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特許5986872化合物、該化合物の製造方法、アセテート誘導体の製造方法、及びアトルバスタチンの製造方法、並びに不斉配位子の回収方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5986872
(24)【登録日】2016年8月12日
(45)【発行日】2016年9月6日
(54)【発明の名称】化合物、該化合物の製造方法、アセテート誘導体の製造方法、及びアトルバスタチンの製造方法、並びに不斉配位子の回収方法
(51)【国際特許分類】
C07C 217/28 20060101AFI20160823BHJP
C07C 215/10 20060101ALI20160823BHJP
C07C 229/30 20060101ALI20160823BHJP
C07C 213/02 20060101ALI20160823BHJP
C07D 207/34 20060101ALI20160823BHJP
C07D 319/06 20060101ALI20160823BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20160823BHJP
【ＦＩ】
C07C217/28CSP
C07C215/10
C07C229/30
C07C213/02
C07D207/34
C07D319/06
!C07B61/00 300
【請求項の数】8
【全頁数】40
(21)【出願番号】特願2012-223349(P2012-223349)
(22)【出願日】2012年10月5日
(65)【公開番号】特開2014-73998(P2014-73998A)
(43)【公開日】2014年4月24日
【審査請求日】2015年4月17日
(73)【特許権者】
【識別番号】000173913
【氏名又は名称】公益財団法人微生物化学研究会
(74)【代理人】
【識別番号】100107515
【弁理士】
【氏名又は名称】廣田 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100107733
【弁理士】
【氏名又は名称】流 良広
(74)【代理人】
【識別番号】100115347
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 奈緒子
(72)【発明者】
【氏名】柴崎 正勝
(72)【発明者】
【氏名】熊谷 直哉
(72)【発明者】
【氏名】川戸 勇士
【審査官】
前田 憲彦
(56)【参考文献】
【文献】
特表２００３−５３５３１７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特開２０１２−１７１９０４（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００９−５１６７２８（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００５−５１９０４５（ＪＰ，Ａ）
【文献】
Journal of Medicinal Chemistry，１９９０年，33(9)，p.2476-2480
【文献】
Synlett，１９９７年，(1)，p.22-24
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｃ ２１７／００
Ｃ０７Ｃ ２１３／００
Ｃ０７Ｃ ２１５／００
Ｃ０７Ｃ ２２９／００
Ｃ０７Ｄ ２０７／００
Ｃ０７Ｄ ３１９／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式（１）で表されることを特徴とする化合物。
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、トリフェニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アリル基、及びベンジル基のいずれかを表す。
【化1】
【請求項2】
下記一般式（２）で表されることを特徴とする化合物。
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミノ基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基及び水素原子のいずれかを表す。
【化2】
【請求項3】
下記一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（３）で表される化合物と下記一般式（４）で表される化合物とを反応させ、下記一般式（６）で表される化合物を得る反応工程と、
前記反応工程により得られた下記一般式（６）で表される化合物を下記一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程とを含み、
前記反応工程が、不斉配位子を含有する触媒を用いて行われ、
前記変換工程が、還元剤を用いて行われることを特徴とする化合物の製造方法。
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、水酸基の保護基を表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミノ基の保護基を表す。
ただし、前記一般式（３）中、Ｒ１は、前記一般式（１）におけるＲ１と同じである。
ただし、前記一般式（４）中、Ｒ２及びＲ３は、前記一般式（１）におけるＲ２及びＲ３とそれぞれ同じである。
ただし、前記一般式（６）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２及びＲ３とそれぞれ同じである。
下記一般式（３）で表される化合物と下記一般式（４）で表される化合物とを反応させ、下記一般式（６）で表される化合物を得る反応工程と、
前記反応工程により得られた下記一般式（６）で表される化合物を下記一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程とを含み、
前記反応工程が、不斉配位子を含有する触媒を用いて行われ、
前記変換工程が、還元剤を用いて行われることを特徴とする化合物の製造方法。
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【請求項4】
不斉配位子を含有する触媒が、銅−光学活性ホスフィン錯体である請求項３に記載の化合物の製造方法。
【請求項5】
下記一般式（５）で表される［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法であって、
下記一般式（１）で表される化合物を、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＯ２Ｒ４（ただし、Ｐｈは、フェニル基を表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基を表す。）と反応させ、下記一般式（２）で表される化合物へ変換する工程と、
下記一般式（２）で表される化合物を、Ｒ５−ＣＯ−Ｒ６〔ただし、Ｒ５は、炭素数１〜６の炭化水素基を表し、Ｒ６は、水素原子を表す。〕と反応させ、続いて、アミノ基の保護基であるＲ２及びＲ３の脱保護を行い、下記一般式（５）で表されるアセテート誘導体に変換する変換工程を含むことを特徴とするアセテート誘導体の製造方法。
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、水素原子を表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミノ基の保護基を表す。
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ２及びＲ３は、前記一般式（１）におけるＲ２及びＲ３とそれぞれ同じである。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基を表す。
ただし、前記一般式（５）中、Ｒ４は、カルボキシル基の保護基を表す。Ｒ５は、炭素数１〜６の炭化水素基を表し、Ｒ６は、水素原子を表す。
下記一般式（１）で表される化合物を、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＯ２Ｒ４（ただし、Ｐｈは、フェニル基を表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基を表す。）と反応させ、下記一般式（２）で表される化合物へ変換する工程と、
下記一般式（２）で表される化合物を、Ｒ５−ＣＯ−Ｒ６〔ただし、Ｒ５は、炭素数１〜６の炭化水素基を表し、Ｒ６は、水素原子を表す。〕と反応させ、続いて、アミノ基の保護基であるＲ２及びＲ３の脱保護を行い、下記一般式（５）で表されるアセテート誘導体に変換する変換工程を含むことを特徴とするアセテート誘導体の製造方法。
【化7】
【化8】
【化9】
【請求項6】
下記一般式（１）で表される化合物を、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＯ２Ｒ４（ただし、Ｐｈは、フェニル基を表す。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基を表す。）と反応させ、下記一般式（２）で表される化合物へ変換する工程と、
下記一般式（２）で表される化合物を、Ｒ５−ＣＯ−Ｒ６〔ただし、Ｒ５は、炭素数１〜６の炭化水素基を表し、Ｒ６は、水素原子を表す。〕と反応させ、続いて、アミノ基の保護基であるＲ２及びＲ３の脱保護を行い、下記一般式（５）で表されるアセテート誘導体に変換する変換工程と、
下記一般式（５）で表されるアセテート誘導体をアトルバスタチンに変換する工程とを含むことを特徴とするアトルバスタチンの製造方法。
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、水素原子を表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミノ基の保護基を表す。
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ２及びＲ３は、前記一般式（１）におけるＲ２及びＲ３とそれぞれ同じである。Ｒ４は、カルボキシル基の保護基を表す。
ただし、前記一般式（５）中、Ｒ４は、カルボキシル基の保護基を表す。Ｒ５は、炭素数１〜６の炭化水素基を表し、Ｒ６は、水素原子を表す。
下記一般式（２）で表される化合物を、Ｒ５−ＣＯ−Ｒ６〔ただし、Ｒ５は、炭素数１〜６の炭化水素基を表し、Ｒ６は、水素原子を表す。〕と反応させ、続いて、アミノ基の保護基であるＲ２及びＲ３の脱保護を行い、下記一般式（５）で表されるアセテート誘導体に変換する変換工程と、
下記一般式（５）で表されるアセテート誘導体をアトルバスタチンに変換する工程とを含むことを特徴とするアトルバスタチンの製造方法。
【化10】
【化11】
【化12】
【請求項7】
アトルバスタチンの製造における触媒に用いる不斉配位子の回収方法であって、
下記一般式（３）で表される化合物と下記一般式（４）で表される化合物とを、不斉配位子を含有する触媒を用いて反応させ、下記一般式（６）で表される化合物を得る反応工程と、
前記反応工程により得られた下記一般式（６）で表される化合物を、還元剤を用いて下記一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程とを含み、
