏ Ｈｏｍｅ Ｃａｒｅ、Ｌｅｘａｎ Ｐｌａｓｉｃ Ｐｏｃｅｔ Ｎｅｂ、ＳｉｄｅＳｔｒｅａｍ Ｈａｎｄ Ｈｅｌｄ Ｎｅｂ、Ｍｏｂｉｌ Ｍｉｓｔ、Ｕｐ−Ｄｒａｆｔ、Ｕｐ−Ｄｒａｆｔ １１、Ｔ Ｕｐ−Ｄｒａｆｔ、ＩＳＯ−ＮＥＢ、ＡＶＡ−ＮＥＢ、Ｍｉｃｒｏ Ｍｉｓｔ、ＰｕｌｍｏＭａｔｅが含まれる。本明細書で使用される典型的な超音波ネブライザーには、ＭｉｃｒｏＡｉｒ、ＵｌｔｒａＡｉｒ、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｕｌｔｒａ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ １４５、ＣｏｍｐＡｉｒ、Ｐｕｌｍｏｓｏｎｉｃ、Ｓｃｏｕｔ、５００３ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂ、５１１０ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂ、５００４ Ｄｅｓｋ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｙｓｔｉｑｕｅ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ、Ｌｕｍｉｎｓｃｏｐｅ’ｓ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｅｄｉｓａｎａ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｉｃｒｏｓｔａｔ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、ＭＡＢＩＳＭｉｓｔ Ｈａｎｄ Ｈｅｌｄ Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒが含まれる。本明細書で使用される他のネブライザーには、５０００ Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ Ｎｅｂ、５００１ Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ Ｎｅｂ ５００２ Ｒｏｔａｒｙ Ｐｉｓｔｏｎ Ｎｅｂ、Ｌｕｍｉｎｅｂ Ｉ Ｐｉｓｔｏｎ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ ５５００、Ａｅｒｏｎｅｂ’Ｐｏｒｔａｂｌｅ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ、Ａｅｒｏｄｏｓｅ”Ｉｎｈａｌｅｒ、ＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ Ｂｒｅａｔｈ Ａｃｔｕａｔｅｄ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒが含まれる。

【0060】

噴霧化を介した投与のための肺血圧降下薬を含む医薬品組成物が提供される。組成物は滅菌濾過され、ネブライザー内で用いられて適切に噴霧化される滅菌された単位用量の製剤を供給する単位用量のバイアルを含むバイアルに充填されてもよい。各々の単位用量のバイアルが滅菌されており、他のバイアルまたは次回の投与を汚染することなく、適切に噴霧化され得る。

【0061】

単位用量のバイアルは、形成−充填−密封の機械において、または当業者に知られる任意の他の適切な方法によって形成され得る。同バイアルは、これらの処理において適切に用いられるプラスチック材料から作られてもよい。例えば、単位用量のバイアルを調製するためのプラスチック材料には、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルが含まれるがこれらに限定されない。１つの実施形態では、同プラスチック材料は低密度ポリエチレンである。

【0062】

他の選択できる実施形態では、本発明のシステムは約０．１〜約５．０ｍｌ、または約０．５ｍｌ〜約５．０ｍｌ、または約１．０ｍｌ〜約５．０ｍｌ；または約０．１ｍｌ〜約３．０ｍｌ、または約０．１ｍｌ〜約２．０ｍｌ、または約０．５ｍｌ〜約２．０ｍｌ、または約１ｍｌ、または約１．５ｍｌ、または約２．０ｍｌ、または約２．５ｍｌ、または約３．０ｍｌ、または約３．５ｍｌ、または約４．０ｍｌ、または約４．５ｍｌ、または約５．０ｍｌ、または約０．１ｍｌ〜約２．２５ｍｌ、または約１．０ｍｌ〜約２．０ｍｌ、または約２．０ｍｌ〜約２．４ｍｌの治療上有効な量の１種あるいは複数種の肺血圧降下薬の単回単位用量を含む、予備混合され、予備計量された水性の吸入溶液を予め充填している１種あるいは複数種の調剤容器を包含する。

