特許 5984907 異常神経活動の検出のための方法及び装置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5984907

(24)【登録日】2016年8月12日

(45)【発行日】2016年9月6日

(54)【発明の名称】異常神経活動の検出のための方法及び装置

(51)【国際特許分類】

   A61B 5/0492 20060101AFI20160823BHJP

   A61B 5/0478 20060101ALI20160823BHJP

   A61B 5/0408 20060101ALI20160823BHJP

   A61N 1/36 20060101ALI20160823BHJP

【ＦＩ】

   A61B5/04 300J

   A61N1/36

【請求項の数】19

【全頁数】25

(21)【出願番号】特願2014-262453(P2014-262453)

(22)【出願日】2014年12月25日

(62)【分割の表示】特願2011-548205(P2011-548205)の分割

【原出願日】2010年1月26日

(65)【公開番号】特開2015-96210(P2015-96210A)

(43)【公開日】2015年5月21日

【審査請求日】2015年1月26日

(31)【優先権主張番号】12/359,830

(32)【優先日】2009年1月26日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】511025503

【氏名又は名称】インキューブ ラブス エルエルシー

【氏名又は名称原語表記】ＩＮＣＵＢＥ ＬＡＢＳ， ＬＬＣ

(74)【代理人】

【識別番号】100073184

【弁理士】

【氏名又は名称】柳田 征史

(74)【代理人】

【識別番号】100090468

【弁理士】

【氏名又は名称】佐久間 剛

(72)【発明者】

【氏名】ミール イムラン

【審査官】 湯本 照基

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００１−５０２１８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０８５４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０７−０００３６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５０２２７０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５１６６９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０００−３３４０４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−１１１１１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００６／０１２２６７７（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｂ ５／０４０８

Ａ６１Ｂ ５／０４７８

Ａ６１Ｂ ５／０４９２

Ａ６１Ｎ １／３６

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

脳内の異常神経活動の検出のための装置において、前記装置が、
近端及び遠端並びに複数本の内腔を有する導入器であって、前記内腔のそれぞれにポートが結合され、前記ポートが前記導入器の遠位部分に配置され、前記近端が電気コンタクトに結合されるように構成された、導入器、
前記導入器の遠位部分に配置された基準電極、及び
前記複数本の内腔内を進むことができる少なくとも４本の電極部材、
を備え、
前記電極部材のそれぞれが絶縁された近位部分及び露出された遠位部分を有し、前記電極部材のそれぞれが未展開状態及び展開状態を有し、前記電極部材が前記展開状態にあるときに屈曲形状を有するように前記電極部材の遠位部分があらかじめ成形され、
前記少なくとも４本の電極部材が前記展開状態にあるときに、前記少なくとも４本の電極部材の３本が、相互に実質的に直交関係にあるように個々に展開可能であり、前記電極部材の前記屈曲が、前記露出遠位部分が検出空間を定めるような屈曲であり、
前記少なくとも４本の電極部材の前記３本のそれぞれが前記導入器の遠位端で原点を有する直交座標系の異なる軸を定め、且つ
前記電極部材が前記検出空間に基づいて異常神経活動の病巣の方向を検出するように構成されていることを特徴とする装置。

【請求項2】

頭蓋のバーホールに挿入されるように構成されたプラグをさらに備え、前記プラグが前記導入器の挿入のための内腔を有することを特徴とする請求項１に記載の装置。

【請求項3】

前記少なくとも４本の電極部材の前記３本が、実質的に四面体である検出空間を定めることを特徴とする請求項１に記載の装置。

【請求項4】

前記異常神経活動がてんかん発作に先行する事象であることを特徴とする請求項１に記載の装置。

【請求項5】

前記検出空間が前記異常神経活動によって発生する電場ベクトルを決定できることを特徴とする請求項１に記載の装置。

【請求項6】

前記ポートが前記少なくとも４本の電極部材の前記３本間の前記直交関係を達成するように空間的に配置されることを特徴とする請求項１に記載の装置。

【請求項7】

前記電極部材が形状記憶材料を含むことを特徴とする請求項１に記載の装置。

【請求項8】

前記基準電極が前記導入器の前記遠端に配置されることを特徴とする請求項１に記載の装置。

【請求項9】

前記電極部材が前記電極部材の軸線に対して３０°，４５°または９０°の屈曲角を有することを特徴とする請求項１に記載の装置。

【請求項10】

前記電極部材が、前記電極部材の脳組織内への進入及びそれぞれの前記屈曲形状の維持を可能にするように調節された、剛性を有することを特徴とする請求項１に記載の装置。

【請求項11】

前記電極部材の前記剛性が、前記電極部材が脳組織内に進入した後に前記検出空間の大きさ及び形状を実質的に維持するように、調節されることを特徴とする請求項１０に記載の装置。

【請求項12】

前記電極部材の前記剛性及び前記展開状態における前記電極部材の形状が、脳組織内の前記電極部材の位置を維持するように、調節されることを特徴とする請求項１０に記載の装置。

【請求項13】

前記電極部材の前記剛性が、前記電極部材が脳組織内に進入した後に前記検出空間の大きさを実質的に維持するように、調節されることを特徴とする請求項１０に記載の装置。

【請求項14】

前記電極部材の前記剛性及び前記展開状態における前記電極部材の形状が、脳組織内の前記電極部材の位置を実質的に固定及び／または安定化するように、調節されることを特徴とする請求項１０に記載の装置。

【請求項15】

前記展開状態にある前記電極部材の大きさ及び形状が、前記電極部材が展開されている脳組織に与える生理学的影響が最小になるように、調節されることを特徴とする請求項１に記載の装置。

【請求項16】

前記電極部材の導電性表面領域が脳の神経活動に与える影響が最小であることを特徴とする請求項１に記載の装置。

【請求項17】

前記電極部材の組織内に進入する長さが約０.５ｃｍから約１.５ｃｍであることを特徴とする請求項１に記載の装置。

【請求項18】

脳内の異常神経活動の検出のための装置において、前記装置が、
近端及び遠端並びに内腔を有する導入器であって、前記内腔が前記導入器の遠位部分に配置された少なくとも３つのポートを有し、前記近端が電気コンタクトに結合されるように構成された、導入器、
前記内腔の遠位部分内に配置された偏向器、
前記導入器の遠位部分に配置された基準電極、及び
前記内腔内を進むことができる少なくとも４本の電極部材、
を備え、
前記電極部材のそれぞれが前記電極部材の遠端を露出させておくように前記電極部材の長さに沿って延びる絶縁外被を有し、前記電極部材のそれぞれが未展開状態及び展開状態を有し、
前記少なくとも４本の電極部材の３本が展開状態であるとき、前記少なくとも４本の電極部材の前記３本が、相互に実質的に直交関係にあるように個々に展開可能であり、前記電極部材が前記ポートから遠位に進出するにつれて、前記電極部材が屈曲形状を有し、よって前記電極部材の前記露出遠位部分が検出空間を定めるように、前記偏向器が前記電極部材を偏向させ、
前記少なくとも４本の電極部材の前記３本のそれぞれが前記導入器の遠位端で原点を有する直交座標系の異なる軸を定め、
且つ前記電極部材が前記検出空間に基づいて異常神経活動の病巣の方向を検出するように構成されていることを特徴とする装置。

【請求項19】

前記検出空間が前記異常神経活動によって発生する電場ベクトルを決定できることを特徴とする請求項１８に記載の装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書に説明される実施形態は、異常神経活動を特徴とする神経学的事象または状態の検出及び処置のための装置、システム及び方法の関する。さらに詳しくは、本明細書に説明される実施形態はてんかんの検出及び処置のための電極装置及び方法に関する。

【背景技術】

【0002】

てんかん、片頭痛、さらに鬱病のいくつかの形態さえも含む、脳における異常神経活動を特徴とする、多くの神経学的事象及び状態がある。てんかんは、偶発的障害または意識喪失、異常運動現象、精神障害または感覚障害、あるいは自律神経系攪乱をおこす、再発性の無熱性発作を特徴とする疾患である。てんかんは、脳内ニューロンの異常発火によって生じる、てんかん発作として知られる状態である。そのような異常発火すなわち異常放電は、(てんかん誘発病巣として知られている)少ニューロン領域で開始されることがあり(病巣誘発てんかんと定義される状態)、あるいは脳のかなり広い領域で開始されることもある(この状態は全身てんかんと定義される)。多くの場合、完全な発作発症に至る前に、ある期間のニューロンの異常発火が見られる。この期間は発作予兆状態として知られ、発作予兆事象として知られる１つ以上の異常発火事象を有することがあり得る。

