特許 5989805 メチル基変更酵素の調節物質、組成物及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5989805

(24)【登録日】2016年8月19日

(45)【発行日】2016年9月7日

(54)【発明の名称】メチル基変更酵素の調節物質、組成物及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20160825BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20160825BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20160825BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20160825BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20160825BHJP

   C07D 513/04 20060101ALI20160825BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20160825BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20160825BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20160825BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20160825BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20160825BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20160825BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20160825BHJP

   A61K 31/5025 20060101ALI20160825BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20160825BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20160825BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20160825BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160825BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/12CSP

   C07D471/04 104Z

   C07D487/04 140

   C07D401/14

   C07D405/14

   C07D513/04 325

   C07D409/14

   A61K31/4439

   A61K31/444

   A61K31/519

   A61K31/5377

   A61K31/506

   A61K31/4545

   A61K31/5025

   A61K31/496

   A61K31/4709

   A61K31/497

   A61P35/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】13

【全頁数】293

(21)【出願番号】特願2014-556793(P2014-556793)

(86)(22)【出願日】2013年2月11日

(65)【公表番号】特表2015-506985(P2015-506985A)

(43)【公表日】2015年3月5日

(86)【国際出願番号】US2013025639

(87)【国際公開番号】WO2013120104

(87)【国際公開日】20130815

【審査請求日】2016年2月10日

(31)【優先権主張番号】61/597,695

(32)【優先日】2012年2月10日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/667,821

(32)【優先日】2012年7月3日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】513137422

【氏名又は名称】コンステレーション・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＣＯＮＳＴＥＬＬＡＴＩＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100140109

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 新次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100075270

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 泰

(74)【代理人】

【識別番号】100101373

【弁理士】

【氏名又は名称】竹内 茂雄

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100107386

【弁理士】

【氏名又は名称】泉谷 玲子

(74)【代理人】

【識別番号】100163784

【弁理士】

【氏名又は名称】武田 健志

(72)【発明者】

【氏名】アルブレヒト，ブライアン・ケイ

(72)【発明者】

【氏名】オーディア，ジェームズ・エドモンド

(72)【発明者】

【氏名】クック，アンドリュー・エス

(72)【発明者】

【氏名】デイキン，レス・エイ

(72)【発明者】

【氏名】デュプレシス，マーティン

(72)【発明者】

【氏名】ゲーリング，ヴィクター・エス

(72)【発明者】

【氏名】ハルマンジェ，ジャン−クリストフ

(72)【発明者】

【氏名】ナスヴェスチャック，クリストファー・ジー

(72)【発明者】

【氏名】ヴァスワニ，リシ・ジー

【審査官】 小川 由美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１６−５０７５７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／０１１６２６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０７５０８４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０７５０８３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／１４０３２４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／１４０３２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／００５８０５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／０７５０８０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０３９９８８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０６７２９６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０６７３００（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０６７３０２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／１７３４４１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１１８８１２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０６２７３３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０４９４８８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 REGISTRY[STN online]，２０１１年 ９月２９日，RN:1333889-30-7

【文献】 REGISTRY[STN online]，２００９年 ３月１１日，RN:1118826-71-3

【文献】 REGISTRY[STN online]，２０１１年 ９月 ７日，RN:1329352-49-9

【文献】 REGISTRY[STN online]，２０１１年 ９月 ７日，RN:1329234-68-5

【文献】 REGISTRY[STN online]，２０１１年 ９月 ６日，RN:1328976-87-9

【文献】 REGISTRY[STN online]，２０１１年 ９月 ５日，RN:1328462-28-7

【文献】 REGISTRY[STN online]，２０１１年 ９月 ４日，RN:1328132-30-4

【文献】 REGISTRY[STN online]，２０１１年 ９月 ２日，RN:1327055-57-1

【文献】 REGISTRY[STN online]，２０１１年 ９月 １日，RN:1326727-17-6

【文献】 REGISTRY[STN online]，２０１１年 ５月２５日，RN:1300453-83-1

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ，Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の構造式Ｉ：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｚは、＝Ｃ（Ｒ^２）−又は＝Ｎ−であり；
それぞれのＸ^１及びＸ^２は、＝Ｃ（Ｒ^３）−であり、ここで二つのＲ^３は、それらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合したアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを形成し；
Ｘ^３は、＝Ｎ−及び＝Ｃ（Ｒ^６）−から選択され；
一つより多くないＸ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は、＝Ｎ−であり；
それぞれのＲ^１及びＲ^２は、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｒ^７）_２、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−アリール、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−ヘテロシクリル、及び−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−カルボシクリルから独立に選択されるか；或いは
一つのＲ^１及びＲ^２は、それにこれらが結合している原子と一緒に選択されて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリル環を形成し；
Ｒ^６は、水素、ハロ、−ＣＮ、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^８、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル又はアルキニル）−Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^８、−Ｏ−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｒ^８、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^９）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^７）、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^８、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^８及び−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され；
Ｒ^ｘは、Ｑ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ、又は−ＣＨ（Ｒ^４）（Ｒ^５）であり；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びカルボシクリルから選択され；
Ｒ^４は、Ｃ_２−Ｃ_６アルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）及び−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキレン）−Ｑから選択され、ここにおいて、Ｒ^４のアルキル又はアルキレン部分中の一つ又は二つのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、又は−Ｎ（Ｒ^１０）−によって、所望により、そして独立に置換されていてもよく；
Ｒ^５は、水素、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキレン）−Ｑ、及びＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され、ここにおいて、Ｒ^５中の一つ又は二つのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、又は−ＮＲ^１０−によって、所望により、そして独立に置換されていてもよく；
それぞれのＲ^７は、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^９）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８及び−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^９から独立に選択されるか；或いは
二つのＲ^７は、それにこれらが共通に結合している窒素原子と一緒に選択されて、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ^９は、水素及びＲ^８から選択され；
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１２）、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１１から選択され；
Ｒ^１１は、非置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル及びＣ_１−Ｃ_４ハロアルキルから選択され；
Ｒ^１２は、水素、非置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル及びＣ_１−Ｃ_４ハロアルキルから選択され；
ここにおいて、他に指摘されない限り、化合物のいずれものアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリル部分は、所望により置換されていてもよく；そして
ここにおいて：
それぞれのＲ^１がメチルであり、Ｚが＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｘ^３が＝Ｎ−であり、そしてＲ^ｘがフェニル又は４−フルオロフェニルである場合；Ｘ^１の＝Ｃ（Ｒ^３）−及びＸ^２の＝Ｃ（Ｒ^３）−は、一緒に選択されてＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合した非置換のＣ_５−Ｃ_７シクロアルキルを形成することはなく；そして、
但し、Ｒ^ｘが−ＣＨ（Ｒ^４）（Ｒ^５）であり、Ｑが１−置換−ピペリジン−４−イル、所望により１またはそれより多くのフルオロで置換されたＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはテトラヒドロピラニルである場合、Ｒ^８はメチルではない；］
を有する化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。

【請求項2】

一つのＲ^１が−ＣＨ_３であり；他方のＲ^１が、一つ又はそれより多いフルオロで所望により置換されていてもよい−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル及び一つ又はそれより多いフルオロで所望により置換されていてもよい−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

以下の式：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｒ^１ａは、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−ＯＣＨＦ_２、及び−ＣＨ_２ＣＨ_３から選択され；
Ｒ^１ｂは、−ＣＨ_３であり；そして
Ｚは、＝ＣＨ−である；］
によって表される、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

二つのＲ^３が、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合した所望により置換されていてもよいアリール又はピリジル環を形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

前記縮合環が、以下の構造：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｒ^６は、請求項１において定義したとおりであり；そして
Ｒ^１３は、水素、ハロ、フェニル、ピリジニル、及び−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）から選択される；］
を有する、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^ｘが、−ＣＨ（Ｒ^４）（Ｒ^５）であり；
Ｒ^４が、Ｃ_２−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_２アルキレン）−アリール、−（Ｃ_０−Ｃ_２アルキレン）−ヘテロシクリル、及び−（Ｃ_０−Ｃ_２アルキレン）−ヘテロアリールから選択され；そして
Ｒ^５が、水素及びメチルから選択される、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^ｘが、−ＣＨ（Ｒ^４）（Ｒ^５）であり；
Ｒ^４が、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）、１−置換−ピペリジン−４−イル、一つ又はそれより多いフルオロで所望により置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、及びテトラヒドロピラニルから選択され；そして
Ｒ^５が、水素及び−ＣＨ_３から選択される、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^４が、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣＨ_３、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル、１−（イソブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル、１−（イソプロポキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロエチル）−ピペリジン−４−イル、１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシイソブチル）−ピペリジン−４−イル、１−（ヒドロキシイソプロピルカルボニル）−ピペリジン−４−イル、１−（エトキシカルボニルメチル）−ピペリジン−４−イル、１−（イソプロピルカルボニル）−ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−（メチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル、１−（エチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル、１−（イソプロピルスルホニル）−ピペリジン−４−イル、１−（フェニル）−ピペリジン−４−イル、１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル、及び１−（ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルから選択される、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩；及び
医薬的に受容可能な担体；を含んでなる、組成物。

【請求項10】

癌を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を含む、前記医薬組成物。

【請求項11】

前記癌が、変異ＥＺＨ２タンパク質の存在によって特徴づけられる、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記変異ＥＺＨ２タンパク質が、Ｙ６４１Ｎ変異を含んでなる、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記癌が、リシン２７におけるヒストンＨ３のトリメチル化によって特徴づけられる、請求項１０に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願との相互参照
[0001]本発明は、２０１２年２月１０日に出願された米国特許仮出願６１／５９７，６９５号、及び２０１２年７月０３日に出願された６１／６６７，８２１号に対する優先権を主張するものである。
本発明は、メチル基変更酵素の調節物質、組成物及びその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

[0001]真核生物のクロマチンは、ヌクレオソームと呼ばれる巨大分子複合体から構成される。ヌクレオソームは、ヒストンタンパク質Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４のそれぞれの二つのサブユニットを有するタンパク質の八量体で包まれた、１４７個のＤＮＡの塩基対を有する。ヒストンタンパク質は、翻訳後修飾にかけられ、これは、今度は、クロマチンの構造及び遺伝子発現に影響する。ヒストン上で見いだされる翻訳後修飾の一つの型は、リシン及びアルギニン残基のメチル化である。ヒストンのメチル化は、真核生物中の遺伝子発現の制御において重要な役割を演じる。メチル化は、クロマチンの構造に影響し、そして転写の活性化及び抑制の両方に関連している（Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｒｅｉｎｂｅｒｇ，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１５：２３４３−２３６０，２００１）。ヒストンへのメチル基の接続及びそれからの除去を触媒する酵素は、遺伝子発現抑制、胚発生、細胞増殖、及び他の過程に関係する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0003】

【非特許文献1】Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｒｅｉｎｂｅｒｇ，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１５：２３４３−２３６０，２００１。

【発明の概要】

【0004】

[0002]本開示は、多様な生物学的過程の制御におけるその役割を考慮すれば、メチル基調節酵素が、調節のための興味ある標的であるという認識を包含する。本発明の化合物、及び医薬的に受容可能なその組成物が、ヒストンメチラーゼ及びヒストンデメチラーゼを含むヒストンのメチル基調節酵素の活性を刺激する薬剤として有効であることが今や見出されている。このような化合物は、以下の一般式Ｉ：

【0005】

【化1】

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【0006】

のもの又は医薬的に受容可能なその塩を有し、ここにおいて、それぞれの可変基は、本明細書中で定義されるとおりである。
[0003]本発明の化合物、及び医薬的に受容可能なその組成物は、メチル基調節酵素に関連する各種の疾病、疾患又は症状を治療するために有用である。このような疾病、疾患、又は症状は、本明細書中に記載されるものを含む。

【0007】

[0004]本発明によって提供される化合物は、更に生物学的及び病理学的現象におけるメチル基調節酵素の研究；メチル基調節酵素によって仲介される細胞内シグナル伝達経路の研究及び新しいメチル基調節酵素の修飾物質の比較評価のためにも有用である。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】[0005]図１は、式Ｉ及びＩＩの例示的化合物である。

【発明を実施するための形態】

【0009】

１．本発明の化合物の一般的説明
[0006]ある態様において、本発明は、以下の式Ｉ：

【0010】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

【0011】

［式中：
Ｚは、＝Ｃ（Ｒ^２）−又は＝Ｎ−であり；
それぞれのＸ^１及びＸ^２は、＝Ｎ−、及び＝Ｃ（Ｒ^３）−から独立に選択され；
Ｘ^３は、＝Ｎ−、及び＝Ｃ（Ｒ^６）−から選択され；
一つより多くないＸ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は、＝Ｎ−であり；
それぞれのＲ^１及びＲ^２は、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｒ^７）_２、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−アリール、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−ヘテロシクリル、及び−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−カルボシクリルから独立に選択されるか；或いは
一つのＲ^１及びＲ^２は、それにこれらが結合している原子と一緒に選択されて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリル環を形成し；
それぞれのＲ^３及びＲ^６は、水素、ハロ、−ＣＮ、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^８、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル又はアルキニル）−Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^８、−Ｏ−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｒ^８、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^９）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^７）、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^８、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^８及び−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^７）_２から独立に選択されるか；或いは
二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合したアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルを形成し；
Ｒ^ｘは、Ｑ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ、又は−ＣＨ（Ｒ^４）（Ｒ^５）であり；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルから選択され；
Ｒ^４は、Ｃ_２−Ｃ_６アルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）及び−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキレン）−Ｑから選択され、ここにおいて、Ｒ^４のアルキル又はアルキレン部分中の一つ又は二つのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、又は−Ｎ（Ｒ^１０）−によって、所望により、そして独立に置換されていてもよく；或いは
Ｒ^４の一つのメチレン単位は、Ｘ^２又はＸ^３が＝Ｃ（Ｒ^３）−である場合、Ｘ^２又はＸ^３及び介在する原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３を含んでなる環に縮合したヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^５は、水素、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキレン）−Ｑ、及びＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択さ
れ、ここにおいて、Ｒ^５中の一つ又は二つのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、又は−ＮＲ^１０−によって、所望により、そして独立に置換されていてもよく；
それぞれのＲ^７は、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^９）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８及び−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^９から独立に選択されるか；或いは
二つのＲ^７は、それにこれらが共通に結合している窒素原子と一緒に選択されて、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し；
Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ^９は、水素又はＲ^８から選択され；
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１２）、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１１から選択され；
Ｒ^１１は、非置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル及びＣ_１−Ｃ_４ハロアルキルから選択され；
Ｒ^１２は、水素、非置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル及びＣ_１−Ｃ_４ハロアルキルから選択され；そして
ここにおいて、他に指摘されない限り、化合物のいずれものアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリル部分は、所望により置換されていてもよい；］
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。

【0012】

２．化合物及び定義
[0007]具体的な官能基及び化学的用語の定義は、更に詳細に以下に記載される。本発明の目的のために、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５^ｔｈ ｅｄ．，の表紙裏のＣＡＳ版の元素の周期表によって確認され、そして具体的な官能基は、一般的にその中に記載された通りである。更に、有機化学の一般的な原理、並びに特異的官能性分子及び反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｅ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７中に記載され；これらのそれぞれの全ての内容は、本明細書中に参考文献として援用される。

【0013】

[0008]他に記述しない限り、本明細書中に描写される構造は、更に構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体的、ジアステレオ異性体的、及び幾何異性体的（又は配座異性体的））の形態；例えば、それぞれの不斉中心におけるＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥの二重結合異性体、並びにＺ及びＳ配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、並びに鏡像異性体的、ジアステレオ異性体的、及び幾何異性体的（又は配座異性体的））混合物は、本発明の範囲内である。他に記述しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体の形態は、本発明の範囲内である。更に、他に記述しない限り、本明細書中に描写される構造は、更に一つ又はそれより多い同位体的に富化された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、ジューテリウム又はトリチウムによる水素の置換、或いは^１３Ｃ−又は^１４Ｃ−で富化された炭素による炭素の置換を含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析用ツールとして、生物学的アッセイのプローブとして、又は本発明による治療剤として有用である。

【0014】

[0009]特定の鏡像異性体が好ましい場合、これは、幾つかの態様において、対応する鏡像異性体を実質的に含まずに得ることができ、そしてこれは、更に“光学的に富化された”と呼ぶことができる。“光学的に富化された”は、本明細書中で使用する場合、化合物が、有意に大部分の一つの鏡像異性体で構成されていることを意味する。ある態様において、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましい鏡像異性体で構成される。他の態様において、化合物は、少なくとも約９５％、９８％、又は９９重量％の好ましい鏡像異性体で構成される。好ましい鏡像異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）並びにキラル塩の形成及び結晶化を含む当業者にとって既知のいずれもの方法によってラセミ混合物から単離するか、或いは不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。

【0015】

[0010]化学構造のキラル中心における波型の結合（：

【0016】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【0017】

）は、光学的に純粋であるが、しかしその旋光性が決定されていない本発明の化合物を指すために使用される。キラル中心における直線の結合は、先に記述したように、本発明は更にラセミ体の全ての可能な異性体の形態を含むが、ラセミ混合物を示す。

【0018】

[0011]用語“異種原子”は、一つ又はそれより多い酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素（窒素、硫黄、リン、又はケイ素のいずれもの酸化された形態；いずれもの塩基性窒素の第四化合物の形態又は；複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）又はＮＲ^＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のような）を含む）を意味する。

【0019】

[0012]本明細書中で使用する場合、“直接結合”又は“共有結合”は、単結合、二重又は三重結合を指す。ある態様において、“直接結合”又は“共有結合”は、単結合を指す。

【0020】

[0013]用語“ハロ”及び“ハロゲン”は、本明細書中で使用する場合、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、及びヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子を指す。

【0021】

[0014]用語“脂肪族”又は“脂肪族基”は、本明細書中で使用する場合、直鎖（即ち非分枝）、分枝、又は環式（縮合、架橋、及びスピロ縮合多環を含む）であることができる炭化水素分子を意味し、そして完全に飽和であることができるか、或いは芳香族ではない一つ又はそれより多い不飽和の単位を含有することができる。他に規定しない限り、脂肪族基は、１−６個の炭素原子を含有する。幾つかの態様において、脂肪族基は、１−４個の炭素原子を含有し、そしてなお他の態様において、脂肪族は、１−３個の炭素原子を含有する。適した脂肪族基は、制約されるものではないが、直鎖又は分枝鎖のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基、並びにこれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニルを含む。

【0022】

[0015]用語“不飽和”は、本明細書中で使用する場合、分子が一つ又はそれより多い不飽和の単位を有することを意味する。
[0016]本明細書中で使用する場合、用語“二価のＣ_１−８（又はＣ_１−６）の飽和の又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖”は、本明細書中で定義したとおりの直鎖又は分枝鎖である二価のアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン鎖を指す。

【0023】

[0017]用語“アルキレン”は、二価のアルキル基を指す。“アルキレン鎖”は、ポリメ
チレン基、即ち、−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ここにおいて、ｎは、正の、好ましくは１から６まで、１から４まで、１から３まで、１から２まで又は２から３までの整数である。置換されたアルキレン鎖は、一つ又はそれより多いメチレンの水素原子が、置換基で置換されたポリメチレン基である。適した置換基は、置換された脂肪族基のために以下に記載されるものを含む。