【0063】

噴霧化によって投与される薬剤は、肺高血圧の治療における主要な役割を担い得る。しかしながら、噴霧化療法の考えられる欠点は、毎日施されなければならない回数および各治療にかかる時間の総量である。例えば、ある人は１日当たり４回分の吸入溶液の噴霧化による投与を受けるよう要求され得る。いくつかの例では、各ネブライザーによる治療は、充填容量２．５ｍｌの気管支拡張薬を送達するのに約１５分以上かかるが、その時間量は使用されるネブライザーの型に応じて変化し得る。噴霧化療法に対する時間要求は負担となる可能性があり、個人にとって１日に必要な用量を省いてしまう原因となり得る。処方される投与計画に従わないことが影響して個人の状態を危うくしかねない。

【0064】

選択できる1つの実施形態では、本発明の１種あるいは複数種の肺血圧降下薬の吸入溶液の容量は、約０．１ｍｌ〜約２．２５ｍｌ、または約０．１ｍｌ〜約２ｍｌ、または約１ｍｌ〜約２ｍｌ、または約１．５ｍｌ〜約２ｍｌ、好ましくは約１ｍｌ、約１．５ｍｌ、約２．０ｍｌ、または約２．２５ｍｌであり、これらの充填容量に関して臨床試験または他の試験は実施されていないが、上記容量によって個人は各々の噴霧化治療でのより少ない時間でより多くの薬物（例えば、１種あるいは複数種の肺血圧降下薬）の投与を受けることができるため、該用量は従来のネブライザーの充填容量の溶液（例えば２．５ｍｌまたは３．０ｍｌの充填容量）と比較してより有用であると考えられる。さらに、本発明の充填容量によって、ネブライザー治療による合併症への一般的な対処が最小限に抑えられ、さらにネブライザーの寿命を延ばすことができる。

【0065】

選択できる1つの実施形態では、本発明の上記の充填容量において、各々の噴霧化治療の時間が従来のネブライザー治療（例えば２．５ｍｌもしくは３ｍｌの充填容量）に対して少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％または８０％以上短縮され得る。他の選択できる実施形態では、本発明の充填容量において、各噴霧化治療が、従来のネブライザー治療（例えば２．５ｍｌもしくは３．０ｍｌの充填容量）から約１２分、１０分、９分、８分、６分、５分、４分、３分、それより少ない時間まで短縮され得る。治療完了までの時間を短縮するということは、個人らが処方される投与計画により従いやすくなり、処方される薬物から最適な利益を得ることを意味する。

【0066】

従来のネブライザー治療に関するもう１つの考えられる欠点は、投与中の薬物の損失である。従来のネブライザーの溶液は、吸入溶液の約２．５ｍｌ以上の充填容量を含む。例えば、２．５ｍｌ以上を含む吸入溶液を噴霧化する際、治療後、ネブライザーシステム内に約０．７ｍｌの溶液が残存するが、その量は使用されるネブライザーの型に応じて変化し得る。これらの例では、個人は吸入薬の処方量または適量の投与を受けていない。例えば、１日に各治療後にネブライザーシステム内に残存する薬物に起因して、個人によっては処方される薬物の１日量の内の約２．１ｍｌ、またはそれ以上を受けることができない。

【0067】

本発明の１種あるいは複数種の肺血圧降下薬の吸入溶液の充填容量では、従来の吸入溶液（例えば２．５ｍｌまたは３ｍｌの充填容量）と比較した場合、治療後にネブライザーシステム内に残存する溶液量が減少することになると考えられる。ネブライザーシステム内に残存する溶液がより少ないということは、各治療中の個人への薬物（例えば、１種あるいは複数種の肺血圧降下薬）がより多く投与されることを意味する。選択できる1つの実施形態では、各治療後にネブライザーシステム内に残存する溶液量は、本発明の１種あるいは複数種の肺血圧降下薬の吸入溶液における、例えば２．５ｍｇアルブテロールおよび０．５ｍｇ臭化イプラトロピウムを含む吸入溶液であるが、０．５０ｍｌ未満、または０．３０ｍｌ未満、または０．２０ｍｌ未満または０．１０ｍｌ未満または０．０５ｍｌ未満であり得る。

【0068】

効果的なネブライザー治療のために重要な要素は、薬物の肺深部への透過を確実にするための深吸気と、および肺における薬物の良好な保持を確実にするための安定した息止めとである。
約０．１ｍｌ〜約２．０ｍｌの充填容量の吸入溶液をネブライザー中に投与することは、例えば治療中に個人の深呼吸の努力による治療効果を最適化するとともに個人の息止めの努力による治療効果を最適化することになると考えられる。このことは治療時間の短縮や溶液中の１種あるいは複数種の肺血圧降下薬における濃度上昇に起因している。

