特許 5989229 イソインドロン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5989229

(24)【登録日】2016年8月19日

(45)【発行日】2016年9月7日

(54)【発明の名称】イソインドロン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/44 20060101AFI20160825BHJP

   C07D 405/04 20060101ALI20160825BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20160825BHJP

   C07D 405/10 20060101ALI20160825BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20160825BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20160825BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20160825BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20160825BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20160825BHJP

   A61K 31/4035 20060101ALI20160825BHJP

   A61K 31/4045 20060101ALI20160825BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20160825BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20160825BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20160825BHJP

【ＦＩ】

   C07D209/44CSP

   C07D405/04

   C07D403/04

   C07D405/10

   C07D405/12

   C07D401/12

   C07D409/12

   C07D403/12

   C07D417/12

   A61K31/4035

   A61K31/4045

   A61K31/4184

   A61K31/5377

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P31/18

   A61P3/04

   A61P3/10

   A61P13/02

   A61P19/02

   A61P11/06

   A61P11/00

   A61P1/00

   A61P19/08

   A61P17/02

   A61P1/04

   A61P25/00

   A61P13/12

   A61P37/06

   A61P17/06

   A61P1/18

   A61P21/00

   A61P29/00 101

   A61P37/02

   A61P5/14

   A61P7/00

   A61P9/00

   A61K45/00

【請求項の数】35

【全頁数】92

(21)【出願番号】特願2015-506064(P2015-506064)

(86)(22)【出願日】2012年4月20日

(65)【公表番号】特表2015-514725(P2015-514725A)

(43)【公表日】2015年5月21日

(86)【国際出願番号】CN2012074411

(87)【国際公開番号】WO2013155695

(87)【国際公開日】20131024

【審査請求日】2015年4月9日

(73)【特許権者】

【識別番号】512212195

【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ハスボルド，リサ・エイ

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ダーチュン

(72)【発明者】

【氏名】パク，チャン・エイチ

(72)【発明者】

【氏名】プラット，ジョン・ケイ

(72)【発明者】

【氏名】シェパード，ジョージ・エス

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 特開平１１−２２８５３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０２４９７８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／０１５１８０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０６０８３９６９（ＵＳ，Ａ）

【文献】 欧州特許出願公開第００８５３０８３（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 Barraja, Paola et al，Synthesis of the new ring system 6,8-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-h]quinazoline，Tetrahedron Letters ，２００９年，50(38)，5389-5391

【文献】 Gabbutt, Christopher D. et al，A facile route to pyrroles, isoindoles and hetero fused analogues，Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1，２００２年，(24)，2799-2808

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩であって、

【化1】

式中、
ＡはＣ（Ｒ^８Ｒ^９）であり、
ＹはＣ（Ｒ^６Ｒ^７）であり、
ＪはＣ（Ｒ^４Ｒ^５）であり、
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^２は水素であり、
Ｒ^３はヘテロアリール、９員から１２員の二環式アリール、ナフタレン−１−イル、非置換フェニルまたはＸであり、Ｘは、

【化2】

であり、
前記ヘテロアリール、９員から１２員の二環式アリールまたはナフタレン−１−イルは、ＮＲ^１６Ｒ^１８、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールからなる群より独立に選択される、１個から３個の置換基によって置換されていてよく、
Ｘは、（ｉ）または（ｉｉ）において記載されるように置換されており：
（ｉ）Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４のうちの４つは水素であり、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３またはＲ^１４のうちの１つは以下の群：
Ｒ^１０はＮＲ^１６Ｒ^１８、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_７−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^１１はＮＲ^１６Ｒ^１８、フルオロ、ヨード、ブロモ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^１２はＮＲ^１６Ｒ^１８、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_３アルキレン−アリール、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^１３およびＲ^１４はＮＲ^１６Ｒ^１８、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールである、
から選択され；
（ｉｉ）Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４のうちの５−ｎ個は水素であり、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４のｎ個は以下の群：
ＮＲ^１６Ｒ^１８、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１６−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリール
から選択され；
ｎは２、３、４または５であり、
−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリールのアリール基；前記ヘテロシクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）および−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル基；前記ヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール基；ならびに−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキルのシクロアルキル基のいずれかは、
ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＣＮおよびＮＲ^１６Ｒ^１８
からなる群より選択される、１個から３個の置換基によって置換されていてよく、
Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ、水素であり、
Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ、水素およびＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立に選択され、
Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ、水素であり、ならびに
Ｒ^１６およびＲ^１８はそれぞれ、水素およびＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立に選択される、
化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項2】

Ｒ^１はメチルである、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項3】

Ｒ^１３はＮＲ^１６Ｒ^１８、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項4】

Ｒ^１３は、ＮＲ^１６Ｒ^１８、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたは−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキルである、請求項３に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項5】

Ｒ^３は、ヘテロアリール、９員から１２員の二環式アリールまたはナフタレン−１−イルである、請求項２に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項6】

Ｒ^３は、インドリル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはベンゾイミダゾリルである、請求項２に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項7】

Ｒ^３はＸである、請求項４に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項8】

Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４のうちの４つは水素であり、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３またはＲ^１４のうちの１つは以下の群：
Ｒ^１０はＮＲ^１６Ｒ^１８、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_７−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^１１はＮＲ^１６Ｒ^１８、フルオロ、ヨード、ブロモ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^１２はＮＲ^１６Ｒ^１８、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_３アルキレン−アリール、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^１３およびＲ^１４はＮＲ^１６Ｒ^１８、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールである、
から選択され
−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリールのアリール基；前記ヘテロシクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）および−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル基；前記ヘテロアリールならびに−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール基；ならびに−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキルのシクロアルキル基のいずれかは、
ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＣＮおよびＮＲ^１６Ｒ^１８
からなる群より選択される、１個から３個の置換基によって置換されていてよい、請求項７に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項9】

Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４のうちの５−ｎ個は水素であり、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４のうちのｎ個は以下の群：
ＮＲ^１６Ｒ^１８、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリール
から選択され；
ｎは２、３、４または５であり、
−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリールのアリール基；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）および−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル基；前記ヘテロアリールならびに−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール基；ならびに−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキルのシクロアルキル基のいずれかは、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＣＮおよびＮＲ^１６Ｒ^１８
からなる群より選択される、１個から３個の置換基によって置換されていてよい、請求項７に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項10】

ｎは３である、請求項９に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項11】

ｎは２である、請求項９に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項12】

Ｒ^１３はＮＲ^１６Ｒ^１８、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールである、請求項１１に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項13】

Ｒ^１３はＮＲ^１６Ｒ^１８、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたは−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキルである、請求項１２に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項14】

Ｒ^１０はＯ−アリールである、請求項１３に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項15】

Ｒ^１０はＯ−フェニルであり、または、ハロからなる群より独立に選択される１個から３個の基によって置換されている、Ｏ−フェニルである、請求項１４に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項16】

Ｒ^１０は−Ｏ−２，４−ジフルオロ−フェニルである、請求項１５に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項17】

Ｒ^１０は、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より独立に選択される１個から３個の基によって置換されていてよい、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキルである、請求項１３に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項18】

Ｒ^１０は、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より独立に選択される１個から３個の基によって置換されている、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキルである、請求項１７に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項19】

Ｒ^１０は、ハロからなる群より独立に選択される１個から３個の基によって置換されている、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキルである、請求項１８に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項20】

ｎは３である、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項21】

ｎは２であり、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１４は水素である、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項22】

３−メチル−１−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（２−アミノフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
４−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）ベンズアミド；
１−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝フェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−［２−（フェノキシメチル）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−｛２−［（２−メチルフェノキシ）メチル］フェニル｝−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−［２−（フラン−２−イル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−［２−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−［２−（シクロペンチルメトキシ）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−［２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−｛２−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−［２−（キノリン−８−イルメトキシ）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イルメトキシ）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
Ｎ−［３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（２，３−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（２，３−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシフェニル］アセトアミド；
１−［５−アミノ−２−（フェニルスルファニル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
Ｎ−［３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−（フェニルスルファニル）フェニル］メタンスルホンアミド；
１−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド；
Ｎ’−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル硫酸ジアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル｝エタンスルホンアミド；
メチル３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシベンゾエート；
３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシ安息香酸；
Ｎ−エチル−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシベンズアミド；
３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンズアミド；
３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシ−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３，６，６−トリメチル−１−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（２，５−ジメチルフェニル）−３，６，６−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３，６，６−トリメチル−１−［２−（モルホリン−４−イル）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−３，６，６−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３，６，６−トリメチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
Ｎ−［３−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
３，６−ジメチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−３，６−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
Ｎ−［３−（３，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド；
３−メチル−６−（２−メチルプロピル）−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
Ｎ−｛３−［３−メチル−６−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル］−４−フェノキシフェニル｝メタンスルホンアミド；
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−（プロパン−２−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
Ｎ−｛３−［３−メチル−４−オキソ−６−（プロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル］−４−フェノキシフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド；および
１−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
からなる群より選択される化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項23】

１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−（ナフタレン−１−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
２−［２−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；および
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３，６，６−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。

【請求項24】

医薬として許容される担体と組み合わせた、治療的有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩を含む、医薬組成物。

【請求項25】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩を含む、対象の癌を処置するための医薬組成物。

【請求項26】

癌が、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性白血病、骨髄芽球性白血病、腺癌腫、血管肉腫、星状膠細胞腫、骨髄単球性白血病および前骨髄球性白血病）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頚癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（顆粒性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常的変化（異形成および化生）、胎児性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン性および非ホジキン性）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）、非小細胞性肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨髄性肉腫、卵巣癌、膵癌、乳頭腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌腫、充実性腫瘤（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌ならびにウィルムス腫瘍からなる群より選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項27】

治療的有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。

【請求項28】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩を含む、対象の疾患または状態を処置するための医薬組成物であって、疾患または状態が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、粥状硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、白斑、脈管炎およびウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、医薬組成物。

【請求項29】

治療的有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。

【請求項30】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩を含む、対象のＡＩＤＳを処置するための医薬組成物。

【請求項31】

治療的有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項３０に記載の医薬組成物。

【請求項32】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩を含む、対象の肥満症を処置するための医薬組成物。

【請求項33】

治療的有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項３２に記載の医薬組成物。

【請求項34】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩を含む、対象のＩＩ型糖尿病を処置するための医薬組成物。

【請求項35】

治療的有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項３４に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

ブロモドメインは、いくつかのタンパク質中に見出されるＮ−アセチル化リシン残基に結合する、保存タンパク質の折り畳み構造を指す。ブロモドメインを含むタンパク質のＢＥＴファミリーは、４つのメンバー（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤｔ）からなる。ＢＥＴファミリーの各メンバーは、唯一というわけではないが主にヒストンタンパク質のアミノ末端鎖において見受けられるＮ−アセチル化リシン残基を認識するのに、２つのブロモドメインを用いる。これらの相互作用は、クロマチン内の特定のゲノム部位に転写因子を組み入れることにより、遺伝子発現を調節する。例えば、ヒストンと結合したＢＲＤ４が転写因子Ｐ−ＴＥＦｂをプロモーターに組み入れると、細胞周期進行に関与する遺伝子の一部の発現が起きる（Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８：９６７−９７６（２００８年））。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３もまた、成長促進遺伝子の転写調節剤として機能する（ＬｅＲｏｙら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ３０：５１−６０（２００８年））。ＢＥＴファミリーメンバーは最近、いくつかの癌の種類の維持のために重要であることが定まった（Ｚｕｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ４７８：５２４−５２８（２０１１年）、Ｍｅｒｔｚら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０８：１６６６９−１６６７４（２０１１年）、Ｄｅｌｍｏｒｅら、Ｃｅｌｌ １４６：１−１４、（２０１１年）、Ｄａｗｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ ４７８：５２９−５３３（２０１１年））。ＢＥＴファミリーメンバーはまた、サイトカインの生成に関連する遺伝子の発現上昇（Ｎｉｃｏｄｅｍｅら、Ｎａｔｕｒｅ ４６８：１１１９−１１２３、（２０１０年））をもたらす、古典的ＮＦ−ＫＢ経路を介した急性炎症反応の仲介にも関係する（Ｈｕａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９：１３７５−１３８７（２００９年））。ヒト免疫不全ウイルスは、安定的に取り込まれたウイルスＤＮＡからのウイルスＲＮＡの転写を開始するのにＢＲＤ４を利用する（Ｊａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ、１９：５２３−５３４（２００５年））。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0002】

【非特許文献1】Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８：９６７−９７６（２００８年）

【非特許文献2】ＬｅＲｏｙら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ３０：５１−６０（２００８年）

【非特許文献3】Ｚｕｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ４７８：５２４−５２８（２０１１年）

【非特許文献4】Ｍｅｒｔｚら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０８：１６６６９−１６６７４（２０１１年）

【非特許文献5】Ｄｅｌｍｏｒｅら、Ｃｅｌｌ １４６：１−１４、（２０１１年）

【非特許文献6】Ｄａｗｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ ４７８：５２９−５３３（２０１１年）

【非特許文献7】Ｎｉｃｏｄｅｍｅら、Ｎａｔｕｒｅ ４６８：１１１９−１１２３、（２０１０年）

【非特許文献8】Ｈｕａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９：１３７５−１３８７（２００９年）

【非特許文献9】Ｊａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ、１９：５２３−５３４（２００５年）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

したがって、ＢＥＴファミリーブロモドメインがこれらと同族のアセチル化リシンタンパク質に結合するのを阻害する化合物が、癌、炎症性疾患、およびいくつかのウイルス感染の処置のために追い求められている。したがって、これらの適応症を処置するための新しい薬物を開発する医療上の必要性が存在し続けている。

【課題を解決するための手段】

【0004】

（要旨）
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩であって、

【0005】

【化1】

式中、ＡはＣ（Ｒ^８Ｒ^９）であり、ＹはＣ（Ｒ^６Ｒ^７）であり、ＪはＣ（Ｒ^４Ｒ^５）であり、Ｒ^１は水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^２は水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^３はヘテロアリール、９員から１２員の二環式アリール、ナフタレン−１−イル、非置換フェニルまたはＸであり、Ｘは、

【0006】

【化2】

であり、
ヘテロアリール、９員から１２員の二環式アリールまたはナフタレン−１−イルは、ＮＲ^１６Ｒ^１８、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールからなる群より独立に選択される、１個から３個の置換基によって置換されていてよく、
Ｘは、（ｉ）または（ｉｉ）において記載されるように置換されており：
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４のうちの４つは水素であり、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３またはＲ^１４のうちの１つは以下の群：
Ｒ^１０はＮＲ^１６Ｒ^１８、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_７−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^１１はＮＲ^１６Ｒ^１８、フルオロ、ヨード、ブロモ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^１２はＮＲ^１６Ｒ^１８、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_３アルキレン−アリール、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ^１３およびＲ^１４はＮＲ^１６Ｒ^１８、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールである、
から選択され；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４のうちの５−ｎ個は水素であり、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４のうちのｎ個は以下の群：
ＮＲ^１６Ｒ^１８、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリール
から選択され；
ｎは２、３、４または５であり、
−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリールのアリール基；ヘテロシクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）および−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル基；ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール基；ならびに−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキルのシクロアルキル基のいずれかは、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＣＮおよびＮＲ^１６Ｒ^１８からなる群より選択される、１個から３個の置換基によって置換されていてよく、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ、水素およびＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立に選択され、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ、水素およびＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立に選択され、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ、水素およびＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立に選択され、Ｒ^１６およびＲ^１８はそれぞれ、水素およびＣ_１−Ｃ_３アルキルから独立に選択される、化合物または医薬として許容されるこの塩に関する。特定の実施形態において、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ水素である。特定の実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７は水素であり、Ｒ^４およびＲ^５は水素であり、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ水素である。特定の実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７は水素である。特定の実施形態において、Ｒ^２は水素である。特定の実施形態において、Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^１はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ^１３は、ＮＲ^１６Ｒ^１８、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^１３は、ＮＲ^１６Ｒ^１８、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたは−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^３は、ヘテロアリール、９員から１２員の二環式アリールまたはナフタレン−１−イルである。特定の実施形態において、Ｒ^３は、インドリル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはベンゾイミダゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ^３はＸである。特定の実施形態において、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４のうちの４つは水素であり、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３またはＲ^１４のうちの１つは、以下の群：Ｒ^１０はＮＲ^１６Ｒ^１８、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_７−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ^１１はＮＲ^１６Ｒ^１８、フルオロ、ヨード、ブロモ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ^１２はＮＲ^１６Ｒ^１８、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ_２−Ｃ_３アルキレン−アリール、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ^１３およびＲ^１４はＮＲ^１６Ｒ^１８、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１
−Ｃ_３アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールである、から選択され；−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリールのアリール基；ヘテロシクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）および−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル基；ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール基；ならびに−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキルのシクロアルキル基のいずれかは、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＣＮおよびＮＲ^１６Ｒ^１８からなる群より選択される、１個から３個の置換基によって置換されていてよい。特定の実施形態において、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４のうちの５−ｎ個は水素であり、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４のうちのｎ個は以下の群：ＮＲ^１６Ｒ^１８、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリール、またはヘテロアリールから選択され；ｎは２、３、４または５であり、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｏ−アリールのアリール基；ヘテロシクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）および−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル基；ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロアリールのヘテロアリール基；ならびに−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキルのシクロアルキル基のいずれかは、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＣＮおよびＮＲ^１６Ｒ^１８からなる群より選択される、１個から３個の置換基によって置換されていてよい。特定の実施形態において、ｎは３である。特定の実施形態において、ｎは２である。特定の実施形態において、Ｒ^１３は、ＮＲ^１６Ｒ^１８、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−ＮＲ^１８−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、ＳＯ_２−ＮＲ^１６Ｒ^１８、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１６Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ^１６はＨであり、Ｒ^１８はＣ_１−Ｃ_３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^１８はＨであり、Ｒ^１６はＣ_１−Ｃ_３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^１６はＨであり、Ｒ^１８はＨである。特定の実施形態において、Ｒ^１６はＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^１８はＣ_１−Ｃ_３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^１３はＮＲ^１６Ｒ^１８であり、Ｒ^１６は水素であり、Ｒ^１８は水素である。特定の実施形態において、Ｒ^１３は−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^１６は水素である。特定の実施形態において、Ｒ^１３は−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキルであり、Ｒ^１６は水素である。特定の実施形態において、Ｒ^１３はＮＲ^１６Ｒ^１８、−ＮＲ^１６−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたは−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^１０はＯ−アリールである。特定の実施形態において、Ｒ^１０はＯ−フェニルであり、または、ハロからなる群より独立に選択される１個から３個の基によって置換されている、Ｏ−フェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^１０は−Ｏ−２，４−ジフルオロ−フェニルである。特定の実施形態において、Ｒ^１０は、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より独立に選択される１個から３個の基によって置換されていてよい、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^１０は、ハロおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群より独立に選択される１個から３個の基によって置換されている、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ^１０は、ハロからなる群より独立に選択される１個から３個の基によって置換されている、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキルである。特定の実施形態において、ｎは２であり、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１４は水素である。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、
３−メチル−１−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（２−アミノフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
４−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）ベンズアミド；
１−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝フェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−［２−（フェノキシメチル）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−｛２−［（２−メチルフェノキシ）メチル］フェニル｝−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−［２−（フラン−２−イル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−［２−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−［２−（シクロペンチルメトキシ）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−［２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−｛２−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−［２−（キノリン−８−イルメトキシ）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イルメトキシ）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
Ｎ−［３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（２，３−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（２，３−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシフェニル］アセトアミド；
１−［５−アミノ−２−（フェニルスルファニル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
Ｎ−［３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−（フェニルスルファニル）フェニル］メタンスルホンアミド；
１−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド；
Ｎ’−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル硫酸ジアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル｝エタンスルホンアミド；
メチル３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシベンゾエート；
３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシ安息香酸；
Ｎ−エチル−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシベンズアミド；
３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンズアミド；
３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシ−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
３，６，６−トリメチル−１−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（２，５−ジメチルフェニル）−３，６，６−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３，６，６−トリメチル−１−［２−（モルホリン−４−イル）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−３，６，６−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３，６，６−トリメチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
Ｎ−［３−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
３，６−ジメチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−３，６−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
Ｎ−［３−（３，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド；
３−メチル−６−（２−メチルプロピル）−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
Ｎ−｛３−［３−メチル−６−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル］−４−フェノキシフェニル｝メタンスルホンアミド；
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−（プロパン−２−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
Ｎ−｛３−［３−メチル−４−オキソ−６−（プロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル］−４−フェノキシフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド；および
１−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
からなる群より選択される。

