特許 5989091 トリアゾロピリジン類

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5989091

(24)【登録日】2016年8月19日

(45)【発行日】2016年9月7日

(54)【発明の名称】トリアゾロピリジン類

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20160825BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160825BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20160825BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 101

   C07D471/04CSP

   A61K31/437

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P35/04

   A61P43/00 111

   A61P43/00 121

   A61K45/00

【請求項の数】4

【全頁数】231

(21)【出願番号】特願2014-505584(P2014-505584)

(86)(22)【出願日】2012年4月16日

(65)【公表番号】特表2014-511887(P2014-511887A)

(43)【公表日】2014年5月19日

(86)【国際出願番号】EP2012056914

(87)【国際公開番号】WO2012143329

(87)【国際公開日】20121026

【審査請求日】2015年3月18日

(31)【優先権主張番号】11163342.6

(32)【優先日】2011年4月21日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】11167872.8

(32)【優先日】2011年5月27日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】512137348

【氏名又は名称】バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング

【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】フォルカー・シュルツェ

(72)【発明者】

【氏名】ディルク・コーゼムント

(72)【発明者】

【氏名】アンツェ・マルグレート・ヴェングナー

(72)【発明者】

【氏名】ゲルハルト・ジーマイスター

(72)【発明者】

【氏名】デトレフ・シュテッキヒト

(72)【発明者】

【氏名】フィリップ・リーナウ

(72)【発明者】

【氏名】ハルトムート・シロク

(72)【発明者】

【氏名】ハンス・ブリーム

【審査官】 清水 紀子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５０４９００（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５３６９１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５０１６３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０９２０４１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／０４７５１４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特許第５８３３６４４（ＪＰ，Ｂ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ａ６１Ｋ ３１／４３７

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）：

【化1】

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［式中、
Ｒ^１は、フェニル基を表し、
− これは、分子の残りの部分とのフェニル基の結合点に対してパラ位で、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^６から選択される置換基で置換されており；
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−；
Ｒ^２は、基

【化2】

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（式中、＊は、分子の残りの部分との該基の結合点を示し、
Ｑ^１は、ＣＨを表し、
Ｑ^２は、ＣＨを表し、
Ｑ^３は、Ｎ又はＣＨを表し、
Ｒ^５ａは、ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−から選択される基を表し、
Ｒ^５ｂは、ハロ−、シアノ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^７）Ｒ^８から選択される基を表す）
を表し、
Ｒ^３は、水素原子を表し、
Ｒ^４は、水素原子を表し、
Ｒ^５は、水素原子を表し、
Ｒ^６は、−ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）、−ＣＨ_２−フェニルから選択される基を表し、
ここで、該基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−；
Ｒ^７は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
Ｒ^８は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、ヒドロキシ−、−ＮＨＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^７、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｒ^７−Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−；
ｎは、０または１の整数である］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは塩、またはそれらの混合物。

【請求項2】

Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（４−シアノ−２−メトキシフェニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−エチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド、
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（２−エトキシエチル）−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド、
３−エトキシ−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
３−エトキシ−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド、
３−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド、
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メトキシベンズアミド、
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］アセトアミド、
３−エトキシ−Ｎ−エチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド、
３−エトキシ−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド、
３−エトキシ−Ｎ−エチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド、
３−エトキシ−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−プロポキシベンズアミド、
３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−イソプロポキシベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド、
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
３−エトキシ−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド、
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシベンズアミド、
３−エトキシ−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
３−エトキシ−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
３−エトキシ−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２−エトキシエチル）−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド、
３−エトキシ−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド、
４−｛２−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンズアミド、
３−エトキシ−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エトキシ−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］ベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
４−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−［２−（｛４−［（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−カルバモイル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−［２−（｛４−［（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−２−メチルベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−［２−（｛４−［（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−カルバモイル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］ベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−エトキシ−Ｎ−エチルベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−エトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−［（６−｛４−［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−［２−（｛４−［（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシベンズアミド、
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−｛［２−エトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−｛［２−エトキシ−４−（エチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−｛［４−（メチルスルホニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（エチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−｛［２−（シクロプロピルオキシ）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
４−（２−｛［２−エトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド、
４−（２−｛［２−エトキシ−４−（エチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（２−｛［４−（メチルスルホニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド、
４−（２−｛［２−（シクロプロピルオキシ）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−４−（２−｛［４−（メチルスルホニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシ−４−（２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド、
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド、
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド、
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−｛［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−｛［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−｛［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル］−アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−｛２−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
３−エトキシ−Ｎ−エチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−エトキシ−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド、
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−｛［４−（メチルスルフィニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］アセトアミド、
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（プロパン−２−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メチルベンズアミド、
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メチルベンズアミド、
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルベンズアミド、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−｛［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］アセトアミド、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−｛［２−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］アセトアミド、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［２−（｛２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−アミノ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］フェニル｝アセトアミド、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−｛２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
Ｎ−エチル−５−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
５−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、
２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］アセトアミド、
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［４−（２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−６−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−フルオロエチル）−３−メトキシベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルフィニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（２−｛［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−エトキシ−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］ベンズアミド、
３−エトキシ−Ｎ−エチル−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド、
３−エトキシ−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−フルオロエチル）ベンズアミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−フルオロエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
４−（２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（エチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド、
４−（２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（プロパン−２−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド、
４−（２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチルベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチルベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−フルオロエチル）−３−メチルベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（２−｛［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（２−｛［２−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−［２−（｛２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−｛２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝ベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（４−クロロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（２−｛［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（２−｛［２−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
４−（２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−（２−｛［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−（２−｛［２−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
４−［（６−｛４−［（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−４−（２−｛［４−（メチルスルホニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（２−｛［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシベンズアミド、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−｛［２−メトキシ−４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（２−｛［２−メトキシ−４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］アセトアミド、および
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは塩、またはそれらの混合物。

【請求項3】

− １種またはそれ以上の請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物；
ならびに
− １種またはそれ以上の、タキサン；エポチロン；ミトキサントロン；；プレジニソロン(Predinisolone)；デキサメタゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イホスファミド；プロカルバジン；メルファラン；５−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；Ａｒａ−Ｃ；２−クロロ−２’−デオキシアデノシン；チオグアニン；抗アンドロゲン；ボルテゾミブ；プラチナ誘導体；クロラムブシル；メトトキサレート；および、リツキシマブから選択される薬剤、
を含む、医薬組合せ剤。

【請求項4】

一般式（７）

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物に定義の通りであり、Ｒ^１ａは、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、＊は、分子の残りの部分との該基の結合点を示す］
で示される化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、本明細書に記載および定義した通りの一般式（Ｉ）のトリアゾロピリジン化合物、該化合物の製造方法、該化合物を含む医薬組成物および組合せ剤、疾患の処置または予防のための医薬組成物を製造するための該化合物の使用、ならびに該化合物の製造において有用な中間体化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
本発明は、Ｍｐｓ−１（単極紡錘体：Monopolar Spindle 1）キナーゼ（チロシンスレオニンキナーゼ、ＴＴＫとしても知られる）を阻害する化学物質に関する。Ｍｐｓ−１は、有糸分裂チェックポイント（紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても知られる）の活性化において重要な役割を担う二重特異性Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼであり、これにより有糸分裂中の適切な染色体を分離させる［Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83−93］。各々の分割細胞は、複製された染色体を２つの娘細胞に均等に分けることを確実に行わなければならない。有糸分裂を開始すると、染色体は、その動原体にて紡錘体装置の微小管に付着される。有糸分裂チェックポイントは、付着していない動原体が存在する限り活性であり、付着されていない染色体を持ったまま有糸分裂細胞が後期に移行し、細胞分裂を完了させることを妨げるという監視機構である［Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, BioChemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24−31; Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379−93］。全ての動原体が、有糸分裂紡錘体と正しい二方向性、すなわち二極性の様式で付着されると、このチェックポイントの目的が果たされ、細胞は後期に進み、有糸分裂が進行する。有糸分裂チェックポイントは、ＭＡＤ（有糸分裂停止欠陥、ＭＡＤ１−３）およびＢｕｂ（ベンゾイミダゾールにより阻害されない発芽、Ｂｕｂ１−３）ファミリーのメンバー、モータータンパク質ＣＥＮＰ−Ｅ、Ｍｐｓ−１キナーゼならびに他の成分を包含する多数の主要タンパク質の複雑なネットワークからなり、これらの多くは細胞（例えば、癌細胞）および組織を増殖する際に過剰発現されている［Yuan B et al., Clinical , Cancer Research, 2006, 12, 405−10］。有糸分裂チェックポイントのシグナル伝達におけるＭｐｓ−１キナーゼ活性の主な役割は、ｓｈＲＮＡ−サイレンシング、遺伝生化学ならびにＭｐｓ−１キナーゼの化学的阻害剤により示されてきた［Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415;Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160−65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070−76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866−72］。

【0003】

不完全で低下した有糸分裂チェックポイント機能を異数性および腫瘍形成と関連づける十分な証拠がある［Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103−5;King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4−14］。これに対して、有糸分裂チェックポイントの完全な阻害は、重度の染色体誤分配および腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘導をもたらすと認識されている［Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773−85; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159−63; Schmidt M and Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162−81］。それ故に、有糸分裂チェックポイントのＭｐｓ−１キナーゼまたは他の成分の薬理学的阻害による有糸分裂チェックポイントの停止は、固形腫瘍、例えば、癌腫および肉腫および白血病およびリンパ性悪性疾患または制御されていない細胞増殖に関連する他の疾患を含む増殖性疾患の処置のための新規方法であり得る。

【0004】

Ｍｐｓ−１キナーゼに対する阻害作用を示す種々の化合物が、先行技術文献に開示されている。
ＷＯ２００９／０２４８２４Ａ１は、増殖性障害の処置のためのＭｐｓ−１阻害剤として、２−アニリノプリン−８−オンを開示している。ＷＯ２０１０／１２４８２６Ａ１は、Ｍｐｓ−１キナーゼまたはＴＴＫの阻害剤としての、置換イミダゾキノキサリン化合物を開示している。ＷＯ２０１１／０２６５７９Ａ１は、Ｍｐｓ−１阻害剤としての置換アミノキノキサリン類を開示している。

【0005】

置換トリアゾピリジン化合物が、種々の疾患の処置または予防用に開示されている。
ＷＯ２００８／０２５８２１Ａ１（Cellzome (UK) Ltd）は、免疫疾患、炎症疾患またはアレルギー性疾患を処置または予防するための、キナーゼ阻害剤、特にＩＴＫまたはＰＩ３Ｋの阻害剤としてのトリアゾール誘導体に関する。該トリアゾール誘導体は、位置２にてアミド、尿素または脂肪族アミン置換基を有するものとして例示される。

【0006】

ＷＯ２００９／０１０５３０Ａ１は、二環式ヘテロアリール化合物およびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼとしてのそれらの使用を開示している。いくつかの化合物のうち、置換トリアゾロピリジンが記載されている。

【0007】

ＷＯ２００９／０２７２８３Ａ１は、トリアゾロピリジン化合物および自己免疫疾患および神経変性疾患の処置のためのＡＳＫ（アポトーシスシグナル制御キナーゼ）阻害剤としてのその使用を開示する。

【0008】

ＷＯ２００９／０４７５１４Ａ１（Cancer Research Technology Limited）は、ＡＸＬレセプターチロシンキナーゼ機能を阻害する［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピリジンおよび［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ｃ］−ピリミジン化合物に関し、また癌などの増殖条件を含めたＡＸＬレセプターチロシンキナーゼ機能等の阻害により緩和されるＡＸＬレセプターチロシンキナーゼにより仲介される該疾患および症状の処置に関する。該化合物は、該化合物の５位に置換基および２位に置換基を持つものとして例示される。

【0009】

ＷＯ２０１０／０９２０４１Ａ１（Fovea Pharmaceuticals SA）は、選択的キナーゼ阻害剤として有用な、［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピリジン類に関し、かかる化合物の製造方法、およびキナーゼにより仲介される障害の処置または緩解のための方法に関する。

【0010】

しかしながら、上記した本分野の先行技術の記述には、本明細書に記載しかつ特許請求の範囲に定義したような、本明細書中、“本発明の化合物”と称する、本発明の一般式（Ｉ）のトリアゾロピリジン化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物、またはそれらの薬理活性を説明したものはない。

【発明の概要】

【0011】

特に、本発明の化合物は、驚くべきことに、Ｍｐｓ−１キナーゼを効果的に阻害することが見出され、そのため制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症性応答に関する疾患、あるいは制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症性応答を伴う疾患の処置または予防のために使用することができ、特に、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、あるいは不適切な細胞炎症性応答は、Ｍｐｓ−１キナーゼなどにより仲介されるものであって、例えば、血液の癌、固形腫瘍、および／またはその転移癌など、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科系腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／またはその転移癌である。

【0012】

ＷＯ２０１１／０６３９０８はまた、Ｍｐｓ−１阻害剤としてのトリアゾロピリジン化合物に関する。Ｍｐｓ−１キナーゼを阻害する効果は、１０μＭの濃度のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を用いてＭｐｓ−１キナーゼアッセイにおいて測定された。

【0013】

哺乳動物におけるＡＴＰの細胞濃度は、ミリモル範囲である。故に、薬物が、ミリモル範囲の濃度のＡＴＰ、例えば２ｍＭ ＡＴＰでキナーゼアッセイにおけるＭｐｓ−１キナーゼの阻害に有効であることは、細胞アッセイにおいて抗増殖作用を達成する可能性があるために、重要である。

【0014】

経口投与に関して、薬物が、酸性媒体中、例えばｐＨ２で加水分解的に安定であり、吸収前の薬剤化合物の加水分解を回避することが必須である。

【0015】

ＡＴＰの濃度を用いるＭｐｓ−１キナーゼアッセイで決定された、ＷＯ２０１１／０６３９０８に記載される最も強力な化合物の半分の最大阻害濃度は、２ｎＭ以下であった（２ｎＭよりも強力）。

【0016】

しかしながら、全てのこれらの化合物は、２ｍＭ ＡＴＰの濃度を用いるＭｐｓ−１キナーゼアッセイにおいて、３０ｎＭ以上の（３０ｎＭより強力ではない）ＩＣ_５０を示すか、または２４時間後に１５％以上の分解が起こる、ｐＨ２での低い加水分解的安定性を示す。

【0017】

驚いたことに、本発明の化合物は、
− １０μＡＴＰの濃度を用いるＭｐｓ−１キナーゼアッセイにおいて２ｎＭより低いＩＣ_５０（２ｎＭよりもかなり強力）、
− ２ｍＭ ＡＴＰの濃度を用いるＭｐｓ−１キナーゼアッセイにおいて３０ｎＭより低いＩＣ_５０（３０ｎＭよりもかなり強力）、
− ｐＨ２にて２４時間後に１０％未満の分解を有する、高い加水分解的安定性
により特徴付けられることが見出された。

【0018】

故に、本発明の化合物は驚くべき有利な特性を有する。これらの予期されない発見が、本選択発明をもたらす。本発明の化合物は、それらの優れた阻害特性および安定特性のために、ＷＯ２０１１／０６３９０８に記載の一般式の化合物から意図的に選択される。

【0019】

発明の概要
本発明は、一般式（Ｉ）

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ^１は、フェニル基またはピリジル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されており：
Ｒ^６−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ）−、Ｒ^６−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｒ^６−Ｓ−、Ｒ^６−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）Ｒ^６；
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８；
Ｒ^２は、基

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、＊は、分子の残りの部分との該基の結合点を示し、
Ｑ^１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、Ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ）、Ｃ−ハロから選択される基を表し、
Ｑ^２は、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ^５ｂから選択される基を表し、
Ｑ^３は、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ^５ｂから選択される基を表し、
Ｒ^５ａは、ハロ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^８−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ）−、Ｒ^８−Ｏ−、−ＮＲ^８Ｒ^７、Ｒ^８−Ｓ−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）_２−、（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−から選択される基を表し、
Ｒ^５ｂは、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^８−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）−、Ｒ^８−（ＣＨ_２）_ｎ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ_２）_ｍ−、Ｒ^８−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ）−、Ｒ^８−（ＣＨ_２）_ｎ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−、Ｒ^８−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）−、Ｒ^８−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、Ｒ^８−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ^８、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、−ＮＲ^８Ｒ^７、−ＮＲ^７Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、Ｒ^８−Ｓ−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^８）Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^７）Ｒ^８、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^８）Ｒ^７から選択される基を表す）
を表し、

【0020】

Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル基、ハロ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル基、ハロ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル基、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基、またはハロ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル基、ハロ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル基、ハロ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル基、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基、またはハロ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−基を表し、
Ｒ^５は、水素原子を表し、
Ｒ^６は、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、３ないし１０員のヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｑ−（３ないし１０員のヘテロシクリル）、−（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、または−（ＣＨ_２）_ｑ−ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、該基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^８−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）−、Ｒ^８−（ＣＨ_２）_ｎ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ_２）_ｍ−、Ｒ^８−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ）−、Ｒ^８−（ＣＨ_２）_ｎ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−、Ｒ^８−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）−、Ｒ^８−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）−Ｏ−、アリール−、Ｒ^８−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ^８、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、−ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、Ｒ^８−Ｓ−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^８）Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^７）Ｒ^８、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^８）Ｒ^７；
Ｒ^７は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
Ｒ^８は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、 該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、ヒドロキシ−、−ＮＨＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^７、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｒ^７−Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−；
ｎ、ｍ、ｐは、それぞれ独立して、０、１、２または３の整数であり、
ｑは、０、１、２または３の整数である］
で示される新規化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物を提供する。

【0021】

一般式（Ｉ）のトリアゾロピリジン化合物は、高いＡＴＰ濃度でさえＭｐｓ−１キナーゼを効果的に阻害し、高い加水分解的安定性を示す。本発明は、本明細書に記載および定義の一般式（Ｉ）のトリアゾロピリジン化合物、該化合物の製造方法、該化合物を含む医薬組成物および組合せ剤、疾患の処置または予防のための医薬組成物の製造を目的とする該化合物の使用、ならびに該化合物の製造に有用な中間体化合物に関する。本発明の好ましい態様は、本明細書中の以下に、ならびに添付の特許請求の範囲に記載される。

【0022】

発明の詳しい説明
本文脈で説明される用語は、好ましくは以下の意味を持つ：
用語“ハロゲン原子”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。

【0023】

用語“Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”は、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和の一価の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、または１，２−ジメチルブチル基、あるいはその異性体を意味すると理解されるべきである。特に、該基は、１、２、３または４個の炭素原子（“Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル”）、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基、より特別には１、２または３個の炭素原子（“Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル”）、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル−またはイソ−プロピル基を有する。

【0024】

用語“ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”は、直鎖または分枝鎖の、飽和の、一価の炭化水素基を意味するのが好ましいと理解されるべきであり、ここで該用語“Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”は、上記に規定され、式中１以上の水素原子が、同一または異なるハロゲン原子により置換される、すなわち１つのハロゲン原子がもう一方とは独立している。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基は、例えば、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２ＣＦ_３、または−ＣＨ_２ＣＦ_３である。

【0025】

用語“Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ”は、好ましくは直鎖または分枝鎖の、飽和の、一価の、式−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）の炭化水素基を意味すると理解されるべきであり、ここで該用語“Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”は、上記に規定され、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシ、またはｎ−ヘキソキシ基、またはその異性体である。

【0026】

用語“ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ”は、上記に規定したとおりに、好ましくは直鎖または分枝鎖の飽和の一価のＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシ基を意味すると理解されるべきであり、ここで１以上の水素原子は、同一または異なるハロゲン原子により置換される。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＯＣＦ_２ＣＦ_３、または−ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。

【0027】

用語“Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”は、上記に規定したとおりに、好ましくは直鎖または分枝鎖の飽和の、一価のＣ_１−Ｃ_６−アルキル基を意味すると理解されるべきであり、ここで１以上の水素原子は、上記に規定したとおりに、同一または異なるＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ基により置換される、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ−プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ−ブトキシアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシアルキル、ｓｅｃ−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソ−ペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基、またはその異性体である。

【0028】

用語“ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”は、上記に規定したとおりに、直鎖または分枝鎖の飽和の、一価のＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基を好ましくは意味すると理解されるべきであり、ここで１以上の水素原子は、同一または異なるハロゲン原子により置換される。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基は、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＦ_２ＣＦ_３、または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。

【0029】

用語“Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル”は、直鎖または分枝鎖の、一価の炭化水素基を好ましくは意味すると理解されるべきであり、これは１以上の二重結合を含有し、２、３、４、５または６個の炭素原子、特に２または３個の炭素原子（“Ｃ_２−Ｃ_３−アルケニル”）を有しており、この場合、該アルケニル基が１以上の二重結合を含有し、該二重結合は互いから隔絶され得るか、または互いに連結され得ると理解され得る。該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（Ｅ）−２−メチルビニル、（Ｚ）−２−メチルビニル、ホモアリル、（Ｅ）−ブタ−２−エニル、（Ｚ）−ブタ−２−エニル、（Ｅ）−ブタ−１−エニル、（Ｚ）−ブタ−１−エニル、ペンタ−４−エニル、（Ｅ）−ペンタ−３−エニル、（Ｚ）−ペンタ−３−エニル、（Ｅ）−ペンタ−２−エニル、（Ｚ）−ペンタ−２−エニル、（Ｅ）−ペンタ−１−エニル、（Ｚ）−ペンタ−１−エニル、ヘキサ−５−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−４−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−４−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−３−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−３−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−２−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−２−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−１−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−１−エニル、イソプロペニル、２−メチルプロパ−２−エニル、１−メチルプロパ−２−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルプロパ−１−エニル、３−メチルブタ−３−エニル、２−メチルブタ−３−エニル、１−メチルブタ−３−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−２−メチルブタ−２−エニル、（Ｚ）−２−メチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−１−メチルブタ−２−エニル、（Ｚ）−１−メチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−３−メチルブタ−１−エニル、（Ｚ）−３−メチルブタ−１−エニル、（Ｅ）−２−メチルブタ−１−エニル、（Ｚ）−２−メチルブタ−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルブタ−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルブタ−１−エニル、１，１−ジメチルプロパ−２−エニル、１−エチルプロパ−１−エニル、１−プロピルビニル、１−イソプロピルビニル、４−メチルペンタ−４−エニル、３−メチルペンタ−４−エニル、２−メチルペンタ−４−エニル、１−メチルペンタ−４−エニル、４−メチルペンタ−３−エニル、（Ｅ）−３−メチルペンタ−３−エニル、（Ｚ）−３−メチルペンタ−３−エニル、（Ｅ）−２−メチルペンタ−３−エニル、（Ｚ）−２−メチルペンタ−３−エニル、（Ｅ）−１−メチルペンタ−３−エニル、（Ｚ）−１−メチルペンタ−３−エニル、（Ｅ）−４−メチルペンタ−２−エニル、（Ｚ）−４−メチルペンタ−２−エニル、（Ｅ）−３−メチルペンタ−２−エニル、（Ｚ）−３−メチルペンタ−２−エニル、（Ｅ）−２−メチルペンタ−２−エニル、（Ｚ）−２−メチルペンタ−２−エニル、（Ｅ）−１−メチルペンタ−２−エニル、（Ｚ）−１−メチルペンタ−２−エニル、（Ｅ）−４−メチルペンタ−１−エニル、（Ｚ）−４−メチルペンタ−１−エニル、（Ｅ）−３−メチルペンタ−１−エニル、（Ｚ）−３−メチルペンタ−１−エニル、（Ｅ）−２−メチルペンタ−１−エニル、（Ｚ）−２−メチルペンタ−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルペンタ−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルペンタ−１−エニル、３−エチルブタ−３−エニル、２−エチルブタ−３−エニル、１−エチルブタ−３−エニル、（Ｅ）−３−エチルブタ−２−エニル、（Ｚ）−３−エチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−２−エチルブタ−２−エニル、（Ｚ）−２−エチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−１−エチルブタ−２−エニル、（Ｚ）−１−エチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−３−エチルブタ−１−エニル、（Ｚ）−３−エチルブタ−１−エニル、２−エチルブタ−１−エニル、（Ｅ）−１−エチルブタ−１−エニル、（Ｚ）−１−エチルブタ−１−エニル、２−プロピルプロパ−２−エニル、１−プロピルプロパ−２−エニル、２−イソプロピルプロパ−２−エニル、１−イソプロピルプロパ−２−エニル、（Ｅ）−２−プロピルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−２−プロピルプロパ−１−エニル、（Ｅ）−１−プロピルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−１−プロピルプロパ−１−エニル、（Ｅ）−２−イソプロピルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−２−イソプロピルプロパ−１−エニル、（Ｅ）−１−イソプロピルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−１−イソプロピルプロパ−１−エニル、（Ｅ）−３，３−ジメチルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−３，３−ジメチルプロパ−１−エニル、１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ヘキサ−１，５−ジ−エニル、またはメチルヘキサジエニル基。特に、該基はビニルまたはアリルである。

【0030】

用語“Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル”は、好ましくは、１以上の三重結合を含有し、かつ２、３、４、５または６個の炭素原子、特に２または３個の炭素原子（“Ｃ_２−Ｃ_３−アルキニル”）を含有する直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味すると理解されるべきである。該Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニル、１−メチルプロパ−２−イニル、２−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−２−イニル、３−メチルブタ−１−イニル、１−エチルプロパ−２−イニル、３−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−４−イニル、１−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−３−イニル、１−メチルペンタ−３−イニル、４−メチルペンタ−２−イニル、１−メチルペンタ−２−イニル、４−メチルペンタ−１−イニル、３−メチルペンタ−１−イニル、２−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−２−イニル、１−プロピルプロパ−２−イニル、１−イソプロピルプロパ−２−イニル、２，２−ジメチルブタ−３−イニル、１，１−ジメチルブタ−３−イニル、１，１−ジメチルブタ−２−イニル、または３，３−ジメチルブタ−１−イニル基である。特に、該アルキニル基は、エチニル、プロパ−１−イニル、またはプロパ−２−イニルである。

【0031】

用語“Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル”は、好ましくは、３、４、５または６個の炭素原子（“Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル”）を含有する飽和の、一価の、単環または二環式の炭化水素環を意味すると理解されるべきである。該Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または二環式炭化水素環である。該シクロアルキル環は、所望により１以上の二重結合を含有していてもよく、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルなどのシクロアルケニルであり、ここで該分子の残りと該環との間の該結合は、該環の任意の炭素原子に対して存在していてもよく、それは飽和または不飽和であってもよい。

【0032】

例えば、本明細書に規定された一般式（Ｉ）の化合物の規定に使用されるような“４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０員の複素環”、または“４〜６員の複素環”または“５〜６員の複素環”に使用されるような用語“複素環”は、飽和または部分不飽和の単環、二環または多環の窒素原子含有環を意味すると理解されるべきであり、該窒素原子は、分子の残余部分と該複素環の結合点である。該窒素原子含有環は、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、ＮＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６−シクロアルキル）である）から選択される１または２のヘテロ原子含有基をさらに含有していてもよい。特に、これに限定するものではないが、該窒素原子含有環は、例えばアゼチジニル環などの４員環、例えばピロリジニル環などの５員環、例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルフォリル環などの６員環、例えばジアゼパニル環などの７員環、あるいは例えばシクロヘプチルアミニル、シクロオクチルアミニル、またはシクロノニルアミニル環などの各々８−、９−、または１０員環であり得る；上記窒素原子含有環のいずれかが、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、ＮＲ^’（式中Ｒ^’は、上記定義されるとおりである）から選択される１または２のヘテロ原子含有基をさらに含有できることを繰り返し述べる。上記のとおり、該窒素原子含有環は、二環式、例えば、これに限定するものではないが、５，５−員環、例えばヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）環、または５，６員の二環式環、例えば、ヘキサヒドロピロール［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル環であってもよい。上記のとおり、該窒素原子含有環は、部分的に不飽和であってもよい、すなわち、１以上の二重結合を含有し得る、例えばこれに限定するものではないが、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、４Ｈ−［１，３，４］チアジアジニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、または４Ｈ−［１，４］チアジニル環であるか、またはそれはベンゾ融合型であってもよい、例えば、これに限定するものではないが、ジヒドロイソキノリニル環である。

【0033】

用語“３〜１０員ヘテロシクロアルキル”は、好ましくは、２、３、４、５、６、７、８、または９個の炭素原子、およびＣ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、ＮＨ、ＮＲ’（式中Ｒ’は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６−シクロアルキル）を表す）から選択される１以上のヘテロ原子含有基を含有する、飽和または部分不飽和の、一価の、単環式または二環式の炭化水素環を意味すると理解され、該Ｒ’がＣ_３−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル基を表す場合、該Ｃ_３−Ｃ_６ヘテロシクロアルキル基は１回のみ示すと理解される。特に、該環は、２、３、４、または５個の炭素原子および１以上の上記ヘテロ原子含有基（“３〜６員のヘテロシクロアルキル”）、より特別には該環は４または５個の炭素原子、および１以上の上記ヘテロ原子含有基（“５〜６員のヘテロシクロアルキル”）を含有できる。該ヘテロシクロアルキル環は、例えば、単環式ヘテロシクロアルキル環、例えば、オキシラニル、オキセタニル（oxetanyl）、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、トリチアニル、またはキヌクリジニル基である。該ヘテロシクロアルキル環は、１以上の二重結合を含有していてもよく、例えば、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、３Ｈ−ジアジリニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、［１，３］ジオソリル、４Ｈ−［１，３，４］チアジアジニル、２，５−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロチオフェニル、２，３−ジヒドロチオフェニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、または４Ｈ−［１，４］チアジニル基、またはベンゾ融合型であってもよい。

【0034】

用語“アリール”は、好ましくは、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子（“Ｃ_６−Ｃ_１４−アリール”基）を有する一価の芳香族または部分的な芳香族の、単環式または二環式または三環式の炭化水素環を意味すると理解されるべきであり、特に６個の炭素原子（“Ｃ_６−アリール”基）を有する環、例えばフェニル基、またはビフェニル基、または９個の炭素原子（“Ｃ_９−アリール”基）を有する環、例えばインダニルまたはインデニル基、または１０個の炭素原子（“Ｃ_１０−アリール”基）を有する環、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチル、またはナフチル基、または１３個の炭素原子を有する環（“Ｃ_１３−アリール”基）、例えば、フルオレニル基、または１４個の炭素原子を有する環（“Ｃ_１４−アリール”基）、例えばアンスラニル基である。

【0035】

用語“ヘテロアリール”は、好ましくは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環原子（“５〜１４員のヘテロアリール”基）、特に５または６または９または１０個の原子を有し、かつ同一または異なっていてもよい少なくとも１つのヘテロ原子を含有する一価の芳香族の単または二環式の芳香環系を意味すると理解され、ここで該ヘテロ原子は、例えば酸素、窒素または硫黄であり、そして単環式、二環式、または三環式であり得て、さらに各場合において、ベンゾ縮合されてもよい。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−４Ｈ−ピラゾリルなど、およびそのベンゾ誘導体など、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、そしてそのベンゾ誘導体など、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；またはアゾシニル（azocinyl）、インドリジニル、プリニルなど、およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフタピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ファノキザジニル、キサンテニル、またはオキシピニルなどから選択される。より具体的には、ヘテロアリールは、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、キナゾリニル、チエニル、キノリニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、またはフラニルから選択される。