【0069】

したがって、選択できる１つの実施形態では、本発明は患者ケアを促進し、投薬ミスを低下させ、ネブライザー治療の時間を短縮し、噴霧化療法の効率および有効性を改善し、または肺高血圧を患う個人の治療上のコンプライアンスを高める方法である。選択できる1つの実施形態では、該方法は、本発明の約０．１ｍｌ〜約２．０ｍｌの吸入溶液をネブライザーのチャンバ内に入れる工程を含んでもよい。ネブライザーのチャンバに付随するマウスピースまたはフェースマスクを備えるネブライザー。マウスピースまたはフェースマスクは、個人の口または顔の近くに位置する。個人がマウスピースまたはフェースマスク内で呼吸する間、吸入溶液は霧状の形態で、ネブライザーチャンバからマウスピースまたはフェースマスクを通って個人へと通り抜ける。個人は、噴霧化治療が終了するまで、マウスピースまたはフェースマスク中に呼吸し続ける。これは約１２分、１１分、１０分、９分、８分、７分、６分、５分、４分または３分かかる場合がある。選択できる実施形態では、少なくとも実質上すべての噴霧がネブライザーチャンバから除かれる時点で噴霧化治療は終了する。これは約１２分、１１分、１０分、９分、８分、７分、６分、５分、４分または３分かかる場合がある。本発明の選択できる1つの実施形態では、１種あるいは複数種の各容器中の吸入溶液の用量は、１日当たり１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、または８回にわたって噴霧化によって投与される場合がある。

【0070】

他の選択できる実施形態では、本発明のシステム／キットは、吸入溶液を用いることで慢性閉塞性肺疾患に関連する気管支痙攣が軽減できることを示すラベルをさらに含む場合がある。選択できる1つの実施形態では、ラベルは１種あるいは複数種の各容器中の吸入溶液に関係する有効性、用量、投与、禁忌および有害反応データを含む表示を含んでもよい。禁忌データは、１種あるいは複数種の各容器中の吸入溶液が吸入溶液中に含有される成分のいずれかに過敏性を有するヒトに対して禁忌であることを示すデータを含んでもよい。

【0071】

用量および投与データは、１種あるいは複数種の各容器中の吸入溶液の推奨用量が１日当たり１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回または８回、噴霧化によって投与される場合があることを示すデータをさらに含んでもよい。

【0072】

選択できる実施形態では、本発明は、気管支痙攣を含む肺高血圧に関連する症状の軽減において使用される手段をさらに含んでもよい。該手段は、ラベルの形態、書面での指示、または表示を組み込んだ他の任意の形態をとってもよい。該手段は、肺高血圧に関連する症状を有する患者は、単一バイアル中に１種または複数種の肺血圧降下薬の治療上有効な量の単位用量を含有する、少なくとも１種類の包装済みで、滅菌され、予備混合され、予備計量され、かつ／またはＢＡＣを含まない吸入溶液によって治療可能であることを示す表示を含む場合がある。ネブライザー内での噴霧化に適する吸入溶液。該器具は、患者における前記症状を治療するのに吸入溶液を利用するための指示を与える表示をさらに含むことがある。

【0073】

本発明の吸入製剤は、原発性肺高血圧、二次性高血圧、および表１に示されるような特にクラスＩ−ＩＶを含むがこれらに限定されない「肺高血圧」（該用語は本明細書で定義される）を治療するために用いられ得る。例えば、本発明の製剤は、呼吸器系の障害および／もしくは低酸素血症に関連する肺高血圧における１種あるいは複数種の以下の症状、すなわち慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠障害呼吸；肺胞低換気障害；高所慢性暴露；新生児肺疾患；および肺胞−毛細血管異形成、を治療、または改善するために用いられ得る。表１に示される情報は、例示目的にすぎない。それは本発明の範囲の限定を意図したものではない。