【0024】

[0018]用語“アルケニレン”は、二価のアルケニル基を指す。置換されたアルケニレン鎖は、一つ又はそれより多い水素原子が置換基で置換された少なくとも一つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適した置換基は、置換された脂肪族基のために以下に記載されるものを含む。

【0025】

[0019]用語“アルキニレン”は、二価のアルキニル基を指す。
[0020]用語“メチレン単位”は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン分子中に存在する二価の−ＣＨ_２−基を指す。

【0026】

[0021]用語“Ｃ_０アルキレン”は、本明細書中で使用する場合、結合を意味する。従って、本明細書中で“−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキレン）−アリール”と定義される分子は、−アリール（即ち、Ｃ_０アルキレン−アリール）及び−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−アリールの両方を含む。

【0027】

[0022]用語“アルキル”は、本明細書中で使用する場合、１ないし６個間の炭素原子を含有する脂肪族分子から、一個の水素原子の除去によって誘導された、一価の飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。幾つかの態様において、アルキルは、１−５個の炭素原子を含有する。もう一つの態様において、アルキルは、１−４個の炭素原子を含有する。なお他の態様において、アルキルは、１−３個の炭素原子を含有する。なおもう一つの態様において、アルキルは、１−２個の炭素原子を含有する。アルキルラジカルの例は、制約されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、等を含む。

【0028】

[0023]用語“アルケニル”は、本明細書中で使用する場合、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪族分子から、一つの水素原子の除去によって誘導された一価の基を意味する。ある態様において、アルケニルは、２−６個の炭素原子を含有する。ある態様において、アルケニルは、２−５個の炭素原子を含有する。幾つかの態様において、アルケニルは、２−４個の炭素原子を含有する。もう一つの態様において、アルケニルは、２−３個の炭素原子を含有する。アルケニル基は、例えば、エテニル（“ビニル”）、プロペニル（“アリル”）、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、等を含む。

【0029】

[0024]用語“アルキニル”は、本明細書中で使用する場合、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪族分子から、一つの水素原子の除去によって誘導された一価の基を意味する。ある態様において、アルキニルは、２−６個の炭素原子を含有する。ある態様において、アルキニルは、２−５個の炭素原子を含有する。幾つかの態様において、アルキニルは、２−４個の炭素原子を含有する。もう一つの態様において、アルキニルは、２−３個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基は、制約されるものではないが、エチニル、２−プロピニル（“プロパルギル”）、１−プロピニル、等を含む。

【0030】

[0025]用語“カルボシクリル”（更に本明細書中で“炭素環”“脂環式”又は“シクロアルキル”とも呼ばれる）は、本明細書中で使用する場合、完全に飽和であるか、或いは一つ又はそれより多い不飽和の単位を含有するが、しかし芳香族である環が存在しない、単環式炭化水素又は二環式炭化水素を意味する。

【0031】

[0026]単独で、或いは“アラルキル”、“アラルコキシ”、又は“アリールオキシアルキル”中のような大きい分子の一部として使用される用語“アリール”は、合計５ないし１０個の環のメンバーを有する単環及び二環式の炭素環系を指し、ここにおいて、系中の少なくとも一つの環は、芳香族であり、そしてここにおいて、系中のそれぞれの環は、３ないし７個の環のメンバーを含有する。用語“アリール”は、用語“アリール環”と互換
的に使用することができる。本発明のある態様において、“アリール”は、制約されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等を含む芳香族環系を指し、これらは、一つ又はそれより多い置換基を保有することができる。更に本明細書中で使用されるような用語“アリール”の範囲内に含まれるものは、芳香族炭素環又は炭素環式環が、ペンダント環であるか、或いは芳香族炭素環が一つ又はそれより多いヘテロアリール又はヘテロシクリル環、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリイジニル、又はテトラヒドロナフチル、等に縮合している基であるか否かに関わらず、芳香族炭素環が一つ又はそれより多いカルボシクリル環に縮合している基であり、ここにおいて、縮合した環系のペンダント環は芳香族炭素環である。

【0032】

[0027]単独で、或いは大きい分子、例えば“ヘテロアラルキル”、又は“ヘテロアラルコキシ”の一部として使用される用語“ヘテロアリール”及び“ヘテロアラ−”は、５ないし１０個の環の原子、好ましくは５、６、又は９個の環の原子を有し；環式配列中で共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて、１から５個までの異種原子を有する基を指す。用語“異種原子”は、窒素、酸素、又は硫黄を指し、そして窒素又は硫黄のいずれもの酸化された形態、及び塩基性窒素のいずれもの第四化合物の形態を含む。ヘテロアリール基は、制約されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルを含む。用語“ヘテロアリール”及び“ヘテロアラ−”は、本明細書中で使用する場合、更に、ヘテロ芳香族環が一つ又はそれより多いアリール、脂環式環、又はヘテロシクリル環に縮合した基を含み、ここにおいて、縮合環系のペンダント環はヘテロ芳香族である。非制約的例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンを含む。ヘテロアリール基は、単環又は二環式であることができる。用語“ヘテロアリール”は、用語“ヘテロアリール環”、“ヘテロアリール基”、又は“ヘテロ芳香族”と互換的に使用することができ、いずれものこれらの用語は、所望により置換されていてもよい環を含む。用語“ヘテロアラルキル”は、ヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を指し、ここにおいて、アルキル及びヘテロアリール部分は、独立に所望により置換されていてもよい。用語“ヘテロアリーレン”は、二価の単環又は二環式ヘテロアリール環を指す。

【0033】

[0028]本明細書中で使用する場合、用語“複素環”、“ヘテロシクリル”、“複素環式ラジカル”、及び“複素環式環”は、互換的に使用され、そして安定な４ないし７員の単環式又は７−１０員の二環式複素環分子を指し、これは、飽和又は部分的に不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、一つ又はそれより多い、好ましくは一つないし四つの上記で定義したとおりの異種原子を有する。ある態様において、“複素環”基は、１，１’−ヘテロシクリレン基（即ち、スピロ縮合環）である。複素環の環の原子に対する言及において使用される場合、用語“窒素”は、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄又は窒素から選択される０−３個の異種原子を有する飽和の又は部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）、又は^＋ＮＲ（Ｎ−置換されたピロリジニル中のような）であることができる。

【0034】

[0029]複素環式環は、安定な構造をもたらすいずれもの異種原子又は炭素原子におけるそのペンダント基に接続することができ、そしていずれもの環の原子は、所望により置換されていることができる。このような飽和の又は部分的に不飽和の複素環ラジカルの例は、制約されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジ
ニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルを含む。用語“複素環”、“ヘテロシクリル”、“ヘテロシクリル環”、“複素環基”、“複素環分子”、及び“複素環ラジカル”は、本明細書中で互換的に使用され、そして更に、ヘテロシクリル環が、一つ又はそれより多いアリール、ヘテロアリール、又は脂環式環、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、又はテトラヒドロキノリニルに縮合した基を含み、ここにおいて、縮合した環系のペンダント環はヘテロシクリルである。ヘテロシクリル基は、単環又は二環式であることができる。用語“ヘテロシクリルアルキル”は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、ここにおいて、アルキル及びヘテロシクリル部分は、独立に所望により置換されていてもよい。

【0035】

[0030]本明細書中で使用する場合、用語“部分的に不飽和な”は、環の原子間の少なくとも一つの二重又は三重結合を含むが、しかし芳香族ではない環分子を指す。用語“部分的に不飽和な”は、複数の不飽和部位を有する環を含むことを意図しているが、しかし本明細書中に定義されるようなアリール又はヘテロアリール分子を含むことは意図していない。

【0036】

[0031]本明細書中で使用する場合、用語“カルボシクリレン”又は“シクロアルキレン”は、互換的に使用され、そして二価のカルボシクリル又はシクロアルキル基を指す。ある態様において、カルボシクリレン又はシクロアルキレン基は、１，１−シクロアルキレン基（即ち、スピロ縮合環）である。例示的な１，１−シクロアルキレン基は、以下の式：

【0037】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【0038】

を含む。他の態様において、シクロアルキレン基は、１，２−シクロアルキレン基又は１，３−シクロアルキレン基である。例示的な１，２−シクロアルキレン基は、以下の式：

【0039】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【0040】

を含む。例示的な１，３−シクロアルキレン基は、以下の式：

【0041】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【0042】

を含む。
[0032]本明細書中に記載するように、本発明の化合物は、“所望により置換されていてもよい”分子を含有することができる。一般的に、用語“置換された”は、用語“所望により”によって先行されているか否かに関わらず、指摘された分子の一つ又はそれより多い水素が適した置換基で置換されていることを意味する。他に示さない限り、“所望により置換されていてもよい”基は、基のそれぞれの置換可能な位置において適した置換基を有することができ、そしていずれもの所定の構造中の一つより多い位置が、規定された基から選択される一つより多い置換基で置換することができる場合、置換基は、それぞれの位置において同一であるか又は異なっているかのいずれかであることができる。本発明下で想定される置換基の組合せは、好ましくは安定な又は化学的に可能な化合物の形成をも
たらすものである。用語“安定な”は、本明細書中で使用する場合、その製造、検出を、そしてある態様において、その回収、精製を可能にする条件にかけられ、そして本明細書中で開示される一つ又はそれより多い目的のために使用された場合、実質的に変化しない化合物を指す。

【0043】

[0033]“所望により置換されていてもよい”基の置換可能な炭素原子に対する適した一価の置換基は、独立に、ハロゲン；−（ＣＨ_２）_０−４Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４ＯＲ^○；−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４ＣＨ（ＯＲ^○）_２；−（ＣＨ_２）_０−４ＳＲ^○；Ｒ^○で置換されていることができる−（ＣＨ_２）_０−４Ｐｈ；Ｒ^○で置換されていることができる−（ＣＨ_２）_０−４Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ；Ｒ^○で置換されていることができる−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−Ｎ_３；−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ^○）_２；−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○_２；−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ^○_３；−（ＣＨ_２）_０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒー；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０−４ＳＲ−；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ_２）_０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○_２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（ＮＯＲ^○）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４ＳＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○_２；−（ＣＨ_２）_０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○_２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^○_２；−Ｐ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ^○_２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ^○_２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^○）_２；−ＳｉＲ^○_３；−（Ｃ_１−４直鎖又は分枝鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ^○）_２；又は−（Ｃ_１−４直鎖又は分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ^○）_２であり、ここにおいて、それぞれのＲ^○は、以下に定義されるように置換することができ、そして独立に水素、Ｃ_１−６脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する５−６員の飽和の、部分的に不飽和の、又はアリールの環であるか、或いは上記の定義にも関わらず、Ｒ^○の二つの独立の存在は、その介在する原子（類）と一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する、３−１２員の飽和の、部分的に不飽和の、又はアリールの単環又は二環式環を形成し、これらは、以下に定義されるように置換されていることができる。

【0044】

[0034]Ｒ^○（又はＲ^○の二つの独立の存在をその介在する原子と一緒に選択することによって形成された環）に対する適した一価の置換基は、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ_２）_０−２Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−（ＣＨ_２）_０−２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０−２ＯＲ^●、−（ＣＨ_２）_０−２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｎ_３、−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−（ＣＨ_２）_０−２ＳＲ^●、−（ＣＨ_２）_０−２ＳＨ、−（ＣＨ_２）_０−２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_０−２ＮＨＲ^●、−（ＣＨ_２）_０−２ＮＲ^●_２、−ＮＯ_２、−ＳｉＲ^●_３、−ＯＳｉＲ^●_３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、−（Ｃ_１−４直鎖又は分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、又は−ＳＳＲ^●であり、ここにおいて、それぞれのＲ^●は、非置換であるか、或いは“ハロ”によって先行された場合、一つ又はそれより多いハロゲンでのみ置換され、そしてＣ_１−４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する、５−６員の飽和の、部分的に不飽和の、又はアリールの環から独立に選択される。Ｒ^○の飽和の炭素原子に対する適した二価の置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。

【0045】

[0035]“所望により置換されていてもよい”基の飽和の炭素原子に対する適した二価の置換基は、次：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊_２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊_２））_２−３Ｏ−、又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊_２））_２−３Ｓ−を含み、ここにおいて、Ｒ^＊のそれぞれの独立の存在は、水素、以下に定義されるように置換することができるＣ_１−６脂肪族、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する、非置換の５−６員の飽和の、部分的に不飽和の、又はアリールの環から選択される。“所望により置換されていてもよい”基の隣接する置換可能な炭素に結合する適した二価の置換基は：−Ｏ（ＣＲ^＊_２）_２−３Ｏ−を含み、ここにおいて、Ｒ^＊のそれぞれの独立の存在は、水素、以下に定義されるように置換することができるＣ_１−６脂肪族、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する、非置換の５−６員の飽和の、部分的に不飽和の、又はアリールの環から選択される。

【0046】

[0036]Ｒ^＊の脂肪族基に対する適した置換基は、ハロゲン、−Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−ＯＨ、−ＯＲ^●、−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^●、−ＮＲ^●_２、又は−ＮＯ_２を含み、ここにおいて、それぞれのＲ^●は、非置換であるか、又は“ハロ”によって先行されている場合、一つ又はそれより多いハロゲンでのみによって置換され、そして、独立にＣ_１−４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する、５−６員の飽和の、部分的に不飽和の、又はアリールの環である。

【0047】

[0037]“所望により置換されていてもよい”基の置換可能な窒素に対する適した置換基は、−Ｒ^†、−ＮＲ^†_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^†_２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^†_２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^†_２、又は−Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†を含み；ここにおいて、それぞれのＲ^†は、独立に水素、以下に定義されるように置換することができるＣ_１−６脂肪族、非置換の−ＯＰｈ、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する、非置換の５−６員の飽和の、部分的に不飽和の、又は芳香族の環であるか、或いは上記の定義に関わらず、Ｒ^†の二つの独立の存在はその介在する原子（類）と一緒に選択されて、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する、非置換の３−１２員の飽和の、部分的に不飽和の、或いはアリールの単環又は二環式の環を形成する。

【0048】

[0038] Ｒ^†の脂肪族基に対する適した置換基は、独立にハロゲン、−Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−ＯＨ、−ＯＲ^●、−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^●、−ＮＲ^●_２、又は−ＮＯ_２であり、ここにおいて、それぞれのＲ^●は、非置換であるか、又は“ハロ”によって先行された場合、一つ又はそれより多いハロゲンでのみ置換され、そして独立にＣ_１−４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈであるか、或いは窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される０−４個の異種原子を有する、５−６員の飽和の、部分的に不飽和の、又はアリールの環である。

【0049】

[0039]本明細書中で使用する場合、用語“阻害剤”は、測定可能な親和性を持つ酵素を使用して、標的のＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）に結合し及び／又はそれを阻害する化合物として定義される。ある態様において、阻害剤は、約５０μＭより小さい、約１μＭより小さい、約５００ｎＭより小さい、約１００ｎＭより小さい、又は約１０ｎＭより小さいＩＣ_５０及び／又は結合定数を有する。

【0050】

[0040]用語“測定可能な親和性”及び“測定可能な程度阻害する”は、本明細書中で使用する場合、提供された化合物又はその組成物、及び少なくとも一つのＳＡＭ依存性酵素を含んでなる試料、並びに前記化合物、又はその組成物の非存在における、少なくとも一つのＳＡＭ依存性酵素を含んでなる同等の試料間の、酵素を使用する、少なくとも一つのＳＡＭの活性の測定可能な変化を意味する。

【0051】

３．例示的化合物の説明
[0041]ある態様において、本発明は、以下の式Ｉ：

【0052】

【化7】

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【0053】

の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を提供し、ここにおいて、それぞれの可変基は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。この同じ構造は、更に、左手の環に接続する二つのＲ^１分子間を識別するために、以下の式：

【0054】

【化8】

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【0055】

のように表すこともできる。
[0042]一般的に上記で、そして本明細書中で定義されるように、Ｚは、＝Ｃ（Ｒ^２）−又は＝Ｎ−であり、ここにおいて、Ｒ^２は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｚは、＝Ｃ（Ｒ^２）−であり、ここにおいてＲ^２は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｚは、＝ＣＨ−である。幾つかの態様において、Ｚは、＝Ｎ−である。

【0056】

[0043]一般的に上記で、そして本明細書中で定義されるように、それぞれのＸ^１及びＸ^２は、＝Ｎ−及び＝Ｃ（Ｒ^３）−から独立に選択され、ここにおいて、Ｒ^３は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、それぞれのＸ^１及びＸ^２は、独立に＝Ｃ（Ｒ^３）−であり、ここにおいて、Ｒ^３は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｘ^１は＝Ｃ（Ｒ^３）−であり、そしてＸ^２は＝Ｎ−であり、ここにおいて、Ｒ^３は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｘ^１は、＝ＣＨ−、＝Ｃ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−及び＝Ｃ（アリール）から選択され、そしてＸ^２は＝Ｎ−である。幾つかの態様において、Ｘ^１は、＝ＣＨ−、＝Ｃ（ＣＨ_３）−及び＝Ｃ（フェニル）から選択され、そしてＸ^２は＝Ｎ−であり、ここにおいて、フェニルは、所望により置換されていてもよい。幾つかの態様において、Ｘ^１は、＝Ｃ（Ｈ）−であり、そしてＸ^２は＝Ｎ−である。幾つかの態様において、Ｘ^１は、＝Ｃ（ＣＨ_３）−であり、そしてＸ^２は＝Ｎ−である。幾つかの態様において、Ｘ^１は、＝Ｃ（Ｒ^３）−であり、そしてＸ^２は＝Ｎ−であり、ここにおいて、Ｒ^３は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｘ^２は、＝Ｃ（Ｈ）−であり、そしてＸ^１は＝Ｎ−である。幾つかの態様において、Ｘ^２は、＝Ｃ（ＣＨ_３）−であり、そしてＸ^１は＝Ｎ−である。幾つかの態様において、Ｘ^１は、＝ＣＨ−、＝Ｃ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−及び＝Ｃ（アリール）から選択される。幾つかの態様において、Ｘ^２は＝Ｎ−である。

【0057】

[0044]幾つかの態様において、それぞれのＸ^１及びＸ^２は、独立に＝Ｃ（Ｒ^３）−であり、ここにおいて、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合したアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて、それぞれのＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、それぞれのＸ^１及びＸ^２は、独立に＝Ｃ（Ｒ^３）−であり、ここにおいて、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を
含んでなる環に縮合したアリール、ヘテロアリール、又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて、それぞれのＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0058】

[0045]一般的に上記で、そして本明細書中で定義されるように、Ｘ^３は、＝Ｎ−及び＝Ｃ（Ｒ^６）−から独立に選択され、ここにおいて、Ｒ^６は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0059】

