特許 5989126 吸収性現場ゲル形成システム、その製造方法及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5989126

(24)【登録日】2016年8月19日

(45)【発行日】2016年9月7日

(54)【発明の名称】吸収性現場ゲル形成システム、その製造方法及びその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/30 20060101AFI20160825BHJP

   A61K 9/00 20060101ALI20160825BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20160825BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20160825BHJP

   A61K 47/16 20060101ALI20160825BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20160825BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20160825BHJP

   A61K 47/34 20060101ALI20160825BHJP

   A61L 31/00 20060101ALI20160825BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/30

   A61K9/00

   A61K9/06

   A61K47/10

   A61K47/16

   A61K47/20

   A61K47/32

   A61K47/34

   A61L31/00 P

【請求項の数】14

【全頁数】15

(21)【出願番号】特願2014-537033(P2014-537033)

(86)(22)【出願日】2011年10月17日

(65)【公表番号】特表2014-532082(P2014-532082A)

(43)【公表日】2014年12月4日

(86)【国際出願番号】US2011056537

(87)【国際公開番号】WO2013058726

(87)【国際公開日】20130425

【審査請求日】2014年9月18日

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】505208363

【氏名又は名称】ポリ−メド インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000523

【氏名又は名称】アクシス国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】シャラビー・ダブリュー・シャラビー

(72)【発明者】

【氏名】ジョエル・コーベット

(72)【発明者】

【氏名】ジェイソン・オルブリッヒ

【審査官】 加藤 文彦

(56)【参考文献】

【文献】 欧州特許出願公開第０２１００９０５（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 特表２００３−５００１１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０００−５１７２９８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４７／３０

Ａ６１Ｋ ９／００

Ａ６１Ｋ ９／０６

Ａ６１Ｋ ４７／１０

Ａ６１Ｋ ４７／１６

Ａ６１Ｋ ４７／２０

Ａ６１Ｋ ４７／３２

Ａ６１Ｋ ４７／３４

Ａ６１Ｌ ３１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

１種又は２種以上の生分解性ポリマー；並びに
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びそれらの混合物より成る群から選択される溶剤：
を含む現場ゲル形成組成物であって、
前記の１種又は２種以上の生分解性ポリマーがＸ−Ｙ−Ｘ又は(Ｘ−Ｙ)_n構造（ここで、Ｘは相対的に疎水性のポリエステルブロックであり、Ｙは相対的に親水性のブロックである）を有する分子鎖を含み、
前記のＸ−Ｙ−Ｘ又は(Ｘ−Ｙ)_n構造が、グリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート又はそれらの組合せより成る群から選択されるモノマーを含有する疎水性Ｘブロックを、ポリオキシエチレン、ポリ（オキシエチレン−ｂ−オキシプロピレン）、ポリペプチドポリアルキレンオキサメート、多糖、並びに線状又は分岐状形態でオキサレート又はスクシネート官能基に連結された液状の高分子量ポリエーテルグリコールより成る群から選択される親水性Ｙブロックにグラフトさせることによって形成されたものであり、
水性環境と接触するとヒドロゲル又は半固体状物を形成する、前記現場ゲル形成組成物。

【請求項2】

１種又は２種以上の生物活性物質をさらに含む、請求項１に記載の現場ゲル形成組成物。

【請求項3】

水性環境と接触すると１２０秒以内にヒドロゲル又は半固体状物を形成する、請求項１又は２に記載の現場ゲル形成組成物。

【請求項4】

約１８℃〜約３７℃の範囲の温度において注入可能な液体である、請求項１〜３のいずれかに記載の現場ゲル形成組成物。

【請求項5】

前記の１種又は２種以上の生分解性ポリマーがセグメント化された脂肪族ポリウレタンを含む、請求項１に記載の現場ゲル形成組成物。

【請求項6】

前記のセグメント化された脂肪族ポリウレタンがラクチド／グリコリドをベースとするポリウレタンである、請求項５に記載の現場ゲル形成組成物。

【請求項7】

前記のセグメント化された脂肪族ポリウレタンが、脂肪族ウレタンセグメントに連結したポリエステル又はポリエステル−カーボネート鎖セグメントに共有結合したポリオキシアルキレングリコール鎖を含む、請求項６に記載の現場ゲル形成組成物。

【請求項8】

前記のポリオキシアルキレングリコール鎖が２００〜１２００ダルトンの平均分子量を有する、請求項７に記載の現場ゲル形成組成物。

【請求項9】

前記のポリエステル又はポリエステル−カーボネート鎖セグメントがε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、１，５−ジオキセパン−２−オン、１−ラクチド、ｄｌ−ラクチド、グリコリド、モルホリンジオン及びそれらの組合せによって示される群から選択される少なくとも１種の環状モノマーから誘導される、請求項７に記載の現場ゲル形成組成物。

【請求項10】

前記の脂肪族ウレタンセグメントがヘキサメチレンジイソシアネート、リジン誘導ジイソシアネート及びシクロヘキサンビス（メチレンイソシアネート）より成る群から選択される少なくとも１種のジイソシアネートから誘導され、１：０．６〜１：１．４のプレポリマー：ジイソシアネート比（ｗ／ｗ）を有する、請求項６に記載の現場ゲル形成組成物。

【請求項11】

前記のラクチド／グリコリドをベースとするポリウレタンが７０：３０〜８５：１５のラクチド：グリコリドのモル比を有する、請求項６に記載の現場ゲル形成組成物。

【請求項12】

前記の１種又は２種以上のポリマーがカプロラクトン／グリコリドのコポリマーとラクチド／グリコリドのコポリマーとの混合物を含む、請求項１に記載の現場ゲル形成組成物。

【請求項13】

前記の１種又は２種以上のポリマーがラクチド／トリメチレンカーボネートのコポリマーとラクチド／グリコリドのコポリマーとの混合物を含む、請求項１に記載の現場ゲル形成組成物。

