特許 5982395 薬物送達デバイス用のカートリッジホルダアセンブリ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5982395

(24)【登録日】2016年8月5日

(45)【発行日】2016年8月31日

(54)【発明の名称】薬物送達デバイス用のカートリッジホルダアセンブリ

(51)【国際特許分類】

   A61M 5/24 20060101AFI20160818BHJP

【ＦＩ】

   A61M5/24 540

【請求項の数】10

【全頁数】13

(21)【出願番号】特願2013-545297(P2013-545297)

(86)(22)【出願日】2011年12月20日

(65)【公表番号】特表2014-502871(P2014-502871A)

(43)【公表日】2014年2月6日

(86)【国際出願番号】EP2011073379

(87)【国際公開番号】WO2012084927

(87)【国際公開日】20120628

【審査請求日】2014年12月16日

(31)【優先権主張番号】10196224.9

(32)【優先日】2010年12月21日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】397056695

【氏名又は名称】サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】ミヒャエル・ユーグル

(72)【発明者】

【氏名】トルステン・クラフト

【審査官】 鶴江 陽介

(56)【参考文献】

【文献】 特表平６−５００７２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平７−３１３５９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５１９１５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５０５１５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／１３９６６９（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｍ ５／００−５／５２

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

−薬物送達デバイスにより投薬しようとする薬剤で充填されたカートリッジ（１２）を受け入れるように適合されたカートリッジホルダ（１４）であって、カートリッジ（１２）のシール部材（２２）を貫通するように適合された穿孔エレメント（２０）を受け入れるための第一の通し開口部（３０）を遠位端セクションに含む、該カートリッジホルダ（１４）；
−カートリッジホルダの遠位端セクションに隣接して配置される支持構造体（４０；４２）であって、カートリッジホルダ（１４）と一体的に形成された、半径方向内側に向いたフランジ部分（４０；４２）含む、支持構造体（４０；４２）；
を含んでなる、薬物送達デバイス用のカートリッジホルダアセンブリであって：
ここで、第一の通し開口部（３０）は、フランジ部分により規定され、そして該フランジ部分は狭窄部材（３６、３８）を受け入れる近位隣接面（４６）を含み、
−円形の又はディスク形状の狭窄部材（３６、３８）は、カートリッジがカートリッジホルダに受け入れられたとき、支持構造体（４０；４２）の近位隣接面（４６）とカートリッジ（１２）の遠位端面及びシール部材との間に配置され、そして第一の通し開口部（３０）より小さい第二の通し開口部（４４）を有することにより特徴付けられる、上記カートリッジホルダアセンブリ。

【請求項2】

第二の通し開口部（４４）が、第一の通し開口部（３０）と同心円状に配置される、請求項１に記載のカートリッジホルダアセンブリ。

【請求項3】

狭窄部材（３６；３８）が、シート状金属ディスクを含む、請求項１又は２に記載のカートリッジホルダアセンブリ。

【請求項4】

シート状金属ディスクが、０．２ｍｍより薄い、０．１５ｍｍより薄い、０．１ｍｍより薄い、又は０．０５ｍｍより更に薄い厚さを含む、請求項３に記載のカートリッジホルダアセンブリ。

【請求項5】

フランジ部分（４０；４２）が、第一の通し開口部（３０）を円周状に取り囲む、請求
項４に記載のカートリッジホルダアセンブリ。

【請求項6】

狭窄部材（３６；３８）が、支持構造体（４０；４２）とカートリッジ（１２）の遠位端面の間で絞られたとき、軸方向で弾性的に変形可能である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のカートリッジホルダアセンブリ。

【請求項7】

半径方向内側に伸びる隣接面（４６）が遠位方向に傾斜している、請求項５又は６に記載のカートリッジホルダアセンブリ。

【請求項8】

狭窄部材（３８）が、予圧をかけられる、及び／又は支持構造体（４０；４２）のジオメトリと対応する形状を含む、請求項７記載のカートリッジホルダアセンブリ。

【請求項9】

医薬品の用量を投薬するための薬物送達デバイスであって、
−医薬品で充填されたカートリッジ（１２）；
−医薬品の事前に規定された用量を投薬するためにカートリッジ（１２）に操作可能に係合される駆動機構；
−請求項１〜８のいずれか１項に記載のカートリッジホルダアセンブリ；
を含んでなる、上記薬物送達デバイス。