[0046]幾つかの態様において、Ｘ^３は、＝Ｎ−である。
[0047]幾つかの態様において、Ｘ^３は、＝Ｃ（Ｒ^６）−であり、ここにおいて、Ｒ^６は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｘ^３は、＝Ｃ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）−、＝ＣＨ−、＝Ｃ（ＯＨ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、＝Ｃ（Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２）−、＝Ｃ（アリール）−、＝Ｃ（カルボシクリル）−、及び＝Ｃ（ヘテロシクリル）−から選択され、ここにおいて、それぞれのＲ^７は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｘ^３は、＝ＣＨ−、＝Ｃ（ＣＨ_３）−、＝Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、＝Ｃ（ＯＨ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（ＯＣＨ_３）−、＝Ｃ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）−、＝Ｃ（シクロプロピル）−、＝Ｃ（フェニル）−、及び＝Ｃ（オキセタニル）−から選択され、ここにおいて、シクロプロピル、フェニル又はオキセタニルは、所望により置換されていてもよい。幾つかの態様において、Ｘ^３は、＝ＣＨ−、＝Ｃ（ＣＨ_３）−、＝Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、＝Ｃ（ＯＨ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（Ｏ−ＣＨ_３）、＝Ｃ（Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２）−、＝Ｃ（シクロプロピル）−、＝Ｃ（フェニル）−、及び＝Ｃ（オキセタニル）−から選択され、ここにおいて、シクロプロピル、フェニル又はオキセタニルは、置換されている。幾つかの態様において、Ｘ^３は、＝ＣＨ−、＝Ｃ（ＣＨ_３）−、＝Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、＝Ｃ（ＯＨ）−、＝Ｃ（ＣＮ）−、＝Ｃ（Ｏ−ＣＨ_３）、＝Ｃ（Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２）−、＝Ｃ（シクロプロピル）−、＝Ｃ（フェニル）−、及び＝Ｃ（オキセタニル）−から選択され、ここにおいて、シクロプロピル、フェニル又はオキセタニルは、非置換である。幾つかの態様において、Ｘ^３は、＝ＣＨ−、＝Ｃ（ＣＨ_３）−、又は＝Ｃ（フェニル）−から選択され、ここにおいて、フェニルは、所望により置換されていてもよい。

【0060】

[0048]一般的に上記で、そして本明細書中で定義されるように、それぞれのＲ^１及びＲ^２は、水素、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｒ^７）_２、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−アリール、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−ヘテロシクリル、及び−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−カルボシクリルから独立に選択されるか；或いは
一つのＲ^１及びＲ^２は、それにこれらが結合している原子と一緒に選択されて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリル環を形成し；
ここにおいて、それぞれのＲ^７は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0061】

[0049]幾つかの態様において、それぞれのＲ^１及びＲ^２は、水素である。幾つかの態様において、それぞれのＲ^１及びＲ^２は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｒ^７）_２、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−アリール、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−ヘテロシクリル、及び−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−カルボシクリルから独立に選択されるか；或いは
一つのＲ^１及びＲ^２は、それにこれらが結合している原子と一緒に選択されて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリル環を形成し；
ここにおいて、それぞれのＲ^７は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0062】

[0050]幾つかの態様において、それぞれのＲ^１及びＲ^２は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｒ^７）_２、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−アリール、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−ヘテロアリール、−（Ｃ_０−Ｃ_４
アルキレン）−ヘテロシクリル、及び−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−カルボシクリルから独立に選択され、ここにおいて、それぞれのＲ^７は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0063】

幾つかの態様において、一つのＲ^１及びＲ^２は、それにこれらが結合している原子と一緒に選択されて、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリル環を形成する。

【0064】

[0051]幾つかの態様において、それぞれのＲ^１は、水素及び−ＣＨ_３から独立に選択される。幾つかの態様において、それぞれのＲ^１は、水素である。幾つかの態様において、それぞれのＲ^１は、−ＣＨ_３である。幾つかの態様において、一つのＲ^１は、水素である。幾つかの態様において、一つのＲ^１は、−ＣＨ_３である。幾つかの態様において、一つのＲ^１は、−ＣＨ_３であり、そして他方のＲ^１は、−Ｏ−ＣＨ_３及び−ＮＨ−ＣＨ_３から選択される。

【0065】

[0052]幾つかの態様において、それぞれのＲ^１及びＲ^２は、水素である。幾つかの態様において、それぞれのＲ^１は、−ＣＨ_３であり；そしてＺは、＝Ｃ（Ｈ）−である。幾つかの態様において、一つのＲ^１は、−ＣＨ_３であり；他方のＲ^１は、−Ｏ−ＣＨ_３又は−ＮＨ−ＣＨ_３であり；そしてＺは、＝Ｃ（Ｈ）−である。

【0066】

[0053]幾つかの態様において、Ｒ^２は、水素である。
[0054]幾つかの態様において、一つのＲ^１は、−ＣＨ_３であり、そして他方のＲ^１は、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル及び−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）から選択され、ここにおいて、Ｒ^１は、一つ又はそれより多いフルオロで所望により置換されていてもよい。この態様の一つの側面において、Ｒ^１ｂは、−ＣＨ_３である。この態様のもう一つの側面において、Ｒ^１ａは、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−ＯＣＨＦ_２、及び−ＣＨ_２ＣＨ_３から選択される。この態様の更に具体的な側面において、Ｒ^１ｂは−ＣＨ_３であり、そしてＺは＝ＣＨ−である。この態様のなお更に具体的な側面において、Ｒ^１ａは、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−ＯＣＨＦ_２、及び−ＣＨ_２ＣＨ_３から選択され；Ｒ^１ｂは−ＣＨ_３であり；そしてＺは＝ＣＨ−である。

【0067】

[0055]一般的に上記で、そして本明細書中で定義されるように、それぞれのＲ^３及びＲ^６は、水素、ハロ、−ＣＮ、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^８、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル又はアルキニル）−Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^８、−Ｏ−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｒ^８、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^９）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^７）、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^８、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^８及び−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^７）_２から独立に選択されるか；或いは
二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合したアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルを形成し；
ここにおいて、それぞれのＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0068】

[0056]幾つかの態様において、それぞれのＲ^３及びＲ^６は、水素、ハロ、−ＣＮ、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^８、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル又はアルキニル）−Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｒ^８、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^８、−Ｏ−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｒ^８、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ
^７）_２、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^９）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^９）、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^８、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^８及び−Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^９）_２から独立に選択されるか；或いは
二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合したアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルを形成し；
ここにおいて、それぞれのＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0069】

[0057]幾つかの態様において、それぞれのＲ^３及びＲ^６は、水素、ハロ、−ＣＮ、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^８、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル又はアルキニル）−Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^８、−Ｏ−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｒ^８、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^９）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^７）、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^８、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^８及び−Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^７）_２から独立に選択され、ここにおいて、それぞれのＲ^７、Ｒ^８及びＲ^９は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0070】

[0058]幾つかの態様において、それぞれのＲ^３は、独立に水素である。
[0059]幾つかの態様において、一つのＲ^３は水素であり、そして他方のＲ^３は、ハロ、−ＣＮ、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^８、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル又はアルキニル）−Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^８、−Ｏ−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｒ^８、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^９）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^７）、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^８、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^８及び−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^７）_２から独立に選択され、ここにおいて、それぞれのＲ^７、Ｒ^８及びＲ^９は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0071】

[0060]幾つかの態様において、一つのＲ^３は、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^８であり、ここにおいて、Ｒ^８は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、一つのＲ^３はＲ^８であり、ここにおいて、Ｒ^８は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、一つのＲ^３はアリールである。幾つかの態様において、一つのＲ^３は、所望により置換されていてもよいフェニルである。幾つかの態様において、一つのＲ^３は、非置換のフェニルである。幾つかの態様において、一つのＲ^３は、置換されたフェニルである。幾つかの態様において、一つのＲ^３は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである。幾つかの態様において、一つのＲ^３は、メチルである。幾つかの態様において、Ｒ^３は、３−メトキシである。

【0072】

[0061]幾つかの態様において、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合したアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて、それぞれのＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
幾つかの態様において、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合したアリール、ヘテロアリール、又はカルボシクリルを形成し、ここにおいて、それぞれのＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0073】

[0062]幾つかの態様において、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合したアリールを形成し、ここにおいて、それぞれのＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合した所望により置換されていてもよいフェニルを形成し、ここにおいて、それぞれのＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合した非置換のフェニルを形成し、ここにおいて、それぞれのＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合した置換されたフェニルを形成し、ここにおいて、それぞれのＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合したアリールを形成し、ここにおいて、Ｘ^３は、＝ＣＨ−、＝Ｃ（ＣＨ_３）−、又は＝Ｃ（フェニル）−から選択され、ここにおいて、フェニルは、所望により置換されていてもよく；そしてここにおいて、それぞれのＸ^１、及びＸ^２は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合したアリールを形成し、ここにおいて、縮合した環は、以下の構造：

【0074】

【化9】

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【0075】

を有し；ここにおいて、Ｒ^６は、本明細書中で定義したとおりであり；そしてＲ^１３は、水素、ハロ、フェニル、ピリジニル、及び−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）から選択される。

【0076】

[0063]幾つかの態様において、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合したヘテロアリールを形成し、ここにおいて、それぞれのＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合した所望により置換されていてもよいピラジニル、ピリミジニル又はピリジル環を形成し、ここにおいて、それぞれのＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合した非置換のピラジニル、ピリミジニル又はピリジル環を形成し、ここにおいて、それぞれのＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合した置換されたピラジ
ニル、ピリミジニル又はピリジル環を形成し、ここにおいて、それぞれのＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合した所望により置換されていてもよいピリジル環を形成し、ここにおいて、それぞれのＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合した所望により置換されていてもよいピリダジニル環を形成し、ここにおいて、それぞれのＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合した所望により置換されていてもよいピリミジニル環を形成し、ここにおいて、それぞれのＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合した所望により置換されていてもよいピラジニル環を形成し、ここにおいて、それぞれのＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合したピリジルを形成し、ここにおいて、縮合した環は、以下の構造：

【0077】

【化10】

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【0078】

を有し、ここにおいて、Ｒ^６は、本明細書中で定義したとおりであり；そしてＲ^１３は、水素、ハロ、フェニル、ピリジニル、及び−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）から選択される。

【0079】

[0064]幾つかの態様において、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合したヘテロシクリルを形成し、ここにおいて、それぞれのＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0080】

[0065]幾つかの態様において、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合したカルボシクリルを形成し、ここにおいて、それぞれのＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合したシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環を形成し、ここにおいて、それぞれのＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、二つのＲ^３は、それにこれらが結合している炭素原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合したシクロペンチル環を形成し、ここにおいて、それぞれのＸ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0081】

[0066]幾つかの態様において、Ｒ^６は、水素、ハロ、−ＣＮ、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^８、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル又はアルキニル）−Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^８、−Ｏ−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｒ^８、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^７）_２
、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^９）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^７）、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^８、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^８及び−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され、ここにおいて、それぞれのＲ^７、Ｒ^８及びＲ^９は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0082】

[0067]幾つかの態様において、Ｒ^６は水素である。幾つかの態様において、Ｒ^６は、ハロ、−ＣＮ、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^８、−（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル又はアルキニル）−Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｒ^９、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^８、−Ｏ−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｒ^８、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^９）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^７）、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^８、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^８及び−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^７）_２から選択され、ここにおいて、それぞれのＲ^７、Ｒ^８及びＲ^９は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0083】

[0068]幾つかの態様において、Ｒ^６は、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^９）−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^７）であり、ここにおいて、それぞれのＲ^７及びＲ^９は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^６は、−Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン）−Ｎ（Ｒ^９）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９であり、ここにおいて、それぞれのＲ^９は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0084】

[0069]幾つかの態様において、Ｒ^６は、水素及び−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^８から選択され、ここにおいて、Ｒ^８は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^６は、水素及びＲ^８から選択され、ここにおいて、Ｒ^８は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^６は、水素、メチル及び所望により置換されていてもよいフェニルから選択される。

【0085】

[0070]幾つかの態様において、Ｒ^６は、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^８であり、ここにおいて、Ｒ^８は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^６は、Ｒ^８であり、ここにおいて、Ｒ^８は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0086】

[0071]幾つかの態様において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである。幾つかの態様において、Ｒ^６はメチルである。幾つかの態様において、Ｒ^６はエチルである。
[0072]幾つかの態様において、Ｒ^６は、アリールである。幾つかの態様において、Ｒ^６は、所望により置換されていてもよいフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ^６は、置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ^６は、非置換のフェニルである。

【0087】

[0073]幾つかの態様において、Ｒ^６は、ヘテロアリールである。
[0074]幾つかの態様において、Ｒ^６は、ヘテロシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ^６は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、又はオキセタニルである。幾つかの態様において、Ｒ^６は、オキセタニルである。幾つかの態様において、Ｒ^６は、３−オキセタニルである。幾つかの態様において、Ｒ^６は、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、又はアジリジニルである。

【0088】

[0075]幾つかの態様において、Ｒ^６は、カルボシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ^６は、シクロプロピルである。幾つかの態様において、Ｒ^６は、シクロブチルである
。幾つかの態様において、Ｒ^６は、シクロペンチルである。幾つかの態様において、Ｒ^６は、シクロヘキシルである。

【0089】

[0076]幾つかの態様において、Ｒ^６はハロである。幾つかの態様において、Ｒ^６は−ＣＮである。幾つかの態様において、Ｒ^６は、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^７）_２であり、ここにおいて、それぞれのＲ^７は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^６は、−ＣＯＮＨ_２である。

【0090】

[0077]幾つかの態様において、Ｒ^６は、−Ｏ−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９であり、ここにおいて、Ｒ^９は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^６は−ＯＨである。幾つかの態様において、Ｒ^６は−ＯＣＨ_３である。

【0091】

[0078]幾つかの態様において、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）_２、アリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、それぞれのＲ^７は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^６は、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シクロプロピル、フェニル又はオキセタニルであり、ここにおいて、シクロプロピル、フェニル又はオキセタニルは、所望により置換されていてもよい。幾つかの態様において、Ｒ^６は、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シクロプロピル、フェニル又はオキセタニルであり、ここにおいて、シクロプロピル、フェニル又はオキセタニルは、置換されている。幾つかの態様において、Ｒ^６は、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、シクロプロピル、フェニル又はオキセタニルであり、ここにおいて、シクロプロピル、フェニル又はオキセタニルは、置換されていない。

【0092】

[0079]例示的な：

【0093】

【化11】

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【0094】

は、以下：

【0095】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0096】

に描写され、ここにおいて、Ｒ^１３は、水素、ハロ、フェニル、ピリジニル、及び−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）から選択される。
[0080]一般的に上記で、そして本明細書中で定義されるように、Ｒ^ｘは、Ｑ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ、又は−ＣＨ（Ｒ^４）（Ｒ^５）であり、ここにおいて、それぞれのＱ、Ｒ^４及び Ｒ^５は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0097】

[0081]幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、Ｑ、又は−ＣＨ（Ｒ^４）（Ｒ^５）である。
[0082]幾つかの態様において、Ｒ^ｘはＱであり、ここにおいて、Ｑは、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^ｘはアリールである。幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、所望により置換されていてもよいフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、非置換のフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、分子鎖又は直鎖のＣ_１−Ｃ_４アルキルで置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、メチルで置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、２−メチルフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、ヘテロアリールである。幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、ピリジルである。幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、２−ピリジニルである。幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、３−ピリジニルである。幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、４−ピリジニルである。幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、カルボシクリルである。幾つかの
態様において、Ｒ^ｘは、ヘテロシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、所望により置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、置換されたテトラヒドロピラニルである。幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、非置換のテトラヒドロピラニルである。幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。

【0098】

[0083]幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、−ＣＨ（Ｒ^４）（Ｒ^５）であり、ここにおいて、それぞれのＲ^４及びＲ^５は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0099】

[0084]幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｑであり、ここにおいて、Ｑは、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、−Ｓ（Ｏ）_２−フェニルである。

【0100】

[0085]幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、−Ｃ（Ｏ）−Ｑであり、ここにおいて、Ｑは、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、−Ｃ（Ｏ）−フェニルである。

【0101】

[0086]一般的に上記で、そして本明細書中で定義されるように、Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択される。幾つかの態様において、Ｑはアリールである。幾つかの態様において、Ｑはヘテロアリールである。幾つかの態様において、Ｑはヘテロシクリルである。幾つかの態様において、Ｑはカルボシクリルである。

【0102】

[0087]一般的に上記で、そして本明細書中で定義されるように、Ｒ^４は、Ｃ_２−Ｃ_６アルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）及び−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキレン）−Ｑから選択され、ここにおいて、Ｒ^４のアルキル又はアルキレン部分中の一つ又は二つのメチレン単位は、所望により、そして独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、又は−Ｎ（Ｒ^１０）−によって置換されていてもよく；或いは
Ｒ^４の一つのメチレン単位は、Ｘ^２又はＸ^３が＝Ｃ（Ｒ^３）−である場合、Ｘ^２又はＸ^３及び介在する原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合したヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成し；
ここにおいて、それぞれのＱ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｒ^３及びＲ^１０は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0103】

[0088]幾つかの態様において、Ｒ^４は、Ｃ_２−Ｃ_６アルキル、−ＣＨ_２−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）及び−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキレン）−Ｑから選択され、ここにおいて、Ｒ^４のアルキル又はアルキレン部分中の一つ又は二つのメチレン単位は、所望により、そして独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、又は−Ｎ（Ｒ^１０）−によって置換されていてもよく；そしてここにおいて、それぞれのＱ及びＲ^１０は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^４は、Ｃ_２−Ｃ_６アルキルである。幾つかの態様において、Ｒ^４はエチルである。幾つかの態様において、Ｒ^４は、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキレン）−Ｑであり、ここにおいて、Ｑは、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^４はＱであり、ここにおいて、Ｑは、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^４はアリールである。幾つかの態様において、Ｒ^４は、所望により置換されていてもよいフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ^４は、非置換のフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ^４は、置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ^４は、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキレン）−Ｑであり、ここにおいて、Ｑは、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^４はベンジルである。幾つかの態様において、Ｒ^４は、−（Ｃ_０−Ｃ_２アルキレン）−Ｑであり、ここにおいて、Ｑは、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^４は、−ＣＨ_２−フェニルであり、ここにおいて、フェニルは、所望により置換されていてもよい。幾つかの態様において、Ｒ^４は、−ＣＨ_２−フェニルであり、ここにおいて、フェニルは、置換されている。幾つかの態様において、Ｒ^４は、−ＣＨ_２−フェニルであり、ここにおいて、フェ
ニルは、非置換である。幾つかの態様において、Ｒ^４は、−（Ｃ_０−Ｃ_２アルキレン）−アリールである。幾つかの態様において、Ｒ^４は、−（Ｃ_０−Ｃ_２アルキレン）−ヘテロシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ^４は、−（Ｃ_０−Ｃ_２アルキレン）−ヘテロアリールである。幾つかの態様において、Ｒ^４は、−（Ｃ_０−Ｃ_２アルキレン）−カルボシクリルである。

【0104】

[0089]幾つかの態様において、Ｒ^４は、Ｃ_２−Ｃ_６アルキル及び−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキレン）−Ｑから選択され、ここにおいて、Ｑは、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^４は、Ｃ_２−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキレン）−アリール、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキレン）−ヘテロシクリル、及び−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキレン）−ヘテロアリールから選択される。

【0105】

[0090]幾つかの態様において、Ｒ^４の一つのメチレン単位は、Ｘ^２又はＸ^３が＝Ｃ（Ｒ^３）−である場合、Ｘ^２又はＸ^３及び介在する原子と一緒に選択されて、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合したヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成し；ここにおいて、それぞれのＱ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｒ^３及びＲ^１０は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0106】