【請求項14】

前記の１種又は２種以上の生分解性ポリマーがラクチド／カプロラクトン／トリメチレンカーボネート／グリコリドのターポリマーを含む、請求項１に記載の現場ゲル形成組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、概括的には吸収性ゲルシステムに関し、特に血管用途等の様々な用途のための現場ゲル形成システムに関する。

【背景技術】

【0002】

血管疾患、例えば冠動脈及び末梢動脈疾患、動脈瘤（動脈瘤）、末梢静脈の疾患、並びに血管形成術及びステンティング等の医療的措置によって引き起こされる血管の異常（condition）は、局所的処置を必要とすることがしばしばある。現場ゲル形成システムは、血管の疾患及び異常の処置のための理想のプラットフォームを提供する。ポリエステルコポリマーのような生物分解性ポリマーは、調整可能な化学的特性、優れた機械的特性及び良好な血液適合性を示すので、ゲル形成システムに用いられてきた。しかしながら、これらのポリマー組成物はしばしば粘性が高すぎて針やカテーテルを通して効果的に送出することができないことがあり、従って針やカテーテルを通して送出することが必要とされる血管用途においては使用が制限されていた。従って、小口径の針やカテーテルを通して容易に送出することができる現場ゲル形成システムに対する要望が存在する。

【発明の概要】

【0003】

本発明の１つの局面は、現場ゲル形成組成物に関する。この組成物は、１種又は２種以上の吸収性ポリマーと、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びそれらの混合物より成る群から選択される溶剤とを含み、概ね１ｃＰ〜概ね１００ｃＰの範囲の粘度を有し、且つ、水性環境と接触するとヒドロゲル又は半固体状物を形成するものである。

【0004】

本発明の別の局面は、対象の血管の疾患や異常を処置するための方法に関する。この方法は、対象の処置部位に有効量の現場ゲル形成組成物を注入することを含む。この組成物は、１種又は２種以上の吸収性ポリマーと、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びそれらの混合物より成る群から選択される溶剤とを含み、概ね１ｃＰ〜概ね１００ｃＰの範囲の粘度を有し、且つ、水性環境と接触するとヒドロゲル又は半固体状物を形成するものである。ある実施形態において、血管の疾患は、末梢静脈の病気［クモ状静脈（spider veins）、クモ状毛細血管拡張症（spider telangiectasias）、網状脈（reticular veins）、網状静脈瘤（reticular varicosities）、細静脈拡張症（venulectasias）、支流拡張蛇行静脈（支流静脈瘤）（tributary varicose veins）、隆起拡張蛇行静脈（bulging varicose veins）、静脈支流（vein tributaries）、拡張蛇行伏在静脈（varicose saphenous veins）又はそれらの組合せから選択されるもの］である。別の実施形態において、血管の疾患又は異常は、冠動脈及び末梢動脈疾患、動脈瘤、及び末梢静脈疾患 、並びに血管形成術又はステンティングにより引き起こされる血管の異常より成る群から選択される病気又は異常である。

【0005】

本発明の別の局面は、対象の癌や腫瘍を処置するための方法に関する。この方法は、対象に有効量の現場ゲル形成組成物を注入することを含む。この組成物は、１種又は２種以上の吸収性ポリマーと、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びそれらの混合物より成る群から選択される溶剤と、１種又は２種以上の化学療法薬剤とを含み、概ね１ｃＰ〜概ね１００ｃＰの範囲の粘度を有し、且つ、水性環境と接触するとヒドロゲル又は半固体状物を形成するものである。

【0006】

本発明の別の局面は、塞栓措置の間の患者の出血をコントロールするための方法に関する。この方法は、対象の処置部位に有効量の現場ゲル形成組成物を注入することを含む。この組成物は、有効量の現場ゲル形成組成物を注入することを含む。この組成物は、１種又は２種以上の吸収性ポリマーと、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びそれらの混合物より成る群から選択される溶剤と、コラーゲン、トロンビン、活性化した血小板、キトサン、抗繊維素溶解薬、ビタミンＫ、フィブリノゲン及び血液凝固因子より成る群から選択される１種又は２種以上の生物活性物質とを含み、概ね１ｃＰ〜概ね１００ｃＰの範囲の粘度を有し、且つ、水性環境と接触するとヒドロゲル又は半固体状物を形成するものである。

【0007】

本発明の別の局面は、血管形成術後の再狭窄を最小限に抑えるための方法に関する。この方法は、血管形成術の部位に有効量の現場ゲル形成組成物を投与することを含む。この組成物は、１種又は２種以上の吸収性ポリマーと、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びそれらの混合物より成る群から選択される溶剤と、新生物の成長（腫瘍性成長）を阻害する１種又は２種以上の生物活性物質とを含み、概ね１ｃＰ〜概ね１００ｃＰの範囲の粘度を有し、且つ、水性環境と接触するとヒドロゲル又は半固体状物を形成するものである。

【0008】

本発明の別の局面は、タイプＩ及びタイプIIのリークを防ぐための動脈瘤の血管内修復のための方法に関する。この方法は、動脈瘤の部位に有効量の現場ゲル形成組成物を投与することを含む。この方法は、動脈瘤の部位に有効量の現場ゲル形成組成物１種又は２種以上の吸収性ポリマーとＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びそれらの混合物より成る群から選択される溶剤と、動脈瘤の血管内修復に好適な１種又は２種以上の薬剤とを含み、概ね１ｃＰ〜概ね１００ｃＰの範囲の粘度を有し、且つ、水性環境と接触するとヒドロゲル又は半固体状物を形成するものである。

【0009】

本発明の別の局面は、本発明の現場ゲル形成組成物、及びこの現場ゲル形成組成物をどのように使用するかについての取扱説明を含むキットに関する。１つの実施形態において、このキットは、前記現場ゲル形成組成物を予充填シリンジ又はバイアル中に包装された状態で含む。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】図１は、ポリウレタン組成物を用いた数種の生物活性配合物の放出曲線を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0011】