【0036】

用語“アルキレン”は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する置換されていてもよい炭化水素鎖［または“テザー（tether）”］、すなわち置換されていてもよい−ＣＨ_２−（“メチレン”または“１員のテザー”または、例えば−Ｃ（Ｍｅ）_２−）、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（“エチレン”、“ジメチレン”、または“２員のテザー”）、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（“プロピレン”、“トリメチレン”、または“３員テザー”）、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（“ブチレン”、“テトラメチレン”、または“４員テザー”）、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（“ペンチレン”、“ペンタメチレン”または“５員のエーテル”）、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（“ヘキシレン”、“ヘキサメチレン”、または６員テザー”）基を意味すると解される。特に、該アルキレンテザーは、１、２、３、４、または５個の炭素原子、より特別には１または２個の炭素原子を有する。

【0037】

本明細書で用いる用語“Ｃ_１−Ｃ_６”は、例えば、“Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”、“Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル”、“Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ”、または“Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ”の規定の内容において、１〜６個の炭素原子の有限数、すなわち１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。該用語“Ｃ_１−Ｃ_６”は、それには、例えばＣ_１−Ｃ_６、Ｃ_２−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_２、Ｃ_１−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_５、Ｃ_１−Ｃ_６；特にＣ_１−Ｃ_２、Ｃ_１−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_５、Ｃ_１−Ｃ_６；より特別にはＣ_１−Ｃ_４；“Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル”または“Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ”の場合において、より特別にはＣ_１−Ｃ_２のいずれかの下位範囲として解釈されると理解されるべきである。

【0038】

同様に、本明細書で用いる用語“Ｃ_２−Ｃ_６”は、本明細書をとおして使用されたとおり、例えば“Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル”および“Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル”の規定の範囲内において、アルケニル基、または２〜６個の有限数の炭素原子、すなわち２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味すると理解される。該用語“Ｃ_２−Ｃ_６”は、それには、例えばＣ_２−Ｃ_６、Ｃ_３−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_２−Ｃ_３、Ｃ_２−Ｃ_４、Ｃ_２−Ｃ_５；特にＣ_２−Ｃ_３を含む任意の下位範囲と解釈されるべきである。

【0039】

さらに、本明細書で用いる用語“Ｃ_３−Ｃ_６”は、例えば、“Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル”の規定において、３〜６個の有限数の炭素原子、すなわち３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると理解されるべきである。該用語“Ｃ_３−Ｃ_６”は、そこには、例えば、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_５、Ｃ_３−Ｃ_４、Ｃ_４−Ｃ_６、Ｃ_６−Ｃ_６；特にＣ_３−Ｃ_６を含む任意の下位の範囲として解釈されるべきである。

【0040】

本明細書で用いる用語“脱離基”は、化学反応における安定した種として、結合電子対をそれと共に置換される、原子または原子群を意味する。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（４−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、および（４−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシを含む群から選択される。

【0041】

本明細書で用いる用語“１回以上”は、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の規定において、“１、２、３、４または５回の、特に１、２、３または４回の、より特別には１、２、３回、またさらに特別には１または２回”を意味すると理解される。

【0042】

化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの用語の複数形態が本明細書に使用されるとき、これは１つの化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物または同様のものもまた意味すると理解される。

【0043】

本発明の化合物は、様々な所望の置換基の位置および性質に応じて、１以上の不斉中心を含むことができる。不斉炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）立体配座にて存在し得、１つの不斉中心の場合にはラセミ混合物となり、そして複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合となる。ある例において、不斉は、所定の結合、例えば特定の化合物の２つの置換された芳香環を結合する中心結合についての回転制限のために存在し得る。

【0044】

環上の置換基はまた、シスまたはトランス形態のいずれかで存在することもできる。全てのかかる立体配座（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）は本発明の範囲内に包含されることが意図される。

【0045】

好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を与えるものである。本発明の化合物の分離された、純粋な、または部分的に精製された異性体および立体異性体またはラセミまたはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲内に包含される。かかる物質の精製および分離は、当該分野で知られた標準的な技術により達成することができる。

【0046】

光学異性体は、従来方法に従って、例えば、光学活性な酸または塩を使用するジアステレオ異性体の塩の形成または共有結合したジアステレオマーの形成による、ラセミ混合物の分割により得ることができる。好適な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸および樟脳スルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、当該分野で既知の方法により、物理的および／または化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により、各々ジアステレオマーに分割される。光学活性な塩または酸を、分割されたジアステレオマーの塩から遊離させる。光学異性体を分離するための別の方法は、従来の誘導体形成を伴ってまたは伴わないで、エナンチオマーの分離を最大とするよう選択されたキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用を含むものである。好適なキラルＨＰＬＣカラムは、何れも日常的に選択可能である多くのもののうち、特にDiacel、例えばChiracel OD および Chiracel OJとして製造されている。誘導体形成を伴ったまたは伴わない酵素的分離もまた有用である。本発明の光学活性な化合物は、光学活性な出発材料を用いるキラル合成によっても同様に得ることができる。

【0047】

種々のタイプの異性体を互いに区別するために、IUPAC Rules Section E を参照する(Pure Appl Chem 45, 11−30, 1976)。

【0048】

本発明はまた、本発明の化合物の全ての適切な同位体バリアント（isotopic variant）も包含する。本発明の化合物の同位体バリアントは、本発明の化合物内の少なくとも１つの原子が同じ原子数であるが天然に通常もしくは主に存在する原子量と異なる原子量の別の原子に交換された化合物を意味するものと本明細書中では理解される。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば^２Ｈ（重水素）、^３Ｈ（トリチウム）、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２９Ｉおよび^１３１Ｉがある。本発明の化合物の特定の同位体バリアント、とりわけ^３Ｈまたは^１４Ｃのような１個以上の放射性同位体が組み込まれた化合物は、例えば、体内での作用機序または有効化合物の分布の試験について有益であり得る。トリチウムおよび炭素−１４、すなわち、^１４Ｃ同位体が、それらの調製容易性および検出容易性のために、特に好ましい。さらに、同位体、例えば重水素での置換は、化合物のより大きな代謝上の安定性の結果として、例えばインビボでの半減期の延長または必要とされる有効用量の減少の結果として、特定の治療上の利益をもたらし得て、故に、ある状況下においては好ましい。本発明の化合物の同位体バリアントは、一般的に、当業者に公知の方法、例えば下記の方法または実施例に記載の方法により、適当な反応材の適当な同位体バリアントを用いることによって、調製することができる。

【0049】

本発明は、１つの立体異性体、またはあらゆる比率の立体異性体の混合物として本発明の化合物の全ての起こり得る立体異性体を包含する。本発明の化合物の１つの立体異性体、例えば１つのエナンチオマーまたは１つのジアステレオマーの単離は、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどの任意の好適な最先端の方法により達成され得る。

【0050】

さらに、本発明の化合物は、互変異性体として存在し得る。任意の本発明の化合物は、ヘテロアリール基、例えば１Ｈ互変異性体、または、２Ｈ互変異性体、またはさらに２つの互変異性体の任意の量の混合物として存在し得るピラゾール成分、あるいは例えば１Ｈ互変異性体、２Ｈ互変異性体、または４Ｈ互変異性体、またはさらに該１Ｈ、２Ｈおよび４Ｈ互変異性体の任意の量の混合物として存在し得るトリアゾール成分、すなわち：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

を含有する。

【0051】

本発明は、本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を、１つの互変異性体、または、任意の割合で該互変異性体の任意の混合物として包含する。

【0052】

また、本発明の化合物は、Ｎ−オキシドとして存在できる、これは本発明の化合物の少なくとも１つの窒素が酸化されるということが定義される。本発明は、全てのかかる可能なＮ−オキシドを包含する。

【0053】

本発明はまた、本明細書に開示されたような化合物の有用な形態、例えば、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈殿物に関する。

【0054】

本発明の化合物は、水和物または溶媒和物として存在し得る、ここで本発明の該化合物は、極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを、例えば化合物の結晶格子の構造要素として含有する。極性溶媒の量、特に水の量は、化学量論または非化学量論の割合で存在し得る。化学量論的な溶媒和物の場合には、例えば、一水和物、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、−ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−等の溶媒和物または水和物のそれぞれが可能である。本発明は、全てのかかる水和物または溶媒和物を包含する。

【0055】

また、本発明の化合物は、例えば、遊離の塩、または遊離の酸または双性イオンとして遊離形態で存在できるか、または塩の形態で存在できる。該塩は、有機または無機付加塩いずれかの任意の塩、特に薬局で通常使用される任意の医薬上許容し得る有機または無機付加塩であり得る。

【0056】

用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機または有機酸付加塩を意味する。例えば、S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1−19を参照のこと。

【0057】

本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である鎖または環内に窒素原子を担持する本発明の化合物の酸付加塩であってもよく、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸（bisulfuric）、リン酸、または硝酸などの無機酸との酸付加塩、あるいは例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ブチル酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸（digluconic）、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモン酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸、またはチオシアン酸などの有機酸との酸付加塩であってもよい。

【0058】

さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容されるカチオンを提供できる有機性塩基、例えば、Ｎ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、ジシクロヘキシルアミン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソーク−ベース（sovak−base）、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル；および硫酸ジアミル、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、アラルキルハライド、例えばベンジルおよびフェネチルの臭化物などの物質で四級化され得る。

【0059】

当業者は、請求された化合物の酸付加塩は、多数の既知のいずれかの方法により、本化合物と好適な無機または有機酸との反応により製造されることをさらに認識するであろう。あるいは、本発明の酸化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、様々な既知の方法により本発明の化合物を好適な塩基と反応させることにより製造される。

【0060】

本発明は、１つの塩として、またはあらゆる比率にて該塩の任意の混合物として、本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。

【0061】

本明細書中で使用されるように、用語“インビボで加水分解可能なエステル”とは、カルボキシまたは水酸基を含有する本発明の化合物のインビボでの加水分解可能なエステル、例えば、ヒトまたは動物の身体内で加水分解して、親の酸またはアルコールを生じる医薬上許容し得るエステルを意味すると理解される。カルボキシについて好適な医薬上許容し得るエステルは、例えば、アルキル、シクロアルキルおよび所望により置換されたフェニルアルキル、特にベンジルエステル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ_１−Ｃ_６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチル；およびＣ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、本発明の化合物中の任意のカルボキシ基により形成されてもよい。

【0062】

水酸基を含有する本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステルには、無機エステル、例えばリン酸塩エステルおよび［α］−アシルオキシアルキルエーテル、ならびに、エステル分解のインビボでの加水分解の結果として親の水酸基を提供する関連化合物が挙げられる。［α］−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。水酸基に対するインビボで加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを提供する）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを提供する）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。本発明は全てのかかるエステルを含む。

【0063】

さらに、本発明は、１つの多形体または任意の比の１以上の多形体の混合物のいずれかとして、本発明の化合物の全ての起こり得る結晶形態または多形体を含む。

【0064】

第一の面に従って、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物

【化3】

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［式中、
Ｒ^１は、フェニル基またはピリジル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されており：
Ｒ^６−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ）−、Ｒ^６−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｒ^６−Ｓ−、Ｒ^６−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）Ｒ^６；
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８；
Ｒ^２は、基

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、＊は、分子の残りの部分との該基の結合点を示し、
Ｑ^１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、Ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ）、Ｃ−ハロから選択される基を表し、
Ｑ^２は、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ^５ｂから選択される基を表し、
Ｑ^３は、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ^５ｂから選択される基を表し、
Ｒ^５ａは、ハロ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^８−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ）−、Ｒ^８−Ｏ−、−ＮＲ^８Ｒ^７、Ｒ^８−Ｓ−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）_２−、（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−から選択される基を表し、
Ｒ^５ｂは、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^８−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）−、Ｒ^８−（ＣＨ_２）_ｎ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ_２）_ｍ−、Ｒ^８−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ）−、Ｒ^８−（ＣＨ_２）_ｎ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−、Ｒ^８−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）−、Ｒ^８−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、Ｒ^８−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ^８、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、−ＮＲ^８Ｒ^７、−ＮＲ^７Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、Ｒ^８−Ｓ−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^８）Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^７）Ｒ^８、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^８）Ｒ^７から選択される基を表す）
を表し、

【0065】

Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル基、ハロ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル基、ハロ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル基、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基、またはハロ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル基、ハロ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル基、ハロ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル基、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基、またはハロ−Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−基を表し、
Ｒ^５は、水素原子を表し、
Ｒ^６は、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、３ないし１０員のヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｑ−（３ないし１０員のヘテロシクリル）、−（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、または−（ＣＨ_２）_ｑ−ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、該基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^８−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）−、Ｒ^８−（ＣＨ_２）_ｎ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ_２）_ｍ−、Ｒ^８−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ）−、Ｒ^８−（ＣＨ_２）_ｎ（ＣＨＯＨ）（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−、Ｒ^８−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）−、Ｒ^８−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）−Ｏ−、アリール−、Ｒ^８−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ^８、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、−ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、Ｒ^８−Ｓ−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^８）Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^７）Ｒ^８、−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^８）Ｒ^７；
Ｒ^７は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
Ｒ^８は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、 該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、ヒドロキシ−、−ＮＨＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^７、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｒ^７−Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−；
ｎ、ｍ、ｐは、それぞれ独立して、０、１、２または３の整数であり、
ｑは、０、１、２または３の整数である］
で示される化合物を包含する。

【0066】

上記の通り、Ｒ^１は、置換フェニルまたはピリジル基である。好ましくは、Ｒ^１は、置換フェニル基である。

【0067】

好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^１が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されており：
Ｒ^６−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ）−、Ｒ^６−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｒ^６−Ｓ−、Ｒ^６−Ｓ（＝Ｏ）_２−、
−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）Ｒ^６；
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよい：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、
である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0068】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^１が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されており：
Ｒ^６−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ）−、Ｒ^６−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７；
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよい：
ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、
である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0069】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^１が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されており：
Ｒ^６−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ）−、Ｒ^６−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７；
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、
である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0070】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^１が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されており：
−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^６；
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、
である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0071】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^１が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されており：
Ｒ^６−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ）−、Ｒ^６−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７；
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、
である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0072】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^１が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されており：
−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^６；
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、
である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0073】

好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^１が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６置換基により１回またはそれ以上置換されており、
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、
である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0074】

好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^１が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^６置換基により１回またはそれ以上置換されており、
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、
である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0075】

好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^１が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６置換基により１回またはそれ以上置換されており、
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、
である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0076】

好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^１が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^６置換基により１回またはそれ以上置換されており、
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、
である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0077】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^１が、フェニル基を表し、
− これは、分子の残りの部分とのフェニル基の結合点に対してパラ位で、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６で置換されており、
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、
である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0078】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^１が、フェニル基を表し、
− これは、分子の残りの部分とのフェニル基の結合点に対してパラ位で、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^６で置換されており、
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、
である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0079】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^１が、フェニル基を表し、これは、分子の残りの部分とのフェニル基の結合点に対して、式（Ｉ）に示す通り、以下から選択される置換基でパラ置換されており：
Ｒ^６−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ）−、Ｒ^６−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｒ^６−Ｓ−、Ｒ^６−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）Ｒ^６；
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよい：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、
である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0080】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^１が、フェニル基を表し、これは、分子の残りの部分とのフェニル基の結合点に対して、式（Ｉ）に示す通り、以下から選択される置換基でパラ置換されており：
Ｒ^６−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ）−、Ｒ^６−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７；
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよい：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、
である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0081】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^１が、フェニル基を表し、これは、分子の残りの部分とのフェニル基の結合点に対して、式（Ｉ）に示す通り、以下から選択される置換基でパラ置換されており：
−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^６；
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、
である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0082】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^１が、フェニル基を表し、これは、分子の残りの部分とのフェニル基の結合点に対して、式（Ｉ）に示す通り、以下から選択される置換基でパラ置換されており：
−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^６；
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよい：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、
である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0083】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^１が、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、＊は、分子の残りの部分との該基の結合点を示す）
から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0084】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｑ^１が、ＣＨ、Ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、Ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ）、Ｃ−ハロから選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましくは、Ｑ^１がＣＨを表す。

【0085】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｑ^２が、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−Ｒ^５ｃ（式中、Ｒ^５ｃが、ハロ−、シアノ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^７）Ｒ^８からなる基から選択される）から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましくは、Ｑ^２がＣＨを表す。

【0086】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｑ^３が、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−Ｒ^５ｃ（式中、Ｒ^５ｃが、ハロ−、シアノ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^７）Ｒ^８からなる基から選択される）から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましくは、Ｑ^３が、ＣＨまたはＮを表す。

【0087】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｑ^１およびＱ^２がＣＨを表し、Ｑ^３がＣＨまたはＮを表す、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0088】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^３が、水素原子、ハロ−、ヒドロキシ−、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−、またはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましくは、Ｒ^３が水素原子を表す。

【0089】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^４が、水素原子、ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、またはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましくは、Ｒ^４が水素原子を表す。

【0090】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^３およびＲ^４が、水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0091】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^５ａが、ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^８−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ）−、Ｒ^８−Ｏ−、Ｒ^８−Ｓ−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）_２−、（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましくは、Ｒ^５ａが、ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−から選択される。
より好ましくは、Ｒ^５ａが、Ｆ−、メチル−、メトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ−、イソ−プロポキシ−、シクロプロピル−Ｏ−、シクロプロピル−ＣＨ_２−Ｏ−、ＣＨ_３−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−、ＣＨＦ_２−Ｏ−、ＣＦ_３−Ｏ−、ＣＦ_３ＣＨ_２−Ｏ−から選択される。

【0092】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^５ａが、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0093】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^５ａが、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0094】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^５ａが、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0095】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^５ａが、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0096】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^５ａが、（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0097】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^５ｂが、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｒ^８−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８、−ＮＲ^８Ｒ、−ＮＲ^７Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）−、
Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^７）Ｒ^８から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましくは、Ｒ^５ｂが、ハロ−、シアノ−、−ＮＲ^７Ｒ^７、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８，−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^７）Ｒ^８、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_８から選択される。
より好ましくは、Ｒ^５ｂが、フルオロ−、シアノ−、メトキシ−、−ＣＨ_２−ＯＨ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）（Ｃ_２Ｈ_５）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ（ＣＨ_３）_３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２ＣＦ_３）、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_３、（ＣＨ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２−、（Ｃ_２Ｈ_５）Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、＊は、分子の残りの部分との該基の結合点を示す）
から選択される。

【0098】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^５ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^７）Ｒ^８から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0099】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^５ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0100】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^５ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0101】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^５ｂが、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0102】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^５ｂが、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）_２−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0103】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^５ｂが、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^７）Ｒ^８基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0104】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^５ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^７基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0105】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^５ｂが、Ｒ^７−Ｓ（＝Ｏ）_２−基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0106】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^６が、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、３ないし１０員のヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｑ−（３ないし１０員のヘテロシクリル）、−（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、または−（ＣＨ_２）_ｑ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
ここで、該基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−；
ここで、ｑが１または２である、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0107】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^６が、−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｑ−（３ないし１０員のヘテロシクリル）、−（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、または−（ＣＨ_２）_ｑ−ヘテロアリールから選択される基を表し；
ここで、該基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−；
ここで、ｑが０または１である、式（Ｉ）の化合物に関する。
該Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピル−基であり、該アリール基は、好ましくは、フェニル基であり、該ヘテロアリール基は、好ましくはピリジル基である。

【0108】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^６が、−（ＣＨ_２）−（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）−アリールから選択される基を表し；
ここで、該基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよい：
ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、
式（Ｉ）の化合物に関する。
該Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピル基であり、該アリール基は、好ましくはフェニル基である。

【0109】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^６が、−ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）または−ＣＨ_２−アリールから選択される基を表し；
ここで、該基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよい：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、
式（Ｉ）の化合物に関する。
該Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、好ましくはシクロプロピル基であり、該アリール基は、好ましくはフェニル基である。

【0110】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^６が、−（ＣＨ_２）−（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）−アリールから選択される基を表し；
ここで、該基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよい：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、
式（Ｉ）の化合物に関する。
該Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、好ましくはシクロプロピル基であり、該アリール基は、好ましくはフェニル基である。

【0111】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^６が、−（ＣＨ_２）−アリールから選択される基を表し、ここで、該基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよい：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、
式（Ｉ）の化合物に関する。
該アリール基は、好ましくはフェニル基である。

【0112】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^６が、−（ＣＨ_２）−（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）から選択される基を表し、ここで、該基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよい：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、
式（Ｉ）の化合物に関する。
該Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、好ましくはシクロプロピル基である。

【0113】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^６が、−（ＣＨ_２）−フェニル、−（ＣＨ_２）−シクロプロピルから選択される基を表し、ここで、該基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−；
ここで、ｑが０または１である、
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0114】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^７が、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル−を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0115】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^７が、水素原子またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0116】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^８が、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基を表し、
ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよい：
ハロ−、ヒドロキシ−、−ＮＨＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^７、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｒ^７−Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0117】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^８が、水素原子またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
ここで、該Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよい：
ハロ−、ヒドロキシ−、−ＮＨＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^７、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｒ^７−Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0118】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^８が、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基を表し、
ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよい：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｒ^７−Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0119】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^８が、水素原子またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
ここで、該Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよい：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｒ^７−Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0120】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^８が、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基を表し、
ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基が、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよい：
ハロ−、
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0121】

別の好ましい態様において、本発明は、
ｎが、０、１または２の整数である、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましくは、ｎが、０または１である。

【0122】

別の好ましい態様において、本発明は、
ｑが、０、１または２である、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましくは、ｑが、１または２である。
より好ましくは、ｑ＝１である。

【0123】

本発明は、上記の好ましい態様の何れかの組合せにも関することが理解されるべきである。
組合せのいくつかの例を以下に挙げる。しかしながら、本発明はこれらの組合せに限定されない。

【0124】

別の好ましい態様において、本発明は、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ^１がフェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されており：
Ｒ^６−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ）−、Ｒ^６−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７；
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８；
Ｒ^２は、基
Ｒ^２は、基

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、＊は、分子の残りの部分との該基の結合点を示し、
Ｒ^５ａは、ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｒ^８−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ）−、Ｒ^８−Ｏ−、Ｒ^８−Ｓ−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）_２−、（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−から選択される基を表し、
Ｒ^５ｂは、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、Ｒ^８−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ^８、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−ＮＲ^８Ｒ^７、−ＮＲ^７Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^７）Ｒ^８から選択される基を表し、
Ｑ^１は、ＣＨ、Ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）、Ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ）、Ｃ−ハロから選択される基を表し、
Ｑ^２は、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ^５ｂから選択される基を表し、
ここで、Ｒ^５ｃが、ハロ−、シアノ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^７）Ｒ^８からなる群より選択され、
Ｑ^３は、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ^５ｂから選択される基を表し、
ここで、Ｒ^５ｃが、ハロ−、シアノ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^７）Ｒ^８からなる群より選択される）
を表し、

【0125】

Ｒ^３が、水素原子、ハロ、ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、またはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ基を表し、
Ｒ^４が、水素原子、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基、またはＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ基を表し、
Ｒ^５が、水素原子を表し、
Ｒ^６が、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−、３ないし１０員のヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｑ−（３ないし１０員のヘテロシクリル）、−（ＣＨ_２）_ｑ−アリール、または−（ＣＨ_２）_ｑ−ヘテロアリールから選択される基を表し、
ここで、該基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−；
Ｒ^７が、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
Ｒ^８が、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、ヒドロキシ−、−ＮＨＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^７、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｒ^７−Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−；
ｎが、０、１または２の整数であり、
ｑが、０、１または２の整数である、
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0126】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^１が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されており：
−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^６；
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−；
Ｒ^２が、基

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、＊は、分子の残りの部分との該基の結合点を示し、
Ｑ^１はＣＨを表し、
Ｑ^２はＣＨを表し、
Ｑ^３は、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ^５ａは、ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−から選択される基を表し、
Ｒ^５ｂは、ハロ−、シアノ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^７）Ｒ^８から選択される基を表す）
を表し、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が水素原子を表し、
Ｒ^６が、−（ＣＨ_２）−（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）または−（ＣＨ_２）−アリール〜選択される基を表し、
ここで、該基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−；
Ｒ^７が、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
Ｒ^８が、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、ヒドロキシ−、−ＮＨＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^７、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｒ^７−Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−；
ｎが、０、１または２の整数を表し、
ｑが、１または２の整数を表す、
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0127】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^１が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されており：
−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^６；
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−；
Ｒ^２が、基

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、＊は、分子の残りの部分との該基の結合点を示し、
Ｑ^１はＣＨを表し、
Ｑ^２はＣＨを表し、
Ｑ^３は、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ^５ａは、ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−から選択される基を表し、
Ｒ^５ｂは、ハロ−、シアノ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^７）Ｒ^８から選択される基を表す）
を表し、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、水素原子を表し、
Ｒ^６が、−ＣＨ_２−（シクロプロピル）または−ＣＨ_２−（フェニル）から選択される基を表し、
ここで、該基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−；
Ｒ^７が、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
Ｒ^８が、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、ヒドロキシ−、−ＮＨＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^７、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｒ^７−Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−；
ｎが、０または１の整数を表し、
ｑが整数１を表す、
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0128】

別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ^１が、フェニル基を表し、
− これは、同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されており：
−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^６；
− これは、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−；
Ｒ^２が、基

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、＊は、分子の残りの部分との該基の結合点を示し、
Ｑ^１はＣＨを表し、
Ｑ^２はＣＨを表し、
Ｑ^３は、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ^５ａは、ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−から選択される基を表し、
Ｒ^５ｂは、ハロ−、シアノ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^７、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^８−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^７）Ｒ^８から選択される基を表す）
を表し、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、水素原子を表し、
Ｒ^６が、−ＣＨ_２−（Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル）または−ＣＨ_２−アリールから選択される基を表し、
ここで、該基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−；
Ｒ^７が、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
Ｒ^８が、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基を表し、
ここで、該Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル基は、所望により同一かまたは異なる以下から選択される置換基により１回またはそれ以上置換されていてもよく：
ハロ−、ヒドロキシ−、−ＮＨＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^７、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル−、Ｒ^７−Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ−；
ｎが、０または１の整数を表し、
ｑが整数１を表す、
式（Ｉ）の化合物に関する。

【0129】

本発明は、記の一般式(Ｉ)の化合物の本発明の任意の態様において、任意の下位組み合わせに関すると理解されるべきである。

【0130】

より具体的には、本発明は、以下の本明細書の実施例の章において開示されている一般式(Ｉ)の化合物を包含する。

【0131】

別の局面に従って、本発明は、本発明の化合物の製造方法を包含し、該方法は本明細書の実施例の章に記載される工程を含む。

【0132】

好ましい態様において、本発明は、一般式(Ｉ)の本発明の化合物の製造方法に関し、
一般式（５）：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、上記の一般式（Ｉ）の化合物に定義の通りである］
で示される中間体化合物を、一般式（５ａ）：
Ｒ^２−Ｙ （５ａ）
［式中、Ｒ^２は、請上記の一般式（Ｉ）の化合物に定義の通りであり、Ｙは、ハロゲン原子である］
で示されるハロゲン化アリールと反応させて、一般式（Ｉ）：

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、上記の一般式（Ｉ）の化合物に定義の通りである］
で示される化合物を提供する方法に関する。

【0133】

別の好ましい態様において、本発明は、上記の一般式(Ｉ)の化合物の製造方法に関し、
一般式（７）：

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、上記の一般式（Ｉ）の化合物に定義の通りであり、Ｒ^１ａは、ＮＨ_２置換基がそれに結合しているアリール基である］
で示される中間体化合物を、一般式：
Ｒ^１ｂ−Ｘ （７ａ）
［式中、Ｒ^１ｂは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^６（ここで、Ｒ^６およびＲ^７は、上記の一般式（Ｉ）の化合物に定義の通りである）であり、Ｘは、好適な官能基（例えば、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基、またはハロゲン原子）であり、それを介して、Ｒ^１ｂ−Ｘ化合物（７ａ）のＲ^１ｂが、例えば、化合物（７）のアリール基Ｒ^１ａに結合する−ＮＨ_２置換基に、アミドカップリング反応のようなカップリング反応を介してカップリングし、かくして該Ｘが該Ｒ^１ａと置き換えられている］
で示される化合物と反応させて、一般式（Ｉ）：

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

で示される化合物を提供する方法に関する。

【0134】

さらなる局面に従い、本発明は、一般式（Ｉ）の本発明の化合物の製造において、特に本明細書に記載の製造において有用な中間体化合物を包含する。特に、本発明は、
ａ）一般式（５）：

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、上記の一般式（Ｉ）の化合物に定義の通りである］
で示される化合物、および
ｂ）一般式（７）

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、上記の一般式（Ｉ）の化合物に定義の通りであり、Ｒ^１ａは、それを介して−ＮＨ_２置換基が結合されるアリール基である］
で示される化合物を包含する。

【0135】

さらに別の局面に従い、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を製造するための、以下の中間体化合物の使用を包含する。
ａ）ａ）一般式（５）：

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、上記の一般式（Ｉ）の化合物および特許請求の範囲に定義の通りである］
で示される中間体化合物、または
ｂ）一般式（７）：

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、上記の一般式（Ｉ）の化合物に定義の通りであり、Ｒ^１ａは、それを介して−ＮＨ_２置換基が結合されるアリール基である］
で示される中間体化合物を包含する。

【実施例】

【0136】

実施例の章
以下の表は、この段落および実施例の章で使用される略語を挙げている。ＮＭＲピークの形は、それらがスペクトルに現れる場合に記述され、可能性のあるより高次な効果は、考慮されていない。

【0137】

化合物の名称を、Autonom 2000 add−in of ISIS／Draw［MDL Information Systems Inc. (Elsevier MDL)］または ICS naming tool 12.01 of ACD labsを用いて作成した。いくつかの場合に、市販の反応材の一般的に認められている名称を用いた。

【表1】

[この文献は図面を表示できません]

【表2】

[この文献は図面を表示できません]

【0138】

下記に記述するスキームおよび方法は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物への一般的な合成経路を説明するものであり、制限することを意図するものではない。スキームに例示したような変換の順序を、様々な方法において変更できることは、当業者には明白であろう。すなわち、スキームに例示した変換の順序は、制限することを意図するものではない。加えて、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６、Ｒ^７またはＲ^８のいずれかの相互変換を、例示した変換の前および／または後に達成できる。これらの変換は、例えば保護基の導入、保護基の解裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化、置換または当業者には既知の他の反応であり得る。これらの変換は、置換基の別の相互変換を可能にする官能基を導入するものを包含する。好適な保護基およびその導入および解裂は、当業者には十分知られている（例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999を参照されたい)。具体的な例を、以下の章に記述する。