【0003】

原因は何であれ、この疾患の人的及び財政的な影響は大きい。米国におけるてんかんの罹患者は約３００万人、全世界では約５０００万人であり、米国だけで毎年２０００００の新規症例がある。米国の人口の１０％が生涯に一度は発作を経験しているであろう。てんかん発作の障害性のため、この疾患は自動車の運転または機械の操作を含む患者の多くの日常活動を妨げている。多くの州がてんかんと診断された人々の自動車運転を制限している。患者の何割かでは、この疾患が余りにも苛酷であるため、基本的に何もできなくなっている。この疾患の経済的コストは、直接費及び間接費で年１２５億ドルと推定されている。

【0004】

利用できる薬物療法は多いが、そのような療法には、過形成、言語障害及び記憶喪失を含む、多くの副作用がある。そのような療法には薬物の投与量が少なすぎるための発作の発生または投与量が多すぎるための副作用の発生を回避するために投与量を精確に制御する必要もある。また現在利用できる薬物療法ではてんかん患者の少なくとも２０〜３０％を有効に処置することができないと推定されている。部分発作をおこす難治性てんかんを有する患者は抗発作薬への反応が鈍いことが知られている。そのような患者及びその他の患者に対してとり得る唯一の手段は、合併症死亡率がかなり高く、また多くの場合には禁忌されるような、根治的脳手術である。てんかんの処置手段として、脳の電気刺激、特に深脳刺激の使用において様々な試みがなされたが、そのような手法は連続刺激の使用に限定され、患者の脳活動の変化に応答して刺激を変調するか、そうではなくとも修正するような検出手段を用いていない。また連続深脳刺激にはいくつかの欠点もある。処置が有効であるためには、てんかん発作の発生源または病巣であることが多い新皮質の刺激が必要になり得る。しかし、この領域の連続のまたは頻繁な刺激は、言語障害、感覚障害、不随運動、記憶喪失及び鬱病を含む、様々な神経学的症状を引きおこし得る。また病巣は、新皮質だけではなく、少数を挙げれば、大脳皮質、一次運動皮質、前運動皮質、海馬を含む、脳の多くの領域で発し得る。したがって、新皮質だけを刺激しても有効になり得ない。

【0005】

脳波(ＥＥＧ)測定を用いててんかん誘発病巣の場所を特定するためにいくつかの手法が用いられているが、それらの手法は表面電極に大きく依存していて、そのような表面電極にも欠点がある。欠点には、てんかん誘発病巣が深脳組織にある場合、(信号の双極性により)相互に相殺し得る２つ以上の病巣があるかまたは(非平行組織のシート内にある病巣による)閉領域病巣がある場合の、微弱な信号が含まれる。表面電極にともなう他の欠点には、病巣に重なる様々な組織層(例：髄膜、骨、皮膚、等)が広い頭皮層にかけて信号を拡散させて場所特定を困難にする傾向及び病巣によってつくられる双極子が電極に平行にまたは斜行して配置されて、信号の位相反転及び偽場所特定を生じさせるという事実がある。埋込電極についても、場所特定の困難さ及び位相反転を含む、同じ問題の多くがおこり得る。これらの問題は、発作予兆事象中の異常神経活動の強さ及び持続時間は実際の発作に比較して低くまた短くなり得るから、発作に至る発作予兆事象の検出をさらに一層困難になり得る。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

したがって、てんかんの発作または発作予兆事象／状態を、発作を防止するかあるいは発作の影響を最小限に抑えるための処置(例：薬物または刺激)を緊急に施すことができるように、検出するためのデバイス及び方法が必要とされている。また、てんかん発作の病巣は脳の様々な領域に発生し得るから、病巣がどこであってもてんかん事象の徴候を検出することができるデバイス及び方法も必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本明細書に説明される実施形態は、てんかん及びその他の異常神経活動を特徴とするその他の状態を、埋込電極を用いて検出するためのシステム、装置及び方法を提供する。多くの実施形態において、脳内の異常神経活動の方向の検出及び場所の特定が可能であるように構成された直交配位電極部材を有する埋込デバイスを用いててんかんを検出するための装置及び方法が提供される。特定の実施形態は、異常電気活動の病巣またはその他の発生源によってつくられる電場ベクトルを検出することができ、この情報を用いててんかん発作の徴候またはてんかん発作を予測し得る事象の徴候を検出することができる。

【0008】

一実施形態では、てんかんによるような脳内の異常神経活動の検出のための、近端及び遠端を有し、ポートがそれぞれに与えられている複数の内腔を有する、導入器を備える装置が提供される。導入器は頭蓋に開けられたバーホールまたはその他の開口を通して脳組織内に導入されるように構成される。多くの実施形態においては、導入器自体が、頭蓋の開口に挿入されるバーホールプラグまたは同様のデバイスを通して導入され得る。一般に、プラグは、導入後は導入器が動かないように導入器をプラグにロックまたは固定する、クランプのようなロッキングデバイスも有するであろう。ロック及びクランプは、導入器の動きを検出するか、そうではなくとも導入器のロック外れ状態を検出するための、センサを収めることができる。ポートは一般に、近端が電気コネクタに接続されるように構成されている、導入器の遠端に配置される。コネクタは、電極部材によって受け取られた信号を解析するための１つ以上の信号処理回路及びアルゴリズムを有する、回路及びプロセッサに接続することができる。基準電極が導入器の遠端に配置される。３本以上の電極部材が複数の内腔内を進むことができ、それぞれの電極部材は、電極部材の長さに沿って延び、電極部材の遠位部分は露出させておく、絶縁外被を有する。４本、６本または９本の電極を有する実施形態も考えられる。それぞれの電極部材は、導入器内に収められているときの未展開状態及び導入器の外に進出したときの展開状態を有する。それぞれの電極部材は、電極部材が展開状態にあるときに、相互に実質的に直交関係にあるように構成されるが、別の配置も考えられる。この直交関係はポートの空間配置によって達成することができ、ポート自体が実質的に直交関係にあることができる。

【0009】

一般に、電極の遠位部分は展開状態にあるときに屈曲形状を有するように予備成形される。屈曲角には３０°，４５°及び６０°を含めることができ、屈曲形状は１つ以上の形状記憶金属の使用によって達成することができる。電極部材は、脳組織内に進められ、それぞれの屈曲形状を、また以下で定められる検出空間の大きさ及び形状も、維持できる剛性を有することが望ましい。電極部材の剛性はそれぞれの屈曲形状とともに、電極部材が脳組織内で展開されたときに電極部材を固定するか、そうではなくともそれぞれの位置を安定化するためにも利用することができる。さらに、電極部材の寸法及び形状は、電極部材が展開される脳組織への、例えば異物反応を含む、生理学的影響及び脳の正常な神経活動への影響を最小する寸法及び形状である。同様に、電極部材の導電性表面領域は脳の神経活動への影響を最小にするように構成される。様々な実施形態において、電極部材の組織内進入長は約０.１〜３ｃｍの範囲とすることができ、好ましい実施形態では約０.５〜１.５ｃｍの範囲である。

【0010】

電極部材の屈曲は、電極部材の露出された遠位部分がてんかん性またはその他の異常神経活動の病巣の方向を決定することができる検出空間を定めるような屈曲である。一般に、検出空間は四面体形状を有するが、その他の形状も考えられる。検出空間の形状及び大きさは、前もって定められる、異常神経活動の特定の場所及び特徴、またはその他の疾患特性(例：部分発作徴候)、に整合させることができる。

【0011】

電極部材の配置は検出空間とともに異常神経活動によって発生する電場ベクトルを決定するように構成することができる。一般に、導入器の外に突き出ている３本の電極が直交して配置されて３次元直交座標系を定め、導入器の遠端または座標軸の原点になるようなその他の場所に基準電極が配置される。電極部材の露出長が分かっていれば、３つの軸のそれぞれにおける電場ベクトルの大きさを(ベクトル演算及び三角関数演算を用いて)決定することができ、続いて、それぞれの電場ベクトルの大きさを用いて電場ベクトル全体を(大きさ及び方向のいずれも)決定することができる。