【0007】

特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
３−メチル−１−（ナフタレン−１−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
１−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン；
２−［２−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン；および
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３，６，６−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
からなる群より選択される。

【0008】

別の態様において、本発明は、医薬として許容される賦形剤および治療的有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容されるこの塩を含む、医薬組成物に関する。

【0009】

別の態様において、本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩を、それを必要としている対象に投与することを含む、対象の癌を処置する方法に関する。特定の実施形態において、癌は、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性白血病、骨髄芽球性白血病、腺癌腫、血管肉腫、星状膠細胞腫、骨髄単球性白血病および前骨髄球性白血病）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頚癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（顆粒性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常的変化（異形成および化生）、胎児性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン性および非ホジキン性）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）、非小細胞性肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨髄性肉腫、卵巣癌、膵癌、乳頭腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌腫、充実性腫瘤（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌ならびにウィルムス腫瘍からなる群より選択される。特定の実施形態において、本方法は、治療的有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。

【0010】

別の態様において、本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩を、それを必要としている対象に投与することを含む、対象の疾患または状態を処置する方法であって、疾患または状態が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、粥状硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、白斑、脈管炎およびウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、方法に関する。特定の実施形態において、本方法は、治療的有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。特定の実施形態において、本方法は、治療的有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。

【0011】

別の態様において、本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩を、それを必要としている対象に投与することを含む、対象のＡＩＤＳを処置する方法に関する。特定の実施形態において、本方法は、治療的有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。

【0012】

別の態様において、本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩を、それを必要としている対象に投与することを含む、対象の肥満症を処置する方法に関する。特定の実施形態において、本方法は、治療的有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。

【0013】

別の態様において、本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩を、それを必要としている対象に投与することを含む、対象のＩＩ型糖尿病を処置する方法に関する。特定の実施形態において、本方法は、治療的有効量の少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。

【発明を実施するための形態】

【0014】

定義
留意することは、本明細書および所期の特許請求の範囲において使用されるとき、「１つの」、「１個の」および「この」という単数形が、文脈中に特に逆の記載がない限り複数の指示対象を含むという点である。したがって、例えば、「１つの化合物」への言及は、単一の化合物ならびに同一または異なる化合物のうちの１つ以上を含み、「場合によって医薬として許容される担体」への言及は、場合による、医薬として許容される単一の担体ならびに１つ以上の医薬として許容される担体を指す等である。

【0015】

本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるとき、逆の記載がない限り以下の用語は、指し示された意味を有する。

【0016】

本明細書において使用されるときの「アルキル」という用語は、飽和炭化水素鎖基、直鎖状炭化水素鎖基または分岐状炭化水素鎖基を意味する。場合によっては、アルキル部分の中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ」によって指し示されており、式中、ｘは置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは置換基中の炭素原子の最大数である。したがって、例えば、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」は、１個から６個までの炭素原子を含むアルキル置換基を指し、「Ｃ_１−Ｃ_３アルキル」は、１個から３個までの炭素原子を含むアルキル置換基を指す。アルキルの代表例は、限定されるわけではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、１−エチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられる。

【0017】

「アルキレン」または「アルキレニル」という用語は、直鎖状または分岐状の飽和炭化水素鎖、例えば、１個から１０個の炭素原子の直鎖状または分岐状の飽和炭化水素鎖または１個から６個の炭素原子の直鎖状または分岐状の飽和炭化水素鎖（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）または１個から４個の炭素原子の直鎖状または分岐状の飽和炭化水素鎖または１個から３個の炭素原子の直鎖状または分岐状の飽和炭化水素鎖（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）に由来する二価の基を意味する。アルキレンおよびアルキレニルの例は、限定されるわけではないが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−が挙げられる。

【0018】

「Ｃ_３−Ｃ_１４シクロアルキル」という用語は（単独でまたは別の用語と複合して）、３個から１４個までの炭素環原子を含む、飽和環式ヒドロカルビル置換基を意味する。シクロアルキルという用語は、単環式シクロアルキル基、二環式シクロアルキル基、架橋シクロアルキル基およびスピロシクロアルキル基を含む。単環式シクロアルキル基の例は限定されるわけではないが、シクロプロピル（シクロプロパニル）、シクロブチル（シクロブタニル）、シクロペンチル（シクロペンタニル）、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル（シクロヘキサニル）、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。逆の記載がない限り、「Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル」という用語は、３個から８個までの炭素を含む単環式シクロアルキル基を指す。

【0019】

スピロ環式シクロアルキル基の中において、１個の原子が相異なる２つの環に共通している。スピロ環式シクロアルキルの例は、スピロ［２．２］ペンタニル、スピロ［２．４］ヘプタニルおよびスピロ［２．５］オクタニルが挙げられる。逆の記載がない限り、「Ｃ_５−Ｃ_８スピロ環式シクロアルキル」という用語は、５個から８個までの炭素を含むスピロ環式シクロアルキル基を指す。

【0020】

架橋シクロアルキルの中において、環は、隣接していない少なくとも２つの共通の原子を共有する。架橋シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルおよびアダマンタニルが挙げられる。逆の記載がない限り、「Ｃ_７−Ｃ_１０架橋シクロアルキル」という用語は、５個から１０個までの炭素を含む架橋シクロアルキル基を指す。

【0021】

二環式環シクロアルキルは、単環式Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルキル環と縮合したＣ_５−Ｃ_７単環式シクロアルキルである。二環式シクロアルキルの非限定的な例は、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、オクタヒドロペンタレニルおよびデカヒドロアズレニルが挙げられる。二環式シクロアルキル基は、それぞれが１個分、２個分、３個分または４個分の長さの炭素原子からなり、各架橋が環系において隣接していない２個の炭素原子を連結させている、１個または２個のアルキレン架橋を含み得る。二環式架橋基の非限定的な例は、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．２］ノナニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニルおよびビシクロ［４．２．１］ノナニル、トリシクロ［３．３．１．０^３，７］ノナニル（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレニルまたはノルアダマンタニル）およびトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカニル（アダマンタニル）が挙げられる。

【0022】

「シクロアルケニル」という用語は（単独でまたは別の用語と複合して）、３個から１４個までの炭素環原子を含む、部分飽和シクロアルキル置換基を意味する。シクロアルケニルは、典型的には３個から８個までの炭素環原子を含む単環式炭素環（すなわち、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルケニル）であってよく、より典型的には４個から６個までの炭素環原子を含む単環式炭素環（すなわち、Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルケニル）であってよい。単環シクロアルケニルの例は、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。シクロアルケニルは、代替的には二環式であってよい。二環式シクロアルケニルの例は、架橋シクロアルキルおよびスピロ環式シクロアルキルが挙げられる。

【0023】

本明細書において使用されるときの「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素原子およびＯ、ＮまたはＳから独立に選択される１個から３個のヘテロ原子を含む、３員から１５員の非芳香族単環式または二環式の基を意味する。ヘテロシクロアルキル環の中の窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化され得（例えば１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル、１，２−ジオキシド−１，２−チアゾリジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル））、窒素原子は、場合によって四級化され得る。逆の記載がない限り、前述のヘテロシクロアルキルは、そうした状態になることが可能であり安定な構造の作成をもたらすのならば、Ｃと結合した状態であってもよいし、またはＮと結合した状態であってもよい。例えば、ピペリジニルは、ピペリジン−１−イル（Ｎと結合した状態）であってもよいし、またはピペリジン−４−イル（Ｃと結合した状態）であってもよい。ヘテロシクロアルキルの例は、３員から８員の単環式ヘテロシクロアルキル、８−１２員の二環式ヘテロシクロアルキルおよび７−１５員の架橋二環式ヘテロシクロアルキルが挙げられる。

【0024】

「３員から８員の単環式ヘテロシクロアルキル」という表現は、炭素原子およびＳ、ＮまたはＯから独立に選択される１個から３個のヘテロ原子を有する、非芳香族環式基を意味し、２個のＯ原子が存在する場合または１個のＯ原子および１個のＳ原子が存在する場合、２個のＯ原子のそれぞれまたは１個のＯ原子および１個のＳ原子のそれぞれは、互いに結合していない。３員から８員の単環式ヘテロシクロアルキルの具体例は、アジリジン−１−イル、１−オキサ−シクロブタン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−チアシクロヘキサ−１−イル、２−オキソ−２−チアシクロヘキサ−１−イル、２，２−ジオキソ−２−チアシクロヘキサ−１−イルおよび４−メチル−ピペラジン−２−イルが挙げられる。

【0025】

「３員の単環式ヘテロシクロアルキル」は、２個の炭素原子ならびに１個のＯ、１個のＳおよび１個のＮからなる群より選択される１個のヘテロ原子を有する、３員の単環式シクロアルキル環である。３員の単環式ヘテロシクロアルキルの具体例は、オキシラニル、アジリジニルおよびチイラニルが挙げられる。

【0026】

「４員の単環式ヘテロシクロアルキル」は、３個の炭素原子ならびに１個のＯ、１個のＳおよび１個のＮからなる群より選択される１個のヘテロ原子を有する、４員の単環式シクロアルキル環である。４員の単環式ヘテロシクロアルキルの具体例は、オキセタニル、アゼチジニルおよびチエタニルが挙げられる。

【0027】

「５員の単環式ヘテロシクロアルキル」は、１個から４個までの炭素原子ならびに１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ、２個のＮ、３個のＮ、１個のＳおよび１個のＮ、１個のＳおよび２個のＮ、１個のＯおよび１個のＮならびに１個のＯおよび２個のＮからなる群より選択される１個から３個までのヘテロ原子を有する、５員の単環式シクロアルキル環である。５員の単環式ヘテロシクロアルキルの具体例は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、２−ピロリニルおよび３−ピロリニルが挙げられる。

【0028】

「６員の単環式ヘテロシクロアルキル」は、３個から５個までの炭素原子ならびに１個のＯ、２個のＯ、３個のＯ、１個のＳ、２個のＳ、３個のＳ、１個のＮ、２個のＮ、３個のＮ、１個のＳ、１個のＯおよび１個のＮ、１個のＳおよび１個のＮ、１個のＳおよび２個のＮ、１個のＳおよび１個のＯ、１個のＳおよび２個のＯ、１個のＯおよび１個のＮならびに１個のＯおよび２個のＮからなる群より選択される１個から３個までのヘテロ原子を有する、６員の単環式シクロアルキル環である。６員の単環式ヘテロシクロアルキルの具体例は、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニルおよびトリチアニルが挙げられる。

【0029】

「７員の単環式ヘテロシクロアルキル」は、５個から６個までの炭素原子ならびに１個のＯ、２個のＯ、１個のＳ、２個のＳ、１個のＮ、２個のＮ、１個のＳ、１個のＯおよび１個のＮ、１個のＳおよび１個のＮ、１個のＳおよび２個のＮ、１個のＳおよび１個のＯ、１個のＳおよび２個のＯ、１個のＯおよび１個のＮならびに１個のＯおよび２個のＮからなる群より選択される１個から３個までのヘテロ原子を有する、７員の単環式シクロアルキル環である。７員の単環式ヘテロシクロアルキルの具体例は、アゼパニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、オキセパニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピニル、チエパニルおよび２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−チエピニルが挙げられる。

【0030】

「８員の単環式ヘテロシクロアルキル」は、５個から７個までの炭素原子ならびに１個のＯ、２個のＯ、３個のＯ、１個のＳ、２個のＳ、３個のＳ、１個のＮ、２個のＮ、３個のＮ、１個のＳ、１個のＯおよび１個のＮ、１個のＳおよび１個のＮ、１個のＳおよび２個のＮ、１個のＳおよび１個のＯ、１個のＳおよび２個のＯ、１個のＯおよび１個のＮならびに１個のＯおよび２個のＮからなる群より選択される１個から３個までのヘテロ原子を有する、８員の単環式シクロアルキル環である。８員の単環式ヘテロシクロアルキルの具体例は、アゾカニル、チオカニル、オキソカニル、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−オキソシニル等が挙げられる。

【0031】

８−１２員の二環式ヘテロシクロアルキルは、フェニル基と縮合した５員から７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、または単環式Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルキルと縮合した５員から７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、または５員から７員の単環式ヘテロシクロアルキルと縮合した５員から７員の単環式ヘテロシクロアルキルである。二環式ヘテロシクロアルキルの代表例は、限定されるわけではないが、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１（５Ｈ）−イルが挙げられる。

【0032】

単環式ヘテロシクロアルキルおよび二環式ヘテロシクロアルキルは、それぞれが４個以下の炭素原子からなり、それぞれが環系において隣接していない２個の原子を連結させている、１個または２個のアルキレン架橋またはアルケニレン架橋またはこれらの混合物を含み得る。このような架橋ヘテロシクロアルキルの例は、限定されるわけではないが、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルを含む）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン）およびオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン）が挙げられる。「６員から９員の架橋二環式ヘテロシクロアルキル」という用語は、５員、６員もしくは７員の単環式ヘテロシクロアルキルが３員、４員もしくは５員の単環式ヘテロシクロアルキルと縮合して生じ、または５員、６員もしくは７員の単環式ヘテロシクロアルキルがＣ_５−Ｃ_７シクロアルキルと縮合して生じ、縮合による結合点どうしの間に１個から３個の環原子が存在する、飽和したまたは不飽和の環状基を指す。「６員から９員の架橋二環式ヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和した「６員から９員の架橋二環式ヘテロシクロアルキル」および不飽和の「６員から９員の架橋二環式ヘテロシクロアルキル」を含む。「６員から９員の架橋二環式ヘテロシクロアルキル」は、アルキルに関して上述されたように置換されていてよい。「６員から９員の架橋二環式ヘテロシクロアルキル」の例は、３−アザビシクロ［４．２．１］ノナニルおよび７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。

【0033】

スピロヘテロシクロアルキルは、５員から７員の単環式ヘテロシクロアルキル環の同じ炭素原子に付いた２個の置換基が、炭素原子と一緒になって、単環式シクロアルキル、二環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルキルから選択される第２の環系を形成している、７員から１５員のヘテロシクロアルキルである。スピロヘテロシクロアルキルの例は、限定されるわけではないが、６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル、１’
Ｈ，４Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾジオキシン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル、１’ Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルおよび１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルが挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキルおよびスピロヘテロシクロアルキルは、非置換であってもよいし、または置換されていてもよい。単環式ヘテロシクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキルおよびスピロヘテロシクロアルキルは、環系の中に含まれているいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に結合されている。ヘテロシクロアルキル環の中の窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化され得（例えば１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル、１，２−ジオキシド−１，２−チアゾリジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル））、窒素原子は、場合によって四級化され得る。

【0034】

アリール基は、芳香族炭化水素基である。典型的なアリール基は、フェニルおよびナフチルが挙げられる。さらに、「アリール」という用語は、９員から１２員の二環式アリール基が挙げられる。「９員から１２員の二環式アリール」という用語は、ベンゼン環が（１）Ｃ_５−Ｃ_８単環式シクロアルキル（例えば、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル等）と縮合することによって形成され、または（２）１個または２個のオキソ基（例えば、インドリニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ジオキソイソインドリニル、イソインドリニル等）によって置換されていてよい５員から７員のヘテロシクロアルキルと縮合することによって形成され、縮合による結合点がベンゼン環に付いた隣接した炭素のところにある、二環式の基である。

【0035】

本明細書において使用されるときの「ヘテロアリール」という用語は、５員または６員の単環式ヘテロアリールおよび８員から１２員の二環式ヘテロアリールを包含する。

【0036】

「５員のヘテロアリール」は、１個から４個までの炭素原子ならびに１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ、２個のＮ、３個のＮ、４個のＮ、１個のＳおよび１個のＮ、１個のＳおよび２個のＮ、１個のＯおよび１個のＮならびに１個のＯおよび２個のＮからなる群より選択される１個から４個までのヘテロ原子を有する、５員の単環式芳香環基である。５員のヘテロアリールの具体例は、限定されるわけではないが、フラニル、２−フラニル、３−フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、２−または３−ピロリル、チエニル、２−チエニル、３−チエニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリルが挙げられる。

【0037】

「６員のヘテロアリール」は、３個から５個までの炭素原子ならびに１個のＮ、２個のＮおよび３個のＮからなる群より選択される１個から３個までのヘテロ原子を有する、６員の単環式芳香環基である。６員のヘテロアリールの具体例は、限定されるわけではないが、ピリジニル、２−、３−または４−ピリジニル、ピリミジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、３−または４−ピリダジニル、２−ピラジニルおよびトリアジニルが挙げられる。

【0038】

「８員から１２員の二環式ヘテロアリール」は、５員または６員のヘテロアリールが（１）独立に選択された５員のヘテロアリール、（２）独立に選択された６員のヘテロアリール（例えば、ナフチリジニル、プテリジニル、フタラジニル、プリニル等）、（３）Ｃ_５−Ｃ_８単環式シクロアルキル、（４）５員から７員のヘテロシクロアルキルまたは（５）ベンゼン環（例えば、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、シノリニル、インドリルまたは２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソインドリルおよびイソキノリニル）と縮合して形成され、縮合による結合点が隣接した環原子のところにある、環状構造である。縮合による結合点は、５員もしくは６員のヘテロアリール中の窒素原子のところにあってもよいし（例えば、インドリジン）、または炭素原子のところにあってもよい。

【0039】

「水素」という用語は（単独でまたは別の用語と複合して）、水素基を意味し、−Ｈと表すことができる。

【0040】

「ヒドロキシ」という用語は（単独でまたは別の用語と複合して）、−ＯＨを意味する。

【0041】

「カルボキシ」という用語は（単独でまたは別の用語と複合して）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを意味する。

【0042】

「アミノ」という用語は（単独でまたは別の用語と複合して）、−ＮＨ_２を意味する。

【0043】

「ハロゲン」または「ハロ」という用語は（単独でまたは別の用語と複合して）、フッ素基（−Ｆと表すことができる）、塩素基（−Ｃｌと表すことができる）、臭素基（−Ｂｒと表すことができる）またはヨウ素基（−Ｉと表すことができる）を意味する。接頭辞「ハロ」は、接頭辞が付いた置換基が、独立に選択された１個以上のハロゲン基によって置換されていることを指し示している。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１つの水素基がハロゲン基によって置きかえられている、アルキル置換基を意味する。ハロアルキルの例は、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１，１，１−トリフルオロエチルが挙げられる。置換基が２個以上のハロゲン基によって置換されている場合、こうしたハロゲン基は、（逆の記載がない限り）同一であってもよいし、または異なっていてもよいことを認識すべきである。ハロアルキルの例は、１個から３個までの炭素を含むハロゲン化アルキルである、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキルが挙げられる。