詳しい説明
以下の詳しい説明は、当業者が本発明を実行することを可能にするために示したものである。説明の目的で、本発明の充分な理解を提供するために特定の名称を記載する。しかしながら、これらの特定の詳細が本発明を実施するために必須というわけではないとことは、当業者には明らかであろう。特定応用例の記載は、代表的な例として提供しただけである。好ましい実施形態に対する様々な変更が当業者には容易にわかるだろう。ここに規定した一般原理は本発明の範囲から逸脱することなく他の実施形態及び応用例に適用できる。

【0012】

矛盾する場合、定義を含めて本明細書が支配である。長年の特許の法律の慣習に従い、特許請求の範囲を含めて本明細書で用いた時の単数形は、「１種又は２種以上の」を意味するものとする。

【0013】

用語「有効量」とは、組織、系、動物又は人間における生物学的又は医学的応答（例えば研究者や医師によって求められ又は望まれるもの）を引き起こす医薬又は製薬活性成分の量を意味する。さらに、用語「有効量」とは、この量を摂っていない対応患者と比較して次の結果：改善された処置、疾病、異常、症候群、病状、愁訴（complaint）若しくは障害の治癒、予防若しくは解消、又は副作用の予防又は疾病、愁訴若しくは障害の進行の減速：を有する量を意味する。用語「有効量」とはまた、正常な生理的機能を高めるのに有効な量も包含する。

【0014】

別段の記載がない限り、ここで用いられるすべての技術及び科学用語は、ここに開示される主題事項が属する分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を持つ。ここに記載したものと同様又は同等の任意の方法、装置及び材料を、ここに開示される主題事項の実行又は試験に用いることができるが、代表的な方法、装置及び材料をここに開示する。

【0015】

現場ゲル形成組成物
本発明の１つの局面は、１種又は２種以上の吸収性ポリマーと、ＮＭＰ、ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯのような溶剤と、随意としての１種又は２種以上の生物活性物質とを含む注入可能なゲル形成組成物に関する。この組成物は、注入可能であり、且つ、処置部位において水性環境と接触するとヒドロゲル又は半固体状物を形成するものである。この組成物は、（１）様々な血管の疾患、例えば冠動脈及び末梢動脈疾患、動脈瘤並びに末梢静脈の疾患、（２）血管形成術及びステンティングのような医療処置によって引き起こされる血管の異常、並びに（３）局所的癌治療のようなその他の適用先の処置に用いることができる。

【0016】

吸収性ポリマー
前記の１種又は２種以上の吸収性ポリマーは、ＮＭＰやポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ等の溶剤と混和性であって且つ水性環境と接触するとヒドロゲル又は半固体状物を形成することができる任意の吸収性ポリエステル／ポリエーテルコポリマー又はポリエステル／ポリエーテルコポリマーの混合物であることができる。

【0017】

ここで用いた時、用語「吸収性ポリマー」又は「生物分解性ポリマー」とは、植え付けた部位における生理学的環境との相互作用の際に化学的又は物理的プロセスによって分解することができ、且つ、期間内、例えば数日、数週間又は数か月間で浸食され又は溶解するポリエステルコポリマーを指す。吸収性又は生物分解性ポリマーは、体内において一時的な機能、拡張蛇行静脈を閉じたり、管腔を支持又はシールしたり、薬剤を送出したりといった機能を果たし、その後に減成又は分解して代謝又は抽出可能な成分になる。

【0018】

前記の１種又は２種以上の吸収性ポリマーは、線状又は分岐状の形にあることができる。ある実施形態において、前記の１種又は２種以上の吸収性ポリマーは、親水性ブロック（ここでは「Ｙ」と示す）と比較的疎水性のポリエステルブロック（ここでは「Ｘ」と示す）とを有する分子鎖を含む。疎水性ブロックＸ及び親水性ブロックＹはより好ましくは次式：Ｘ−Ｙ−Ｘ又は(Ｘ−Ｙ)_nを有する分子構造及びその分岐構造を含む。特に好ましくは、疎水性ブロックＸは、親水性ポリマー前駆体（即ちＹ）のヒドロキシル又はアミノ基上にグリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート又はそれらの組合せをグラフトさせることによって形成されるポリエステルを含み；親水性ブロックＹは、ポリオキシエチレン、ポリ（オキシエチレン−ｂ−オキシプロピレン）、ポリペプチド ポリアルキレンオキサメート、多糖及びその誘導体；又は線状若しくは分岐状形態でオキサレート若しくはスクシネート官能基に連結された液状の高分子量ポリエーテルグリコールを含む。

【0019】

ここで用いた時の用語「疎水性ブロック」とは、可変長さの吸収性ポリエステル鎖ブロック又はセグメントであって、単離された形で存在するのであれば２５℃未満のＴ_gを有するほとんど非晶質（５％未満の結晶化度）又は完全に非晶質の材料を作り、好ましくは室温において粘性液体であるものを指す。疎水性ブロック（Ｘ）は、この分野において周知の化学のコポリマー状セグメント、例えば環状ラクトン（たとえはグリコリド、１−ラクチド、ｄｌ−ラクチド、εカプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート等から成るものを含む。より一層好ましくは、疎水性セグメント又はブロックＸは、ラクチド／グリコリドコポリマー（１−又はｄｌ−ラクチド５１〜８０％）を含む。

【0020】

ここで用いた時の用語「親水性ブロック」とは、単離された形で存在するのであれば水溶性であるポリマーブロック又はセグメントを指す。親水性ブロック又はセグメントＹは、ポリ（オキシエチレン）を、もっと高級の同族体（例えばポリ（オキシプロピレン）−ポリペプチド、ポリアルキレンオキサメート、多糖及びその誘導体）である少量成分と共に又はなしで、含む。親水性ブロックの長さ及びその重量分率は、ゲル形成速度、そのモジュラス、その含水率、それを通過する生物活性薬剤の拡散率、その周囲組織への粘着性、及び生体吸収性を調節するために、変更することができる。