【請求項10】

カートリッジ（１２）、駆動機構及び請求項１〜８のいずれか１項に記載のカートリッジホルダアセンブリを含む薬物送達デバイスの組立て方法であって、ここで、狭窄部材（３６；３８）が、カートリッジホルダ（１４）及びカートリッジ（１２）の組立前に、カートリッジホルダ（１４）の遠位位置支持構造体に位置決めされる、組立て方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬物送達デバイス、及び、特に、ペン形注射器、即ち、反復用量のカートリッジからの医薬品の注射により投与するために提供する種類の注射器に関する。特に、本発明は、使用者が用量を設定及び投薬するそのような注射器に関する。

【背景技術】

【0002】

使用者が操作する薬物送達デバイスは、先行技術分野で公知である。それらは、一般的に、正規の医学的訓練を受けていない人々、即ち、患者が、ヘパリン、インスリンなどの医薬品の正確で、事前に規定された用量を投与する必要のある環境において適用可能である。特に、そのようなデバイスは、短期間又は長期間に亘る規則的又は不規則的基盤を元に投与される活用を有する。

【0003】

これらの需要を適合させるために、薬物送達デバイスは、多くの必要事項を達成しなければならない。まず第一に、デバイスは、構造上強固で、尚、取扱いの観点及び要求用量又は薬剤のその操作及び送達に関して使用者が理解するするために、使用するのに容易でなければならない。更に、用量の設定は、容易で、明確でなければならない。デバイスが再使用可能よりむしろ使い捨ての場合、デバイスは、製造が安価で、廃棄が容易であるべきである。その上、デバイスは、リサイクリングに好適であるべきである。これらの要求事項を合致させるために、デバイスを組立てるのに要求される部材の数、及びデバイスが作られる材料タイプの数は、最小に維持する必要がある。

【0004】

薬物送達デバイスを用いて投薬すべき医薬品は、一般的に、カートリッジのバレルに摺動可能に配列されるピストンを含むバイアル、アンプル又はカープルなどの使い捨て、又は代替可能なカートリッジで提供される。ピストンは、薬物送達デバイスの駆動機構のピストンロッド又は駆動ラムと操作可能に係合される。スラストをカートリッジのピストンに、遠位方向で−即ち、本文脈において患者に対して−適用することにより、液体薬剤の事前に規定された用量が投薬され、そしてカートリッジから放出される。

【0005】

ペン形注射器などの一般的に薬物送達デバイスと一緒に使用されるときのカートリッジは、一般的に、セプタムを用いてシールされる。そのようなセプタムは、通常は、気密シールを提供するが、針又はカニューレなどの穿孔エレメントにより穿孔可能なゴム製ストッパーとして設計される。

【0006】

公知のカートリッジホルダアセンブリ１０は、図１にその断面図を図示する。薬物送達デバイス用のこのカートリッジホルダアセンブリ１０は、カートリッジ１２を受け入れるように適合されたカートリッジホルダ１４を含み、それは可撓性で、変形可能なセプタム２２で密封してシールされる。その下端及び遠位端セクションにおいて、カートリッジホルダ１４は、ニードルマウント１６とねじ係合する。該マウント又はニードルホルダ１６は、カートリッジホルダ１４のねじ付きネック（threaded neck）部分上に、ニードルホルダ１６をねじ締めすることを可能にするねじ付き円筒形状部分を含む。その下端及び遠位端セクションにおいて、マウント１６は、同心円状の内部セクションにおいて、注射針又はカニューレ２０を保持するフランジ状の底面１７を含む。

【0007】

ニードルホルダ１６の組立操作中、その近位に位置する針２０は、セプタム２２を先端で貫通する。この方式において、用量の投薬を目的とする流体移動の連結が確立される。更に、針２０の遠位自由端が、代替可能な針キャップ１９を備えることができる。また、カートリッジホルダアセンブリ１０の全体が、保護カバー１８で覆われ、そして保護される。