【0139】

第一の反応スキームを以下に概略する：
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の合成
スキーム１

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、上記の式（Ｉ）の化合物に定義のとおりであって、Ｙは上掲に規定したようなハロゲン原子であり、ＺはＲ^１−Ｚ化合物のＲ^１を、カップリング反応により化合物（４）のＹ上にある炭素原子でカップリングして、該Ｙを該Ｒ^１部分で置換できる好適な官能基を表す。式Ｒ^２−Ｙの多くのハロゲン化アリールを購入できる。該一般構造式のＲ^１ａ−ＺおよびＲ^１−Ｚの反応材は、例えばボロン酸アリールまたはボロン酸エステルアリールあってもよい。かかる一般構造式Ｒ^１ａ−ＺおよびＲ^１−Ｚの多くの反応材もまた購入できる。該一般構造式Ｒ^１ａ−ＺおよびＲ^１−Ｚの反応材をハロゲン化アリールから製造できる［例えば K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, ngew. Chem. 2007, 119, 5455 または T.Graening, Nachrichten aus der Chem ie, Jan 2009, 57, 34を参照されたい］。

【0140】

１またはいくつかのステップにおいて、Ｒ^１ａをＲ^１に変換できる。通常、Ｒ^１ａは、保護されたアリール−アミン、特にアリール−ＮＨ−Ｂｏｃ、またはアリール−カルボン酸［アリール−Ｃ（Ｏ）ＯＨ］またはアリール−カルボン酸エステル［−アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル］であってよい。例えば、Ｒ^１ａが、ＮＨ_２置換基が結合したアリール基である場合、それを一般式Ｒ^１ｂ−Ｘ（７ａ）の化合物［式中、Ｒ^１ｂは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^６、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^６（Ｒ^６およびＲ^７は、請求の範囲に規定された本発明の一般式（Ｉ）の化合物として規定したとおりである）であり、Ｘは、アミドカップリング反応などのカップリング反応により、Ｒ^１ｂ−Ｘ化合物（７ａ）のＲ^１ｂを、化合物（７）のアリール基Ｒ^１ａに結合した−ＮＨ_２置換基上でカップリングさせて、該Ｘを該Ｒ^１ａにより置換できる好適な官能基（例えば、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基、またはハロゲン原子）である］と反応させて、本発明の一般式（Ｉ）の化合物を提供することができる。

【0141】

一般式（Ｉ）の化合物を、スキーム１に図示した方法に従って合成できる。

【0142】

当業者には、一般式（１）の好適な３，４，６−置換５−ハロ−ピリジン−２−イルアミンを合成するための多くの従来法があることは認識されよう。いくつかの３，４，６−置換５−ハロ−ピリジン−２−イルアミンを商業的に得てもよい。

【0143】

一般式（１）の好適に置換された５−ハロ−ピリジン−２−イルアミン中間体を、好適なオキシカルボニルイソチオシアネート（例えば、エトキシカルボニルイソチオシアネート）と、室温から溶媒の沸点の範囲の温度、好ましくは室温で、反応させることにより、一般式（２）の対応する中間体に変換する［例えば、M. Nettekoven, B. Puellmann, S. Schmitt, Synthesisis 2003, 1643−1652を参照されたい］。

【0144】

一般式（２）の中間体を、好適な溶媒系（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールまたはこれらの溶媒混合物）において好適な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下に、高温で（例えば、６０℃）好適な反応材（例えば、ヒドロキシアミンハイドロクロライド）と反応させて、一般式（３）の６−ハロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン中間体に変換してもよい［例えば、M. Nettekoven, B. Puellmann, S. Schmitt, Synthesisis 2003, 1643−1652を参照されたい］。

【0145】

一般式（３）の中間体を、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＥ、またはＮＭＰ、またはこれらの溶媒混合物）において、好適な塩基（例えば、ＮａＯｔＢｕまたは炭酸セシウム）および好適な触媒／リガンド系（例えば、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）の存在下に、好適なハロゲン化アリール（好ましくは、臭化アリール）と室温から２００℃の範囲の温度で反応させて、一般式（４）の化合物を得ることができる。当業者は、温度、溶媒および触媒系の選択などの反応条件の好適な選択が、一般式（３）の中間体のアミノ基での好ましい誘導体化のためには重要であることを認識するであろう。一般式（４）の中間体を、好適な触媒系（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２およびＰ（ｏＴｏｌ）_３またはＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２およびＰＰｈ_３など）および好適な塩基（例えば、炭酸カリウム水溶液）の存在下に、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、エタノールまたは１−プロパノールまたはこれらの溶媒混合物）中で、室温から２００℃（好ましくは使用した溶媒の沸点）の範囲の温度で、好適な反応材（例えば、ボロン酸誘導体）と反応させることにより一般式（Ｉ）の化合物に変換できる。

【0146】

一般式（Ｉ）の化合物の合成のための別の経路において、一般式（３）の中間体を、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、エタノールまたは１−プロパノールまたはこれらの溶媒の混合物）中で、好適な触媒系［例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２およびＰ（ｏＴｏｌ）_３、またはＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２およびＰＰｈ_３］および好適な塩基（例えば、炭酸カリウム水溶液のような）の存在下に、室温から２００℃の範囲の温度、好ましくは使用した溶媒の沸点で、好適な反応材（例えば、ボロン酸誘導体のような）と反応させて、一般式（５）の中間体を得ることができる。

【0147】

一般式（５）の中間体を、本明細書に規定したような式（５ａ）の好適なハロゲン化アリール、好ましくはアリール臭化物、またはアリールトリフルオロメチルスルホネートまたはアリールノナフルオロブチルスルホネートと、例えば、所望により、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＥ、またはＮＭＰ、またはこれらの溶媒の混合物）中で、好適な塩基（例えば、ＮａＯｔＢｕまたは炭酸セシウム）および好適な触媒／リガンド系（例えば、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３／ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）の存在下に、室温〜２００℃の範囲の温度で反応させることによって、一般式（Ｉ）の化合物に変換できる。

【0148】

また、スキーム１に示したとおり、一般式（Ｉ）の化合物の合成のためのさらなる別の経路がある：一般式（３）の中間体を、一般式（５）の中間体の合成について上掲のとおりカップリング反応により一般式（６）の中間体に変換し、それにより該Ｙを該Ｒ^１ａ部分に置換できる。

【0149】

次いで、一般式（６）の中間体を、一般式（４）の中間体の合成について上掲したとおり、カップリング反応により一般式（７）の中間体に変換できる。

【0150】

一般式（７）の中間体を、次いで１以上のさらなる転換により一般式（Ｉ）の化合物に変換できる。これらは、保護基の解裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化、置換または当業者には既知の他の反応、例えばアミド結合の形成、尿素の形成、またはスルホンアミドの形成などの修飾であり得る。

【0151】

スキーム２−７各々に、以下に一般式（Ｉ）の化合物に関するいくつかの選択された化合物の合成のための特定の変換を示す。
スキーム２：一般式（ＩＩ）の化合物の合成

【化3】

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スキーム２：一般式（１１）の化合物の合成、式中Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、上記の式（Ｉ）の化合物に定義のとおりである。Ｙは本明細書の定義において規定したハロゲンである。Ｒ^ｘｙは、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである。ａ）一般式（５）の中間体の合成のために上掲したとおりの条件を用いるカップリング反応；ｂ）一般式（４）の中間体の合成のために上掲したとおりの条件を用いるカップリング反応；ｃ）当業者には既知の条件を用いるＢｏｃ保護基の除去（例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999を参照されたい）；ｄ）アミド結合の形成のための条件、例えばＨＡＴＵまたはＴＢＴＵのようなカップリング反応材、および炭酸カリウムまたはＤＩＰＥＡのような塩基を、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＮＭＰのような不活性溶媒中で用いる。

【0152】

スキーム３：一般式（１２）の化合物の合成

【化4】

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スキーム３：一般式（１２）の中間体の合成、式中Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、上記の式（Ｉ）の化合物に定義のとおりである。Ｒ^ｘｙは、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである。ａ）スルホンアミドの形成のための条件、例えば、塩化スルホニルおよびＤＩＰＥＡのような塩基を、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＮＭＰのような）中で室温から７０℃の範囲の温度で用いる。

【0153】

スキーム４：一般式（１３）の化合物の合成

【化5】

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【0154】

スキーム４：一般式（１３）の化合物の合成、式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、上記の式（Ｉ）の化合物に定義のとおりである。Ｒ^ｘｙは、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである。ａ）尿素の形成のための条件、例えば、イソシアネートを、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＮＭＰのような）中に室温から７０℃の範囲の温度にて用いる。あるいは、２つのステップ方法、例えば、０℃〜室温の範囲の温度でＴＨＦまたはＤＣＭのような不活性溶媒中で４−ニトロフェニルクロロホルメートおよびピリジンのような塩基の反応、続いて０℃から４０℃の範囲の温度でＴＨＦまたはＤＣＭのような不活性溶媒中でのアミンの反応を含む方法を使用できる。

【0155】

スキーム５：一般式（１５）の化合物の合成

【化6】

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スキーム５：一般式（１５）の化合物の合成、式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は上記の式（Ｉ）の化合物に定義のとおりである。Ｒ^ｘｙは、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである。Ｒ^ｘｚは、脱離基であり、例えば、ハロゲンである。Ｒ^Ｈｅｔは、上記に規定した３〜１０員ヘテロシクリルである。ａ）アミド結合の形成のための条件、例えば、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＮＭＰのような）中で、カップリング反応材（例えば、ＨＡＴＵまたはＴＢＴＵのような）および塩基（例えば、炭酸カリウムまたはＤＩＰＥＡのような）を用いる。あるいは、酸塩化物および塩（例えば、ピリジンなど）を、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＣＭなど）中で使用する。ｂ） 極性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮＭＰなど）中で、塩基（例えば炭酸カリウムなど）、所望によりヨウ化カリウムの触媒量を用いる複素環式アミン（例えば、ピペリジンなど）との反応。

【0156】

スキーム６：一般式（１１）の化合物の合成

【化7】

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スキーム６：一般式（１１）の化合物の合成、式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、上記の式（Ｉ）の化合物に定義のとおりである。Ｒ^ｘｙは、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである。ａ）当業者には既知の条件を用いるＢｏｃ保護基の除去（例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999を参照されたい）；ｂ）アミド結合の形成のための条件、例えば不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＮＭＰなど）において、カップリング反応材（例えば、ＨＡＴＵまたはＴＢＴＵなど）および塩基（例えば、炭酸カリウムまたはＤＩＰＥＡなど）を用いる；ｃ）一般式（４）の中間体の合成のために上掲したような条件を用いるカップリング反応。

【0157】

スキーム７：一般式（２２）の化合物の合成

【化8】

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スキーム７：一般式（２１）の化合物の合成、式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、上記の式（Ｉ）の化合物に定義のとおりである。Ｒ^ｘｙは、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである。Ｒ^アルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルである。ａ）一般式（５）の中間体の合成のために上記した条件を用いるカップリング反応；ｂ）当業者には既知の条件を用いるエステルの形成（例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照されたい）、例えば、室温から１００℃の範囲の温度で好適なアルコール中で塩化チオニルを用いる；ｃ）一般式（４）の中間体の合成のために上記した条件を用いるカップリング反応；ｄ）当業者には既知の条件を用いるエステルのための加水分解（例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照されたい）、例えば、室温で、ＴＨＦ、メタノールおよび水の混合物中の水酸化ナトリウム；ｅ）アミド結合の形成のための条件、例えば、不活性溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＮＭＰなど）中でカップリング反応材（例えばＨＡＴＵまたはＴＢＴＵなど）および塩基（例えば炭酸カリウムまたはＤＩＰＥＡなど）を用いる。

【0158】

本発明の方法に従って製造した化合物および中間体は精製を必要としてもよい。有機化合物の精製は、当業者にはよく知られており、同化合物を精製するいくつかの方法がある。いくつかの場合においては、精製を必要としないかもしれない。いくつかの場合において、該化合物を、結晶化により精製できる。いくつかの場合において、不純物を、好適な溶媒を用いて攪拌により除去してもよい。いくつかの場合において、該化合物を、クロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグラフィーにより、例えばプレ・パックシリカゲルカートリッジ、例えばＳｅｐａｒｔｉｓから、例えばＩｓｏｌｕｔｅ^{（登録商標）}フラッシュシリカゲル（シリカゲルクロマトグラフィー）またはＩｓｏｌｕｔｅ^{（登録商標）}フラッシュ ＮＨ_２シリカゲル（アミノフェーズ−シリカ−ゲルクロマトグラフィー）から、好適なクロマトグラフィー系、例えばFlashmaster II (Separtis)またはIsolera 系 (Biotage)および溶出、例えばヘキサン／酢酸エチルまたはＤＣＭ／メタノールのグラジエントなどを組み合わせて精製できる。いくつかの場合において、該化合物を、分取ＨＰＬＣにより、例えば、好適なプレ・パック逆相カラムおよび溶出液、例えば水およびアセトニトリルのグラジエント（例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水などの添加物を含有してもよい）を組み合わせてダイオードアレイ検出器および／またはオンライン電子スプレーイオン化質量分光計を備えたＷａｔｅｒｓの自動精製器により精製できる。

【0159】

分析ＵＰＬＣ−ＭＳを下記のように行った：
方法Ａ：系：ＰＤＡ検出器およびWaters ZQ 質量分光計を備えたUPLC Acquity (Waters)；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１ｘ５０ ｍｍ；温度：６０℃；溶媒Ａ：水＋０．１％ ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル；勾配：９９％→１％ Ａ（１．６分）→１％ Ａ（０．４分）；流速：０．８ ｍＬ／分；注入容量：１．０ μｌ（０．１ｍｇ−１ｍｇ／ｍＬ サンプル濃度）；検出：ＰＤＡ スキャン範囲２１０−４００ｎｍ−固定およびＥＳＩ（＋）、スキャン範囲１７０−８００ｍ／ｚ。

【0160】

化合物の名称をACD／Name Batch ver. 12.00 または ACD／Name Batch ver. 12.01を用いて作成した。表中の化合物名はACD／Name Batch ver. 12.00により作成した。

【0161】

中間体化合物の合成
中間体例 Ｉｎｔ１．１
エチル［（５−ブロモピリジン−２−イル）カルバモチオイル］カルバメート

【化22】

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エトキシカルボニルイソチオシアナート（１６．７ｇ）を、ジオキサン中の２−アミノ−５−ブロモピリジン（２０ｇ）の撹拌溶液（２００ｍＬ）に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。白色固体が沈殿した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、白色固体を濾過により集めた。
収量：３０．４ｇの表題化合物。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆)：δ ［ppm］＝1.22 (t, 3H), 4.19 (q, 2H), 8.08 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.57 (br. d, 1H), 11.37−12.35 (m, 2H).

【0162】

中間体例 Ｉｎｔ１．２
６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン

【化23】

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塩化ヒドロキシルアンモニウム（３９．８ｇ）を、メタノール（２００ｍＬ）およびエタノール（１９０ｍＬ）中に溶解し、ヒューニッヒ塩基（５９ｍＬ）を室温で添加した。混合物を６０℃まで加熱し、Ｉｎｔ１．１（３０ｇ）を少しずつ添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、水（１５０ｍＬ）を添加した。固体を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：１９．３ｇの表題化合物。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆)：δ ［ppm］＝6.10 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H).

【0163】

中間体例 Ｉｎｔ２．１
４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ベンズアミド

【化24】

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ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４２６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のＩｎｔ１．２の撹拌溶液に、６１５ｍｇ（３ｍｍｏｌ、１．５当量）の［４−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェニル］−ボロン酸、１６３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ、０．１当量）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２および６ｍＬの炭酸カリウム溶液（水中１Ｍ、３当量）を、マイクロ波反応器中、室温にて添加した。溶液を、マイクロ波照射下で、１５０℃で１２０分間加熱した。冷却後、溶液を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、４９．９ｍｇ（８．５％）の表題化合物を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．６９分；ｍ／ｚ （ＥＳ＋） ２９４．３ ［ＭＨ^＋］；所要ＭＷ＝２９３．３。

【0164】

中間体例 Ｉｎｔ３．１
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］カルバメート

【化25】

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１−プロパノール（４００ｍＬ）中のＩｎｔ１．２（５．８２ｇ）の撹拌溶液に、２Ｍ 炭酸カリウム溶液（４１ｍＬ）、｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸（８．６ｇ）、トリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１．９ｇ）を添加した。混合物を４時間加熱還流し、溶媒を真空下で除去し、水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、セライトを通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭを用いて粉末化して、表題化合物を白色固体として得た。収量：７．２ｇ。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆)：δ ［ppm］＝1.37−1.55 (m, 9H), 5.99 (s, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.48−7.55 (m, 2H), 7.55−7.62 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 9.44 (s, 1H).

【0165】

中間体例 Ｉｎｔ３．２
６−（４−アミノフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン

【化26】

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ＤＣＭ（２１０ｍＬ）中のＩｎｔ３．１（７．０５ｇ）の撹拌懸濁液に、ＴＦＡ（６６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。炭酸カリウムの飽和溶液をｐＨ１０に達するまで添加し、混合物をＤＣＭおよびメタノール（１０：１）で３回抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去し、４．６ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆)：δ ［ppm］＝5.26 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.64 (d, 2H), 7.29−7.45 (m, 3H), 7.64 (dd, 1H), 8.60−8.70 (m, 1H).

【0166】

中間体例 Ｉｎｔ３．３
Ｎ−［４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド

【化27】

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ＤＭＦ（４５ｍＬ）中のＩｎｔ３．２（１．０９ｇ）の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム（３．３ｇ）、フェニル酢酸（７９１ｍｇ）およびＴＢＴＵ（３．１ｇ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、８７０ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆)：δ ［ppm］＝3.67 (s, 2H), 6.04 (s, 2H), 7.22−7.28 (m, 1H), 7.30−7.37 (m, 4H), 7.40 (dd, 1H), 7.63−7.72 (m, 4H), 7.74 (dd, 1H), 8.84 (dd, 1H), 10.31 (s, 1H).

【0167】

中間体例 Ｉｎｔ３．４
Ｎ−［４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−アセトアミド

【化28】

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ＴＨＦ（４７５ｍＬ）中のＩｎｔ３．２（８．８０ｇ）の撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基（７．４ｍＬ）、（４−フルオロフェニル）酢酸（６．６２ｇ）、およびＨＡＴＵ（１６．３ｇ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、１０．６ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆)：δ ［ppm］＝3.63 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 7.03−7.19 (m, 2H), 7.27−7.41 (m, 3H), 7.58−7.79 (m, 5H), 8.80 (dd, 1H), 10.26 (s, 1H).

【0168】

中間体例 Ｉｎｔ３．５
Ｎ−［４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−シクロプロピル−アセトアミド

【化29】

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ＴＨＦ（９５ｍＬ）中のＩｎｔ３．２（３．０ｇ）の撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基（２．７５ｍＬ）、シクロプロピル酢酸（１．６５ｇ）およびＨＡＴＵ（６．１ｇ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、水およびメタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、３．０８ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆)：δ ［ppm］＝0.12−0.21 (m, 2H), 0.39−0.50 (m, 2H), 0.93−1.15 (m, 1H), 2.19 (d, 2H), 6.00 (br. s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.56−7.78 (m, 5H), 8.80 (d, 1H), 9.88 (s, 1H).

【0169】

中間体例 Ｉｎｔ３．６
Ｎ−［４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）アセトアミド

【化30】

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ＤＭＦ（１３５ｍＬ）中のＩｎｔ３．２（１．５０ｇ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（４．６ｇ）、（２，４−ジフルオロフェニル）酢酸（２．２９ｇ）、およびＨＡＴＵ（５．０６ｇ）を添加した。混合物を室温で７２時間撹拌した。水を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーを行い、次いで分取逆相ＨＰＬＣにより、６９２ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆)：δ ［ppm］＝3.71 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 7.03 (td, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.31−7.50 (m, 2H), 7.57−7.77 (m, 5H), 8.81 (d, 1H), 10.29 (s, 1H).

【0170】

Ｉｎｔ３．２から出発して、中間体Ｉｎｔ３．７およびＩｎｔ３．８を、上記と同様の方法で製造した。

【0171】

中間体例 Ｉｎｔ３．７
Ｎ−［４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アセトアミド

【化31】

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【0172】

中間体例 Ｉｎｔ３．８
Ｎ−［４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−クロロフェニル）−アセトアミド

【化32】

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【0173】

中間体例 Ｉｎｔ４．１
３−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）安息香酸

【化33】

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１−プロパノール（４８０ｍＬ）中のＩｎｔ１．２（７．０ｇ）の撹拌溶液に、２Ｍ炭酸カリウム溶液（４８ｍＬ）、３−カルボキシフェニル−ボロン酸（１０．７ｇ）、トリフェニルホスフィン（１７７ｍｇ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（２．２６ｇ）を添加した。混合物を１５時間加熱還流した。水（１０００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で洗浄した。ｐＨ５に達するまで水相に４Ｎ塩酸溶液を添加した。沈殿した白色固体を濾過により集め、水およびエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。収量：７．３ｇの表題化合物。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝6.11 (br. s., 2H), 7.45 (d, 1H), 7.56−7.68 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.90−8.04 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.88−9.07 (m, 1H), 13.13 (br. s., 1H).

【0174】

中間体例 Ｉｎｔ５．１
４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）安息香酸

【化34】

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１−プロパノール（４７０ｍＬ）中のＩｎｔ１．２（１０．０ｇ）の撹拌溶液に、２Ｍ 炭酸カリウム溶液（７０ｍＬ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（１０．３ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．２３ｇ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（３．３０ｇ）を添加した。混合物を１時間加熱還流した。水（１．０Ｌ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２ｘ４００ｍＬ）。ｐＨ５に達するまで水相に１Ｎ 塩酸を添加した。沈殿した固体を濾過により集め、水およびエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、９．５５ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝6.12 (br. s., 2H), 7.42 (d, 1H), 7.76−7.87 (m, 3H), 7.98 (d, 2H), 8.98 (d, 1H), 12.99 (br. s., 1H).

【0175】

中間体例 Ｉｎｔ５．２
４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド

【化35】

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ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＩｎｔ５．１（１．０ｇ）の懸濁液を、５０℃で２時間撹拌した。５０℃にて、該撹拌した懸濁液に、炭酸カリウム（２．７２ｇ）、１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．６６ｇ）およびＴＢＴＵ（１．７７ｇ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。水（６００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、水およびエタノールおよびヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、１．２９ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝4.44 (d, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.08−7.16 (m, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.78−7.86 (m, 3H), 7.97 (d, 2H), 8.91−8.99 (m, 1H), 9.16 (t, 1H).

【0176】

中間体例 Ｉｎｔ５．３
４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−ベンジルベンズアミド

【化36】

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１−プロパノール（２８０ｍＬ）中のＩｎｔ５．１（４．０ｇ）の撹拌溶液に、２Ｍ 炭酸カリウム溶液（２８ｍＬ）、［４−（ベンジルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（６．２ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．２５ｇ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．６６ｇ）を添加した。混合物を１時間加熱還流した。混合物を真空下で濃縮し、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、水およびエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、６．０９ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝4.47 (d, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.16−7.25 (m, 1H), 7.26−7.33 (m, 4H), 7.41 (dd, 1H), 7.75−8.02 (m, 5H), 8.97 (dd, 1H), 9.10 (t, 1H).

【0177】

中間体例 Ｉｎｔ５．４
４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズ−アミド

【化37】

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ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＩｎｔ５．１（３．０ｇ）の撹拌懸濁液に、ヒューニッヒ塩基（２．４２ｍＬ）、１−シクロプロピルメタンアミン（１．０３ｇ）およびＴＢＴＵ（４．５５ｇ）を添加した。混合物を室温で７２時間撹拌した。水を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、水およびメタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、１．４５ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆)： δ ［ppm］＝0.14−0.26 (m, 2H), 0.32−0.47 (m, 2H), 0.91−1.10 (m, 1H), 3.13 (t, 2H), 6.02−6.13 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.76−7.85 (m, 3H), 7.87−7.99 (m, 2H), 8.59 (t, 1H), 8.96 (d, 1H).

【0178】

中間体例 Ｉｎｔ５．５
４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）ベンズ−アミド

【化38】

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ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＩｎｔ５．１（５．０ｇ）の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム（１３．６ｇ）、１−シクロペンチルメタンアミン塩酸塩（５．４ｇ）およびＨＡＴＵ（１２．７ｇ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。水を添加し、反応混合物をＤＣＭおよびメタノール（１０：１）の混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを酢酸エチルから再結晶させた。収量：３．９ｇの表題化合物。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.22 (dd, 2H), 1.36−1.74 (m, 6H), 2.03−2.21 (m, 1H), 3.17 (t, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.71−7.96 (m, 5H), 8.51 (t, 1H), 8.96 (s, 1H).

【0179】

中間体例 Ｉｎｔ５．６
４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）ベンズ−アミド

【化39】

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Ｉｎｔ５．１および２，４−ジフルオロベンジルアミンから出発して、中間体例Ｉｎｔ５．６を、中間体例Ｉｎｔ５．５の製造と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝4.50 (d, 13H), 6.12 (s, 2H), 7.07 (td, 1H), 7.19−7.28 (m, 1H), 7.39−7.47 (m, 2H), 7.82−7.90 (m, 3H), 7.99 (d, 2H), 9.01 (d, 1H), 9.11 (t, 1H).

【0180】

中間体例 Ｉｎｔ５．７
４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ベンズ−アミド

【化40】

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Ｉｎｔ５．１および３，４−ジフルオロベンジルアミンから出発して、中間体例Ｉｎｔ５．７を、中間体例Ｉｎｔ５．５の製造と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝4.48 (d, 2H), 6.08−6.14 (m, 2H), 7.18 (ddd, 1H), 7.34−7.48 (m, 3H), 7.81−7.92 (m, 3H), 7.99 (d, 2H), 9.01 (d, 1H), 9.16 (t, 1H).

【0181】

中間体例 Ｉｎｔ５．８
４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）ベンズアミド

【化41】

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Ｉｎｔ５．１および３−フルオロベンジルアミンから出発して、中間体例Ｉｎｔ５．８を、中間体例Ｉｎｔ５．５の製造と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝4.51 (d, 6H), 6.12 (s, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.11−7.22 (m, 2H), 7.33−7.42 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.81−7.92 (m, 3H), 8.03 (d, 2H), 9.01 (s, 1H), 9.29 (t, 1H).

【0182】

Ｉｎｔ５．１から出発して、中間体Ｉｎｔ５．９およびＩｎｔ５．１０を、上記と同様の方法で製造した。

【0183】

中間体例 Ｉｎｔ５．９
４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）ベンズアミド

【化42】

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【0184】

中間体例 Ｉｎｔ５．１０
４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）ベンズアミド

【化43】

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【0185】

中間体例 Ｉｎｔ６．１
４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ安息香酸

【化44】

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１−プロパノール（１５０ｍＬ）中のＩｎｔ１．２（４．４５ｇ）の撹拌溶液に、２Ｍ 炭酸カリウム溶液（３１ｍＬ）、４−カルボキシ−３−フルオロフェニルボロン酸（３．９２ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．５５ｇ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１．５０ｇ）を添加した。混合物を２時間加熱還流した。水（８００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２ｘ５００ｍＬ）。ｐＨ３に達するまで水相に１Ｎ塩酸を添加した。沈殿した固体を濾過により集め、水、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、３．１０ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝6.13 (s, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.59−7.96 (m, 4H), 9.06 (s, 1H), 13.24 (br. s., 1H).

【0186】

中間体例 Ｉｎｔ６．２
４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ベンズアミド

【化45】

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ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のＩｎｔ６．１（１．６ｇ）の撹拌懸濁液にモレキュラーシーブ（４Ａ）を添加し、混合物を１．５時間撹拌した。撹拌した混合物に、炭酸カリウム（４．１ｇ）、１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン（１．１４ｇ）およびＨＡＴＵ（３．３５ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により除去した。混合物を真空下で濃縮した。水を添加し、反応混合物をＤＣＭおよびメタノール（１０：１）の混合物で抽出した。有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。残渣を温エタノールを用いて粉末化して、０．５５ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝4.43 (d, 2H), 6.11 (s, 2H), 7.10−7.18 (m, 2H), 7.32−7.38 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.64−7.78 (m, 3H), 7.83 (dd, 1H), 8.84−8.91 (m, 1H), 9.03 (d, 1H).

【0187】

中間体例 Ｉｎｔ７．１
４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル安息香酸

【化46】

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１−プロパノール（６５ｍＬ）中のＩｎｔ１．２（１．４５ｇ）の撹拌溶液に、２Ｍ炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）、４−カルボキシ−３−メチルフェニルボロン酸（１．２２ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．１７ｇ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．３５ｇ）を添加した。混合物を１時間加熱還流した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。ｐＨ５に達するまで水相に１Ｎ 塩酸を添加した。沈殿した固体を濾過により集め、水、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、０．８ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝2.57 (s, 3H), 6.37 (br. s., 2H), 7.52 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 9.06 (d, 1H), 12.87 (br. s., 1H).

【0188】

中間体例 Ｉｎｔ７．２
４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−ベンズアミド

【化47】

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ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＩｎｔ７．１（０．４２５ｇ）の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム（１．１ｇ）、１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．３１ｇ）およびＨＡＴＵ（１．２１ｇ）を添加した。混合物を室温で６０分間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。残渣を温エタノールを用いて粉末化して、０．５８ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝2.37 (s, 3H), 4.39 (d, 2H), 6.05 (s, 2H), 7.14 (t, 2H), 7.28−7.46 (m, 4H), 7.50−7.66 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.74−8.99 (m, 2H).

【0189】

Ｉｎｔ７．１から出発して、中間体Ｉｎｔ７．３を上記と同様の方法で製造した。

【0190】

中間体例 Ｉｎｔ７．３
４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−メチルベンズアミド

【化48】

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【0191】

中間体例 Ｉｎｔ８．１
４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−クロロ安息香酸

【化49】

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１−プロパノール（１００ｍＬ）中のＩｎｔ１．２（２．０ｇ）の撹拌溶液に、２Ｍ炭酸カリウム溶液（１５ｍＬ）、４−カルボキシ−３−クロロフェニルボロン酸（１．９２ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．２５ｇ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．６６ｇ）を添加した。混合物を１時間加熱還流した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。ｐＨ５に達するまで水相に１Ｎ塩酸を添加した。沈殿した固体を濾過により集め、水、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、１．６ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝6.13 (br. s., 2H), 7.41 (d, 1H), 7.73−7.88 (m, 3H), 7.92 (d, 1H), 9.04 (d, 1H), 13.37 (br. s., 1H).