【0021】

ここで用いた時の用語「ヒドロゲル」又は「ヒドロゲル状物」とは、水を吸収及び／又は保持する傾向が高く、性状的に逆転可能な物理的架橋を通じて機械的完全性を維持する材料を指す。

【0022】

ここで用いた時の用語「半固体］又は「半固体状物」とは、いくつかの点で固体と同様である（例えば、それ自身の重量を支えて、その形状を維持することができる）がしかし同時にいくつかの液体の特性（例えばそれに圧力を加えるものに対する形状適合性や、加圧下での流動可能性）も持つ材料を指す。

【0023】

別の実施形態において、前記の１種又は２種以上の吸収性ポリマーは、この分野における任意の周知技術（例えば、末端スクシニル化及び末端アセチル化等）によって形成されたカルボキシル末端基を随意に含む。これは、生物学的に活性な物質又は薬剤の吸収性ポリマーへのイオン結合を促進して、薬剤放出を調整できるようにする。この生物学的に活性な物質又は薬剤は、不溶性の形態（例えば（１）微粒子分散体、（２）吸収性微孔質微粒子上への表面付着コーティング、及び／又は（３）吸収性微孔質微粒子の用面上へのイオン結合分子の形態）で、吸収性ポリマー上に存在するのが好ましい。

【0024】

別のある実施形態において、前記の１種又は２種以上の吸収性ポリマーは、セグメント化された脂肪族ポリウレタンであって、脂肪族ウレタンセグメントに連結した、ポリエステル又はポリエステル−カーボネート鎖セグメントに共有結合したポリオキシアルキレングリコール鎖を含む前記のセグメント化された脂肪族ポリウレタンを含む。このポリオキシアルキレングリコール鎖は、オキシエチレン、オキシプロピレン、オキシトリメチレン及びオキシテトラメチレン繰返し単位で代表される群から選択される少なくとも１つのタイプのオキシアルキレンシーケンスを含む。ある実施形態において、このポリオキシアルキレングリコール鎖は、２００〜１２００ダルトンの平均分子量を有する。別の実施形態において、このポリオキシアルキレングリコール鎖は、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900、PEG 1000及びそれらの誘導体である。前記のポリエステル又はポリエステル−カーボネート鎖セグメントは、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、１，５−ジオキセパン−２−オン、１−ラクチド、ｄｌ−ラクチド、グリコリド、モルホリンジオン及びそれらの組合せで代表される群から選択される少なくとも１種の環状モノマーから誘導される。前記脂肪族ウレタンセグメントは、ヘキサメチレンジイソシアネート、リジン誘導ジイソシアネート及びシクロヘキサンビス（メチレンイソシアネート）より成る群から選択される少なくとも１種のジイソシアネートから誘導される。

【0025】

ある実施形態において、前記のセグメント化された脂肪族ポリウレタンは、２０〜４９／８０〜５１、好ましくは２５〜４０／７５〜５５、特に好ましくは３０〜４０／７０〜６０のエーテル／エステル質量比を有する。別の実施形態において、前記のセグメント化された脂肪族ポリウレタンは、１：０．５〜１：１．４の範囲のプレポリマー／ジイソシアネート質量比を有する。１つの実施形態において、前記のセグメント化された脂肪族ポリウレタンは、１：０．６６、１：０．８又は１：１．２のプレポリマー／ジイソシアネート質量比を有する。

【0026】

別の実施形態において、前記の１種又は２種以上の吸収性ポリマーは、比較的低速吸収性のセグメント化されたポリエーテル−カーボネート−ウレタン（ＰＥＣＵ）を含み、これは、次の特徴の内の１つ又は２つ以上を有するものである：（ａ）水中で２０％未満の溶解度を示すか又は水中溶解性を示さない；（ｂ）約５０℃において液状であるように作られている；（ｃ）１０ｋＤａを超える重量平均分子量を有する；（ｄ）水性環境中で膨潤して、少なくとも３％の体積増加をもたらす；（ｅ）ＮＭＰやポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ等の溶剤中に混和性で、水性生物学的部位に導入された時にゲル形成する注入可能な配合物として用いるのが容易である。

【0027】

別の実施形態において、前記の１種又は２種以上の吸収性ポリマーは、比較的迅速吸収性のセグメント化された脂肪族ポリエーテル−エステルウレタン（ＰＥＥＵ）及びポリエーテル−カーボネート−エステルウレタン（ＰＥＣＥＵ）を含む。１つの実施形態において、この比較的迅速吸収性のセグメント化された脂肪族ＰＥＥＵ及びＰＥＣＥＵは、次の特徴の内の１つ又は２つ以上を有するものである：（ａ）水中で制限された（２０％未満の）溶解度を示すか又は水中溶解性を示さない；（ｂ）約５０℃において液状であるように作られている；（ｃ）１０ｋＤａを超える重量平均分子量を有する；（ｄ）水性環境中で膨潤して、少なくとも３％の体積増加をもたらす；（ｅ）ＮＭＰやポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ等の溶剤中に混和性で、水性生物学的部位に導入された時にゲル形成する注入可能な配合物として用いるのが容易である。

【0028】

さらに別の実施形態において、前記の１種又は２種以上の吸収性ポリマーは、セグメント化された脂肪族ポリエーテル−エステルウレタン（ＡＰＥＥＵ）及びポリエーテル−エステル−カーボネートウレタン（ＡＰＥＥＣＵ）を含む。典型的なＡＰＥＥＵ及びＡＰＥＥＣＵは、ポリオキシアルキレン鎖（例えばポリエチレングリコール及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック又はランダムコポリマーから誘導されるもの）がポリエステル又はポリエステル−カーボネートセグメント（トリメチレンカーボネート、c-カプロラクトン、ラクチド、グリコリド、ｐ−ジオキサノン、ｌ，５−ジオキセパン−２−オン及びモルホリンジオンで代表される群から選択される少なくとも１種のモノマーから誘導されるもの）に共有結合し且つ１，６−ヘキサメチレン、１−４−シクロヘキサン、シクロヘキサン−ビス−メチレン、１，８−オクタメチレン又はリジン誘導ジイソシアネートから誘導される脂肪族ウレタンセグメントに連結したものを含む。