【0008】

製造の許容誤差、並びにカートリッジ１２及びカートリッジホルダ１４の相互に対応するデザインに依存して、変動可能なサイズの軸方向のギャップ２４は、一般的には、ニードルホルダ１６の底部分１７とカートリッジ１６の遠位端面の間に形成される。この自由空間領域２４の軸方向のサイズは、製造及び組立ての許容誤差に起因して変化するかもしれない。特に、カートリッジ１２に含まれる医薬品流体の用量を投薬する間、それぞれの流体圧力は蓄積され、ここで、セプタム２２の固有の弾性率に起因して、セプタム２２の軸方向の膨張に導く。結果として、セプタム２２は、投薬操作中に、ほとんど完全に、前記の自由空間領域２４を充填し得る。

【0009】

その弾性的な性質に基づき、セプタム２２は、用量を投薬中、弾性エネルギを保存するであろう。用量投薬操作の後、流体圧力が初期値に戻るや否や、セプタム２２は、その初期構成を緩和し、それはセプタム２２の膨張セクションのカートリッジ１２内への収縮を伴う。しかし、また、そのような収縮運動は、順番に、無視できない投薬流体圧力の強化をもたらし、そして、結果として、ある量の医薬品流体が、カートリッジ１２から補足的に放出されるかもしれず、それは、一般的には、針２０の遠位先端に投薬後（post-dispending）の液滴形成を観察できる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

従って、本発明の目的は、用量投薬操作の終了後に、液滴の生成を妨げる薬物送達デバイス用の改良されたカートリッジホルダを提供することである。更なる目的は、用量の投薬中、セプタムの変形を阻止するように調整された効果的な手段を提供することである。更にその上、本発明は、安価で、並びに、安定した、及び強固な薬物送達デバイスのデザインに焦点を置いている。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、カートリッジにおいて提供される薬剤又は医薬品の用量を投薬するように適合される薬物送達デバイス用のカートリッジホルダを提供する。カートリッジホルダアセンブリは、一般に、バイアル、カープル又はアンプルとして設計されたカートリッジを受け入れるように適合されたカートリッジホルダを含む。前記カートリッジは、よく規定された方法で、一般的には、注射を用いて、薬物送達デバイスにより投薬されるべき液体薬剤で容易に充填され、又は充填されるべきである。

【0012】

カートリッジホルダに位置すべきカートリッジは、穿孔エレメントにより、例えば、注射針又はカニューレにより穿孔可能なセプタムなどの可撓性及び変形可能密封部材を用いて遠位方向に密閉される。ねじ係合するようになるニードルアセンブリを用いてカートリッジホルダ上に解除可能に取り付けられるべき穿孔エレメントは、カートリッジホルダの遠位部分である。この目的のために、カートリッジホルダは、穿孔エレメントを受け入れるためのその遠位端セクションでの第一の通し開口部（through opening）を含む。穿孔エレメントは、カートリッジの内容積に流体移動カップリングを確立するために、カートリッジの密封部材を穿孔するように適合される。

【0013】

更に、カートリッジホルダアセンブリ、特に、カートリッジホルダそれ自身は、第一の通し開口部に隣接して配置された支持構造を含む。カートリッジホルダアセンブリは、更に、カートリッジホルダの支持構造体とカートリッジの遠位端面の間で配置された狭窄部材を含む。前記狭窄部材は、カートリッジホルダの第一の通し開口部より小さい直径である第二の通し開口部として含む。このようにして、狭窄部材は、効果的に、カートリッジホルダアセンブリの遠位位置通し開口部の直径を減少させる。

【0014】

第二の通し開口部のサイズは、穿孔エレメントが、尚、カートリッジホルダの内側に配列された密封部材を穿孔し得るように設計される。しかし、第二の通し開口部の直径を減少させることにより、カートリッジの密封部材の弾性変形は、効果的に、相殺できる。狭窄部材は、安定化構造として役立ち、そしてセプタムの弾性変形を減少させる。それ故、ニードルホルダとカートリッジホルダアセンブリ間のセプタムの膨張領域の容積及びサイズは、有利に減少できる。