前記変換工程において前記不斉配位子を回収することを特徴とする不斉配位子の回収方法。
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、水酸基の保護基を表す。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、アミノ基の保護基を表す。
ただし、前記一般式（３）中、Ｒ１は、前記一般式（１）におけるＲ１と同じである。
ただし、前記一般式（４）中、Ｒ２及びＲ３は、前記一般式（１）におけるＲ２及びＲ３とそれぞれ同じである。
ただし、前記一般式（６）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２及びＲ３とそれぞれ同じである。
下記一般式（３）で表される化合物と下記一般式（４）で表される化合物とを、不斉配位子を含有する触媒を用いて反応させ、下記一般式（６）で表される化合物を得る反応工程と、
前記反応工程により得られた下記一般式（６）で表される化合物を、還元剤を用いて下記一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程とを含み、
前記変換工程において前記不斉配位子を回収することを特徴とする不斉配位子の回収方法。
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
【請求項8】
不斉配位子を含有する触媒が、銅−光学活性ホスフィン錯体である請求項７に記載の不斉配位子の回収方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、アトルバスタチンの合成に有用な新規化合物、及び該新規化合物の製造方法、前記新規化合物を用いたアセテート誘導体の製造方法、及び前記新規化合物を用いたアトルバスタチンの製造方法、並びにアトルバスタチンを製造する際に用いる不斉配位子の回収方法に関する。
【背景技術】
【0002】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）のメバロン酸塩への変換は、コレステロール生合成経路における初期の律速工程である。この工程は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒される。スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼがこの変換を触媒するのを阻害する。そのようなことから、前記スタチンは、全体的に強力な脂質低減作用物質である。
【0003】
現在、アトルバスタチンカルシウム水和物はＬｉｐｉｔｏｒ（登録商標）として販売されており、下記構造式で表される（例えば、特許文献１参照）。【化1】
【0004】
アトルバスタチンカルシウムは、ＨＭＧ−ＣｏＡの選択的、競合的阻害剤である。そのようなことから、アトルバスタチンは強力な脂質低減作用物質であり、このため脂質低下剤及び／又はコレステロール低下剤として有用である。また、骨粗しょう症、良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）、及びアルツハイマー病の治療にも有用である。
【0005】
前記アトルバスタチンカルシウムの合成方法としては、図１に記載の合成方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。しかし、図１に記載の合成方法は、ＨＢｒ、及びＮａＣＮの使用や、極低温工程を必要とすることから、工業生産には不適であるという問題がある。
【0006】
そこで、アトルバスタチンの新規合成方法の探索を目的として、種々の検討がされている。例えば、図１に記載のアトルバスタチンカルシウムの合成方法における合成中間体である、（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル ６−シアノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの合成方法が提案されている（例えば、非特許文献２参照）。
しかし、この提案の技術では、ベンゼンスルホニル誘導体を経由して（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル ６−シアノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートが合成されているが、前記ベンゼンスルホニル誘導体は、次のステップへの反応性が十分ではないという問題がある。
【0007】
また、前記（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル ６−シアノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートを酵素法により合成する方法が提案されている（例えば、特許文献２参照）。この提案の技術は、図２に示すような反応経路であるが、ケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）、グルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）、ハロヒドリンデハロゲナーゼ（ＨＨＤＨ）の３種の酵素を用い、３度に渡る煩雑な酵素反応が必要であるという問題がある。
【0008】
また、他の方法として、図１に記載のアトルバスタチンカルシウムの合成方法における中間体である、ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテートの合成方法が提案されている（例えば、非特許文献３参照）。しかし、この提案の技術では、窒素官能基の導入に一級アルコールの酸化、ニトロアルドール反応、及び生じる二級アルコールの脱離反応を必要とし、煩雑な工程を要するという問題がある。
【0009】
そこで、本出願人は、触媒的不斉合成法を利用した、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体及びアトルバスタチンの効率的な製造方法、並びに該製造方法に用いる新規化合物を提案している（特許文献３参照）。この提案の技術は、これまでの従来技術よりも効率よく、かつ銅触媒などの安価に調製可能な触媒を用いて製造可能な、アトルバスタチンの製造に有用な新規化合物、及び該新規化合物を用いたアトルバスタチンの有用な製造方法を提供するものである。
しかし、近年、更に安価にアトルバスタチンを提供できるアトルバスタチンの製造方法が求められていることから、この提案の技術よりも更に効率よく、安価に製造可能な方法が求められている。
【0010】
したがって、アトルバスタチンの合成中間体であるアセテート誘導体、及び前記アトルバスタチンを効率よく製造可能な新規化合物、該新規化合物の製造方法、前記新規化合物を用いた効率的な前記アセテート誘導体の製造方法、及び前記新規記化合物を用いた効率的なアトルバスタチンの製造方法、並びに前記アトルバスタチンを製造する際に用いる不斉配位子を回収可能な不斉配位子の回収方法の提供が求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0011】
【特許文献1】米国特許第５，２７３,９９５号公報
【特許文献2】国際公開第２００４／０１５１３２号パンフレット
【特許文献3】国際公開第２０１２／１１４９２６号パンフレット
【非特許文献】
【0012】
【非特許文献1】Ｒｏｔｈ Ｂ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４０，１−２２
【非特許文献2】Ｐｈｉｌｉｐ Ｌ．Ｂｒｏｗｅｒ，ｅｔ ａｌ．,Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１７，ｐｐ．２２７９−２２８２，１９９２
【非特許文献3】Ｓｔａｎｉｓｌａｖ Ｒａｄｌ，ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１３，ｐｐ．２２７５−２２８３，２００３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、アトルバスタチンの合成中間体であるアセテート誘導体、及び前記アトルバスタチンを効率よく製造可能な新規化合物、該新規化合物の製造方法、前記新規化合物を用いた効率的な前記アセテート誘導体の製造方法、及び前記新規記化合物を用いた効率的なアトルバスタチンの製造方法、並びに前記アトルバスタチンを製造する際に用いる不斉配位子を回収可能な不斉配位子の回収方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0014】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、＜１＞ 下記一般式（１）で表されることを特徴とする化合物である。
【化2】
＜２＞ 下記一般式（２）で表されることを特徴とする化合物である。
【化3】
＜３＞ 下記一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（３）で表される化合物と下記一般式（４）で表される化合物とを反応させる反応工程と、
前記反応工程により得られた化合物を下記一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程とを含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
【化4】
【化5】
【化6】
＜４＞ 下記一般式（５）で表される［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法であって、
下記一般式（１）で表される化合物を下記一般式（５）で表されるアセテート誘導体に変換する変換工程を含むことを特徴とするアセテート誘導体の製造方法である。
【化7】
【化8】
＜５＞ 下記一般式（１）で表される化合物を下記一般式（５）で表されるアセテート誘導体に変換する変換工程を含むことを特徴とするアトルバスタチンの製造方法である。
【化9】
【化10】
＜６＞ アトルバスタチンの製造における触媒に用いる不斉配位子の回収方法であって、
下記一般式（３）で表される化合物と下記一般式（４）で表される化合物とを、不斉配位子を含有する触媒を用いて反応させる反応工程と、
前記反応工程により得られた化合物を、還元剤を用いて下記一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程とを含み、
前記変換工程において前記不斉配位子を回収することを特徴とする不斉配位子の回収方法である。
【化11】
【化12】
【化13】
【発明の効果】
【0015】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、アトルバスタチンの合成中間体であるアセテート誘導体、及び前記アトルバスタチンを効率よく製造可能な新規化合物、該新規化合物の製造方法、前記新規化合物を用いた効率的な前記アセテート誘導体の製造方法、及び前記新規記化合物を用いた効率的なアトルバスタチンの製造方法、並びに前記アトルバスタチンを製造する際に用いる不斉配位子を回収可能な不斉配位子の回収方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【発明を実施するための形態】
【0017】
本明細書、及び特許請求の範囲に記載された化学式及び一般式における立体配置は特に言及しない場合には、絶対配置を表す。