【0029】

別の実施形態において、前記吸収性ポリマーは、吸収性ポリエステルコポリマー又はその混合物を含む。好適な吸収性ポリエステルコポリマーには、以下のものが包含されるが、これらに限定されるわけではない：ラクチド／グリコリドコポリマー、カプロラクトン／グリコリドコポリマー、ラクチド／トリメチレンカーボネートコポリマー、ラクチド／グリコリド／カプロラクトントリポリマー、ラクチド／グリコリド／トリメチレンカーボネートトリポリマー、ラクチド／カプロラクトン／トリメチレンカーボネートトリポリマー、グリコリド／カプロラクトン／トリメチレンカーボネートトリポリマー、及びラクチド／グリコリド／カプロラクトン／トリメチレンカーボネートターポリマー。

【0030】

ある実施形態において、前記ポリエステルコポリマーは、ラクチド／グリコリドモル比が６０〜９０／４０〜１０であるラクチド／グリコリドコポリマーである。

【0031】

溶剤
前記ゲル形成ポリマーは、注入可能な液状配合物を形成するために、溶剤中に溶解せしめられる。好適な溶剤には、ＮＭＰ、ポリエチレングリコール（例えばPEG 400及びPEG 200）、ＤＭＳＯ、酢酸メチル、酢酸エチル、エタノール及びカプロラクトンモノマーが包含されるが、これらに限定されるわけではない。

【0032】

ポリマー対溶剤の比
ポリマー対溶剤の比は、生物活性物質の溶解性、その意図される放出部位並びに好ましいゲル化速度及び放出速度に合わせて、調節することができる。１つの実施形態において、ポリマー対溶剤（ｗ／ｗ）比は、約５：９５〜５５：４５の範囲、好ましくは２０：８０〜５０：５０ｗ／ｗの範囲である。ある実施形態において、溶剤はＮＭＰを含み、ポリマー対溶剤（ｗ／ｗ）比は１０：９０〜５０：５０、１０：９０〜２０：８０、又は１５：８５〜３０：７０の範囲である。別の実施形態において、溶剤はＰＥＧを含み、ポリマー対溶剤（ｗ／ｗ）比は５０：５０〜７０：３０の範囲である。別の実施形態において、溶剤は酢酸メチル及び／又は酢酸エチルを含み、ポリマー対溶剤（ｗ／ｗ）比は１０：９０〜５０：５０の範囲である。別の実施形態において、溶剤はカプロラクトンモノマーを含み、ポリマー対溶剤（ｗ／ｗ）比は４０：６０〜６０：４０の範囲である。さらに別の実施形態において、溶剤はＤＭＳＯを含み、ポリマー対溶剤（ｗ／ｗ）比は７０：３０〜９０：１０の範囲である。

【0033】

生物活性物質
注入可能なゲル形成組成物は、１種又は２種以上の生物活性物質の調節放出のためのビヒクルとして用いることができる。かかる生物活性物質の非限定的な例には、抗真菌剤、抗細菌剤及び抗生物質、抗炎症剤、免疫抑制剤、免疫賦活剤、防腐剤、麻酔薬、栄養剤、抗酸化剤、リポ多糖錯化剤、過酸化物、細胞／組織成長因子、抗新生物及び抗癌剤が包含される。

【0034】

抗真菌剤の非限定的な例には、ポリエン抗真菌剤、アゾール抗真菌薬及び、エキノカンジンが包含される。

【0035】

抗細菌剤及び抗生物質の非限定的な例には、エリスロマイシン、ペニシリン、セファロスポリン、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン、バンコマイシン、トブラマイシン、クリンダマイシン及びマイトマイシンが包含される。

【0036】

抗炎症剤の非限定的な例には、ケトロラク、ナプロキセン、ジクロフェナクナトリウム及びフルルビプロフェン等の非ステロイド系抗炎症薬が包含される。

【0037】

免疫抑制剤の非限定的な例には、グルココルチコイド、アルキル化剤、代謝拮抗物質、並びにシクロスポリンやタクロリムス等のイムノフィリンに作用する薬剤が包含される。

【0038】

免疫賦活剤の非限定的な例には、抗体、ＴＮＦα、ＶＥＧＦ、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、トール様レセプター（ＴＬＲ）アゴニスト、サイトカインレセプターアゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、Ｆｃレセプターアゴニスト、ＣｐＧ含有免疫刺激性核酸、補体レセプターアゴニスト、又はアジュバントが包含される。

【0039】

防腐剤の非限定的な例には、クロルヘキシジン及びチベゾニウムヨージドが包含される。

【0040】

麻酔薬の非限定的な例には、リドカイン、メピバカイン、ピロカイン、ブピバカイン、プリロカイン及びエチドカインが包含される。

【0041】

抗酸化剤の非限定的な例には、抗酸化剤ビタミン類、カロチノイド及びフラボノイドが包含される。

【0042】

リポ多糖錯化剤の非限定的な例には、ポリミキシンが包含される。

【0043】

過酸化物の非限定的な例には、過酸化ベンゾイル及び過酸化水素が包含される。

【0044】

細胞成長促進因子の非限定的な例には、上皮成長因子、ヒト血小板由来TGF-β、内皮細胞増殖因子、胸腺細胞活性化因子、血小板由来成長因子、線維芽細胞増殖因子、フィブロネクチン又はラミニンが包含される。