【0015】

用量投薬状態中でのセプタムの一方向の膨張は、少なくとも減少させ、又は完全に阻止できる。カートリッジの密封部材又はセプタムの構造的安定化に起因して、用量投薬操作の終結後、セプタムの弾性的緩和工程の大きさ及び衝撃は、有利に減少することができ、その結果、それぞれの液滴発生の減少をもたらす。

【0016】

好ましい実施態様によると、狭窄部材は、円形又はディスク形状である。好ましくは、狭窄部材の全体ジオメトリは、カートリッジホルダ及びその支持構造体のジオメトリ及び寸法に適合する。一般的に、カートリッジホルダは、実質的に円筒形状であり、そして円形の対応する形状をしたディスク状の狭窄部材を受け取るように適合されたそれぞれ円対称の支持構造体を含む。

【0017】

別の好ましい実施態様において、狭窄部材は、カートリッジの遠位端面と支持構造体の近位支持面の間に配置し、又は位置する挿入ピースとして設計される。

【0018】

狭窄部材が分離ピースとして設計されるとき、狭窄部材において提供される第二の通し開口部のサイズ並びに前記狭窄部材の全体ジオメトリは、多様な異なった穿孔アセンブリ又は穿孔エレメントに改変し得て、そして適合し得る。それ故、狭窄部材に配置された第二の通し開口部の直径は、それを通して配置された穿孔エレメントの直径に対応し得る。使用したカートリッジのタイプに依存して、変更可能な直径の通し開口部を有する適切に寸法を取られた狭窄部材は、カートリッジホルダ内に挿入できる。

【0019】

更なる好ましい実施態様において、第一及び第二の通し開口部は、互いに、同心円状に配置される。その上、第一、及び／又は、第二の通し開口部は、類似、及び／又は、同一のジオメトリの機能を果たす。第一及び第二の通し開口部は、好ましくは、円形ジオメトリである。

【0020】

尚、別の実施態様において、狭窄部材は、シート状金属ディスクを含む。それ故、狭窄部材は、シート状金属から作られ、そしてその結果、比較的剛性があり、そして、構造上剛直になった構造を提供し、それは、用量の投薬中、弾性的に変形可能なセプタムから発生し、又は起こる遠位方向に向いた圧力の影響に耐えることができる。シート状の金属ディスクは、また、非常に簡単であり、そして製造するのに安価であり、そして既存のホルダを狭窄部材と一緒に設置し、又は改造することを可能にし得る。

【0021】

更なる好ましい実施態様において、シート状金属は、１ｍｍより薄い、０．５ｍｍより薄い、０．２ｍｍより薄い、又は０．１ｍｍより薄い又は０．０５ｍｍの厚さを含む。シート状金属ディスク用の選択材料に依存して、サブミリメートル範囲の厚さを特徴とする非常に薄いディスクさえも、用量の投薬中、効果的に相殺するセプタムのために十分な構造支持体を既に提供してもよい。

【0022】

アルミニウム又はシート状のディスクを用いることにより、カートリッジホルダの一般的デザイン及びジオメトリにほとんど影響を与えないようにすることが可能となるシート状の金属ディスク用のサブミリメートル範囲の厚さが、達成することができる。それ故、支持構造体としてむしろ薄い安定化ディスクを使用することにより、既存のカートリッジホルダは、単に、前記狭窄部材で改造し得て、そして更なる改変も必要としない。

【0023】

別の態様において、支持構造体は、カートリッジホルダと一体的に形成された半径方向内側に向いたフランジ部分を含む。半径方向内側に向いたフランジ部分は、カートリッジホルダの遠位端面を形成し得る。前記フランジ部分は、ニードルアセンブリの底面と遠位方向で隣接し得て、そして前記フランジ部分は、更に、近位方向で狭窄部材と隣接し得る。従って、半径方向内側に向いたフランジ部分は、カートリッジホルダに取り付けられた支持構造体とカートリッジ間を絞るためにディスク形状の狭窄部材に対して遠位隣接を提供し得る。