【0018】
（一般式（１）で表される化合物）本発明の化合物は、下記一般式（１）で表される。
【化14】
【0019】
前記Ｒ１における水酸基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．などの成書を参照することができる。前記水酸基の保護基としては、例えば、アラルキル基、トリアルキルシリル基、アルコキシアルキル基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、トリフェニルメチル基（トリチル基）、パラメトキシフェニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。前記水酸基の保護基におけるアリール環（ベンゼン環など）が置換基を有する場合には、前記置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基などが挙げられる。
前記アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−アミノベンジル基などが挙げられる。
前記トリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などが挙げられる。
前記アルコキシアルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基などが挙げられる。
前記アルカノイル基としては、例えば、アセチル基、トリフルオロアセチル基などが挙げられる。
前記アリールカルボニル基としては、例えば、ベンゾイル基、置換フェニルカルボニル基などが挙げられる。
これらの中でも、前記Ｒ１は、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を合成する際の脱保護の容易性の点から、トリフェニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい。
【0020】
本明細書の以下に記載のＲ１における水酸基の保護基の例示は、特に明示のない限り、前記水酸基の保護基の例示と同じものが挙げられる。好ましい態様も同様である。
【0021】
前記Ｒ２及び前記Ｒ３におけるアミノ基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トシル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、アリル基、トリイソプロピルシリル基、ベンジル基、メトキシカルボニル基、p−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシフェニル基などが挙げられる。これらの中でも、前記Ｒ２及び前記Ｒ３は、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を合成する際の脱保護の容易性の点から、アリル基、ベンジル基が好ましい。
【0022】
本明細書の以下に記載のＲ２及びＲ３におけるアミノ基の保護基の例示は、特に明示のない限り、前記アミノ基の保護基の例示と同じものが挙げられる。好ましい態様も同様である。
【0023】
本発明の前記一般式（１）で表される化合物は、立体異性体の混合物として得られる場合もあるが、この場合も本発明の範囲に包含される。
【0024】
前記一般式（１）で表される化合物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、後述する本発明の一般式（１）で表される化合物の製造方法が好ましい。
【0025】
本発明の前記一般式（１）で表される化合物は、アトルバスタチン合成の有用な中間体である、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を合成するための物質、更にはアトルバスタチンを合成するための物質として有用である。
【0026】
（一般式（２）で表される化合物）本発明の化合物は、下記一般式（２）で表される。
【化15】
【0027】
前記Ｒ２及び前記Ｒ３におけるアミノ基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トシル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、アリル基、トリイソプロピルシリル基、ベンジル基、メトキシカルボニル基、p−メトキシベンジル基、ｐ−メトキシフェニル基などが挙げられる。これらの中でも、前記Ｒ２及び前記Ｒ３は、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を合成する際の脱保護の容易性の点から、アリル基、ベンジル基が好ましい。
【0028】
前記Ｒ４におけるカルボキシル基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．などの成書を参照することができる。前記カルボキシル基の保護基としては、例えば、アルキル基、トリアルキルシリル基などが挙げられる。
前記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
前記トリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基などが挙げられる。
これらの中でも、前記Ｒ４は、酸性条件でも脱保護が可能である点から、ｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。
【0029】
本明細書の以下に記載のＲ４におけるカルボキシル基の保護基の例示は、特に明示のない限り、前記カルボキシル基の保護基の例示と同じものが挙げられる。好ましい態様も同様である。
【0030】
前記一般式（２）で表される化合物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記一般式（２）で表される化合物の製造方法の一例は、後述する本発明の［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法において説明する。
【0031】
本発明の前記一般式（２）で表される化合物は、アトルバスタチン合成の有用な中間体である、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を合成するための物質、更にはアトルバスタチンを合成するための物質として有用である。
【0032】
（一般式（１）で表される化合物の製造方法）本発明の化合物の製造方法は、下記一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、反応工程と、変換工程とを少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
【化16】
【0033】
＜反応工程＞前記反応工程としては、下記一般式（３）で表される化合物と、下記一般式（４）で表される化合物とを反応させる工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、不斉配位子を含有する触媒を用いることが好ましく、不斉配位子を含有する銅錯体を用いることがより好ましい。前記反応工程において、前記不斉配位子を含有する銅錯体を触媒として用いることにより、安価な銅を触媒源に用いて前記一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
【化17】
【化18】
【0034】
前記不斉配位子を含有する銅錯体における不斉配位子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、エナンチオ選択性が優れる点で、光学活性ホスフィン配位子が好ましい。即ち前記不斉配位子を含有する銅錯体としては、銅−光学活性ホスフィン錯体が好ましい。前記銅−光学活性ホスフィン錯体は、銅と光学活性ホスフィン配位子の錯体である。前記光学活性ホスフィン配位子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、シクロヘキシルアニシルメチルホスフィン（ＣＡＭＰ）、１，２−ビス（アニシルフェニルホスフィノ）エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、１，２−ビス（アルキルメチルホスフィノ）エタン（ＢｉｓＰ＊）、２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５−ノルボルネン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＣＹＣＰＨＯＳ）、１−置換−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン（ＤＥＧＰＨＯＳ）、２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）、１，２−ビス（置換ホスホラノ）ベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）、１，２−ビス（置換ホスホラノ）エタン（ＢＰＥ）、１−（置換ホスホラノ）−２−（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−Ｐｈ）、１−（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−２−（置換ホスホラノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−ＤＭ）、１−（置換ホスホラノ）−２−（ビス（３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−ＤＴＢＭ）、１−（置換ホスホラノ）−２−（ジ−ナフタレン−１−イル−ホスフィノ）ベンゼン（ＵＣＡＰ−（１−Ｎａｐ））、１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（ＢＰＰＦＡ）、１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアルコール（ＢＰＰＦＯＨ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ジシクロペンタン（ＢＩＣＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−（５，５’，６，６’，７，７’，８，８’，−オクタヒドロビナフチル）（Ｈ８−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＴＯＬ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（ＢＩＣＨＥＰ）、（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビスジフェニルホスフィン）（ＳＥＧＰＨＯＳ）、（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン）（ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）、（（５，６），（５’，６’）−ビス（メチレンジオキシ）ビフェニル−２，２’−ジイル）（ビス（３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル）ホスフィン）（ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）などが挙げられる。