【0192】

中間体例 Ｉｎｔ８．２
４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ベンズアミド

【化50】

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ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＩｎｔ８．１（０．４２５ｇ）の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム（１．１ｇ）、１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．３８ｇ）およびＨＡＴＵ（１．４０ｇ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。さらに、１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン（９５ｍｇ）およびＨＡＴＵ（２８０ｇ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。固体を濾過により除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌し、混合物をＤＣＭおよびメタノール（１０：１）の混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。残渣を温エタノールを用いて粉末化して、０．３８ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝4.42 (d, 2H), 6.10 (br. s, 2H), 7.09−7.20 (m, 2H), 7.33−7.43 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.77 (ddd, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.94−9.06 (m, 2H).

【0193】

中間体例 Ｉｎｔ９．１
４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシ安息香酸

【化51】

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１−プロパノール（２４ｍＬ）中のＩｎｔ１．２（０．５２ｇ）の撹拌溶液に、２Ｍ炭酸カリウム溶液（３．６ｍＬ）、４−カルボキシ−３−メトキシフェニルボロン酸（０．４８ｇ）、トリフェニルホスフィン（６３ｍｇ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１７０ｍｇ）を添加した。混合物を１時間加熱還流した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。ｐＨ４に達するまで水相に２Ｎ塩酸を添加した。沈殿した固体を濾過により集め、水、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、４６６ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆, 検出シグナル): δ ［ppm］＝3.98 (s, 3H), 4.46 (d, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.07−7.18 (m, 2H), 7.29−7.47 (m, 5H), 7.75−7.88 (m, 2H), 8.72 (t, 1H), 9.03 (dd, 1H).

【0194】

中間体例 Ｉｎｔ９．２
４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシベンズアミド

【化52】

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ＤＭＦ（８．５ｍＬ）中のＩｎｔ９．１（０．３０ｇ）の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム（０．７３ｇ）、１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．２０ｇ）およびＨＡＴＵ（０．８０ｇ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。固体を濾過により除去した。溶媒を真空下で除去した。ジクロロメタンおよびメタノール（１０：１）ならびに重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭおよびメタノール（１０：１）の混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。残渣を温エタノールを用いて粉末化して、０．３６ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.98 (s, 3H), 4.46 (d, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.07−7.18 (m, 2H), 7.29−7.47 (m, 5H), 7.75−7.88 (m, 2H), 8.72 (t, 1H), 9.03 (dd, 1H).

【0195】

中間体例 Ｉｎｔ１０．１
メチル ４−ブロモ−３−メトキシベンゾエート

【化53】

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ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル ４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾエート（１０．０ｇ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１７．９ｇ）およびヨードメタン（９．２ｍｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去して、１０ｇの表題化合物を得て、それをさらに精製することなく用いた。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.67 (d, 1H).

【0196】

中間体例 Ｉｎｔ１０．２
４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸

【化54】

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ＴＨＦ（１３０ｍＬ）、メタノール（４５ｍＬ）および水（４５ｍＬ）中のメチル ４−ブロモ−３−メトキシベンゾエート（１１．２ｇ）の撹拌溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１４０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水を添加し、氷浴で冷却しながらｐＨ４に達するまで１Ｎ塩酸を添加した。沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１０．１ｇの表題化合物を得て、それをさらに精製することなく用いた。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.87 (s, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 13.21 (br. s., 1H).

【0197】

中間体例 Ｉｎｔ１０．３
４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシベンズアミド

【化55】

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ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（１．６５ｇ）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および塩化オキサリル（０．９８ｇ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解した。ヒューニッヒ塩基（３．７ｍＬ）および２−アミノエタノール（０．６５ｇ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルおよびメタノール（１００：１）の混合物を添加し、混合物を塩化アンモニウムの半飽和溶液で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．８７ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, クロロホルム−d): δ ［ppm］＝2.75 (br. s., 1H), 3.56−3.67 (m, 2H), 3.75−3.89 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.74 (br. s., 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.55 (d, 1H).

【0198】

中間体例 Ｉｎｔ１０．４
４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メトキシベンズアミド

【化56】

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ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（１．５ｇ）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および塩化オキサリル（１．０５ｇ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解した。１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１．７ｇ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより１．４５ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.06 (s, 6H), 3.17−3.24 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.52 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.34 (t, 1H).

【0199】

中間体例 Ｉｎｔ１０．５
４−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−メトキシベンズアミド

【化57】

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ＤＣＭ（２２ｍＬ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（１．７ｇ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（１．１９ｇ）を０℃にて添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１．９３ｇ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．９０ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.27 (s, 6H), 3.48 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.85 (t, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.57−7.62 (m, 2H).

【0200】

中間体例 Ｉｎｔ１０．６
４−ブロモ−Ｎ−（２−エトキシエチル）−３−メトキシベンズアミド

【化58】

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ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（１．５５ｇ）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および塩化オキサリル（０．９２ｇ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解した。ヒューニッヒ塩基（３．４ｍＬ）および２−エトキシエタナミン（０．８９ｇ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルを添加し、混合物を塩化アンモニウムの半飽和溶液で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。残渣をジイソプロピルエーテルおよびシクロヘキサンから再結晶させて、１．８ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, クロロホルム−d): δ ［ppm］＝1.22 (t, 3H), 3.54 (q, 2H), 3.58−3.68 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 6.53 (br. s., 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.58 (d, 1H).

【0201】

中間体例 Ｉｎｔ１０．７
４−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド

【化59】

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ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（２．０ｇ）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および塩化オキサリル（１．４ｇ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解した。この混合物をＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２．２４ｇ）のＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）に０℃でゆっくり添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。４Ｎ塩酸水溶液を添加し（１００ｍＬ）、混合物をＤＣＭで洗浄した。ｐＨ８に達するまで水酸化ナトリウム水溶液を水相に添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．２５ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (500MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝2.28 (br. s., 3H), 2.69 (br. s., 2H), 2.96 (s, 3H), 3.05 (br. s., 1H), 3.39 (br. s., 2H), 3.90 (s, 3H), 6.91 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.61 (d, 1H).

【0202】

中間体例 Ｉｎｔ１０．８
Ｎ−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−４−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド

【化60】

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ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＩｎｔ１０．７（７２０ｍｇ）の撹拌溶液に、ピリジン（５８０μＬ）および塩化アセチル（３４０μＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を塩化アンモニウムの半飽和溶液で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．９４ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (500MHz, DMSO−d₆, 80℃, 選択したシグナル): δ ［ppm］＝3.90 (s, 3H), 6.87 (dd, 1H), 7.07 (br. s., 1H), 7.62 (d, 1H).

【0203】

中間体例 Ｉｎｔ１０．９
ｔｅｒｔ−ブチル ｛２−［（４−ブロモ−３−メトキシベンゾイル）（メチル）アミノ］エチル｝メチル−カルバメート

【化61】

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ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のＩｎｔ１０．７（８９０ｍｇ）の撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基（１．５ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７７５ｍｇ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．０ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (500MHz, DMSO−d₆, 80℃): δ ［ppm］＝1.37 (s, 9H), 2.70 (br. s., 3H), 2.95 (s, 3H), 3.35 (br. s., 2H), 3.48 (br. s., 2H), 3.88 (s, 3H), 6.85 (dd, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.59 (d, 1H).

【0204】

中間体例 Ｉｎｔ１０．１０
１−ブロモ−２−メトキシ−４−（メチルスルファニル）ベンゼン

【化62】

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ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン（４．０ｇ）の撹拌溶液に、ナトリウムメタンチオラート（２．７６ｇ）を添加した。混合物を室温で３０分間および８５℃で２時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、２８０ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝2.46 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.74 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).

【0205】

１−ブロモ−２−メトキシ−４−（メチルスルファニル）ベンゼン

【化63】

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ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン（１０．０ｇ）の撹拌溶液に、ナトリウムメタンチオラート（４．４４ｇ）を添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ヨウ化メチル（４．５５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、さらにナトリウムメタンチオラート（４．４４ｇ）を添加した。混合物を６５℃で１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ヨウ化メチル（４．５５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、６．２ｇの表題化合物を、出発物質との２：１混合物として得た。該混合物を精製することなく次工程に用いた。

【0206】

中間体例 Ｉｎｔ１０．１１
１−ブロモ−２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン

【化64】

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クロロホルム（１０ｍＬ）中のＩｎｔ１０．１０（２６５ｍｇ）の撹拌溶液に、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（ｍＣＰＢＡ）（８９０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、２５２ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.22 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.39 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.84 (d, 1H).

【0207】

中間体例 Ｉｎｔ１０．１２
４−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド

【化65】

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ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（２．０ｇ）の撹拌懸濁液に、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１．２６ｇ）、ＨＡＴＵ（３，８７ｇ）、およびＤＩＥＡ（１．７ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。水（３５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（３５０ｍＬ）を添加した。有機相を分け、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、２．５７ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.92 (s, 3H), 4.11 (qd, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 9.19 (t, 1H).

【0208】

中間体例 Ｉｎｔ１０．１３
４−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド

【化66】

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ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（１．０ｇ）の撹拌懸濁液に、２−（メチルスルホニル）エタナミン塩酸塩（１．０９ｇ）、ＨＡＴＵ（１．９７ｇ）、およびＤＩＥＡ（０．８９ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。水（３５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（３５０ｍＬ）を添加した。有機相を分け、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、８０９ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.04 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.63−3.72 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.36 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.84 (t, 1H).

【0209】

中間体例 Ｉｎｔ１１．１
メチル ４−ブロモ−３−エトキシベンゾエート

【化67】

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ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のメチル ４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾエート（６．４ｇ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１１．５ｇ）およびヨードエタン（６．４８ｍｇ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルを添加し、混合物を水で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。残渣を温エタノールを用いて粉末化して、５．７ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.34 (t, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.14 (q, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.70 (d, 1H).

【0210】

中間体例 Ｉｎｔ１１．２
４−ブロモ−３−エトキシ安息香酸

【化68】

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ＴＨＦ（１８０ｍＬ）、メタノール（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中のメチル ４−ブロモ−３−エトキシベンゾエート（１７．３ｇ）の撹拌溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、ｐＨ４に達するまで１Ｎ塩酸を添加した。沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄した。固体をＤＣＭおよびメタノール（１０：１）中に溶解した。溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。残渣を温エーテルを用いて粉末化して、１５．４ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.34 (t, 3H), 4.13 (q, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 13.17 (br. s., 1H).

【0211】

中間体例 Ｉｎｔ１１．３
４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エトキシベンズアミド

【化69】

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ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−エトキシ安息香酸（２．５ｇ）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）および塩化オキサリル（１．４２ｇ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解した。ヒューニッヒ塩基（５．３ｍＬ）および２−メチルプロパン−２−アミン（１．１３ｇ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ＤＣＭおよびメタノール（１００：１）の混合物を添加し、混合物を塩化アンモニウムの半飽和溶液で洗浄した。有機相を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。残渣をイソプロパノールから再結晶させて、２．４ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, クロロホルム−d): δ ［ppm］＝1.38−1.54 (m, 12H), 4.15 (q, 2H), 5.94 (br. s., 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.52 (d, 1H).

【0212】

中間体例 Ｉｎｔ１１．４
４−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−エチルベンズアミド １０１，３

【化70】

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ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−エトキシ安息香酸（３．０ｇ）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）および塩化オキサリル（２．０ｇ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した。エタナミン（１．６ｇ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、２．７ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.08 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 3.17−3.29 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.51 (t, 1H).

【0213】

中間体例 Ｉｎｔ１１．５
４−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド

【化71】

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ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−エトキシ安息香酸（１．６５ｇ）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および塩化オキサリル（１．４５ｇ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解した。ヒューニッヒ塩基（３．５ｍＬ）および２−アミノエタノール（０．６２ｇ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルを添加し、混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．３ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.34 (t, 3H), 3.20−3.33 (m, 2H), 3.40−3.53 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 4.71 (t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.50 (t, 1H).

【0214】

中間体例 Ｉｎｔ１１．６
４−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド

【化72】

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ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−エトキシ安息香酸（１．８ｇ）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）および塩化オキサリル（１．１９ｇ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解した。１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１．９３ｇ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．８ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.06 (s, 6H), 1.34 (t, 3H), 3.21 (d, 2H), 4.14 (q, 2H), 4.51 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.32 (t, 1H).

【0215】

中間体例 Ｉｎｔ１１．７
４−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド

【化73】

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ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−エトキシ安息香酸（１．７ｇ）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および塩化オキサリル（１．５０ｇ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解した。ヒューニッヒ塩基（３．６ｍＬ）および２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（０．９８ｇ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルおよびメタノール（１００：１）を添加し、混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．６６ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.27 (s, 6H), 1.34 (t, 3H), 3.44−3.51 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 4.84 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.57 (br. s, 1H), 7.59 (d, 1H).

【0216】

中間体例 Ｉｎｔ１１．８
４−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド

【化74】

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ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−エトキシ安息香酸（１．０ｇ）の撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．８２ｍＬ）、ジエチルアミン（０．５０ｍＬ）およびＨＡＴＵ（１．８３ｇ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルおよびヘキサン（３：１）の混合物を添加し、混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、８５０ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, クロロホルム−d): δ ［ppm］＝0.98−1.34 (m, 6H), 1.47 (t, 3H), 3.10−3.67 (m, 4H), 4.11 (q, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.54 (d, 1H).

【0217】

中間体例 Ｉｎｔ１１．９
４−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド

【化75】

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ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−エトキシ安息香酸（０．８３ｇ）の撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．６８ｍＬ）、２−エトキシ−Ｎ−エチルエタナミン（０．５０ｍＬ）およびＨＡＴＵ（１．５１ｇ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより、８７０ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝0.90−1.15 (m, 3H), 1.31 (t, 3H), 3.09−3.59 (m, 9H), 4.09 (q, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.02 (br. d, 1H), 7.57 (d, 1H).

【0218】

中間体例 Ｉｎｔ１１．１０
４−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド

【化76】

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ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−エトキシ安息香酸（１．５ｇ）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）および塩化オキサリル（１．０１ｇ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解した。２−（メチルアミノ）エタノール（１．３８ｇ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、次いでアミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．３ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.32 (t, 3H), 2.82−2.98 (m, 3H), 3.15−3.63 (m, 4H), 4.02−4.14 (m, 2H), 4.71−4.84 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.98−7.13 (m, 1H), 7.51−7.63 (m, 1H).

【0219】

中間体例 Ｉｎｔ１１．１１
４−ブロモ−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−エトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド

【化77】

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ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＩｎｔ１０．１０（１．３ｇ）の撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．８８ｍＬ）、イミダゾール（３０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（０．７８ｇ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．４５ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝−0.13−0.11 (m, 6H), 0.81 (d, 9H), 1.31 (t, 3H), 2.92 (br. s., 3H), 3.29−3.82 (m, 4H), 4.08 (q, 2H), 6.75−6.90 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.48−7.66 (m, 1H).

【0220】

中間体例 Ｉｎｔ１１．１２
４−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド

【化78】

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ＴＨＦ（５３ｍＬ）中の４−ブロモ−３−エトキシ安息香酸（１．１ｇ）の撹拌懸濁液に、２−（メチルスルホニル）エタナミン塩酸塩（１．１３ｇ）、ＨＡＴＵ（２．０５ｇ）、およびＤＩＥＡ（０．９２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。水（３５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（３５０ｍＬ）を添加した。有機相を分け、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、８０８ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.38 (t, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.61−3.71 (m, 2H), 4.16 (q, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.82 (t, 1H).

【0221】

中間体例 Ｉｎｔ１１．１３
１−ブロモ−２−エトキシ−４−フルオロベンゼン

【化79】

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ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロフェノール（５．０ｇ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１０．８ｇ）およびヨードエタン（６．１２ｇ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水を添加し、混合物を、酢酸エチルおよびヘキサン（３：１）の混合物で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去して、５．０６ｇの表題化合物を粗生成物として得て、それを精製することなく次工程に用いた。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.31 (t, 3H), 4.08 (q, 2H), 6.71 (td, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H).

【0222】

中間体例 Ｉｎｔ１１．１４
１−ブロモ−２−エトキシ−４−（メチルスルファニル）ベンゼン

【化80】

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ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−エトキシ−４−フルオロベンゼン（２．０ｇ）の撹拌溶液に、ナトリウムメタンチオラート（１．６６ｇ）を添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ヨウ化エチル（１．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．６５ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.24−1.36 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.43 (d, 1H).

【0223】

中間体例 Ｉｎｔ１１．１５
１−ブロモ−２−エトキシ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン

【化81】

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クロロホルム（６５ｍＬ）中のＩｎｔ１１．１４（１．６５ｇ）の撹拌溶液に、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（ｍＣＰＢＡ）（４．４９ｇ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。氷浴中で冷却しながら、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および０．２Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．３５ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.35 (t, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.84 (d, 1H).

【0224】

中間体例 Ｉｎｔ１１．１６
１−ブロモ−２−エトキシ−４−（エチルスルファニル）ベンゼン

【化82】

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ＤＭＦ（１９ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−エトキシベンゼン（２．０ｇ）の撹拌溶液に、ナトリウムエタンチオラート（１．６６ｇ）を添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより２．０２ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.20 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 2.96 (q, 2H), 4.08 (q, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).

【0225】

中間体例 Ｉｎｔ１１．１７
１−ブロモ−２−エトキシ−４−（エチルスルホニル）ベンゼン

【化83】

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クロロホルム（７５ｍＬ）中のＩｎｔ１１．１６（２．０ｇ）の撹拌溶液に、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（ｍＣＰＢＡ）（５．１５ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。氷浴中で冷却しながら、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および０．２Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．７１ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.07 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 3.31 (q, 2H), 4.20 (q, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.85 (d, 1H).

【0226】

中間体例 Ｉｎｔ１２．１
メチル ４−ブロモ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾエート

【化84】

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マイクロ波チューブ中、アセトニトリル（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル ４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾエート（２．５ｇ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．９３ｇ）および２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタン−スルホナート（２．７９ｇ）を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中、１５０℃まで３０分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルを添加し、混合物を水で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。残渣をエタノールから再結晶させて、１．２ｇの表題化合物を得た。母液を真空下で濃縮し、アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィー、その後のメタノールおよび水からの再結晶により精製して、さらに０．６４ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, クロロホルム−d): δ ［ppm］＝3.93 (s, 3H), 4.47 (q, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.58−7.70 (m, 2H).

【0227】

中間体例 Ｉｎｔ１２．２
４−ブロモ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸

【化85】

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ＴＨＦ（３０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のＩｎｔ１２．１（１．８３ｇ）の撹拌溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１８ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、ｐＨ４に達するまで２Ｎ塩酸を添加した。沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄した。固体をトルエンに懸濁し、真空下で濃縮した。残渣をヘキサンを用いて粉末化して、１．６ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝4.95 (q, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 13.29 (br. s., 1H).

【0228】

中間体例 Ｉｎｔ１２．３
４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド

【化86】

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ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のＩｎｔ１２．２（１．５３ｇ）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）および塩化オキサリル（０．９７ｇ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解した。ヒューニッヒ塩基（２．７ｍＬ）および２−アミノエタノール（０．４７ｇ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルを添加し、混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．５０ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.24−3.35 (m, 2H), 3.42−3.52 (m, 2H), 4.73 (t, 1H), 4.89 (q, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.50 (t, 1H).

【0229】

中間体例 Ｉｎｔ１２．４
４−ブロモ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド

【化87】

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ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（２．０ｇ）の撹拌懸濁液に、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．９９ｇ）、ＨＡＴＵ（３．０５ｇ）、およびＤＩＥＡ（１．０３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。水（３５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（３５０ｍＬ）を添加した。有機相を分け、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、２．４２ｇの表題化合物を無色固体として得た。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝4.13 (qd, 2H), 4.95 (q, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 9.17 (t, 1H).

【0230】

中間体例 Ｉｎｔ１２．５
４−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズ−アミド

【化88】

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ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（１．８ｇ）の撹拌懸濁液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．８５ｇ）、ＨＡＴＵ（２．７５ｇ）、およびＤＩＥＡ（１．２３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。水（３５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（３５０ｍＬ）を添加した。有機相を分け、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．９７ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.31 (s, 6H), 3.52 (d, 2H), 4.88 (t, 1H), 4.94 (q, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.70 (d, 1H).

【0231】

中間体例 Ｉｎｔ１２．６
４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド

【化89】

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ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（１．８ｇ）の撹拌懸濁液に、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（０．８５ｇ）、ＨＡＴＵ（２．７５ｇ）、およびＤＩＥＡ（１．２３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。水（３５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（３５０ｍＬ）を添加した。有機相を分け、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、２．２ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.10 (s, 6H), 3.26 (d, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.95 (q, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.36 (t, 1H).

【0232】

中間体例 Ｉｎｔ１２．７
１−ブロモ−４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン

【化90】

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マイクロ波管中、アセトニトリル（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（８．５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロフェノール（１．５ｇ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．１ｇ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（２．３７ｇ）を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中で３０分間、１５０℃まで加熱した。第二のマイクロ波管中、同様の反応を繰り返した。両方の混合物を合わせた。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）を添加し、混合物を水で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、４．０ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, クロロホルム−d): δ ［ppm］＝4.39 (q, 2H), 6.62−6.78 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H).

【0233】

中間体例 Ｉｎｔ１２．８
１−ブロモ−４−（メチルスルファニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン

【化91】

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ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＩｎｔ１２．７（４．０ｇ）の撹拌溶液に、ナトリウムメタンチオラート（１．０ｇ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去して、３．８ｇの粗表題化合物を得て、それを精製することなく次工程に用いた。
¹H−NMR (300MHz, クロロホルム−d): δ ［ppm］＝2.48 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 6.78−6.88 (m, 2H), 7.46 (d, 1H).

【0234】

中間体例 Ｉｎｔ１２．９
１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン

【化92】

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クロロホルム（１００ｍＬ）中のＩｎｔ１２．８（３．８ｇ）の撹拌溶液に、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（ｍＣＰＢＡ）（８．４８ｇ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。氷浴中で冷却しながら、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および０．２Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を０．２Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをエーテルを用いて粉末化して、２．１ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, クロロホルム−d): δ ［ppm］＝3.06 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H).

【0235】

中間体例 Ｉｎｔ１３．１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアミド

【化93】

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３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸（ＷＯ２００６／１８３２５）（３．００ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（９９７ｍｇ）、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（１．７６ｇ）、およびＨＡＴＵ（５．１８ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、それを酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム溶液、緩衝溶液（ｐＨ２）、および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配４：１ないし１：１）により精製して、２．５ｇ（６０％収率、８８％純度）の表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.35 (s, 9H), 7.00 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.68−7.72 (m, 2H), 10.49 (br. s, 1H).

【0236】

中間体例 Ｉｎｔ１３．２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド

【化94】

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Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアミド（Ｉｎｔ１３．１）（１．２０ｇ）を、ＤＭＦ（７．８ｍＬ）およびアセトニトリル（０．３ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（１．０４ｇ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（９１６ｍｇ）を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中で３分間、１５０℃まで加熱した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、１．４３ｇ（９３％）の表題化合物を白色結晶として得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.38 (s, 9H), 4.91 (q, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.78 (br. s, 1H), 7.87 (d, 1H).

【0237】

中間体例 Ｉｎｔ１４．１
Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアミド

【化95】

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３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸（ＷＯ２００６／１８３２５）（３．００ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、６．８ｍＬ）に溶解し、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（１．７６ｇ）およびＨＡＴＵ（５．１８ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、それを酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１／２飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭを用いて粉末化し、沈殿を吸引濾過により集めて、１．６７ｇ（４９％収率）の表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.10 (t, 3H), 3.20−3.28 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.42 (t, 1H), 10.52 (br. s, 1H).

【0238】

中間体例 Ｉｎｔ１４．２
Ｎ−エチル−４−ヨード−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド

【化96】

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Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアミド（Ｉｎｔ１４．１）（１．００ｇ）をＤＭＦ（７．１ｍＬ）およびアセトニトリル（０．２９ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（９５０ｍｇ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（８３７ｍｇ）を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中で３０分間、１５０℃まで加熱した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、１．２５ｇ（９８％）の表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.13 (t, 3H), 3.25−3.33 (m, 2H), 4.89 (q, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.51 (t, 1H).

【0239】

中間体例 Ｉｎｔ１５．１
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアミド

【化97】

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３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸（ＷＯ２００６／１８３２５）（１０．０ｇ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物中に溶解し、０℃まで冷却した。塩化オキサリル（７．２１ｇ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。その後、ジエチルアミン（６．９３ｇ）を添加し、混合物を室温まで温め、１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を緩衝溶液（ｐＨ２）、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。表題化合物（８．４０ｇ、６６％）を油状物として得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.07 (br. s, 6H), 3.16 (br. s, 2H), 3.39 (br. s, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 10.56 (br. s, 1H).

【0240】

中間体例 Ｉｎｔ１５．２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヨード−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド

【化98】

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Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアミド（Ｉｎｔ１５．１）（１．００ｇ）を、ＤＭＦ（６．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．２６ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（８６６ｍｇ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（７６４ｍｇ）を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中で３０分間、１５０℃まで加熱した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、１．２５ｇ（９９％）の表題化合物を油状物として得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝0.99−1.18 (m, 6H), 3.11−3.22 (m, 2H), 3.36−3.47 (m, 2H), 4.89 (q, 2H), 6.79 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.86 (d, 1H).

【0241】

中間体例 Ｉｎｔ１５．３
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヨード−３−プロポキシベンズアミド

【化99】

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Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアミド（Ｉｎｔ１５．１）（６３０ｍｇ）を、ＤＭＦ（４．２ｍＬ）およびアセトニトリル（０．１７ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（５４６ｍｇ）および１−ヨードプロパン（３５２ｍｇ）を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中で３０分間、１５０℃まで加熱した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、６７０ｍｇ（９４％）の表題化合物を油状物として得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.00−1.18 (m, 6H), 1.03 (t, 3H), 1.69−1.80 (m, 2H), 3.10−3.25 (m, 2H), 3.35−3.47 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).

【0242】

中間体例 Ｉｎｔ１５．４
３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヨードベンズアミド

【化100】

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Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアミド（Ｉｎｔ１５．１）（６１８ｍｇ）を、ＤＭＦ（２．７ｍＬ）およびアセトニトリル（０．１ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（５３５ｍｇ）および１−（ブロモメチル）シクロプロパン（２７５ｇ）を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中で３０分間、１５０℃まで加熱した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、４９８ｍｇ（６３％）の表題化合物を油状物として得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝0.34−0.40 (m, 2H), 0.54−0.60 (m, 2H), 0.99−1.08 (m, 3H), 1.09−1.16 (m, 3H), 1.17−1.28 (m, 1H), 3.09−3.23 (m, 2H), 3.35−3.45 (m, 2H), 3.94 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).

【0243】

中間体例 Ｉｎｔ１５．５
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヨード−３−イソプロポキシベンズアミド

【化101】

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Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアミド（Ｉｎｔ１５．１）（４００ｍｇ）を、ＤＭＦ（２．７ｍＬ）およびアセトニトリル（０．１０ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（３４６ｍｇ）および２−ヨードプロパン（２２４ｍｇ）を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中で３０分間、１５０℃まで加熱した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、４２５ｍｇ（９２％）の表題化合物を油状物として得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.00−1.18 (m, 6H), 1.29 (d, 6H), 3.11−3.25 (m, 2H), 3.34−3.47 (m, 2H), 4.72 (spt, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).

【0244】

中間体例 Ｉｎｔ１５．６
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヨード−３−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド

【化102】

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Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアミド（Ｉｎｔ１５．１）（４２３ｍｇ）を、ＤＭＦ（２．８ｍＬ）およびアセトニトリル（０．１１ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（２６６ｍｇ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１９３ｍｇ）を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中で３０分間、１５０℃まで加熱した。その後、さらに１−ブロモ−２−メトキシエタン（１９３ｍｇ）を添加し、混合物をさらに３０分間加熱した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、４７０ｍｇ（９４％）の表題化合物を油状物として得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝0.98−1.19 (m, 6H), 3.10−3.24 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.36−3.47 (m, 2H), 3.68−3.71 (m, 2H), 4.17−4.20 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.81 (d, 1H).

【0245】

中間体例 Ｉｎｔ１６．１
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンゾイル）（メチル）アミノ］−エチル｝メチルカルバメート

【化103】

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中間体Ｉｎｔ３．４およびｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（４−ブロモ−３−メトキシベンゾイル）（メチル）アミノ］エチル｝メチルカルバメート（Ｉｎｔ１０．９）から出発して、中間体例Ｉｎｔ１６．１を、実施例１１．２の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (500MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.34−1.43 (m, 9H), 2.71 (br. s., 3H), 3.00 (s, 3H), 3.34−3.43 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.97−7.04 (m, 2H), 7.09−7.16 (m, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.71 (s, 4H), 7.86−7.95 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 9.00 (d, 1H), 10.03 (s, 1H).

【0246】

中間体例 Ｉｎｔ１６．２
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［｛４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシベンゾイル｝（メチル）アミノ］−エチル｝メチルカルバメート

【化104】

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中間体Ｉｎｔ５．２およびｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（４−ブロモ−３−メトキシ−ベンゾイル）（メチル）アミノ］エチル｝メチルカルバメート（Ｉｎｔ１０．９）から出発して、中間体例Ｉｎｔ１６．２を、実施例２．５の製造と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (500MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.32−1.43 (m, 9H), 2.72 (br. s., 3H), 3.00 (s, 3H), 3.34−3.42 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.50 (d, 2H), 6.97−7.05 (m, 2H), 7.08−7.16 (m, 2H), 7.35−7.43 (m, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.85−7.92 (m, 2H), 7.94−8.04 (m, 4H), 8.30 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 9.15 (d, 1H).

【0247】

中間体例 Ｉｎｔ１６．３
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−｛２−［（２−エトキシ−４−ニトロフェニル）アミノ］［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝ベンズアミド

【化105】

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密封管中、トルエン（３．０ｍＬ）およびＮＭＰ（０．３ｍＬ）中のＩｎｔ５．４（１０３ｍｇ）の撹拌懸濁液に、１−ブロモ−２−エトキシ−４−ニトロベンゼン（１２４ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノ−エチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２８ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１６ｍｇ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６１ｍｇ）を添加した。フラスコを２回脱気し、アルゴンを再充填した。混合物を、油浴を用いて１３０℃まで２時間加熱した。水を添加し、反応混合物を、ＤＣＭおよびメタノール（１００：１）の混合物で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１５０ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝0.11−0.28 (m, 2H), 0.33−0.47 (m, 2H), 0.93−1.10 (m, 1H), 1.44 (t, 3H), 3.14 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 7.74 (dd, 2H), 7.85−8.00 (m, 5H), 8.05 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.29 (s, 1H).

【0248】

中間体例 Ｉｎｔ１６．４
４−｛２−［（４−アミノ−２−エトキシフェニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド

【化106】

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エタノール（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＩｎｔ１６．３（２１０ｍｇ）の撹拌溶液にラネーニッケル（３．０ｍｇ）を添加し、混合物を、水素雰囲気下、室温にて２０時間撹拌した。触媒を濾過により取り除き、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより、３１ｍｇの表題化合物を得た。
ＭＷ：４４２，５２；ＭＳ（ＥＳＩ） 実測値：［Ｍ＋１］ ４４３．

【0249】

中間体例 Ｉｎｔ１７．１
１−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロベンゼン

【化107】

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ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロフェノール（２１．０ｇ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（１０７．５ｇ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（５２．３ｇ）および水（２９．４ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた溶液をペンタンで抽出した（４ｘ４００ｍＬ）。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去して、７．１４ｇの表題化合物を粗生成物として得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより、３．２ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝7.10−7.16 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.33−7.36 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H).