【0024】

フランジ部分が第一の通し開口部を円周状に取り巻くとき、それは、更に、利点がある。カートリッジホルダの遠位端において、円周状のフランジ部分を有するので、軸方向に、特に遠位方向に向いた機械力は、均一に吸収できる。あるいは、フランジ部分は、それがそれぞれ軸方向に向いた機械的圧力の影響をうけるようになるとき、フランジ部分が少なくとも若干軸方向に変形することを可能にする多くの半径方向に伸びたスリットを含み得る。

【0025】

更なる好ましい実施態様において、半径方向内側に突出する支持構造体は、狭窄部材を受け入れるために、少なくとも一つの近位隣接面を含む。ここで隣接面と狭窄部材は、例えば、相互に対応するフォームフィットエレメント形状の相互に対応するインターロック手段を含むことも想定可能である。このようにして、狭窄部材と支持構造体の一方向でのアセンブリの解除は、カートリッジがカートリッジホルダから取り外される場合、効果的に阻止し得る。

【0026】

更なる有利な態様において、狭窄部材は、支持構造体とカートリッジの遠位端面の間で絞られるとき、軸方向で弾性的に変形可能である。狭窄部材の弾性変形を強化するために、それは、その一般的な弾性を容易にするために、制御するために、及び／又は、改変するために、一つ又は数個の、例えば、半径方向に伸びるスロットを含み得る。狭窄部材を絞ることにより、カートリッジホルダとカートリッジ間の軸方向の圧力は、蓄積されてもよく、そしてカートリッジがその最終組立て構成において、カートリッジホルダ内に組立てられるとき維持し得る。狭窄部材は、カートリッジホルダとカートリッジの組立て中、弾性的、又は塑性的変形の影響を受けるようになるかもしれないので、カートリッジホルダと薬物送達デバイス全体の軸方向の許容誤差は、少なくとも、減少し、又は完全に取り除くことすらできる。

【0027】

更にその上、そして別の好ましい実施態様によると、支持構造体の半径方向内側に伸びる隣接面は、遠位方向に傾斜し、その結果、カートリッジホルダの自由端に向かって傾斜する。このようにして、カートリッジホルダ、狭窄部材及びカートリッジの最終組立構成に到達するとき、支持構造体隣接面の傾斜は、狭窄部材の傾斜した弾性変形をそれぞれ規定し得る。支持構造体の内側に伸びるフランジの傾斜は、シート状の金属ディスクの弾性変形の最大度合を規定し得る。

【0028】

このようにして、及び更なる好ましい実施態様によると、狭窄部材は、少なくとも、最終アセンブリ構成において、予圧をかけられ、又は弾性変形し、及び／又は、支持構造体のジオメトリに対応する形状を含む。

【0029】

別の独立の態様によると、本発明は、また、薬剤の用量投薬のために薬物送達デバイスを提供する。該薬物送達デバイスは、投薬すべき医薬品で充填し、又は充填すべきカートリッジを含む。薬物送達デバイスは、更に、薬物の事前に規定された用量を投薬するために、カートリッジと操作可能に係合する駆動機構を含む。更に、薬物送達デバイスは、上記のカートリッジホルダアセンブリにより特徴付けられる。

【0030】

別の、しかし、更なる独立の態様において、本発明は、また、上記の通り、カートリッジ、駆動機構及びカートリッジホルダアセンブリを含む薬物送達デバイスの組立て方法を提供する。方法は薬物送達デバイスのカートリッジホルダ及びカートリッジ、特に、ペン形注射器を組立てるための組立て操作により特徴付けられる。ここに、狭窄部材は、カートリッジホルダとカートリッジの組立ての前に、カートリッジホルダの遠位位置支持構造体において位置する。狭窄部材は、カートリッジの密封部材用の構造安定化手段を提供し、そして用量の投薬中、カートリッジのシールセプタムの遠位方向に向いた膨張を相殺するために、カートリッジホルダの第一及び遠位通し開口部の自由端直径を減少させるのに役立つ。