[0091]幾つかの態様において、Ｒ^４のアルキル又はアルキレン部分中の一つのメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ^１０）−によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ^１０は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0107】

[0092]幾つかの態様において、Ｒ^４のアルキル又はアルキレン部分は、＝Ｏによって所望により置換されていてもよい。幾つかの態様において、Ｒ^４のアルキル又はアルキレン部分中の一つのメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ^１０）−によって置換され、そして−Ｎ（Ｒ^１０）−に隣接するメチレン単位は、＝Ｏで置換されて、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−を形成し、ここにおいて、Ｒ^１０は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0108】

[0093]幾つかの態様において、Ｒ^４は、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）、１−置換−ピペリジン−４−イル、一つ又はそれより多いフルオロで所望により置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、及びテトラヒドロピラニルから選択される。この態様の一つの側面において、Ｒ^４は、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣＨ_３、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル、１−（イソブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル、１−（イソプロポキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロエチル）−ピペリジン−４−イル、１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシイソブチル）−ピペリジン−４−イル、１−（ヒドロキシイソプロピルカルボニル）−ピペリジン−４−イル、１−（エトキシカルボニルメチル）−ピペリジン−４−イル、１−（イソプロピルカルボニル）−ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−（メチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル、１−（エチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル、１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル、１−（フェニル）−ピペリジン−４−イル、１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル、及び１−（ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルから選択される。

【0109】

[0094]一般的に上記で、そして本明細書中で定義されるように、Ｒ^５は、水素、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルケニル）−Ｑ、及びＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され、ここにおいて、Ｒ^５中の一つ又は二つのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、又は−ＮＲ^１０−によって所望により、そして独立に置換されていてもよく、ここにおいて、それぞれのＱ及びＲ^１０は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0110】

[0095]幾つかの態様において、Ｒ^５は水素である。幾つかの態様において、Ｒ^５は、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキレン）−Ｑ及びＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され、ここにおいて、Ｒ
^５中の一つ又は二つのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、又は−ＮＲ^１０−によって所望により、そして独立に置換されていてもよく、ここにおいて、それぞれのＱ及びＲ^１０は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。幾つかの態様において、Ｒ^５はメチルである。幾つかの態様において、Ｒ^５はエチルである。幾つかの態様において、Ｒ^５はアリールである。幾つかの態様において、Ｒ^５は、所望により置換されていてもよいフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ^５は、非置換のフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ^５は、置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ^５は、−（Ｃ_０−Ｃ_６アルキレン）−Ｑであり、ここにおいて、Ｑは、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^５はベンジルである。

【0111】

[0096]幾つかの態様において、Ｒ^５のアルキル又はアルキレン部分中の一つのメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ^１０）−によって所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ^１０は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0112】

[0097]幾つかの態様において、Ｒ^５のアルキル又はアルキレン部分は、＝Ｏによって所望により置換されていてもよい。幾つかの態様において、Ｒ^５のアルキル又はアルキレン部分中の一つのメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ^１０）−によって置換され、そして−Ｎ（Ｒ^１０）−に隣接するメチレン単位は、＝Ｏで置換されて、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−を形成し、ここにおいて、Ｒ^１０は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0113】

[0098]幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、−ＣＨ（Ｒ^４）（Ｒ^５）であり、ここにおいて、Ｒ^４は、Ｃ_２−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_２アルキレン）−アリール、−（Ｃ_０−Ｃ_２アルキレン）−ヘテロシクリル及び−（Ｃ_０−Ｃ_２アルキレン）−ヘテロアリールから選択され；そしてここにおいて、Ｒ^５は、水素及びメチルから選択される。

【0114】

[0099]幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、所望により置換されていてもよいフェニル、又はテトラヒドロピラニルである。幾つかの態様において、Ｒ^ｘは、−ＣＨ（Ｒ^４）（Ｒ^５）であり、ここにおいて、Ｒ^４は、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−フェニル、及び−ＣＨ_２−フェニルから選択され；そしてここにおいて、Ｒ^５は、水素及びメチルから選択される。

【0115】

[00100]例示的なＲ^ｘを、以下：

【0116】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【0117】

に描写する。
[00101]一般的に上記で、そして本明細書中で定義されるように、それぞれのＲ^７は、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^９）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキ
レン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８及び−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^９から独立に選択されるか；或いは
二つのＲ^７は、それにこれらが共通に結合している窒素原子と一緒に選択されて、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し；
ここにおいて、それぞれのＲ^８及びＲ^９は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0118】

[00102]幾つかの態様において、それぞれのＲ^７は、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９、−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｒ^９、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^９）_２、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８及び−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^９から独立に選択され、ここにおいて、それぞれのＲ^８及びＲ^９は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、二つののＲ^７は、これらが共通に結合している窒素原子と一緒に選択されて、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成する。幾つかの態様において、それぞれのＲ^７は、独立に−（Ｃ_０−Ｃ_４アルキレン）−Ｒ^９であり、ここにおいて、Ｒ^９は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、それぞれのＲ^７は、独立にＲ^９であり、ここにおいて、Ｒ^９は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0119】

[00103]一般的に上記で、そして本明細書中で定義されるように、Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される。幾つかの態様において、Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである。幾つかの態様において、Ｒ^８はメチルである。幾つかの態様において、Ｒ^８はアリールである。幾つかの態様において、Ｒ^８は、所望により置換されていてもよいフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ^８は、非置換のフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ^８は、置換されたフェニルである。幾つかの態様において、Ｒ^８は、ヘテロアリールである。幾つかの態様において、Ｒ^８は、カルボシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ^８は、ヘテロシクリルである。

【0120】

[00104]一般的に上記で、そして本明細書中で定義されるように、Ｒ^９は、水素及びＲ^８から選択され、ここにおいて、Ｒ^８は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^９は、水素である。幾つかの態様において、Ｒ^９はＲ^８であり、ここにおいて、Ｒ^８は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである。幾つかの態様において、Ｒ^９は、アリールである。幾つかの態様において、Ｒ^９は、ヘテロアリールである。幾つかの態様において、Ｒ^９は、カルボシクリルである。幾つかの態様において、Ｒ^９は、ヘテロシクリルである。

【0121】

[00105]一般的に上記で、そして本明細書中で定義されるように、Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１２）、及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１１から選択され、ここにおいて、それぞれのＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１及びＲ^１２は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^１０は、水素から選択される。幾つかの態様において、Ｒ^１０は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである。幾つかの態様において、Ｒ^１０は、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ^９であり、ここにおいて、Ｒ^９は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^１０は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^８であり、ここにおいて、Ｒ^８は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^１０は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１２）であり、ここにおいて、それぞれのＲ^９及びＲ^１２は、独立に上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。幾つかの態様において、Ｒ^１０は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１１であり、ここにおいて、Ｒ^１１は、上記で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

【0122】

[00106]一般的に上記で、そして本明細書中で定義されるように、Ｒ^１１は、非置換の
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル及びＣ_１−Ｃ_４ハロアルキルから選択される。幾つかの態様において、Ｒ^１１は、非置換のＣ_１−Ｃ_４アルキルである。幾つかの態様において、Ｒ^１１は、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキルである。

【0123】

[00107]一般的に上記で、そして本明細書中で定義されるように、Ｒ^１２は、水素、非置換のＣ_１−Ｃ_４アルキル及びＣ_１−Ｃ_４ハロアルキルから選択される。幾つかの態様において、Ｒ^１２は水素である。幾つかの態様において、Ｒ^１２は、非置換のＣ_１−Ｃ_４アルキルである。幾つかの態様において、Ｒ^１２は、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキルである。

【0124】

[00108]他に指摘しない限り、化合物のいずれものアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリル部分は、所望により置換されていてもよい。

【0125】

[00109]本発明の化合物が、安定である化合物に限定されることは当業者によって理解されるものである。−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、又は−ＮＲ^１０−のある種の組合せにより二つのメチレン単位を置換することによって形成されるＲ^４及び／又はＲ^５分子は、形成された化合物が安定でなかった場合、本発明の範囲内ではない。例えば、Ｒ^４及び／又はＲ^５分子が、一つの−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、又は−ＮＲ^１０−に隣接する一つの−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、又は−ＮＲ^１０−を含んでなる化合物は、−ＮＲ^１０−に隣接する−Ｓ（Ｏ）_２−を除き、本発明の範囲内ではない。更に、いずれものＲ^４又はＲ^５は、形成される構造が安定ではない場合、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^ａ）_２−Ｏ−、−Ｎ−Ｃ（Ｒ^ａ）_２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ^ａ）_２−Ｎ−を含んでいてはならない。

【0126】

[00110]他に記述しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性の形態は、本発明の範囲内である。幾つかの態様において、以下の式：

【0127】

【化14】

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【0128】

は、以下の式：

【0129】

【化15】

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【0130】

である。幾つかの態様において、以下の式：

【0131】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0132】

は、以下の式：

【0133】

【化17】

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【0134】

である。幾つかの態様において、以下の式：

【0135】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0136】

は、以下の式：

【0137】

【化19】

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【0138】

である。幾つかの態様において、以下の式：

【0139】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【0140】

は、以下の式：

【0141】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【0142】

である。幾つかの態様において、以下の式：

【0143】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0144】

は、以下の式：

【0145】

【化23】

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【0146】

である。幾つかの態様において、以下の式：

【0147】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【0148】

は、以下の式：

【0149】

【化25】

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【0150】

である。
[00111]ある態様において、式Ｉの化合物は、以下の式：

【0151】

【化26】

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【0152】

ではない。
[00112]式Ｉの化合物のある態様において：
Ｘ^３が＝Ｎ−であり、Ｘ^２が＝Ｃ（ＣＨ_３）−であり、Ｘ^１が＝Ｃ（Ｈ）−であり、そしてＲ^ｘが２−フルオロフェニルである場合；Ｒ^１及びＲ^２は、以下の式：

【0153】

【化27】

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【0154】

を形成するために、それにこれらが結合している原子と一緒に選択されず；
それぞれのＲ^１がメチルであり、Ｚが＝Ｃ（Ｈ）−であり、それぞれのＸ^２及びＸ^３が＝Ｃ（ＣＨ_３）−であり、そしてＸ^１が＝Ｃ（Ｈ）−である場合；
Ｒ^ｘは、非置換のシクロヘキシル、ベンジル、ピリジン−３−イル、又はピリジン−２−イル以外であり；
それぞれのＲ^１がメチルであり、Ｚが＝Ｃ（Ｈ）−であり、Ｘ^３が＝Ｎ−であり、そしてＲ^ｘがフェニル又は４−フルオロフェニルである場合；
Ｘ^１のＲ^３及びＸ^２のＲ^３は、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３を含んでなる環に縮合した非置換のＣ_５−Ｃ_７シクロアルキルを形成するために一緒に選択されず；
Ｘ^１が＝Ｎ−であり、Ｒ^５が水素であり、そして以下の式：

【0155】

【化28】

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【0156】

［式中、“１”は、Ｘ^２に結合する環の部分であり、そして“２”は、Ｘ^３に隣接する環の炭素に結合する環の部分である］
を形成するために、Ｒ^４がＸ^３と一緒に選択される場合；Ｘ^２は、＝Ｃ（シクロプロピル）−、＝Ｃ（Ｃ（ＣＨ_３）_３）−、又は＝Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−以外であり、ここにおいて、シクロプロピルは非置換であり；
Ｘ^２が＝Ｎ−であり、Ｘ^３が＝Ｃ（Ｈ）−であり、それぞれのＲ^１がメチルであり、Ｚが＝Ｃ（Ｈ）であり、そしてＲ^ｘが４−メチルフェニル、非置換のフェニル、又は非置換のベンジルである場合；Ｘ^１は、＝Ｃ（３−メチルフェニル）−、＝Ｃ（３−メトキシフェニル）−、＝Ｃ（フェニル）−、＝Ｃ（４−クロロフェニル）、＝Ｃ（チエン−２−イ
ル）−、又は＝Ｃ（ピリジン−３−イル）以外であり；そして
Ｘ^２が＝Ｎ−であり、Ｘ^１が＝Ｃ（Ｈ）−であり、それぞれのＲ^１がメチルであり、Ｚが＝Ｃ（Ｈ）−であり、そしてＲ^ｘが、ピリジン−２−イル、２，４−ジクロロフェニル又は３−メチルフェニルである場合；Ｘ^３は、＝Ｃ（ＣＨ_３）−、＝Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、又は＝Ｃ（シクロプロピル）−以外であり、
Ｘ^２が＝Ｎ−であり、Ｘ^１が＝Ｃ（ＣＨ_３）−であり、そしてＸ^３が＝Ｃ（ＣＨ_３）−である場合、Ｒ^ｘは、２，４−ジフルオロフェニル又は３−クロロ−４−シアノフェニル以外であり；そして
化合物は、以下の式：

【0157】

【化29】

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【0158】

以外である。
[00113]ある態様において、本発明は、以下の式ＩＩ：

【0159】

【化30】

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【0160】

［式中：
Ａは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ^１ａは、−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル及び−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）から選択され；ここにおいて、Ｒ^１ａは、一つ又はそれより多いフルオロで所望により置換されていてもよ
く；
Ｒ^４ａは、−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、１−置換−ピペリジン−４−イル、一つ又はそれより多いフルオロで所望により置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル、及びテトラヒドロピラニルから選択され；そして
Ｒ^１３は、水素、ハロ、フェニル、ピリジニル、及び−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）から選択される；］
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。

【0161】

[00114]式ＩＩの幾つかの態様において、Ｒ^１ａは、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−ＯＣＨＦ_２、及び−ＣＨ_２ＣＨ_３から選択される。
[00115]式ＩＩの幾つかの態様において、Ｒ^４ａは、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣＨ_３、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、シクロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル、１−（イソブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル、１−（イソプロポキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロエチル）−ピペリジン−４−イル、１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシイソブチル）−ピペリジン−４−イル、１−（ヒドロキシイソプロピルカルボニル）−ピペリジン−４−イル、１−（エトキシカルボニルメチル）−ピペリジン−４−イル、１−（イソプロピルカルボニル）−ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−（メチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル、１−（エチルスルホニル）−ピペリジン−４−イル、１−（イソプロピルスルホニル）−ピペリジン−４−イル、１−（フェニル）−ピペリジン−４−イル、１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル、１−（ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル、及び１−（ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルから選択される。

【0162】

[00116]式ＩＩの幾つかの態様において、Ｒ^１３は、水素、クロロ、フルオロ、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、フェニル、及びピリジン−２−イルから選択される。
[00117]式Ｉ及びＩＩの例示的な化合物を、図１に記載する。幾つかの場合、一つ（又はそれより多い）波型の結合を有する図１の二つ（又はそれより多い）化合物は、正確に同一の構造を有するものである。波型の結合が、未決定の旋光性のキラル中心を表すために、このような化合物は、互いに別個の異なる光学異性体であると理解されるものである。図１は、これらの、同一の描写された構造を有するが、しかし異なった立体化学である二つ又はそれより多い化合物の組を示すために注記される。

【0163】

４．使用、処方及び投与
医薬的に受容可能な組成物
[00118]もう一つの態様によれば、本発明は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその誘導体及び医薬的に受容可能な担体、アジュバント、又はベヒクルを含んでなる組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料又はヒトにおけるヒストンのメチル基調節酵素、又はその変異体を、測定可能な程度に調節するために有効であるようなものである。ある態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料又はヒトにおけるヒストンのメチル基調節酵素、又はその変異体を測定可能な程度に調節するために有効であるようなものである。

【0164】

[00119]ある態様において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。幾つかの態様において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。

【0165】

[00120]用語“患者”は、本明細書中で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
[00121]用語“医薬的に受容可能な担体、アジュバント、又はベヒクル”は、これがそれと共に処方される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント、又はベヒクルを指す。本発明の組成物中に使用することができる医薬的に受容可能な担体、アジュバント、又はベヒクルは、制約されるものではないが、イオン交換物質、アルミナ
、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えばプロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース基剤物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂を含む。

【0166】

[00122]“医薬的に受容可能な誘導体”は、受容者への投与において、本発明の化合物或いはその阻害性的に活性な代謝産物又は残留物を、直接的に又は間接的にのいずれかで提供することが可能である本発明の化合物のいずれもの非毒性の塩、エステル、エステル又は他の誘導体の塩を意味する。

【0167】

[00123]本発明の組成物は、経口的、非経口的、吸入噴霧により、局所的、直腸的、鼻腔的、頬側的、膣的に又は移植されたリザバー経由で投与することができる。用語“非経口”は、本明細書中で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口的、腹腔内的又は静脈内的に投与される。本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性又は油性懸濁液であることができる。これらの懸濁液は、適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当技術において既知の技術によって処方することができる。滅菌注射用製剤は、更に非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような滅菌注射用溶液又は懸濁液であることもできる。受容可能なベヒクル及び溶媒の中で、使用することができるものは、水、リンゲル溶液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌固定油は、溶媒又は懸濁用媒体として好都合に使用される。

【0168】

[00124]この目的のために、合成のモノ−又はジ−グリセリドを含む、いずれもの無菌の固定油を使用することができる。脂肪酸、例えば、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体は、天然の医薬的に受容可能な油、例えばオリーブ油又はひまし油であるために、特にそのポリオキシエチル化変種は、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、更に長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えば、乳剤及び懸濁剤を含む医薬的に受容可能な剤形の形成において普通に使用される、カルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤を含有することができる。他の普通に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及び医薬的に受容可能な固体、液体、又は他の剤形の製造において普通に使用される他の乳化剤或いは生体利用性向上剤も、更に処方の目的のために使用することができる。

【0169】

[00125]本発明の医薬的に受容可能な組成物は、制約されるものではないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むいずれもの経口的に受容可能な剤形で、経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、普通に使用される担体は、ラクトース及びコーンスターチを含む。潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムも、典型的には更に加えられる。カプセルの形態の経口投与のために、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。経口使用のために水性懸濁液が要求される場合、活性成分は、乳化及び懸濁剤と混合される。所望する場合、若干の甘味、芳香又は着色剤も更に加えることができる。

【0170】

[00126]別の方法として、本発明の医薬的に受容可能な組成物は、直腸投与のための座薬の形態で投与することができる。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、しかし直腸温度では液体であり、そして従って直腸で融解して、薬物を放出するものである適した非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質は、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールを含む。

【0171】

[00127]本発明の医薬的に受容可能な組成物は、更に、特に治療の標的が、眼、皮膚、又は下部腸管の疾病を含む局所適用によって容易に接近可能である場所又は器官を含む場合、局所的に投与することができる。適した局所製剤は、それぞれのこれらの場所及び器官のために容易に調製される。

【0172】

[00128]下部腸管のための局所適用は、直腸の座薬製剤（上記参照）で、又は適した浣腸製剤で行うことができる。局所的経皮貼布も、更に使用することができる。
[00129]局所適用のために、提供される医薬的に受容可能な組成物は、一つ又はそれより多い担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する、適した軟膏中に処方することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体は、制約されるものではないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化用ワックス及び水を含む。別の方法として、提供される医薬的に受容可能な組成物は、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する適したローション又はクリーム中に処方することができる。適した担体は、制約されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含む。