これらの中でも、前記光学活性ホスフィン配位子は、エナンチオ選択性がより優れる点から、（Ｒ，Ｒ）−２，５置換−ＢＰＥが好ましく、（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥがより好ましい。
なお、（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥは、以下の構造式で表される化合物である。
【化19】
【0035】
なお、チオアミドとアルデヒドとのアルドール反応においては、アルデヒドのα位に酸性の水素原子がある場合には、通常の触媒においては、量論的にチオアミドを活性化するため、多量の触媒が必要である。しかし、前記銅−光学活性ホスフィン錯体を用いることにより、チオアミド（前記一般式（４）で表される化合物）を用いるアルドール反応において、アルデヒドのα位に酸性の水素原子がある場合にも、触媒的にチオアミドを活性化し（言い換えれば、量論的に必要とされる量を必要とせず）、前記一般式（３）で表される化合物と反応させることができる。
そのため、前記銅−光学活性ホスフィン錯体は、触媒量の使用でよい。前記触媒量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式（４）で表される化合物に対して、１ｍｏｌ％〜１５ｍｏｌ％が好ましい。
【0036】
前記反応工程における前記一般式（３）で表される化合物と前記一般式（４）で表される化合物との割合としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式（３）で表される化合物に対して、前記一般式（４）で表される化合物が１．０当量〜１．５当量であることが好ましい。
【0037】
前記反応工程において使用される溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【0038】
前記反応工程における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、−６０℃〜−３０℃が好ましい。前記反応工程における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５時間〜５０時間が好ましい。
【0039】
前記反応工程で得られる化合物としては、下記一般式（６）で表される化合物が好ましい。【化20】
【0040】
前記一般式（６）で表される化合物としては、例えば、以下の構造式で表される化合物などが挙げられる。【化21】
【0041】
なお、本発明の製造方法においては、前記反応工程において得られる前記化合物は、前記反応工程において精製して単離することなく前記変換工程に用いることができる。
【0042】
＜変換工程＞前記変換工程としては、前記反応工程により得られた前記化合物を前記一般式（１）で表される化合物に変換する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【0043】
前記変換工程としては、例えば、前記一般式（６）で表される化合物のチオアミド基をアミノ基に変換（還元）する工程であることが好ましい。
【0044】
前記変換工程においては、還元剤を用いることが好ましい。前記還元剤としては、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４などが挙げられる。前記還元剤の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式（６）で表される化合物に対して３．０当量〜６．０当量が好ましい。
【0045】
前記変換工程における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記還元剤の添加を−８０℃〜−６０℃で行った後、０℃〜２５℃で反応させることが好ましい。前記変換工程における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、３０分間〜２時間が好ましい。
【0046】
前記製造方法により得られる前記一般式（１）で表される化合物は、立体異性体の混合物として得られる場合もあるが、この場合も本発明の範囲に包含される。
【0047】
本発明の製造方法により得られる前記一般式（１）で表される化合物は、アトルバスタチン合成の有用な中間体である、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を合成するための物質、更にはアトルバスタチンを合成するための物質として有用である。
【0048】
（アセテート誘導体の製造方法）本発明のアセテート誘導体の製造方法は、下記一般式（５）で表される［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法であって、変換工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
【0049】
＜変換工程＞前記変換工程としては、下記一般式（１）で表される化合物を下記一般式（５）で表されるアセテート誘導体に変換する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【化22】
【化23】
【0050】
前記炭素数１〜６の炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、フェニル基などが挙げられる。前記Ｒ５及び前記Ｒ６が一緒になって形成される環構造としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、脂肪族炭化水素環などが挙げられる。前記脂肪族炭化水素環としては、例えば、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環などが挙げられる。
【0051】
前記変換工程としては、例えば、前記一般式（１）で表される化合物を、下記一般式（２）で表される化合物へ変換する工程（工程（Ｉ））、及び下記一般式（２）で表される化合物を前記一般式（５）で表されるアセテート誘導体へ変換する工程（工程（ＩＩ））をこの順で行う工程などが挙げられる。
【0052】
−工程（Ｉ）−前記工程（Ｉ）としては、前記一般式（１）で表される化合物を下記一般式（２）で表される化合物へ変換する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【化24】
【0053】
前記工程（Ｉ）としては、例えば、下記反応式（１）に示すような、前記一般式（１）で表される化合物においてＲ１を水素原子にした化合物（下記一般式（１−１）で表される化合物）を用い、不飽和エステルを形成する反応を行う工程などが挙げられる。【化25】
前記一般式（１−１）におけるＲ２及びＲ３は、前記一般式（１）におけるＲ２及びＲ３とそれぞれ同じである。
【0054】
前記反応式（１）においては、二酸化マンガン及びマンガン酸バリウムの少なくともいずれかを用いることが好ましい。前記反応式（１）における二酸化マンガン及びマンガン酸バリウムの使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式（１−１）で表される化合物に対して５当量〜２０当量が好ましい。
【0055】
前記反応式（１）における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２５℃〜１２０℃が好ましい。前記反応式（１）における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１０時間〜３０時間が好ましい。
【0056】
−工程（ＩＩ）−前記工程（ＩＩ）としては、前記一般式（２）で表される化合物を前記一般式（５）で表されるアセテート誘導体へ変換する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【0057】
前記工程（ＩＩ）としては、例えば、下記反応式（２）に示すような、分子内オキシマイケル反応を利用したｓｙｎ−１，３−ジオールの合成、及びアミノ基の保護基の脱保護を含む工程などが挙げられる。【化26】
前記炭素数１〜６の炭化水素基としては、例えば、フェニル基などが挙げられる。
【0058】
前記反応式（２）においては、まず、アルデヒド（Ｒ５ＣＨＯ）が、前記一般式（２）の水酸基と反応してヘミアセタールを生成する。そして、ヘミアセタールの水酸基と、α，β−不飽和カルボニルの不飽和結合との分子内オキシマイケル反応により、ｓｙｎ−１，３−ジオールが合成される。
【0059】
前記反応式（２）における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、分子内オキシマイケル反応を利用したｓｙｎ−１，３−ジオールの合成においては、−２０℃〜１０℃が好ましい。前記反応式（２）における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、分子内オキシマイケル反応を利用したｓｙｎ−１，３−ジオールの合成においては、３０分間〜５時間が好ましい。
【0060】
前記工程（ＩＩ）において、前記ＮＲ２Ｒ３をＮＨ２に変換する、即ち、アミノ基の保護基を脱保護する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、パラジウム触媒を用いる方法などが挙げられる。
【0061】
本発明のアセテート誘導体の製造方法は、アトルバスタチンの製造に有用な［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体を効率よく安価に製造することができる。
【0062】
（アトルバスタチンの製造方法）本発明のアトルバスタチンの製造方法は、変換工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
【0063】
本発明においてアトルバスタチンとは、アトルバスタチン（（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−１Ｈ−ピロル−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸）に加え、その製薬学的に許容される塩を包含する。
【0064】
前記塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩などが挙げられる。前記アトルバスタチンとしては、アトルバスタチンのアルカリ土類金属塩が好ましく、アトルバスタチンカルシウムがより好ましい。
【0065】
＜変換工程＞前記変換工程としては、下記一般式（１）で表される化合物を下記一般式（５）で表されるアセテート誘導体に変換する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、本発明の前記アセテート誘導体の製造方法に記載した変換工程などが挙げられる。
【化27】
【化28】
【0066】
＜その他の工程＞前記その他の工程としては、例えば、前記一般式（５）で表されるアセテート誘導体から、アトルバスタチン（特にアトルバスタチンカルシウム）を製造する工程が挙げられる。
【0067】
【化29】
【0068】