【0031】

本明細書で使用する用語「薬剤」は、好ましくは、少なくとも一つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで一つの実施態様において、薬学的に活性な化合物は、最大で１５００Ｄａまでの分子量を有し、及び／又は、ペプチド、蛋白質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、抗体、酵素、抗体、ホルモン、又はオリゴヌクレオチド、若しくは上記の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、又は糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈又は肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、癌、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症、及び／又は、関節リウマチの治療、及び／又は、予防に有用であり、
ここで、更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、又は糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の治療、及び／又は、予防のための、少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリン、又はヒトインスリン類似体若しくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）、又はその類似体若しくは誘導体、又はエキセンジン−３又はエキセンジン−４、若しくはエキセンジン−３又はエキセンジン−４の類似体若しくは誘導体を含む。

【0032】

インスリン類似体は、例えば、Ｇｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；ヒトインスリンであり、ここで、Ｂ２８位におけるプロリンは、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ又はＡｌａで代替され、そして、Ｂ２９位において、Ｌｙｓは、Ｐｒｏで代替されてもよく；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン及びＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。

【0033】

ヒトインスリン誘導体は、例えば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン及びＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。

【0034】

エキセンジン−４は、例えば、エキセンジン−４（１−３９）、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ₂配列のペプチドを意味する。

【0035】

エキセンジン−４誘導体は、例えば、以下の化合物リスト：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；又は
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ₂は、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端と結合してもよく；

【0036】

又は以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ₂；
ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ₂；
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８ Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ₂；
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８ エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５，ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ₂；
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）
６−ＮＨ₂；
又は前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物；
から選択される。

【0037】

ホルモンは、例えば、ゴナドトロピン(ホリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン)、ソマトロパイン (ソマトロピン)、デスモプレッシン、テルリプレッシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどのRote Liste、２００８年版、５０章に表示されている脳下垂体ホルモン又は視床下部ホルモン又は規制活性ペプチド及びそれらの拮抗剤である。

【0038】

多糖類としては、例えば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、又は超低分子量ヘパリン、若しくはその誘導体、又は硫酸化された、例えば、上記多糖類のポリ硫酸化形体、及び／又は、薬学的に許容可能なその塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容可能な塩の例としては、エノキサパリンナトリウム塩がある。

【0039】

薬学的に許容可能な塩は、例えば、酸付加塩及び塩基塩がある。酸付加塩としては、例えば、ＨＣｌ又はＨＢｒ塩がある。塩基塩は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属、例えば、Ｎａ⁺、又は、Ｋ⁺、又は、Ｃａ²⁺から選択されるカチオン、又は、アンモニウムイオンＮ⁺（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）を有する塩であり、ここで、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に、水素；場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル基；場合により置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニル基；場合により置換されるＣ６〜Ｃ１０アリール基、又は場合により置換されるＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する。薬学的に許容される塩の更なる例は、“Remington's Pharmaceutical Sciences”17編、Alfonso R.Gennaro（編集），Mark Publishing社，Easton, Pa., U.S.A.，1985 及び Encyclopedia of Pharmaceutical
Technologyに記載されている。

【0040】

薬学的に許容可能な溶媒和物としては、例えば、水和物がある。

【0041】

更に、様々な改変及び変更は、本発明の精神及び範囲から離れることなく、本発明に対して実施できることは、当業者には明確であろう。更に、添付の特許請求範囲で用いられたいかなる参照記号も、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではないことを指摘すべきであろう。