【0045】

抗新生物／抗癌剤の非限定的な例には、パクリタキセル、カルボプラチン、ミコナゾール、レフルナミド及びシプロフロキサシンが包含される。

【0046】

ある治療形態においては、同じ送出システム、即ち本願発明の現場ゲル形成システムにおいて、物質／薬剤の組合せが最適な効果を得るのに有用であり得ることが認められている。従って、組み合わされた効果を提供するために例えば抗細菌剤と抗炎症剤とを単一のコポリマー中で組み合わせることができる。

【0047】

ある実施形態において、現場ゲル形成組成物はさらに、拡張蛇行静脈の治療用の硬化剤（sclerosant）を含むことができる。ある実施形態において、この硬化剤は、ポリドカノール、テトラデシル硫酸ナトリウム又はその両方を含む。別の実施形態において、現場ゲル形成組成物はポリドカノールを０．２％〜５．０％（ｗ／ｗ）、０．２％〜１．０％（ｗ／ｗ）、０．５％〜１．５％（ｗ／ｗ）、０．５％〜２．５％（ｗ／ｗ）、１．０％〜２．０％（ｗ／ｗ）、２．０％〜３．０％（ｗ／ｗ）、３．０％〜４．０％（ｗ／ｗ）又は４．０％〜５．０％（ｗ／ｗ）の量で含む。関連実施形態において、この組成物はさらに、血管収縮薬を含む。血管収縮薬の非限定的な例には、３−（４，５−ジヒドロ−ｌＨ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，４−ジメチル−６−ｔ−ブチル−フェノール（以下においては「オキシメタゾリン」と称する）、エピネフリン、ノルエピネフリン、レボフェド（levophed）又はドーパミンが包含される。ある実施形態において、血管収縮薬はオキシメタゾリンである。別の実施形態において、血管収縮薬は、投与後少なくとも８時間、１０時間又は１２時間効き目がある長時間作用性の血管収縮薬である。さらに別の実施形態において、組合せは、硬化剤と血管収縮薬との両方を含む。

【0048】

固体状吸収性キャリヤー
ある実施形態において、現場ゲル形成組成物は、１種又は２種以上の生物活性物質を担持するための固体状吸収性キャリヤー（担体）をさらに含む。生物活性物質／薬剤は、固体状吸収性キャリヤー上に全部又は一部だけ付着させることができる。ある実施形態において、固体状吸収性キャリヤーは、吸収性の微孔質低分子量ポリエステルであって、高結晶質で、現場ゲル形成組成物の吸収性ポリマー中にほとんど不溶性のものである。

【0049】

１つの実施形態において、現場ゲル形成組成物は、固体状キャリヤーと吸収性ポリマーとを２０／８０の重量比で含み、このキャリヤーは、０．７０〜０．９５の固体割合、０．５〜２００ミクロンの平均粒子寸法及びカルボキシル含有鎖を持つ低分子量の微孔質ポリグリコリドである。高濃度の鎖上カルボキシル基は、開始剤としてジ−又はポリカルボン酸を用いて固体状キャリヤーを調製することによって、達成できる。固体状キャリヤー上に付着した物質は、多段階の放出プロファイルを示すことができ、この放出プロファイルは次のもの：
（ａ）現場ヒドロゲルを通した可溶性の遊離薬剤の単純な迅速拡散；
（ｂ）固体状キャリヤーの細孔中に収容された可溶性の遊離薬剤の遅い拡散；及び
（ｃ）イオン結合した分子のイオン交換によるカルボキシル化Ａ鎖の鎖末端又は固体状キャリヤーの表面（外側及び孔の両方）における薬剤の放出：
を含む。現場ゲル形成組成物中の固体状キャリヤーの濃度を変えることによって、物質の流動特性及び放出プロファイルを調整することができる。

【0050】

ある実施形態において、吸収性キャリヤーは、調節された薬剤送出のために、生物分解性ポリ乳酸（ＰＬＡ）マイクロスフェアのようなマイクロスフェア又はナノ粒子を含む。その他の好適な生物分解性ポリマーには、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸−グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）、乳酸−ε−カプロラクトンコポリマー（ＰＬＣＬ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）、ポリ（アミノ酸）、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル及びそれらのコポリマーが包含されるが、それらに限定されるわけではない。前記のマイクロスフェア又はナノ粒子は、１種又は２種以上の生物活性物質の存在下で重合条件下においてモノマー混合物を、重合生成物中に生物活性物質が取り込まれるように、重合させることによって、調製することができる。

【0051】

他の成分
注入可能なゲル形成組成物は、時期尚早な重合に対する安定剤（例えばヒドロキシキノンやブチル化ヒドロキシアニソール）及び所望のｐＨを維持するための緩衝剤のような他の成分をさらに含むことができる。

【0052】

粘度
ある実施形態において、本発明の現場ゲル形成組成物は、３７℃、好ましくは２５℃又は室温において、液体又は半液体の形にある。ある実施形態において、現場ゲル形成組成物は、室温において液状であり、従来の硬化療法操作にとって標準的／典型的なシリンジ針やカテーテルを通して容易に投与することができる。

【0053】

ある実施形態において、現場ゲル形成組成物は、室温において注入可能な液体である。以下において、用語「注入可能な液体」とは、針やシリンジ、カテーテルなどの医療分野において通常用いられる注入装置を通して受け手に投与することができる液体を指す。ある実施形態において、注入可能な液体は、過度の力を必要とすることなく１０ゲージの針を通して液体を投与することを可能にする粘度を有する。別の実施形態において、注入可能な液体は、過度の力を必要とすることなく３０ゲージの針を通して液体を投与することを可能にする粘度を有する。ある実施形態において、注入可能な液体は、約１ｃＰ〜約１０００ｃＰ、約１ｃＰ〜約３００ｃＰ、約１ｃＰ〜約１００ｃＰ、約１ｃＰ〜約３０ｃＰ、約１０ｃＰ〜約３００ｃＰ、約１０ｃＰ〜約１００ｃＰ、約３０ｃＰ〜約３００ｃＰ又は約３０ｃＰ〜約１００ｃＰの範囲の粘度を有する。