【0012】

様々な実施形態において、導入器は、電極部材をポートから遠位に進めるにつれて電極部材を偏向させ、よって電極部材が屈曲形状を有して、露出遠位部分が検出空間を定めるように構成された、偏向器を備えることができる。そのような実施形態において、導入器は電極部材が通って前進する内腔を１つしか有する必要はなく、電極部材が内腔から進められるにつれて、内腔の遠位に配置された偏光器が電極部材を偏向させる。

【0013】

本発明の様々な実施形態は、てんかん発作、片頭痛またはその他の関連する神経性事象または状態に先立つかまたはその間におこるような、異常神経活動(ＡＮＥＡ)を検出するための方法も提供する。さらに詳しくは、実施形態はＡＮＥＡの病巣を検出するための方法を提供し、方法は、ＡＮＥＡの病巣の相対的な方向及び場所の検出、及びそれらの情報を用いる、てんかん発作、片頭痛またはその他の神経性事象の発症の予測を含む。本発明の方法実施形態の例において、ＡＮＥＡの病巣によって発生する電場ベクトルを検出及び計算するために本明細書に説明される複数本の直交配置電極が用いられ、得られた情報を用いて展開された電極に対する病巣の方向が決定される。次いで、ＡＮＥＡ病巣によって発生する電場ベクトル及び神経電気信号及び波形の位置、大きさ及び周波数特性を解析するため、及びてんかん発作または片頭痛あるいはその他の神経学的事象または状態がおこっているかまたはおこりかけているかについて予測するために、信号処理及びその他のアルゴリズムを用いることができる。予測は、検出された信号及び波形の、てんかん発作あるいはその他の神経学的事象または状態に先立つかまたはその間におこる信号及び波形の波形特性のデータベースへの比較に基づくことができる。てんかん発作がおこりかけているかまたはおこっていると判定されると、次いで、外部モニタリグ装置のアラームを鳴らすための信号を送って、患者に適切な薬物をとるように警告することができる。セル式電話ネットワークを通じて保健医療専門家に無線連絡することもできる。さらに、そのような事象が検出されると、発作を防止するかまたは発作時時区時間を短くするように構成された電気刺激を(同じかまたは異なる電極部材セットを用いて)患者に与えることができる。そのような刺激と同時にまたはそのような刺激とは別に、患者には抗発作薬を(検出装置のために用いられているような頭蓋のバーホールを通して)頭内にまたは静脈内にあるいはいずれにも自動的に投与することもできる。ピーク頭内濃度が、また長期の頭内または静脈内投与も、達成されるように、投与はボーラスの形態とすることができる。頭内または静脈内投与は、患者が着用している外部薬物ポンプにより達成することができる。あるいは、投与は、頭蓋下、頸部またはその他の近傍領域に埋め込まれた薬物ポンプを用いて達成することもできる。

【0014】

脳内に検出装置を配置するための様々な方法において、ＡＮＥＡを特徴とするてんかんまたはその他の状態を有する患者は、埋込に先立って、てんかんをおこさせると思われるＡＮＢＮＥＡ病巣の場所及びその他の特性を決定するために一連のＥＥＧまたはその他の関連するスキャンを受けることができる。次いで、脳内で検出装置を誘導するか、別の手段で配置するために、それらの情報を用いることができる。特に、展開された電極を病巣に近接する場所に配置することができる。これにより、病巣によって生じるＡＮＥＡの検出における装置の感度及び確度を向上させることができる。さらに、電極によって定められる検出空間を含む展開電極の形状は、ＡＮＥＡ検出に対する感度及び確度のいずれをも向上させるように、病巣の場所及び信号特性に対して調節することができる。

【0015】

本発明の上記及びその他の実施形態及び態様のさらなる詳細は、添付図面を参照して、以下でさらに十分に説明される。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】図１は異常神経活動(ＡＮＥＡ)の検出のためのシステム及び装置の一実施形態の平面図である。

【図2A】図２Ａは脳内の異常神経活動を検出するための図１の実施形態のシステム及び装置の配置及び用法を示す側面図である。

【図2B】図２Ｂは頭蓋のバーホール内のプラグの配置及び脳内の組織部位におけるＡＮＥＡ検出装置の導入を示す側面図である。

【図3】図３は、導入器内の屈曲内腔を用いる電極部材の偏向を示す、展開された電極部材の遠位部分の側断面図である。

【図4A】図４Ａは電極部材を偏向させるために導入器内に配置された偏向ジグの一実施形態を示す斜視図である。

【図4B】図４Ｂは電極部材を偏向させるために導入器内に配置された偏向ジグの別の実施形態を示す斜視図である。

【図4C】図４Ｃは電極部材を偏向させるために導入器内に配置された偏向ジグの別の実施形態を示す前面断面図である。

【図5】図５は偏向器から出ている電極部材を示す斜視図である。

【図6A】図６Ａは、電極部材が導入器内部で未展開状態にある、ＡＮＥＡ検出装置の一実施形態を示す側面図である。

【図6B】図６Ｂは、電極部材が導入器から進出して展開状態にある、ＡＮＥＡ検出装置の一実施形態を示す側面図である。

【図7A】図７Ａは展開状態にある電極部材の直交配位を示す斜視図である。

【図7B】図７Ｂは電極部材の配位及び展開状態にある電極部材によって定められる検出空間を示す斜視図である。

【図8A】図８Ａは屈曲電極の実施形態を示す側面図であり、電極が折れ曲がっている実施形態を示す。

【図8B】図８Ｂは屈曲電極の実施形態を示す側面図であり、電極が湾曲している実施形態を示す。

【図9】図９は絶縁スリーブ及び導電コアを有する電極部材の一実施形態を示す側面図である。

【図10A】図１０Ａは電極部材の実施形態の断面図であり、中実導電コアを有する電極部材を示す。

【図10B】図１０Ｂは電極部材の実施形態の断面図であり、内腔を少なくとも１つ有する電極部材を示す。

【図11】図１１は直交座標系にしたがう電極部材の配置を示すグラフである。

【図12】図１２は直交座標系にしたがう電極部材の配置の略図と異常神経活動の結果としての電極部材による電圧発生を示すグラフの組合せである。

【図13】図１３は異常神経活動及びその極性成分によってつくられる電場ベクトルを示すグラフである。

【図14】図１４はＡＮＥＡ検出装置の様々な実施形態とともに用いるためのコントロールモジュールの一実施形態を示すブロック図である。

【図15】図１５は薬物投与デバイスの一実施形態のブロック図／側面図である。

【図16A】図１６Ａは、導入器の導入及び脳内の目標組織部位における異常神経活動の病巣を検出するための電極部材の展開のための方法を示す側面図であり、頭蓋のバーホール開口を示す。

【図16B】図１６Ｂは、導入器の導入及び脳内の目標組織部位における異常神経活動の病巣を検出するための電極部材の展開のための方法を示す側面図であり、バーホール開口におけるバーホールプラグの配置を示す。

【図16C】図１６Ｃは、導入器の導入及び脳内の目標組織部位における異常神経活動の病巣を検出するための電極部材の展開のための方法を示す側面図であり、バーホールプラグを通した導入器の導入及び前進を示す。

【図16D】図１６Ｄは、導入器の導入及び脳内の目標組織部位における異常神経活動の病巣を検出するための電極部材の展開のための方法を示す側面図であり、導入器の完全な進出を示す。

【図16E】図１６Ｅは、導入器の導入及び脳内の目標組織部位における異常神経活動の病巣を検出するための電極部材の展開のための方法を示す側面図であり、病巣検出のための構成への電極部材の展開を示す。