【0044】

ある部分が「置換されている」と記述されている場合、水素以外の基が、この部分において置換可能な任意の原子の水素基の場所にある。したがって、例えば、置換されたヘテロアリール部分とは、少なくとも１つの水素以外の基が、複素環に付いた水素基の場所にある、ヘテロアリール部分である。ある部分に２個以上の置換基がある場合、水素以外の各基は、（逆の記載がない限り）同一であってもよいし、または異なっていてもよいことを認識すべきである。

【0045】

ある部分が「場合によって置換されている」と記述されている場合、この部分は、（１）置換されていなくてもよいし、または（２）置換されていてもよい。ある部分が最大である特定の数までの水素以外の基により場合によって置換されていると記述されている場合、この部分は、（１）置換されていなくてもよいし、または（２）水素以外の基により、最大でこの特定の数までと、最大でこの部分において置換可能な位置の最大数までのどちらか少ない方で置換されていてもよい。したがって、例えば、ある部分が最大で３個までの水素以外の基により場合によって置換されているヘテロアリールだと記述されている場合、３個より少ない置換可能な位置を有するあらゆるヘテロアリールは、ヘテロアリールが有する置換可能な位置の数と最大でも同数の水素以外の基により、場合によって置換される。例示すると、テトラゾリル（置換可能な位置を１つしか有さない）は、最大で１個までの水素以外の基により場合によって置換される。さらに例示すると、アミノ窒素が最大で２個までの水素以外の基により場合によって置換されていると記述されている場合、第一級アミノ窒素は、最大で２個までの水素以外の基により場合によって置換されるが、第二級アミノ窒素は、最大でも１個までの水素以外の基によってしか場合によって置換されない。

【0046】

「処置する」、「処置すること」および「処置」という用語は、疾患および／またはこの付随症状を緩和または抑止する方法を指す。

【0047】

「防止する」、「防止すること」および「防止」という用語は、疾患および／またはこの付随症状の発症を防止する方法を指し、または、対象が疾患を発病するのを防ぐ法を指す。本明細書において使用されるとき、「防止する」、「防止すること」および「防止」は、疾患および／またはこの付随症状の発症を遅延させることも含むし、疾患を発病する対象のリスクを低減することも含む。

【0048】

「治療的有効量」という表現は、特定の対象または対象集団に単独で投与されたときまたは別の医薬品もしくは処置と組み合わせて投与されたとき、処置される状態もしくは障害の症状のうちの１つ以上の進行を防止するのに十分な化合物もしくは医薬として許容されるこの塩の量を意味し、または、処置される状態もしくは障害の症状のうちの１つ以上をある程度緩和するのに十分な化合物もしくは医薬として許容されるこの塩の量を意味する。例えば、ヒトまたはその他のホ乳類において、治療的有効量は、実験室または臨床現場での経験によって決定することもできるし、または、処置される特定の疾患および対象に関するｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎもしくは同等の在外機関のガイドラインによって要求される量であってもよい。

【0049】

「対象」という用語は、限定されるわけではないが霊長目（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ネズミ、マウス等を含むホ乳類等の動物を指すと本明細書において規定されている。好ましい実施形態において、対象はヒトである。

【0050】

化合物
幾何異性体が本化合物中に存在し得る。本発明の化合物は、Ｅ型立体配置またはＺ型立体配置になった炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含み得、カーン−インゴールド−プレローグ順位則によって決定される通り、「Ｅ型」という用語は、炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合の反対側のより高い順位の置換基を表し、「Ｚ型」という用語は、炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合と同じ側のより高い順位の置換基を表す。本発明の化合物は、「Ｅ型」異性体と「Ｚ型」異性体の混合物としても存在し得る。シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの周りの置換基もまた、シス型立体配置またはトランス型立体配置であると指定されている。

【0051】

本発明の化合物は、Ｒ型立体配置またはＳ型立体配置になった、非対称的に置換された炭素原子を含み得、「Ｒ型」および「Ｓ型」という用語は、ｔｈｅ ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６年）４５、１３−１０によって規定されている通りである。等量のＲ型立体配置およびＳ型立体配置になった非対称的に置換された炭素原子を有する化合物は、こうした炭素原子によってラセミ体状になっている。一方の立体配置が他方の立体配置より過剰な原子は、より多量に存在する方の立体配置を割り当てられており、好ましくは約８５％〜９０％過剰に存在する方の立体配置を割り当てられており、より好ましくは約９５％〜９９％過剰に存在する方の立体配置を割り当てられており、さらにより好ましくは約９９％超過剰に存在する方の立体配置を割り当てられている。したがって、本発明は、ラセミ混合物、相対立体異性体および絶対立体異性体ならびに相対立体異性体と絶対立体異性体の混合物を含む。

【0052】

式（Ｉ）の化合物は、１個以上の非対称的に置換された原子を含み得る。式Ｉの化合物はまた、個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）およびこれらの混合物としても存在し得る。式Ｉの化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含む市販の出発物質から合成して調製することもできるし、またはラセミ混合物を調製し、続いて当業者に知られた方法を用いて個々の立体異性体を分割することによって調製することもできる。分割の例は、例えば、（ｉ）エナンチオマーの混合物をキラル補助剤に結合させ、得られたジアステレオマーの混合物を再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離すると、続いて光学的に純粋な生成物が遊離することであり、または（ｉｉ）エナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物をキラルクロマトグラフィーカラムによって分離することである。

【0053】

式Ｉの化合物はまた、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基の周りの置換基の配置から生じる、様々な幾何異性体およびこれらの混合物も含み得る。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合の周りの置換基は、Ｚ型立体配置またはＥ型立体配置であると指定されており、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの周りの置換基は、シス型立体配置またはトランス型立体配置であると指定されている。

【0054】

本発明中において、本明細書において開示された化合物は互変異性現象を示し得、すべての互変異性体は本発明の範囲内に含まれると理解すべきである。

【0055】

したがって、本明細書内の式の図面は、可能な互変異性体形態、幾何異性体形態または立体異性体形態のうちの１つしか表すことができない。本発明は、あらゆる互変異性形態、幾何異性体形態または立体異性体形態およびこれらの混合物を包含すると理解すべきであり、式の図面の中で用いられた互変異性体形態、幾何異性体形態または立体異性体形態のいずれか１つのみに限定すべきでない。

【0056】

同位体濃縮化合物または同位体標識化合物
本発明の化合物は、自然界において最も豊富に見受けられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する１個以上の原子を含む、同位体標識された形態になって存在し得、または同位体濃縮された形態になって存在し得る。同位体は、放射性同位体であってもよいし、または非放射性同位体であってもよい。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素等の原子の同位体は、限定されるわけではないが、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌおよび^１２５Ｉが挙げられる。これらの原子および／またはその他の原子のその他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲内に含まれる。

【0057】

別の実施形態において、同位体標識化合物は、重水素（^２Ｈ）、酸重水素（^３Ｈ）または^１４Ｃ同位体を含む。本発明の同位体標識化合物は、当業者に周知の一般的な方法によって調製することができる。このような同位体標識化合物は、標識されていない試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いて、本明細書において開示された実施例およびスキームの中で開示された手順を実施することにより、好都合に調製することができる。場合によっては、化合物は、同位体標識試薬によって処置して、通常の原子をこの同位体と交換することができ、例えば、水素を重水素と交換することは、Ｄ_２ＳＯ_４／Ｄ_２Ｏ等の二重水素酸の作用によって行うことができる。上記に加えて、適切な手順および中間体が、例えば、Ｌｉｚｏｎｄｏ，Ｊら、Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔ，２１（１１）、１１１６（１９９６年）、Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ Ｊら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、３９（３）、６７３（１９９６年）、Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂら、Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ、５（７）、９６３（２００３年）、ＰＣＴ公報ＷＯ１９９７０１０２２３、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４、米国特許第７５３８１８９；７５３４８１４；７５３１６８５；７５２８１３１；７５２１４２１；７５１４０６８；７５１１０１３；ならびに米国特許出願公開第２００９０１３７４５７；２００９０１３１４８５；２００９０１３１３６３；２００９０１１８２３８；２００９０１１１８４０；２００９０１０５３３８；２００９０１０５３０７；２００９０１０５１４７；２００９００９３４２２；２００９００８８４１６；および２００９００８２４７１において開示されており、これらの方法は参照により本明細書に組み込まれる。

【0058】

本発明の同位体標識化合物は、結合アッセイにおけるＢＥＴブロモドメイン阻害剤の有効性を判定するための標準物質として使用することができる。同位体含有化合物は、同位体標識されていない親化合物の作用機序および代謝経路の評価により、化合物のインビボ代謝運命を調査するための薬学的研究において使用されてきた（Ｂｌａｋｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４、３、３６７−３９１（１９７５年））。このような代謝研究は、患者に投与されるインビボ活性化合物が有毒であるもしくは発癌性があると判明しているため、または親化合物から生成する代謝産物が有毒であるもしくは発癌性があると判明しているため、安全で有効な治療薬の設計において重要である（Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ第１４巻、２−３６頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９８５年、Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．、３６（１０）：９２７−９３２（１９９５年）、Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７７、７９−８８（１９９９年）。

【0059】

さらに、「重薬」と呼ばれる重水素化薬物等の薬物を含む非放射性同位体は、ＢＥＴブロモドメイン活性に関連した疾患および状態の処置のために使用することができる。化合物中に存在する同位体の量を天然の存在量より多くすることは、濃縮と呼ばれる。濃縮の量の例は、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００ｍｏｌ％までを含む。重同位体による通常の原子の最大約１５％の置きかえが、げっ歯類およびイヌを含むホ乳類において行われ、数日から数週間の期間の間維持されたが、最小限の悪影響しか観察されなかった（Ｃｚａｊｋａ Ｄ ＭおよびＦｉｎｋｅｌ Ａ Ｊ、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０年 ８４：７７０、Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｊ Ｆ、Ａｎｎ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ １９６０年 ８４：７３６、Ｃｚａｋｊａ Ｄ Ｍら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１年 ２０１：３５７）。ヒトの体液中での重水素による１５％−２３％という高率での急激な置きかえでも、毒性を生じさせないことが見出された（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ Ｎら、「Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ＆Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐｌａｎｎｉｎｇ ｆｏｒ Ｎｅｕｔｒｏｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｔｈｅｒａｐｙ」内、Ｚａｍｅｎｈｏｆ Ｒ、Ｓｏｌａｒｅｓ ＧおよびＨａｒｌｉｎｇ Ｏ編、１９９４年、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓ．１２５−１３４頁、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．２３：２５１（１９９７年））。

【0060】

安定同位体による薬物の標識は、ｐＫａおよび脂溶性等、薬物の物理化学的特性を改変し得る。これらの作用および改変は、同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響する場合、薬物分子の薬力学的応答に影響し得る。安定同位体標識分子の物理学的特性のいくつかは標識されていない分子の物理学的特性と異なっているが、化学的特性および生物学的特性は同じであり、ただし、重同位体の質量が増大したため、重同位体と別の原子に関与するあらゆる結合が、軽同位体と別の原子の間での同じ結合より強くなっているという、重要な１点の例外がある。したがって、代謝または酵素変換の部位への同位体の組み込みは反応を緩やかにするので、非同位体化合物に比べて薬物動態プロファイルまたは効力を改変する可能性がある。

【0061】

スキーム
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、当技術分野において知られた合成方法および後述のスキームにおいて概説された合成方法を用いることにより、調製することができる。本明細書において記述された化合物は、一般式（Ｉ）および具体例の化合物を含めて、例えばスキーム１−５において説明されている反応スキームを用いて調製することができる。以下のスキームにおいて使用されている変数Ａ、Ｙ、Ｊ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、逆の記載がない限り、発明の概要および発明を実施するための形態の部分において記載された通りの意味を有する。

【0062】

スキームおよび具体例の記述において使用されている略語は、ＤＭＥが１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦがジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯがジメチルスルホキシド、ＥＤＡＣが１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミドヒドロクロリド、ＥｔＯＨがエタノール、ＥｔＯＡｃが酢酸エチル、ＨＡＴＵが０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２がビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３がトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ＴＨＦがテトラヒドロフラン、ＴＦＡがトリフルオロ酢酸、ＨＰＬＣが高速液体クロマトグラフィーの意味である。

【0063】

一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１において概説されているような一般的手順を用いて調製することができる。式（２）のハロゲン化物は、式中、ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩであり、こうした反応のための一般的方法を用いた式（１）の化合物のハロゲン化によって調製することができ、例えば、約−７８℃から２５℃までの温度において、限定されるわけではないがテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはアセトン等の溶剤中のＮ−ブロモスクシンイミドによって（１）を処理して、式中のＸがＢｒである式（２）の化合物を与えることによって調製することができる。一般式（Ｉ）の化合物への（２）の変換は、スズキカップリング条件下で（２）を式Ｒ^３Ｂ（ＯＨ）_２のボロン酸またはこれらの誘導体（例えばピナコールエステル）と反応させることによって達成することができる（Ｎ．ＭｉｙａｍａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５年、９５：２４５７−２４８３、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、５７６：１４７−１４８）。一般に、カップリング反応は、適切な溶剤中で高温（約８０℃から約１５０℃）において、パラジウム触媒および塩基の存在下で実施することができ、場合によってリガンドの存在下で実施することができる。反応は、マイクロ波照射によって促進することができる。パラジウム触媒の例は、限定されるわけではないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドまたは酢酸パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。用いられ得る適切な塩基の例は、限定されるわけではないが、ナトリウム、カリウムおよびセシウムの炭酸塩またはリン酸塩ならびにフッ化セシウムが挙げられる。適切なリガンドの例は、限定されるわけではないが、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンテ、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）または１，１’ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセンが挙げられる。適切な溶剤の非限定的な例は、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロピランおよび水またはこれらの混合物が挙げられる。

【0064】

代替的には、式（Ｉ）の化合物は、限定されるわけではないがジメチルアセトアミドまたはΝ，Ν−ジメチルホルムアミド等の溶剤中で約８０℃から約１５０℃までの範囲の温度において、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー等のパラジウム（ＩＩ）触媒の存在下で、イソインドリノン（１）を式中のＸがＢｒまたはＩである式Ｒ^３Ｘのハロゲン化物と反応させることによって合成することができる。

【0065】

【化3】

【0066】

Ｒ^２が水素でありＲ^１がＣ_１−Ｃ_３アルキルである式（１）の化合物は、限定されるわけではないがスキーム２において図示されている合成経路等の合成経路を用いて調製することができる。

【0067】

酢酸ナトリウムの存在下で、限定されるわけではないが酢酸などの溶剤中で、式中のＲ^１がＣ_１−Ｃ_３アルキルである式（３）の化合物を、Ｒ^２が水素である２−アミノマロネート誘導体（４）と反応させて、式（３）の中間体を与える。反応は、限定されるわけではないが約８０℃から約１２０℃まで等の高温において実施することができる。（５）をエステル加水分解し、続いて得られたカルボン酸を脱炭酸して、式（１）の化合物を得た。例えば、エステル加水分解は、限定されるわけではないが水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で達成することができる。反応は一般に、限定されるわけではないがテトラヒドロフランまたは水等の溶剤中で、大体室温から約８０℃までの範囲の温度において実施される。得られたカルボン酸を、限定されるわけではないが塩酸または硫酸等の酸の存在下で約５０℃から約１００℃までの温度において、アルコール系溶剤（例えば、エタノール）中で加熱して、式中のＲ^１がＣ_１−Ｃ_３アルキルでありＲ^２が水素である、式（１）の化合物を与える。

【0068】

【化4】

【0069】

式中のＲ^３が、オルト置換基ＯＲ^１０１を有するフェニルであり、Ｒ^１０１がＣ_１−Ｃ_３アルキル、アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレニル−アリール、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレニル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレニル−シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_３アルキレニル−ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３において示されているように調製することができる。

【0070】

式（７）の化合物は、スキーム１において記述されたようなスズキカップリング条件を用いて、（２ａ）を式（６）のボロン酸またはこれらの誘導体（例えば、ピナコールエステル）と反応させることによって調製することができる。炭酸セシウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等の溶剤中で、大体室温から約１００℃までの範囲の温度において、得られた式（７）のフェノールを、式Ｒ^１０１Ｘの適当なハロゲン化物によって処理して、式（１０）の化合物を与える。代替的には、トリフェニルホスフィンの存在下で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートまたはジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、テトラヒドロフランまたはジオキサン等の溶剤中で、大体室温から約１００℃までの範囲の温度において、フェノール（７）を式Ｒ^１０１ＯＨのアルコールと反応させて、式（１０）の化合物を与える。

【0071】

代替的には、式（１０）の化合物は、（ａ）スキーム１において記述された反応条件を用いて（２ａ）を（８）とカップリングさせることによって得ることもできるし、（ｂ）式（９）のフッ素原子を式Ｒ^１０１ＯＨのアルコールによって置換することによって得ることもできる。フッ素原子の置換は、限定されるわけではないが炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウム等の塩基の存在下で、約４０℃から約１２０℃までの温度において、限定されるわけではないがジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン等の溶剤中で達成することができる。

【0072】

【化5】

【0073】

式中のＲ^１０がＯＲ^１０１であり、Ｒ^１０１が上記で規定された通りであり、Ｒ^１３がＮＯ_２である、式（Ｉ）の化合物は、スキーム４において図示されているように、さらに誘導体化することができる。

【0074】

式（１１）のニトロ化合物から式（１２）のアニリンへの還元は、塩化アンモニウムの存在下で、約８０℃から約１２０℃までの温度において、限定されるわけではないがテトラヒドロフラン、エタノールもしくは水またはこれらの混合物等の溶剤中で、鉄粉末を用いて達成することができる。代替的には、この還元は、約８０℃から約１２０℃までの温度において、塩酸中の塩化スズによって実施することができる。（１１）から（１２）への変化はまた、酸化白金またはパラジウム炭素等の触媒の存在下で、エタノールまたはメタノール等の溶剤中で、水素圧下で実施することもできる。トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の溶剤中で、約０℃から約４０℃までの温度において、アニリン（１２）を、式中のＲ^１０２がアルキルまたはハロアルキルである式Ｒ^１０２ＳＯ_２Ｃｌのスルホニルクロリドによって処理して、スルホンアミド（１３）を与える。

【0075】

ＨＡＴＵまたはＥＤＡＣ等のカップリング剤およびジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド等の溶剤中で、約０℃から約４０℃までの温度において、アニリン（１２）を、式中のＲ^１０３がＣ_１−Ｃ_３アルキルである式Ｒ^１０３ＣＯＯＨのカルボン酸によって処理して、式（１４）のアミドを与える。

【0076】

【化6】

【0077】

式中のＲ^１０がＯＲ^１０１であり、Ｒ^１３がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０４）（Ｒ^１０５）であり、Ｒ^１０１が上記で規定された通りであり、Ｒ^１０４が水素であり、Ｒ^１０５が水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物は、スキーム５において示されているように調製することができる。

【0078】

（１５）のエステル部分の加水分解は、式（１６）の酸を与える。加水分解ステップは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の塩基の存在下で、限定されるわけではないがテトラヒドロフラン、水、メタノールもしくはジオキサンまたはこれらの組合せ等の溶剤中で、約２５℃から６０℃までの温度において実施することができる。スキーム４において論述されたアミドカップリング反応条件を利用すれば、式（１６）の酸を、式ＮＨＲ^１０４Ｒ^１０５のアミンによって処理して、式（１７）のアミドを与えることができる。