【0173】

[00130]眼科使用のために、提供される医薬的に受容可能な組成物は、等張のｐＨ調節済み滅菌生理食塩水中のマイクロ化懸濁液として、又は好ましくは、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムを伴うか又は伴わないのいずれかの、等張のｐＨ調節済みの滅菌生理食塩水中の溶液として処方することができる。別の方法として、眼科使用のために、医薬的に受容可能な組成物は、軟膏、例えばワセリン中に処方することができる。

【0174】

[00131]本発明の医薬的に受容可能な組成物は、更に、鼻腔用エアゾール又は吸入によって投与することもできる。このような組成物は、医薬製剤の技術において公知の技術によって調製され、そしてベンジルアルコール又は他の適した保存剤、生体利用性を向上するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の慣用的な可溶化又は分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。

【0175】

[00132]最も好ましくは、本発明の医薬的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。このような製剤は、食物を伴い又は伴わずに投与することができる。幾つかの態様において、本発明の医薬的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の態様において、本発明の医薬的に受容可能な組成物は、食物を伴って投与される。

【0176】

[00133]単一の剤形の組成物を製造するために担体物質と混合することができる本発明の化合物の量は、治療される宿主及び投与の特定の様式によって変化するものである。好ましくは、提供される組成物は、０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量の阻害剤が、これらの組成物を受領する患者に投与することができるように処方されなければならない。

【0177】

[00134]いずれもの特定の患者のための具体的な投与量及び治療計画が、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、及び治療する医師の判断、並びに治療される特定の疾病の重篤度を含む各種の因子に依存するものであることは理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、更に組成物中の特定の化合物にも依存するものである。

【0178】

化合物及び医薬的に受容可能な組成物の使用
[00135]本明細書中に記載される化合物及び組成物は、一般的に、エピジェネティックの制御に関係する一つ又はそれより多い酵素の活性の調節のために有用である。

【0179】

[00136]エピジェネティックは、根底にあるＤＮＡ配列の変化以外の機構によって起こされる遺伝子発現の遺伝的変化の研究である。エピジェネティックの制御において役割を演じる分子機構は、ＤＮＡメチル化及びクロマチン／ヒストン修飾を含む。ヒストンのメチル化は、特に、多くのエピジェネティック現象において重要である。

【0180】

[00137]核ＤＮＡ及びヒストンタンパク質の組織化された構築物であるクロマチンは、転写、複製、ＤＮＡ損傷修復及び細胞周期による進行の制御を含む、多数の重要な核過程のための基本である。多くの因子、例えば、クロマチン修飾酵素は、クロマチンの動的平衡を維持することにおいて重要な役割を演じていることが確認されている（Ｍａｒｇｕｅｒｏｎ，ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．１５：１６３−１７６）。

【0181】

[00138]ヒストンは、クロマチンの主要なタンパク質成分である。これらは、その周り
にＤＮＡが巻き付くスプールとして作用し、そしてこれらは、遺伝子制御において役割を演じている。二つのスーパークラス：コアヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４）及びリンカーヒストン（Ｈ１及びＨ５）に組織された合計６個のヒストンのクラス（Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４，及びＨ５）が存在する。クロマチンの基本単位は、ヌクレオソームであり、これは、それぞれのコアヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４の二つのコピーからなるヒストンオクタマーの周りを包む約１４７個の塩基対のＤＮＡからなる（Ｌｕｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ ３８９：２５１−２６０）。

【0182】

[00139]ヒストン、特にヒストンＨ３及びＨ４のアミノ末端、並びにヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ及びＨ１のアミノ並びにカルボキシ末端の残基は、アセチル化、メチル化、リン酸化、リボシル化、ＳＵＭＯ化、ユビキチン化、シトルリン化、脱イミン化、及びビオチニル化を含む各種の翻訳後修飾に対して感受性である。ヒストンＨ２Ａ及びＨ３のコアも、更に修飾することができる。ヒストンの修飾は、多様な生物学的過程、例えば遺伝子制御、ＤＮＡ修復、及び染色体凝縮に不可欠である。

【0183】

[00140]本開示は、ヒストンのメチル基調節酵素の活性を調節するための化合物及び組成物を提供する。ヒストンのメチル基調節酵素は、細胞及び発生過程の重要な調節物質である。ヒストンのメチル基調節酵素は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ又はヒストンデメチラーゼのいずれかとして特徴づけることができる。ヒストンデメチラーゼ酵素は、メチル化された残基への結合を仲介するモジュールを有する。例えば、多重デメチラーゼは、Ｔｕｄｏｒドメイン（例えばＪＭＪＤ２Ｃ／ＧＡＳＣ１）又はＰＨＤドメイン（例えばＪＡＲＩＤ１Ｃ／ＳＭＣＸ，ＰＨＦ８）を含有する。

【0184】

[00141]多くのヒストンメチルトランスフェラーゼのリシン特異性は、特徴づけられている。例えば、ＳＥＴ７／９、ＳＭＹＤ３、及びＭＬＬ１−５は、Ｈ３Ｋ４に対して特異的である。ＳＵＶ３９Ｈ１、ＤＩＭ−５、及びＧ９ａは、Ｈ３Ｋ９に対して特異的である。ＳＥＴ８は、Ｈ４Ｋ２０に対して特異的である。

【0185】

[00142]ＤＯＴ１は、ヒストンメチラーゼを含有する非ＳＥＴドメインの例である。ＤＯＴ１は、リシン７９のＨ３をメチル化する。
[00143]ヒストンメチラーゼが転写活性、クロマチン構造、及び遺伝子発現抑制を制御することが示されたと同様に、デメチラーゼが、更にこれが遺伝子発現にも影響することが発見されている。ＬＳＤ１は、特徴づけられるべき最初のヒストンのリシンデメチラーゼであった。この酵素は、ＦＡＤ依存性アミンオキシダーゼに対する相同性を示し、そして神経細胞遺伝子の転写共役制御因子として作用する（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ
１１９：９４１−９５３，２００４）。ＪＨＤＭ１（又はＫＤＭ２）、ＪＨＤＭ２（又はＫＤＭ３）、ＪＭＪＤ２（又はＫＤＭ４）、ＪＡＲＩＤ（又はＫＤＭ５）、ＪＭＪＤ３（又はＫＤＭ６）、及びＪＭＪＤ６ファミリー（Ｌａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０（３）：３１６−３２５，２００８）を含む、別個のデメチラーゼファミリーを規定する、更なるデメチラーゼが発見されている。

【0186】

[00144]デメチラーゼは、基質配列内の特異的なリシン残基に対して作用し、そして所定の残基上に存在するメチル化の程度間を識別する。例えば、ＬＳＤ１は、Ｈ３Ｋ４からモノ又はジメチル基を除去する。ＪＡＲＩＤ１Ａ−Ｄファミリーのメンバーは、Ｈ３Ｋ４からトリメチル基を除去する。ＵＴＸ及びＪＭＪＤ３は、ＥＺＨ２メチラーゼ活性の効果に対抗してＨ３Ｋ２７を脱メチルする。他のデメチラーゼの基質特異性は、特徴づけられている（Ｓｈｉ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．８：８２９−８３３，２００７を参照されたい）。

【0187】

[00145]ヒストンメチラーゼの一つのクラスは、ドメイン、Ｓｕ（ｖａｒ）３−９、ｚｅｓｔｅのエンハンサー［Ｅ（Ｚ）］、及びトライソラクスを共有するタンパク質から命名されたＳＥＴドメインの存在によって特徴づけられる。ＳＥＴドメインは、約１３０個のアミノ酸を含む。ＳＥＴドメインを含有するメチラーゼファミリーは、ＳＵＶ３９Ｈ１、ＳＥＴ１、ＳＥＴ２、ＥＺＨ２、ＲＩＺ１、ＳＭＹＤ３、ＳＵＶ４−２０Ｈ１、ＳＥＴ７／９、及びＰＲ−ＳＥＴ７／ＳＥＴ８ファミリーを含む（Ｄｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．６：２２７，２００５中で概説）。ファミリーのメンバーは
、典型的にはＳＥＴドメインの近傍及びその中に類似の配列モチーフを含む。ヒトのゲノムは、５０個を超えるＳＥＴドメインを含有するヒストンタンパク質メチラーゼをコードし、これらのいずれもは、本明細書中に記載されるアッセイ中で使用することができる。

【0188】

[00146]ＥＺＨ２は、ヒトのＳＥＴドメインを含有するメチラーゼの例である。ＥＺＨ２は、ＥＥＤ（胚性外肺葉発生）及びＳＵＺ１２（ｚｅｓｔｅ１２ホモログの抑制因子）と結合して、ＰＲＣ２（ポリコーム群抑制複合体２）として知られる、リシン２７においてヒストンＨ３をトリメチル化する能力を有する複合体を形成する（Ｃａｏ ａｎｄ Ｚｈａｎｇ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ １５：５７−６７，２００４）。ＰＲＣ２複合体は、更にＲＢＡＰ４６及びＲＢＡＰ４８サブユニットを含むこともできる。

【0189】

[00147]ＥＺＨ２の発癌性活性は、多くの研究によって示されている。細胞株の実験において、ＥＺＨ２の過剰発現は、細胞の浸潤、軟質寒天中の増殖、及び運動性を誘発し、一方、ＥＺＨ２のノックダウンは、細胞の増殖及び細胞の浸潤を阻害する（Ｋｌｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １００：１１６０６−１１６１１；Ｖａｒａｍｂａｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，（２００２），“Ｔｈｅ ｐｏｌｙｃｏｍｂ ｇｒｏｕｐ ｐｒｏｔｅｉｎ ＥＺＨ２ ｉｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ，”Ｎａｔｕｒｅ ４１９，６２４−６２９）。ＥＺＨ２が、特にＥ−カドヘリン、ＤＡＢ２ＩＰ及びＲＵＮＸ３を含む幾つかの腫瘍抑制因子の発現を抑圧することが示されている。異種移植モデルにおいて、ＥＺＨ２ノックダウンは、腫瘍の成長及び転移を阻害する。最近になって、マウスモデルにおけるＥＺＨ２の下方調節が、前立腺癌の転移を遮断することが示されれている（Ｍｉｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎ ｏｎｃｏｇｅｎｅ−ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｃａｓｃａｄｅ ｄｒｉｖｅｓ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐｒｏｓｔａｔｅ
ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｌｙ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｒａｓ ａｎｄ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ−ｋａｐｐａＢ，”Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１０ Ｍａｒ；１６（３）：２８６−９４）。ＥＺＨ２の過剰発現は、ある種の癌、例えば乳癌の攻撃性に関係する（Ｋｌｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １００：１１６０６−１１６１１，２００３）。最近の研究は、更に、前立腺癌に特異的な発癌性融合遺伝子ＴＭＰＲＳＳ２−ＥＲＧが、ＥＺＨ２の直接的活性化による抑圧的エピジェネティックプログラムを誘発することを示唆する（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｎｅｔｗｏｒｋ ｏｆ Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｐｏｌｙｃｏｍｂ，ａｎｄ ＴＭＰＲＳＳ２−ＥＲＧ Ｇｅｎｅ Ｆｕｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，”Ｃａｎｃｅｒ
Ｃｅｌｌ．２０１０ Ｍａｙ １８；１７（５）：４４３−４５４）。

【0190】

[00148]幾つかの態様において、本発明の化合物は、エピジェネティック制御に関係する一つ又はそれより多い酵素の活性を調節する。幾つかの態様において、本発明の化合物は、ヒストンメチル基調節酵素、又はその変異体の活性を調節する。幾つかの態様において、本発明の化合物は、ＥＺＨ２活性を調節する。幾つかの態様において、本発明の化合物は、ＥＺＨ２の活性を下方制御又は抑制する。幾つかの態様において、本発明の化合物は、ＥＺＨ２活性のアンタゴニストである。

【0191】

[00149]幾つかの態様において、本発明の化合物及び組成物は、ヒストンメチル基調節酵素に関係する疾病及び／又は疾患の治療において有用である。従って、幾つかの態様において、本発明は、ヒストンメチル基調節酵素に関係する疾病及び／又は疾患を調節する方法を提供する。幾つかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は組成物を投与する工程を含んでなる、ヒストンメチル基調節酵素に関係する疾病及び／又は疾患に罹った患者を治療する方法を提供する。

【0192】

[00150]幾つかの態様において、本発明の化合物及び組成物は、ＥＺＨ２の過剰発現に関係する疾病及び／又は疾患の治療において有用である。幾つかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は組成物を投与する工程を含んでなる、ＥＺＨ２の過剰発現に関係する疾病及び／又は疾患に罹った患者を治療する方法を提供する。幾つかの態様において、上記の方法は、患者がＥＺＨ２を過剰発現しているか否かを決定する予備的な工程を更に
含んでなる。

【0193】

[00151]幾つかの態様において、本発明の化合物及び組成物は、細胞増殖に関係する疾病及び／又は疾患の治療において有用である。幾つかの態様において、本発明の化合物及び組成物は、細胞周期又はＤＮＡ修復の誤制御に関係する疾病及び／又は疾患の治療において有用である。幾つかの態様において、本発明の化合物及び組成物は、癌の治療において有用である。癌の例示的な種類は、乳癌、前立腺癌、大腸癌、腎細胞癌、多形神経膠芽腫、膀胱癌、黒色腫、気管支癌、リンパ腫及び肝臓癌を含む。

【0194】

[00152]ＥＺＨ２欠損、ミスセンス及びフレームシフト変異の研究は、ＥＺＨ２が、血液性疾患、例えば骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び骨髄悪性腫瘍の腫瘍抑制因子として機能することを示唆する（Ｅｒｎｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．２０１０ Ａｕｇ；４２（８）：７２２−６；Ｎｉｋｏｌｏｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．２０１０ Ａｕｇ；４２（８）：６６５−７）。従って、幾つかの態様において、本発明の化合物及び組成物は、ＥＺＨ２の変異体の形態の存在に関係する疾病及び／又は疾患の治療において有用である。幾つかの態様において、本発明の化合物及び組成物は、Ｙ６４１Ｎ ＥＺＨ２の変異体の形態の存在に関係する疾病及び／又は疾患の治療において有用である。幾つかの態様において、ＥＺＨ２の変異体の形態の存在に関係する疾病及び／又は疾患は、ヒトＢ細胞リンパ腫である。幾つかの態様において、Ｙ６４１Ｎ ＥＺＨ２の存在に関係する疾病及び／又は疾患は、濾胞性リンパ腫又は瀰漫性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。幾つかの態様において、本発明の化合物又は組成物は、血液性疾患、例えば骨髄異形成症候群、白血病、貧血及び血球減少症の治療において有用である。Ｓｎｅｅｒｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ
ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ ｐｌｕｓ ｍｕｔａｎｔ ＥＺＨ２ ｄｒｉｖｅ ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｈｙｐｅｒｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｙｓｉｎｅ
２７ ｏｎ ｈｉｓｔｏｎｅ Ｈ３（Ｈ３Ｋ２７）ｉｎ ｈｕｍａｎ Ｂ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ，”Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＰＮＡＳ Ｅａｒｌｙ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ ｏｎ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １５，２０１０。

【0195】

[00153]幾つかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は組成物の投与の工程を含んでなる、患者のＥＺＨ２の活性を減少する方法を提供する。幾つかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は組成物の投与の工程を含んでなる、患者の野生型ＥＺＨ２の活性を減少する方法を提供する。幾つかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は組成物の投与の工程を含んでなる、患者のＥＺＨ２の変異体の形態の活性を減少する方法を提供する。幾つかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は組成物の投与の工程を含んでなる、患者のＥＺＨ２の変異体の形態の活性を減少する方法を提供し、ここにおいて、ＥＺＨ２の変異体の形態は、Ｙ６４１Ｎ ＥＺＨ２である。幾つかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は組成物の投与の工程を含んでなる、ＥＺＨ２に関係する疾病及び／又は疾患に罹った患者を治療する方法を提供する。幾つかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は組成物の投与の工程を含んでなる、野生型ＥＺＨ２に関係する疾病及び／又は疾患に罹った患者を治療する方法を提供する。幾つかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は組成物の投与の工程を含んでなる、ＥＺＨ２の変異体の形態に関係する疾病及び／又は疾患に罹った患者を治療する方法を提供する。幾つかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は組成物の投与の工程を含んでなる、ＥＺＨ２の変異体の形態に関係する疾病及び／又は疾患に罹った患者を治療する方法を提供し、ここにおいて、ＥＺＨ２の変異体の形態は、Ｙ６４１Ｎ ＥＺＨ２である。幾つかの態様において、上記の方法は、患者がＥＺＨ２の変異体の形態、例えばＹ６４１Ｎ ＥＺＨ２を発現しているか否かを決定する予備的な工程を更に含んでなる。幾つかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は組成物の投与の工程を含んでなる、それを必要とする患者のＥＺＨ２の変異体の形態、例えばＹ６４１Ｎ ＥＺＨ２の活性を減少する方法を提供する。幾つかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物又は組成物の投与の工程を含んでなる、ＥＺＨ２の変異
体の形態に関係する疾病及び／又は疾患に罹った患者を治療する方法を提供する。幾つかの態様において、上記の方法は、患者がＥＺＨ２の変異体の形態、例えばＹ６４１Ｎ ＥＺＨ２を発現しているか否かを決定する予備的な工程を更に含んでなる。幾つかの態様において、この決定は、患者が、ＥＺＨ２の変異体の形態を発現していないことが知られた患者と比較して、ヒストンＨ３のＬｙｓ−２７特異的なトリメチル化（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）の増加したレベルを有するか否かを決定することによって行われる。

【0196】

均等物
[00154]以下の代表的な実施例は、本発明を例示することを援助することを意図し、そして本発明の範囲を制限することを意図せず、又はこれらは、そのように解釈されるべきではない。実際に、本明細書中に示され、そして記載されたものに加えて、本発明及びその多くの更なる態様の各種の改変は、以下の実施例及び本明細書中に引用される化学的及び特許的文献に対する言及を含む全ての本文書の内容から、当業者にとって明白となるものである。これらの引用された参考文献の内容は、最先端の技術を例示することを援助するために、本明細書中に参考文献として援用されることは、更に認識されるべきである。

【0197】

[00155]本明細書中に記載される化合物の調製のために、逆相ＨＰＬＣが化合物を精製するために使用される場合、化合物は、酸付加塩として存在することができることは認識されるものである。幾つかの態様において、化合物は、ギ酸、或いはモノ−、ジ−、又はトリ−フルオロ酢酸塩として存在することができる。

【0198】

[00156]本発明が、本明細書中に記載される個々の化合物を意図することは、更に認識されるものである。例示される個々の化合物が、塩、例えばトリフルオロ酢酸塩として単離及び／又は特徴付けされる場合、本発明は、塩の遊離塩基、並びに遊離塩基の他の医薬的に受容可能な塩を意図している。

【0199】

[00157]以下の実施例は、重要な更なる情報、例証及び指針を含み、これは、本発明の実施のために、その各種の態様及びその均等物に適合することができる。

【実施例】

【0200】

[00158]以下の実施例に描写するように、ある例示的態様において、化合物は、以下の一般的方法によって調製される。合成方法及びスキームが、本発明のある種の化合物の合成を描写するが、以下の方法及び当業者にとって既知の他の方法を、全ての化合物、並びにそれぞれのこれらの化合物のサブクラス及び化学種に、本明細書中に記載されるように適用することができることは認識されるものである。