【図17A】図１７Ａは時間の経過にともなう脳内の電場ベクトルの方向の、正常神経活動期間にわたる、３次元プロットである。

【図17B】図１７Ｂは時間の経過にともなう脳内の電場ベクトルの方向の、異常神経活動期間にわたる、３次元プロットである。

【図18】図１８は、脳内の正常神経活動期間及び異常神経活動期間内の、時間の経過にともなう電場ベクトルの強度のグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本明細書に説明される様々な実施形態は、異常神経活動を特徴とするてんかんのような様々な神経学的事象を検出するためのシステム、装置及び方法を提供する。多くの実施形態において、異常神経活動を、そのような神経活動によって生じる事象または状態が実際に現れる前に検出する(例えば、てんかん発作、片頭痛またはその他の神経学的事象または状態がおこる前に神経活動を検出する)ための方法及び装置が提供される。一実施形態において、脳内の異常神経活動の方向を検出及び特定できるように構成された電極部材が適切な態様で配位されているデバイスが埋め込まれる。特定の実施形態では、異常神経活動の病巣またはその他の発生源によってつくられる電場を検出及び解釈することができる。一実施形態において、そのような情報はてんかん発作またはその他の神経学的事象または状態の発症に対するマーカーとして判定及び解釈される。

【0018】

さらにまた、本明細書に説明される実施形態は、てんかんの発作予兆事象または発作事象を生じさせると思われる、患者の脳内の異常神経活動(ＡＮＥＡ)の検出のための方法を提供する。一実施形態において、ＡＮＥＡによって生じるか、そうではなくともＡＮＥＡにともなう、電場が患者の脳または頭蓋の内部から検出される。電場から電場ベクトル特性が決定される。電場ベクトルはてんかんの発作予兆事象または発作事象に対するマーカーであると解釈される。マーカーは発作の前記症状であると思われる特徴に対応し得る。１つ以上の実施形態にしたがえば、電場の検出は、ＡＮＥＡ時に頭蓋内または脳内にある電極に発生する電圧(または電流)の検出の形態とすることができる。

【0019】

ここで図１〜３を参照すれば、様々な実施形態で、異常神経活動(ＡＮＥＡ)の検出のためのシステム５及び装置１０が提供される。システム５は装置１０及び、本明細書に説明される、コントロールモジュール８０を備える。装置１０は、１つ以上の内腔２５，基準電極３５及び、内腔２５内を進んで脳組織内に展開され得る、複数本の電極部材３０を有する、導入器２０を備える。電極部材３０には、導入器内に配置されているときの未展開状態及び導入器から進出したときの展開状態がある。展開状態において、電極部材は屈曲形状３０ｂを有する。屈曲形状はＡＮＥＡの病巣を検出するための検出空間ＤＶを定めるために用いることができる。

【0020】

導入器２０は近端２１及び遠端２２を有し、脳Ｂ内の目標組織部位ＴＳに電極部材３０を配置するために患者の頭蓋Ｓに挿入されるように構成される。近端２１は１つ以上の、電気コネクタ、液体コネクタまたはその他のコネクタ４０に接続されるように構成することができる。電気コネクタ４０の実施形態にはＵＳＢコネクタ及びファイアワイア(Firewire)コネクタのような標準コネクタを含めることができ、外部のプロセッサ、Ａ/Ｄコンバータ及び同様の回路に接続されるように構成することができる。コネクタ４０にはＲＦポートまたは赤外線ポートのような通信ポートも含めることができる。多くの実施形態において、コネクタ４０は外部コントロールモジュール８０に接続されるように構成される。上記実施形態及び関連実施形態において、コネクタ４０は、電気配線及び、薬物含有液を含む液体の投与のための、１つ以上の内腔４６を有することができる接続部材４５を介して、モジュール８０に接続することができる。

【0021】

様々な実施形態において、導入器２０は頭蓋Ｓの開口Ｏを通して脳組織内に直接に導入されるように構成することができ、あるいは(図２Ａ及び２Ｂに示されるように)バーホールＢＨ内に配置されて確実に固定されるように構成されたバーホールプラグ６１のような、プラグまたはその他の頭蓋構門デバイス６０を用いて導入することができる。一般に、プラグ６０は、導入器２０が挿入後に動かないように導入器２０をプラグ２０にロックまたは固定する、クランプまたはその他の固定機構のようなロッキングデバイス６２を有する。導入器２０はプラグ６０上のフランジ６４(またはその他の適する構造または機構)によって安定化することもできる。プラグ、導入器またはロッキングデバイスの内の１つ以上は、導入器の動きを検出するか、そうではなくとも導入器の非ロック状態あるいは導入器がゆるんでいないかを検出するために、センサ６３を収めることができる。適するセンサ６３には、接触センサ、ホール効果スイッチ、加速度計、等がある。センサ６３は、導入器２０がもはや固定状態になければ患者または医療提供者に警告するために、本明細書で論じられるコントロールモジュール８０の回路に接続することができる。この回路は正常な頭及び体の運動に起因する動きを導入器２０のロッキングデバイス６２からのゆるみに起因する動きから弁別するための様々なフィルタ(例：ローパスフィルタ、ハイパスフィルタ、等)を備えることができる。

【0022】

導入器遠端２２はテーパが付けられた形状または他の似たような形状につくることができ、脳組織内への導入を容易にするために組織侵入性とすることができる。導入器は、脳内の選ばれた目標組織部位ＴＳへの遠端２０の配置を容易にするために、内腔２５を通して進められる誘導ワイア(図示せず)に沿って移動するように構成することもできる。目標部位ＴＳへの配置は、遠端２２を含む導入器上の１つ以上の場所に配置することができる１つ以上のＸ線不透過性またはエコー源性のマーカー２６の使用によっても容易になり得る。マーカー２６により、Ｘ線透視法またはその他の画像形成法で観察しながら導入器を進めることが可能になる。導入器２０の全てまたは一部分は、ポリエチレン、ＰＥＴ、ＰＥＢＡＸ、ＰＴＦＥ、シリコーン、ポリウレタン及びこれらの組合せを含むがこれらには限定されない、技術上既知の様々な生体適合性高分子材を含むことができる。これらの材料は、二酸化チタンを含む、技術上既知の１つ以上のＸ線不透過性材料も含むことができる。

【0023】

図３にさらに詳細に示されるように、導入器２０は、電極部材３０，誘導ワイア、内視鏡、及び同様のデバイスを進めるように構成することができる、１つ以上の内腔２５を有する。内腔２５は、吸引を、またてんかん、片頭痛及びその他の脳関係の状態及び疾患の処置のための１つ以上の薬物溶液を含む様々な溶液の注入も、与えるように構成することもできる。それぞれの内腔２５は、電極部材３０の通過を可能にし、液体及び薬剤の通過も可能にするために、導入器の遠位部分２０ｄｐに配置されたポート２７も有することができる。多くの実施形態において、導入器はそれぞれの電極部材３０のための個別の内腔２５を有することができる。これにより、それぞれの電極部材３０を互いに独立に進めることが可能になる。本明細書に論じられるように、多くの実施形態において、部材３０の遠位部分は屈曲または湾曲３０ｂを有することができる。これは、部材３０の所望の屈曲の大きさに対応し得る内部屈曲２５ｂを有するように内腔２５の遠位部分２５ｄを構成することによって達成することができる。様々な実施形態において、屈曲２５ｂの角度２５ｂａは２０°〜９０°の範囲とすることができ、特定の実施形態では３０°，４０°，４５°，５０°，６０°，７０°及び８０°である。