【0042】

次に、本発明の好ましい実施態様は、図面を参照して、より詳細に記載される：

【図面の簡単な説明】

【0043】

【図1】先行技術に基づく断面図のカートリッジホルダアセンブリを概略図示する。

【図2】第一の実施態様に記載のカートリッジホルダアセンブリの断面スケッチを図示する。

【図3】第二の実施態様に記載のカートリッジホルダアセンブリの比較可能な断面図を図示する。

【発明を実施するための形態】

【0044】

図２及び３は、カートリッジホルダ１４のそれぞれの遠位端部分の内側に位置するカートリッジ１２の遠位端セクションを概略的に図示する。カートリッジホルダ１４は、カートリッジ１２のそれぞれの遠位ネック部分を受け入れるように適合された段階的に減少するネック部分を有する図２及び３で図示される。カートリッジ１２の図示された遠位端は、シールエレメント、例えば、カートリッジ１２の遠位位置頭部セクションとセプタム２２を取り囲むアルミニウムキャップ３４を用いて、カートリッジ１２の本体の上部に位置し続ける貫通可能な又は穿孔可能なセプタム２２を含む。好ましくは、射出成形された熱可塑性構成部材として製造されたカートリッジホルダ１４は、その遠位端において、半径方向内側に突出した、円周状のフランジ部分４０を含む。図２で示す通り、前記フランジ部分４０は、好ましくは、シート状の金属ディスクを含むディスク形状の狭窄部材用の支持構造体として役立つ。

【0045】

カートリッジホルダ１４の図示した遠位端セクションは、ニードルアセンブリ１６が、その底面セクション１７を有するカートリッジホルダの遠位位置フランジ部分４０と隣接するまで、カートリッジホルダ１４上にねじ締めされるべきニードルアセンブリ１６の内部ねじ山２８に対応する外部ねじ山２６を含む。

【0046】

狭窄部材３６は、カートリッジ１２の遠位端面に対して耐えるか、又は隣接するのに役立つ。図２及び３で分かる通り、金属ディスク３６、４６は、反対方向に位置するフランジ部分４０、４２の間での自由端直径より小さい同心円状の通し開口部４４を含む。カートリッジホルダ１４の通し開口部３０は、狭窄部材３６、３８を用いて、直径を減少させることができる。

【0047】

この方法において、用量の投薬動作中、セプタム２２の弾性的に、及び遠位的に向いた変形又は膨出部分３２は、少なくとも、サイズを減少させることができる。結果として、それぞれの投薬後の緩和効果は、減少でき、そして針２０の遠位方向で、図示した先端において観察される液滴の生成は、効果的に減少し、又は絶滅できる。

【0048】

図３に記載の更なる実施態様で更に図示した通り、半径方向内側に突出する支持構造体４２は、近位方向に面する傾いた支持体又は隣接面４６を含む。そのような傾いた隣接面４６を用いて、狭窄部材３８の軸方向で弾性的な変形は制限できる。図２及び３に記載のいずれかの図示した実施態様において、狭窄部材３６、３８は、機械的及び軸方向に向いた圧力又は応力に影響を受け得て、従って、カートリッジ１２とカートリッジホルダ１４の間で恒久的な機械的応力又は張力を提供し、又は確立し得て、その結果、効果的に、必然的な軸方向の許容誤差を除去できる。

【0049】

狭窄部材３６、３８は、分離した挿入ピースとして提供されてもよく、従って、また、既存のカートリッジホルダアセンブリを改造して、半径方向内側に突出するフランジ部分４０、４２を特徴付けることを可能にし得る。金属ディスクは、サブミリメートル内の厚さ、好ましくは、０．１ｍｍ〜０．２ｍｍの間、又は０．１ｍｍより薄い厚さでも特徴付けられるので、既存のカートリッジホルダ１４のすべてのデザイン及びジオメトリは、ほとんど影響を受けないかもしれない。

【0050】

その上、カートリッジ１２のセプタム２２を通して貫通され、又は挿入されるべき針２０のタイプ、狭窄部材３６、３８の直径の横方向サイズに依存して、中央の通し開口部４４は変化するかもしれない。

【0051】

参照番号リスト：
１０：薬物送達デバイス；
１２：カートリッジ；
１４：カートリッジホルダ；
１６：ニードルホルダ；
１７：底面；
１８：外部キャップ；
１９：内部キャップ；
２０：穿孔エレメント；
２１：フランジ部分；
２２：シーリング部材；
２４：延長領域；
２６：ねじ山；
２８：ねじ山；
３０：通し開口部；
３２：膨出部分；
３４：キャップ；
３６：狭窄部材；
３８：狭窄部材；
４０：フランジ部分；
４２：フランジ部分；
４４：通し開口部；
４６：傾斜面；

【図1】

【図2】

【図3】