【0201】

[00159]他に注記しない限り、全ての溶媒、化学薬品、及び試薬は、商業的に入手し、そして精製せずに使用した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ_３、ｄ_６−ＤＭＳＯ、ＣＤ_３ＯＤ、又はｄ_６−アセトン中で、２５℃で３００ＭＨｚのＯＸＦＯＲＤ（Ｖａｒｉａｎ）で、内部標準としてのＴＭＳに対して報告される化学シフト（δ、ｐｐｍ）により得た。ＨＰＬＣ−ＭＳクロマトグラム及びスペクトルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−ＭＳ−２０２０装置により得た。キラル分析及び精製は、Ｙｉｌｉｔｅ Ｐ２７０により得た。

【0202】

[00160]実施例１． Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（化合物１００）の合成。

【0203】

【化31】

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【0204】

[00161]３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の、無水のジク
ロロメタン（５ｍＬ）中の混合物を、室温で１５時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、そして固体を水（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）で順次洗浄して、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドを、白色の固体（４０ｍｇ、２６％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３３６．１６；実測値３３６。

【0205】

[00162]実施例２． Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１３５）の合成。

【0206】

【化32】

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【0207】

[00163]３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１９６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（３１９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の、無水のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で１５時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、そして固体を水（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）で順次洗浄して、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミドを、白色の固体（７８ｍｇ、２８％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４３５．１３；実測値４３５。

【0208】

[00164]実施例３． （Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（化合物１０６）及び（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（化合物１０５）の合成。

【0209】

【化33】

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【0210】

[00165]３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの合成。

【0211】

【化34】

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【0212】

[00166]３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、メタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、塩化チオニル（５．７３ｇ、４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１２時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発した。残渣に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、そして混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した
。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（０．８ｇ、５７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。

【0213】

[00167]３−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル及び５−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの合成。

【0214】

【化35】

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【0215】

[00168]３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の溶液に、（１−ブロモエチル）ベンゼン（０．３７ｇ、２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５５ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で撹拌し、そして１２時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣を、ＣＸＴＨ（カラム：Ｄｓｉｓｏｌ、１０μＭ、Ｃ１８、２５０ｍｍ×５０ｍｍ；移動相：アセトニトリル（０．１％ギ酸）−水（０．１％ギ酸）、８０分で３０％から７０％までのアセトニトリル；オーブン：２０℃；流速：５０ｍｌ／分、波長：２１４ｎｍ）によって精製して、３−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（９０ｍｇ、１９％）及び５−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（８０ｍｇ、１６％）を得た。生成物を、次の反応で直接使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２４４．１２；実測値２４４。

【0216】

[00169]３−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成。

【0217】

【化36】

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【0218】

[00170]３−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（５７．１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を、２０℃で４時間撹拌した。混合物を濃塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、そして次いで酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、３−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を、白色の固体（６０ｍｇ、７０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １２．２４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．１７（ｍ，５Ｈ），５．６７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

【0219】

[00171]Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成。

【0220】

【化37】

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【0221】

[00172]３−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。そして次いで、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−オール（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物に、水（１０ｍｌ）を加え、そして混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドを、白色の固体（５６ｍｇ、５８％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３６４．１９；実測値３６４．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １１．４６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１３（ｍ，５Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0222】

[00173]（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（化合物１０６）及び（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（化合物１０５）の合成。

【0223】

【化38】

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【0224】

[00174]Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドを、キラルＨＰＬＣ（条件：カラムＡＤ−Ｈ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ×５μｍ）、ヘキサン：エタノール（０．２％ＤＥＡ）＝５０：５０、流量：１３ｍｌ／分）によって分離した。Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの二つの異性体が得られたが、しかし絶対的立体化学は決定されなかった。保持時間は、キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーにおいて、９．５５２分（“ピーク１”；化合物１０５）及び１５．５０５分（“ピーク２”；化合物１０６）であった。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３６４．１９；実測値３６４．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １１．４６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１３（ｍ，５Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0225】

[00175]実施例４． （Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（化合物１０７）及び（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（化合物１０８）の合成。

【0226】

【化39】

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【0227】

[00176]５−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成。

【0228】

【化40】

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【0229】

[00177]５−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（５７．１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を、２０℃で４時間撹拌した。混合物を濃塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、そして次いで酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、５−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を、白色の固体（４９ｍｇ、６２％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １２．１６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．５５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

【0230】

[00178]Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成。

【0231】

【化41】

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【0232】

[00179]５−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。次いで３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−オール（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物に、水（１０ｍｌ）を加え、そして混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドを、白色の固体（４３ｍｇ、５６％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３６４．１９；実測値３
６４．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １１．４６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

【0233】

[00180]（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（化合物１０７）及び（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（化合物１０８）の合成。

【0234】

【化42】

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【0235】

[00181]Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドを、キラルＨＰＬＣ（条件：カラムＡＤ−Ｈ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ×５μｍ）、ヘキサン：エタノール（０．２％ＤＥＡ）＝５０：５０、流量：１３ｍｌ／分）によって分離した。Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの二つの異性体が得られたが、しかし絶対的立体化学は決定されなかった。保持時間は、キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによって、６．５７４分（“ピーク１”；化合物１０７）及び７．９７４分（“ピーク２”；化合物１０８）であった。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３６４．１９；実測値３６４．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ
１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

【0236】

[00182]実施例５． Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１−（１−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（化合物１０９）の合成。

【0237】

【化43】

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【0238】

[00183]３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの合成。

【0239】

【化44】

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【0240】

[00184]３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、メタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、塩化チオニル（５．７３ｇ、４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１２時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発した。残渣に、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液を加え、そして混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥した。混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（０．８ｇ、５７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。

【0241】

[00185]１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの合成。

【0242】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【0243】

[00186]３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（０．３４ｇ、２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５５ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で撹拌し、そして１２時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣を、ＣＸＴＨ（カラム：Ｄｓｉｓｏｌ、１０μＭ、Ｃ１８、２５０ｍｍ×５０ｍｍ；移動相：アセトニトリル（０．１％ギ酸）−水（０．１％ギ酸）、８０分で３０％から７０％までのアセトニトリル；オーブン：２０℃；流速：５０ｍｌ／分、波長：２１４ｎｍ）によって精製して、粗製の１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、４２％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２３０．１１；実測値２３０。

【0244】

[00187]１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成。

【0245】

【化46】

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【0246】

[00188]１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１１１ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物を、２０℃で４時間撹拌した。混合物を濃塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、そして次いで酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そしてキラルＨＰＬＣ（条件：カラムＡＤ−Ｈ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ×５μｍ）、ヘキサン：エタノール（０．２％ＤＥＡ）＝５０：５０、流量：１３ｍｌ／分）によって分離して、１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ、４０％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２１６．０９；実測値２１６。

【0247】

[00189]１−ベンジル−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（化合物１０９）の合成。

【0248】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【0249】

[00190]１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７ｍｇ、
０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−オール（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物に、水（１０ｍｌ）を加え、そして混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、１−ベンジル−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドを、白色の固体（３５ｍｇ、２９％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３５０．１７；実測値３５０．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １１．４６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。

【0250】

[00191]実施例６． Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（化合物１１０）の合成。

【0251】

【化48】

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【0252】

[00192]５−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルの合成。

【0253】

【化49】

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【0254】

[00193]３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（０．３７ｇ、２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５５ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣を、ＣＸＴＨ（カラム：Ｄｓｉｓｏｌ、１０μＭ、Ｃ１８、２５０ｍｍ×５０ｍｍ；移動相：アセトニトリル（０．１％ギ酸）−水（０．１％ギ酸）、８０分で３０％から７０％までのアセトニトリル；オーブン：２０℃；流速：５０ｍｌ／分、波長：２１４ｎｍ）によって精製して、粗製の５−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１７７ｍｇ、３６％）を得た。生成物を、次の工程で直接使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２４４．１２；実測値２４４。

【0255】

[00194]５−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成。

【0256】

【化50】

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【0257】

[00195]５−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（１７７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１１１ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を、２０℃で４時間撹拌した。混合物を濃塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、そして次いで酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そしてＨＰＬＣ（条件：カラムＡＤ−Ｈ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ×５μｍ）、ヘキサン：エタノール（０．２％ＤＥＡ）＝５０：５０、流量：１３ｍｌ／分）によって分離して、５−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、３６％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２３０．１１；実測値２３０。

【0258】

[00196]Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（化合物１１０）の合成。

【0259】

【化51】

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【0260】

[00197]５−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−オール（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物に、水（１０ｍｌ）を加え、そして混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドを、白色の固体（３０ｍｇ、３１％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３６４．１９；実測値３６４．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １１．４７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．１８（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。

【0261】

[00198]実施例７． Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１１１）、（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）２−メチル−１−（１−フェニルエチル）１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１３７）及び（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）２−メチル−１−１−フェニルエチル）１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１３６）の合成。

【0262】

【化52】

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【0263】

[00199]２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルの合成。

【0264】

【化53】

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【0265】

[00200]ジメチルスルホキシド及び水の混合した溶液（２０ｍＬ）に、２−ヨードベンゼンアミン（３．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、３−オキソブタン酸エチル（２．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（０．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で９時間、窒素ガスの雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を真空中で濃縮し、そして次いで残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルを、明るい黄色の固体（０．４２ｇ、１５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１２−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１６（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

【0266】

[00201]２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルの合成。

【0267】

【化54】

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【0268】

[00202]２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（４７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の混合物を、室温で０．５時間撹拌し、そして次いで（１−ブロモエチル）ベンゼン（３６１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、そして濃縮して、残渣を得た。残渣を、クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル（３４０ｍｇ、５６％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３０７．１６；実測値３０７。

【0269】

[00203]２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン
酸の合成。

【0270】

【化55】

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【0271】

[00204]メタノール及び水の混合された溶液（４ｍＬ）に、２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（５４６ｍｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌しながら４時間還流した。反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣に、水（１０ｍＬ）を加え、そして混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮して、粗製の生成物２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）⁻ｍ／ｚ：計算値２７９．１３；実測値２７９。

【0272】

[00205]Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１１１）の合成。

【0273】

【化56】

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【0274】

[00206]２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の、無水のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（１２４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−オール（９８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を混合し、そして濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、化合物Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミドを、オフホワイト色の固体（１３０ｍｇ、５９％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４１３．２１；実測値４１３． ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ： １１．５９（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−６．８９（ｍ，４Ｈ），５．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0275】

[00207]（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）２−メチル−１−１−フェニルエチル）１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１３７）及び（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）２−メチル−１−１−フェニルエチル）１Ｈ−インドール
−３−カルボキシアミド（化合物１３６）の合成。

【0276】

【化57】

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【0277】

[00208]Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）２−メチル−１−１−フェニルエチル）１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ×５ｕｍ）、ヘキサン：エタノール（０．２％ＤＥＡ）＝５０：５０、流量：１３ｍｌ／分）によって分離し、次いで（Ｒ又はＳ）Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）２−メチル−１−１−フェニルエチル）１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（３０ｍｇ、２３％）及び（Ｓ又はＲ）Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）２−メチル−１−１−フェニルエチル）１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（３０ｍｇ、２３％）を得た。キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーにおける保持時間は、それぞれ８．０３０分（“ピーク１”；化合物１３７）及び１４．１２６分（“ピーク２”；化合物１３６）であった。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４１３．２１；実測値４１３．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ：１１．５９（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−６．８９（ｍ，４Ｈ），５．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0278】

[00209]実施例８． Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾル−３−カルボキシアミド（化合物１１２）の合成。

【0279】

【化58】

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【0280】

[00210]１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルの合成。

【0281】

【化59】

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【0282】

[00211]１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の、メタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、塩化チオニル（１５ｍＬ）を０℃で滴下により加えた。添加後、混合物を還流まで加熱し、そしてその温度で１．５時間維持した。次いで反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣に、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を加え、そして次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、そして無水の硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルを、白色の固体（５．１ｇ、９４％）として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １３．９１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。

【0283】

[00212]１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルの合成。

【0284】

【化60】

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【0285】

[00213]１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の、アセトン（５０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及び（１−ブロモエチル）ベンゼン（２．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１２時間還流した。反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣に水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、二つの異性体を得た。

【0286】

白色の固体としての１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（２．３ｇ、７３％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２８０．３２；実測値２８０．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．１６（ｍ，６Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，３Ｈ）。

【0287】

白色の固体としての２−（１−フェニルエチル）−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（０．９ｇ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２８０．３２；実測値２８０．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．１８（ｍ，７Ｈ），７．１３−６．８２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。

【0288】

[00214]１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の合成。

【0289】

【化61】

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【0290】

[00215]水酸化リチウム一水和物（０．６８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の混合された溶液に、１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（２．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で１２時間撹拌した。次いで有機溶媒を減圧下で除去した。残渣に、１Ｎの塩酸水溶液を加えて、ｐＨを３−４に調節し、そして次いで混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１．３ｇ、６０％）を、白色の固体として得て、これを次の工程で直接使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２６６．２９；実測値２６６。

【0291】

[00216]Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−
１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾル−３−カルボキシアミド（化合物１１２）の合成。

【0292】

【化62】

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【0293】

[00217]１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の、無水のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、そして３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−オール（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、そして混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾル−３−カルボキシアミド（７０ｍｇ、１８％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４００．４７；実測値４００．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １１．５９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．０６（ｍ，６Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．３７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0294】

[00218]実施例９． Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−１−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１１３）の合成。

【0295】

【化63】

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【0296】

[00219]２−（２−ブロモフェニル）酢酸メチルの合成。

【0297】

【化64】

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【0298】

[00220]ｏ−ブロモフェニル酢酸（５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（４０ｍＬ）中の濃硫酸（１ｍＬ）を含有する溶液を、環流で時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を混合し、水（２０ｍＬ×２）、飽和重炭酸溶液（４０ｍＬ×２）及び食塩水で
連続して洗浄した。そして次いで、有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、２−（２−ブロモフェニル）酢酸メチルを、淡黄色の液体（５．２ｇ、９８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。

【0299】

[00221]２−（２−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシアクリル酸エチルの合成。

【0300】

【化65】

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【0301】

[00222] ２−（２−ブロモフェニル）酢酸メチル（５．２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のギ酸エチル（４０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、粉末の水素化ナトリウム（１００％、２．１８ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）を、１０−１５℃で、１時間の時間をかけて分割して加えた。混合物を更に１時間撹拌した時点で、反応を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、そして二層を分離した。水層を１０％の塩酸水溶液で酸性化し、そして次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、そして水（２×２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×４０ｍＬ）及び食塩水で、順次洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、２−（２−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシアクリル酸エチルを、ピンク色の油状物（５．３３ｇ、８７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−６．９８（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0302】

[00223]３−（ｏ−トルイジノ）−２−（２−ブロモフェニル）アクリル酸エチルの合成。

【0303】

【化66】

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【0304】

[00224]２−（２−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシアクリル酸エチル（１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ｏ−トルイジン（０．４１６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をシリンジにより室温で加えた。１８時間、同じ温度で撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して、３−（ｏ−トルイジノ）−２−（２−ブロモフェニル）アクリル酸エチルの粗製の生成物（１．３２６ｇ、９５％）を得て、これを更なる精製を行わずに次の工程で使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３５９．０５；実測値３５９。

【0305】

[00225]１−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルの合成。

【0306】

【化67】

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【0307】

[00226]３−（ｏ−トルイジノ）−２−（２−ブロモフェニル）アクリル酸エチル（１．３２６ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、リン
酸カリウム（１．６５２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）の混合物を、７５−８０℃の窒素ガスの雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させた。溶媒を減圧下で除去した。水（１６ｍＬ）を残渣に加え、そして混合物を酢酸エチル（８ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）によって精製して、純粋な１−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルを、淡黄色の固体（０．７８９ｇ、７７％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２７９．１３；実測値２７９．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．１１（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0308】

[00227]１−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の合成。

【0309】

【化68】

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【0310】

[00228]１−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル（０．７８９ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。殆どの溶媒を除去し、そして残りを１０％の塩酸水溶液で酸性化して、ｐＨ＝５に調節した。淡黄色の沈殿物が形成し、そして濾過によって収集した。固体を石油エーテルで洗浄し、真空中で乾燥して、１−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を、淡黄色の固体（０．６７５ｇ、９５％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２５１．０９；実測値２５１。

【0311】

[00229]Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−１−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１１３）の合成。

【0312】

【化69】

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【0313】

[00230]１−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−オール（６０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１４ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８１ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を水（１０ｍＬ）及び食塩水で順次洗浄し、そして次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣を、分離用ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）によって精製して、Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−１−（ｏ−トリル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシ
アミドの純粋な所望の生成物を、オフホワイト色の固体（１００ｍｇ、６５％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３８５．１８；実測値３８５．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。

【0314】

[00231]実施例１０．化合物（Ｒ又はＳ）Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１１４及び１１５）の合成。

【0315】

[00232]３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２−オールの合成。

【0316】

【化70】

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【0317】

[00233]２−アミノ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−カルボニトリル。

【0318】

【化71】

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【0319】

マロノニトリル（３．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（６０重量／重量％、２．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。次いでジケテン（４．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下により溶液に加えた。混合物を室温まで温まらせ、そして撹拌を３０分間続けた。混合物を塩酸で中和し、そして次いで真空中で濃縮して、粗製の２−アミノ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−カルボニトリル（６．９ｇ、８０％）を、赤色の固体として得て、これを更なる精製を行わずに次の工程で使用した。

【0320】

[00234]２，４−ジヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリル

【0321】

【化72】

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【0322】

２−アミノ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−カルボニトリル（６．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の１０％の塩酸（６０ｍＬ）中の懸濁液を、還流下で４時間加熱した。沈殿物を濾過によって収集し、そして水で洗浄し、そして次いでメタノールから再結晶化して、２，４−ジヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリル（５．０ｇ、８３％）を、褐色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ １２．４６−１２．４４（ｍ，１Ｈ），１１．６９（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。

【0323】

[00235]４−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリル

【0324】

【化73】

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【0325】

２，４−ジヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリル（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の溶液に、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（９．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（６．１３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４時間、室温で撹拌した。溶媒を回転蒸発で除去した。残渣にジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製の生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）によって精製して、４−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリル（８００ｍｇ、４８％）を、褐色の固体として得た。

【0326】

[00236]２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル

【0327】

【化74】

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【0328】

圧力容器に、４−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリル（３３７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（５３０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）、及び磁気撹拌棒を入れた。圧力容器を密封し、そして１００℃で１６時間撹拌してから、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣に水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、そして真空中で濃縮して、粗製の生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝４０：１）によって精製して、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（７０ｍｇ、２１％）を、褐色の固体として得た。

【0329】

[00237]３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２−オール

【0330】

【化75】

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【0331】

２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、そして６０℃に温めてから、これをラネーニッケル（０．５ｍＬの水中のスラリー）で処理し、続いてヒドラジン一水和物（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌させた。冷却した反応混合物をセライトを通して濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗製の生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製して、３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２−オール（４０ｍｇ、５６％）を、白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値１６８．０９；実測値１６８．ＨＰＬＣ 純度（２１４ｎｍ）：７３％．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ ６．０４（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。

【0332】

[00238]Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１３８）の合成。

【0333】

【化76】

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【0334】

２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（６６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の無水のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で０．５時間撹拌し、３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出し、混合し、そして有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミドを、オフホワイト色の固体（０．０８ｇ、５２％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４２９．２１；実測値４２９。