【0024】

次に図４Ａ，４Ｂ，４Ｃ及び５を参照すれば、１つ以上の実施形態において、電極部材３０の全てまたは一部が単一の内腔２５内を進むことができる態様が提供される。上記実施形態及び関連実施形態において、部材３０の屈曲３０ｂは、電極部材が導入器から進出するにつれて電極部材を偏向させる偏向器５０の使用によって達成できる。一般に、偏向器５０は内腔２５の遠位部分２５ｄｐに配置されるであろうが、偏向器５０は他の場所に同様に配置することもできる。偏向器５０は、所望の屈曲量を達成するように選ばれた角度で電極部材３０を導く、一連の個別チャネル５１を有する。一般に、偏向器は３本のチャネルを有するであろうが、チャネル数をさらに多くすることも考えられる。チャネル５１は導入器の軸線２０ｉに関して径方向に等間隔に分布されることが望ましい(例えば、３つの部材に対してはチャネル５１をほぼ１２０°離すことができる)。また、チャネル５１は偏向器５０の本体５２内に形成することができ、偏向器の近位部分５３から遠位部分５４まで偏向器の長さに沿って通ることができる。偏向器の近端５５は、電極部材３０が内腔２５を通って進むにつれて電極部材３０を偏向させてチャネル５１内に入れるように構成されることが望ましい。また、チャネル５１は、１本のチャネルに１つの電極部材３０だけがはまるであろうような大きさにつくられることが望ましい。使用においては、これらの２つの特徴によって、ユーザが所望の本数の電極部材３０を個々にまたは一括して導入器内に進めて個々のチャネル５１内に誘導することができるような自己誘導能力が偏向器５０に与えられる。別の実施形態において、展開された部材３０の屈曲の大きさをユーザが選ぶことができ、修正することさえもできるように、チャネル５１自体を(例えば、圧電材料または電流によって撓ませ得る他の同様の材料の使用により)可撓性とすることができる。使用においては、そのような特徴によって、ユーザがＸ線透視法またはその他の画像形成法で電極部材の位置を観察しながら電極部材３０の屈曲量を変えて、電極部材の所望の配位を達成及び確認することが可能になるであろう。そのような特徴によって、脳の特定の領域内のＡＮＥＡ病巣Ｆを検出するように電極部材３０の検出能力を最適化または調整するために、医療提供者が電極部材３０の配向及び配位を変更することが可能になるであろう。

【0025】

次に図６Ａ，６Ｂ，７Ａ，７Ｂ，８Ａ及び８Ｂを参照すれば、１つ以上の実施形態において、電極部材３０には、(図６Ａに示されるように)導入器内部に配置されているときの未展開状態及び図６Ｂに示されるように導入器の外に進出したときの展開状態がある。展開状態において、電極部材は異常神経活動の病巣Ｆを検出できる配位を有する。一実施形態において、これは互に対して実質的に直交する配位を有するように電極部材を構成することによって達成される。さらに詳しくは、図７Ａ及び７Ｂの実施形態に示されるように検出空間ＤＶに対応する３次元直交座標系を定めるように、それぞれの電極部材の軸線３０ｉに対する電極部材間の角度３０ａはほぼ９０°である。本明細書に論じられるように、この構成により、病巣Ｆで発生する電場ＥＦによって生じる電圧を電極部材で測定して、ベクトルの方向及び大きさを含む電場ベクトルＥを導くことが可能になる。直交配位のため、定められる検出空間は、図７Ｂの実施形態に示されるように、実質的に四面体である。別の様々な多面体形状のような、別の検出空間ＤＶを定める別の配位も考えられる。例えば、４本の電極部材を実質的に四角錐形の検出空間を定めるように構成することができる。６本以上のような、さらに多くの本数の電極部材を、実質的に円錐形に近づく検出空間を定めるように構成することができる。

【0026】

導入器内の未展開状態において、電極部材３０は押し縮められた状態にあって、実質的に真っ直ぐである。電極部材３０が遠端２２から進出するにつれて、電極部材は開傘し、病巣Ｆの検出のための検出空間ＤＶを定める。電極部材は導入器から進出するときに屈曲形状３０ｂを有することができる。これは、導入器３０から進出すると屈曲形状３０ｂをとるためのバネ記憶を有するように電極部材を形成することによって達成することができる。屈曲形状３０ｂは、本明細書で説明されるように、電極部材を屈曲内腔２５または偏向器５０を通して進めることによって達成することもできる。屈曲３０ｂの角度３０ｂａは２０°〜９０°の範囲とすることができ、特定の実施形態では、３０°，４０°，４５°，５０°，６０°，７０°及び８０°である。屈曲３０ｂは、図８Ａの実施形態に示されるように実質的に折り曲げとすることができ、または図８Ｂの実施形態に示されるように電極部材の展開部分３０ｄｐに湾曲形状３０ｃを与えるような、選ばれた大きさの曲率を有することができる。

【0027】

次に図９，１０Ａ及び１０Ｂを参照すれば、一般の、電極部材３０はコア３２及び、電極部材の組織に接触する導電部分３４だけが遠端３０ｄｅにあるように電極部材の長さのほとんどに沿って延びる、外装絶縁スリーブまたは外被３３を有するであろう。導電部分３４の長さ３４ｌは１ｍｍないしさらに短くすることができるが、さらに長い導電部分も考えることができる。１つ以上の実施形態において、長さは約０.７５ｍｍ〜約０.２５ｍｍの範囲にある。絶縁スリーブは、シリコーン及びポリウレタンのような技術上既知の様々な絶縁性の生体適合性高分子材でつくることができる。スリーブ３４は組織内への電極部材の進入を容易にするために潤滑特性を有することもできる。また、スリーブ３４はスリーブへの(細胞及び分子の)生体付着を抑えるための技術上既知の様々な薬剤溶出化合物を含有することもできる。電極部材３０の導電コア３２は、金属及び導電性高分子材及び同様の材料を含む技術上既知の様々な生体適合性導電材料で作成することができる。適する金属の例には３０４Ｖ鋼がある。好ましい実施形態において、電極部材３０はニチノール(ＮＩＴＩＮＯＬ)のような形状記憶材料を含む。特定の形状記憶合金実施形態では、進出した電極部材３０は、選ばれた形状記憶材料の遷移温度より高い温度まで電極部材が脳組織によって暖められると、展開状態をとることができる。

【0028】

多くの実施形態において、電極部材の遠端３０ｄｅは組織内への進入を容易にするために尖っているかまたはその他の組織侵入形状を有する。また、電極部材３０は組織内への侵入に十分な剛性を有するが、導入器から進出したときに湾曲形状をとるに十分に柔軟でもある。剛性及び柔軟性は、医用誘導ワイア技術で既知のように、部材の直径、材料及び材料処理(例：アニール)の選択によって達成することができる。様々な実施形態において、電極部材の直径３０ｄは０.０００５〜０.０１８インチ(１２.７〜４５７.２μｍ)の範囲とすることができ、特定の実施形態では０.００１インチ(２５.４μｍ)、０ .００５インチ(１２７μｍ)、０.０１０インチ(２５４μｍ)及び０.０１５インチ(３８１μｍ)である。一般に、電極部材３０は図１０Ａの実施形態に示されるように中実であるであろう。しかし、様々な実施形態において、電極部材３０は１０Ｂの実施形態に示されるように内腔３１を有することができる。内腔３１は１つ以上の薬剤の頭内投与に用いることができる。そのような実施形態において、電極部材３０は技術上既知の様々なハイポチューブ(hypotube)で作成することができる。また、様々な実施形態において、電極部材３０は発作事象または発作予兆事象の予測に用いることができる様々な組織特性を測定するための１つ以上のセンサ３０ｓを有することもできる。したがって、そのようなセンサには、ｐＨ、温度、ｐＯ_２、ｐＣＯ_２及び糖のセンサ並びにその他の生化学関係センサを含めることができるが、これらには限定されない。それぞれのセンサからの測定値は、発作事象及び発作予兆事象を判定するための手段として、電圧／電場ベクトル測定値と組み合わせることができる。

【0029】

次に図１１〜１２を参照すれば、多くの実施形態において、電極部材３０の展開部分３０ｄｐ(すなわち、導入器２０からの突き出し部分)は、それぞれの電極部材が直交座標系ＣＣＳの軸Ａに合わせて配位されるように、実質的な直交配位を有することができる。軸の原点Ｏｒは、一般に導入器２０の遠端２２にあるであろう基準電極３５(図６Ａ)の位置に対応する。この結果、電極部材３０ｘ，３０ｙ及び３０ｚが軸ｘ，ｙ及びｚになる。そのように配置された電極部材のそれぞれは、好ましい実施形態においては実質的に同じである距離ｌ_ｘ，ｌ_ｙおよびｌ_ｚになるように、基準電極３５の先に選ばれた距離ｌまで延び出す。病巣Ｆで発生する電場ＥＦ(図７Ｂ)が電極部材３０ｘ，３０ｙ及び３０ｚにそれぞれ電圧Ｖ_ｘ，Ｖ_ｙ及びＶ_ｚを生じさせる。実際の電圧は、組織に接触している導電部分３４と、一般に導入器遠端２２近傍に配置される、基準電極３５の間の電位差による。多くの実施形態において、電極部材３０ｘ，３０ｙ及び３０ｚは共通の基準電極３５を共有することができ、あるいはそれぞれがそれぞれ自身の基準電極を有することができる。