【0074】

【表1】

【0075】

本発明の製剤は、１種または複数種の肺血圧降下薬を含んでもよい。１つの実施形態では、本発明の製剤は、ＡＣＥＩ、ＡＲＢ、ベータ遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬または血管拡張薬のうちの１つ、またはこれらの任意の組合せを含む。該組合せは、本明細書における肺血圧降下薬のいずれか１種を明確に除外してもよい。選択できる実施形態では、本発明の製剤は、ＡＲＢ、ベータ遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬または血管拡張薬と組み合わせたＡＣＥＩを含む。他の実施形態では、本発明の製剤は、ベータ遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬または血管拡張薬と組み合わせたＡＲＢを含む。さらに他の実施形態では、本発明の製剤は、カルシウムチャンネル遮断薬または血管拡張薬と組み合わせたベータ遮断薬を含む。さらに他の実施形態では、本発明の製剤は、カルシウムチャンネル遮断薬および血管拡張薬を含む。本明細書における選択できる実施形態では、本発明は、少なくとも３種類の、ＡＣＥＩ、ＡＲＢ、ベータ遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬または血管拡張薬のいずれかの組合せを含む。

【0076】

さらに、本発明の製剤は、１種あるいは複数種の他の薬剤または治療とともに施されてもよい。例えば、本製剤は、血栓症を予防するのに推奨され、かつ原発性肺高血圧患者の寿命を延ばすことが判明しているワルファリン（クマジン）などの抗凝固薬（ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ）とともに投与されてもよい。肺高血圧患者は、停滞した肺血流、拡張した右心室、静脈不全および相対的な運動不足が原因で血栓塞栓症になる傾向がある。

【0077】

さらに、本発明の製剤は、右心不全および原発性肺高血圧患者において好ましい急性血行力学的効果をもたらすことが判明しているジゴキシン（ラノキシン）などの変力作用薬（ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ａｇｅｎｔ）と併せてまたは組み合わせて投与されてもよい。短時間に非経口で投与される変力作用薬はまた、本発明の製剤とともに投与されてもよい。さらに、低酸素症は強力な肺血管収縮原であることから、本発明の製剤は、低酸素症患者の生存を延長させることで知られる低流量酸素補給療法（ｌｏｗ-ｆｌｏｗｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ ｏｘｙｇｅｎ ｔｈｅｒａｐｙ）と組み合わせて投与されてもよい。

【0078】

さらに、本発明の製剤は、肺高血圧および右心室不全患者における容量負荷を低下させるのに有用な低塩食および／または利尿薬（ｄｉｕｒｅｔｉｃ）と組み合わせて投与されてもよい。しかしながら、過度の利尿およびさらなる心拍出量の低下は避けるべきである。

【0079】

本発明は、動物やヒトを含む哺乳類において肺高血圧を治療する方法をさらなる目的とする。１つの実施形態では、血圧降下薬の治療上有効な量がそれを要する哺乳類に投与される。選択できる実施形態では、本発明の製剤は、予備計量や予備混合が施され、さらに包装済みである。１つの実施形態では、本発明の方法における製剤は、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌのＡＣＥＩ、ＡＲＢ、ベータ遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬もしくは血管拡張薬のうちの少なくとも１つ、または任意のこれらの組合せを含む。選択できる実施形態では、製剤は滅菌され、かつ／または、安定である。他の実施形態では、製剤は保存剤を含有しない。

【0080】

他の選択できる実施形態では、本発明の方法は、治療上有効な量の血圧降下薬を含む吸入溶液を、この吸入溶液はジェットネブライザー、超音波ネブライザー、呼吸作動型ネブライザーなどを含むがこれらに限定されないネブライザーを介して投与されるのだが、それを要する哺乳類に投与する工程を含む。好ましくは、該ネブライザーは十分な空気流を伴う空気圧縮機に接続されるジェットネブライザーである。マウスピースまたは適切なフェースマスクを備えたネブライザーである。

【0081】

本発明は、哺乳類における肺高血圧を治療するためのシステムおよび／またはキットをさらなる目的とする。ある実施形態では、本発明のキットは、治療上有効な量の肺血圧降下薬を含む製剤を含む。選択できる実施形態では、製剤は、予備計量や予備混合が施され、かつ／または包装済みである。好ましくは、吸入溶液は滅菌されている。

【0082】

本発明のシステムおよび／またはキットは、利用者のコンプライアンスを促すことを意図した使用説明書をさらに含んでもよい。本明細書で用いられる使用説明書は、任意のラベル、インサート（充填物）などに言及し、そして包装材料の１箇所あるいは複数箇所の表面に置かれるか、または使用説明書は別紙で提供されるか、またはそれらの任意の組合せとして提供されてもよい。例えば、１つの実施形態では、本発明のシステムおよび／またはキットは、本発明の製剤を投与するための使用説明書を含む。１つの実施形態では、使用説明書は、本発明の製剤が肺高血圧治療に適することを示す。該使用説明書は、用量に関する使用説明書と同様にネブライザーを介した投与用の使用説明書をさらに含んでもよい。