【0079】

【化7】

【0080】

合成例の部において説明されている合成スキームおよび具体例は説明のためのものであり、添付の特許請求の範囲において規定されている通りに本発明の範囲を限定すると解釈すべきでないことが理解され得る。合成方法および具体例の代替形態、変更形態および等価物のすべてが特許請求の範囲内に含まれる。

【0081】

個々の各ステップに最適な反応条件および反応時間は、用いられた特定の反応物質および用いられた反応物質中に存在する置換基に応じて変化し得る。具体的な手順は、合成例の部において提供されている。反応は、従来の方法によって向上することができ、例えば、残留物から溶剤を取り除き、限定されるわけではないが沈殿、結晶化、蒸留、抽出、粉砕およびクロマトグラフィー等の反応混合物から化合物を精製するための方法を用いてさらに精製することによって向上することができる。

【0082】

通例の実験は、反応条件、試薬および合成経路の順序に関する適当な操作、反応条件と適合し得ないあらゆる化学官能基の保護ならびに方法の反応順序中の適切な時点における脱保護を含めて、本発明の範囲内に含まれる。適切な保護基ならびにこのような適切な保護基を用いて相異なる置換基を保護および脱保護するための方法が使用され得、こうした方法の例は、この全部分を参照により本明細書に組み込むＴ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９年）の中に見出すことができる。本発明の化合物の合成は、本明細書中の上記部分および具体例において記述された合成スキームにおいて記述された方法に類似した方法によって達成することができる。

【0083】

出発物質は、市販されていない場合、標準的な有機化学的技法、構造的に類似した公知の化合物の合成に類似した技法または上記スキームまたは合成例の部において記述されている手順に類似した技法から選択される手順によって調製することができる。

【0084】

光学活性な形態の化合物が必要とされる場合、典型的には、光学活性な形態の化合物は、（例えば適切な反応段階における不斉誘導によって調製された）光学活性な出発物質を用いて本明細書において記述された手順のうちの１つを実施することによって得ることもできるし、または標準的な手順（クロマトグラフィーによる分離、結晶化または酵素分割等）を用いて化合物または中間体の立体異性体の混合物を分割することによって得ることもできる。

【0085】

同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、化合物の純粋な幾何異性体は、純粋な幾何異性体を出発物質として用いて上記手順のうちの１つを実施することによって調製することもできるし、またはクロマトグラフィーによる分離等の標準的な手順を用いて化合物または中間体の幾何異性体の混合物を分割することによって調製することもできる。

【0086】

式Ｉの化合物は、医薬として許容される塩の形態において使用することができる。「医薬として許容される塩」という表現は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、妥当な便益／リスク比と釣り合っている塩を意味する。

【0087】

医薬として許容される塩は、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年 ６６：１−１９において記述されている。

【0088】

式（Ｉ）の化合物は、塩基性官能基もしくは酸性の官能基のいずれかを含み得、またはこれらの両方を含み得、所望ならば、適切な酸または塩基により医薬として許容される塩に変換することができる。こうした塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に現場で調製することができる。

【0089】

酸付加塩の例は、限定されるわけではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、限定されるわけではないがメチルクロリド、エチルクロリド、プロピルクロリドおよびブチルクロリド、メチルブロミド、エチルブロミド、プロピルブロミドおよびブチルブロミド、メチルヨージド、エチルヨージド、プロピルヨージドおよびブチルヨージド等のハロゲン化低級アルキル、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェートおよびジアミルスルフェート等の硫酸ジアルキル、限定されるわけではないがデシルクロリド、ラウリルクロリド、ミリスチルクロリドおよびステアリルクロリド、デシルブロミド、ラウリルブロミド、ミリスチルブロミドおよびステアリルブロミド、デシルヨージド、ラウリルヨージド、ミリスチルヨージドおよびステアリルヨージド等の長鎖ハロゲン化物、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド等のハロゲン化アリールアルキル等の作用物質によって四級化することができる。水溶性もしくは油溶性の生成物または水もしくは油に分散可能な生成物がこれによって得られる。医薬として許容される酸付加塩を形成するのに用いられ得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、スクシン酸およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。

【0090】

塩基性付加塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に、カルボン酸含有部分を、限定されるわけではないが医薬として許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩等の適切な塩基と反応させることによって現場で調製することもできるし、またはアンモニアもしくは有機第一級アミン、有機第二級アミンもしくは有機第三級アミンと反応させることによって現場で調製することもできる。医薬として許容される塩は、限定されるわけではないがリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩等、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づいたカチオンも挙げられるし、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミンおよびエチルアミン等を含む、非毒性の第四級アンモニアカチオンおよび第四級アミンカチオンも挙げられるが、これらに限定されはしない。塩基付加塩の形成に有用な有機アミンのその他の例は、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等が挙げられる。

【0091】

本明細書において使用されるときの「医薬として許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、妥当な便益／リスク比と釣り合っており、これらの所期の使用に有効な本発明の化合物のプロドラッグを表す。

【0092】

本発明は、合成手段によって形成されたまたはインビボでのプロドラッグの生体内変化によって形成された、式（Ｉ）の化合物を企図している。

【0093】

本明細書において記述された化合物は、溶媒和していない形態において存在してもよいし、同様に、半水和物等の水和した形態を含む溶媒和した形態において存在してもよい。一般に、水およびエタノール等の医薬として許容される溶剤と溶媒和した形態はとりわけ、本発明において、溶媒和していない形態と等価である。

【0094】

医薬組成物
本発明はまた、それらのための医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒になった治療的有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容されるこの塩を含む、医薬組成物も提供する。「医薬組成物」という表現は、医学的使用または獣医学的使用における投与に適した組成物を指す。

【0095】

式（Ｉ）の化合物を単独で含むまたは第２の活性医薬品と組み合わせた式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、対象に経口投与、直腸投与、非経口式投与、槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与（散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるとき）、口腔投与または経口スプレー剤もしくは経鼻スプレー剤としての投与を行うことができる。本明細書において使用されるときの「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内への注射および注入を含む投与方式を指す。

【0096】

本明細書において使用されるときの「医薬として許容される担体」という用語は、任意の種類の非毒性で不活性な固体状、半固体状または液体状の充填剤、希釈剤、カプセル化材料または製剤補助剤を意味する。医薬として許容される担体として働き得る材料のいくつかの例は、限定されるわけではないがラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖、限定されるわけではないがコーンスターチおよびジャガイモデンプン等のデンプン、限定されるわけではないがナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテート等のセルロースおよびこの誘導体、トラガカント末、麦芽、ゼラチン、タルク、限定されるわけではないがココアバターおよび坐剤用ワックス等の賦形剤、限定されるわけではないがピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油等の油、プロピレングリコール等のグリコール、限定されるわけではないがエチルオレエートおよびエチルラウレート等のエステル、寒天、限定されるわけではないが水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤、アルギン酸、発熱性物質不含水、等張食塩水、リンガー液、エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに、限定されるわけではないがラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等のその他の非毒性の相溶性滑沢剤であり、加えて、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤ならびに抗酸化剤もまた、調合者の判断に従って組成物中に存在してよい。

【0097】

非経口注射のための医薬組成物は、医薬として許容される無菌の水溶液、非水溶液溶液、分散液、懸濁剤または乳剤ならびに使用直前に注射用の無菌溶液もしくは分散液に再構成するための無菌粉末を含む。適切な水性担体、非水性担体、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、植物油（オリーブ油等）、注射用有機エステル（エチルオレエート等）およびこれらの適切な混合物が挙げられる。適当な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料の使用によって維持することもできるし、分散液の場合ならば必要とされる粒径の維持によって維持することもできるし、界面活性剤の使用によって維持することもできる。

【0098】

これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤等のアジュバントも含み得る。微生物の活動の防止は、様々な抗菌薬および抗真菌薬を含むことによって確実とすることができ、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を含むことによって確実とすることができる。糖および塩化ナトリウム等の等張剤を含むこともまた、望ましくあり得る。注射用医薬形態の長期的な吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等、吸収を遅延させる作用物質を含むことによって実現することができる。

【0099】

場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射の薬物の吸収を緩やかにすることが望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶性材料または非晶質材料製の液体懸濁剤の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度はその後、この溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。代替的には、非経口投与される薬物形態の吸収の遅延は、油性ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁することによって達成することができる。

【0100】

注射用デポ剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中に、薬物のマイクロカプセル化用基材を形成することによって作製される。薬物とポリマーとの比および用いられた特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度はコントロールされ得る。その他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポ剤型注射用製剤はまた、身体組織と適合するリポソームまたはミクロエマルションの中に薬物を封入することによっても調製される。

【0101】

注射用製剤は、例えば、細菌捕集フィルターを用いたろ過によって滅菌することもできるし、または使用直前に滅菌水またはその他の注射用無菌媒体の中に溶解もしくは分散できるようになっている無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌することもできる。

【0102】

経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。特定の実施形態において、固体剤形は、１％から９５％（ｗ／ｗ）までの式Ｉの化合物を含み得る。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、５％から７０％（ｗ／ｗ）までの範囲において固体剤形の中に存在し得る。このような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の医薬として許容される少なくとも１つの不活性な賦形剤または担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤もしくは増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の保水剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物等の滑沢剤と混合することができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。

【0103】

医薬組成物は単位剤形であり得る。このような形態において、調製物は、適当な量の活性成分を含む単位用量に小分けされる。単位剤形は、包装された調製物であり得、包装は、バイアルまたはアンプルの中の包装された錠剤、カプセル剤および散剤等、ばらばらの量の調製物を含む。さらに、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤そのものであってもよいし、または包装された形態になった適当な数のカプセル剤、錠剤、カシェ剤、ロゼンジ剤のうちのいずれかであってもよい。単位用量調製物中の活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効力に応じて、単位用量を０．１ｍｇから１０００ｍｇまでで変更もしくは調整することができ、単位用量を１ｍｇから１００ｍｇまでで変更もしくは調整することができ、または単位用量を１％から９５％（ｗ／ｗ）までで変更もしくは調整することができる。組成物は、所望ならば、その他の相溶性治療剤を同様に含んでいてもよい。

【0104】

対象に投与すべき用量は、用いられる特定の化合物の効力および対象の状態ならびに処置しようとする対象の体重または表面積によって決定することができる。投与量もまた、特定の対象への特定の化合物の投与に伴うあらゆる有害な副作用の存在、性質および程度によって決定される。処置される障害の処置または予防において投与する化合物の有効量を決定するとき、担当医は、化合物の循環血漿レベル、化合物の毒性および／または疾患の進行等の因子を評価することができる。一般に、化合物の用量当量は、典型的な対象の場合、約１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇまでである。

【0105】

投与に関して、式Ｉの化合物は、限定されるわけではないが対象の質量および総合的健康に当てはめたときの化合物のＬＤ_５０、化合物の薬物動態プロファイル、禁忌の薬物および様々な濃度における化合物の副作用を含み得る因子によって決定される速度において、投与することができる。投与は、単一の用量または分けられた用量によって達成することができる。

【0106】

医薬に関する本発明の方法に利用される化合物は、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまでの初期投薬量において投与することができる。特定の実施形態において、１日当たり用量の範囲は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまでである。しかしながら、投薬量は、対象の要件、処置される状態の重症度および用いられる化合物に応じて変更することができる。特定の状況に適した投薬量の決定は、開業医の技能の中に含まれる。処置は、化合物の最適な用量より少ない、より少量の投薬量によって開始してもよい。その後、投薬量は、環境下での最適な作用に到達するまで少しずつ増量する。便宜上、合計での１日当たり投薬量は、所望ならば当日の中で分け、小分けにして投与することができる。

【0107】

同様の種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の担体を用いれば、ゼラチン軟カプセル剤およびゼラチン硬カプセル剤の中に充填剤としてとして用いることができる。

【0108】

錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野において周知のその他のコーティング等のコーティングおよび外皮を付けた状態にして調製することができる。これらの固体剤形は、場合によって乳白剤を含み得、これらの固体剤形が腸管の特定部分において活性成分だけを放出し、または活性成分を優先的に放出し、場合によって遅延して放出するようになる、組成物からできていてよい。使用され得る埋め込み式組成物の例は、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。

【0109】

活性化合物はまた、適当ならば、上記担体のうちの１つ以上によってマイクロカプセル化された形態であってもよい。

【0110】

経口投与のための液体剤形は、医薬として許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば水またはその他の溶剤等の当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル等の可溶化剤および乳化剤ならびにこれらの混合物を含み得る。

【0111】

不活性希釈剤の他にも、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤および香料等のアジュバントも含み得る。

【0112】

懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物といった懸濁化剤も含み得る。

【0113】

直腸または膣への投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性担体と混合し、またはココアバター、ポリエチレングリコールもしくは坐剤用ワックス等、室温において固体であるが体温において液体であり、したがって直腸または膣腔の中で溶融して活性化合物を放出する担体と混合することによって調製することができる坐剤である。

【0114】

式Ｉの化合物は、リポソームの形態において投与することもできる。リポソームは一般に、リン脂質またはその他の脂質物質に由来し得る。リポソームは、水性媒体中に分散されている水和した単層型または多層型の液晶によって形成される。リポソームを形成することができ、生理学的に許容され、代謝可能なあらゆる非毒性の脂質が使用され得る。リポソーム形態の本組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤なども含み得る。脂質の例は、限定されるわけではないが、別々または一緒に使用される、天然リン脂質および合成リン脂質ならびにホスファチジルコリン（レシチン）が挙げられる。

【0115】

リポソームを形成するための方法が記述されてきており、例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第１４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６年）、３３頁以下を参照されたい。

【0116】

本明細書において記述された化合物の局所投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤および吸入剤を含む。活性化合物は、医薬として許容される担体および必要とされ得る任意の必要な保存剤、緩衝液または噴射剤と無菌条件下で混合することができる。点眼剤、眼軟膏剤、散剤および液剤もまた、本発明の範囲内に含まれると企図されている。

【0117】

使用方法
式Ｉの化合物または医薬として許容されるこの塩および式Ｉの化合物または医薬として許容されるこの塩を含む医薬組成物は、ブロモドメインによって仲介される障害または状態を患っている対象に投与することができる。「投与すること」という用語は、化合物を対象と接触させる方法を指す。したがって、式Ｉの化合物は、注射によって投与することができ、つまり、静脈内への投与、筋肉内への投与、皮内への投与、皮下への投与、十二指腸内への投与、非経口的な投与、または腹腔内への投与を行うことができる。さらに、本明細書において記述された化合物は、吸入によって例えば鼻腔内に投与することができる。さらに、式Ｉの化合物は、経皮投与、局所投与、移植による投与、経皮投与、局所投与および移植による投与を行うことができる。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、経口送達することができる。本化合物はまた、直腸からの送達、口腔からの送達、膣内からの送達、眼からの送達、耳からの送達またはインサフレーションによる送達も行うことができる。ブロモドメインによって仲介される障害および状態は、式Ｉの化合物を用いれば障害または状態の性質に応じて、予防的に処置することもできるし、急性に処置することもできるし、慢性に処置することもできる。典型的には、これらの方法のそれぞれにおける宿主または対象はヒトであるが、その他のホ乳類もまた、式Ｉの化合物の投与から便益を得ることができる。

【0118】

「ブロモドメインによって仲介される障害または状態」は、１つ以上のブロモドメイン（例えば、ＢＲＤ４）が、障害または状態の発端、１つ以上の症状もしくは疾患マーカーの発現、重症度または進行に関与することを特徴とする。したがって、式Ｉの化合物は、限定されるわけではないが聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性白血病、骨髄芽球性白血病、腺癌腫、血管肉腫、星状膠細胞腫、骨髄単球性白血病および前骨髄球性白血病）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頚癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性（顆粒性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常的変化（異形成および化生）、胎児性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキン性および非ホジキン性）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）、非小細胞性肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨髄性肉腫、卵巣癌、膵癌、乳頭腺癌腫、乳頭状癌腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌腫、充実性腫瘤（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌ならびにウィルムス腫瘍を含む癌を処置するのに使用することができる。

【0119】

さらに、式Ｉの化合物は、限定されるわけではないがアジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、粥状硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、白斑、脈管炎およびウェゲナー肉芽腫症を含む、炎症性疾患、炎症性状態および自己免疫疾患を処置するのに使用することができる。

【0120】

式Ｉの化合物または医薬として許容されるこの塩は、ＡＩＤＳを処置するのに使用することができる。さらに、式Ｉの化合物または医薬として許容されるこの塩は、肥満症を処置するのに使用することができる。式Ｉの化合物または医薬として許容されるこの塩は、ＩＩ型糖尿病を処置するのに使用することができる。

【0121】

式Ｉの化合物は、対象に同時投与することができる。「同時投与される」という用語は、同じ医薬組成物の組合せにして対象に与えられ、または別個の医薬組成物の組合せにして対象に投与される、２つ以上の相異なる医薬品の投与または処置（例えば、放射線による処置）の投与を意味する。したがって、同時投与は、２つ以上の医薬品を含む単一の医薬組成物を同時に投与すること、または２つ以上の相異なる組成物を同じ対象に同時もしくは異なる時期に投与することを含む。

【0122】

本発明の化合物は、癌を処置するために治療的有効量の１つ以上の作用物質と同時投与することができ、作用物質の例は、放射線、アルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害薬、細胞増殖阻害薬、抗ウイルス薬、オーロラキナーゼ阻害剤、アポトーシスプロモーター（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１）阻害剤、細胞死受容体経路のアクチベーター、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞結びつけ）抗体、抗体薬物複合体、生物学的応答調節剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＶＤ（二重可変ドメイン抗体）、白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法薬、免疫薬、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）の阻害剤、インターカレーション用抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Ｊａｋ２阻害剤、ホ乳類ラパマイシン標的タンパク質阻害剤、マイクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外信号調節キナーゼ阻害剤、多価性結合タンパク質、非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学療法薬、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ブロモドメイン）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プリン類縁体、ピリミジン類縁体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド／デルトイド（ｄｅｌｔｏｉｄ）、植物アルカロイド、低分子干渉リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤等が挙げられ、また、これらの作用物質のうちの１つ以上と組み合わせて同時投与することもできる。

【0123】

ＢｉＴＥ抗体は、Ｔ細胞と癌細胞とを同時に結合させることにより、Ｔ細胞に癌細胞を攻撃するように仕向ける二重特異性抗体である。Ｔ細胞は次いで、標的癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例は、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ ＭＴ１０３）等が挙げられる。理論に限定されるわけではないが、Ｔ細胞に標的癌細胞のアポトーシスを誘発させる機構のうちの１つは、パーフォリンおよびグランザイムＢを含む細胞溶解性顆粒成分のエキソサイトーシスに基づいている。これに関して、Ｂｃｌ−２は、パーフォリンとグランザイムＢの両方により、アポトーシスの誘導を弱めることが示されてきた。これらのデータは、癌細胞を標的とする場合、Ｂｃｌ−２の阻害が、Ｔ細胞によって誘発される細胞毒作用を増強し得ることを示唆している（Ｖ．Ｒ．Ｓｕｔｔｏｎ、Ｄ．Ｌ．ＶａｕｘおよびＪ．Ａ．Ｔｒａｐａｎｉ、Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １９９７年、１５８（１２）、５７８３）。

【0124】

ＳｉＲＮＡは、内在性のＲＮＡ塩基または化学修飾されたヌクレオチドを有する分子である。修飾は、細胞活動を止めてしまうことはなく、むしろ安定性の増大および／または細胞の分化能力（ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｏｔｅｎｃｙ）の増大をもたらす。化学的修飾の例は、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ_３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチドおよびこれらの組合せ等が挙げられる。ｓｉＲＮＡは、多様な長さ（例えば、１０−２００ｂｐｓ）および構造（例えば、ヘアピン、一本鎖／二本鎖、バルジ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有し得、活性遺伝子のサイレンシングを実現するために細胞内でプロセシングされる。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、同じ数のヌクレオチドを各鎖に有し得（平滑末端）、または非対照的な末端（オーバーハング）を有し得る。１−２ヌクレオチドのオーバーハングは、センス鎖および／またはアンチセンス鎖に存在し得、同様に、所与の鎖の５’末端および／または３’末端にも存在し得る。