【0030】

次に、異常神経活動の病巣Ｆによって発生する電場ベクトル：

【数1】

【0031】

の成分の計算及びこれに続く導入器の遠端に対する病巣Ｆの方向Ｄの計算に用いられる、数学的方法の議論が提示される。上記及びその他の関連する方法を、式(１)：

【数2】

【0032】

式(２)：

【数3】

【0033】

式(３)：

【数4】

【0034】

式(４)：

【数5】

【0035】

式(５)：

【数6】

【0036】

及び、式(６)：

【数7】

【0037】

とともに、本明細書に説明されるアルゴリズム８３に組み込むことができる。次に図１１〜１３及び上式(１)〜(６)を参照すれば、電場ベクトル：

【数8】

【0038】

はスカラー成分がＥ_ｘ，Ｅ_ｙ及びＥ_ｚの大きさＥ並びに角方位θ及びψを有する。電極部材３０ｘ，３０ｙ及び３０ｚによる電圧Ｖ_ｘ，Ｖ_ｙ及びＶ_ｚの測定値から、式(１)を用いる、Ｅ_ｘ，Ｅ_ｙ及びＥ_ｚの計算が可能になり、式(２)によりベクトル：

【数9】

【0039】

の大きさを計算することができる。式(４)〜(６)により、角度ψ及びθを決定することで原点Ｏｒに対するベクトル：

【数10】

【0040】

の方向(したがって導入器遠端２２に対する方向)の決定が可能になる。この方向の決定により、次いで、ベクトル：

【数11】

【0041】

が発生している病巣Ｆの(導入器遠端２２に対する)方向の決定が可能になる。

【0042】

次に図１４〜１５を参照すれば、多くの実施形態において、装置１０は１つ以上の機能を実施するように構成された(以降、モジュール８０とも称される)コントロールモジュール８０(図１を見よ)に接続することができる。機能には、電極部材３０及びセンサ６３から受け取られた信号の格納及び解析、発作予兆事象及び発作事象の検出、切迫した発作の患者及び医療提供者への警報、並びに薬物投与及び脳組織の電気刺激を含む発作を防止するための様々な介入処置の制御を含めることができる。モジュール８０は、１つ以上のプロセッサ、状態マシン、回路(例：電力制御回路、フィルタ回路、等)、アラーム、電池及びその他の電力貯蔵デバイスを備えることができる。ＭＩＣＳまたはその他の医用無線通信プロトコルを用いて外部医療モニタリング機器と無線通信するためのＲＦ通信チップのような、１つ以上の通信リソース１１０も備えることができる。モジュール８０は、一体型薬物投与デバイス９０を備えることもでき、また本明細書に説明される脳刺激器１００も備えることができる。コントロールモジュール８０は患者が身に着けていることができ、あるいは頭部及び(図２Ａに示されるように)頸部または体の別の領域の皮下に埋め込まれるように構成することができる。

【0043】

モジュール８０は一般に、プロセッサ、状態マシンまたは両者の組合せのような様々なロジックリソース８２を含めることができる、コントローラ８１を少なくとも１つ備えるであろう。プロセッサ８２は、(例えばインテル(登録商標)またはテキサスインスツルメンツ(登録商標)で製造されたプロセッサのような)既製品とすることができ、あるいはＡＳＩＣのようなカスタムＩＣとすることができる。コントローラ８１は、ソフトウエア、ハードウエアまたは両者の組合せによって実施することができる、１つ以上のアルゴリズム８３を備えることができる。ソフトウエア実施形態に対し、アルゴリズム８３はロジックリソース８２に内蔵されるかまたはロジックリソース８２に接続されたメモリリソース８４(例：ＲＯＭ，ＲＡＭ，ＤＲＡＭ，等)に格納することができる。アルゴリズム８３は、電極部材３０，センサ３０ｓまたは６３から受け取られた信号３９の処理及び格納、電場ベクトル：

【数12】

【0044】

の大きさ及び方向Ｄを含むベクトル成分の計算、ＡＮＥＡ、発作予兆事象または発作事象の内の１つ以上のの検出、切迫している発作の患者及び医療提供者への警報並びに外部医療モニタリング機器との通信、及び様々な薬物投与及び脳組織の電気刺激のような発作を防止するための様々な介入デバイス及び処置の制御を含むがこれらには限定されない様々な機能を実施するように構成することができる。本明細書に説明されるように、様々な検出アルゴリズム８３を発作予兆事象または発作事象がおこっているか否かを示すことができる検出評価点を生成するように構成することができる。アルゴリズム８３は、高速フーリエ変換アルゴリズム、ウエーブレットアルゴリズム、ファジー論理アルゴリズム、等の、技術上既知の１つ以上の信号処理アルゴリズムを含むように構成することができる。

【0045】

多くの実施形態において、モジュール８０は、発作の発症を防止するか、またはおこっている発作を止めるか、そうではなくとも発作の持続時間を縮めるために、電極部材３０(または別の埋込電極)を介して神経抑制信号１０１を送るように構成された刺激器デバイスまたは刺激器１００を備える。刺激器１００は一般に電力制御／充電回路及び放電キャパシタまたはその他の可放電パワー電圧源を備えるであろう。刺激器１００は、長期にわたりあるデューティサイクルの神経抑制信号を与えるための、様々な整調回路及び／または信号処理回路も備えることができる。

【0046】

薬物投与デバイス９０は、容積式ポンプ(例：ピストンポンプ)、蠕動ポンプ、スクリューポンプ及び同様のポンプ装置を含む、技術上既知の１つ以上の薬物ポンプを備えることができる。ポンプは頭部または頸部あるいは身体の他の領域への埋込のために小型化することができる。小型化ポンプにはＭＥＭＳポンプ及び／またはバブルジェット（登録商標）ベース小型ポンプを含めることができる。また、ポンプは頭内投与または静脈内投与の内のいずれかのまたはいずれのためにも構成することができる。頭内投与に対し、デバイス９０は、内腔２５及び／または電極部材３０の中空実施形態の内腔３１を通して薬物を投与するために、液体コネクタ４０，４１を介して導入器２０の１本以上の内腔２５に液体流通可能な態様で接続することができる。コネクタ４１には、ルアーロックコネクタ、Ｔｏｕｈｙ Ｂｏｅｓｔアダプタ及びその他の同様のデバイスを含めることができる。投与デバイス９０は、液体または固体を、あるいは液体及び固体を、送るために構成することができる。液体輸送に対し、デバイス９０には、容積式ポンプ装置、ロータリーポンプ装置または蠕動ポンプ装置の内の１つ以上を用いることができる。固体輸送に対しては小型スクリューポンプを用いることができる。一般に、デバイス９０は１つ以上の薬物９６を収める貯槽９５を備える。しかし、貯槽９５を薬物投与デバイス９０から分離して、カテーテルまたは同様の連結部材によって液体流通可能な態様で、薬物投与デバイス９０に連結することもできる。後者の場合、貯槽は皮下に埋め込むことができ、あるいは体の外部に配置して(例えば、皮膚を通して注入することで)薬物の補給を可能にすることさえもできる。薬物投与デバイス９０は、モジュール８０及びコントローラ８１からの信号８７によって制御されるように構成されることも望ましい。貯槽９５は、貯槽に補給が必要であるときに患者または医師に警告するために、貯槽内の(液体または固体の)薬物の残量を検知するように較正されたセンサ９７も備えることができる。

【0047】

次に図２Ｂ及び１６Ａ〜１６Ｅを参照して、ここで導入器２０の導入及び電極部材３０の展開を行う方法が論じられる。装置１０の導入に先立ち、てんかんまたはＡＮＥＡを特徴とするその他の状態を有する患者は、処置されるべき状態を生じさせると思われるＡＮＢＮＥＡの病巣の場所及びその他の特徴を決定するために、一連のＥＥＧ及びその他の関連する脳スキャンを受けることができる。次いでこの情報は、電極部材の展開のための目標組織部位ＴＳ、したがって頭蓋における導入器の導入のための対応部位を決定するために用いることができる。多くの場合、導入器はバーホールプラグを通して導入することができる。しかし、これは例示であり、別の手法も等しく適用可能であることは当然であろう。バーホールＢＨはドリルで開けられ、バーホールプラグ６１が配置された後、所望の目標組織部位ＴＳまで導入器が脳組織内に進められる。前進はＸ線透視法またはその他の医用画像観察法の下で行うことができる。導入器の遠端２２の所望の目標組織部位ＴＳへの位置決めは、導入器の遠端マーカーの使用によって容易になり得る。さらに、挿入深さを示すことができる、長さに沿う遷移マーキング２４を有することができる。導入器を所望の深さまで挿入すると、外科医は次いでロッキングデバイス６２を用いて導入器を所定の位置にロックすることができる。導入器が所定の位置にロックされたことの判定は、例えば接触センサ６３によって送られる信号によって、達成することができる。