前記一般式（５）で表されるアセテート誘導体、即ち［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体から、アトルバスタチンカルシウムを製造する工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｋｅｌｖｉｎ Ｌ．Ｂａｕｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１７，ｐｐ．２２８３−２２８４，１９９２に記載の方法などが挙げられる。
【0069】
本発明のアトルバスタチンの製造方法は、アトルバスタチンを効率よく且つ安価に製造することができる。
【0070】
（不斉配位子の回収方法）本発明の不斉配位子の回収方法は、アトルバスタチンの製造における触媒に用いる不斉配位子の回収方法であって、反応工程と、変換工程とを少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
【0071】
＜反応工程＞前記反応工程としては、下記一般式（３）で表される化合物と下記一般式（４）で表される化合物とを、不斉配位子を含有する触媒を用いて反応させる工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【化30】
【化31】
【0072】
前記不斉配位子を含有する触媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、本発明の前記一般式（１）で表される化合物の製造方法において例示した前記不斉配位子を含有する触媒が挙げられる。前記不斉配位子を含有する触媒としては、銅−光学活性ホスフィン錯体が好ましい。
【0073】
前記反応工程における溶媒、反応温度、及び反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、本発明の前記一般式（１）で表される化合物の製造方法において例示した前記溶媒、前記反応温度、及び前記反応時間がそれぞれ挙げられる。好ましい態様も同様である。
【0074】
前記反応工程で得られる化合物としては、下記一般式（６）で表される化合物が好ましい。【化32】
【0075】
なお、前記反応工程において得られる前記化合物は、前記反応工程において精製して単離することなく前記変換工程に用いることができる。
【0076】
＜変換工程＞前記変換工程としては、前記反応工程により得られた前記化合物を、還元剤を用いて下記一般式（１）で表される化合物に変換する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記変換工程において前記不斉配位子が回収される。
【化33】
【0077】
前記変換工程としては、例えば、前記一般式（６）で表される化合物のチオアミド基をアミノ基に変換（還元）する工程であることが好ましい。
【0078】
前記変換工程においては、反応系から前記不斉配位子が単離される。例えば、前記不斉配位子を含有する触媒が、銅−光学活性ホスフィン錯体である場合、銅が光学活性ホスフィン配位子から解離し、前記光学活性ホスフィン配位子が反応系から回収される。これには、前記還元剤が関係しているものと考えられる。
【0079】
前記変換工程において、反応系から前記不斉配位子を単離する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、粗生成物を直ちに脱気済みヘキサンと脱気済みジクロロメタンの３：１（脱気済みヘキサン：脱気済みジクロロメタン（体積比））混合液を用いたシリカゲルのショートパッドカラムに通すことなどが挙げられる。
【0080】
前記還元剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４などが挙げられる。
【0081】
前記変換工程における反応温度、及び反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、本発明の前記一般式（１）で表される化合物の製造方法において例示した前記反応温度、及び前記反応時間がそれぞれ挙げられる。好ましい態様も同様である。
【0082】
本発明の不斉配位子の回収方法は、アトルバスタチンの製造における触媒に用いる不斉配位子を回収して再利用可能なため、アトルバスタチンを安価に製造することができる。
【実施例】
【0083】
以下に本発明の実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例において、「ＴＨＦ」は「テトラヒドロフラン」を表す。「Ｐｈ」は「フェニル基」を表す。
【0084】
（実施例１）＜化合物Ｘ（Ｎ，Ｎ−ジアリルチオアセトアミド）の合成＞
３００ｍＬナスフラスコにＮ，Ｎ−ジアリルアセトアミド（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ、１当量、Ｓｔａｎｉｓｌａｗ Ｋｒｏｍｐｉｅｃ， ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ａ： Ｃｈｅｍｉｃａｌ ２００５，Ｖｏｌ ２２５，Ｎｏ．１，９１−１０１．に従って合成）、ローソン試薬（７．３ｇ、１８ｍｍｏｌ、０．５当量）、及び乾燥ＴＨＦ（１８０ｍＬ）を順次加えて１２時間加熱還流した後、室温に戻して１規定塩酸（３ｍＬ）加えた。得られた二相混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１（体積比））で精製し、下記化合物Ｘ（Ｎ，Ｎ−ジアリルチオアセトアミド）を淡黄色油状物として得た。収量４．８ｇ（収率８６％）。
【化34】
【0085】
＜不斉配位子を含有する銅触媒の合成＞真空乾燥した５ｍＬナスフラスコに、メシチル銅（１８．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、 ＳＴＲＥＭ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ社製）、（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥ（５０．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチ社製）、及び２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマノール（２２．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチ社製）をグローブボックス内で加えた後、アルゴン雰囲気下にてＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加えて不斉触媒（不斉配位子を含有する銅触媒）の０．１ＭＴＨＦ溶液を得た。
【0086】
＜化合物Ａの合成＞加熱真空乾燥した３０ｍＬナスフラスコにＴＨＦ（１０ｍＬ）、３−（トリチロキシ）プロパナール（３１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量、Ａｍａｎｄａ Ｍ．Ｈｅａｐｙ， Ｍａｒｇａｒｅｔ Ａ． Ｂｒｉｍｂｌｅ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．２９，５４２４−５４３１．に従って合成）、Ｎ，Ｎ−ジアリルチオアセトアミド（上記化合物Ｘ、１９０μＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）をアルゴン雰囲気下で加え、ナスフラスコを−４０℃の恒温槽へ移した。別途調製した上記不斉触媒溶液（１．０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）をアルゴン雰囲気下でゆっくりと加え、−４０℃で４０時間撹拌した後、０．１Ｍ酢酸ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加えて反応を停止した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）と２，２−ビピリジン（１５．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加え、その混合溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を蒸留水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られる粗生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、未精製のまま次の反応に用いた。
滴下ロートを備え付けた１００ｍＬナスフラスコを加熱真空乾燥した後に、ＬｉＡｌＨ４（１５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、４当量）とＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え−７８℃に冷却した。上記の粗生成物のＴＨＦ溶液を滴下ロートからゆっくりと加えた後、混合液をさらに１０分間室温で撹拌した。再び混合液を−７８℃に冷却し、脱気した蒸留水で調製した飽和ロッシェル塩水溶液（２０ｍＬ）を滴下ロートからゆっくりと滴下した。滴下終了後、混合液を室温にてさらに３０分間撹拌した。得られた混合溶液を脱気したクロロホルム（１０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られる粗生成物を直ちに脱気済みヘキサンと脱気済みジクロロメタンの３：１混合液（脱気済みヘキサン：脱気済みジクロロメタン＝３：１（体積比））を用いたシリカゲルのショートパッドカラムに通すことで（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥを回収した。回収量４６．２ｍｇ（回収率９１％）。さらに、ヘキサンと酢酸エチルの１：１混合液（体積比）でショートパッドカラムを洗い流すことで粗生成物Ａを含む溶液を得た。濾過及び濃縮後に得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（体積比））で精製し、下記化合物Ａを淡黄色油状物として得た。収量２７４ｍｇ（２段階収率６２％，９５％ｅｅ）。
【化35】
【0087】
得られた化合物Ａの１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）；δ７．４３−７．３８（ｍ，６Ｈ）， ７．２８−７．１７（ｍ，９Ｈ）， ５．８４−５．７４（ｍ，２Ｈ）， ５．１７−５．１２（ｍ，４Ｈ）， ３．９２−３．８６（ｍ，１Ｈ）， ３．２５−３．１１（ｍ，４Ｈ）， ２．９０−２．８５（ｍ，２Ｈ）， ２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１， １０．６， ４．１Ｈｚ，１Ｈ）， ２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１， ４．４， ４．１Ｈｚ，１Ｈ）， １．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ）， １．７０−１．６１（ｍ，１Ｈ）， １．６０−１．５１（ｍ，１Ｈ）， １．４７−１．４１（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）；δ１４４．３， １３４．６， １２８．７， １２７．７， １２６．８， １１８．４， ８６．６， ７１．１， ６１．０， ５６．６， ５２．２， ３７．７， ３２．３