【0250】

中間体例 Ｉｎｔ１７．２
１−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−（メチルスルファニル）ベンゼン

【化108】

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ＤＭＦ（９．５ｍＬ）中のＩｎｔ１７．１（１．０ｇ）の撹拌溶液に、ナトリウムメタンチオラート（４６０ｍｇ）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、８５０ｍｇの表題化合物を得た。

【0251】

中間体例 Ｉｎｔ１７．３
１−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン

【化109】

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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ１７．２（８１２ｍｇ）の撹拌溶液に、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（ｍＣＰＢＡ）（２．２３ｇ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウム水溶液（１０％）で２回洗浄し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、６３３ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.29 (s, 3H), 7.46 (t, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.06 (d, 1H).

【0252】

中間体例 Ｉｎｔ１７．４
１−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−（エチルスルファニル）ベンゼン

【化110】

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ＤＭＦ（４．７５ｍＬ）中のＩｎｔ１７．１（５００ｍｇ）の撹拌溶液に、ナトリウムエタンチオラート（２７６ｍｇ）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、３０２ｍｇの表題化合物を得た。

【0253】

中間体例 Ｉｎｔ１７．５
１−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−（エチルスルホニル）ベンゼン

【化111】

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ＤＣＭ（２．８ｍＬ）中のＩｎｔ１７．４（２８５ｍｇ）の撹拌溶液に、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（ｍＣＰＢＡ）（６２５ｇ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウム水溶液（１０％）で２回洗浄し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、２７５ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.12 (t, 3H), 3.38 (q, 2H), 7.26−7.66 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.07 (d, 1H).

【0254】

中間体例 Ｉｎｔ１８．１
１−ブロモ−２−（シクロプロピルオキシ）−４−フルオロベンゼン

【化112】

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マイクロ波管中、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロフェノール（１．０ｇ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（５．０ｇ）、ヨウ化カリウム（１３０ｍｇ）およびブロモシクロプロパン（１．８２ｇ）を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中、１８０℃で１時間または２００℃で１時間および２２０℃で１時間加熱した。酢酸エチルを添加し、混合物を水で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．１４ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝0.62−0.88 (m, 4H), 3.90−4.00 (m, 1H), 6.77 (td, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.48−7.63 (m, 1H).

【0255】

中間体例 Ｉｎｔ１８．２
１−ブロモ−２−（シクロプロピルオキシ）−４−（メチルスルファニル）ベンゼン

【化113】

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ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＩｎｔ１８．１（１．４ｇ）の撹拌溶液に、ナトリウムメタンチオラート（５４６ｍｇ）を添加した。混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．１７ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝0.59−0.85 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.95 (tt, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.43 (d, 1H).

【0256】

中間体例 Ｉｎｔ１８．３
１−ブロモ−２−（シクロプロピルオキシ）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン

【化114】

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クロロホルム（４５ｍＬ）中のＩｎｔ１８．２（１．１５ｇ）の撹拌溶液に、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（ｍＣＰＢＡ）（２．９８ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。氷浴中で冷却しながら、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および０．２Ｍ チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、０．９１ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝0.66−0.93 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 4.09 (tt, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.84 (d, 1H).

【0257】

Ｉｎｔ１０．２から出発して、以下の中間体化合物を上記と同様の方法で製造した。

【化115】

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【化116】

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【0258】

中間体例 Ｉｎｔ１０．２２．０１
１−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−（メチルスルファニル）ベンゼン

【化117】

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ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のナトリウムメタンチオラート（０．４７ｇ）の撹拌溶液に、０℃にて、１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−メトキシベンゼン（１．５ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．４６ｇの表題化合物を得た。

【0259】

中間体例 Ｉｎｔ１０．２２．０２
１−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン

【化118】

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クロロホルム（１０ｍＬ）中のＩｎｔ１０．２２．０１（４８５ｍｇ）の撹拌溶液に、０℃にて、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（ｍＣＰＢＡ）（１．３０ｇ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液およびチオ硫酸二ナトリウムの溶液を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、３１１ｍｇの表題化合物を得た。

【0260】

中間体例 Ｉｎｔ１０．２３
１−ブロモ−２−メトキシ−４−（メチルスルフィニル）ベンゼン

【化119】

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ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＩｎｔ１０．１０（４．３０ｇ）の撹拌溶液に、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（ｍＣＰＢＡ）（４．１３ｇ；純度：７７％ｗ／ｗ）を０℃にて添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、２．４３ｇの表題化合物を得た。

【0261】

中間体例 Ｉｎｔ１０．２４
１−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−（メチルスルフィニル）ベンゼン

【化120】

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クロロホルム（６０ｍＬ）中のＩｎｔ１０．２２．０１（１．４５ｇ）の撹拌溶液に、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（ｍＣＰＢＡ）（１．２９ｇ；純度：７７％ｗ／ｗ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液およびチオ硫酸二ナトリウムの溶液を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、９５０ｍｇの表題化合物を得た。

【0262】

中間体例 Ｉｎｔ１０．２５．０１
Ｎ−［（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

【化121】

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ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のＩｎｔ１０．２３（１．６ｇ）の撹拌溶液に、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．６０ｇ）、ヨウ化マグネシウム（１．１４ｇ）およびジアセトキシ（フェニル）−λ^３−ヨーダン（３．４１ｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンで充填した。混合物を室温で５分間撹拌した。酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（１４２ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．９７ｇの表題化合物を得た。

【0263】

中間体例 Ｉｎｔ１０．２５．０２
１−ブロモ−２−メトキシ−４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ベンゼン

【化122】

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メタノール（５０ｍＬ）中のＩｎｔ１０．２５．０１（１．９５ｇ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．５０ｇ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去して、１．３６ｇの表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。

【0264】

中間体例 Ｉｎｔ１０．２５．０３
ｔｅｒｔ−ブチル［（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）（メチル）オキシド−λ^６−スルファニリデン］−カルバメート

【化123】

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ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＩｎｔ１０．２５．０２（８５０ｍｇ）の撹拌懸濁液に、水素化ナトリウム（油中６０％ｗ／ｗ；１９３ｍｇ）を０℃で添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４０ｇ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより、８９０ｍｇの表題化合物を得た。

【0265】

中間体例 Ｉｎｔ１０．２５．０４
ｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート

【化124】

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トルエン（１０ｍＬ）およびＮＭＰ（５ｍＬ）中のＩｎｔ３．４（３５０ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ１０．２５．０３（５２９ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（８０ｍｇ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（４７ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で５分間撹拌した。粉末リン酸カリウム（１．０３ｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより、固体を得て、それをエタノールを用いて粉末化して、４３８ｍｇの表題化合物を得た。

【0266】

中間体例 Ｉｎｔ１０．２５．０５
ｔｅｒｔ−ブチル［｛４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］カルバメート

【化125】

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トルエン（３ｍＬ）およびＮＭＰ（１．５ｍＬ）中のＩｎｔ５．２（１００ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ１０．２５．０３（１５１ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２３ｍｇ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１３ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で５分間撹拌した。粉末リン酸カリウム（２９３ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を１時間加熱還流した。反応混合物をアミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをエタノールを用いて粉末化して、１５３ｍｇの表題化合物を得た。

【0267】

中間体例 Ｉｎｔ１０．２６
４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンゼンスルホンアミド

【化126】

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ＤＭＦ（４．６ｍＬ）中の塩化４−ブロモ−３−メトキシベンゼンスルホニル（３５０ｍｇ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．２６ｍＬ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した。反応混合物の蒸発後、得られた残渣を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）の間に分配させた。有機相を分け、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、３１５ｍｇの表題化合物を得た。

【0268】

中間体例 Ｉｎｔ１０．２７．０１
１−ブロモ−４−（クロロメチル）−２−メトキシベンゼン

【化127】

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ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノール（６６０ｍｇ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５９ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（０．３６ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１６撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、７００ｍｇの表題化合物を得た。

【0269】

中間体例 Ｉｎｔ１０．２７．０２
２−［（４−ブロモ−３−メトキシベンジル）（エチル）アミノ］−２−メチルプロパン−１−オール

【化128】

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ＤＭＦ（１７ｍＬ）中のＩｎｔ１０．２７．０１（７００ｍｇ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．２３ｇ）、ヨウ化カリウム（５０ｍｇ）および２−（エチルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール塩酸塩（０．６９ｇ）を添加した。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、室温で６０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水を添加し、混合物をＤＣＭおよびメタノール（１００：１混合物）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、９００ｍｇの表題化合物を得た。

【0270】

中間体例 Ｉｎｔ１０．２８．０１
［（４−ブロモ−３−メトキシベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン

【化129】

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ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノール（１．８ｇ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ）、イミダゾール（５６ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（１．５ｇ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルおよびヘキサン（１：１混合物）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、２．７ｇの表題化合物を得た。

【0271】

中間体例 Ｉｎｔ１０．２８．０２
Ｎ−［４−（２−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］−アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−アセトアミド

【化130】

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トルエン（４ｍＬ）およびＮＭＰ（１ｍＬ）中のＩｎｔ３．４（１００ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ１０．２８．０１（１８３ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２３ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１３ｍｇ）および粉末リン酸カリウム（２９３ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を２時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を粗生成物として得て（１００ｍｇ）、それを精製することなく次工程（脱保護）に用いた。

【0272】

中間体例 Ｉｎｔ１０．２８．０３
４−（２−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド

【化131】

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トルエン（４ｍＬ）およびＮＭＰ（１ｍＬ）中のＩｎｔ５．２（１００ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ１０．２８．０１（１８３ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２３ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１３ｍｇ）および粉末リン酸カリウム（２９３ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を２時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を粗生成物として得て（１２０ｍｇ）、それを精製することなく次工程（脱保護）に用いた。

【0273】

中間体例 Ｉｎｔ１０．２９
２−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）プロパン−２−オール

【化132】

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ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＩｎｔ１０．１（５．３ｇ）の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロマイド（２１．５ｍＬ；ｃ＝３．０Ｍ）を室温にて添加し、混合物を１時間加熱還流した。塩化アンモニウムの半飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、３．０９ｇの表題化合物を得た。

【0274】

Ｉｎｔ１１．２から出発して、以下の中間体を上記の方法と同様に製造した。

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

【0275】

Ｉｎｔ１２．２から出発して、以下の中間体を上記と同様の方法で製造した。

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

【0276】

Ｉｎｔ１２．８から開始して、以下の中間体を上記の方法と同様の方法で製造した。

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

【0277】

中間体例 Ｉｎｔ１５．０７．０１
エチル ４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート

【化136】

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エタノール（１００ｍＬ）中の４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（５．０ｇ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（２．４７ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を３時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、混合物を重炭酸ナトリウムの半飽和溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去して、４．８１ｇの表題化合物を得て、それを精製することなく次工程に用いた。

【0278】

中間体例 Ｉｎｔ１５．０７．０２
エチル ４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート

【化137】

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濃臭化水素酸（５３ｍＬ）中のＩｎｔ１５．０７．０１（４．８ｇ）の撹拌溶液に、５℃にて、９．０ｍＬの３Ｍ硝酸ナトリウム溶液を添加した。混合物を１０分間撹拌し、臭化銅（１）（２．７６ｇ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、水（１２５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、４．１ｇの表題化合物を得た。

【0279】

中間体例 Ｉｎｔ１５．０７．０３
４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸

【化138】

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エタノール（１５０ｍＬ）中のＩｎｔ１５．０７．０２（４．１ｇ）の撹拌溶液に、９．８ｍＬの２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加し、該溶液を室温で２時間撹拌した。ｐＨ３に達するまで塩酸水溶液を添加した。約１００ｍＬの溶媒を真空下で除去し、水を添加し、残渣を酢酸エチルで抽出した。溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去して、３．４ｇの表題化合物を得て、それを精製することなく次工程に用いた。

【0280】

中間体例 Ｉｎｔ１５．０７．０４
４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド

【化139】

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ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のＩｎｔ１５．０７．０３（１．５０ｇ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）および塩化オキサリル（０．８５ｇ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解した。濃アンモニア水溶液（２．０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．３２ｇの表題化合物を得た。

【0281】

Ｉｎｔ１７．１から出発して、以下の中間体を上記の方法と同様の方法により製造した。

【化140】

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【0282】

４−ブロモ−３−メチル安息香酸から出発して、以下の中間体を上記の方法と同様の合成法により製造した。

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

【0283】

１−ブロモ−２−メチル−４−（メチルスルファニル）ベンゼンから出発して、以下の中間体を上記の方法と同様の方法により製造した。

【化142】

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【0284】

中間体例 Ｉｎｔ１５．１７．０１
５−ブロモ−２−エテニル−４−メチルピリジン

【化143】

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１−プロパノール（２００ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（５．１ｇ）の撹拌溶液に、２Ｍ炭酸カリウム溶液（３０ｍＬ）、２，４，６−トリビニルボロキシン−ピリジン複合体（２．０ｇ）、トリフェニルホスフィン（２１９ｍｇ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１．４０ｇ）を添加した。混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルおよびヘキサン（１：１混合物）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．６６ｇの表題化合物を得た。

【0285】

中間体例 Ｉｎｔ１５．１７．０２
カリウム ５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−カルボキシラート

【化144】

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アセトン（６５ｍＬ）および水（６５ｍＬ）中のＩｎｔ１５．１７．０１（１．６６ｇ）の撹拌溶液に、過マンガン酸カリウム（２．６５ｇ）を添加した。混合物を室温で６０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去して、２．４ｇの表題化合物を粗生成物として得て、それを精製することなく次工程に用いた。

【0286】

中間体例 Ｉｎｔ１５．１７．０３
メチル ５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−カルボキシラート

【化145】

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メタノール（９０ｍＬ）中の粗生成物Ｉｎｔ１５．１７．０２（２．４ｇ）の撹拌懸濁液に、塩化チオニル（２．０１ｍＬ）を添加した。混合物を２時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．０ｇの表題化合物を得た。

【0287】

中間体例 Ｉｎｔ１５．１７．０４
５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−カルボン酸

【化146】

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ＴＨＦ（２０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のＩｎｔ１５．１７．０３（１．０ｇ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム水溶液（６．１ｍＬ；ｃ＝１Ｍ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ｐＨ４に達するまで塩酸水溶液を添加した。混合物を、連続液体／液体抽出機（Normag Labor− und Prozesstechnik GmbH, Ilmenau, Germany）を用いてクロロホルムで１６時間抽出した。溶媒を真空下で除去して、８７０ｍｇの表題化合物を得た。

【0288】

Ｉｎｔ１５．１７．０４から出発して、以下の中間体を上記の方法と同様の方法で製造した。

【化147】

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【0289】

１−ブロモ−２−フルオロ−４−（メチルスルファニル）ベンゼンから出発して、以下の中間体を上記の方法と同様の方法で製造した。

【化148】

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【0290】

実施例
本発明の化合物
実施例０１．１
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド

【化149】

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トルエン（３．５ｍＬ）およびＮＭＰ（０．５ｍＬ）中のＩｎｔ３．４（１５０ｍｇ）の撹拌懸濁液に、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メトキシベンズアミド（２３７ｍｇ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（１９ｍｇ）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２６ｍｇ）を添加した。フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で５分間撹拌した。炭酸セシウム（４０５ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填し、混合物を２０時間加熱還流した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをシクロヘキサンを用いて粉末化して、２７ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR(300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.10(t, 6H), 3.33(br. s, 4H), 3.64(s, 2H), 3.87(s, 3H), 6.91−7.00(m, 2H), 7.13(t, 2H), 7.34(dd, 2H), 7.57−7.77(m, 5H), 7.90(dd, 1H), 8.17(s, 1H), 8.27(d, 1H), 9.09(s, 1H), 10.27(s, 1H).

【0291】

中間体Ｉｎｔ３．４から出発して、実施例０１．２ないし実施例０１．５の化合物を、実施例０１．１の製造方法と同様の方法により製造した。

【0292】

実施例０１．２
Ｎ−（４−｛２−［（４−シアノ−２−メトキシフェニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド

【化150】

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¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.64 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.13 (s, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.39−7.49 (m, 2H), 7.63−7.77 (m, 5H), 7.93 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 10.28 (s, 1H).
出発物質：中間体Ｉｎｔ３．４；４−ブロモ−３−メトキシベンゾニトリル

【0293】

実施例０１．３
Ｎ−（４−｛２−［（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド

【化151】

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¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.37 (t, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 6.76 (td, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.64−7.74 (m, 4H), 7.87 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.08−8.18 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
出発物質：中間体Ｉｎｔ３．４；１−ブロモ−２−エトキシ−４−フルオロベンゼン

【0294】

実施例０１．４
Ｎ−エチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド

【化152】

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¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.10 (t, 3H), 3.19−3.29 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.44−7.52 (m, 2H), 7.59−7.78 (m, 5H), 7.91 (dd, 1H), 8.21−8.35 (m, 3H), 9.11 (d, 1H), 10.28 (s, 1H).
出発物質：中間体Ｉｎｔ３．４；市販の４−ブロモ−Ｎ−エチル−３−メトキシベンズアミド

【0295】

実施例０１．５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド

【化153】

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¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.36 (s, 9H), 3.64 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.39−7.50 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.60−7.78 (m, 5H), 7.91 (dd, 1H), 8.13−8.39 (m, 2H), 9.10 (d, 1H), 10.28 (s, 1H).
出発物質：中間体Ｉｎｔ３．４；市販の４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンズアミド

【0296】

実施例０１．６
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシベンズアミド

【化154】

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密封管中、トルエン（４．０ｍＬ）およびＮＭＰ（０．４ｍＬ）中のＩｎｔ３．４（１００ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ１０．３（１１４ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２３ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１３ｍｇ）、および粉末リン酸カリウム（２９４ｍｇ）を添加した。フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を油浴を用いて１３０℃で２時間加熱した。水を添加し、反応混合物をＤＣＭおよびメタノール（１００：１）の混合物で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを温エタノールを用いて粉末化して、４０ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.30−3.36 (m, 2H), 3.41−3.54 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.72 (t, 1H), 7.06−7.19 (m, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.46−7.55 (m, 2H), 7.59−7.78 (m, 5H), 7.91 (dd, 1H), 8.21−8.37 (m, 3H), 9.11 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).

【0297】

中間体Ｉｎｔ３．４から出発して、実施例０１．７ないし実施例０１．１１の化合物を、実施例０１．６の製造方法と同様の方法により製造した。

【0298】

実施例０１．７
Ｎ−（２−エトキシエチル）−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド

【化155】

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¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.09 (t, 3H), 3.34−3.50 (m, 6H), 3.64 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.13 (t, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.47−7.54 (m, 2H), 7.61−7.76 (m, 5H), 7.91 (dd, 1H), 8.23−8.34 (m, 2H), 8.39 (t, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
出発物質：中間体Ｉｎｔ３．４；４−ブロモ−Ｎ−（２−エトキシエチル）−３−メトキシベンズアミド（Ｉｎｔ１０．６）。

【0299】

実施例０１．８
３−エトキシ−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド

【化156】

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¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.42 (t, 3H), 3.24−3.35 (m, 2H), 3.42−3.53 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.70 (t, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.45−7.54 (m, 2H), 7.59−7.78 (m, 5H), 7.91 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.23−8.36 (m, 2H), 9.11 (s, 1H), 10.27 (s, 1H).
出発物質：中間体Ｉｎｔ３．４；４−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（Ｉｎｔ１１．５）。

【0300】

実施例０１．９
３−エトキシ−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド

【化157】

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¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.29 (s, 6H), 1.42 (t, 3H), 3.49 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.92 (t, 1H), 7.06−7.19 (m, 2H), 7.27−7.50 (m, 5H), 7.58−7.77 (m, 5H), 7.91 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
出発物質：中間体Ｉｎｔ３．４；４−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド（Ｉｎｔ１１．７）。

【0301】

実施例０１．１０
３−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド

【化158】

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¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆, 検出シグナル): δ ［ppm］＝1.09 (t, 6H), 1.39 (t, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 6.89−6.99 (m, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.29−7.39 (m, 2H), 7.58−7.76 (m, 5H), 7.90 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
出発物質：中間体Ｉｎｔ３．４；４−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド（Ｉｎｔ１１．８）。

【0302】

実施例０１．１１
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド

【化159】

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¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.25−3.37 (m, 2H), 3.49 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.73 (t, 1H), 4.89 (q, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.27−7.42 (m, 2H), 7.54−7.78 (m, 7H), 7.92 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.25−8.40 (m, 2H), 9.12 (d, 1H), 10.28 (s, 1H).
出発物質：中間体Ｉｎｔ３．４；４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド（Ｉｎｔ１２．３）。

【0303】

実施例０１．１２
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メトキシベンズアミド

【化160】

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トルエン（３．０ｍＬ）およびＮＭＰ（１．０ｍＬ）中のＩｎｔ３．４（１００ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ１０．４（１６７ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２３ｍｇ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１３ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で５分間撹拌した。粉末リン酸カリウム（２９４ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を２時間加熱還流した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをエタノールから再結晶して、１０６ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.08 (s, 6H), 3.23 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.58 (s, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.48−7.57 (m, 2H), 7.60−7.77 (m, 5H), 7.91 (dd, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.23−8.39 (m, 2H), 9.11 (d, 1H), 10.30 (s, 1H).

【0304】

中間体Ｉｎｔ３．４から出発して、実施例０１．１３ないし実施例０１．１８の化合物を、実施例０１．１２の製造方法と同様の方法により製造した。

【0305】

実施例０１．１３
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−メトキシ−ベンズアミド

【化161】

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¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.29 (s, 6H), 3.49 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.93 (t, 1H), 7.06−7.18 (m, 2H), 7.29−7.49 (m, 5H), 7.60−7.77 (m, 5H), 7.90 (dd, 1H), 8.19−8.35 (m, 2H), 9.09 (d, 1H), 10.28 (s, 1H).
出発物質：中間体Ｉｎｔ３．４；４−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−２−イル）−３−メトキシベンズアミド（Ｉｎｔ１０．５）。

【0306】

実施例０１．１４
Ｎ−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド

【化162】

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¹H−NMR (500MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.97 (s, 3H), 2.71−3.13 (m, 6H), 3.55 (br. d, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.99−7.07 (m, 2H), 7.10−7.19 (m, 2H), 7.35−7.45 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.73 (s, 4H), 7.91 (dd, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 8.32 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).
出発物質：中間体Ｉｎｔ３．４；Ｎ−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−４−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉｎｔ１０．８）。

【0307】

実施例０１．１５
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］アセトアミド

【化163】

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¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.16 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.08−7.17 (m, 2H), 7.30−7.37 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.65−7.76 (m, 5H), 7.93 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.12 (dd, 1H), 10.29 (s, 1H).
出発物質：中間体Ｉｎｔ３．４；１−ブロモ−２−メトキシ−４−（メチル−スルホニル）ベンゼン（Ｉｎｔ１０．１１）。

【0308】

実施例０１．１６
３−エトキシ−Ｎ−エチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド

【化164】

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¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.10 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 3.21−3.27 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.44−7.51 (m, 2H), 7.59−7.77 (m, 5H), 7.91 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.25−8.34 (m, 2H), 9.11 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
出発物質：中間体Ｉｎｔ３．４；４−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−エチルベンズアミド（Ｉｎｔ１１．４）。

【0309】

実施例０１．１７
３−エトキシ−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド

【化165】

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¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.08 (s, 6H), 1.42 (t, 3H), 3.23 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.57 (s, 1H), 7.09−7.17 (m, 2H), 7.31−7.38 (m, 2H), 7.48−7.55 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.66−7.76 (m, 4H), 7.91 (dd, 1H), 8.10−8.18 (m, 2H), 8.32 (d, 1H), 9.05−9.17 (m, 1H), 10.29 (s, 1H).
出発物質：中間体Ｉｎｔ３．４；４−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド（Ｉｎｔ１１．６）。

【0310】

実施例０１．１８
３−エトキシ−Ｎ−エチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド

【化166】

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¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.08 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.46 (br. s., 6H), 3.64 (s, 2H), 4.12 (d, 2H), 6.92−7.03 (m, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.56−7.78 (m, 5H), 7.90 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
出発物質：中間体Ｉｎｔ３．４；４−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド（Ｉｎｔ１１．９）。

【0311】

実施例０１．１９
３−エトキシ−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド

【化167】

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トルエン（３．０ｍＬ）およびＮＭＰ（０．５ｍＬ）中のＩｎｔ３．４（１００ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ１１．１１（１７６ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１６ｍｇ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（９ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で５分間撹拌した。粉末リン酸カリウム（２９４ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を１時間加熱還流した。さらにクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１６ｍｇ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（９ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填し、混合物を２時間加熱還流した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルおよびメタノール（１０：１）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。エタノール（５ｍＬ）および２Ｎ 塩酸（１ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を１５分間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをジイソプロピルエーテルを用いて粉末化して、８４ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.40 (t, 3H), 2.95 (br. s., 3H), 3.32−3.60 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.79 (br. s., 1H), 6.98−7.08 (m, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.65−7.76 (m, 4H), 7.90 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.09 (br. d, 1H), 10.28 (s, 1H).

【0312】

実施例０１．２０
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−ベンズアミド

【化168】

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ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体例Ｉｎｔ１６．１（１２５ｍｇ）の撹拌懸濁液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を、ｐＨ９に達するまで添加した。沈殿した固体を濾過により集めた。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７８ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (500MHz, DMSO−d₆, 検出シグナル): δ ［ppm］＝2.30 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.06 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.12−7.18 (m, 2H), 7.36−7.44 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.73 (s, 4H), 7.91 (dd, 1H), 7.93 (br. s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.96−9.07 (m, 1H), 10.05 (s, 1H).

【0313】

実施例０１．２１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド

【化169】

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Ｎ−［４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−アセトアミド（Ｉｎｔ３．４）（１００ｍｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンズアミド Ｉｎｔ１３．２（１３３ｍｇ）、クロロ（ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジ−メトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン−［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（８．８ｍｇ）、Ｂｒｅｔｔ−Ｐｈｏｓ（５．９ｍｇ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４８．６ｍｇ）を予め混合し、脱気したトルエン（２．０ｍＬ）を添加した。混合物を１３０℃で１２時間加熱し、次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン ５：１）により精製して、３４ｍｇ（１８％）の表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.40 (s, 9H), 3.68 (s, 2H), 4.95 (q, 2H), 7.13−7.20 (m, 2H), 7.35−7.41 (m, 2H), 7.56−7.63 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.70−7.79 (m, 4H), 7.96 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).

【0314】

実施例０１．２２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド

【化170】

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Ｎ−［４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−アセトアミド（Ｉｎｔ３．４）（４０．５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヨード−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド Ｉｎｔ１５．２（５４ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）ｔｅｒｔブチルメチルエーテル付加物（３．７ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２．１ｍｇ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９．７ｍｇ）を予め混合し、脱気したトルエン（１．３ｍＬ）を添加した。混合物を１３０℃で８時間加熱し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン勾配 ２：１ないし４：１）により精製して、２５ｍｇ（３５％）の表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.13 (t, 6H), (4H under 水), 3.68 (s, 2H), 4.92 (q, 2H), 7.10 (dd, 1H), 7.13−7.19 (m, 2H), 7.19−7.21 (m, 1H), 7.35−7.41 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.69−7.78 (m, 4H), 7.94 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.12 (br. s, 1H), 10.30 (s, 1H).

【0315】

実施例０１．２３
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−プロポキシベンズアミド

【化171】

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Ｎ−［４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−アセトアミド（Ｉｎｔ３．４）（７９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヨード−３−プロポキシベンズアミド Ｉｎｔ１５．３（９５ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノ−エチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）ｔｅｒｔブチルメチルエーテル付加物（７．２ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４．２ｍｇ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８．５ｍｇ）を予め混合し、脱気したトルエン（１．６ｍＬ）を添加した。混合物を１３０℃で８時間加熱し、次いで、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン勾配 ２：１ないし８：１）により精製して、４５ｍｇ（３５％）の表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.04 (t, 3H), 1.13 (t, 6H), 1.79−1.90 (m, 2H), 3.30−3.40 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 6.97−7.01 (m, 2H), 7.13−7.20 (m, 2H), 7.36−7.41 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.74 (d, 4H), 7.94 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).

【0316】

実施例０１．２４
３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］−アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド

【化172】

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Ｎ−［４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−アセトアミド（Ｉｎｔ３．４）（６１ｍｇ）、３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヨードベンズアミド Ｉｎｔ１５．４（７６ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）ｔｅｒｔブチルメチルエーテル付加物（５．６ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３．２ｍｇ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９．８ｍｇ）を予め混合し、脱気したトルエン（１．９ｍＬ）を添加した。混合物を１３０℃で８時間加熱し、次いで、飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン勾配 ２：１ないし４：１）により精製して、３０ｍｇ（２８％）の表題化合物を得た。
¹H−NMR(400MHz, DMSO−d₆): δ [ppm]＝0.39(q, 2H), 0.58−0.64(m, 2H), 1.12(t, 6H), 1.30−1.40(m, 1H), 3.31−3.39(m, 4H), 3.68(s, 2H), 3.98(d, 2H), 6.97−7.01(m, 2H), 7.16(t, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.66(d, 1H), 7.70−7.77(m, 4H), 7.93(d, 1H), 7.95−7.97(m, 1H), 8.31(d, 1H), 9.13(br. s, 1H), 10.30(br. s, 1H).

【0317】

実施例０１．２５
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−イソプロポキシベンズアミド

【化173】

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Ｎ−［４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−アセトアミド（Ｉｎｔ３．４）（７９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヨード−３−イソプロポキシベンズアミド Ｉｎｔ１５．５（９５ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）ｔｅｒｔブチルメチルエーテル付加物（７．２ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４．２ｍｇ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８．５ｍｇ）を予め混合し、脱気したトルエン（１．６ｍＬ）を添加した。混合物を１３０℃で８時間加熱し、次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン勾配 ２：１ないし８：１）により精製して、２７ｍｇ（２０％）の表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.13 (t, 6H), 1.36 (d, 6H), 3.30−3.40 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 4.72−4.80 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.00−7.02 (m, 1H), 7.13−7.20 (m, 2H), 7.35−7.41 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.70−7.77 (m, 4H), 7.94 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.13 (br. s, 1H), 10.31 (s, 1H).