【0048】

次いで電極部材３０を展開して選択可能な大きさ及び形状を有する検出空間ＤＶを得ることができる。電極部材は個別にまたは一括して展開することができる。電極部材は手動で、または(電極部材３０の近位部分に結合された)前進部材２８を用いて、あるいは技術上既知のその他の前進手段によって、前進させることができる。電極部材の挿入深さは、例えば、前進部材３０上に配置されたストップ(図示せず)を用いて、及び／またはそれぞれの電極部材３０上に配置されたストップ３７(図３)を用いることで、制御することができる。電極部材３０の展開はＸ線透視法またはその他の画像形成法で観察することで誘導することもできる。いくつかの実施形態において、このプロセスはＸ線透視画像(またはその他の画像)上にＡＮＥＡの病巣Ｆと思われる場所を表すマーカーまたはその他の標識を重畳することで容易になり得る。医師は、病巣ＦからのＡＮＥＡ信号の検出を最適化するように、展開された電極部材の位置及び配位を定めるためにこのマーカーを用いることができる。例えば、医師は電極部材の遠端が病巣Ｆから選択可能な距離内に配されるように電極部材を展開するためにマーカーを用いることができる。また、マーカーは、病巣ＦからのＡＮＥＡが発生する電場ベクトルによってそれぞれの電極部材につくられる電圧を最大にするように、電極部材の１つ以上の軸線に対する選択可能な方位角、例えば９０°を達成するためにも用いることができる。

【0049】

電極部材の展開後、医師は、電極部材が機能していて、１つ以上の病巣ＦからのＡＮＥＡ信号を検出できることを確証するため、１つ以上の試験を実施することができる。試験には、電極部材に対して病巣Ｆによる送出と同じ方位を有するように脳内に配置した別の電極(図示せず)からの試験信号の送出を含めることができる。試験信号は実ＡＮＥＡ信号の強度及び周波数をシミュレートするように構成することができる。電極部材が試験信号を検出できなければ、医師は、彼または彼女が所望の応答を得るまで、電極部材の全てまたは一部を展開し直すことができる。特定の実施形態において、試験信号は展開された電極部材の機能の試験に用いるだけでなく、電極部材の展開を補助するビーコンとしても用いることができる。そのような実施形態において、医師は、電極部材によって測定される発生電圧を最大にするように、試験／ビーコン信号を送り出しながら電極部材を展開及び位置決めすることができる。電極部材３０が正しく配置されると、ロッキングデバイス６３または別のロッキング機構を用いて電極部材を所定の位置にロックすることができる。次いで、バープラグを技術上既知の標準的方法を用いて封止／密閉して、コネクタ４０(図６Ａ)を１本以上のワイアによってコントロールモジュール８０(または他の同様のデバイス)に接続することができ、あるいは接続は無線態様とすることができる。コントロールモジュール８０は頭部または頸部で皮下に埋め込むことができ、あるいは患者が身に着けることができる。ＡＮＥＡの病巣Ｆの処置のための薬物投与デバイス９０をモジュール８０が収めている実施形態において、モジュールは一般に頭部または頸部で皮下に埋め込まれるであろう。そうではない実施形態において、モジュールは数多くの様々な場所に配置することができ、あるいは患者が身に着けることができる。そのような実施形態において、分離された薬物貯槽及び薬物投与デバイスは、薬物の頭内投与を与えるために頭部または頸部に埋め込むことができる。あるいは、薬物は静脈内(ＩＶ)投与とすることができ、この場合、貯槽及び薬物投与デバイスは数多くの様々な場所に配置することができ、及び／または患者が体外で身に着けることができる。頭内投与及びＩＶ投与の組合せが用いられる実施形態において、薬物貯槽／投与デバイスは頭部及び頸部に埋め込むことができ、ＩＶ投与のための別の投与デバイス／貯槽を患者が身に着けることができる。

【0050】

装置１０を用いてＡＮＥＡを検出し、発作のような神経学的事象または状態の検出にこの情報を利用する方法の議論が提示される。そのような実施形態及び関連実施形態において、発作予兆事象及び発作事象(そのような事象は発作予兆状態及び発作状態に対応することができる)のいずれをも検出するための方法が論じられる。議論を容易にするため、発作予兆事象及び発作事象はてんかん発作予兆事象(発作予兆状態または事象とも称される)及びてんかん発作事象(以降、発作とも称される)を指すとする。しかし、これらの方法は、片頭痛及びその他の関連する状態のような、その他の神経学的事象または状態及び症状にともなう発作予兆事象／状態及び発作の検出にも適用できることは当然である。上で論じたように、装置１０はそれぞれの電極部材３０と基準電極３５の間の電圧差を測定し、これらの値を用いて電場ベクトル：

【数13】

【0051】

を計算することで、神経活動によって発生する脳内の電場ベクトルを測定する。次いで、電場ベクトル：

【数14】

【0052】

の様々な特徴を発作事象または発作予兆事象のインジケータとして用いることができる。図１７〜１８を参照すれば、正常な脳活動中、電場ベクトル：

【数15】

【0053】

は一般に、図１７Ａで示されるように、ランダムな(上述した角度ψ及びθで定められるような)方向Ｄを有するであろう。また、正常な活動中、電場ベクトルの大きさ／強度：

【数16】

【0054】

はランダムであるが、図１８に示されるように、特定の閾値Ｔの下にとどまる時間平均値を有するであろう。対照的に、発作予兆事象中または発作事象中におこるような異常神経活動期間中、電場ベクトル：

【数17】

【0055】

は、図１７Ｂに示されるように、正常脳活動に比較して長時間にわたり特定の方向Ｄすなわち方向領域ＤＲ内に滞留するであろう。滞留時間は１０分の数秒から数秒ないしまたはさらに長く(例えば０.１０秒〜１０秒、特定の実施形態では０.２秒、０.５秒、１秒、２秒及び５秒)であり得るが、より短い滞留時間(例えば０.０１秒〜０.１秒)も考えられる。発作予兆事象中または発作事象中、方向領域ＤＲの境界は円筒Ｃまたは同様の幾何形状をとるであろう。また、電場強度は、図１８に示されるように、ある持続時間にわたり正常活動の閾値Ｔをこえるであろう。電場強度は、発作予兆事象または他の同様の事象に対する第１の閾値Ｔ_１及び発作事象または他の同様の事象に対する第２の閾値Ｔ_２をこえることがあり得る。

【0056】

特定の実施形態において、モジュール８０内に常駐するアルゴリズム８３は、(ＡＮＥＡ期間を発作予兆事象、てんかん発作事象またはその他の発作事象のマーカーとして用いることができるように)発作予兆事象、てんかん発作事象またはその他の発作事象を表すことができるＡＮＥＡ期間を検出するために電場ベクトルの特性(例：電場ベクトルの強度及び方向)の上記変化の１つ以上を用いることができる。例えば、発作予兆事象または発作は、選ばれた時間よりも長時間特定の方向または方向円錐内にとどまっている電場ベクトルに基づいて検出することができる。装置１０の配置前にＡＮＥＡの既知の病巣の場所があらかじめ決定されている場合の適用に対して、検出された電場ベクトルの方向が先に検出された病巣Ｆの方向(この方向は導入器の遠端に対する病巣の方向である)を含む選ばれた方向円錐内にあれば、さらにアルゴリズムによる加重を用いることができる。