【0125】

多価性結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価性結合タンパク質は、３個以上の抗原結合部位を有するように操作されており、一般に天然の抗体ではない。「多特異性結合タンパク質」という用語は、２つ以上の関連した標的または関連していない標的を結合させることができる、結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む、四価または多価性の結合タンパク質結合タンパク質である。このようなＤＶＤは、単一特異性（すなわち、１つの抗原を結合させることができる）であってもよいし、または多特異性（すなわち、２つ以上の抗原を結合させることができる）であってもよい。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤＩｇと呼ばれる。ＤＶＤＩｇの各半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、重鎖可変ドメインおよび抗原結合部位毎の抗原結合に関与する合計で６つのＣＤＲを有する軽鎖可変ドメインを含む。多特異性ＤＶＤは、ＤＬＬ４とＶＥＧＦを結合させ、またはＣ−ｍｅｔとＥＦＧＲを結合させ、またはＥｒｂＢ３とＥＧＦＲを結合させる、ＤＶＤ結合タンパク質を含む。

【0126】

アルキル化剤は、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（登録商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ）、シクロフォスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオスルファン、ロホスファミド等が挙げられる。

【0127】

血管新生阻害剤は、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、インスリン成長因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類縁体、血管内皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤等が挙げられる。

【0128】

代謝拮抗薬は、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスフェート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エトニルシチジン、フルダラビン、単独の５−フルオロウラシルまたはロイコボリンと組み合わせた５−フルオロウラシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスフェート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキサート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴ等が挙げられる。

【0129】

抗ウイルス薬は、リトナビル、ヒドロキシクロロキン等が挙げられる。

【0130】

オーロラキナーゼ阻害剤は、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼ阻害剤、オーロラＢ特異的キナーゼ阻害剤およびパンオーロラキナーゼ阻害剤等が挙げられる。

【0131】

Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤は、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）（Ｇ３１３９またはオブリメルセン（Ｂｃｌ−２を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（ｏｂａｔｏｃｌａｘ）等が挙げられる。

【0132】

Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤は、ＤＡＳＡＴＩＮＩＢ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）等が挙げられる。

【0133】

ＣＤＫ阻害剤は、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９等が挙げられる。

【0134】

ＣＯＸ−２阻害剤は、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）（エトリコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、ＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）等が挙げられる。

【0135】

ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲ抗体、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ性イムノリポソーム、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）等が挙げられる。

【0136】

ＥｒｂＢ２受容体阻害剤は、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツブマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ性二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ ＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢ ＡＲ−２０９、ｍＡＢ ２Ｂ−１等が挙げられる。

【0137】

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイラニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸等が挙げられる。

【0138】

ＨＳＰ−９０阻害剤は、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（登録商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組み換え抗体）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣ１、ＰＵ−３、ラジシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０ＶＥＲ４９００９等が挙げられる。

【0139】

アポトーシス阻害タンパク質の阻害剤は、ＨＧＳ１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２等が挙げられる。

【0140】

抗体薬物複合体は、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａｍ、ＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５等が挙げられる。

【0141】

細胞死受容体経路のアクチベーターは、ＴＲＡＩＬも挙げられるし、アポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２およびトラスツブマブ等、ＴＲＡＩＬ受容体または細胞死受容体（例えば、ＤＲ４およびＤＲ５）を標的とする抗体またはその他の作用物質も挙げられる。

【0142】

キネシン阻害剤は、ＡＺＤ４８７７、ＡＲＲＹ−５２０等のＥｇ５阻害剤、ＧＳＫ９２３２９５Ａ等のＣＥＮＰＥ阻害剤等が挙げられる。

【0143】

ＪＡＫ−２阻害剤は、ＣＥＰ−７０１（レサウルチニブ）、ＸＬ０１９およびＩＮＣＢ０１８４２４等が挙げられる。

【0144】

ＭＥＫ阻害剤は、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９等が挙げられる。

【0145】

ｍＴＯＲ阻害剤は、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロムニス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、Ｔｏｒｉｎ１を含むＡＴＰ競合性ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤等が挙げられる。

【0146】

非ステロイド系抗炎症性薬物は、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（登録商標）（サルサレート）、ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標）（ジフルニサル）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）（イブプロフェン）、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）（ケトプロフェン）、ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標）（ナブメトン）、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、ＡＬＥＶＥ（登録商標）（ナプロキセン）およびＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）（ナプロキセン）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）（ジクロフェナク）、ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）（インドメタシン）、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）（スリンダク）、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標）（トルメチン）、ＬＯＤＩＮＥ（登録商標）（エトドラク）、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）（ケトロラク）、ＤＡＹＰＲＯ（登録商標）（オキサプロジン）等が挙げられる。

【0147】

ＰＤＧＦＲ阻害剤は、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６等が挙げられる。

【0148】

白金化学療法薬は、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチン、ピコプラチン等が挙げられる。

【0149】

ポロ様キナーゼ阻害剤は、ＢＩ−２５３６等が挙げられる。

【0150】

ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤は、ウォルトマンニン、ＬＹ２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５等が挙げられる。

【0151】

トロンボスポンジン類縁体は、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１等が挙げられる。

【0152】

ＶＥＧＦＲ阻害剤は、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標）（血管新生を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ．）およびＣｈｉｒｏｎ，（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、ＭＡＣＵＧＥＮ（ペガプタミブ）、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）、ＧＡ１０１、オファツムマブ、ＡＢＴ−８０６（ｍＡｂ−８０６）、ＥｒｂＢ３特異性抗体、ＢＳＧ２特異性抗体、ＤＬＬ４特異性抗体およびＣ−ｍｅｔ特異性抗体等が挙げられる。

【0153】

抗生物質は、インターカレーション用抗生物質のアクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）またはＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（リポソーマルドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルブシン、グラルブイシン、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、ミトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン）、ジノスタチン等が挙げられる。

【0154】

トポイソメラーゼ阻害剤は、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（イリノテカンヒドロクロリド）、カンプトテシン、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（登録商標）（デクスラゾキシン）、ジフロモテカン、エドテカリン、ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）またはＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルブシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカン等が挙げられる。

【0155】

抗体は、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０−特異性抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ特異性抗体、リンツズマブ、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（エドレコロマブ）、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（登録商標）（ＷＸ Ｇ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツジマブ、ＣＤ２０抗体Ｉ型およびＣＤ２０抗体ＩＩ型等が挙げられる。

【0156】

ホルモン療法薬は、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド）、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（登録商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン、ＤＥＳＯＰＡＮ（登録商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（登録商標）（フルタミド）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（ラロキシフェン）、ＡＦＥＭＡ（商標）（ファドロゾール）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（フルベストラント）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール）、ホルメスタン、グルココルチコイド、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（登録商標）（ドキセルカルシフェロール）、ＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）（セベラマーカルボネート）、ラソフォキシフェン、ロイプロリドアセテート、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）（メゲステロール）、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（登録商標）（ミフェプリストン）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（商標）（ニルタミド）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（タモキシフェンシトレート）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（商標）（アバレリクス）、プレドニゾン、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）（フィナステリド）、リロスタン、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（登録商標）（ブセレリン）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（登録商標）（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、ＶＡＮＴＡＳ（登録商標）（ヒストレリンインプラント）、ＶＥＴＯＲＹＬ（登録商標）（トリロスタンまたはモドラスタン）、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（ホスレリン、ゴセレリン）等が挙げられる。

【0157】

デルトイドおよびレチノイドは、セオカルシトール（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レクサカルシトロール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）（アリレチノイン）、ＡＴＲＡＧＥＮ（登録商標）（リポソーマルトレチノイン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０等が挙げられる。

【0158】

ＰＡＲＰ阻害剤は、ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ）、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１等が挙げられる。

【0159】

植物アルカロイドは、限定されるわけではないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン等が挙げられる。

【0160】

プロテアソーム阻害剤は、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１等が挙げられる。

【0161】

免疫薬の例は、インターフェロンおよびその他の免疫増強剤が挙げられる。インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンγ−１ｂ）またはインターフェロンγ−ｎ１およびこれらの組合せ等が挙げられる。その他の作用物質は、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化型グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）、デカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球α−インターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、黒色腫ワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプロイセル−Ｔ）、サルガラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）（バチルス・カルメット−ゲリン（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ））、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）（免疫療法薬、Ｌｏｒｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチン（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（チマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）等が挙げられる。

【0162】

生物学的応答調節剤は、生きている生物の防御機構を改質し、または生存、成長もしくは分化等の組織細胞の生物学的応答を改質して、それらが抗腫瘍活性を有するように仕向ける作用物質であり、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクス等が挙げられる。

【0163】

ピリミジン類縁体は、シタラビン（アラＣまたはアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラチトレキセド）、ＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標）（トリアセチルウリジントロキサシタビン）等が挙げられる。

【0164】

プリン類縁体は、ＬＡＮＶＩＳ（登録商標）（チオグアニン）およびＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（メルカプトプリン）が挙げられる。

【0165】

有糸分裂阻害薬は、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イキサベピロン（ＢＭＳ２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニル、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）等が挙げられる。

【0166】

ユビキチンリガーゼ阻害剤は、ヌトリン等のＭＤＭ２阻害剤、ＭＬＮ４９２４等のＮＥＤＤ８阻害剤等が挙げられる。

【0167】

本発明の化合物は、放射線療法の効力を増強する放射線増感剤としても使用することができる。放射線療法の例は、体外照射法、遠隔照射法、小線源照射療法ならびに密封線源放射線療法および非密封線源放射線療法等が挙げられる。

【0168】

さらに、式（Ｉ）を有する化合物は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）またはＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（登録商標）（エキシスリンド）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレスタチン誘導体）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンまたはカケキシン（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（登録商標）（癌ワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（ヒスタミンジヒドロクロリド）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロフォスファミド）、Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）、Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標）（シプロテロンアセテート）、コンブレスタチンＡ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーを介してヒト上皮成長因子に融合しているジフテリア毒素の触媒ドメインおよび転座ドメイン）またはＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ジフテリア毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標）（スクアラミンラクテート）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ディスコデルモライド、ＤＸ−８９５１ｆ（エキサテカンメシレート）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エピチロンＢ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価ヒトパピローマウイルス（６型、１１型、１６型、１８型）組み換えワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（登録商標）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシド結合型ワクチン）、ＧＶＡＸ（前立腺癌ワクチン）、ハロフギノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキンベスドトクス）、ＩＬ−１３−シュードモナス外毒素（ＩＬ−１３−ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｅｘｏｔｏｘｉｎ）、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標）またはＭＥＰＡＣＴ（商標）（ミファムルチド）、ロナファルニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（トリメトレキサートグルクロネート）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（黒色腫ワクチン処置）、ＯＮＣＯＶＡＸ（登録商標）（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ（商標）（ルビテカン）、ＯＳＩＤＥＭ（登録商標）（抗体を主体とした細胞用薬物）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パクリタキセル、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含むチョウセンニンジンのアグリコンのサポニン）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（治験中の癌ワクチン）、ペグアスパラガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタット、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトマイセス・スタウロスポレス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ））、タラボスタット（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）（カンホスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロミド）、テスミリフェン、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタク（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリンジヒドロクロリド）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αに関する遺伝子を含むＤＮＡ担体）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）またはＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（レチン−Ａ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（クサノオウ植物由来のアルカロイドの誘導体）、ビタキシン（抗アルファｖベータ３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテキサフィンガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（商標）（パクリタキセルポリグルメックス）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（登録商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デクスラゾキサン）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレドロン酸）、ゾルビシン等、その他の化学療法薬と組み合わせることができる。

【0169】

本発明の化合物は、炎症性疾患もしくは状態を処置するためまたは自己免疫疾患を処置するために治療的有効量の１つ以上の作用物質と同時投与することもでき、作用物質の例は、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、クロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペンシラミン、アウロチオマレート（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド（経口、吸入および局所注射）、β−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン、プレドニゾロン等のコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデンソシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作用薬、ＴＮＦαまたはＩＬ−１（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）等の炎症性サイトカインによるシグナリングを妨害する作用物質、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体ならびに誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、ｓｌＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）等のＴ細胞シグナリング阻害剤、抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、ヒドロキシクロロキンスルフェート、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、メチルプレドニゾロンアセテート、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、フォレート、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、ヒドロコドンビタルトレート／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサレート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、モルヒネスルフェート、リドカインヒドロクロリド、インドメタシン、グルコサミンスルフェート／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロフォスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１ ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、Ｓ１Ｐ１アゴニスト（ＦＴＹ７２０等）、ＰＫＣファミリー阻害剤（ルボキシスタウリンまたはＡＥＢ−０７１等）ならびにメソプラム等が挙げられる。特定の実施形態において、配合剤は、メトトレキサートまたはレフルノミドが挙げられ、中等症または重症の関節リウマチの場合、上記のシクロスポリンおよび抗ＴＮＦ抗体も挙げられる。

【0170】

式（Ｉ）の本発明の化合物と一緒に同時投与され得る炎症性腸疾患用の治療剤の非限定的な例は、次のものが挙げられる：ブデノシド、上皮成長因子、コルチコステロイド、シクロスポリン、スルファサラジン、アミノサリチレート、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、リポキシゲナーゼ阻害剤、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、抗酸化剤、トロンボキサン阻害剤、ＩＬ−１受容体拮抗薬、抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体、抗ＩＬ−６モノクローナル抗体、成長因子、エラスターゼ阻害剤、ピリジニル−イミダゾール化合物、その他のヒトサイトカインまたは成長因子、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦに対する抗体または拮抗薬、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはこれらのリガンド等の細胞表面分子、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン、プレドニゾロン等のコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作用薬、ＴＮＦαまたはＩＬ−１（例えばＮＩＫ、ＩＫＫまたはＭＡＰキナーゼ阻害剤）等の炎症性サイトカインによるシグナリングを妨害する作用物質、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤等のＴ細胞シグナリング阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）ならびに抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）。式（Ｉ）の化合物と組み合わせられ得るクローン病用の治療剤の好ましい例は、次のものが挙げられる：ＴＮＦ拮抗薬、例えば抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築体、ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）阻害剤およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））阻害剤ならびにＰＤＥ４阻害剤。式（Ｉ）の化合物は、コルチコステロイド、例えば、ブデノシドおよびデキサメタゾン、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、ならびにＩＬ−１、例えばＩＬ−１β変換酵素阻害剤およびＩＬ−１ｒａ等の炎症性サイトカインの合成または作用を妨害する作用物質、Ｔ細胞シグナリング阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤、６−メルカプトプリン、ＩＬ−１１、メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、ジフェノキシレート／アトロピンスルフェート、ロペラミドヒドロクロリド、メトトレキサート、オメプラゾール、フォレート、シプロフロキサシン／デキストロース−水、ヒドロコドンビタルトレート／ａｐａｐ、テトラサイクリンヒドロクロリド、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロサール／ホウ酸、コレスチラミン／スクロース、シプロフロキサシンヒドロクロリド、ヒオスシアミンスルフェート、メペリジンヒドロクロリド、ミダゾラムヒドロクロリド、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、プロメタジンヒドロクロリド、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、セレコキシブ、ポリカルボフィル、プロポキシフェンナプシレート、ヒドロコルチゾン、総合ビタミン剤、バルサラジド二ナトリウム、コデインホスフェート／ａｐａｐ、コレセベラムＨＣｌ、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、メチルプレドニゾロン、ナタリズマブおよびインターフェロン−γと組み合わせることができる。

【0171】

式（Ｉ）の化合物と同時投与され得る多発性硬化症用の治療剤の非限定的な例は、次のものが挙げられる：コルチコステロイド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、アザチオプリン、シクロフォスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、４−アミノピリジン、チザニジン、インターフェロン−β１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）、Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロン−β１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標）、Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）、インターフェロンα−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−α（Ａｌｆａ Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロンα２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１、ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、高気圧酸素、静注用免疫グロブリン、クラドリビン、その他のヒトサイトカインまたは成長因子およびこれらの受容体、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦに対する抗体または拮抗薬。式（Ｉ）の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはこれらのリガンド等、細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン、プレドニゾロン等のコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデンソシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作用薬、ＴＮＦαまたはＩＬ−１（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）等の炎症性サイトカインによるシグナリングを妨害する作用物質、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）等のＴ細胞シグナリング阻害剤ならびに抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）等の作用物質と組み合わせることもできる。

【0172】

式（Ｉ）の化合物は、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、キサリプロデンヒドロクロリド、ファムプリジン、グラチラマーアセテート、ナタリズマブ、シンナビドール（ｓｉｎｎａｂｉｄｏｌ）、α−イムノカインＮＮＳＯ３（α−ｉｍｍｕｎｏｋｉｎｅ ＮＮＳＯ３）、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体拮抗薬、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（ｃａｌａｇｕａｌｉｎｅ）、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害剤）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバックス（ｎｅｕｒｏｖａｘ）、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ ａｌｌｏｔｒａｐ １２５８）（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−β２、チプリモチド、ＶＬＡ−４拮抗薬（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、アンテグラン（Ａｎｔｅｇｒａｎ）−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンγ拮抗薬およびＩＬ−４アゴニスト等の作用物質と同時投与することもできる。

【0173】

式（Ｉ）の化合物と同時投与され得る強直性脊椎炎用の治療剤の非限定的な例は、次のものが挙げられる：イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキサート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾンおよび抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（登録商標））。

【0174】

式（Ｉ）の化合物と同時投与され得る喘息用の治療剤の非限定的な例は、次のものが挙げられる：アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、フルチカゾンプロピオネート、ブデソニド、プレドニゾン、サルメテロールキシナホエート、レバルブテロールＨＣｌ、アルブテロールスルフェート／イプラトロピウム、プレドニゾロンナトリウムホスフェート、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、イプラトロピウムブロミド、アジスロマイシン、ピルブテロールアセテート、プレドニゾロン、テオフィリン無水物、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、ホルモテロールフマレート、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、アレルギー注射薬、クロモリンナトリウム、フェキソフェナジンヒドロクロリド、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラネート、レボフロキサシン、吸入器用補助デバイス、グアイフェネシン、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクレート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、セチリジンヒドロクロリド、モメタゾンフロエート、サルメテロールキシナホエート、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェド、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、テルブタリンスルフェート、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体およびメタプロテレノールスルフェート。

【0175】

式（Ｉ）の化合物と同時投与され得るＣＯＰＤ用の治療剤の非限定的な例は、次のものが挙げられる：アルブテロールスルフェート／イプラトロピウム、イプラトロピウムブロミド、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、サルメテロールキシナホエート、フルチカゾンプロピオネート、プレドニゾン、テオフィリン無水物、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、ホルモテロールフマレート、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ベクロメタゾンジプロピオネート、レバルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラネート、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、メタプロテレノールスルフェート、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ピルブテロールアセテート、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、テルブタリンスルフェート、チオトロピウムブロミド、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラストおよびロフルミラスト。