ＩＲ （ｎｅａｔ）；ν３３０１， ３０６０， ２９３８， ２８１７， １４９０， １４４８， ９２２ｃｍ−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ） ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３５ＮＯ２Ｎａ ｍ／ｚ ４６４．２５６０ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ ４６４．２５５８
【0088】
実施例１における化合物Ａを合成する反応スキームを以下に示す。実施例１においては、化合物Ａを合成すると共に、不斉配位子を回収している。
【化36】
【0089】
（実施例２）＜化合物Ｂの合成＞
１０ｍＬ試験管に化合物Ａ（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１当量）、塩化メチレン（２００μＬ）、及びメタノール（２００μＬ）を加え、氷浴で０℃に冷却した。２規定メタノール塩酸（１００μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、４．４当量）をゆっくりと加え、室温にて１時間撹拌後、再び０℃に冷却した後に飽和重曹水（２ｍＬ）を加えて反応を停止し、その混合溶液を塩化メチレン（２ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１５／１（体積比））で精製し、下記化合物Ｂを淡黄色油状物として得た。収量８．５ｍｇ（収率９４％）。
【化37】
【0090】
得られた化合物Ｂの１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）；δ５．８８−５．７８（ｍ，２Ｈ）， ５．２２−５．１７（ｍ，４Ｈ）， ４．０９−４．０２（ｍ，１Ｈ）， ３．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．７， ５．０Ｈｚ，２Ｈ）， ３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０， ５．５Ｈｚ，２Ｈ）， ２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０， ７．８Ｈｚ，２Ｈ）， ２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１， １１．５， ３．０Ｈｚ，１Ｈ）， ２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１， ３．９， ３．９Ｈｚ，１Ｈ）， １．７９−１．６１（ｍ，３Ｈ）， １．５０−１．４４（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）；δ１３４．３， １１８．７， ７４．２， ６１．６， ５６．５， ５２．４， ３８．６， ３１．９
ＩＲ （ｎｅａｔ）；ν３３７６， ３０７８， ２９７７， ２９３５， ２８８２， ２８２１， １６４３， １４４７， １４１９， １３４９， １０５８， ９９５， ９２１ｃｍ−１
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ） ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ２１ＮＮａＯ２ ｍ／ｚ ２２２．１４６８ ［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｆｏｕｎｄ ２２２．１４６５
【0091】
＜化合物Ｃの合成＞加熱真空乾燥した２００ｍＬナスフラスコに上記化合物Ｂ（５９０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（２．８ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、２．５当量、シグマアルドリッチ社製）、活性二酸化マンガン（１．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、４当量、シグマアルドリッチ社製）、及びクロロホルム（７５ｍＬ）を加えて室温で撹拌した。最初の３時間の間にさらに活性二酸化マンガン（３．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、１２当量）を３回に分けて加えた後、約２４時間撹拌した。セライト濾過後、クロロホルムでよく洗浄した後にろ液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）で精製し、下記化合物Ｃを黄色油状物として得た。収量５２８ｍｇ（収率６１％）。
【化38】
【0092】
得られた化合物Ｃの１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）；δ６．９０−６．８３（ｍ，１Ｈ）， ５．８８−５．７７（ｍ，３Ｈ）， ５．２０−５．１６（ｍ，４Ｈ）， ３．９３−３．８７（ｍ，１Ｈ）， ３．３３−３．２８（ｍ，２Ｈ）， ２．９０−２．８５（ｍ，２Ｈ）， ２．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６， １１．４， ３．２Ｈｚ，１Ｈ）， ２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１， ３．７， ３．７Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４３−２．３６（ｍ，１Ｈ）， ２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ）， １．６７−１．５７（ｍ，２Ｈ）， １．４７（ｓ，９Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）；δ１６５．８， １４４．２， １３４．４， １２５．０， １１８．７， ８０．１， ７２．５， ５６．６， ５２．３， ４０．３， ３１．５， ２８．１
ＩＲ （ｎｅａｔ）；ν３４１２， ３０７８， ２９７８， ２９３１， ２８１９， １７１３， １６５４， １３６７， １３２６， １１５５ｃｍ−１
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ−ＴＯＦ） ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ３０ＮＯ３ ｍ／ｚ ２９６．２２２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｆｏｕｎｄ ２９６．２２２２
【0093】
＜化合物Ｄの合成＞加熱真空乾燥した１０ｍＬ試験管に、上記化合物Ｃ（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブタノール（７μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＨＦ（５００μＬ）を加え、０℃に冷却した。反応液にベンズアルデヒド（７μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ、１当量）と１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドＴＨＦ溶液（７μＬ、０．００７ｍｍｏｌ、０．１当量）を順次加えた。以後、１５分間毎に１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドＴＨＦ溶液（７μＬ、０．００７ｍｍｏｌ、０．１当量）の添加を５回行い、３０分間毎にベンズアルデヒド（７μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ、１当量）の添加を２回行った。中性リン酸緩衝液を用いて０℃で反応を停止し、得られた混合溶液をジエチルエーテル（２ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（体積比））で精製し、下記化合物Ｄを褐色油状物として得た。収量２０ｍｇ（収率７４％）。
【化39】
【0094】
得られた化合物Ｄの１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）；δ７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ）， ７．３６−７．３０（ｍ，３Ｈ）， ５．９０−５．８０（ｍ，２Ｈ）， ５．５５（ｓ，１Ｈ）， ５．２０−５．１１（ｍ，４Ｈ）， ４．３０−４．２２（ｍ，１Ｈ）， ３．９６−３．９０（ｍ，１Ｈ）， ３．１５−３．０４（ｍ，４Ｈ）， ２．６５−２．５７（ｍ，２Ｈ）， ２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１５．１， ７．４Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１， ６．２Ｈｚ，１Ｈ）， １．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ）， １．７２−１．５３（ｍ，３Ｈ）， １．４６（ｓ，９Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）；δ１７０．１， １３５．７， １２８．５， １２８．１， １２８．０， １２５．９， １１７．４， １００．３， ８０．８， ７４．９， ７３．５， ５６．９， ４８．７， ４２．２， ３６．６， ３３．３， ２８．１
ＩＲ （ｎｅａｔ）；ν２９７８， ２９２８， ２８５３， １７２９， １５９１， １３６９， １１５０， １０２５， ７５２， ７００ ｃｍ−１
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ−ＴＯＦ） ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３６ＮＯ４ ｍ／ｚ ４０２．２６３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｆｏｕｎｄ ４０２．２６３８
【0095】
＜化合物Ｅの合成＞加熱真空乾燥した１０ｍＬ試験管にビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１４．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１当量、シグマアルドリッチ社製）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１０．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１当量，関東化学株式会社製）、及び脱気したＴＨＦ（５００μＬ）を加えて室温で１５分間撹拌し、０．０５Ｍのパラジウム触媒ＴＨＦ溶液を調製した。