【0057】

予測電場ベクトル特性の別の例において、発作予兆事象または発作は、電場強度が特定の閾値をこえるか否か、さらに好ましくは電場強度の時間平均がその閾値をこえるか否かに基づいて検出することもできる。電場ベクトルの方向及び強度のいずれもが閾値をこえる必要があるように、これらの２つの手法の組合せを用いることもできる。さらに、パターン認識アルゴリズムを用いて、発作予兆事象または(発作事象としても知られる)発作を表すことができる電場の特定の信号パターンを検出することができる。そのようなパターンのデータベースは、それぞれの患者自身、てんかん患者母集団または両者の組合せからとられたＥＥＧ測定値からつくることができる。この場合も、検出アルゴリズムは、発作予兆事象または発作の判定を行うために電場の強度及び方向の一方をまたは両者によるいずれのパターン検出も用いることができる。ある閾値をこえる検出評価点は、発作予兆事象を示す第１の値をこえる評価点及び発作を示す第２の値をこえる評価点によって、発作予兆事象または発作の予測に用いることができる。また、アルゴリズムが上記またはその他のパラメータの関数として検出評価値を生成するように、それらの検出パラメータに加重を割り当てることができる。加重は、患者母集団からとられた重み付きデータベースから選ぶことができ、あるいは外部ＥＥＧ電極を用いてまたは所定の位置にある装置１０によりある時間にわたって患者をモニタし、次いで発作予兆事象または軽いてんかん発作をおこさせてそれらの検出パラメータについてのデータを記録することにより、個々の患者についてそれぞれ確立することができる。加重は、以降の発作予兆事象または発作後に、健康管理提供者によって手動で、または自己学習法を用いてアルゴリズム自体により、更新することもできる。

【0058】

検出評価点が発作予兆事象または発作事象を示す閾値をこえると、モジュール８０は１つ以上の機能を実施することができる。第１に、図１４をここで参照すれば、モジュールは、患者が薬物をとるような、また座るか横になるかまたはいかなる危険な活動も中断するような、予防手段をとることができるように患者に警告するためのアラーム１２０に信号８５を送ることができる。モジュールは(ＲＦポートまたはＩＲポートを介して)病院または医師の診療所にあるモニタ装置１３０に無線信号８６を送ることもできる(これは、セル式電話または技術上既知の様々な医療遠隔測定装置を用いて達成することができる)。モジュールは、ある投与量の抗発作薬を投与させるための信号８７を薬物投与デバイス８７に送ることもでき、及び／または発作の発症を防止するかまたはおこっている発作を止めるために電極部材３０(または別の埋込電極)を介して神経抑制信号１０１を送るための信号８８を刺激デバイス１００に送ることもできる。様々な実施形態において、抗発作薬投与及び神経抑制刺激の介入の組合せを用いることができる。神経抑制信号１０１は様々な形態をとることができる。一実施形態において、神経抑制信号１０１は発作予兆事象または発作をおこさせる病巣Ｆを囲む領域を脱分極するように構成することができる。別の実施形態において、神経抑制信号１０１は、異常神経活動に対して位相をずらすか、そうではなくとも異常神経活動の周囲組織への影響を弱めるように、発作予兆事象または発作をおこさせる異常神経活動の特定のパターンに整合させることができる。好ましい実施形態において、神経抑制信号は電極部材３０を刺激電極３６として用いて送り出される。しかし、刺激電極として別の電極の使用も考えられる。

【0059】

薬物介入を用いる実施形態に対し、検出評価点の値及び／または検出された事象が発作予兆事象であるかまたは発作であるかに基づいて、所定の量の薬物を滴下投与することができる。基礎投与量は、体重、年齢、てんかんのタイプ(例：部分てんかん発作)のような、患者の様々なパラメータに基づいて決定することができる。適する抗発作薬には、フェニトインナトリウム(ディランチン)、フロセミドまたはその他のループ利尿剤があり、技術上既知の他の抗発作薬も考えられる。薬物の投与中及び投与後、発作予兆事象または発作が静まったかどうか、またその程度を、判定するための脳活動をモニタし続けるように、システム５を構成することができる。検出評価点及びその他の要因に依存して、必要に応じて薬物の反復投与を施すことができる。検出評価点が選ばれたレベルより高いままであれば、量を増やして薬物をさらに投与することができる。また、検出評価点、てんかんのタイプ、発作のパターン、年齢、体重、等の内の１つ以上に依存して、投与量選択可能方式を用いることができる。例えば、発作予兆事象に対してはボーラスを頭内に与えることができ、完全発作に対して、処置には頭内ボーラス投与及びこれに続く、発作後の選択可能な時間にわたる、同じかまたは第２の薬物の(頭内またはＩＶ)投与の長時間維持を含めることができるであろう。また、様々な実施形態において、個々の検出評価点に基づくだけではなく、評価点が発作予兆事象または発作事象の閾値より低くとも、検出評価点の時間パターンにも基づいて投与量選択可能方式を運用できる。例えば、選ばれた時間にわたる検出評価点におけるスパイクの数に基づいて薬物の投与量を定めることができる。様々な薬物投与方式を頭内投与デバイス及びＩＶポンプを用いる頭内投与及びＩＶ投与の組合せを用いるように構成することもできる。

【0060】

様々な実施形態において、薬物投与方式は投与される特定の薬物または薬物の組合せに合わせて調整することができる。フロセミドまたは他の同様の薬物の使用に対し、薬物投与方式は選ばれたピーク頭内濃度を達成し、その後の同じかまたは異なる薬物の投与量を維持するように構成されたボーラス投与の形態とすることができるであろう。複数の抗発作薬の使用を含む特定の実施形態においては、どの薬物を実際に与えるかを決定するために検出評価点を用いることもできる。例えば、第１の薬物に対して第１の閾値より高い検出評価点を用いることができ、第２の薬物を選択するために第２の閾値より高い別の検出評価点を用いることができる。

【0061】

発作事象または発作予兆事象をおこす異常神経活動を検出するための方法の他の様々な実施形態において、組織インピーダンスの変化を用いることもでき、そのような変化は電極部材３０によって測定される。そのような手法は、発作予兆状態中または発作状態中には脳組織のインピーダンスが変化するという原理に基づいてはたらく。組織インピーダンスは導電部分３４(図６Ｂ)と基準電極３５の間に微弱な電圧または電流を印加することで測定することができる。インピーダンスの実成分及び虚成分の両者を用いることができる。電圧／電場ベクトル測定を用いる方法と同様に、インピーダンス測定値は発作予兆事象及び発作事象のいずれをも予測するための手段としての検出評価点を生成するために用いることができる。特定の実施形態において、インピーダンス測定は、電圧／電場ベクトル測定と組み合わせて、発作予兆事象及び発作事象のいずれの予測感度もさらに向上させることができる。

【0062】

結論
上述した本発明の様々な実施形態は、例示及び説明の目的のために提示した。開示された精確な形態への本発明の限定は目的とされていない。多くの改変、変形及び改善が当業者には明らかであろう。例えば、様々な小児科への応用のための、あるいは異常神経活動を含む多くの様々な神経学的な事象または状態の処置のための、大きさにつくるか、そうではなくともそれらのために適合させることができる。

【0063】

一実施形態からの要素、特徴または作用は別の実施形態からの１つ以上の要素、特徴または作用と容易に組み合わせるかまたは置換して、本発明の範囲内の数多くの別の実施形態を形成することができる。さらに、他の要素と組み合わされるとして示されるかまたは説明される要素は、様々な実施形態において、単独要素として存在することができる。したがって、本発明の範囲は説明された実施形態の明細に限定されず、代わりに、添付される特許請求の範囲によってのみ限定される。

【符号の説明】

【0064】

５ システム
１０ 装置
２０ 導入器
２１ 導入器近端
２２ 導入器遠端
２４ 遷移マーキング
２５，４６ 内腔
２６ マーカー
２８ 前進部材
３０ 電極部材
４０ コネクタ
４５ 接続部材
６０ プラグ
６１ バーホールプラグ
６２ ロッキングデバイス
６３ センサ
６４ フランジ
８０ コントロールモジュール
９０ 薬物投与デバイス
１０１ 神経抑制信号
Ｂ 脳
ＥＦ 電場
Ｆ 発作病巣
Ｓ 頭蓋

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16A】

【図16B】

【図16C】

【図16D】

【図16E】

【図17A】

【図17B】

【図18】