【0176】

式（Ｉ）の化合物と同時投与され得る乾癬用の治療剤の非限定的な例は、次のものが挙げられる：カルシポトリエン、クロベタゾールプロピオネート、トリアムシノロンアセトニド、ハロベタゾールプロピオネート、タザロテン、メトトレキサート、フルオシノニド、強化型ベタメタゾンジプロプ、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、ベタメタゾンバレレート、モメタゾンフロエート、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、ヒドロコルチゾンバレレート、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、クロベタゾールプロピオネート／エモル、フルチカゾンプロピオネート、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、湿潤用製剤、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、ジフロラゾンジアセテート、エタネルセプトフォレート、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／ビスマススブガル／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、メチルプレドニゾロンアセテート、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、クロコルトロンピバレート、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、軟化薬、フルオシノニド／軟化薬、鉱油／ヒマシ油／ｎａ ｌａｃｔ、鉱油／ピーナッツ油、石油／イソプロピルミリステート、プソラレン、サリチル酸、石けん／トリブロムサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４およびウステキナマブ。

【0177】

式（Ｉ）の化合物と同時投与され得る乾癬性関節炎用の治療剤の非限定的な例は、次のものが挙げられる：メトトレキサート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、メチルプレドニゾロンアセテート、インドメタシン、ヒドロキシクロロキンスルフェート、プレドニゾン、スリンダク、強化型ベタメタゾンジプロプ、インフリキシマブ、メトトレキサート、フォレート、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、グルコサミンスルフェート、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒドロコドンビタルトレート／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）およびエファリズマブ。

【0178】

式（Ｉ）の化合物と同時投与され得るＳＬＥ（狼瘡）用の治療剤の好ましい例は、次のものが挙げられる：ＮＳＡＩＤＳ、例えばジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン、ＣＯＸ２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、抗マラリア薬、例えばヒドロキシクロロキン、ステロイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、デキサメタゾン、細胞毒性薬、例えばアザチオプリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ＰＤＥ４の阻害剤またはプリン合成阻害剤、例えばＣｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）。式（Ｉ）の化合物は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）ならびにＩＬ−１、例えばＩＬ−１β変換酵素阻害剤およびＩＬ−１ｒａといったカスパーゼ阻害剤等の炎症性サイトカインの合成、生成または作用を妨害する作用物質等の作用物質と組み合わせることもできる。式（Ｉ）の化合物は、Ｔ細胞シグナリング阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤と一緒に使用することもでき、またはＴ細胞活性化分子、例えばＣＴＬＡ−４−ＩｇＧもしくは抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体を標的とする分子と一緒に使用することもできる。式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−１１もしくは抗サイトカイン抗体、例えばフォノトリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体）と組み合わせることもできるし、または抗受容体受容体抗体、例えば抗ＩＬ−６受容体抗体およびＢ細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることもできる。式（Ｉ）の化合物は、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇させまたは不活性化する作用物質、例えばリツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）、ＴＮＦ拮抗薬、例えば抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築体、ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））と一緒に使用することもできる。

【0179】

式（Ｉ）の化合物は、Ｉ型糖尿病の処置のためにインスリンと同時投与することもできる。

【0180】

本発明の化合物は、ＡＩＤＳの防止または処置において使用される治療的有効量の１つ以上の作用物質と同時投与することもでき、作用物質の例は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、免疫調節薬およびその他のレトロウイルス薬が挙げられる。逆転写酵素阻害剤の例は、限定されるわけではないが、アバカビル、アデフォビル、ジダノシン、ジピボキシルデラビルジン、エファビレンツ、ラミブジン、ネビラピン、スタブジン、ザルシタビンおよびジドブジンが挙げられる。プロテアーゼ阻害剤の例は、限定されるわけではないが、アンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビルが挙げられる。

【0181】

本発明の化合物はまた、肥満症の処置において使用される治療的有効量の１つ以上の作用物質と同時投与することもでき、作用物質の例は、オルリスタットが挙げられる。

【0182】

本発明の化合物はまた、ＩＩ型糖尿病の処置において使用される治療的有効量の１つ以上の作用物質と同時投与することもでき、作用物質の例は、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン、メトホルミン、スルホニル尿素（例えば、カルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミド、トルブタミドおよびトラザミド）、非スルホニル尿素（例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド）およびチアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン）が挙げられる。

【0183】

以下の実施例は、説明を目的として使用され得るが、本発明の範囲を狭めるものだと考えるべきでない。

【実施例】

【0184】

［実施例１］
３−メチル−１−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
［実施例１ａ］
１−ブロモ−３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オン
撹拌子が入った５０ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オン（Ｃｌｅｚｙ，Ｐ．Ｓ．、Ｆｏｏｋｅｓ，Ｃ．Ｊ．Ｒ．、Ｍｉｒｚａ、Ａ．Ｈ．Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７７年、３０、１３３７−４７頁。）（０．５０２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を装入し、窒素下で−７８℃に冷却した。再結晶したＮ−ブロモスクシンイミド（０．６０８ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分撹拌した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム水溶液を含む分液漏斗に注ぎ込み、１００ｍＬのエーテル中に抽出した。有機物を重炭酸ナトリウム水溶液によって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。粗製物をシリカゲルに吸着させ、４０ｇシリカカートリッジによりクロマトグラフィーを行い、１０−１００％酢酸エチル／ヘキサンによって溶出させて表題化合物を与えた。

【0185】

［実施例１ｂ］
３−メチル−１−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
撹拌子を備えた５ｍＬマイクロ波反応容器に、エタノール（１．２ｍＬ）／ＤＭＥ（１．２ｍＬ）中の実施例１ａ（０．０５５６ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０３０ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１７１ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を装入し、密封した。混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ２モノモードマイクロ波反応器中で３０分かけて１２０℃に加熱し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を、５０ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの水が入った分液漏斗の中で振とうした。有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過および溶剤除去の後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０−１００％ＣＨ_３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製して表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．５１（ｂｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２２６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、２４３．１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0186】

［実施例２］
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例２を、実施例１ｂの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、フェニルボロン酸の代わりに２−フェノキシフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．３４（ｂｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．５４，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，３Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0187】

［実施例３］
１−（２−アミノフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例３を、実施例１ｂの調製に使用された手順と同様の手順に従って、フェニルボロン酸の代わりに２−アミノフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．２８（ｂｓ，１Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２４１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、２５８．１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0188】

［実施例４］
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
４ｍＬバイアルに、撹拌子、実施例１ａ（２０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液、ｐ−トリルボロン酸（１６ｍｇ、１．２当量、０．１０５ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液、１Ｍ Ｃｓ_２ＣＯ_３の水溶液（１８０μＬ、２．０当量、０．１８ｍｍｏｌ）およびＳｉｌｉａＣａｔ ＤＰＰ−Ｐｄ樹脂（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ，Ｉｎｃ．）（３２ｍｇ、０．１０当量、０．２７ｍｍｏｌ／ｇローディング）を装入した。バイアルにフタをして、１２０℃のＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｓｙｎｔｈｏｓ３０００平行型マイクロ波合成装置に３０分入れておいた。完了したら、粗製物をろ過し、乾燥し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０−１００％ＣＨ_３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製して表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４５（ｂｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0189】

［実施例５］
４−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５を、実施例４の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ｐ−トリルボロン酸の代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0190】

［実施例６］
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例６を、実施例４の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ｐ−トリルボロン酸の代わりに２−メトキシフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．１９（ｂｓ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0191】

［実施例７］
３−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例７を、実施例４の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ｐ−トリルボロン酸の代わりに３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．７３（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，６Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0192】

［実施例８］
３−メチル−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例８を、実施例４の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ｐ−トリルボロン酸の代わりに４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0193】

［実施例９］
３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）ベンズアミド
実施例９を、実施例４の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ｐ−トリルボロン酸の代わりに３−カルバモイルフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２４，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0194】

［実施例１０］
１−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例１０を、実施例４の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ｐ−トリルボロン酸の代わりに１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４０（ｂｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0195】

［実施例１１］
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例１１を、実施例４の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ｐ−トリルボロン酸の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４５（ｂｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0196】

［実施例１２］
１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例１２を、実施例４の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ｐ−トリルボロン酸の代わりに３，４−ジメチルフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４７（ｂｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0197】

［実施例１３］
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例１３を、実施例４の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ｐ−トリルボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４８（ｍ，４Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0198】

［実施例１４］
１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例１４を、実施例４の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ｐ−トリルボロン酸の代わりに２−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．５６（ｂｓ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0199】

［実施例１５］
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例１５を、実施例４の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ｐ−トリルボロン酸の代わりに２−クロロフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４９（ｂｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ，３Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0200】

［実施例１６］
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例１６を、実施例４の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ｐ−トリルボロン酸の代わりにベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４５（ｂｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0201】

［実施例１７］
１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例１７を、実施例４の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ｐ−トリルボロン酸の代わりに３，５−ジメチルフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４９（ｂｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0202】

［実施例１８］
１−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例１８を、実施例４の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ｐ−トリルボロン酸の代わりに２−ベンジルオキシフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．２１（ｂｓ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６８，５．８０，７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0203】

［実施例１９］
３−メチル−１−（ナフタレン−１−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例１９を、実施例４の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ｐ−トリルボロン酸の代わりに１−ナフチルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．６１（ｂｓ，１Ｈ）、７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0204】

［実施例２０］
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例２０を、実施例４の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ｐ−トリルボロン酸の代わりに３−メトキシフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．５７（ｂｓ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．２９，７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0205】

［実施例２１］
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例２１を、実施例１ｂの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、フェニルボロン酸の代わりに１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２６６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、２８３．３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0206】

［実施例２２］
１−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例２２を、実施例１ｂの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、フェニルボロン酸の代わりに１Ｈ−インドール−７−イルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２６（ｂｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２６５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、２８２．１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0207】

［実施例２３］
３−メチル−１−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝フェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
撹拌子を備えた１０ｍＬマイクロ波反応容器に、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の実施例１ａ（８０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（｛［（３−トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１４１ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ、１．７５４ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｃｌ_２（１４．７７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を装入し、密封した。混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波の中で１２０℃において３０分加熱した。反応混合物を酢酸エチルによって希釈し、水（３×２５ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、焼結ガラス製漏斗を用いてろ過し、濃縮して黄色固体を得た。試料を溶液にして、１８×１５０ｍｍプレートの上に移した。プレートを５０％酢酸エチル／ヘプタンによって溶出させて、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ）、７．６０−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６（五重線，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４００．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0208】

［実施例２４］
３−メチル−１−［２−（フェノキシメチル）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例２４を、実施例２３の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、４，４，５，５−テトラメチル−２−（｛［（３−トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−（フェノキシメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ，３Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．０２（五重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0209】

［実施例２５］
３−メチル−１−｛２−［（２−メチルフェノキシ）メチル］フェニル｝−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例２５を、実施例２３の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、４，４，５，５−テトラメチル−２−（｛［（３−トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに４，４，５，５−テトラメチル−２−（｛［（２−メチル）フェノキシ］メチル｝フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９６−６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．０２（五重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0210】

［実施例２６］
２−［２−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
実施例２６を、実施例２３の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、４，４，５，５−テトラメチル−２−（｛［（３−トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに２−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオンを用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ，４Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０３．２（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ＋Ｈ）^＋。

【0211】

［実施例２７］
１−［２−（フラン−２−イル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例２７を、実施例２３の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、４，４，５，５−テトラメチル−２−（｛［（３−トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに２−（２−（フラン−２−イル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．３６（ｍ，１Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0212】

［実施例２８］
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例２８を、実施例１ｂの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、フェニルボロン酸の代わりに２−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の２−４％メタノール）によって精製して、表題化合物（３９ｍｇ、３２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ）９．６１（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．４６，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．０４−７．１３（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，１．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．７９−６．８６（ｍ，１Ｈ）２．６１（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，２Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）２．３０（ｔ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）１．８４−１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0213】

［実施例２９］
３−メチル−１−［２−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例２８の生成物（４８．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（０．０２０ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５５．１ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）の中に合わせ、固体が溶解するまで超音波処理した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０４１ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）を加え、超音波処理を２時間続けた。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の１−２％メタノール）によって精製して、表題化合物（１３ｍｇ、２０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ）７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）６．９６−７．０３（ｍ，１Ｈ）３．８３−４．０３（ｍ，２Ｈ）３．４８−３．７６（ｍ，４Ｈ）２．５５−２．６５（ｍ，２Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ）１．８４−１．９４（ｍ，２Ｈ）１．５６−１．７０（ｍ，１Ｈ）１．１４−１．２５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0214】

［実施例３０］
１−［２−（シクロペンチルメトキシ）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例２８の生成物（４８．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロペンタン（３９．１ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３．２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の中に合わせ、５０℃において１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０ｍＭ酢酸アンモニウム中の５０−９５％アセトニトリル／水）によって精製して表題化合物（３１ｍｇ、４８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ）７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ）７．０４−７．１０（ｍ，１Ｈ）６．９３−７．０１（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，２Ｈ）２．５９（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．２３−２．３６（ｍ，３Ｈ）１．８３−１．９４（ｍ，２Ｈ）１．６２−１．７６（ｍ，２Ｈ）１．４３−１．６０（ｍ，４Ｈ）１．２４−１．３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0215】

［実施例３１］
３−メチル−１−［２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例３１を、実施例３０の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、（ブロモメチル）シクロペンタンの代わりに２−（ブロモメチル）テトラヒドロフランを用いて調製し、表題化合物（２４ｍｇ、３７％）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０７（ｓ，１Ｈ）７．１９−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．０７−７．１５（ｍ，１Ｈ）６．９３−７．０６（ｍ，１Ｈ）４．１６−４．２７（ｍ，１Ｈ）４．０６−４．１５（ｍ，１Ｈ）３．８７−３．９６（ｍ，１Ｈ）３．６２−３．８３（ｍ，２Ｈ）２．６５（ｔ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，２Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）２．２８−２．３５（ｍ，２Ｈ）１．７９−２．０１（ｍ，５Ｈ）１．６１−１．７３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0216】

［実施例３２］
３−メチル−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例３２を、実施例３０の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、（ブロモメチル）シクロペンタンの代わりに４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いて調製し、表題化合物（４１ｍｇ、６０％）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ）７．２０−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．０３−７．１１（ｍ，１Ｈ）６．９４−７．０２（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．８９（ｍ，４Ｈ）３．２１−３．３０（ｍ，２Ｈ）２．５８（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．２６−２．３３（ｍ，２Ｈ）１．９６−２．０７（ｍ，１Ｈ）１．８４−１．９４（ｍ，２Ｈ）１．５５−１．６４（ｍ，２Ｈ）１．１７−１．３５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0217】

［実施例３３］
３−メチル−１−｛２−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例３３を、実施例３０の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、（ブロモメチル）シクロペンタンの代わりに４−（２−ブロモエチル）モルホリンを用いて調製し、表題化合物（４６ｍｇ、６５％）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ）７．１７−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．０６−７．１４（ｍ，１Ｈ）６．９２−７．０４（ｍ，１Ｈ）４．１３（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，２Ｈ）３．５１−３．５７（ｍ，４Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，２Ｈ）２．６４（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）２．３９−２．４４（ｍ，４Ｈ）２．２８−２．３４（ｍ，２Ｈ）１．８４−１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0218】

［実施例３４］
３−メチル−１−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例３４を、実施例３０の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、（ブロモメチル）シクロペンタンの代わりに２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドを用い、反応を５０℃ではなく室温において実施して調製し、表題化合物（５２ｍｇ、７８％）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．６３（ｓ，１Ｈ）８．５８−８．６４（ｍ，１Ｈ）７．７９−７．９０（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２９（ｍ，２Ｈ）６．９８−７．０７（ｍ，１Ｈ）５．２８（ｓ，２Ｈ）２．６６（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，２Ｈ）２．４９（ｓ，３Ｈ）２．２８−２．３４（ｍ，２Ｈ）１．８３−１．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0219】

［実施例３５］
３−メチル−１−［２−（キノリン−８−イルメトキシ）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例３５を、実施例３０の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、（ブロモメチル）シクロペンタンの代わりに８−（ブロモメチル）キノリンを用い、反応を５０℃ではなく室温において実施して調製し、表題化合物（４８ｍｇ、６３％）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．１６（ｓ，１Ｈ）８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．２４，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，１．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．９５，１．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．５７−７．６６（ｍ，２Ｈ）７．２１−７．３４（ｍ，３Ｈ）６．９８−７．０７（ｍ，１Ｈ）５．７８（ｓ，２Ｈ）２．５７（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，２Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）２．２０−２．２８（ｍ，２Ｈ）１．７２−１．８４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0220】

［実施例３６］
１−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イルメトキシ）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例３６を、実施例３０の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、（ブロモメチル）シクロペンタンの代わりに７−（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを用い、反応を５０℃ではなく室温において実施して調製し、表題化合物（３９ｍｇ、５０％）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．１２（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．４６，１．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．２１−７．３３（ｍ，３Ｈ）６．９８−７．０８（ｍ，１Ｈ）５．３９（ｓ，２Ｈ）２．５４（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，２Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ）２．２１−２．２７（ｍ，２Ｈ）１．７５−１．８３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0221】

［実施例３７］
３−メチル−１−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例３７を、実施例３０の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、（ブロモメチル）シクロペンタンの代わりに３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドを用い、反応を５０℃ではなく室温において実施して調製し、表題化合物（８ｍｇ、１２％）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．２０（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．７５，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．７４−７．８８（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，５．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ）６．９５−７．０８（ｍ，１Ｈ）５．１７（ｓ，２Ｈ）２．５４（ｔ，Ｊ＝５．７６，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．２３−２．３０（ｍ，２Ｈ）１．７６−１．９１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0222】

［実施例３８］
１−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルメトキシ）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例３８を、実施例３０の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、（ブロモメチル）シクロペンタンの代わりに５−（ブロモメチル）−１Ｈ−インダゾールヒドロブロミドを用い、反応を５０℃ではなく室温において実施して調製し、表題化合物（８ｍｇ、１１％）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０６（ｓ，１Ｈ）１１．１７（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．４８−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．３９−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．１７−７．３１（ｍ，３Ｈ）６．９６−７．０５（ｍ，１Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）２．５５（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．２０−２．２７（ｍ，２Ｈ）１．７５−１．８７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0223】

［実施例３９］
１−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
［実施例３９ａ］
１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オン
実施例１ａ（２．９７ｇ、１３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ニトロフェニルボロン酸（３．６１ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．２９８ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンテ（０．１９０ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８．２８ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を含む２５０ｍＬ三ツ口丸底フラスコを、３０分窒素によってパージした。窒素パージした１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を次いで三ツ口丸底フラスコに移し、混合物を６０℃において６時間加熱した。反応混合物を次いで室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルによって処理し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０−２０％酢酸エチル）によって精製して、２．６６ｇ（７１％）の表題化合物を得た。

【0224】

［実施例３９ｂ］
３−メチル−１−（５−ニトロ−２−フェノキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オン
実施例３９ａ（２．６５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）、フェノール（０．９５２ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５．９９ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）と合わせ、５０℃において１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインによって２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０−２０％酢酸エチル）によって精製して、３．３３ｇ（１００％）の表題化合物を得た。

【0225】

［実施例３９ｃ］
１−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例３９ｂ（３．３３ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）、鉄粉末（２．５７ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．４７５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）／エタノール（２４ｍＬ）／水（８ｍＬ）の溶液を加えた。得られた混合物を還流しながら９時間加熱し、次いで室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の２０−４０％酢酸エチル）によって精製して、２．７８ｇ（９１％）の表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0226】

［実施例４０］
Ｎ−［３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド
実施例３９ｃ（２．７８ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１．５６４ｍＬ、２０．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４８ｍＬ、２５．０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）の中に合わせた。反応混合物を室温において１時間撹拌し、濃縮した。残留物をジオキサン（４０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（８４ｍＬの１．０Ｍ水溶液、８４ｍｍｏｌ）によって希釈し、５０℃において１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の１−２％メタノール）によって精製し、続いて粉砕（ジクロロメタン）を行って表題化合物（３．０５ｇ、８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．３５（ｓ，１Ｈ）９．７１（ｓ，１Ｈ）７．２５−７．３４（ｍ，３Ｈ）７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ）７．００−７．０７（ｍ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）６．８６−６．９２（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，２Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）２．２７（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）１．８０−１．９３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0227】