【0318】

実施例０１．２６
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド

【化174】

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Ｎ−［４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−アセトアミド（Ｉｎｔ３．４）（６０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヨード−３−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド Ｉｎｔ１５．６（７５ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）ｔｅｒｔブチルメチルエーテル付加物（５．５ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３．２ｍｇ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９ｍｇ）を予め混合し、脱気したトルエン（０．９ｍＬ）を添加した。混合物を１３０℃で８時間加熱し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン勾配 ２：１ないし１：０）により精製して、１２ｍｇ（１２％）の表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.13 (t, 6H), 3.31−3.44 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.74−3.78 (m, 2H), 4.22−4.26 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.13−7.20 (m, 2H), 7.35−7.41 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.70−7.78 (m, 4H), 7.94 (dd, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.13−9.14 (m, 1H), 10.31 (s, 1H).

【0319】

実施例０１．２７
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンズアミド

【化175】

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トルエン（３．０ｍＬ）およびＮＭＰ（０．４ｍＬ）中のＩｎｔ３．４（８５ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ１２．４（１５６ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１４ｍｇ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（８ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で５分間撹拌した。粉末リン酸カリウム（２５０ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を３時間加熱還流した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを温エタノールを用いて粉末化して、１２２ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.68 (s, 2H), 4.06−4.20 (m, 2H), 4.95 (q, 2H), 7.10−7.23 (m, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.65−7.81 (m, 7H), 7.96 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.93 (t, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.32 (s, 1H).

【0320】

実施例０１．２８
３−エトキシ−４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド

【化176】

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Ｉｎｔ３．４およびＩｎｔ１１．１２から出発して、実施例０１．２８の化合物を、実施例０１．２７の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.46 (t, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.60 3.74 (m, 4H), 4.20 (q, 2H), 7.10−7.22 (m, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.47−7.56 (m, 2H), 7.63−7.81 (m, 5H), 7.95 (dd, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.62 (t, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).

【0321】

実施例０１．２９
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）ベンズアミド

【化177】

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Ｉｎｔ３．４およびＩｎｔ１２．６から出発して、実施例０１．２９の化合物を、実施例０１．２７の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.12 (s, 6H), 3.27 (d, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.95 (q, 2H), 7.11−7.21 (m, 2H), 7.32−7.43 (m, 2H), 7.63−7.81 (m, 7H), 7.96 (dd, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.15 (d, 1H), 10.32 (s, 1H).

【0322】

実施例０１．３０
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド

【化178】

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Ｉｎｔ３．４および４−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドから、実施例０１．３０の化合物を、実施例０１．２７の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝2.79 (d, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.12−7.20 (m, 2H), 7.34−7.42 (m, 2H), 7.47−7.54 (m, 2H), 7.64−7.80 (m, 5H), 7.94 (dd, 1H), 8.25−8.38 (m, 3H), 9.14 (d, 1H), 10.31 (s, 1H).

【0323】

実施例０１．３１
４−｛［６−（４−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド

【化179】

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Ｉｎｔ３．４およびＩｎｔ１０．１２から出発して、実施例０１．３１の化合物を、実施例０１．２７の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.70 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.10 (dd, 2H), 7.12−7.20 (m, 2H), 7.36−7.43 (m, 2H), 7.57−7.65 (m, 2H), 7.66−7.71 (m, 1H), 7.75 (s, 4H), 7.95 (dd, 1H), 8.35−8.42 (m, 2H), 8.98 (t, 1H), 9.12−9.18 (m, 1H), 10.47 (s, 1H).

【0324】

実施例０１．３２
Ｎ−［４−（２−｛［２−エトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド

【化180】

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トルエン（５．０ｍＬ）およびＮＭＰ（２．５ｍＬ）中のＩｎｔ３．４（２００ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ１１．１５（２３２ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（４６ｍｇ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（２７ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で５分間撹拌した。粉末リン酸カリウム（５８７ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を２時間加熱還流した。反応混合物をアミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを温ＤＣＭを用いて粉末化して、１５０ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.43 (t, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 7.08−7.16 (m, 2H), 7.31−7.38 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.62−7.78 (m, 5H), 7.93 (dd, 1H), 8.41−8.54 (m, 2H), 9.10 (dd, 1H), 10.27 (s, 1H).

【0325】

実施例０１．３３
Ｎ−［４−（２−｛［２−エトキシ−４−（エチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド

【化181】

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トルエン（２．５ｍＬ）およびＮＭＰ（１．４ｍＬ）中のＩｎｔ３．４（１００ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ１１．１７（１２２ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２３ｍｇ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１３ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で５分間撹拌した。粉末リン酸カリウム（２９３ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を３５分間加熱還流した。反応混合物をアミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを温ＤＣＭを用いて粉末化して、６８ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.08 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 3.22 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 7.09−7.17 (m, 2H), 7.31−7.38 (m, 3H), 7.47 (dd, 1H), 7.64−7.76 (m, 5H), 7.93 (dd, 1H), 8.45−8.55 (m, 2H), 9.11 (dd, 1H), 10.27 (s, 1H).

【0326】

実施例０１．３４
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−｛［４−（メチルスルホニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］アセトアミド

【化182】

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密封管中、トルエン（１５ｍＬ）およびＮＭＰ（５ｍＬ）中のＩｎｔ３．４（５００ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ１２．９（６００ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１１４ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６７ｍｇ）、および粉末リン酸カリウム（１．０３ｇ）を添加した。該管を２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を油浴中１２０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをエタノールを用いて粉末化して、６００ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.17 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 5.00 (q, 2H), 7.07−7.19 (m, 2H), 7.30−7.39 (m, 2H), 7.57−7.77 (m, 7H), 7.94 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 10.27 (s, 1H).

【0327】

実施例０１．３５
Ｎ−［４−（２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド

【化183】

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Ｉｎｔ３．４およびＩｎｔ１７．３から出発して、実施例０１．３５の化合物を、実施例０１．２７の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (40 0MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.22 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 7.16 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.38 (dd, 2H), 7.68−7.80 (m, 6H), 7.82 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.13−9.16 (m, 1H), 9.46 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).

【0328】

実施例０１．３６
Ｎ−［４−（２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（エチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド

【化184】

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Ｉｎｔ３．４およびＩｎｔ１７．５から出発して、実施例０１．３６の化合物を、実施例０１．２７の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.13 (t, 3H), 3.28 (q, 2H), 3.68 (s, 2H), 7.16 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.38 (dd, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.69−7.81 (m, 6H), 7.98 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.30 (s, 1H).

【0329】

実施例０１．３７
Ｎ−［４−（２−｛［２−（シクロプロピルオキシ）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド

【化185】

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トルエン（２．５ｍＬ）およびＮＭＰ（１．４ｍＬ）中のＩｎｔ３．４（９８ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ１８．３（１１８ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２２ｍｇ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１３ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で５分間撹拌した。粉末リン酸カリウム（２８８ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を油浴中８５℃で３５分間加熱した。反応混合物をアミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを温ＤＣＭを用いて粉末化して、６５ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝0.72−0.94 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.03−4.14 (m, 1H), 7.06−7.19 (m, 2H), 7.27−7.40 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.61−7.78 (m, 6H), 7.92 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 10.26 (s, 1H).

【0330】

実施例０２．１
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシベンズアミド

【化186】

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密封管中、トルエン（４．０ｍＬ）およびＮＭＰ（１．０ｍＬ）中のＩｎｔ５．２（１００ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ１０．３（１１４ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２３ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１３ｍｇ）、および粉末リン酸カリウム（２９４ｍｇ）を添加した。フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を油浴中１３０℃で２時間加熱した。ＤＣＭおよびメタノール（１００：１）の混合物を添加し、固体を濾過により除去し、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを温エタノールを用いて粉末化して、７０ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.30−3.35 (m, 2H), 3.42−3.54 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 4.71 (t, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.28−7.39 (m, 2H), 7.45−7.55 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.83−8.05 (m, 5H), 8.22−8.40 (m, 3H), 9.11 (t, 1H), 9.27 (s, 1H).

【0331】

中間体Ｉｎｔ５．２から出発して、実施例０２．２ないし実施例０２．４の化合物を、実施例０２．１の製造方法と同様の方法で製造した。

【0332】

実施例０２．２
３−エトキシ−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド

【化187】

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¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.43 (t, 3H), 3.27−3.34 (m, 2H), 3.44−3.52 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.71 (t, 1H), 7.08−7.17 (m, 2H), 7.30−7.38 (m, 2H), 7.47−7.54 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.88−8.04 (m, 5H), 8.21 (s, 1H), 8.28−8.35 (m, 2H), 9.12 (t, 1H), 9.28 (d, 1H).
出発物質：中間体Ｉｎｔ５．２；４−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）ベンズアミド（Ｉｎｔ１１．５）。

【0333】

実施例０２．３
３−エトキシ−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド

【化188】

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¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.29 (s, 6H), 1.42 (t, 3H), 3.43−3.53 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.87−4.96 (m, 1H), 7.07−7.18 (m, 2H), 7.28−7.51 (m, 5H), 7.68 (d, 1H), 7.87−8.05 (m, 5H), 8.19 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.26 (d, 1H).
出発物質：中間体Ｉｎｔ５．２；４−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド（Ｉｎｔ１１．７）

【0334】

実施例０２．４
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド

【化189】

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¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.29−3.36 (m, 2H), 3.43−3.53 (m, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.68−4.77 (m, 1H), 4.90 (q, 2H), 7.06−7.19 (m, 2H), 7.29−7.40 (m, 2H), 7.56−7.74 (m, 3H), 7.85−8.07 (m, 5H), 8.24−8.39 (m, 3H), 9.12 (t, 1H), 9.24−9.33 (m, 1H).
出発物質：中間体Ｉｎｔ５．２；４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド（Ｉｎｔ１２．３）。

【0335】

実施例０２．５
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−メトキシベンズアミド

【化190】

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トルエン（３．０ｍＬ）およびＮＭＰ（１．５ｍＬ）中のＩｎｔ５．２（１００ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ１０．４（１６７ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２３ｍｇ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１３ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で５分間撹拌した。粉末リン酸カリウム（２９４ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を２時間加熱還流した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを酢酸エチルから再結晶させて、７２ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.08 (s, 6H), 3.23 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 4.58 (s, 1H), 7.07−7.20 (m, 2H), 7.30−7.38 (m, 2H), 7.49−7.57 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.86−8.05 (m, 5H), 8.16 (t, 1H), 8.26−8.39 (m, 2H), 9.07−9.17 (m, 1H), 9.27 (d, 1H).

【0336】

中間体Ｉｎｔ５．２から出発して、実施例０２．６ないし実施例０２．７の化合物を、実施例０２．５の製造方法と同様の方法で製造した。

【0337】

実施例０２．６
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド

【化191】

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¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.17 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 7.08−7.18 (m, 2H), 7.31−7.38 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.88−8.00 (m, 4H), 8.03 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.25−9.32 (m, 1H).
出発物質：中間体Ｉｎｔ５．２；１−ブロモ−２−メトキシ−４−（メチル−スルホニル）ベンゼン（Ｉｎｔ１０．１１）。

【0338】

実施例０２．７
３−エトキシ−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド

【化192】

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¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.08 (s, 6H), 1.43 (t, 3H), 3.23 (d, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.57 (s, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.48−7.57 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.85−8.06 (m, 5H), 8.14 (t, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.27 (d, 1H).
出発物質：中間体Ｉｎｔ５．２；４−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド（Ｉｎｔ１１．６）。

【0339】

実施例０２．８
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−メトキシベンズアミド

【化193】

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トルエン（６．５ｍＬ）およびＮＭＰ（３．０ｍＬ）中のＩｎｔ５．２（２５０ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ１０．５（３１４ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（５７ｍｇ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（３４ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で５分間撹拌した。粉末リン酸カリウム（７３４ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を２時間加熱還流した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィー、その後のシリカゲルクロマトグラフィーにより、２１０ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.28 (br. s., 6H), 3.50 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.46 (d, 2H), 4.94 (t, 1H), 7.09−7.17 (m, 2H), 7.31−7.37 (m, 2H), 7.38−7.43 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.87−8.05 (m, 5H), 8.24−8.34 (m, 2H), 9.12 (t, 1H), 9.26 (dd, 1H).

【0340】

実施例０２．９
Ｎ−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド

【化194】

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中間体Ｉｎｔ５．２およびＮ−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−４−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｉｎｔ１０．８）から出発して、実施例０２．９の化合物を、実施例０２．８の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (500MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.97 (s, 3H), 2.72−3.15 (m, 6H), 3.55 (br. d, 4H), 3.96 (s, 3H), 4.52 (d, 2H), 7.00−7.07 (m, 2H), 7.10−7.18 (m, 2H), 7.36−7.44 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.96−8.06 (m, 4H), 8.33 (d, 1H), 8.89 (t, 1H), 9.18 (s, 1H).

【0341】

実施例０２．１０
Ｎ−（２−エトキシエチル）−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシベンズアミド

【化195】

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密封管中、トルエン（３．０ｍＬ）およびＮＭＰ（０．３ｍＬ）中のＩｎｔ５．２（１００ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ１０．６（１２５ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２３ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１３ｍｇ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３３ｍｇ）を添加した。フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を油浴中で２時間、１３０℃まで加熱した。水を添加し、反応混合物をＤＣＭおよびメタノール（１００：１）の混合物で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを温エタノールを用いて粉末化して、７０ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.09 (t, 3H), 3.34−3.50 (m, 6H), 3.91 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.47−7.56 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.87−8.05 (m, 5H), 8.29−8.35 (m, 2H), 8.40 (t, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.28 (s, 1H).

【0342】

実施例０２．１１
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド

【化196】

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ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体例Ｉｎｔ１６．２（６５ｍｇ）の撹拌懸濁液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を、ｐＨ９に達するまで添加した。沈殿した固体を濾過により集めた。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３８ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (500MHz, DMSO−d₆, 検出シグナル): δ ［ppm］＝2.30 (s, 3H), 2.69−2.76 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.52 (d, 2H), 7.04−7.18 (m, 4H), 7.41 (dd, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.96−8.06 (m, 4H), 8.31 (d, 1H), 8.84−8.91 (m, 1H), 9.18 (s, 1H).

【0343】

実施例０２．１２
３−エトキシ−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド

【化197】

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トルエン（３．０ｍＬ）およびＮＭＰ（１．３ｍＬ）中のＩｎｔ５．２（１００ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ１１．１１（１７６ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１６ｍｇ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（９ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で５分間撹拌した。粉末リン酸カリウム（２９４ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を１時間加熱還流した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルおよびメタノール（１０：１）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。エタノール（５ｍＬ）および２Ｎ塩酸（１ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を１５分間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをジイソプロピルエーテルを用いて粉末化して、２７ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.40 (t, 3H), 2.96 (br. s., 3H), 3.32−3.63 (m, 4H), 4.13 (q, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.79 (br. s., 1H), 6.99−7.08 (m, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.86−8.05 (m, 5H), 8.13 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.26 (s, 1H).

【0344】

実施例０２．１３
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド

【化198】

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トルエン（３．０ｍＬ）およびＮＭＰ（０．４ｍＬ）中のＩｎｔ５．２（９０ｍｇ）の撹拌懸濁液に、４−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１０４ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１４ｍｇ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（８ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で５分間撹拌した。粉末リン酸カリウム（２５４ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を３時間加熱還流した。
水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。
シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを温エタノールを用いて粉末化して、９５ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝2.80 (d, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.49 (d, 2H), 7.12−7.21 (m, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.48−7.56 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.90−7.98 (m, 2H), 7.98−8.08 (m, 3H), 8.27−8.38 (m, 3H), 9.15 (t, 1H), 9.31 (d, 1H).

【0345】

実施例０２．１４
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシベンズアミド

【化199】

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Ｉｎｔ５．２および４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシベンズアミドから出発して、実施例０２．１４の化合物を、実施例０２．１３の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.40 (s, 9H), 3.95 (s, 3H), 4.49 (d, 2H), 7.12−7.21 (m, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.90−7.98 (m, 2H), 7.99−8.07 (m, 3H), 8.29−8.35 (m, 2H), 9.16 (t, 1H), 9.30 (d, 1H).

【0346】

実施例０２．１５
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド

【化200】

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Ｉｎｔ５．２およびＩｎｔ１０．１３から出発して、実施例０２．１５の化合物を、実施例０２．１３の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.05 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.68 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.49 (d, 2H), 7.11−7.21 (m, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.49−7.57 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.91−7.98 (m, 2H), 7.98−8.08 (m, 3H), 8.37 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 9.16 (t, 1H), 9.31 (d, 1H).

【0347】

実施例０２．１６
４−｛２−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド

【化201】

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Ｉｎｔ５．２および１−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゼンから出発して、実施例０２．１６の化合物を、実施例０２．１３の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.76 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.48 (d, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.12−7.21 (m, 2H), 7.33−7.41 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.86−7.93 (m, 3H), 7.93−8.03 (m, 4H), 9.14 (t, 1H), 9.21 (d, 1H).

【0348】

実施例０２．１７
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド

【化202】

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Ｉｎｔ５．２およびＩｎｔ１０．１２から出発して、実施例０２．１７の化合物を、実施例０２．１３の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.96 (s, 3H), 4.05−4.17 (m, 2H), 4.49 (d, 2H), 7.12−7.21 (m, 2H), 7.34−7.42 (m, 2H), 7.54−7.65 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.91−7.98 (m, 2H), 7.99−8.08 (m, 3H), 8.39 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.95 (t, 1H), 9.16 (t, 1H), 9.32 (d, 1H).

【0349】

実施例０２．１８
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンズアミド

【化203】

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Ｉｎｔ５．２およびＩｎｔ１２．５から出発して、実施例０２．１８の化合物を、実施例０２．１３の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.33 (s, 6H), 3.54 (d, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.90−5.00 (m, 3H), 7.12−7.21 (m, 2H), 7.34−7.44 (m, 3H), 7.57−7.64 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.91−7.98 (m, 2H), 7.99−8.09 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.16 (t, 1H), 9.30 (d, 1H).

【0350】

実施例０２．１９
３−エトキシ−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド

【化204】

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Ｉｎｔ５．２およびＩｎｔ１１．１２から出発して、実施例０２．１９の化合物を、実施例０２．１３の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.43 (t, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 3.59−3.68 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.46 (d, 2H), 7.09−7.19 (m, 2H), 7.30−7.38 (m, 2H), 7.45−7.53 (m, 2H), 7.66−7.72 (m, 1H), 7.87−7.93 (m, 2H), 7.96−8.05 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.59 (t, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.27 (d, 1H).

【0351】

実施例０２．２０
Ｎ−エチル−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシベンズアミド

【化205】

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Ｉｎｔ５．２および４−ブロモ−Ｎ−エチル−３−メトキシ−ベンズアミドから出発して、実施例０１３．２１の化合物を、実施例０２．１３の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.10 (t, 3H), 3.26 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.46−7.52 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.88−7.93 (m, 2H), 7.98 (d, 3H), 8.29−8.35 (m, 3H), 9.12 (t, 1H), 9.28 (s, 1H).

【0352】

実施例０２．２１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エトキシ−４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］ベンズアミド

【化206】

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Ｉｎｔ５．２およびＩｎｔ１１．３から出発して、実施例０２．２１の化合物を、実施例０２．１３の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.40 (s, 9H), 1.46 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 4.49 (d, 2H), 7.17 (t, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.90−7.98 (m, 2H), 7.99−8.08 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.16 (t, 1H), 9.30 (s, 1H).

【0353】

実施例０２．２２
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズ−アミド

【化207】

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Ｉｎｔ５．２およびＩｎｔ１２．６から出発して、実施例０２．２２の化合物を、実施例０２．１３の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.12 (s, 6H), 3.28 (d, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.95 (q, 2H), 7.17 (t, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.63−7.78 (m, 3H), 7.91−7.99 (m, 2H), 7.99−8.09 (m, 3H), 8.19 (t, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.15 (t, 1H), 9.31 (s, 1H).

【0354】

実施例０２．２３
４−［（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド

【化208】

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Ｉｎｔ５．２およびＩｎｔ１２．４から出発して、実施例０２．２３の化合物を、実施例０２．１３の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝4.06−4.20 (m, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.95 (q, 2H), 7.11−7.21 (m, 2H), 7.33−7.43 (m, 2H), 7.67−7.78 (m, 3H), 7.92−7.98 (m, 2H), 7.99−8.09 (m, 3H), 8.38−8.46 (m, 2H), 8.94 (t, 1H), 9.16 (t, 1H), 9.29−9.35 (m, 1H).

【0355】

実施例０２．２４
４−（２−｛［４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド

【化209】

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Ｉｎｔ５．２および４−ブロモ−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルアニリンから出発して、実施例０２．２４の化合物を、実施例０２．１３の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝2.22 (s, 3H), 2.86 (s, 6H), 4.48 (d, 2H), 6.53−6.64 (m, 2H), 7.11−7.20 (m, 2H), 7.33−7.41 (m, 3H), 7.51 (d, 1H), 7.84−7.93 (m, 3H), 7.96−8.03 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 9.12 (t, 1H).

【0356】

実施例０２．２５
４−（２−｛［２−エトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド

【化210】

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Ｉｎｔ５．２およびＩｎｔ１１．１５から出発して、実施例０２．２５の化合物を、実施例０１．３２の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.44 (t, 3H), 3.16 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 4.46 (d, 2H), 7.05−7.17 (m, 2H), 7.31−7.38 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.87−8.05 (m, 5H), 8.49 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.10 (t, 1H), 9.27 (dd, 1H).

【0357】

実施例０２．２６
４−（２−｛［２−エトキシ−４−（エチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド

【化211】

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Ｉｎｔ５．２およびＩｎｔ１１．１７から出発して、実施例０２．２６の化合物を、実施例０１．３３の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.08 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 3.23 (q, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.45 (d, 2H), 7.06−7.19 (m, 2H), 7.28−7.39 (m, 3H), 7.47 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.85−8.08 (m, 5H), 8.50 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.28 (d, 1H).

【0358】

実施例０２．２７
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（２−｛［４−（メチルスルホニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド

【化212】

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Ｉｎｔ５．２およびＩｎｔ１２．９から出発して、実施例０２．２７の化合物を、実施例０１．３２の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.17 (s, 3H), 4.46 (d, 2H), 5.00 (q, 2H), 7.06−7.19 (m, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.56−7.67 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.85−8.09 (m, 5H), 8.50 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.10 (t, 1H), 9.28 (s, 1H).

【0359】

実施例０２．２８
４−（２−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド

【化213】

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Ｉｎｔ５．２およびＩｎｔ１７．３から出発して、実施例０２．２８の化合物を、実施例０１．２７の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.23 (s, 3H), 4.49 (d, 2H), 7.13−7.20 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.35−7.41 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.92−7.98 (m, 2H), 8.00−8.05 (m, 2H), 8.08 (dd, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.14 (t, 1H), 9.29−9.33 (m, 1H), 9.51 (s, 1H).

【0360】

実施例０２．２９
４−（２−｛［２−（シクロプロピルオキシ）−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド

【化214】

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Ｉｎｔ５．２およびＩｎｔ１８．３から出発して、実施例０２．２９の化合物を、実施例０１．３７の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (500MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝0.83−0.96 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 4.13 (tt, 1H), 4.50 (d, 2H), 7.13−7.21 (m, 2H), 7.39 (dd, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.93−8.05 (m, 4H), 8.07 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.16 (t, 1H), 9.32 (d, 1H).

【0361】

実施例０３．１
２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−［２−（｛４−［（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−カルバモイル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−ベンズアミド

【化215】

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密封管中、トルエン（４．０ｍＬ）およびＮＭＰ（１．０ｍＬ）中のＩｎｔ６．２（１００ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ１０．５（１１９ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２２ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１３ｍｇ）、および粉末リン酸カリウム（２８０ｍｇ）を添加した。フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を、油浴中で２時間、１３０℃まで加熱した。ＤＣＭおよびメタノール（１００：１）の混合物を添加し、固体を濾過により取り除き、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを酢酸エチルを用いて粉末化して、４０ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.29 (s, 6H), 3.49 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.44 (d, 2H), 4.92 (t, 1H), 7.08−7.21 (m, 2H), 7.30−7.51 (m, 5H), 7.63−7.75 (m, 3H), 7.82 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.24−8.37 (m, 2H), 8.85−8.96 (m, 1H), 9.32 (d, 1H).

【0362】

実施例０４．１
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−［２−（｛４−［（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−２−メチルベンズ−アミド

【化216】

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密封管中、トルエン（４．０ｍＬ）およびＮＭＰ（１．０ｍＬ）中のＩｎｔ７．２（１００ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ１０．５（１２０ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２２ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１３ｍｇ）、および粉末リン酸カリウム（２８２ｍｇ）を添加した。フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を、油浴中で２時間、１３０℃まで加熱した。ＤＣＭおよびメタノール（１００：１）の混合物を添加し、固体を濾過により除去し、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより、４５ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.29 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 3.49 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.41 (d, 2H), 4.89−4.97 (m, 1H), 7.09−7.21 (m, 2H), 7.31−7.50 (m, 6H), 7.61−7.73 (m, 3H), 7.96 (dd, 1H), 8.23−8.35 (m, 2H), 8.85 (t, 1H), 9.19 (dd, 1H).

【0363】

実施例０４．２
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−４−（２−｛［４−（メチルスルホニル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）フェニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド

【化217】

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Ｉｎｔ７．２およびＩｎｔ１２．９から出発して、実施例０４．２の化合物を、実施例０４．１の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝2.39 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 4.41 (d, 2H), 5.00 (q, 2H), 7.09−7.21 (m, 2H), 7.32−7.40 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.58−7.76 (m, 5H), 8.00 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.84 (t, 1H), 9.22 (dd, 1H).

【0364】

実施例０５．１
２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−［２−（｛４−［（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−カルバモイル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−ベンズアミド

【化218】

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密封管中、トルエン（３．０ｍＬ）およびＮＭＰ（０．３ｍＬ）中のＩｎｔ８．２（１００ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ１０．５（１１５ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２２１ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１２ｍｇ）、および粉末リン酸カリウム（２６８ｍｇ）を添加した。フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を、油浴中で３時間、１００℃まで加熱した。ＤＣＭおよびメタノール（１００：１）の混合物を添加し、固体を濾過により取り除き、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィー、その後の分取逆相ＨＰＬＣにより固体を得て、それをＤＣＭおよびジイソプロピルエーテルから再結晶させて、３５ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.29 (s, 6H), 3.50 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.43 (d, 2H), 4.92 (t, 1H), 7.09−7.21 (m, 2H), 7.34−7.43 (m, 4H), 7.46 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.94−8.04 (m, 2H), 8.25−8.35 (m, 2H), 9.02 (t, 1H), 9.30 (d, 1H).

【0365】

実施例０６．１
４−［（６−｛４−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル）アミノ］−３−エトキシ−Ｎ−エチルベンズアミド

【化219】

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トルエン（４４．０ｍＬ）およびＮＭＰ（９．０ｍＬ）中のＩｎｔ５．４（１５００ｍｇ）の撹拌懸濁液に、４−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−エチルベンズアミド（Ｉｎｔ１１．４）（１７６２ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノ−エチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２４２ｍｇ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１４０ｍｇ）を添加した。フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で５分間撹拌した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３５ｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを再充填して、混合物を２時間加熱還流した。水を添加し、沈殿した固体を濾過により単離した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをＤＣＭを用いて粉末化して、２．２ｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝0.16−0.25 (m, 2H), 0.36−0.45 (m, 2H), 0.95−1.05 (m, 1H), 1.10 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 3.14 (t, 2H), 3.20−3.28 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 7.43−7.53 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.82−8.05 (m, 5H), 8.19 (s, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.62 (t, 1H), 9.27 (d, 1H).

【0366】

実施例０６．２
４−［（６−｛４−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル）アミノ］−３−エトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド

【化220】

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トルエン（３．０ｍＬ）中のＩｎｔ５．４（９６ｍｇ）の撹拌懸濁液に、４−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド（Ｉｎｔ１１．９）（２０６ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１３ｍｇ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（８ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で５分間撹拌した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５０ｍｇ）を添加し、フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を２時間加熱還流した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、その後のアミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を用いて粉末化して、６２ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝0.17−0.25 (m, 2H), 0.36−0.47 (m, 2H), 0.92−1.14 (m, 4H), 1.40 (t, 3H), 3.14 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.31−3.58 (m, 6H), 4.13 (q, 2H), 6.93−7.05 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.85−7.97 (m, 4H), 8.00 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.62 (t, 1H), 9.26 (s, 1H).

【0367】

実施例０６．３
４−［（６−｛４−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル）アミノ］−３−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド

【化221】

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密封管中、トルエン（４．０ｍＬ）およびＮＭＰ（１．０ｍＬ）中のＩｎｔ５．４（８０ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ１１．５（１１２ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２２ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１３ｍｇ）、および粉末リン酸カリウム（２７６ｍｇ）を添加した。フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を、油浴中で２時間、１３０℃まで加熱した。ＤＣＭおよびメタノール（１００：１）の混合物を添加し、固体を濾過により除去して、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それを温エタノールを用いて粉末化して、７５ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝0.18−0.24 (m, 2H), 0.38−0.44 (m, 2H), 0.96−1.08 (m, 1H), 1.43 (t, 3H), 3.14 (t, 2H), 3.30−3.34 (m, 2H), 3.48 (q, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.69−4.74 (m, 1H), 7.47−7.54 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.86−7.98 (m, 4H), 8.01 (dd, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.28−8.36 (m, 2H), 8.62 (t, 1H), 9.28 (dd, 1H).

【0368】

実施例０６．４
４−［（６−｛４−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド

【化222】

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中間体Ｉｎｔ５．４および４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド（Ｉｎｔ１２．３）から出発して、実施例０６．４の化合物を、実施例０６．３の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝0.17−0.24 (m, 2H), 0.36−0.45 (m, 2H), 0.96−1.07 (m, 1H), 3.14 (t, 2H), 3.30−3.35 (m, 2H), 3.44−3.52 (m, 2H), 4.70−4.78 (m, 1H), 4.90 (q, 2H), 7.58−7.73 (m, 3H), 7.87−7.98 (m, 4H), 8.02 (dd, 1H), 8.26−8.37 (m, 3H), 8.63 (t, 1H), 9.29 (dd, 1H).
出発物質：中間体Ｉｎｔ５．４；４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド（Ｉｎｔ１２．３）。

【0369】

実施例０６．５
４−［（６−｛４−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド

【化223】

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４−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド Ｉｎｔ５．４（１００ｍｇ、７６％純度）、Ｎ−エチル−４−ヨード−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド Ｉｎｔ１４．２（１１１ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１２ｍｇ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３．４ｍｇ）を予め混合し、脱気したトルエン（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を６時間、１３０℃まで加熱した。その後、ＤＣＭを添加し、混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン勾配 ４：１ないし８：１）により精製した。生成物をＤＣＭ／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ペンタンを用いて粉末化し、吸引濾過により集めて、３０ｍｇ（２１％）の表題化合物を得た。
¹H−NMR (400MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝0.22−0.28 (m, 2H), 0.41−0.49 (m, 2H), 1.00−1.11 (m, 1H), 1.15 (t, 3H), 3.18 (t, 2H), 3.26−3.37 (m, 2H), 4.93 (q, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.90−8.02 (m, 4H), 8.06 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.32−8.40 (m, 2H), 8.66 (t, 1H), 9.32 (s, 1H).