【0083】

肺高血圧の薬物療法に対する非厳守および投薬ミスは、重要な問題であり得る。これらの問題は、肺高血圧患者に、１種または複数種の肺血圧降下薬を含む包装済みで、予備混合され、予備計量された、吸入可能な製剤を提供することによって著しく軽減できる。この方法によってこれらの化合物を提供することにより、一層便利になり、適切な用量を調製する際の混乱が排除されるために肺高血圧治療が容易になる。

【0084】

選択できる1つの実施形態では、本発明は、包装済みで、予備混合され、予備計量され、かつ／または単位用量で治療上有効な量の１種あるいは複数種の血圧降下薬を提供することによって上記問題を克服し得る。選択できる1つの実施形態では、本発明は１種または複数種の充填済み容器を含む。治療上有効な量の１種あるいは複数種の肺血圧降下薬を含む単一の単位用量の水溶液を各々含む１種あるいは複数種の容器。上記の方法で吸入溶液を提供することにより、治療上適切な用量を得るために上記薬物を希釈する、または混合させる必要を除く。さらに、特別な調局での調合も不要であり、故に投薬ミスの可能性が低下する。さらに、予備混合され、使用準備が整った状態で吸入溶液を提供する場合、交差汚染のリスクが低下し、薬物の浪費が減少する。

【0085】

本発明の他の特徴は、従来の肺高血圧治療と比較して、改善された利用者のコンプライアンスや生活の質を含む。任意の肺高血圧治療のコンプライアンスのレベルが利用者の動機づけや治療を施す個人の技量に部分的に依存する一方で、それとは対照的に治療実施の容易さや治療受診の望ましさなどの因子を制御することによってコンプライアンスの改善が可能である。

【0086】

本発明は、肺高血圧に対して便利、迅速かつ信頼できる治療を提供し、従来の肺高血圧治療を上回る改善を明確に示す。また、本発明は、肺高血圧治療に対する１種あるいは複数種の肺血圧降下薬の治療上有効な量の単一の単位用量を含む予備混合され、予備計量された吸入溶液を含む１種あるいは複数種の調剤容器を提供することにより、利用者のコンプライアンスを促すように設計されている。上記容器は肺高血圧を治療する方法において利用されてもよいし、あるいは容器は同治療用のシステムおよび／またはキットに組み込まれてもよい。

【0087】

他の実施形態では、本発明は、１種あるいは複数種の充填済み調剤容器（各容器は予備混合され、予備計量された吸入溶液を含む）を組織化しかつ格納するためのシステムおよび／またはキットを提供する。１種あるいは複数種の肺血圧降下薬における治療上有効な量の単一の単位用量を含む吸入溶液。上記システムおよび／またはキットは、包装済みの形態で上記容器を提供してもよい。１種あるいは複数種の容器は、ＬＤＰＥなどの半透性プラスチックを含むがこれらに限定されないプラスチックを含んでもよい。この容器は、例えば手でタブをねじり切って容器が開くように、握りやすいタブ様のハンドルを含んだ、Ｔｗｉｓｔ−Ｆｌｅｘ（商標）の上端部を、さらに含んでもよい。Ｔｗｉｓｔ−Ｆｌｅｘ（商標）の上端部は、溶液の容易な調剤が可能になり、漏れが防止され、上端部もしくはそれに類するものを切断するかはぎとることによって、容器を開ける必要性がなくなることから、二次汚染が減少するという点で有利である。選択できる1つの実施形態では、容器の設計は米国特許第３１７７１５号、第２９６８６９号、第２８９６０９号、または第２７５７３２号（本明細書において参照として援用される）において例示される設計と実質上合致する。１種あるいは複数種の半透性の単一の単位用量の容器は、ホイルが環境汚染物質や光に対する防護障壁を提供するように、アルミホイルポーチ内に予備包装されてもよい。上記障壁は、吸入溶液の保存寿命および安定性を改善する。