【0054】

ゲル化速度及び吸収速度
本発明の現場ゲル形成組成物は、処置部位における迅速なゲル化のために配合される。ある実施形態において、現場ゲル形成組成物は、処置部位において１〜１２０秒、１〜５分、５〜１５分又は１５〜３０分でヒドロゲル又は半固体状物を形成することができる。ある実施形態において、現場ゲル形成組成物は、処置部位において１５秒、３０秒、６０秒又は９０秒以内にヒドロゲル又は半固体状物を形成する。ある実施形態において、ゲル化時間は、視覚的に注入と固体塊の形成との間の時間を観察することによって、決定される。水性環境に曝された時に、溶液の希釈剤／溶剤部分から硬化したポリマー状ヒドロゲル又は半固体状物が沈殿して離脱するのが視覚的に検出できる。ゲル化速度は、１種又は２種以上のゲル化促進剤を現場ゲル形成組成物に加えることによって、調節することができる。ゲル化促進剤としての働きをすることができる化合物には、コラーゲン、トロンビン、活性化した血小板、キトサン、フィブリノゲン及び抗繊維素溶解薬が包含されるが、これらに限定されるわけではない。

【0055】

別の実施形態において、本発明の現場ゲル形成組成物は、処置部位における遅い分解のために配合される。ある実施形態において、本発明の現場ゲル形成組成物は、様々なポリマー形態の利用を通じて、１〜３週間、１〜３か月、３〜６か月、又は６〜１２か月の分解時間となるように配合される。

【0056】

現場ゲル形成組成物は、様々な血管用途のために配合することができる。ある実施形態において、現場ゲル形成組成物は硬化剤を含み、静脈閉塞の硬化療法のために配合される。別の実施形態において、現場ゲル形成組成物は、コラーゲン、トロンビン、活性化した血小板、キトサン、フィブリノゲン又は抗繊維素溶解薬を含み、出血をコントロールするために塞栓措置において用いるために配合される。別の実施形態において、現場ゲル形成組成物は化学療法薬剤を含み、局所的癌治療用の化学塞栓措置のために配合される。別の実施形態において、現場ゲル形成組成物はパクリタキセル、シロリムスゾタロリムス又はラパマイシンを含み、血管形成術後の再狭窄を最小限に抑えるための薬剤の局所的放出のために配合される。さらに別の実施形態において、現場ゲル形成組成物は、タイプＩ及びタイプIIのリークを防ぐための動脈瘤の血管内修復に適した１種又は２種以上の生物活性物質を含み、タイプＩ及びタイプIIのリークを防ぐための動脈瘤の血管内修復に対する付加物として配合される。動脈瘤の血管内修復に適した生物活性物質の非限定的な例には、コラーゲン、トロンビン、活性化した血小板、キトサン、フィブリノゲン又は抗繊維素溶解薬が包含される。

【0057】

処置方法
本発明の別の局面は、本発明の現場ゲル形成組成物を用いて様々な疾病及び異常を処置するための方法に関する。この方法は、かかる処置を必要とする対象中に、１種又は２種以上の吸収性ポリマー、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ポリエチレングリコール又はＤＭＳＯ等の溶剤及び随意としての１種又は２種以上の生物活性物質を含む有効量の現場ゲル形成組成物を注入する工程を含み、この現場ゲル形成組成物は、処置部位において水性環境と接触するとヒドロゲル又は半固体状物を形成するものである。

【0058】

ある実施形態において、この方法は、血管の疾患又は異常の処置に関する。血管の疾患及び異常の非限定的な例には、冠動脈及び末梢動脈疾患, 動脈瘤, 及び末梢静脈疾患、並びに血管形成術及びステンティング等の医療処置によって引き起こされる血管の異常が包含される。別の実施形態において、この方法は、クモ状静脈、クモ状毛細管拡張症、網状脈、網状静脈瘤、細静脈拡張症、支流拡張蛇行静脈、隆起拡張蛇行静脈、静脈支流、拡張蛇行伏在静脈又はそれらの組合せ等の末梢静脈の疾患の処置に関する。この処置は、浮腫、皮膚の変化、潰瘍、拡張蛇行静脈の後遺症、打撲、汚染（staining）、血栓形成、捕捉血液（trapped blood）、血餅又はそれらの組合せ等の拡張蛇行静脈の疾患に関連する症状を防止又は改善する。これらの症状は、圧迫ストッキングを用いることなく防止又は改善されるのが好ましい。

【0059】

別の実施形態において、この方法は、静脈奇形、動静脈奇形、クリッペル−トルノーネイ症候群、動脈瘤、動脈瘤修復後のエンドリーク、脳動脈瘤、腫瘍、（外傷からの）ひどい出血、癌又はそれらの組合せの処置に関する。

【0060】

別の実施形態において、この方法は、化学療法薬剤を含む現場ゲル形成組成物を用いた癌又は腫瘍の処置に関する。

【0061】

癌の非限定的な例には、肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌（liver cancer）、膀胱癌、尿路癌、肝癌（hepatoma）、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌（hepatic carcinoma）、肛門癌、陰茎癌、黒色腫、脳腫瘍および関連する転移が包含される。

【0062】

別の実施形態において、本発明は、塞栓措置の間の出血をコントロールするための方法に関する。この方法は、１種又は２種以上の吸収性ポリマー、ＮＭＰ、ポリエチレングリコール又はＤＭＳＯ等の溶剤、及び１種又は２種以上の生物活性物質を含む有効量の現場ゲル形成組成物を塞栓部位において投与する工程を含み、この現場ゲル形成組成物は、処置部位において水性環境と接触するとヒドロゲル又は半固体状物を形成するものである。好適な生物活性物質には、コラーゲン、トロンビン、活性化した血小板、キトサン、抗繊維素溶解薬、ビタミンＫ、フィブリノゲン及び血液凝固因子が包含されるが、これらに限定されるわけではない。