【0335】

[00239]（Ｒ又はＳ）Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１１４及び１１５）の合成。

【0336】

【化77】

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【0337】

Ｎ−（（６−ヒドロキシ−２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（ＬＡ（ＡＤ５０）−ＴＥＡ２０分）によって分離し、その結果（Ｒ又はＳ）Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（２５ｍｇ、３１％）及び（Ｓ又はＲ）Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（１５ｍｇ、１９％）を得た。保持時間は、キラル分離用ＨＰＬＣクロマトグラフィーにおいて、それぞれ８．２２２分（“ピーク１”；化合物１１４）及び１３．５３１分（“ピーク２”；化合物１１５）であった。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４２９．２１，実測値４２９．ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １１．５９（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0338】

実施例１１． 化合物Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）メチル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（１−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアミド（化合物１３９）の合成。

【0339】

【化78】

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【0340】

[00240]４−クロロ−１−メチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成。

【0341】

【化79】

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【0342】

４−クロロ−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、バッチに分けた水素化ナトリウム（６０重量／重量％、１．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでヨードメタン（２．９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を上記の溶液に室温で滴下により加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。出発物質が消費された時点で、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で０〜１０℃でクエンチし、そして酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製して、４−クロロ−１−メチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、９４％）を、黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値１８８．０；実測値１８８。

【0343】

[00241]２−（１−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−オキソブタン酸エチルの合成。

【0344】

【化80】

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【0345】

３−オキソブタン酸エチル（２．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、バッチに分けた水素化ナトリウム（６０重量／重量％、０．９６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで４−クロロ−１−メチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を、一度に加えた。得られた溶液を撹拌し、そして５０℃で１２時間加熱した。出発物質が消費された時点で、反応溶液を水（１００ｍＬ）で０℃でクエンチし、そして酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。混
合した有機層を食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製して、２−（１−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−オキソブタン酸エチル（２．５ｇ、５６％）を、黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２８２．０９；実測値２８２。

【0346】

[00242]２，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルの合成。

【0347】

【化81】

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【0348】

２−（１−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−オキソブタン酸エチル（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、水（５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（０．５ｇ、９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を撹拌し、そして還流で加熱した。次いで鉄粉（０．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を還流で２時間撹拌した。出発物質が消費された時点で、得られた混合物を、これが熱いうちに濾過し、そして濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製して、２，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（１．５ｇ、７５％）を、褐色の固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２３４．１；実測値２３４．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １２．５４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【0349】

[00243]２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（１−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルの合成。

【0350】

【化82】

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【0351】

２，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、（１−ブロモエチル）−ベンゼン（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．１４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。出発物質が消費された時点で、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（１−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（１．５ｇ、６９％）を、黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３３８．１６；実測値３３８。

【0352】

[00244]２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（１−フェニルエチル）−６，７−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸の合成。

【0353】

【化83】

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【0354】

２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（１−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の、エタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の混合物を撹拌し、そして８０℃で１２時間加熱した。出発物質が消費された時点で、混合物を濃縮し、そして残渣を水（５０ｍＬ）中に溶解した。次いで溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。水層を収集し、ｐＨを４に調節し、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（１−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、４４％）を、明るい黄色の固体として得て、これを、更なる精製を行わずに次の工程で直接使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３１０．１３；実測値３１０。

【0355】

[00245]Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（１−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアミド（化合物１３９）の合成。

【0356】

【化84】

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【0357】

２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（１−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び４−（アミノメチル）−３，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の混合物に、ヘキサフルオロリン酸ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（３６５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８８ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。残った出発物質が消費された時点で、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）によって精製して、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２，６−ジメチル−７−オキソ−１−（１−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアミド（１５０ｍｇ、５３％）を、白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４４４．２２； 実測値４４４．ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９７％．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．２２−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１３
（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0358】

[00246]実施例１２．化合物（Ｒ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（メチルアミノ）−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミド（化合物１４０）の合成。

【0359】

【化85】

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【0360】

[00247]（Ｒ）−５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミンの合成

【0361】

【化86】

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【0362】

５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（２．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）の、エタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝６：１）によって精製して、（Ｒ）−５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミンを、白色の固体（５ｇ、７４％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３１０．９８；実測値３１０．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．３４（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0363】

[00248]（Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸メチルの合成

【0364】

【化87】

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【0365】

（Ｒ）−５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン（５ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ブタ−２−イン酸メチル（３．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６９０ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（３６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の溶液を、脱ガスし、そして窒素で３回充填し、次いで１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、（
Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸メチルを、黄色の油状物（８００ｍｇ、１５％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３２９．０９；実測値３２９．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．４５−６．４２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0366】

[00249]（Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸の合成

【0367】

【化88】

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【0368】

水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム無水物（８８２ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸メチル（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）に加え、そして得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を蒸発し、水（５ｍＬ）を加え、塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化した。沈殿物の固体を濾過し、そして乾燥して、（Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸を、白色の固体（５００ｍｇ、７５％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３１５．０８；実測値３１５。

【0369】

[00250]（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミドの合成

【0370】

【化89】

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【0371】

（Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）エチル−カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−オール（４９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、混合し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミド（１００ｍｇ、７０％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４４９．１６；実測値４４９。

【0372】

[00251]（Ｒ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（メチルアミノ）−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミド（化合物１４０）の合成。

【0373】

【化90】

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【0374】

（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の、メチルアミン（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、３ｍＬ）中の溶液を、１５０℃で３０分間、マイクロ波（圧力：１７．２バール、機器電力：１５０Ｗ）下で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−（メチルアミノ）−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミド（１０ｍｇ、３４％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４４４．２３；実測値４４４．ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９２％．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．１５−６．１０（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0375】

[00252]実施例１３．化合物（Ｒ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシ−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミド（化合物１４１）の合成。

【0376】

【化91】

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【0377】

（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミド（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ナトリウムメタノレート（２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液中の溶液を、１００℃で６０分間、マイクロ波（圧力：１５．３バール、機器電力：１５０Ｗ）下で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシ−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミド（３７ｍｇ、５１．９％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４４５．２１；実測値４４５．ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．１１−６．０７（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0378】

[00253]実施例１４．（Ｒ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−２−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミド（化合物１４２）の合成。

【0379】

【化92】

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【0380】

（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミド（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のピロリジン（１．０ｍＬ）中の溶液を、１５０℃で３０分間、マイクロ波（圧力：１２．２バール、機器電力：１５０Ｗ）下で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−２−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミド（４５ｍｇ、６０．０％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４８４．２６；実測値４８４．ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９７．８％．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．０６−６．０２（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９４（ｍ，７Ｈ）。

【0381】

[00254]実施例１５．化合物（Ｒ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−モルホリノ−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミド（化合物１４３）の合成。

【0382】

【化93】

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【0383】

（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミド（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のモルホリン（１．０ｍＬ）中の溶液を、１５０℃で３０分間、マイクロ波（圧力：１０．５バール、機器電力：１５０Ｗ）下で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−２−モルホリノ−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミド（５５ｍｇ、７０．５％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値５００．２５；実測値５００．ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９８．６％．^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，７．７Ｈｚ，５Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．６５（ｍ，８Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0384】

[00255]実施例１６． 化合物（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミド（化合物１４４）の合成。

【0385】

【化94】

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【0386】

（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミド（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の水酸化アンモニウム（５ｍＬ）中の溶液を、１５０℃で３０分間、マイクロ波（圧力：１７．２バール、機器電力：１５０Ｗ）下で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製して、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミド（２５ｍｇ、３８％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４３０．２１；実測値４３０．ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９３％．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．１９−６．１７（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0387】

[00256]実施例１７． Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１４５）の合成。

【0388】

【化95】

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【0389】

[00257]Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミドの合成

【0390】

【化96】

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【0391】

２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３．３ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．６９ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、２当量）、１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７．２４ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、２当量）、トリエチルアミン（２０．０ｍＬ）の、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−オール（５．７７ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を２０℃で１３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：２）によって精製して、Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミドを、白色の固体（３．００ｇ、９．７ｍｍｏｌ、５１％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３０９．３６；実測値３１０．ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：＞９５％．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １１．６１（ｓ，１Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。

【0392】

[00258]Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１４５）の合成

【0393】

【化97】

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【0394】

Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（０．１５ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（０．０２３ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで塩化ベンゼンスルホニル（０．０８６ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応物をゆっくりと室温に温め、そして更に３０分間撹拌した。これを、ゆっくりと水（１０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そして酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥し、そして分離用ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（９ｍｇ、４．１％収率）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値４４９．１４；実測値４５０．ＨＰＬＣ純度（２１５ｎｍ）：９７％．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。

【0395】

[00259]実施例１８． 化合物Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド（化合物１４６）の合成。

【0396】

【化98】

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【0397】

[00260]２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルの合成

【0398】

【化99】

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【0399】

３−ヨードピリジン−２−アミン（５．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の溶液に、アセト酢酸メチル（３．４８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４７６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオール（１．４３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８．１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えた。有機相を食塩水（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）によって精製して、２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（１．０２ｇ、２１．４％）を、白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．４６−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．６１−６．６９（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）。

【0400】

[00261]２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルの合成

【0401】

【化100】

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【0402】

２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（１．０２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の冷却された（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（６０重量／重量％、２３６ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した。次いで（１−ブロモエチル）ベンゼン（２．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温まで温まらせた。反応を周囲温度で１２時間維持した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）中に撹拌しながら注いだ。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃集くして、粗製の生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）によって精製して、２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、３１．７％）を、粘性の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．３８−８．３５（
ｍ，１Ｈ），８．２５−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１４（ｍ，６Ｈ），６．５５−６．４８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0403】

[00262]２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の合成。

【0404】

【化101】

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【0405】

２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（１６３ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。次いで残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎの塩酸でｐＨ＝４−５にゆっくりと酸性化した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を、白色の固体（４００ｍｇ、８４．０％）として得た。

【0406】

[00263]Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド（化合物１４６）の合成。

【0407】

【化102】

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【0408】

２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４３４ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−オール（２６２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、粗製の生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド（４００ｍｇ、６７．６％）を、白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４１４．２１；実測値４１４．ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９４％．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．２２−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，６Ｈ），６．４７−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0409】

[00264]実施例１９． 化合物１−ベンジル−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメ
チルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１１９）の合成。

【0410】

【化103】

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【0411】

[00265]２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルの合成

【0412】

【化104】

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【0413】

２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（３７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、（ブロモエチル）ベンゼン（３４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、次いで６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（４４６ｍｇ、８０％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２７９．１３；実測値２７９。

【0414】

[00266]１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の合成

【0415】

【化105】

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【0416】

１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（４４６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びメタノール（７ｍＬ）中の溶液に、水（７ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３２０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、次いで６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして６Ｎの塩酸でＰＨ＝４に酸性化し、収集し、そして乾燥して、１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を、白色の固体（２１２ｍｇ、５０％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２６５．１１；実測値２６５。

【0417】

[00267]１−ベンジル−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１１９）の合成。

【0418】

【化106】

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【0419】

１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２１２ｍｇ、０．８
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で０．５時間撹拌し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−オール（１５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、そして４時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、これをジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、混合し、そして有機層を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、１−ベンジル−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（２００ｍｇ、６３％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３９９．１９；実測値３９９．ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １１．６１（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。

【0420】

[00268]実施例２０． 化合物Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド（化合物１２６）の合成。

【0421】

【化107】

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【0422】

[00269]２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルの合成

【0423】

【化108】

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【0424】

２−ヨードピリジン−３−アミン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、酸化第一銅（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７４０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の溶液に、メタアクリル酸メチル（２９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１１０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を氷浴で冷却し、そして水素化ナトリウム（油中の６０％、９１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で半時間撹拌した。次いで（１−ブロモエチル）ベンゼン（４１８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、これを水（１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を水（２０ｍＬ×３）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝６：１）によって精製して、２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（８０ｍｇ、１２％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２９５．１４； 実
測値２９５。

【0425】

[00270]２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の合成

【0426】

【化109】

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【0427】

２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（５７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流しながら１５時間撹拌した。混合物を１Ｎの塩酸水溶液でｐＨ３に調節した。水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、残渣を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２０ｍｇ、２６％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２７９．１２；実測値２７９。

【0428】

[00271]Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド（化合物１２６）の合成

【0429】

【化110】

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【0430】

２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムメタンアミニウム（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−オール（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の混合物を、１２時間撹拌した。反応が完結した後、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（２０ｍＬ×３）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、残渣を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝３０：１）によって精製して、Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド（１５ｍｇ、３３％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４１５．２０；実測値４１５．ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９９％．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ １１．４６（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｔ，Ｊ_１＝４．２Ｈｚ，Ｊ_２＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0431】

[00272]実施例２１． （Ｒ又はＳ）−１−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１４７）及び（Ｓ又はＲ）−１−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−（（
２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１４８）の合成。

【0432】

【化111】

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【0433】

[00273]１−ｓｅｃ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルの合成

【0434】

【化112】

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【0435】

２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモブタン（０．７１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃のマイクロ波下で１時間撹拌し、混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝１：２０）によって精製して、１−ｓｅｃ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（１４１ｍｇ、２２％）を得た。

【0436】

[00274]１−ｓｅｃ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の合成

【0437】

【化113】

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【0438】

メタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合された溶液に、１−ｓｅｃ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（１４１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（１００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を塩酸（１Ｍ）によって酸性化して、ｐＨ＝６に調節し、そしてジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、そして濃縮して、１−ｓｅｃ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（９７ｍｇ、７２％）を得た。

【0439】

[00275]１−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１２３）の合成

【0440】

【化114】

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【0441】

１−ｓｅｃ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（９７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２７．２６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の混合物を、３０分間室温で撹拌した。次いで混合物に３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−オール（６３．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで混合物を水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を濃縮して、残渣を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、１−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（５７ｍｇ、３０％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３６５．２；実測値３６５．ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９９％．^１Ｈ．ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．５１（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0442】

[00276]（Ｒ又はＳ）−１−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド及び（Ｓ又はＲ）−１−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミドの合成

【0443】

【化115】

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【0444】

１−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、キラル分離用ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＩＡ（２００ｍｍ×２０ｍｍ×５ｕｍ）、ヘキサン：エタノール（０．２％ＤＥＡ）＝７０：３０、流量：１９ｍＬ／分）によって分離し、その結果（Ｒ又はＳ）１−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（１１ｍｇ、３０％）及び（Ｓ又はＲ）−１−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（６ｍｇ、１６％）を得た。保持時間は、キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーにおいて、それぞれ８．０３０分（“ピーク１”；化合物１４７）及び１４．１２６分（“ピーク２”；化合物１４８）であった。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３６５．２；実測値３６５．ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９９％．^１Ｈ．ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．７３−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ）
，４．５４（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0445】

[00277]実施例２２． 化合物Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１３３）の合成。

【0446】

【化116】

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【0447】

[00278]２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルの合成

【0448】

【化117】

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【0449】

２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３８４ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、ジアセチル銅（４５３ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４４ｍｌ、３．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４８６ｍｌ、３．９８ｍｍｏｌ）及び４Ａのモレキュラーシーブ（１．０２ｇ）の、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の混合物を、室温で１２時間撹拌した。濾過後、混合物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、石油／酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルを、白色の固体（２７２ｍｇ、３９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。

【0450】

[00279]２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の合成

【0451】

【化118】

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【0452】

２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸メチル（２７２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のアルコール／水（容量／容量＝１／１．５ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（６２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で８時
間撹拌した。反応混合物を濃縮し、希塩酸水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）によって酸性化し、そして酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を、白色の固体（１１５ｍｇ、４４％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２５１．０９，実測値２５１。

【0453】

[00280]Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１３３）の合成。

【0454】

【化119】

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【0455】

２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１１５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で半時間撹拌し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−オール（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で３時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、混合し、そして有機層を濃縮して、残渣を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２５：１）によって精製して、Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（１２ｍｇ、５０％収率）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３８５．１８，実測値３８５．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １２．６２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．００（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。

【0456】

[00281]実施例２３．化合物Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１４９）の合成。

【0457】

【化120】

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【0458】

[00282]５−（ブロモメチル）ピリミジンの合成

【0459】

【化121】

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【0460】

ピリミジン−５−イルメタノール（０．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、三臭化リン（０．６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を室温で１２時間撹拌した。溶液を重炭酸ナトリウムで洗浄し、そして濃縮して、残渣を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）によって精製して、５−（ブロモメチル）ピリミジン（０．３ｇ、３９％）を得た。

【0461】

[00283]２−メチル−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルの合成

【0462】

【化122】

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【0463】

２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）ピリミジン（０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌し、そして次いで濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝１：２０）によって精製して、２−メチル−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、１４％）を得た。

【0464】

[00284]２−メチル−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の合成

【0465】

【化123】

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【0466】

メタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合された溶液に、メチル２−メチル−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を塩酸水溶液（１Ｎ）によって酸性化して、ｐＨ＝６に調節し、そしてジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、そして濃縮して、１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（６０ｍｇ、５８％）を得た。

【0467】

[00285]Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１４９）の合成

【0468】

【化124】

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【0469】

２−メチル−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の混合物を、３０分間室温で撹拌した。次いで混合物に３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−オール（３３．４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで混合物を水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を濃縮して、残渣を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝３０：１）によって精製して、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（１７ｍｇ、１９％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４０１．１９；実測値４０１．ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９２％．^１Ｈ．ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。

【0470】

実施例２４． 化合物１−ベンゾイル−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１５０）の合成。

【0471】

【化125】

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【0472】

[00286]１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成

【0473】

【化126】

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【0474】

水素化ナトリウム（７３ｍｇ、重量／重量＝６０％、１．８ｍｍｏｌ）２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の懸濁液に、塩化ベンゾイル（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得て、
これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４０ｍｇ、８８％）を得た。

【0475】

[00287]１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の合成

【0476】

【化127】

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【0477】

１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（２７６ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、濃塩酸でｐＨ＝２に酸性化し、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２６０ｍｇ、７２％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２７９．１３；実測値２７９。

【0478】

[00288]１−ベンゾイル−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１５０）の合成

【0479】

【化128】

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【0480】

１−ベンゾイル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）の、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−オール（１３７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、残渣を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製して、１−ベンゾイル−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミドを、白色の固体（５０ｍｇ、５３％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４１３．１７；実測値４１３．ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９６％．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １１．５７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．００（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２６７（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。

【0481】

[00289]実施例２５．化合物Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１
５１）の合成。

【0482】

【化129】

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【0483】

[00290]２−ブロモ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンの合成

【0484】

【化130】

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【0485】

ピロリジン（０．１２ｍｏｌ、８．３ｇ）を、塩化２−ブロモプロパノイル（０．５８ｍｏｌ、１０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）の０℃の撹拌された溶液に加えた。０．５時間後、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発し、そして混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝５５：１）によって精製して、２−ブロモ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（９．８ｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２０５．０１；実測値２０５。

【0486】

[00291]２−メチル−１−（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルの合成

【0487】

【化131】

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【0488】

２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（０．５２ｍｍｏｌ、０．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．５２ｍｍｏｌ、０．１３７ｍｇ）及び炭酸セシウム（１．０５ｍｍｏｌ、３８４ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは出発物質が消費されたことを示した。溶媒を蒸発し、そして残渣を水（１０ｍｌ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝４５：１）によって精製して、２−メチル−１−（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、９３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．０７−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．５３−５．４９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６７−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）。