【0370】

実施例０７．１
Ｎ−エチル−４−［（６−｛４−［（３−フルオロベンジル）カルバモイル］フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシベンズアミド

【化224】

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Ｉｎｔ５．８および４−ブロモ−Ｎ−エチル−３−メトキシ−ベンズアミドから出発して、実施例０７．１の化合物を、実施例０２．１３の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400 MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.14 (t, 3H), 3.25−3.32 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.53 (d, 2H), 7.04−7.12 (m, 1H), 7.12−7.22 (m, 2H), 7.35−7.43 (m, 1H), 7.48−7.57 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.91−8.00 (m, 2H), 8.00−8.10 (m, 3H), 8.31−8.40 (m, 3H), 9.19 (t, 1H), 9.32 (s, 1H).

【0371】

実施例０８．１
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−［２−（｛４−［（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−２−メトキシベンズ−アミド

【化225】

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トルエン（３．０ｍＬ）およびＮＭＰ（１．０ｍＬ）中のＩｎｔ９．２（１００ｍｇ）の撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ１０．５（１１５ｍｇ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２１ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１２ｍｇ）および粉末リン酸カリウム（２７１ｍｇ）を添加した。フラスコを２回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を３時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィー、次いで分取逆相ＨＰＬＣにより、２００ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝1.29 (s, 6H), 3.49 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.47 (d, 2H), 4.92 (t, 1H), 7.04−7.19 (m, 2H), 7.30−7.54 (m, 7H), 7.68 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.25−8.34 (m, 2H), 8.74 (t, 1H), 9.33 (s, 1H).

【0372】

実施例０９．１
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシ−４−（２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド

【化226】

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Ｉｎｔ９．２およびＩｎｔ１０．１１から出発して、実施例０９．１の化合物を、実施例０１．３２の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.17 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.47 (d, 2H), 7.08−7.18 (m, 2H), 7.30−7.39 (m, 2H), 7.40−7.47 (m, 2H), 7.49−7.55 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.74 (t, 1H), 9.35 (d, 1H).

【0373】

実施例１０．１
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］アセトアミド

【化227】

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Ｉｎｔ３．６およびＩｎｔ１０．１１から出発して、実施例１０．１の化合物を、実施例０１．３２の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.16 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.98−7.08 (m, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.37−7.47 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.61−7.79 (m, 5H), 7.93 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 10.31 (s, 1H).

【0374】

実施例１１．１
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（２−｛［２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド

【化228】

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Ｉｎｔ５．７およびＩｎｔ１０．１１から出発して、実施例１１．１の化合物を、実施例１．２７の製造方法と同様の方法で製造した。
¹H−NMR (400M Hz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.20 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.51 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.40−7.50 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.92−7.98 (m, 2H), 7.99−8.09 (m, 3H), 8.52 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.11 (t, 1H), 9.31 (s, 1H).

【0375】

以下の実施例化合物を、上記の製造方法と同様の方法で製造した。

【化229】

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【化230】

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【化231】

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【化232】

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【化233】

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【化234】

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【0376】

【化235】

[この文献は図面を表示できません]

【化236】

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【化237】

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【化238】

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【化239】

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【0377】

【化240】

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【化241】

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【化242】

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【化243】

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【0378】

【化244】

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【化245】

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【化246】

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【化247】

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【0379】

【化248】

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【化249】

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【化250】

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【化251】

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【化252】

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【0380】

【化253】

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【化254】

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【化255】

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【化256】

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【化257】

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【0381】

【化258】

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【化259】

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【化260】

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【化261】

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【化262】

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【0382】

【化263】

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【化264】

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【化265】

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【化266】

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【0383】

【化267】

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【化268】

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【化269】

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【0384】

実施例１２．８２
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−｛［２−メトキシ−４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］アセトアミド

【化270】

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ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＩｎｔ１０．２５．０４（４３０ｍｇ）の撹拌懸濁液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ｐＨ９に達するまで、炭酸カリウムの飽和溶液を添加した。混合物をＤＣＭで抽出した。溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをジクロロメタンから再結晶させて、３０２ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.03 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.01 (s, 1H), 7.07−7.18 (m, 2H), 7.30−7.39 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.63−7.77 (m, 5H), 7.92 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 10.29 (s, 1H)．

【0385】

実施例１２．８３
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（２−｛［２−メトキシ−４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド

【化271】

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ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＩｎｔ１０．２５．０５（１３２ｍｇ）の撹拌懸濁液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ｐＨ９に達するまで、炭酸カリウムの飽和溶液を添加した。混合物をＤＣＭで抽出した。溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをジクロロメタンから再結晶させて、５１ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.02 (s, 1H), 4.45 (d, 2H), 7.05−7.19 (m, 2H), 7.26−7.38 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.84−8.07 (m, 5H), 8.43 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.27 (d, 1H).

【0386】

実施例１２．８４
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル］アセトアミド

【化272】

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エタノール（５ｍＬ）中のＩｎｔ１０．２８．０２（１００ｍｇ）の撹拌溶液に、塩酸を添加した（２．０ｍＬ；ｃ＝２Ｎ）。混合物を室温で１０分間撹拌した。ｐＨ９に達するまで、炭酸カリウムの飽和溶液を添加した。混合物をＤＣＭおよびメタノール（１０：１混合物）で抽出した。溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをエタノールから再結晶させて、５０ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.64 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.43 (d, 2H), 5.07 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.07−7.18 (m, 2H), 7.30−7.39 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.64−7.75 (m, 4H), 7.83−7.93 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 10.27 (s, 1H).

【0387】

実施例１２．８５
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−（２−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド

【化273】

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エタノール（５ｍＬ）中のＩｎｔ１０．２８．０３（１２０ｍｇ）の撹拌溶液に、塩酸を添加した（２．０ｍＬ；ｃ＝２Ｎ）。混合物を室温で１０分間撹拌した。ｐＨ９に達するまで、炭酸カリウムの飽和溶液を添加した。混合物をＤＣＭおよびメタノール（１０：１混合物）で抽出した。溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空下で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得て、それをエタノールから再結晶させて、７０ｍｇの表題化合物を得た。
¹H−NMR (300MHz, DMSO−d₆): δ ［ppm］＝3.84 (s, 3H), 4.39−4.50 (m, 4H), 5.08 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.07−7.19 (m, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.83−8.03 (m, 6H), 8.13 (d, 1H), 9.11 (t, 1H), 9.23 (d, 1H)．

【0388】

さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物を、当業者には既知の方法に従って、本明細書に記載した任意の塩に変換できる。同様に、本発明の式（Ｉ）の化合物の任意の塩を、当業者には既知の任意の方法により遊離化合物に変換できる。

【0389】

本発明の化合物の医薬組成物
この発明は、１以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物を、それが必要な患者に投与することにより所望の薬理効果を達成するために利用できる。本発明の目的のための患者は、特定の症状または疾患についての処置を必要とするヒトを含む哺乳動物である。従って、本発明は、医薬的に許容し得る担体および薬剤学的に有効な量の本発明の化合物またはその塩よりなる、医薬組成物を含む。医薬的に許容し得る担体は、好ましくは、担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を損なわないように、有効成分の有効な活性と矛盾しない濃度で、患者に対して相対的に非毒性かつ無害である担体をいう。医薬的に許容し得る量の化合物は、治療される特定の状態または疾患に対して結果を生じまたは影響を与える量である。本発明の化合物は、当該分野で周知の医薬的に許容し得る担体と共に、即時に、ゆっくりとおよび指定時間に合わせて放出する製剤を含む、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、耳に、舌下に、径直腸的に、経膣的に等、任意の効果的な慣用の投与単位形態を用いて投与することができる。

【0390】

経口投与のためには、化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤（lozenge）、融解剤、散剤、溶液、懸濁液、またはエマルジョン等のような、固形または液状の製剤へと製剤化することができ、医薬組成物の調製についての当業者に既知の方法に従って調製することができる。固形の単位投与形態は、例えば界面活性剤、滑剤、ならびに乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチ等の様な不活性な充填剤を含有する通常の硬質または軟質のゼラチンカプセルタイプのものであり得る。

【0391】

別の実施態様においては、本発明の化合物は、乳糖、ショ糖およびコーンスターチ等のような慣用の錠剤基剤を、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン等のような結合剤、投与後に錠剤の崩壊と溶解を補助することを意図した、馬鈴薯デンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアガム、トラガカントゴム、アカシアゴム等のような崩壊剤、錠剤顆粒の流動性の改善および錠剤材料が臼と杵の表面に付着するのを防止することを意図した滑剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、カルシウム若しくは亜鉛、錠剤の美的品質を高め、患者にとってより許容し得るものにすることを意図した染料、着色剤、ペパーミント、冬緑油、サクランボ香料等のような香味剤と組み合わせて打錠してもよい。経口の液体投与形態において使用するための適切な賦形剤としては、医薬的に許容し得る界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤の添加を伴ってまたは伴わずに、リン酸二カルシウムおよび水およびアルコール（例えばエタノール、ベンジルアルコール、ポリエチレンアルコール）等のような希釈剤が、挙げられる。種々の他の材料が、コーティング剤として、または別に投与単位の物理的形態を変更するために存在してよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、セラック、糖または双方でコーティングされてもよい。

【0392】

水性懸濁剤の調製のためには、分散可能な散剤および顆粒剤が適している。それらは、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種または２種以上の保存剤と混合した形で、有効成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上述したものによって例示されている。更なる賦形剤として、例えば、上記の甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在してよい。

【0393】

本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形であってもよい。油相は、流動パラフィン等のような植物油でも植物油の混合物でもよい。好適な乳化剤は、（１）アカシアゴムやトラガカントゴム等のような天然に存在するガム、（２）大豆レシチン等のような天然に存在するリン脂質、（３）脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、（４）該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート。エマルジョンは、甘味剤および香味剤を含んでいてもよい。

【0394】

油性懸濁剤は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ココナツ油等のような植物油に、または流動パラフィン等のような鉱物油に懸濁させることによって、製剤化してよい。油性懸濁剤は、例えばミツロウ、硬質パラフィン、またはセチルアルコール等のような増粘剤を含んでよい。懸濁剤はまた、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル等のような１種または２種以上の保存剤、１種または２種以上の着色剤、１種または２種以上の香味剤、およびショ糖またはサッカリン等のような１種または２種以上の甘味剤を、含んでよい。

【0395】

シロップ剤およびエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖等のような甘味剤と共に製剤化してよい。そのような製剤はまた、保護剤およびメチルおよびプロピルパラベン等のような保存剤並びに香味剤および着色剤を含んでいてよい。

【0396】

本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下、静注、眼内、滑膜内、筋肉内、または腹腔内に、化合物の注射可能な投与形態として、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液および関連する糖溶液、エタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール等のようなグリコール類、グリセロール、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール等のようなケタール類、ポリ（エチレングリコール）４００等のようなエーテル類、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化した脂肪酸グリセリドなどの様な、無菌の液体または液体混合物であってよい薬剤学的担体と共に、医薬的に許容し得る希釈剤に入れて、石鹸若しくは洗剤等のような医薬的に許容し得る界面活性剤、ペクチン、カルボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、若しくはカルボキシメチルセルロース等のような懸濁化剤、または乳化剤およびその他の薬剤学的補助剤を伴ってまたは伴わずに、投与することができる。

【0397】

本発明の非経口製剤において使用することのできる油の例としては、石油、動物油、植物油または合成油、例えば、落花生油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、流動パラフィンおよび鉱物油である。好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が挙げられる。好ましい脂肪酸エステルとしては、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。好ましい石鹸としては、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、好ましい洗剤としては、陽イオン洗剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウム、および酢酸アルキルアミン；陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリール、およびオレフィンスルホン酸、アルキル、オレフィン、エーテル、および硫酸モノグリセリド、およびスルホスクシネート；非イオン洗剤、例えば脂肪アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類、およびポリ（オキシエチレンオキシプロピレン）またはエチレンオキシド若しくはプロピレンオキシドコポリマー類；および両性洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネート、および２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩、並びに混合物が挙げられる。

【0398】

本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約０．５％〜約２５％の有効成分を含有する。保存剤および緩衝剤もまた、有利に使用できる。注射部位における刺激を最小限にしまたは無くすためには、そのような組成物は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７の非イオン界面活性剤を含有することができる。そのような製剤における界面活性剤の量は、約５％〜約１５重量％である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一成分でもよく、または望ましいＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物であってもよい。

【0399】

非経口製剤で使用される界面活性剤の具体例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの一群のもの、例えばモノオレイン酸ソルビタンおよび有するエチレンオキシドの高分子量付加物（プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成される）である。

【0400】

医薬組成物は、無菌の注射可能な水性懸濁液の形態であり得る。そのような懸濁液は、適する分散剤または湿潤剤、および、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ガムトラガカントおよびガムアカシア；分散剤または湿潤剤（天然産生ホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドの、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、または、エチレンオキシドの、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る）を使用して、既知方法に従い製剤化し得る。

【0401】

この無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口で許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってよい。用いることのできる希釈剤および溶媒は、例えば、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液および等張ブドウ糖溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒としてまたは懸濁媒質として慣用的に使用される。この目的で、合成のモノ−またはジグリセリドを含む如何なる刺激のない不揮発性油も使用できる。加えて、オレイン酸等のような脂肪酸を注射剤の調製において使用することができる。

【0402】

本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固形であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内では融解して薬物を放出するような適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料は、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。

【0403】

本発明の方法において用いられる別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチは、本発明の化合物の制御された量での連続的なまたは不連続の注入を提供するために用いることができる。医薬剤を送達するための経皮パッチの構成および使用は、当該分野において周知である（例えば、参照によりここに組み込まれる１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５２号を参照のこと）。そのようなパッチは、医薬物質の連続的な、パルス状のまたは応需型の送達のために構成することができる。

【0404】

非経口投与のための制御放出型の製剤としては、当該分野において知られたリポソームによる、ポリマーマイクロスフェアおよびポリマーゲル製剤が挙げられる。

【0405】

患者に、機械的な送達装置によって医薬組成物を導入することが、望ましくまたは必要である場合がある。薬剤の送達のための機械的な送達装置の構成および使用は当該分野において周知である。例えば、薬物を脳に直接投与するための直接的技術は、脳・血液関門を迂回するために、通常、薬物送達カテーテルを患者の脳室系に挿置することを含む。かかる埋め込み可能なシステムの１つは、身体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために用いられるものであるが、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。

【0406】

本発明の組成物はまた、所望によりまたは必要に応じて、通常担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の医薬的に許容し得る配合成分を含有することができる。適切な投与形態においてそのような組成物を調製する慣用の方法が利用できる。そのような成分および手順としては、次の参考文献に記載されているものが含まれ、それらの各々が、参照によりここに組み込まれる：すなわち、Powell, M.F. et al, “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations” PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1998, 52(5), 238−311; Strickley, R.G “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)−Part−1” PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1999, 53(6), 324−349; およびNema, S. et al, “Excipients and Their Use in Injectable Products” PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1997, 51(4), 166−171.

【0407】

意図する投与経路のために組成物を製剤するのに好適なものとして通常使用することができる薬剤成分としては、次のものが含まれる：
酸性化剤（例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されない）；
アルカリ化剤（例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
吸着剤（例として、粉末化セルロースおよび活性炭が挙げられるが、これらに限定されない。）；
エアロゾル噴射剤（例として、二酸化炭素、ＣＣｌ_２Ｆ_２、Ｆ_２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ_２およびＣＣｌＦ_３が挙げられるが、これらに限定されない。）；
空気置換剤（例として、窒素およびアルゴンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
抗真菌性保存剤（例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。）；
抗菌性保存剤（例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。）；

【0408】

抗酸化剤（例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシレートナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない）；
結合剤（例として、ブロックポリマー、天然のおよび合成のゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリシロキサン類およびスチレン・ブタジエンコポリマー類が挙げられるが、これらに限定されない）；
緩衝剤（例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されない。）；
担体（例として、アカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキシル、チェリーシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱物油、落花生油、ゴマ油、制菌性の塩化ナトリウム注射液、および制菌性の注射用水が挙げられるが、これらに限定されない。）；
キレート化剤（例として、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられるが、これらに限定されない。）；
着色剤（例として、FD＆C Red No. 3、FD＆C Red No. 20、FD＆C Yellow No. 6、FD＆C Blue No. 2、D＆C Green No. 5、D＆C Orange No. 5、D＆C Red No. 8、カラメルレッドおよび酸化鉄レッドが挙げられるが、これらに限定されない。）；
清澄化剤（例として、ベントナイトが挙げられるが、これに限定されない。）；
乳化剤（例として、アカシアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン５０が挙げられるが、これらに限定されない。）；
カプセル化剤（例として、ゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。）；
香味剤（例として、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油、およびバニリンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
軟釈剤（例として、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。）；
研磨剤（例として、鉱物油およびグリセリンが挙げられるが、これらに限定されない。）；

【0409】

油（例として、落花生油、鉱物油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられるが、これらに限定されない。）；
軟膏基剤（例として、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、流動パラフィン、親水性流動パラフィン、白色軟膏、黄色軟膏、およびローズ水軟膏が挙げられるが、これらに限定されない。）；
透過促進剤（経皮送達）（例として、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、１価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類および尿素類が挙げられるが、これらに限定されない。）；
可塑剤（例として、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。）；
溶媒（例として、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水、および洗浄（ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ）用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されない。）；
硬化剤（例として、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックスおよび黄色ワックスが挙げられるが、これらに限定されない。）；
坐剤基剤（例として、カカオ脂およびポリエチレングリコール類（混合物）が挙げられるが、これらに限定されない。）；
界面活性剤（例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクストキシノノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
懸濁剤（例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントゴムおよびビーゴムが挙げられるが、これらに限定されない。）；

【0410】

甘味剤（例として、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤付着防止剤（例として、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤結合剤（例として、アカシアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能糖、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース液、メチルセルロース、無架橋ポリビニルピロリドン、および予め膠化させたデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤およびカプセル剤賦形剤（例として、第二リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末化セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤コーティング剤（例として、グルコース液、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、およびセラックが挙げられるが、これらに限定されない。）；
直打錠賦形剤（例として、第二リン酸カルシウムが挙げられるが、これに限定されない。）；
錠剤崩壊剤（例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリン（polacrillin）カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、スターチグリコレートナトリウムおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤滑剤（例として、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されない。）；

【0411】

錠剤潤滑剤（例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（例として、二酸化チタンが挙げられるが、これに限定されない。）；
錠剤光沢剤（例として、カルナウバロウおよび白ロウが挙げられるが、これらに限定されない。）；
増粘剤（例として、ミツロウ、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
等張化剤（例として、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。）；
粘度増加剤（例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントゴムが挙げられるが、これらに限定されない。）；並びに
湿潤剤（例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレン酸ソルビトール、およびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。）

【0412】

本発明の医薬組成物は、以下のように説明することができる：

【0413】

滅菌ＩＶ溶液：本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液が、無菌の注射用水を用いて作られ、そして必要に応じてｐＨを調整してもよい。この溶液は、１〜２ｍｇ／ｍＬへと無菌の５％ブドウ糖を用いて投与用に希釈され、そして約６０分間かけて静脈内注入として投与される。

【0414】

ＩＶ投与用の凍結乾燥粉末剤：（ｉ）凍結乾燥粉末として、本発明の所望の化合物１００〜１０００ｍｇ、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム、３２〜３２７ｍｇ／ｍＬ、および（ｉｉｉ）デキストラン４０、３００〜３０００ｍｇを用いて、無菌製剤を製造できる。この製剤は、無菌の注射可能な生理食塩水またはブドウ糖５％溶液によって、１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成し、それを更に生理食塩水またはブドウ糖５％によって０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬへと希釈し、そして静脈内ボーラスまたはＩＶ点滴で１５〜６０分かけて投与する。

【0415】

筋肉内懸濁剤：以下の溶液または懸濁剤を、例えば筋肉内注射用に調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール。

【0416】

硬カプセル：標準的な２片の硬ゼラチンカプセルに、有効成分粉末１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することにより、多数の単位カプセル剤を調製する。

【0417】

軟ゼラチンカプセル：大豆油、綿実油またはオリーブ油等のような消化可能な油中に有効成分を入れた混合物を製造し、容量型ポンプを利用して融解したゼラチンに注入し、有効成分１００ｍｇを含有する軟ゼラチンカプセルを形成させる。そのカプセル剤を洗浄し、乾燥させる。有効成分を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解させて、水混和性医薬混合物を製造できる。

【0418】

錠剤：投与単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇとなるように、慣用の手順により多数の錠剤が調製する。嗜好性を高めるか、美しさ（ｅｌｅｇａｎｃｅ）と安定性を改善するか、または、吸収を遅らせるために、好適な水性および非水性のコーティングを適用できる。

【0419】

即時放出錠剤／カプセル剤：これらは慣用および新規の方法により製造される固体の経口投与形態である。これらの単位は、医薬の即時溶解と放出のために、水なしで経口的に服用される。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤等の成分を含有する液体中で混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出法により、固形の錠剤またはカプセル剤に固体化される。薬物化合物を、粘弾性および熱可塑性の糖類およびポリマーまたは発泡性成分と共に圧縮し、水を必要としない即時放出を意図した多孔質のマトリクスを作成できる。

【0420】

併用療法
本発明の化合物を、単独の医薬物質として、または、組合せが許容できない有害な作用をもたらさない場合、１種またはそれ以上の他の医薬物質と組み合わせて投与できる。本発明はまた、かかる組合せにも関する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖剤または他の適応症の物質など、並びにそれらの混合物および組合せ物と組み合わせることができる。他の適応症の物質は、抗血管形成剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ＤＮＡ−挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物質、または抗ホルモンを包含するが、これに限定するものではない。

【0421】

さらなる医薬物質は、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（alfaferone）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（aloprim）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト（anzmet）、アラネスプ（aranesp）、アルグラビン（arglabin）、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン（cefesone）、セルモロイキン、セルビジン（cerubidine）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム（DaunoXome）、デカドロン、リン酸デカドロン（decadron phosphate）、デレストロゲン（delestrogen）、デニロイキンジフチトクス、デポ・メドロール、デスロレリン（deslorelin）、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック（elitek）、エレンス（ellence）、エメンド（emend）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン（epogen）、エプタプラチン（eptaplatin）、エルガミゾール（ergamisol）、エストレース（estrace）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール（ethyol）、エチドロン酸、エトポホス（etopophos）、エトポシド、ファドロゾール、フェアストン（farston）、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム（fligrastim）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン（fosteabine）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンＨＣｌ、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン（eyrthro−hydroxynonyladenine）、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２α、インターフェロンアルファ−２Ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１α、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボフォリン酸（levofolinic acid）カルシウム塩、レボスロイド（levothroid）、レボキシル（ｌｅｖｏｘｙｌ）、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス（metvix）、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（Modrenal）、マイオセット（Myocet）、ネダプラチン、ニューラスタ（neulasta）、ニューメガ（neumega）、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、オラプレド（orapred）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド（pediapred）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンＨＣｌ、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ（rebif）、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン（roferon）−Ａ、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルフォス酸（sparfosic acid）、幹細胞治療、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、シンスロイド（synthroid）、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、テストラクトン（tastolactone）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（testred）、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル（ｔｒｅｘａｌｌ）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン（virulizin）、ジネカルド（zinecard）、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル（asoprisnil）、アタメスタン、アトラセンタン、ソラフェニブ、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス（celebrex）、セツキシマブ、クリスナトール（crisnatol）、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン（edotecarin）、エフロールニチン、エキサテカン（exatecan）、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、ライブラ（libra）、ロナファーニブ、ミプロキシフェン（miproxifene）、ミノドロン酸、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン（nemorubicin）、ネオバスタット（neovastat）、ノラトレキセド（nolatrexed）、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム（osidem）、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ（ranpirnase）、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール（seocalcitol）、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン（taxoprexin）、チモシンアルファ１、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル（valspodar）、バプレオチド（vapreotide）、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸またはそれらの組み合わせであり得る。

【0422】

組成物に添加できる任意の抗過剰増殖剤には、出典明示により本明細書の一部とするMerck Index 第１１版（１９９６）の癌の化学療法薬のレジメンに挙げられている化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（colaspase）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンが含まれるが、これらに限定されない。

【0423】

本発明の組成物と共に使用するのに適する他の抗過剰増殖剤には、出典明示により本明細書の一部とする Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)、Molinoffら編、McGraw-Hill 刊行、1225−1287頁(1996)で、新生物性疾患の処置に使用できると認められている化合物、例えば、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン（erythrohydroxynonyl adenine）、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンが含まれるが、これらに限定されない。

【0424】

本発明の組成物と共に使用するのに適する他の抗過剰増殖剤には、他の抗癌剤、例えば、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンが含まれるが、これらに限定されない。

【0425】

本発明の化合物はまた、タンパク質治療剤と組合しても投与され得る。癌または他の血管新生疾患の処理のためにおよび本発明の組成物と共に使用するために適切なそのようなタンパク質治療剤は、次のものを包含するが、これらに限定するものではない。インターフェロン（例えば、インターフェロンα、βまたはγ）、超作動性モノクローナル抗体、ツエンビンゲン（Tuebingen）、ＴＲＰ−１タンパク質ワクチン、コロストリニン（Colostrinin）、抗−ＦＡＰ抗体、ＹＨ−１６、ゲムツズマブ（gemtuzumab）、インフリキシマブ（infliximab）、セツキシマブ（cetuximab）、トラスツズマブ（trastuzumab）、デニレウキンジフチトキシ（denileukin diftitox）、リツキシマブ、チモシンα１、ベバシズマブ（bevacizumab）、メカセルミン（mecasermin）、メカセルミンリンファベート（mecasermin rinfabate）、オプレルベキン（oprelvekin）、ナタリズマブ（natalizumab）、ｒｈＭＢＬ、ＭＦＥ−ＣＰ１＋ＺＤ−２７６７−Ｐ、ＡＢＴ−８２８、ＢｒｂＢ２−特異的イムノトキシン、ＳＧＮ−３５、ＭＴ−１０３、リンファベート（rinfabate）、ＡＳ−１４０２、Ｂ４３−ゲニステイン（genistein）、Ｌ−１９基材の放射性免疫治療剤、ＡＣ−９３０１、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＴ−３２２、ｒｈＣＣ１０、ｒ（ｍ）ＣＲＰ、ＭＯＲＡｂ−００９、アビスクミン（aviscumine）、ＭＤＸ−１３０７、Ｈｅｒ−２ワクチン、ＡＰＣ−８０２４、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ、ｒｈＨ１．３、ＩＧＮ−３１１、エンドスタチン（Endostatin）、ボロシキシマブ（volociximab）、ＰＲＯ−１７６２、レキサツムマブ（lexatumumab）、ＳＧＮ−４０、ペルツズマブ（pertuzumab）、ＥＭＤ−２７３０６３、Ｌ１９−ＩＬ−２融合タンパク質、ＰＲＸ−３２１、ＣＮＴＯ−３２８、ＭＤＸ−２１４、チガポチド（tigapotide）、ＣＡＴ−３８８８、ラベツズマブ、α−粒子放出放射性同位結合のリンツズマブ（lintuzumab）、ＥＭ−１４２１、超急性ワクチン、ツコツズマブ（tucotuzumab）、セルモロイキン（celmoleukin）、ガリキンマブ（galiximab）、ＨＰＶ−１６−Ｅ７、Ｊａｖｅｌｉｎ−前立腺癌、Ｊａｖｅｌｉｎ−メラノーマ、ＭＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＥＧＦワクチン、ＣＹＴ−００４−ＭｅｌＱｂＧ１０、ＷＴ１ペプチド、オレゴボマブ（oregovomab）、オファツムマブ（ofatumumab）、ザルツムマブ（zalutumumab）、シントレデキンベスドトキシ（cintredekin besudotox）、ＷＸ−Ｇ２５０、アルブフェロン（Albuferon）、アフリベルセプト（aflibercept）、デノスマブ（denosumab）、ワクチン、ＣＴＰ−３７、エフングマブ（efungumab）または１３１ ｌ−ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ。タンパク質治療剤として有用なモノクローナル抗体は次のものを包含するが、但しそれらに限定するものではない：ムロモナブ−ＣＤ３（muromonab-CD3）、アブシキシマブ（abciximab)、エドレコロマブ（edrecolomab）、ダクリズマブ（daclizumab）、ゲンツズマブ（gentuzumab）、アレムツズマブ（alemtuzumab）、イブリツモマブ（ibritumomab）、セツキシマブ（cetuximab）、ベビシツマブ（bevicizumab）、エファリズマブ（efalizumab）、アダリムマブ（adalimumab）、オマリズマブ（omalizumab）、ムロモマブ−ＣＤ３（muromomab-CD3）、リツキシマブ、ダクリズマブ（daclizumab）、トラスツズマブ（trastuzumab）、パリビズマブ（palivizumab）、バシリキシマブ（basiliximab）およびインフリキシマブ（infliximab）。

【0426】

一般的に、本発明の化合物または組成物との組合せにおける、細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性の物質の使用は、以下に役立つ。
（１）いずれかの物質を単独で投与するのと比較して、腫瘍の成長を低減させるのにより良好な効力を達成するか、または、腫瘍を除去する、
（２）より少ない量での化学療法剤の投与を提供する、
（３）有害な薬理的合併症が単剤の化学療法およびある種の併用療法で観察されるものよりも少ない、患者に良好に耐容される化学療法を提供する、
（４）哺乳動物、特にヒトにおいて、より幅広い範囲の様々な癌のタイプの処置を提供する、
（５）処置される患者の間に、より高い応答率を提供する、
（６）標準的な化学療法の処置と比較して、処置される患者の間により長い生存時間を提供する、
（７）より長い時間の腫瘍の進行をもたらす、および／または、
（８）他の癌作用物質の組合せが拮抗作用を奏する既知の例と比較して、単独で使用される物質のものと少なくとも同程度に良好な効力および耐容性の結果を達成する。

【0427】

放射線に対して細胞を増感する方法：
本発明の独特な態様においては、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を増感するために使用され得る。すなわち、細胞の放射線処理前の、本発明の化合物による細胞の処理は、該細胞を、本発明の化合物によるいずれの処理も不在下にある細胞よりも、ＤＮＡ損傷および細胞死に対してより敏感にする。１つの実施形態においては、細胞は少なくとも１つの本発明の化合物により処理される。

【0428】

従って、本発明はまた、従来の放射線療法と組み合せて、１または複数の本発明の化合物が投与される、細胞の殺傷方法も提供する。

【0429】

本発明はまた、細胞を細胞死に対してより敏感にする方法も提供し、ここで前記細胞は、細胞死を引き起こすかまたは誘発するために、細胞の処理の前に、１または複数の本発明の化合物により処理される。ある実施形態においては、細胞が１または複数の本発明の化合物により処理された後、細胞は、正常細胞の機能の阻害または細胞を殺すことを目的としてＤＮＡ損傷を引き起こすために少なくとも１つの化合物、または少なくとも１つの方法、またはその組み合わせにより処理される。