加熱真空乾燥した別の１０ｍＬ試験管に上記化合物Ｄ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）、チオサリチル酸（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２．２当量，東京化成工業株式会社製）、及び脱気したＴＨＦ（３１０μＬ）を加えて室温で撹拌し、上記で調製したパラジウム触媒溶液（５０ｍＬ、０．００２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。反応溶液を６０℃まで加熱し、３時間撹拌を続けた。反応溶液を０℃に冷却し、飽和重層水をゆっくりと加えて反応を停止した。得られた混合溶液をジクロロメタン（２ｍＬ）で３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。濾過及び濃縮後に得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン＝９５／４／１（体積比））で精製し、下記化合物Ｅを淡黄色油状物として得た。収量１４ｍｇ（収率８８％）。
【化40】
【0096】
得られた化合物Ｅの１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）；δ７．４７−４．４４（ｍ，２Ｈ）， ７．３６−７．３０（ｍ，３Ｈ）， ５．５８（ｓ，１Ｈ）， ４．３０−４．２３（ｍ，１Ｈ）， ４．０８−４．００（ｍ，１Ｈ）， ３．７６（ｂｒｓ，２Ｈ） ３．０７−３．０４（ｍ，２Ｈ）， ２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１５．４， ７．１Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．４， ６．２Ｈｚ，１Ｈ）， １．９２−１．８７（ｍ，２Ｈ）， １．５２−１．４３（ｍ，１Ｈ）， １．５０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）；δ１７０．０， １３８．２， １２８．７， １２８．２， １２６．０， １００．５， ８０．９， ７４．５， ７３．４， ４２．０， ３７．５， ３６．３， ３５．９， ２８．１
ＩＲ （ｎｅａｔ）；ν３４２６， ２９７７， １７２７， １３６８， １１５２， １１１９， １０２５ｃｍ−１
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ−ＴＯＦ） ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２８ＮＯ４ ｍ／ｚ ３２２．２０１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｆｏｕｎｄ ３２２．２０１６
【0097】
実施例２における反応スキームを以下に示す。【化41】
【0098】
（実施例３）＜化合物Ｂの合成＞
原料物質である前記一般式（３）で表される化合物における保護基（Ｒ１）にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ基）を用いて、化合物Ｂの合成を行った。
加熱真空乾燥した１０ｍＬナスフラスコにＴＨＦ（２ｍＬ）、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロパナール（３７μＬ、０．２ｍｍｏｌ、１当量、Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ Ｕ． Ｇｒｕｅｎａｎｇｅｒ， Ｂｅｒｎｈａｒｄ Ｂｒｅｉｔ， Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２０１０， Ｖｏｌ ４９， Ｎｏ．５， ９６７−９７０．に従って合成）、Ｎ，Ｎ−ジアリルチオアセトアミド（上記化合物Ｘ、４７μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）をアルゴン雰囲気下で加え、ナスフラスコを−４０℃の恒温槽へ移した。別途調製した上記不斉触媒溶液（２００μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）をアルゴン雰囲気下でゆっくりと加え、−４０℃で４０時間撹拌した後、０．１Ｍ酢酸ＴＨＦ溶液（２００μＬ）を加えて反応を停止した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）と２，２−ビピリジン（３．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加え、その混合溶液を酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られる粗生成物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、未精製のまま次の反応に用いた。
加熱真空乾燥した１００ｍＬナスフラスコに、ＬｉＡｌＨ４（４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、６当量）とＴＨＦ（５ｍＬ）を加え−７８℃に冷却した。上記の粗生成物のＴＨＦ溶液をゆっくりと滴下した。混合液をさらに１０分間室温で撹拌した後、還流条件下でさらに１時間撹拌した。再び混合液を−７８℃に冷却し、飽和ロッシェル塩水溶液（２０ｍＬ）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、混合液を室温にてさらに終夜撹拌した。得られた混合溶液を塩化メチレンで（５ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１５／１（体積比））で精製し、前記化合物Ｂを淡黄色油状物として得た。収量１６．８ｍｇ（２段階収率４２％、８６％ｅｅ）
【0099】
（実施例４）原料物質である前記一般式（４）で表される化合物における保護基（Ｒ２及びＲ３）にベンジル基を用いて、化合物Ｄ’の合成を行った。
【0100】
＜化合物Ａ’の合成＞加熱真空乾燥した１０ｍＬナスフラスコに、ＴＨＦ（２ｍＬ）、３−（トリチロキシ）プロパナール（６３．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、及びＮ，Ｎ−ジベンジルチオアセトアミド（７６．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量、Ａｕｇｕｓｔｏｗｓｋａ， Ｅｗｅｌｉｎａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， ２０１２， Ｖｏｌｕｍｅ ４８， Ｉｓｓｕｅ ４１， ５０３１−５０３３．に従って合成）をアルゴン雰囲気下で加え、ナスフラスコを−４０℃の恒温槽へ移した。別途実施例１において調製した不斉触媒溶液（２００μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）をアルゴン雰囲気下でゆっくりと加え、−４０℃で４８時間撹拌した後、０．１Ｍ酢酸ＴＨＦ溶液（４００μＬ）を加えて反応を停止した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）と２，２−ビピリジン（３．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加え、その混合溶液を酢酸エチル（２ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られる粗生成物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、未精製のまま次の反応に用いた。２０ｍＬナスフラスコを加熱真空乾燥した後に、ＬｉＡｌＨ４（３０．１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、４当量）とＴＨＦ（２ｍＬ）を加え−７８℃に冷却した。上述の粗生成物のＴＨＦ溶液を発熱に注意してゆっくりと加え−７８℃で１０分間撹拌した後に、混合液を室温まで昇温し、さらに１時間撹拌を続けた。再び混合液を−７８℃に冷却し、飽和ロッシェル塩水溶液（５ｍＬ）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、混合液を室温にてさらに終夜撹拌した。得られた混合溶液をクロロホルム（１０ｍＬ）で３回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（体積比））で精製し、化合物Ａ’を淡黄色油状物として得た。収量３１．８ｍｇ（２段階収率２９％，９７％ｅｅ）。
【化42】
【0101】
得られた化合物Ａ’の１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）；δ７．４７−７．２０（ｍ，２５Ｈ）， ５．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）， ３．８４−３．７７（ｍ，１Ｈ）， ３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）， ３．３２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）， ３．２４−３．１９（ｍ，１Ｈ）， ３．１２−３．０６（ｍ，１Ｈ）， ２．７０−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ）， １．７６−１．６４（ｍ，２Ｈ）， １．６２−１．４９（ｍ，２Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）；δ１４４．３， １３８．２， １２９．２， １２８．６， １２８．４， １２７．９， １２７．７， １２６．８， ８６．６， ７０．６， ６０．９， ５８．６， ５２．２， ３７．２， ３２．５
ＩＲ （ｎｅａｔ）；ν３３１５， ３０５９， ３０２７， ２９３７， ２８０９， １４９２， １４５０， １０７３， １０３０ｃｍ−１
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ−ＴＯＦ） ｆｏｒ Ｃ３８Ｈ４０ＮＯ２ ｍ／ｚ ５４２．３０５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｆｏｕｎｄ ５４２．３０５８
【0102】
＜化合物Ｂ’の合成＞１０ｍＬ試験管に、化合物Ａ’（６２．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１当量）、塩化メチレン（１．０ｍＬ）、及びメタノール（０．２０ｍＬ）を加え、氷浴で０℃に冷却した。２規定メタノール塩酸（０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、４．４当量）をゆっくりと加え、室温にて１時間撹拌後、再び０℃に冷却した後に飽和重曹水（４ｍＬ）を加えて反応を停止し、その混合溶液を塩化メチレン（５ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮後に得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（体積比））で精製し、化合物Ｂ’を淡黄色油状物として得た。収量３３．４ｍｇ（収率９８％）。
【化43】
【0103】