［実施例４１］
Ｎ−［３−（２，３−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド
［実施例４１ａ］
２，３−ジメチル−１−（５−ニトロ−２−フェノキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例３９ｂ（１２７ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を６０％水素化ナトリウム（１５．４２ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）によって処理し、室温において１時間撹拌し、ヨードメタン（０．０２４ｍＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）によって処理し、室温において２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０−２％メタノール）によって精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、８０％）を得た。

【0228】

［実施例４１ｂ］
１−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オン
実施例４１ｂを、実施例３９ｃの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例３９ｂの代わりに実施例４１ａを用いて調製し、表題化合物（９０ｍｇ、９５％）を与えた。

【0229】

［実施例４１ｃ］
Ｎ−［３−（２，３−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド
実施例４１ｃを、実施例４０の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例３９ｃの代わりに実施例４１ｂを用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の２％メタノール）によって精製して、表題化合物（４３ｍｇ、８４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．７５（ｓ，１Ｈ）７．１９−７．２９（ｍ，３Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）２．１８−２．３７（ｍ，４Ｈ）１．６６−１．９０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0230】

［実施例４２］
Ｎ−［３−（２，３−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシフェニル］アセトアミド
無水酢酸（０．５ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）中の実施例４１ｂ（４１．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波により１００℃において３０分加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の１−２％メタノール）によって精製して、表題化合物（３８ｍｇ、８２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ）７．５１−７．６７（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．３０（ｍ，２Ｈ）６．９３−７．０８（ｍ，２Ｈ）６．７４−６．８０（ｍ，２Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．１２−２．３５（ｍ，４Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）１．７７−１．８８（ｍ，１Ｈ）１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0231】

［実施例４３］
１−［５−アミノ−２−（フェニルスルファニル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
［実施例４３ａ］
３−メチル−１−（５−ニトロ−２−（フェニルチオ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オン
実施例３９ａ（５８ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオフェノキシド（２９．２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の中に合わせ、５０℃において２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインによって２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０−１％メタノール）によって精製して、表題化合物（４６ｍｇ、６０％）を得た。

【0232】

［実施例４３ｂ］
１−［５−アミノ−２−（フェニルスルファニル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例４３ｂを、実施例３９ｃの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例３９ｂの代わりに実施例４３ａを用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の２％メタノール）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、８４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ）７．１０−７．２４（ｍ，３Ｈ）６．９８−７．０６（ｍ，１Ｈ）６．８１−６．８８（ｍ，２Ｈ）６．５４−６．６１（ｍ，２Ｈ）５．５３（ｓ，２Ｈ）２．４１（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，２Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）２．１９−２．２６（ｍ，２Ｈ）１．７３−１．８３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0233】

［実施例４４］
Ｎ−［３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−（フェニルスルファニル）フェニル］メタンスルホンアミド
実施例４４を、実施例４０の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例３９ｃの代わりに実施例４３ｂを用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の２％メタノール）によって精製して、表題化合物（３３ｍｇ、８４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４０（ｓ，１Ｈ）９．９６（ｓ，１Ｈ）７．１８−７．３１（ｍ，４Ｈ）７．０８−７．１６（ｍ，４Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）２．４１−２．４８（ｍ，５Ｈ）２．２３−２．３１（ｍ，２Ｈ）１．８０−１．８７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0234】

［実施例４５］
１−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
［実施例４５ａ］
１−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ニトロフェニル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オン
実施例４５ａを、実施例３９ｂの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、フェノールの代わりに２，４−ジフルオロフェノールを用いて調製し、表題化合物（１．０１ｇ、７３％）を与えた。

【0235】

［実施例４５ｂ］
１−［５−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例４５ｂを、実施例３９ｃの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例３９ｂの代わりに実施例４５ａを用いて調製し、表題化合物（８０５ｍｇ、８７％）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．２４（ｓ，１Ｈ）７．２２−７．３３（ｍ，１Ｈ）６．８３−６．９４（ｍ，１Ｈ）６．６４−６．７７（ｍ，２Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）６．４９−６．５６（ｍ，１Ｈ）５．０７（ｓ，２Ｈ）２．５４（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，２Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）２．２４（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，２Ｈ）１．７６−１．８７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0236】

［実施例４６］
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
実施例４６を、実施例４０の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例３９ｃの代わりに実施例４５ｂを用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の１−２％メタノール）によって精製して、表題化合物（４９ｍｇ、８１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．３６（ｓ，１Ｈ）９．６８（ｓ，１Ｈ）７．３４−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）６．９９−７．１６（ｍ，３Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）２．２５−２．３３（ｍ，２Ｈ）１．７９−１．９３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0237】

［実施例４７］
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］エタンスルホンアミド
実施例４７を、実施例４０の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例３９ｃの代わりに実施例４５ｂを、メタンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドをそれぞれ用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の１−２％メタノール）によって精製して、表題化合物（５３ｍｇ、８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．３５（ｓ，１Ｈ）９．７５（ｓ，１Ｈ）７．３４−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，１Ｈ）６．９６−７．１６（ｍ，３Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）３．１０（ｑ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ）２．５９（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）２．２４−２．３３（ｍ，２Ｈ）１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ）１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0238】

［実施例４８］
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド
実施例４５ｂ（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド（２９．７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）の中に合わせた。反応混合物を室温において２時間撹拌し、濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の１−２％メタノール）によって精製して、表題化合物（１８ｍｇ、２６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．３５（ｓ，１Ｈ）１０．４０（ｓ，１Ｈ）７．３５−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．００−７．１８（ｍ，３Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｑ，Ｊ＝９．８３Ｈｚ，２Ｈ）２．６０（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，２Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）２．２５−２．３４（ｍ，２Ｈ）１．８１−１．９４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0239】

［実施例４９］
Ｎ’−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル硫酸ジアミド
実施例４５ｂ（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ジメチルスルファモイルクロリド（０．０１７ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６６．３ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の中に合わせ、反応混合物をマイクロ波により８０℃において１時間加熱した。ジメチルスルファモイルクロリド（０．０１７ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）を再度加え、反応混合物をマイクロ波により８０℃においてさらに１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインによって２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の１−２％メタノール）によって精製して、表題化合物（１４ｍｇ、２２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ）９．８７（ｓ，１Ｈ）７．３２−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．９４−７．１８（ｍ，３Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ）２．７１（ｓ，６Ｈ）２．５９（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．２５−２．３２（ｍ，２Ｈ）１．８２−１．９２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0240】

［実施例５０］
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］アセトアミド
実施例５０を、実施例４２の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例４１ｂの代わりに実施例４５ｂを用いて調製し、表題化合物（３５ｍｇ、６３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ）９．９８（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝２．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．４９（ｍ，２Ｈ）６．９２−７．１２（ｍ，２Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）２．５９（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．２４−２．３２（ｍ，２Ｈ）２．０４（ｓ，３Ｈ）１．８１−１．９２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0241】

［実施例５１］
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１８．１０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を、オキサリルジクロリド（０．０２４ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）および１滴のジメチルホルムアミドによって処理した。反応混合物を室温において３０分撹拌し、濃縮した。残留物をトルエンと共沸させ、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解した。実施例４５ｂ（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．５４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において３０分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の１−２％メタノール）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ、６４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．６６（ｓ，１Ｈ）１１．３６（ｓ，１Ｈ）９．８０（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，２．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．０２−７．０８（ｍ，３Ｈ）６．９３−６．９８（ｍ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．１３−６．２０（ｍ，１Ｈ）２．６４（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）２．２４−２．３４（ｍ，２Ｈ）１．８２−１．９４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0242】

［実施例５２］
Ｎ−｛４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル｝エタンスルホンアミド
［実施例５２ａ］
１−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルオキシ）−５−ニトロフェニル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（１０２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、窒素下で６０％水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において１時間撹拌した。実施例３９ａ（４３．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃において窒素下で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌに分配した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の５−２０％酢酸エチル）によって精製し、続いて粉砕（ヘキサン中の１０％ジクロロメタン）を行って表題化合物（３２ｍｇ、５３％）を得た。

【0243】

［実施例５２ｂ］
１−（５−アミノ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルオキシ）フェニル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オン
実施例５２ａ（５８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（３０．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２０ｍＬ）の中に合わせた。反応混合物を水素バルーンの雰囲気下で３時間水素化し、ろ過し、ろ液を濃縮して表題化合物（４９ｍｇ、９１％）を得た。

【0244】

［実施例５２ｃ］
Ｎ−｛４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル｝エタンスルホンアミド
実施例５２ｃを、実施例４０の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例３９ｃの代わりに実施例５２ｂを、メタンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドをそれぞれ用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の１−２％メタノール）によって精製し、粉砕（ヘキサン中の２０％ジクロロメタン）を行って表題化合物（４４ｍｇ、７７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．１６（ｓ，１Ｈ）９．５７（ｓ，１Ｈ）７．０５−７．２２（ｍ，３Ｈ）４．３８−４．５１（ｍ，１Ｈ）３．０４（ｑ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ）２．５７（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）２．２９−２．３６（ｍ，２Ｈ）１．７１−１．９２（ｍ，１０Ｈ）１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0245】

［実施例５３］
メチル３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシベンゾエート
［実施例５３ａ］
メチル４−フルオロ−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）ベンゾエート
実施例５３ａを、実施例３９ａの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、２−フルオロ−５−ニトロフェニルボロン酸の代わりに（２−フルオロ−５−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸を用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の０−６０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（３．８ｇ、７２％）を得た。

【0246】

［実施例５３ｂ］
メチル３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシベンゾエート
実施例５３ｂを、実施例３９ｂの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例３９ａの代わりに実施例５３ａを用い、反応を５０℃ではなく１２０℃において実施して調製し、表題化合物（４５１ｍｇ、６０％）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．５０（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）２．６２（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，２Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）２．２５−２．３３（ｍ，２Ｈ）１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0247】

［実施例５４］
３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシ安息香酸
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の中の実施例５３ｂ（４１０ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３．２８ｍＬの１．０Ｍ水溶液、３．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、還流しながら２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を１Ｍ ＨＣｌによってｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチルによって抽出し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物（３８５ｍｇ、９８％）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８３（ｓ，１Ｈ）１１．４７（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）２．６２（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，２Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）２．２６−２．３１（ｍ，２Ｈ）１．８４−１．９２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0248】

［実施例５５］
Ｎ−エチル−３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシベンズアミド
実施例５４（３６．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の中に合わせ、室温において５分撹拌し、エタンアミン（０．１ｍＬのテトラヒドロフラン中２．０Ｍ溶液、０．２０ｍｍｏｌ）によって処理し、室温において１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌに分配した。有機層をブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の１−２％メタノール）によって精製し、続いて粉砕（メタノール）を行って表題化合物（１９ｍｇ、４９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．１０−７．１８（ｍ，１Ｈ）６．９８−７．０６（ｍ，２Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）３．２４−３．３２（ｍ，２Ｈ）２．６０（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）２．２５−２．３２（ｍ，２Ｈ）１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ）１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0249】

［実施例５６］
３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ベンズアミド
実施例５６を、実施例５５の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、エタンアミンの代わりに（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンを用い、反応混合物を１時間ではなく２４時間撹拌して調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の１−２％メタノール）によって精製し、続いて粉砕（ヘキサン中の５０％ジクロロメタン）を行って表題化合物（２９ｍｇ、６５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．１１−７．２０（ｍ，１Ｈ）６．９９−７．０８（ｍ，２Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）３．９０−４．０４（ｍ，１Ｈ）３．７２−３．８２（ｍ，１Ｈ）３．５７−３．６７（ｍ，１Ｈ）３．３０−３．３６（ｍ，２Ｈ）２．６０（ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）２．２８（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）１．７４−１．９７（ｍ，５Ｈ）１．５３−１．６３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0250】

［実施例５７］
３−（３−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシ−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド
実施例５７を、実施例５５の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、エタンアミンの代わりにチアゾール−２−アミンを用い、反応混合物を１時間ではなく２４時間撹拌して調製し、表題化合物（１１ｍｇ、２５％）を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．５５（ｓ，１Ｈ）１１．４４（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，２．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝３．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．５０（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝３．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．０７−７．１５（ｍ，２Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ）２．６６（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）２．２３−２．３６（ｍ，２Ｈ）１．８４−１．９４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0251】

［実施例５８］
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３，６，６−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
［実施例５８ａ］
エチル３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−カルボキシレート
撹拌子が入った２５ｍＬ丸底フラスコに、酢酸（３０ｍＬ）中の２−アセチル−５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．５７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を装入した。よく撹拌した混合物を１００℃の油浴に入れて、均一にしておいた。ジエチル２−アミノマロネート（４．１８４ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ酢酸中溶液を滴下し、混合物を１００℃において撹拌した。３時間後、さらにある分量の酢酸ナトリウム（２．７５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、混合物を氷に注ぎかけ、次いで水およびエーテル（２５０ｍＬ）が入った分液漏斗の中で振とうした。有機物を重炭酸ナトリウム水溶液によって２回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過および溶剤除去を行って褐色固体を得た。粗製物をシリカゲルに吸着させ、２２０ｇシリカゲルカートリッジによりクロマトグラフィーを行い、１０−１００％酢酸エチル／ヘキサンによって溶出させて表題化合物を与えた。

【0252】

［実施例５８ｂ］
３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸
撹拌子が入った２００ｍＬナスフラスコに、テトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の中の実施例５８ａ（１．１８４ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．５７ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）を装入した。混合物を６０℃の油浴中で５６時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで８０ｍＬの水によって希釈し、エーテルによって２回抽出した。水相を濃ＨＣｌによって酸性化し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルによって順次抽出した。これらの有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過および溶剤除去を行って表題化合物を与えた。

【0253】

［実施例５８ｃ］
３，６，６−トリメチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オン
撹拌子が入った２５０ｍＬナスフラスコに、エタノール（２５．００ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の実施例５８ｂ（０．６１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を装入した。フラスコを１００℃の油浴中に入れ、濃ＨＣｌ（２．８ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物を３０分加熱し、次いで冷却した。溶液を、約１／３の体積になるまでロータリーエバポレーターによって減らし、次いで分液漏斗の中で各１００ｍＬの水およびジクロロメタンと一緒に振とうした。有機物を重炭酸ナトリウム水溶液および水によって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過および溶剤除去を行って表題化合物を与えた。

【0254】

［実施例５８ｄ］
１−ブロモ−３，６，６−トリメチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オン
撹拌子が入った５０ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例５８ｃ（０．３９５ｇ、２．２２９ｍｍｏｌ）を装入し、窒素下で−７８℃に冷却した。再結晶したＮ−ブロモスクシンイミド（０．４０２ｇ、２．２５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分撹拌した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム水溶液を含む分液漏斗に注ぎ込み、６０ｍＬのエーテル中に抽出した。有機物を重炭酸ナトリウム水溶液によって洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。ろ過および溶剤除去の後、粗製物をシリカゲルに吸着させ、４０ｇシリカカートリッジによりクロマトグラフィーを行い、１０−１００％酢酸エチル／ヘキサンによって溶出させて表題化合物を与えた。

【0255】

［実施例５８ｅ］
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３，６，６−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
４ｍＬバイアルに撹拌子、実施例５８ｄ（１４．０９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のエタノール（５００μＬ）中溶液、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸（１０．９５ｍｇ、１．２当量、０．０６６ｍｍｏｌ）のエタノール（２２０．０４μＬ）中溶液、１Ｍ Ｃｓ_２ＣＯ_３（１１０．０２μＬ、２．０当量、０．１１ｍｍｏｌ）の水溶液およびＳｉｌｉａＣａｔ ＤＰＰ−Ｐｄ樹脂（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ，Ｉｎｃ．）（２０．３７ｍｇ、０．１０当量、０．２７ｍｍｏｌ／ｇローディング）を装入し、フタをして１２０℃のＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｓｙｎｔｈｏｓ ３０００平行型マイクロ波オプティマイザーに３０分入れておいた。完了したら、粗製物をろ過し、乾燥し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０−１００％ＣＨ_３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，２Ｈ）、０．９８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0256】

［実施例５９］
３，６，６−トリメチル−１−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例５９を、実施例５８ｅの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４８−７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，２Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0257】

［実施例６０］
１−（２，５−ジメチルフェニル）−３，６，６−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例６０を、実施例５８ｅの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸の代わりに２，５−ジメチルフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0258】

［実施例６１］
３，６，６−トリメチル−１−［２−（モルホリン−４−イル）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例６１を、実施例５８ｅの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸の代わりに２−モルホリノフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，４Ｈ）、２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，２Ｈ）、０．９６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0259】

［実施例６２］
１−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−３，６，６−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例６２を、実施例５８ｅの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸の代わりに２−ベンジルオキシフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，２Ｈ）、０．８９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0260】

［実施例６３］
３，６，６−トリメチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例６３を、実施例５８ｅの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸の代わりに２−フェノキシフェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，２Ｈ）、０．８８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0261】

［実施例６４］
Ｎ−［３−（３，６，６−トリメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
実施例６４を、実施例５８ｅの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸の代わりに３−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸を用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３８（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，２Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0262】

［実施例６５］
３，６−ジメチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
［実施例６５ａ］
エチル３，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−カルボキシレート
撹拌子が入った５０ｍＬ丸底フラスコに、酢酸（１５ｍＬ）中の２−アセチル−５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２．０１９ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３．８７ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を装入した。よく撹拌した混合物を１００℃の油浴に入れて、均一にしておいた。ジエチル２−アミノマロネート塩酸（２．７９ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）の酢酸（１０．００ｍＬ）中溶液を滴下し、混合物を１００℃において撹拌した。１８時間後、混合物を氷に注ぎかけ、次いで水およびエーテル（２５０ｍＬ）が入った分液漏斗の中で振とうした。有機物を水酸化ナトリウム水溶液（２回目の洗浄のｐＨは塩基性だった。）によって２回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過および溶剤除去の後、粗製物をシリカゲルに吸着させ、１５０ｇシリカゲルカートリッジによりクロマトグラフィーを行い、１０−１００％酢酸エチル／ヘキサンによって溶出させて表題化合物を与えた。

【0263】

［実施例６５ｂ］
３，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸
撹拌子が入った１００ｍＬナスフラスコに、テトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の中の実施例６５ａ（０．８７９ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．３４５ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を装入した。混合物を６０℃の油浴中で３日間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ図には、予想された質量のピークに至る明瞭な変化が示されている。混合物を４０ｍＬの水によって希釈し、濃ＨＣｌによって酸性化し、激しく撹拌しながら冷却した。氷浴中で冷やした後、懸濁液をろ過した。沈殿物を真空乾燥して表題化合物を与えた。

【0264】

［実施例６５ｃ］
３，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−カルボン酸
撹拌子が入った還流冷却器付き１００ｍＬ丸底フラスコに、エタノール（３０．０ｍＬ）／水（１．２ｍＬ）中の実施例６５ｂ（０．６４８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を装入した。フラスコを１００℃の油浴中に入れ、濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物を３０分加熱し、次いで冷却した。溶液を各１００ｍＬのブラインおよびジクロロメタンが入った分液漏斗の中で振とうした。有機物を重炭酸ナトリウム水溶液によって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過および溶剤除去を行って表題化合物を得た。