【0430】

１つの態様においては、細胞は、少なくとも１つのＤＮＡ損傷剤により細胞を処理することにより殺される。すなわち、該細胞を細胞死に対して増感させるために、１または複数の本発明の化合物により細胞を処理した後、その細胞は、該細胞を殺すために少なくとも１つのＤＮＡ損傷剤により処理される。本発明において有用なＤＮＡ損傷剤は、化学療法剤（例えば、シスプラチニウム）、イオン化放射線（Ｘ−線、紫外線）、発癌性物質および変異誘発物質を包含するが、それらに限定されない。

【0431】

もう１つの態様においては、細胞は、ＤＮＡ損傷を引き起こすかまたは誘発するために少なくとも１つの方法により細胞を処理することにより殺される。そのような方法は、細胞シグナル化経路が活性化される場合にＤＮＡ損傷をもたらすその経路の活性化、細胞シグナル化経路が阻害される場合にＤＮＡ損傷をもたらすその経路の阻害、および細胞における生化学的変化（この変化がＤＮＡ損傷をもたらす）の誘発を包含するが、それらに限定されるものではない。非制限的な例によれば、細胞におけるＤＮＡ修復経路が阻害され、それにより、ＤＮＡ損傷の修復を妨げて、細胞におけるＤＮＡ損傷の異常蓄積をもたらし得る。

【0432】

本発明のある実施形態においては、本発明の化合物は、細胞におけるＤＮＡ損傷の放射線または他の誘発の前に、細胞に投与される。本発明のもう１つの実施形態においては、本発明の化合物は、細胞におけるＤＮＡ損傷の放射線または他の誘発と同時に細胞に投与される。本発明のさらなるもう１つの実施形態においては、本発明の化合物は、ＤＮＡ損傷の放射線または他の誘発が開始した直後に細胞に投与される。

【0433】

もう１つの局面においては、細胞はインビトロで存在する。もう１つの態様においては、細胞はインビボで存在する。

【0434】

上述に挙げたとおり、驚くべきことに、本発明の化合物はＭｐｓ−１を効果的に阻害することが判ったので、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答の疾患の処置または予防、あるいは制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答を随伴する疾患の処置または予防に使用され得るが、特に、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答が、Ｍｐｓ−１により仲介されるものであり、例えば血液の癌、固形腫瘍、および／またはその転移等、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科系腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を包含する泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／またはその転移癌である。

【0435】

それ故に、別の態様に従って、本発明は、上記した疾患の処置または予防における使用のための、本明細書に記述および規定したような一般式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特にその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの混合物を範囲に含む。

【0436】

それ故に、本発明の別の態様は、疾患の予防または処置のための、上記した一般式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特にその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの混合物を含む。

【0437】

それ故に、本発明の別の態様は、疾患の処置または予防のための医薬組成物を製造するための、上記した一般式（Ｉ）の化合物の使用である。

【0438】

２つの前記パラグラフに示した該疾患とは、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答、あるいは制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答を随伴する疾患であって、特に、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答とは、Ｍｐｓ−１により仲介されるものであって、例えば、血液の癌、固形腫瘍、および／またはその転移癌など、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科系腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含めた泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはその転移癌である。

【0439】

本発明の文脈における用語「不適切な」とは、特に本明細書で使用されるような「不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答」の文脈において、好ましくは該疾患の病理に関連するか、該疾患の病理に関与するか、または該疾患の病理から生じる正常未満、または正常より高い応答を意味すると理解されるべきである。

【0440】

好ましくは、使用とは、疾患の処置または予防であって、該疾患は血液の癌、固形腫瘍および／またはその転移癌である。

【0441】

過剰増殖障害の処置方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂を阻害、阻止、低減、減少などするために、ならびに／またはアポトーシスをもたらすために利用できる。この方法は、それを必要としているヒトを含む哺乳動物に、その障害を処置するのに有効な量の本発明の化合物、または、その医薬的に許容し得る塩、異性体、多形物、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む。過剰増殖障害には、乾癬、ケロイド、および、他の皮膚を冒す過形成、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、固形腫瘍、例えば、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化器、泌尿器、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠隔転移が含まれるが、これらに限定されない。これらの障害は、リンパ腫、肉腫および白血病もまた含む。

【0442】

乳癌の例には、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌が含まれるが、これらに限定されない。

【0443】

呼吸器の癌の例には、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれるが、これらに限定されない。

【0444】

脳の癌の例には、脳幹および視床下部（hypophtalmic）のグリオーマ、小脳および大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、並びに、神経外胚葉および松果体の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。

【0445】

雄性生殖器の腫瘍には、前立腺および精巣の癌が含まれるが、これらに限定されない。雌性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頸、卵巣、膣および外陰部の癌、並びに子宮の肉腫が含まれるが、これらに限定されない。

【0446】

消化器の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌が含まれるが、これらに限定されない。

【0447】

泌尿器の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎癌が含まれるが、これらに限定されない。

【0448】

眼の癌には、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。

【0449】

肝臓癌の例には、肝細胞癌（線維層状の変化（fibrolamellar variant）が有るか、または無い、肝細胞癌腫）、胆管癌（肝臓内の胆管の癌腫）および混合型の肝細胞性胆管癌が含まれるが、これらに限定されない。

【0450】

皮膚癌には、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が含まれるが、これらに限定されない。

【0451】

頭頸部の癌には、喉頭／下咽頭／鼻咽頭／口咽頭癌、および口唇および口腔の癌および扁平細胞が含まれるが、これらに限定されない。リンパ腫には、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。

【0452】

肉腫には、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限定されない。

【0453】

白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれるが、これらに限定されない。

【0454】

これらの障害は、ヒトでは十分に特徴解析されているが、他の動物にも同様の病因で存在しており、本発明の医薬組成物の投与により処置できる。

【0455】

本文書を通じて述べられる用語「処置する」または「処置」は、慣習的に使用され、例えば、癌腫などの疾患または障害の症状などに対する、対抗、緩和、低減、軽減、改善を目的とする対象の管理または治療である。

【0456】

キナーゼ障害の処置方法
本発明はまた、次のものに限定するものではないが、卒中、心不全、肝腫脹、心肥大、糖尿病、アルツハイマー疾患、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶反応の症候、敗血性ショックまたは喘息を含む異常な分裂促進因子の細胞外キナーゼ活性と関連した障害を処置するための方法を提供する。

【0457】

本発明の化合物の有効量を使用して、先の従来技術において言及した疾患種（例えば、癌）を含むそのような疾患を治療できる。しかし、本発明の化合物を用いて、かかる癌および他の疾患を、該キナーゼと該障害との間の作用機構および／または関係に関わらず、処置できる。

【0458】

用語「異常なキナーゼ活性」または「異常なチロシンキナーゼ活性」には、キナーゼをコードする遺伝子またはそれがコードするポリペプチドのあらゆる異常な発現または活性が含まれる。かかる異常な活性の例は、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；構成的に活性なまたは過活性なキナーゼ活性を提供する突然変異；遺伝子の変異、削除、置換、付加などを含むが、これに限定するものではない。

【0459】

本発明はまた、キナーゼ活性を阻害すること、特に分裂促進因子の細胞外キナーゼのキナーゼ活性を阻害する方法を提供するものであり、これは有効量の本発明の化合物、その塩、多形体、代謝体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）、およびそのジアステレオマー形態を投与することを含む。キナーゼ活性を、細胞（例えば、インビトロ）、または該処置が必要な哺乳類対象、特にヒト患者のその細胞において阻害できる。

【0460】

血管新生障害の処置方法
本発明はまた、過剰および／または異常な血管新生に関連する障害および疾患の処置方法も提供する。

【0461】

血管新生の不適切なおよび異所性発現は、生物にとって有害であり得る。多くの病理学的症状は、異質な血管の増殖に関連している。それらは例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟網膜症（Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638）、加齢性網膜黄斑部変性（AMD; Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. ScL 1996, 37, 855を参照のこと）、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などが含まれる。さらに、癌性および新生組織に関連する血液供給の増加が増殖を促進し、急速な腫瘍の拡大および転移を導く。さらに、腫瘍における新規血管およびリンパ管の増殖は、不制御細胞（renegade cell）に避難経路を与え、癌の転移および続く拡散を促進する。従って、本発明の化合物は、例えば、血管形成を阻害および／または低減することにより；上皮細胞の増殖または血管新生に関連する他のタイプを、阻害、阻止、低減、減少などすることにより、並びに、そのような細胞タイプの細胞死またはアポトーシスを引き起こすことにより、上述の血管新生障害の処置および／または予防に利用できる。

【0462】

用量および投与
過剰増殖障害および血管新生障害の処置に有用な化合物を評価するために知られている標準的な実験室の技術に基づき、哺乳動物における上記で同定される症状の処置の測定のための標準的な毒性試験および標準的な薬理アッセイにより、そして、これらの結果をこれらの症状の処置に使用される既知の医薬の結果と比較することにより、各所望の適応症の処置のために、本発明の化合物の有効投与量を容易に決定できる。これらの症状の一つの処置において投与されるべき有効成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与様式、処置期間、処置される患者の年齢および性別、並びに、処置される症状の性質および程度などの考慮事項によって幅広く変動し得る。

【0463】

投与すべき有効成分の総量は、一般的に、１日当たり約０．００１ｍｇ／体重ｋｇないし約２００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇないし約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲にあろう。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１回ないし３回の投与から、４週ごとに１回の投与までの範囲にあろう。加えて、患者が一定期間にわたり投薬を受けない「休薬」は、薬理効果と耐性の全体的バランスに有益であり得る。投与単位は、約０．５ｍｇないし約１５００ｍｇの有効成分を含有し得、１日１回またはそれ以上、または、１日１回よりも少なく、投与できる。静脈内、筋肉内、皮下および非経腸注射を含む注射ならびに点滴技術の使用による平均の１日の投与量は、好ましくは、０．０１ないし２００ｍｇ／総体重ｋｇであろう。平均の１日の直腸投与レジメンは、好ましくは、０．０１ないし２００ｍｇ／総体重ｋｇであろう。平均の１日の膣投与量レジメンは、好ましくは、０．０１ないし２００ｍｇ／総体重ｋｇであろう。平均の１日の局所投与量レジメンは、好ましくは、１日１回ないし４回投与される０．１ないし２００ｍｇであろう。経皮濃度は、好ましくは、０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要とされるものであろう。平均の１日の吸入投与量レジメンは、好ましくは、０．０１ないし１００ｍｇ／総体重ｋｇであろう。

【0464】

当然、各患者のための具体的な開始および継続する投与量レジメンは、担当の診断者によって決定される症状の性質および重篤度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および全般的状態、投与時間、投与経路、薬物の排出速度、薬物の組合せなどに従って変動するであろう。所望の処置様式および本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはエステルまたは組成物の投与回数は、常套の処置試験を使用して当業者により確認できる。

【0465】

好ましくは、該方法の疾患は、血液の癌、固形腫瘍および／またはその転移癌である。

【0466】

本発明の化合物を、特に、療法および予防、すなわち腫瘍増殖および転移の予防、特に腫瘍増殖の予備的処置を行うか、または行わない全ての適応および段階の固形腫瘍に使用できる。

【0467】

特定の薬理学的または医薬的性質について試験する方法は、当業者にはよく知られている。

【0468】

本明細書に記述した実施態様の試験的実験は、本発明を説明するために働き、本発明は、提供された例に限定されない。

【0469】

生物学的アッセイ：増殖アッセイ
培養した腫瘍細胞（ＭＣＦ７、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞、ＡＴＣＣ ＨＴＢ２２；ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト非小細胞肺癌腫細胞、ＡＴＣＣ ＨＴＢ−１７７；ＤＵ １４５、ホルモン依存性ヒト前立腺癌細胞、ＡＴＣＣ ＨＴＢ−８１；ＨｅＬａ−ＭａＴｕ、ヒト頚部癌腫細胞、ＥＰＯ−ＧｍｂＨ、Ｂｅｒｌｉｎ；ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、多剤耐性ヒト頚部癌腫細胞、ＥＰＯ−ＧｍｂＨ、Ｂｅｒｌｉｎ；ＨｅＬａ ヒト頚部腫瘍細胞、ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２；Ｂ１６Ｆ１０ マウス黒色腫細胞、ＴＣＣ ＣＲＬ−６４７５）を、５０００ 細胞／ウェル（ＭＣＦ７、ＤＵ１４５、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ）、３０００ 細胞／ウェル（ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ、ＨｅＬａ）、または１０００細胞／ウェル（Ｂ１６Ｆ１０）の密度で、１０％子ウシ血清を添加した各増殖培地（２００μｌ）に９６ウェルマルチタイタープレートに播種した。２４時間後、一枚のプレートの細胞（ゼロポイントのプレート）を、クリスタルバイオレット（以下を参照されたい）により染色し、もう一方のプレートの該培地を新しい培養培地（２００μｌ）に置換し、これに試験物質を、種々の濃度で添加した（０μＭ、ならびに０．０１−３０μＭの範囲で；溶媒のジメチルスルホキシドの終濃度は０．５％であった）。該細胞を、試験物質の存在下で４日間培養した：細胞増殖を、細胞をクリスタルバイオレットによる染色にて決定した：該細胞を、１５分室温にて１１％グルタルアルデヒド溶液（２０μｌ）／測定ポイントを添加することにより固定した。該固定された細胞を水で洗浄するサイクルを３回行った後に、該プレートを、室温にて乾燥させた。０．１％クリスタルバイオレット溶液（ｐＨ３．０）（１００μｌ）／測定ポイントを添加することにより、該細胞を染色した。水により染色細胞を洗浄するサイクルを３回行った後、該プレートを室温にて乾燥させた。染料を、１０％酢酸溶液／測定ポイント（１００μｌ）を添加して溶解させた。消失を、５９５ｎｍの波長で側光法により決定した。細胞数の変化（パーセント）を、ゼロポイントプレート（＝０％）の消失値（extinction value）と非処理（０μｍ）細胞（＝１００％）の消失値に対する測定値の正規化により計算した。該ＩＣ_５０値を、自社のソフトウェアを用いて４つのパラメーターの適合度により決定した。

【0470】

１０μＭ ＡＴＰでのＭｐｓ−１キナーゼアッセイ
ヒトキナーゼＭｐｓ−１は、ビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。このリン酸化生成物の検出を、供与体としてユーロピウム標識された抗ホスホ−セリン／スレオニン抗体から、受容体としてストレプトアビジン標識された交差アロフィコシアニン（ＳＡ−ＸＬｅｎｔ）への均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）により達成した。化合物を、該キナーゼ活性のその阻害について試験した。

【0471】

Ｎ末端にＧＳＴタグ化したヒト完全長の組換え体Ｍｐｓ−１キナーゼ（invitrogen, Karslruh, Germany, cat. no PV4071から購入）を用いた。キナーゼ反応についての基質としては、アミノ酸配列ｂｉｏｔｉｎ−Ａｈｘ−ＰＷＤＰＤＤＡＤＩＴＥＩＬＧ（アミド形態にあるＣ末端、Biosynthan GmbH, Berlinから購入）のビオチン化ペプチドを使用した。

【0472】

このアッセイのために、ＤＭＳＯ中で１００倍濃縮された試験化合物溶液（５０ｎｌ）を、黒色の低容量の３８４ウェル マイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）中へピペッティングし、アッセイ緩衝液［０．１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ｍＭ ＤＴＴ、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．７）、０．０５％ ＢＳＡ（ｗ／ｖ）、０．００１％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７］中のＭｐｓ−１溶液（２μｌ）を添加し、該混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前にＭｐｓ−１に試験化合物を予め結合させた。その後、該キナーゼ反応を、アッセイ緩衝液中で１６．７μＭ アデノシン三リン酸［ＡＴＰ，１６．７μＭ→５μアッセイ容量中で１０μＭの終濃度］およびペプチド基質［１．６７μＭ→５μアッセイ容量中で１μＭの終濃度］の溶液（３μｌ）の添加により開始して、この得られる混合物を、２２℃で６０分間の反応時間インキュベートした。アッセイ中のＭｐｓ−１の濃度を、酵素ロット（ｌｏｔ）の活性に調整して、直線範囲のアッセイとなるように好適に選択した。典型的な酵素濃度は、約０．５ｎＭの範囲内であった（アッセイ容量中（５μｌ）の終濃度）。この反応を、ＴＲ−ＦＲＥＴ検出反応材溶液（１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４、０．１％ＢＳＡ、４０ｍＭ ＥＤＴＡ、１４０ｎＭ ストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ［＃ 61GSTXLB, Fa. Cis Biointernational, Marcoule, France］、１．５ｎＭ 抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）−ユーロピウム抗体［＃AD0180, PerkinElmer LAS, Rodgau−Juegesheim, Germany］）（５μＬ）の添加により停止した。１．５ｎＭ 抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）−ユーロピウム抗体の代わりに、２ｎＭ 非標識の抗ホスホｓｅｒ／ｔｈｒ−ｐｒｏ抗体 ＭＰＭ−２［Millipore cat. ＃ 05−368］および１ｎＭ ＬＡＮＣＥ ＥＵ−Ｗ１０２４標識した抗マウスＩｇＧ抗体［Perkin−Elmer, product no. AD0077］の混合物を用い得る。

【0473】

得られる混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ペプチドを抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）−ユーロピウム抗体に結合させた。次に、リン酸化された基質の量を、ユーロピウム標識した抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）抗体から、ストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔへの蛍光共鳴エネルギー転移の測定により評価した。すなわち、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、Viewlux TR-FRET reader (PerkinElmer LAS, Rodgau-Juegesheim, Germany)で測定した。“ブランク校正された正規化比”(６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの従来の発光比と類似したViewluxの特異的計測値、ここでブランクとＥｕ供与体のクロストークは、該比を計算する前に６６５ｎｍシグナルから控除される)を、リン酸化基質の量についての測定値として見なした。データを、正規化した(阻害剤を含まない酵素反応＝０％阻害、酵素を含まない全ての他のアッセイ成分＝１００％阻害)。試験化合物を、２０μＭないし１ｎＭの範囲内にある１０の異なる濃度で(１：３の連続希釈により、１００倍の濃ストック溶液のレベルにてアッセイ前に調製した、２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭおよび１ｎＭの希釈シリーズ)、各濃度につきデュプリケートの値にて同マイクロタイタープレート上で試験し、ＩＣ_５０値を、自社内のソフトウェアを用いて、４つのパラメーターの適合により計算した。

【0474】

２ｍＭ ＡＴＰでのＭｐｓ−１キナーゼアッセイ
ヒトキナーゼＭｐｓ−１は、ビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。このリン酸化生成物の検出を、供与体としてユーロピウム標識された抗ホスホ−セリン／スレオニン抗体から、受容体としてストレプトアビジン標識された交差アロフィコシアニン（ＳＡ−ＸＬｅｎｔ）への均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）により達成した。化合物を、該キナーゼ活性のその阻害について試験した。

【0475】

Ｎ末端にＧＳＴタグ化したヒト完全長の組換え体Ｍｐｓ−１キナーゼ（invitrogen, Karslruh, Germany, cat. no PV4071から購入）を用いた。キナーゼ反応についての基質としては、アミノ酸配列ｂｉｏｔｉｎ−Ａｈｘ−ＰＷＤＰＤＤＡＤＩＴＥＩＬＧ（アミド形態にあるＣ末端、Biosynthan GmbH, Berlinから購入）のビオチン化ペプチドを使用した。

【0476】

このアッセイのために、ＤＭＳＯ中で１００倍濃縮された試験化合物溶液（５０ｎｌ）を、黒色の低容量の３８４ウェル マイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）中へピペッティングし、アッセイ緩衝液［０．１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ｍＭ ＤＴＴ、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．７）、０．０５％ ＢＳＡ（ｗ／ｖ）、０．００１％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７］中のＭｐｓ−１溶液（２μｌ）を添加し、該混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前にＭｐｓ−１に試験化合物を予め結合させた。その後、該キナーゼ反応を、アッセイ緩衝液中で３．３３ｍＭ アデノシン三リン酸［ＡＴＰ，３．３ｍＭ→５μアッセイ容量中で５μＭの終濃度］およびペプチド基質［１．６７μＭ→５μアッセイ容量中で１μＭの終濃度］の溶液（３μｌ）の添加により開始して、この得られる混合物を、２２℃で６０分間の反応時間インキュベートした。アッセイ中のＭｐｓ−１の濃度を、酵素ロット（ｌｏｔ）の活性に調整して、直線範囲のアッセイとなるように好適に選択した。典型的な酵素濃度は、約０．５ｎＭの範囲内であった（アッセイ容量中（５μｌ）の終濃度）。この反応を、ＴＲ−ＦＲＥＴ検出反応材溶液（１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４、０．１％ＢＳＡ、４０ｍＭ ＥＤＴＡ、１４０ｎＭ ストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ［＃ 61GSTXLB, Fa. Cis Biointernational, Marcoule, France］、１．５ｎＭ 抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）−ユーロピウム抗体［＃AD0180, PerkinElmer LAS, Rodgau−Juegesheim, Germany］）（５μＬ）の添加により停止した。１．５ｎＭ 抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）−ユーロピウム抗体の代わりに、２ｎＭ 非標識の抗ホスホｓｅｒ／ｔｈｒ−ｐｒｏ抗体 ＭＰＭ−２［Millipore cat. ＃ 05−368］および１ｎＭ ＬＡＮＣＥ ＥＵ−Ｗ１０２４標識した抗マウスＩｇＧ抗体［Perkin−Elmer, product no. AD0077］の混合物を用い得る。

【0477】

得られる混合物を２２℃で１時間インキュベートして、リン酸化ペプチドを抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）−ユーロピウム抗体に結合させた。次に、リン酸化された基質の量を、ユーロピウム標識した抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）抗体から、ストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔへの蛍光共鳴エネルギー転移の測定により評価した。すなわち、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を、Viewlux TR-FRET reader (PerkinElmer LAS, Rodgau-Juegesheim, Germany)で測定した。“ブランク校正された正規化比”(６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの従来の発光比と類似したViewluxの特異的計測値、ここでブランクとＥｕ供与体のクロストークは、該比を計算する前に６６５ｎｍシグナルから控除される)を、リン酸化基質の量についての測定値として見なした。データを、正規化した(阻害剤を含まない酵素反応＝０％阻害、酵素を含まない全ての他のアッセイ成分＝１００％阻害)。試験化合物を、２０μＭないし１ｎＭの範囲内にある１０の異なる濃度で(１：３の連続希釈により、１００倍の濃ストック溶液のレベルにてアッセイ前に調製した、２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭおよび１ｎＭの希釈シリーズ)、各濃度につきデュプリケートの値にて同マイクロタイタープレート上で試験し、ＩＣ_５０値を、自社内のソフトウェアを用いて、４つのパラメーターの適合により計算した。

【0478】

【表3】

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【表4】

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【表5】

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【表6】

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【表7】

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【0479】

紡錘体形成チェックポイントアッセイ
紡錘体形成チェックポイントは、有糸分裂中の染色体の好適な分配を確実に行う。有糸分裂を開始する際に、染色体は、セリン１０上のヒストンＨ３のリン酸化を随伴して濃縮を開始する。セリン１０上でのヒストンＨ３の脱リン酸化は、早期の有糸分裂終期での後期および終結を開始する。従って、セリン１０でのヒストンＨ３のリン酸化を、有糸分裂における細胞のマーカーとして利用できる。ノコダゾールは微小管の攪乱物質である。すなわち、ノコダゾールは、微小管動態に干渉し、紡錘体形成チェックポイントを駆動する。該細胞は、Ｇ２／Ｍ遷移時の有糸分裂において停止し、セリン１０でのリン酸化ヒストンＨ３を示す。Ｍｐｓ−１阻害剤による紡錘体形成チェックポイントの阻害は、ノコダゾールの存在下では有糸分裂の遮断を無効にし、該細胞は有糸分裂を途中で完了する。この変化を、セリン１０上のヒストンＨ３のリン酸化を有する細胞の減少により検出する。この低下をマーカーとして使用して、有糸分裂の成功を誘導するための本発明の化合物の能力を決定する。

【0480】

ヒト頚部の腫瘍細胞系ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２）の培養細胞を、１％（ｖ／ｖ）グルタミン、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン、１％（ｖ／ｖ）ストレプトマイシンおよび１０％（ｖ／ｖ）子ウシ血清を添加したダルベッコ培地（フェノールレッド不含有、ピルビン酸ナトリウム不含有、１０００ｍｇ／ｍｌ グルコース含有、ピリドキシン含有）の３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて２５００細胞／ウェルの濃度で播種した。３７℃で終夜インキュベーションの後、０．１μｇ／ｍｌの終濃度でノコダゾール（１０μｌ／ウェル）を細胞に添加した。２４時間のインキュベーションの後、細胞は細胞周期進行中のＧ２／Ｍ相で停止された。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験化合物を、種々の濃度（０μＭ、ならびに０．００５μＭ−１０μＭの範囲において；該溶媒ＤＭＳＯの終濃度は０．５％（ｖ／ｖ）であった）で添加した。細胞を、試験化合物の存在下、３７℃で４時間インキュベートした。その後、細胞を、４℃で終夜リン酸塩生理緩衝食塩水（ＰＢＳ）中４％（ｖ／ｖ）のパラホルムアルデヒドにて固定し、次いで室温で２０分間ＰＢＳ中０．１％（ｖ／ｖ） Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ^{（登録商標）}１００で透過処理し、室温にて１５分間ＰＢＳ中で０．５％（ｖ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）でブロッキングした。ＰＢＳで洗浄した後に、抗体溶液（抗ホスホ−ヒストンＨ３クローン３Ｈ１０，ＦＩＴＣ；Ｕｐｓｔａｔｅ，Ｃａｔ＃ １６−２２２；１：２００希釈）（２０μｌ／ウェル）を細胞に添加して、室温にて２時間インキュベートした。その後、細胞を、ＰＢＳで洗浄し、ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２染色液（５μｇ／ｍｌ）（２０μｌ／ウェル）を該細胞に添加し、細胞を暗所室温にて１２分間インキュベートした。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いでＰＢＳで覆い、分析まで４℃で貯蔵した。画像を、Perkin Elmer OPERA^（商標） High−Content分析読取り機器により得た。画像を、細胞サイクルの適用モジュールを利用する画像分析用のsoftware MetaXpress^（商標）（Molecular devices）により分析した。このアッセイにおいて、双方の標識ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２およびセリン１０でのリン酸化ヒストンＨ３を測定した。ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２はＤＮＡを標識し、細胞数を計測するために使用される。セリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の染色により、有糸分裂細胞数を決定した。Ｍｐｓ−１の阻害は、不適切な有糸分裂の進行を示すノコダゾールの存在下では有糸分裂細胞数を減少させる。生のアッセイデータを、さらに、４つのパラメーターロジスティック回帰分析により分析し、各試験化合物についてのＩＣ_５０値を決定する。

【0481】

当業者には明らかであろうが、他のＭｐｓキナーゼについてのアッセイを、好適な試薬を用いて同様に行い得る。

【0482】

すなわち、本発明の化合物は、１以上のＭｐｓ−１キナーゼを有効に阻害し、従って制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、あるいは不適切な細胞の炎症性応答の疾患の処置または予防に好適であって、特に、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、あるいは不適切な細胞の炎症性応答とは、Ｍｐｓ−１により仲介されるものであり、より具体的には、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答、あるいは不適切な細胞の炎症性応答の疾患とは、例えば血液の癌、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞の肺腫瘍を含む胸部腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺およびその他の婦人科系腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／またはその転移癌である。

【0483】

加水分解安定性アッセイ
加水分解安定性アッセイは、水性の緩衝液系における化合物の安定性を調査する。標準的溶液安定性アッセイは、３７℃にて、ｐＨ７．４(血漿のｐＨ)での０．０５Ｍのリン酸緩衝液中で行われる。消化管中の化合物が広範な種々のｐＨに暴露されるのと同様に、任意の適切なｐＨ（以下の実験において、消化管の酸性条件をシミュレーションするためのｐＨ２のような)を選択できる。化合物を、３７℃にて適切な溶液中でインキュベートし、インキュベーション後、ならびに１、２および２４時間後直ちにＨＰＬＣによって分析した。分割率（減少％）を、時間０注入から１、２および２４時間後のピーク面積によって計算する。

【0484】

化合物は、ＤＭＳＯ中１０ｍＭで利用可能である（溶液１）。２．５μＬの溶液１を、１ｍＬのアセトニトリル中に溶解して、溶液２とする。難溶性化合物は、アセトニトリルでの溶液２の別の希釈工程（それぞれ１：５および１：１０）を必要とし得る。溶液２は、調節されたＨＰＬＣオートサンプラー中、３７℃でインキュベートされる。１ｍＬ 緩衝液（ｐＨ２）を、ＨＰＬＣバイアルへ移す。１００μＬの溶液２を緩衝液（ｐＨ２）に添加し、完全に混合する。混合後直ちに、合わせた溶液を、時間０注入を与えるためにＨＰＬＣに注入する。注入を、１、２および２４時間後に繰り返す。分割率（減少％）を、ＨＰＬＣソフトウェア Millenniumおよびエクセルをそれぞれ用いて計算する。

【0485】

【表8】

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【表9】

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【表10】

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【0486】

ＷＯ２０１１／０６３９０８に記載の化合物との比較
１０μＭ ＡＴＰを用いる阻害アッセイにおけるＭｐｓ−１阻害：

【表11】

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【表12】

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【0487】

ＷＯ２０１１／０６３９０８に記載の化合物との比較
２ｍＭ ＡＴＰを用いる阻害アッセイにおけるＭｐｓ−１阻害：

【表13】

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【0488】

ＷＯ２０１１／０６３９０８に記載の化合物との比較
加水分解的安定性：

【表14】

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【表15】

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【0489】

１０μＭ濃度のＡＴＰを用いるＭｐｓ−１キナーゼアッセイにおいて決定された、ＷＯ２０１１／０６３９０８に記載の最も強力な化合物の半分の最大阻害濃度（ＩＣ_５０）は、２ｎＭより低かった（２ｎＭより強力）。しかしながら、全てのこれらの化合物は、２ｍＭ濃度のＡＴＰを用いるＭｐｓ−１キナーゼアッセイにおいて３０ｎＭより高いＩＣ_５０（３０ｎＭより作用が弱い）を示すか、または２４時間後の１５％以上の分解というｐＨ２での低い加水分解的安定性を示した。

【0490】

本発明の化合物は、
− １０μＭ濃度のＡＴＰを用いるＭｐｓ−１キナーゼアッセイにおいて、２ｎＭより低いＩＣ_５０（２ｎＭよりも強力）、
− ２ｍＭ濃度のＡＴＰを用いるＭｐｓ−１キナーゼアッセイにおいて、３０ｎＭより低いＩＣ_５０（３０ｎＭよりも強力）、
− ｐＨ２にて２４時間後に１０％未満の分解を有する、高い加水分解的安定性
により特徴付けられる。