得られた化合物Ｂ’の１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）；δ７．４０−７．２７（ｍ，１０Ｈ）， ３．８８−３．８０（ｍ，１Ｈ）， ３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７８−３．７２（ｍ，２Ｈ）， ３．３０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）， ２．８６２−２．７６（ｍ，１Ｈ）， ２．６５−２．５９（ｍ，１Ｈ）， １．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）， １．６４−１．５０（ｍ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）；δ１３７．６， １２９．３， １２８．５， １２７．５， ７３．８， ６１．６， ５８．５， ５２．４， ３８．２， ３２．０
ＩＲ （ｎｅａｔ）；ν３３７６， ３０２８， ２９３６， ２８２３， １４９５， １４５３， １１０６， １０７４， １０２８ｃｍ−１
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ−ＴＯＦ） ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２６ＮＯ２ ｍ／ｚ ３００．１９６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｆｏｕｎｄ ３００．１９６０
【0104】
（化合物Ｃ’の合成）加熱真空乾燥した１０ｍＬ試験管に、化合物Ｂ’（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（４７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、２．５当量）、活性二酸化マンガン（１８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、４当量）、及びクロロホルム（１．２ｍＬ）を加えて室温で撹拌した。最初の３時間の間にさらに活性二酸化マンガン（５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１２当量）を３回に分けて加えた後、約２４時間撹拌した。セライト濾過後、クロロホルムでよく洗浄した後にろ液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル＝３／１（体積比））で精製し、化合物Ｃ’を黄色油状物として得た。収量１１．３ｍｇ（収率５７％）。
【化44】
【0105】
得られた化合物Ｃ’の１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）；δ７．２８−７．１７（ｍ，１０Ｈ）， ６．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６， ７．６， ７．３Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）， ５．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ）， ３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）， ３．６６−３．６０（ｍ，１Ｈ）， ３．２２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）， ２．６９−２．６３（ｍ，１Ｈ）， ２．５４−２．４９（ｍ，１Ｈ）， ２．２３−２．１６（ｍ，１Ｈ）， ２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ）， １．６７−１．５８（ｍ，１Ｈ）， １．５５−１．４６（ｍ，１Ｈ）， １．３９（ｓ，９Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）；δ１６５．８， １４４．１， １３７．７， １２９．３， １２８．５， １２７．４， １２５．０， ８０．０， ７２．０， ５８．５， ５２．２， ３９．８， ３１．５， ２８．１
ＩＲ （ｎｅａｔ）；ν３４０９， ３０６２， ３０２８， ２９２７， ２８５４， １７１１， １６３７， １４５３， １３６７， １１５２ｃｍ−１
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ−ＴＯＦ） ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３４ＮＯ３ ｍ／ｚ ３９６．２５３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｆｏｕｎｄ ３９６．２５３７
【0106】
（化合物Ｄ’の合成）加熱真空乾燥した１０ｍＬ試験管に、化合物Ｃ’（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（５００μＬ）を加え、０℃に冷却した。反応液にベンズアルデヒド（５μＬ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）と１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドＴＨＦ溶液（５μＬ、０．００５ｍｍｏｌ、０．１当量）を順次加えた。以後３０分間毎にベンズアルデヒド（５μＬ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）と１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドＴＨＦ溶液（５μＬ、０．００５ｍｍｏｌ、０．１当量）の添加を２回行った。中性リン酸緩衝液を用いて０℃で反応を停止し、得られた混合溶液をジエチルエーテル（２ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１（体積比））で精製し、化合物Ｄ’を褐色油状物として得た。収量１３ｍｇ（収率５１％）。
【化45】
【0107】
得られた化合物Ｄ’の１Ｈ ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、及びＨＲＭＳスペクトルデータを示す。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）；δ７．３０−７．２０（ｍ，１５Ｈ）， ５．３５（ｓ，１Ｈ）， ４．１３−４．１０（ｍ，１Ｈ）， ３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ）， ３．５４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）， ３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）， ２．６１−２．５５（ｍ，１Ｈ）， ２．５２−２．４４（ｍ，２Ｈ）， ２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２， ５．６Ｈｚ，１Ｈ）， １．８２−１．７３（ｍ，１Ｈ）， １．６５−１．５７（ｍ，１Ｈ）， １．４２−１．３５（ｍ，１Ｈ）， １．３９（ｓ，９Ｈ）， １．３０−１．２０（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）；δ１７０．２， １４０．０， １３８．５， １２８．８， １２８．３， １２８．２， １２８．０， １２７．０， １２５．９， １００．１， ８０．７， ７４．６， ７３．５， ５８．５， ４８．８， ４２．２， ３６．４， ３３．４， ２８．１
ＩＲ （ｎｅａｔ）；ν３０６１， ３０２８， ２９２５， ２８５３， １７１６， １４９５， １４５４， １３６７， １２６０， １１５３ｃｍ−１
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ−ＴＯＦ） ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ４０ＮＯ４ ｍ／ｚ ５０２．２９５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｆｏｕｎｄ ５０２．２９５５
【0108】
（実施例５）＜回収した不斉配位子の再利用＞
実施例１において回収した不斉配位子（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥを用いて、下記反応スキームに示す反応を行った。なお反応条件は、実施例１における同反応の条件と同じである。結果を表１に示す。
【化46】
【0109】
【表1】
購入品の（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥを用いた場合（表１中、上段）と比較して、実施例１において回収した（Ｒ，Ｒ）−Ｐｈ−ＢＰＥを用いた場合（表１中、下段）に得られる一般式（６）で表される化合物の収率及び光学純度は、同程度であった。
【0110】
本発明の態様は、例えば、以下のとおりである。＜１＞ 下記一般式（１）で表されることを特徴とする化合物である。
【化47】
＜２＞ 下記一般式（２）で表されることを特徴とする化合物である。
【化48】
＜３＞ 下記一般式（１）で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（３）で表される化合物と下記一般式（４）で表される化合物とを反応させる反応工程と、
前記反応工程により得られた化合物を下記一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程とを含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
【化49】
【化50】
【化51】
＜４＞ 反応工程が、不斉配位子を含有する触媒を用いて行われる前記＜３＞に記載の化合物の製造方法である。
＜５＞ 不斉配位子を含有する触媒が、銅−光学活性ホスフィン錯体である前記＜４＞に記載の化合物の製造方法である。
＜６＞ 変換工程が、還元剤を用いて行われる前記＜３＞から＜５＞のいずれかに記載の化合物の製造方法である。
＜７＞ 下記一般式（５）で表される［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法であって、
下記一般式（１）で表される化合物を下記一般式（５）で表されるアセテート誘導体に変換する変換工程を含むことを特徴とするアセテート誘導体の製造方法である。
【化52】
【化53】
＜８＞ 下記一般式（１）で表される化合物を下記一般式（５）で表されるアセテート誘導体に変換する変換工程を含むことを特徴とするアトルバスタチンの製造方法である。
【化54】
【化55】
＜９＞ アトルバスタチンの製造における触媒に用いる不斉配位子の回収方法であって、
下記一般式（３）で表される化合物と下記一般式（４）で表される化合物とを、不斉配位子を含有する触媒を用いて反応させる反応工程と、
前記反応工程により得られた化合物を、還元剤を用いて下記一般式（１）で表される化合物に変換する変換工程とを含み、
前記変換工程において前記不斉配位子を回収することを特徴とする不斉配位子の回収方法である。
【化56】
【化57】
【化58】
＜１０＞ 不斉配位子を含有する触媒が、銅−光学活性ホスフィン錯体である前記＜９＞に記載の不斉配位子の回収方法である。
【産業上の利用可能性】
【0111】
本発明の化合物は、［（４Ｒ，６Ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体、及びアトルバスタチンを、効率よく安価に製造可能であることから、アトルバスタチンの合成に好適に用いることができる。