【0265】

［実施例６５ｄ］
１−ブロモ−３，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オン
撹拌子が入った５０ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例６５ｃ（．４３４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を装入し、窒素下で−７８℃に冷却した。再結晶したＮ−ブロモスクシンイミド（．５２９ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分撹拌した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム水溶液を含む分液漏斗に注ぎ込み、７５ｍＬのエーテル中に抽出した。有機物を重炭酸ナトリウム水溶液によって洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。ろ過および溶剤除去を行って０．６３２ｇのラベンダー色固体を与え、この固体を４０ｇシリカカートリッジによりクロマトグラフィーを行い、１０−１００％酢酸エチル／ヘキサンによって溶出させて表題化合物を与えた。

【0266】

［実施例６５ｅ］
３，６−ジメチル−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
撹拌子を備えた５ｍＬマイクロ波反応容器に、エタノール（１．４ｍＬ）／ＤＭＥ（１．４ｍＬ）中の実施例６５ｄ（０．０７８ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、２−フェノキシフェニルボロン酸（０．１０６ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０１５ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を装入し、密封した。混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ２モノモードマイクロ波反応器中で１２０℃において３０分加熱し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を５０ｍＬ酢酸エチルおよび５０ｍＬブラインが入った分液漏斗の中で振とうした。有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過および溶剤除去の後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０−１００％ＣＨ_３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１５（ｂｓ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0267】

［実施例６６］
１−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−３，６−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例６６を、実施例６５ｅの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、２−フェノキシフェニルボロン酸の代わりに４−フェノキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０７（ｂｓ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２−６．８３（ｍ，３Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0268】

［実施例６７］
Ｎ−［３−（３，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例６６（０．０７４ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、メタンスルホニルクロリド（０．０４１ｍＬ、０．５３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８９ｍＬ、０．６３９ｍｍｏｌ）によって順次処理し、周囲温度において撹拌した。９０分の撹拌後、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）（２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃において１時間加熱した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（２．５ｍＬ）によって酸性化し、酢酸エチルによって希釈し、ブラインによって洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０−１００％ＣＨ_３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１６（ｂｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0269】

［実施例６８］
３−メチル−６−（２−メチルプロピル）−１−（２−フェノキシフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例６８を、実施例６５の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、２−アセチル−５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオンの代わりに２−アセチル−５−（２−メチルプロピル）シクロヘキサン−１，３−ジオンを用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０８（ｂｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0270】

［実施例６９］
Ｎ−｛３−［３−メチル−６−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル］−４−フェノキシフェニル｝メタンスルホンアミド
［実施例６９ａ］
１−ブロモ−６−イソブチル−３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オン
実施例６９ａを、実施例６５ｄの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、２−アセチル−５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオンの代わりに２−アセチル−５−（２−メチルプロピル）シクロヘキサン−１，３−ジオンを用いて調製し、表題化合物を与えた。

【0271】

［実施例６９ｂ］
１−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−６−イソブチル−３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オン
実施例６９ｂを、実施例６５ｅの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例６５ｄの代わりに実施例６９ａを用い、２−フェノキシフェニルボロン酸の代わりに４−フェノキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを用いて調製し、表題化合物を与えた。

【0272】

［実施例６９ｃ］
Ｎ−｛３−［３−メチル−６−（２−メチルプロピル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル］−４−フェノキシフェニル｝メタンスルホンアミド
実施例６９ｃを、実施例６７の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例６６の代わりに実施例６９ｂを用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１６（ｂｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0273】

［実施例７０］
３−メチル−１−（２−フェノキシフェニル）−６−（プロパン−２−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
実施例７０を、実施例６５の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、２−アセチル−５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオンの代わりに２−アセチル−５−（２−メチルエチル）シクロヘキサン−１，３−ジオンを用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０７（ｂｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、９．９２（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0274】

［実施例７１］
Ｎ−｛３−［３−メチル−４−オキソ−６−（プロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル］−４−フェノキシフェニル｝メタンスルホンアミド
［実施例７１ａ］
１−ブロモ−６−イソプロピル−３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オン
実施例７１ａを、実施例６５ｄの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、２−アセチル−５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオンの代わりに２−アセチル−５−（２−メチルエチル）シクロヘキサン−１，３−ジオンを用いて調製し、表題化合物を与えた。

【0275】

［実施例７１ｂ］
１−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−６−イソプロピル−３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オン
実施例７１ｂを、実施例６５ｅの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例６５ｄの代わりに実施例７１ａを用い、２−フェノキシフェニルボロン酸の代わりに４−フェノキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを用いて調製し、表題化合物を与えた。

【0276】

［実施例７１ｃ］
Ｎ−｛３−［３−メチル−４−オキソ−６−（プロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル］−４−フェノキシフェニル｝メタンスルホンアミド
実施例７１ｃを、実施例６７の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例６６の代わりに実施例７１ｂを用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１８（ｂｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０５−６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0277】

［実施例７２］
Ｎ−［３−（３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド
［実施例７２ａ］
１−ブロモ−６−フェニル−３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オン
実施例７２ａを、実施例６５ｄの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、２−アセチル−５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオンの代わりに２−アセチル−５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオンを用いて調製し、表題化合物を与えた。

【0278】

［実施例７２ｂ］
１−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）−６−フェニル−３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オン
実施例７２ｂを、実施例６５ｅの調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例６５ｄの代わりに実施例７２ａを用い、２−フェノキシフェニルボロン酸の代わりに４−フェノキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを用いて調製し、表題化合物を与えた。

【0279】

［実施例７２ｃ］
Ｎ−［３−（３−メチル−４−オキソ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド
実施例７２ｃを、実施例６７の調製のために使用された手順と同様の手順に従って、実施例６６の代わりに実施例７２ｂを用いて調製し、表題化合物を与えた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．１２（ｂｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．０８（ｍ，３Ｈ）、７．０３−７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0280】

［実施例７３］
１−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
［実施例７３ａ］
１−（２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル）−３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オン
撹拌子を備えた５ｍＬマイクロ波管に、３−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−４（５Ｈ）−オン（０．２１７ｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．２５３ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０１７６ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．３２９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を装入して密封し、窒素によってパージした。脱ガスしたＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）を導入し、容器を油浴中に入れ、１８時間１３０℃において撹拌した。反応混合物を冷却し、各６０ｍＬのＥｔＯＡｃおよびブラインが入った分液漏斗の中で振とうした。有機物をブラインによって２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、混合物を濃縮し、４０ｇシリカカートリッジによりクロマトグラフィーを行い、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンによって溶出させて表題化合物を与えた。

【0281】

［実施例７３ｂ］
１−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−イソインドール−４−オン
撹拌子を備えた５ｍＬマイクロ波反応容器に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に懸濁した水素化ナトリウム（乾燥、９５％ １６．８ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を装入し、次いでシクロプロピルメタノール（３５μＬ、０．４３２ｍｍｏｌ）を装入し、密封した。１０分撹拌した後、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の実施例７３ａ（７０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を油浴中で６０℃において２０時間加熱した。混合物を冷却し、各６０ｍＬのＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水した。ろ過および溶剤除去の後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０−１００％ＣＨ_３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ））によって精製して、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１１．３４（ｂｄｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．３６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0282】

生物学的実施例
ブロモドメインのドメイン結合アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して、ＢＲＤ４の各ブロモドメインに対する、表１の中に列挙されている実施例の化合物の親和性を測定した。Ｈｉｓタグを付加したＢＲＤ４の第１の（ＢＤ１：アミノ酸Ｋ５７−Ｅ１６８）ブロモドメインおよび第２の（ＢＤ２：アミノ酸Ｅ３５２−Ｅ１６８）ブロモドメインを発現させ、精製した。Ａｌｅｘａ６４７標識ＢＥＴ阻害剤を、このアッセイにおける蛍光プローブとして使用した。

【0283】

Ａｌｅｘａ６４７標識ブロモドメイン阻害剤化合物の合成
２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸
メチル２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（例えば、ＷＯ２００６１２９６２３を参照されたい。）（１００．９５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌを１ｍＬのメタノール中に懸濁し、新たに調製した水酸化リチウム一水和物の溶液（０．９７３ｍＬ、０．５Ｍ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度において３時間振とうした。メタノールを蒸発させ、ｐＨを塩酸水溶液（１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）によって調整し、酢酸エチルによって４回抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させて２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（８５．３ｍｇ、８７．０％）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝４０１．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋］を得、これを次の反応に直接使用した。

【0284】

Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸）（８５．３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジエタンアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３１５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）と合わせ、５ｍＬの無水ジメチルホルムアミドの中に合わせた。（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジン−１−イルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＰｙＢＯＢ、ＣＳＢｉｏ、Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ ＣＡ、３３２ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度において１６時間振とうした。反応物をジメチルスルホキシド：水（９：１、ｖ：ｖ）によって６ｍＬに希釈し、タイムコレクションＷａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１８ ２００×２５ｍｍカラムに２回注入して精製し、あるグラジエントの０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）によって水およびアセトニトリルの中に溶出させた。これら２つの精製品を含む画分を凍結乾燥して、Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１３４．４ｍｇ、８２．３％）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝５３１．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋］；５２９．１［（Ｍ−Ｈ）⁻］および（Ｓ，Ｚ）−Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）ビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（３．０ｍｇ、１．５％）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝９１３．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］；９１１．０［（Ｍ−Ｈ）⁻］を得た。

【0285】

Ｎ−（２−（２−（２−アミド−（Ａｌｅｘａ６４７）−エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド（２，２，２−トリフルオロアセテート）
Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（５．４ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）を、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７カルボン酸スクシンイミジルエステル（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、３ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）と合わせ、ジイソプロピルエチルアミン（１％ｖ／ｖ）を含む１ｍＬの無水ジメチルスルホキシドの中に合わせ、周囲温度において１６時間振とうした。反応物をジメチルスルホキシド：水（９：１、ｖ：ｖ）によって３ｍＬに希釈し、タイムコレクションＷａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ１８ ２００×２５ｍｍカラムに１回注入して精製し、あるグラジエントの０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）によって水およびアセトニトリルの中に溶出させた。この精製品を含む画分を凍結乾燥して、Ｎ−（２−（２−（２−アミド−（Ａｌｅｘａ６４７）−エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１．８ｍｇ）；ＭＡＬＤＩ−ＭＳ ｍ／ｚ＝１３７１．１，１３７３．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋］を暗青色粉末として得た。

【0286】

アッセイ
化合物の希釈系列を、ＤＭＳＯ中で２．５ｍＭから４２ｎＭまでの３倍系列希釈によって調製した。化合物を次いで、アッセイ緩衝液（２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ６．０、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＤＴＴ）中で６：１００に希釈して、３Ｘ使用液を生じさせた。６マイクロリットル（μＬ）の使用液を次いで、低容積の白色アッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３６７３）に移した。Ｈｉｓタグを付加したブロモドメイン、ユウロピウム共役抗Ｈｉｓ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＶ５５９６）およびＡｌｅｘａ−６４７共役プローブ分子を含む１．５Ｘアッセイ混合物も調製した。１２μＬのこの溶液をアッセイプレートに加えると、最終的な体積は１８μＬに達した。最終的な濃度の１Ｘアッセイ緩衝液は、２％ＤＭＳＯ（５０μＭ−０．８５ｎＭ化合物）、８ｎＭブロモドメイン、１ｎＭ抗体および１００ｎＭまたは３０ｎＭプローブ（ＢＤＩ用またはＢＤＩＩ用のそれぞれ）を含む。室温における１時間のインキュベーション後、ＴＲ−ＦＲＥＴの比を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｅｘ３４０、Ｅｍ４９５／５２０）を用いて測定した。

【0287】

ＴＲ−ＦＲＥＴデータを、２４個の化合物不含対照の（「高い」）平均および８個の１μＭ未標識プローブ含有対照の（「低い」）平均に正規化した。％阻害率を化合物濃度の関数としてプロットし、データを４パラメータロジスティック式によって当てはめてＩＣ_５０を得た。阻害定数（Κ_ｉ）をＩＣ_５０、プローブＫ_ｄおよびプローブ濃度から計算した。典型的なＺ’値は０．６５から０．７５の間だった。最小有意比を測定して、アッセイ再現性を評価した（Ｅａｓｔｗｏｏｄら、（２００６年）Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ、１１：２５３−２６１）。ＭＳＲを測定すると、ＢＤＩは２．０３であり、ＢＤＩＩは１．９３であり、ＢＤＩとＢＤＩＩの両方の移動ＭＳＲ（最後の６回の試行の経時的なＭＳＲ）が典型的には＜３だった。Ｋ_ｉ値を表１の中に報告している。

【0288】

ＭＸ−１細胞株増殖アッセイ
癌細胞増殖に対する実施例の化合物の影響を、３日間の増殖アッセイにおいて、乳癌細胞株ＭＸ−１（ＡＴＣＣ）を用いて判定した。ＭＸ−１細胞を３７℃、５％ＣＯ_２の雰囲気において、１０％ＦＢＳを追加したＲＰＭＩ中に維持した。化合物を試験するために、ＭＸ−１細胞を、９６ウェル黒色底プレート内の９０μｌの培地中に５０００細胞／ウェルの密度において播種し、３７°において終夜インキュベートして、細胞接着および拡散ができるようにしておいた。化合物希釈系列をＤＭＳＯ中で、３ｍＭから０．１μＭまでの３倍系列希釈によって調製した。ＤＭＳＯ希釈系列を次いで、リン酸緩衝生理食塩水中で１：１００に希釈し、１０μｌの得られた溶液をＭＸ−１細胞プレートの適当なウェルに加えた。ウェル中での最終的な化合物濃度は、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ、０．０００３μＭおよび０．０００１μＭだった。化合物の添加後、細胞を７２時間超インキュベートし、生細胞の量を製造業者推奨プロトコルに従ってＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて判定した。

【0289】

Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイのルミネセンス示度を、ＤＭＳＯによって処理された細胞に対して正規化し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてシグモイド曲線当てはめによって分析して、ＥＣ_５０を得た。最小有意比（ＭＳＲ）を測定して、アッセイ再現性を評価した（Ｅａｓｔｗｏｏｄら、（２００６年）Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ、１１：２５３−２６１）。総合的なＭＳＲを測定すると２．１であり、移動ＭＳＲ（最後の６回の試行の経時的なＭＳＲ）は＜２だった。ＥＣ_５０値を表１の中に報告している。

【0290】

【表1】

【0291】

増殖パネルアッセイ
実施例４０の化合物を、（表２）に記載されている癌細胞株の種類のパネルに関する増殖への影響について（処理された特定の細胞株を用いて）試験した。細胞を、９６ウェルプレート内の適当な培地中に１５００細胞／ウェルにおいて播種した。化合物の系列希釈物を調製し、ＭＸ−１増殖アッセイのときと同様にウェルに加えた。化合物の添加後、細胞をさらに５日間インキュベートし、生細胞の量を、製造業者推奨プロトコルに従ってＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて判定した。細胞増殖データを、上述したようにＭＸ−１増殖アッセイにおいて分析して、表２の中に報告されている化合物のＥＣ_５０を得た。

【0292】

【表2】

【0293】

異種移植片腫瘍成長阻害アッセイ
Ｒａｍｏｓ、ＯＰＭ−２、ＭＸ−１、ＭＶ４−１１およびＨＴ１０８０異種移植片腫瘍の成長を阻害する実施例４０の化合物の効果を評価した。簡単に言うと、（Ｓ−ＭＥＭ（ＭＥＭ、懸濁液、カルシウム不含、グルタミン不含）中の）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）０．５×１０^６個のヒト癌細胞（ＨＴ１０８０）、１×１０^６個のヒト癌細胞（Ｒａｍｏｓ）、５×１０^６個のヒト癌細胞（ＯＰＭ−２、ＭＶ４−１１）または１：１０腫瘍断片（ＭＸ−１）を研究の第０日目に、雌のＳＣＩＤマウスまたはＳＣＩＤベージュマウス（ＭＶ４−１１、ＨＴ１０８０）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒｓ Ｌａｂｓ）の右後側の側腹部の中に皮下接種した。化合物を２％ＥｔＯＨ、５％Ｔｗｅｅｎ−８０、２０％ＰＥＧ−４００、７３％ＨＰＭＣ（Ｒａｍｏｓ、ＯＰＭ−２およびＭＸ−１）の中に配合し、または５％ＤＭＳＯ、５％ＥｔＯＨ、３０％ＰＥＧ４００、６０％Ｐｈｏｓａｌ５３（ＭＶ４−１１、ＨＴ１０８０）の中に配合した。化合物の投与を、第８日目（ＨＴ１０８０）、第１７日目（ＭＸ−１）または第１８日目（Ｒａｍｏｓ、ＭＶ４−１１、ＯＰＭ−２）におけるサイズのマッチング時に開始した。腫瘍を、サイズのマッチング時に開始して１週間に２回カリパスによって測定し、腫瘍体積を式Ｖ＝Ｌ×Ｗ^２／２（Ｖ：体積ｍｍ^３、Ｌ：長さｍｍ、Ｗ：幅ｍｍ）に従って計算した。腫瘍体積を、実験の持続期間の間、各群の平均腫瘍体積が＞１０００ｍｍ^３のエンドポイントに達するまで測定した。結果を表３−７の中に示している。

【0294】

【表3】

【0295】

【表4】

【0296】

【表5】

【0297】

【表6】

【0298】

【表7】

【0299】

ＬＰＳ（リポ多糖）誘導ＩＬ−６生成のマウスアッセイ
表８の中に列挙されている実施例の化合物を、マウスにおけるＬＰＳ（リポ多糖）誘導ＩＬ−６生成を阻害する能力について評価した。重症複合免疫不全雌マウス（１群当たり８匹）に、２％のエタノール、５％のＴｗｅｅｎ−８０、２０％のＰＥＧ−４００および７３％の０．２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液の溶液中の化合物を経口投与（ＰＯ）または腹腔内投与（ＩＰ）した１時間後、リポ多糖（２．５ｍｇ／ｋｇ、Ｌ２６３０ Ｅ．ｃｏｌｉ０１１１：Ｂ４）を腹腔内接種した。マウスをリポ多糖注射の２時間後に安楽死させ、血液を心臓穿刺によって取り除き、次いで血液試料から回収した血清を−８０℃において冷凍した。アッセイの日に、血清試料を室温にして、次いで２％ウシ血清アルブミンを含むリン酸緩衝生理食塩水中で１：２０に希釈した。インターロイキン−６測定を、製造業者のプロトコルに従ったマウス血清分析のためにＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍａｒｙｌａｎｄ）のサイトカインアッセイを用いて実施し、ＳＥＣＴＯＲ Ｉｍａｇｅｒ６０００（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍａｒｙｌａｎｄ）機器によって読み取った。統計分析を、ダネットの一元配置分散分析法を組み込んだＰｒｉｓｍソフトウェア（バージョン５．０）を用いて実施した。ビヒクルによって処置した動物の群のＩＬ−６平均および標準偏差を、薬物によって処置した群のＩＬ−６平均および標準偏差と比較した。ｐ値＜０．０５は、これら２つの群の平均値が等しい可能性が５％未満であることを意味する。表８の中の％阻害率の値はすべて、０．０５未満のｐ値を示していた。

【0300】

【表8】

【0301】

前記の詳細な記述および添付の実施例は単に例示用のものであり、本発明の範囲に対する限定として取り扱うべきでなく、添付の特許請求の範囲およびこれらの等価物によってのみ規定されると理解される。開示された実施形態への様々な変更および修正は、当業者にとって明らかである。このような変更および修正は限定がなく、化学的構造、置換基、誘導体、中間体、合成物、配合物および／または本発明の使用方法に関する変更および修正を含めて、この趣旨および範囲から逸脱することなくなされ得る。本明細書において引用されたすべての公報、特許および特許出願は、すべての目的のためにこれらの全部分を参照により組み込む。