【0063】

別の実施形態において、本発明は、血管形成術後の再狭窄を最小限に抑えるための方法に関する。この方法は、１種又は２種以上の吸収性ポリマー、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ポリエチレングリコール又はＤＭＳＯ等の溶剤、及び１種又は２種以上の生物活性物質を含む有効量の現場ゲル形成組成物を血管形成術の部位において投与する工程を含み、この現場ゲル形成組成物は、処置部位において水性環境と接触するとヒドロゲル又は半固体状物を形成するものである。好適な生物活性物質には、パクリタキセル、シロリムスゾタロリムス及びラパマイシンが包含されるが、これらに限定されるわけではない。

【0064】

さらに別の実施形態において、本発明は、タイプＩ及びタイプIIのリークを防ぐための動脈瘤の血管内修復のための方法に関する。この方法は、１種又は２種以上の吸収性ポリマー、ＮＭＰ、ポリエチレングリコール又はＤＭＳＯ等の溶剤、及び動脈瘤の血管内修復に好適な１種又は２種以上の生物活性物質を含む有効量の現場ゲル形成組成物を動脈瘤の部位において投与する工程を含み、この現場ゲル形成組成物は、処置部位において水性環境と接触するとヒドロゲル又は半固体状物を形成するものである。動脈瘤の血管内修復に好適な生物活性物質には、コラーゲン、トロンビン、活性化した血小板、キトサン、フィブリノゲン又は抗繊維素溶解薬が包含されるが、これらに限定されるわけではない。

【0065】

本発明の別の局面は、薬剤送出方法に関する。この方法は、１種又は２種以上の吸収性ポリマー、ＮＭＰ、ポリエチレングリコール又はＤＭＳＯ等の溶剤、及び１種又は２種以上の生物活性物質を含む生物分解性マイクロスフェア又はナノ粒子を含む有効量の現場ゲル形成組成物を対象中に投与する工程を含み、この現場ゲル形成組成物は、処理部位において水性環境と接触するとヒドロゲル又は半固体状物を形成するものである。

【0066】

キット
本発明の別の実施形態は、本発明の現場ゲル形成組成物及びこの現場ゲル形成組成物をどのように使用するかについての取扱説明を含むキットに関する。１つの実施形態において、このキットは、前記現場ゲル形成組成物を予充填シリンジ又はバイアル中に包装された状態で含む。

【実施例】

【0067】

以下の実施例によって本発明をさらに例示するが、これら実施例は、限定的意味を持つものと解釈すべきではない。本願明細書全体を通じて引用されたすべての文献、特許及び公開特許出願の内容及び図面は、参照によってここに取り入れられる。

【0068】

例１：ポリエーテル−エステルウレタンの合成及び特徴付け：一般的方法
ＰＴＦＥコーティング電磁式撹拌棒を備えた５００ミリリットルの三つ口丸底フラスコ中に、初期装填用に、ポリ（エチレングリコール）（Ｍ_n＝４００Ｄａ）及び２−エチルヘキサン酸スズ（II）を加えた。この内容物を７０℃に加熱し、１０分間撹拌した。２番目の装填用に、ｄｌ−ラクチド及びグリコリドを加え、内容物を１３５℃に加熱した。ほとんど完全なモノマーの転化が達成されるまで、条件を維持した。電磁式撹拌棒を取り除き、ステンレス鋼製機械式撹拌機に置き換えた。ポリマーを室温まで冷ました。３番目の装填用に、１，６−ジイソシアナトヘキサンを加え、内容物を完全な混合が達成されるまで撹拌した。内容物を撹拌し、１００℃に加熱した。１．２５時間、条件を維持した。ポリマーを室温まで冷まし、次いで同部のテトラヒドロフラン中に溶解させた。ポリマー溶液を５５℃において５ミリリットルの２−プロパノールで処理し、次いで冷水中で沈殿させた。精製されたポリマーを回転式蒸発器を用いて５５℃において一定重量になるまで乾燥させた。精製されたポリマーを、移動相としてテトラヒドロフランを用いたＧＰＣによって分子量について特徴付けした。ＦＴ−ＩＲ及びＮＭＲによって同定及び組成確認をした。

【0069】

例２：例１から得られたポリウレタン組成物を用いた生物活性配合物の調製及び評価：一般的方法
例１の生成物のアリコート（４．５ｇ）を５０℃に加熱し、次いでその温度において分子量４００Ｄａのポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４００）（４．４ｇ）と充分に混合した。混合されたポリマーを室温に達するまで放置し、次いでエタノール中の薬剤溶液と予混合されたＰＥＧ−４００の第２のアリコート（１．１ｇ）と充分に混合した。薬剤放出の研究を実施する前に、最終配合物を減圧下で乾燥させてエタノールを蒸発させた。それぞれの配合物中の特定薬剤の放出プロファイルを、緩衝溶液及びＨＰＬＣを用いて実施した。図１に、いくつかの試験配合物からのドキシサイクリンの例示的放出曲線を示す。

【0070】

上記の説明は、本発明の実施の仕方を当業者に教えることを目的としたものであり、この説明を読んだ当業者に明らかとなるすべての自明な変更や変法を詳述しようとするものではない。しかしながら、このような自明な変更及び変法のすべてが、以下の実施形態によって規定される本発明の範囲内に含まれるものとする。この実施形態は、別段の記載がない限り、意図される目的に適合するのに有効な任意の順序の成分及び工程をカバーすることを意図するものである。さらに、出願人は、ここに開示したすべての範囲のすべての部分的範囲をここに開示する。これらの部分的範囲もまた、本発明を実施するに当たって有用である。

【図1】