【0088】

他の選択できる実施形態では、本発明は、肺高血圧を患う患者に適する包装済みの吸入システムおよび／またはキットを含む。このシステムおよび／またはキットは、（ａ）１種もしくは複数種の肺血圧降下薬の治療上有効な量の単一あるいは複数の単位用量；（ｂ）肺高血圧用治療として該単位用量を使用するための投与に関する使用説明書；および（ｃ）１種もしくは複数種の肺血圧降下薬の単一あるいは複数の単位用量を充填済みの調剤容器を含む。

【0089】

本発明の製剤は、必要に応じた成分の溶解度を得るために、本明細書で記載される成分を周囲温度もしくは高温で十分に混合させることにより、任意の従来の方法で製造され得る。

【0090】

包装材料や本明細書で提供される製剤を含有する製品は、肺高血圧と関連する疾患もしくは障害の１つまたは複数の症状の治療、予防あるいは改善にとって有用であり得る。上記製品は、肺高血圧と関連する疾患もしくは障害の１つまたは複数の症状の治療、予防あるいは改善に対して、その組成が使用される点を示すラベルをさらに含んでもよい。

【0091】

選択できる1つの実施形態では、本明細書で提供される製品は包装材料を含有する。製剤の包装に用いられる包装材料は当業者には周知である。製剤の包装材料の例には、ブリスター包装、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、そして選択される製剤および投与や治療に関して意図する様式に適する任意の包装材料が含まれるがこれらに限定されない。
（実施例）
本明細書における実施例１〜４は、本発明の製剤および方法を例示する、しかし限定しない、ことを目的に提供される示唆的な実施例である。これらに対して、製剤を得る、もしくは最適化するための特定の組成への変更を行ってもよく、またはその必要がある場合があるという理解とともに提示される。以下の示唆的な実施例に対する上記変更は、必要があれば、当業者にとって標準的かつ理解可能であり、本発明を限定するのに用いられるものではない。

【0092】

示唆的な実施例１〜４は、肺高血圧を患う個人への噴霧化を介する投与に適するであろう。製剤は滅菌されていてもよい。これらの製剤の目的は、肺血圧降下薬を必要とする哺乳類（例えばヒト）への限局的送達を提供することにある。

【0093】

【表2】

【0094】

実施例１は、ＡＣＥＩのエナラプリルを含有する製剤の示唆的な実施例である。張度を調節するために塩化ナトリウムが溶液に添加されてもよいし、また溶液のｐＨを調節するために水酸化ナトリウムが添加されてもよい。実施例１の溶液は、当業者に知られる方法によって調製され得る。

【0095】

【表3】

【0096】

実施例２は、ベータ遮断薬のアテノロールを含有する製剤の示唆的な実施例である。張度を調節するために塩化ナトリウムが溶液に添加されてもよいし、また溶液のｐＨを調節するために水酸化ナトリウムおよびクエン酸が添加されてもよい。
実施例２の溶液は、当業者に知られる方法によって調製され得る。

【0097】

【表4】

【0098】

実施例３は、懸濁液の形態における血管拡張薬のエポプロステノールを含有する製剤の示唆的な実施例である。Ｓｐａｎ８５は乳化剤として添加されてもよい。実施例３の懸濁液は、当業者に知られる方法によって調製され得る。

【0099】

【表5】

【0100】

実施例４は、血管拡張薬のエポプロステノールを含む製剤の示唆的な実施例である。張度を調節するために塩化ナトリウムが溶液に添加されてもよいし、また溶液のｐＨを調節するために水酸化ナトリウムおよびクエン酸が添加されてもよい。実施例４の溶液は、当業者に知られる方法によって調製され得る。

【0101】

本明細書における図面および添付書類は、単に例示を目的に提示される。これらは本発明の範囲の限定を意図するものではない。さらに、本明細書で記載される実施形態に対する種々の変更および改良は当業者にとっては自明であることは理解されるべきである。上記の変更および改良は、本発明の技術思想および範囲から逸脱することなく、かつ発明に付随する利点を減ずることなく実行可能である。故に、上記の変更および改良は添付の特許請求の範囲によって保護されることが意図されている。さらに、本発明は、本明細書に記載される因子または工程を適切に包含しても、これらで構成されていても、またはこれらで本質的に構成されていてもよい。また、本明細書に適切に記載される発明は、本明細書で特別に開示されない任意の因子または工程を含有してもよいし、これらが存在しないで実施されてもよい。さらに、本明細書で記載される１つあるいは複数の工程は、別の工程と同時に実行されてもよい。