【0489】

[00292]２−メチル−１−（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の合成

【0490】

【化132】

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【0491】

テトラヒドロフラン、メタノール及び水（２０ｍＬ、３：１：１、容積／容積）中の水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）中の溶液に、２−メチル−１−（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１０時間撹拌した。混合物を１０％塩酸水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン及びメタノール（６０ｍＬ、１０：１）で抽出した。混合した有機層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２−メチル−１−（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（９０ｍｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３００．１５；実測値３００。

【0492】

[00293]Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１５１）の合成。

【0493】

【化133】

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【0494】

２−メチル−１−（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解し、そして次いでＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４５ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４５ｍｍｏｌ、８６ｍｇ）、及びトリエチルアミン（１．６９ｍｍｏｌ、２ｍｌ）を混合物に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−オール（０．３０ｍｏｌ、５０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで水（２０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、そして濃縮して、残渣を得て、そして残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）によって精製して、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（６０ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４３４．２３；実測値４３４．ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９９％．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．６２（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．４９−５．４４（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【0495】

[00294]実施例２６．化合物３２６、３２７、３４６及び関連する化合物及び中間体の合成。
この実施例の表題化合物及び他の関連する化合物を、以下の一般的スキームによって調
製した。更に、示される場合、本発明のなお更に関連する化合物及びその中間体の合成のための、本スキームの改変も開示される。

【0496】

【化134】

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【0497】

工程１：（Ｓ，Ｅ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0498】

【化135】

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【0499】

磁気撹拌子を入れられた丸底フラスコに、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０．４６ｇ、１６９ｍｍｏｌ）、４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、１４１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３００ｍＬ）、及びＴｉ（Ｏ
Ｅｔ）_４（５９．０ｍｌ、２８１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌してから、これを食塩水（８０ｍＬ）でクエンチした。溶液を３０分間撹拌してから、濾過した。フィルターケーキをＤＣＭで洗浄し、そして濾液を分液ロートに入れ、そして水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣は表題化合物（２９ｇ、９２ｍｍｏｌ、６５．１％収率）に固化した。

【0500】

[00295]以下の表に示す中間体は、適当な出発物質及び改変を使用して、工程１に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0501】

【表1】

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【0502】

[00296]工程２：４−（（Ｓ）−１−（（Ｒ又はＳ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0503】

【化136】

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【0504】

磁気撹拌子を入れた丸底フラスコに、（Ｓ，Ｅ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６．４ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４００ｍＬ）を加え、そして溶液を氷浴中で撹拌しながら０℃に冷却した。この溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（７７ｍｌ、２３０ｍｍｏｌ）（ジエチルエーテル中の３Ｍ）を加え、そして反応物を室温に温まらせながら４時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加により注意深くクエンチした。固体を１ＮのＨＣｌの添加によって破壊した。層を分離し、そして水相をＤＣＭで抽出した。混合した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（２９ｇ、＞９：１ ｄｒ）を得て、これを次の工程で更なる精製を行わずに使用した。

【0505】

[00297]以下の表に示す中間体は、適当な出発物質及び改変を使用して、工程２に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0506】

【表2】

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【0507】

[00298]工程３：（Ｒ又はＳ）−４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0508】

【化137】

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【0509】

磁気撹拌子を入れた１Ｌの丸底フラスコに、粗製の４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９ｇ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に取り込んでから、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｎの溶液（２４．０６ｍｌ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで得られた溶液を１時間室温で撹拌した。次いでメタノールを真空中で除去して、粘性の油状物を得て、これを飽和のＮａＨＣＯ_３水溶液（約５００ｍＬ）で処理し、そして酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。この有機相を混合し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして次いで溶媒を真空中で除去して、表題化合物（２２ｇ）を得て、これを更なる精製を行わずに使用した。

【0510】

[00299]以下の表に示す中間体は、適当な出発物質を使用して、工程３に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0511】

【表3】

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【0512】

[00300]工程４：２−（２−ブロモフェニル）−３−オキソブタン酸メチル：

【0513】

【化138】

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【0514】

丸底フラスコに、磁気撹拌子及び２−（２−ブロモフェニル）酢酸メチル（２５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を入れた。この溶液を−７８℃に冷却してから、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍの溶液（２１８ｍｌ、２１８ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。反応物を３０分間−７８℃で撹拌してから、ＴＨＦ：ＤＭＦ（１１２ｍＬのＴＨＦ、２４ｍＬのＤＭＦ）の混合物中に溶解した１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノン（１４．４２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌してから、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（約２５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。各層を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（２×約２５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン（１０：１）の溶出剤を使用して精製して、２−（２−ブロモフェニル）−３−オキソブタン酸メチル（３２．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。

【0515】

[00301]以下の表に示す中間体は、適当な出発物質を使用して、工程４に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0516】

【表4】

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【0517】

[00302]工程５：（Ｒ又はＳ，Ｚ）−４−（１−（３−（２−ブロモフェニル）−４−メトキシ−４−オキソブタ−２−エン−２−イルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0518】

【化139】

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【0519】

丸底フラスコに、（Ｒ又はＳ）−４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．３５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）、及び２−（２−ブロモフェニル）−３−オキソブタン酸メチル（７．４０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）（工程４から）を加えた。この溶液にＡｃＯＨ（１．５６３ｍｌ、２７．３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を一晩８５℃で加熱してから、室温に冷却し、そして濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（３３０ｇ、１００％ヘキサンからヘキサン中の２５％ＥＡまで）によって精製して、表題化合物（６．４５ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ、４９．１％収率）を得た。

【0520】

[00303]以下の表に示す中間体は、適当な出発物質を使用して、工程５に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0521】

【表5】

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【0522】

[00304]工程６：（Ｒ又はＳ）−１−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル：

【0523】

【化140】

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【0524】

２５０ｍＬの丸底フラスコに、磁気撹拌子、（Ｒ又はＳ，Ｚ）−４−（１−（３−（２−ブロモフェニル）−４−メトキシ−４−オキソブタ−２−エン−２−イルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３３ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓプレ触媒ＩＩ（クロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加体）（０．４６３ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．３８７ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）、無水の１，４−ジオキサン（２７．７ｍｌ、６．９２ｍｍｏｌ）、及びナトリウムメトキシド（０．５６１ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を排気し、そして窒素で充填し、そして撹拌しながら１００℃で一晩加熱してから、室温まで冷却させた。反応物を酢酸エチル（約１００ｍｌ）で希釈し、そして混合物を珪藻土の床を通して濾過した。濾液をシリカゲル（約３０ｇ）に予備吸収させ、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー（１２０ｇ）によって、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物（２．０１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、６８．９％収率）を得た。

【0525】

[00305]以下の表に示す中間体は、適当な出発物質を使用して、工程６に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0526】

【表6】

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【0527】

[00306]工程７：（Ｒ又はＳ）−２−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸：

【0528】

【化141】

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【0529】

１Ｌの丸底フラスコに、磁気撹拌子、（Ｒ又はＳ）−２−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（１１．６０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）、エタノール（９６ｍｌ、３８．５ｍｍｏｌ）、及び６ＮのＮａＯＨ水溶液（６４．１ｍｌ、３８５ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコに環流凝縮器を設置し、そして還流で６時間加熱してから、室温まで冷却させた。揮発性物質を真空中で除去し、そして得られた混合物を１０％のＨＣｌ（約３００ｍＬ）に注いだ。沈殿物が形成し、これをブフナー漏斗を使用する真空濾過によって収集した。フィルターケーキを更なる部分の水（約２００ｍＬ）によって洗浄し、収集し、そして真空下で乾燥して、表題化合物（１０．８７ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、９３％収率）を、オフホワイト色の固体として得た。

【0530】

[00307]以下の表に示す中間体は、適当な出発物質を使用して、工程７に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0531】

【表7-1】

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【0532】

【表7-2】

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【0533】

[00308]工程８：（Ｒ又はＳ）−４−（１−（３−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３２７）。

【0534】

【化142】

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【0535】

２５０ｍＬの丸底フラスコに、磁気撹拌子、（Ｒ又はＳ）−１−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１．９５０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（２．０６５ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５．２ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（３．５２ｍｌ、２０．１８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を０℃に冷却し、そしてＣＯＭＵ（２．１６ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで一晩撹拌させた。反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の物質を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（１２０ｇ）によって、溶出剤としてＭｅＯＨ／酢酸エチル（１：５）を使用して精製して、表題化合物（１．８６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、６５．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ ５３７（Ｍ＋１）^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１１．８３−１１．７１（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１０Ｈ），１．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），０．６７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）。

【0536】

[00309]以下の表に示す化合物は、適当な出発物質を使用して、工程８に概略記載した一般的方法によって調製した。化合物の構造は、図１に示されている。

【0537】

【表8-1】

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【0538】

【表8-2】

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【0539】

【表8-3】

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【0540】

【表8-4】

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【0541】

[00310]工程９：（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド塩酸塩（化合物３２６）。

【0542】

【化143】

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【0543】

２５０ｍＬの丸底フラスコに、磁気撹拌子、（Ｒ又はＳ）−４−（１−（３−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３２７）（１．８５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１３．７９ｍｌ、３．４５ｍｍｏｌ）、及びＨＣｌ（２．５９ｍｌ、１０．３４ｍｍｏｌ）（ジオキサン中の４Ｎ）を入れた。反応物を室温で６時間撹拌させてから、真空中で濃縮して、表題化合物（１．６５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、９１％収率）を得た。ＬＣＭＳ
４３７（Ｍ＋１）^＋。

【0544】

[00311]以下の表に示す化合物は、適当な出発物質を使用して、工程９に概略記載した一般的方法によって調製した。化合物の構造は、図１に示されている。

【0545】

【表9】

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【0546】

[00312]工程１０：（Ｒ又はＳ）−４−（１−（３−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピル（化合物３４６）。

【0547】

【化144】

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【0548】

２５０ｍＬの丸底フラスコに、磁気撹拌子、（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド塩酸塩（０．４６７ｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）（化合物３２６）、ＤＭＦ（２．４６８ｍｌ、０．９８７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．４６８ｍｌ、０．９８７ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６３８ｈ、４．９４ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を０℃に冷却し、そしてカルボノクロリジン酸イソプロピル（０．１６０ｍｌ、１．０８６ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下により加えた。反応物を室温まで２時間撹拌させ、そして次いで５ＮのＬｉＯＨで１時間処理して、いずれものアシル化されたピリドンを除去した。この物質を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルのクロマトグラフィー（５０ｍｇ）によって、溶出剤として酢酸エチル／ＭｅＯＨ（５：１）を使用して精製して、純粋な表題化合物を、淡黄色の固体（０．３００ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、５５．２％収率）として得た。ＬＣＭＳ ５２３（Ｍ＋１）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １１．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），０．９５−０．８
９（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．６５（ｍ，１Ｈ）。

【0549】

[00313]以下の表に示す化合物は、適当な出発物質を使用して、工程１０に概略記載した一般的方法によって調製した。化合物の構造は、図１に示されている。

【0550】

【表10-1】

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【0551】

【表10-2】

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【0552】

【表10-3】

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【0553】

[00314]実施例２７．（Ｒ又はＳ）−１−（１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物３５８）の合成

【0554】

【化145】

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【0555】

２５ｍＬのバイアルに、磁気撹拌子、（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド塩酸塩（化合物３２６）、ＴＨＦ（２．１１４ｍｌ、０．２１１ｍｍｏｌ）、プロパン−２−オン（０．０６１ｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）、及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．２２４ｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を室温で１２時間撹拌させた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に逆クエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして真空中で濃縮した。得られた物質を１０ｍＬのＭｅＯＨ中の７Ｎのアンモニアで処理し、そして真空中で濃縮して、物質を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（１０ｇ）によって、溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０：１：０．１）を使用して精製して、３３ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ、３１．０％収率）の表題化合物を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ４７９（Ｍ＋１）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １１．５９（ｓ．，１Ｈ），７．６４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，ＩＨ），６．９５−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），４．０４−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８４（σ，３Ｈ），２．７７−２．９３（μ，２Ｈ），２．６８（δ，１Ｈ），２．６０（σ，３Ｈ），２．２０（σ，３Ｈ），２．０８−２．１５（μ，１Ｈ），１．９２（δ，１Ｈ），１．８３（βρ，σ，１Ｈ），１．５４（δ，３Ｈ），１．２７−１．４３（μ，２Ｈ），０．９１（τ，６Ｈ）、０．７１−０．６７（μ，２Ｈ）。

【0556】

[00315]以下の表に示す化合物は、適当な出発物質を使用して、この実施例中に概略記載した一般的方法によって調製した。化合物の構造は、図１に示されている。

【0557】

【表11-1】

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【0558】

【表11-2】

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【0559】

【表11-3】

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【0560】

【表11-4】

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【0561】

[00316]実施例２８．（Ｒ又はＳ）−１−（１−（１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物３５６）の合成：

【0562】

【化146】

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【0563】

２５ｍＬのバイアルに、磁気撹拌子、（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド塩酸塩（化合物３２６）（０．０６２ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０７２ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（０．６５５ｍｌ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．２６２ｍｌ、０．１３１ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．０２０ｍｌ、０．２６２ｍｍｏｌ）を入れた。反応物に蓋をし、そして８２℃で撹拌しながら４時間加熱した。反応物を室温まで冷却させ、濾過し、そして濾液をシリカゲル（１２ｇ）上に予備吸収させた。この物質をＳｉＯ_２クロマトグラフィー（２５ｇ）によって、溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ_３Ｎ（８５：１５：０．５）を使用して精製して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、４５．１％収率）として得た。）。ＬＣＭＳ ４８３（Ｍ＋１）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １１．５９（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ）７．０９−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ）４．５３−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），４．２４−４．２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｄ．，１Ｈ），２．７０−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄｔ，１Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ），１．３８−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．７−０．６６（ｂｒ．ｄ．，１Ｈ）。

【0564】

[00317]以下の表に示す化合物は、適当な出発物質を使用して、この実施例中に概略記載した一般的方法によって調製した。化合物の構造は、図１に示されている。

【0565】

【表12】

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【0566】

[00318]実施例２９．（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物３６１）の合成。

【0567】

【化147】

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【0568】

再密閉可能なバイアルに、２−クロロピリミジン（１８５ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド塩酸塩（５０８ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）（化合物３２６）、及びＥｔＯＨ（８ｍＬ）を加えた。この溶液にＥｔ３Ｎ（４４９μｌ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、そして１００℃で一晩加熱した。溶液を室温まで冷却させ、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン：（３：２のＤＣＭ：ＩＰＡ））によって精製して、表題化合物を、固体（３５７ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、６４．６％収率）として得た。ＬＣＭＳ ５１５（Ｍ＋１）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １１．６０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．８４−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７５（ｍ，１Ｈ）。

【0569】

[00319]以下の表に示す化合物は、適当な出発物質を使用して、この実施例中に概略記載した一般的方法によって調製した。化合物の構造は、図１に示されている。

【0570】

【表13】

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【0571】

[00320]実施例３０．（Ｒ又はＳ）−１−（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）エチル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物３４７）の合成。

【0572】

【化148】

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【0573】

磁気撹拌子を入れた密封された試験管に、（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド塩酸塩（化合物３２６）（０．１ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加え、ＤＣＭ（３ｍＬ）を加え、そして反応物を０℃に冷却した。冷却した反応混合物にオキシランを加え、これは反応バイアル中で凝縮した（約１ｍＬ）。反応物を室温まで４時間かけて撹拌させ、そして次いで真空中で濃縮して、粗製の物質を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇ）によって、溶出剤として酢酸エチル／ＭｅＯＨ（４；１）を使用して精製して、表題化合物を、白色の固体（５０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ４８１（Ｍ＋１）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ）δ １１．５８（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７１−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝１０．３ Ｈｚ，１Ｈ），０．６５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）。

【0574】

[00321]以下の表に示す化合物は、適当な出発物質を使用して、この実施例中に概略記載した一般的方法によって調製した。化合物の構造は、図１に示されている。

【0575】

【表14】

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【0576】

[00322]実施例３１． （Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−６−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物３７４）の合成。

【0577】

【化149】

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【0578】

２５ｍＬの反応管に、磁気撹拌子、フェニルボロン酸（７２．６ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１０３ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓプレ触媒（クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ））（４．９２ｍｇ、５．９６μｍｏｌ）を入れ、そしてバイアルを密封した。バイアルを窒素で排気／充填（×３）してから、６−クロロ−２−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（化合物３１４）（１００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の溶液として加えた。次いでバイアルを、１００℃で一晩、撹拌しながら加熱した。次いでバイアルを室温まで冷却させ、そして反応物を真空中で濃縮した。粗製の残渣をＳｉＯ_２クロマトグラフィー（１０ｇ）によって、酢酸エチル／ヘキサン（４：１）の溶出剤を使用して精製して、表題化合物を白色の固体（１０６ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、９４％収率）として得た。ＬＣＭＳ ５１４（Ｍ＋１）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１１．５９（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２０−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。

【0579】

[00323]実施例３２．（Ｒ又はＳ）−２−（４−（１−（３−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）酢酸（化合物３６４）の合成。

【0580】

【化150】

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【0581】

丸底フラスコに、磁気撹拌子を入れ、（Ｒ又はＳ）−２−（４−（１−（３−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）ピペリジン−１−イル）酢酸エチル（化合物３６３）（６９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）、及び水（０．７５ｍＬ）を加えた。この溶液に水酸化リチウム一水和物（５．５４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で１時間撹拌した。有機物を減圧下で除去し、そして得られた水溶液を逆相ＨＰＬＣ（水／ＭｅＣＮ）０→９５％によって精製して、表題化合物（６６ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。ＬＣＭＳ ５１４（Ｍ＋１）^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１１．６７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２７−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．３５−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８１（ｍ，１Ｈ）。

【0582】

[00324]実施例３３． （Ｒ又はＳ）−２−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルの合成。

【0583】

【化151】

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【0584】

磁気撹拌子を入れた丸底フラスコに、（Ｒ又はＳ）−２−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（工程６）（１０９ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。この溶液を０℃に冷却してから、ｍ−ＣＰＢＡ（１５４ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで溶液を水及びチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、そして層を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇ）によって、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用して精製して、表題化合物（１０９ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ ３５０（Ｍ＋１）^＋。表題化合物を、本発明の他の化合物の合成のために、実施例２６の工程７の別の出発物質として使用した。

【0585】

[00325]実施例３４． （Ｒ又はＳ）−２−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルの合成。

【0586】

この中間体を、本発明の他の化合物の合成のために、実施例２６に記載した工程７の別の出発物質として使用した。
[00326]（Ｒ又はＳ）−２−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル

【0587】

【化152】

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【0588】

丸底フラスコに、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１０．０３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２１９ｍｇ、２．２３３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５６７ｍｇ、２．２３３ｍｍｏｌ）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）（８５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、そしてバイアルを密封した。この容器に、ジオキサン（３．４ｍＬ）中に溶解した（Ｒ又はＳ）−６−クロロ−２−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（工程６）（５００ｍｇ、１．４８９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物をＮ_２で排気／充填（×３）してから、１００℃で一晩加熱した。次いで反応物を室温まで冷却させ、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。反応物を珪藻土を通して濾過し、そして濾液を濃縮して、表題化合物を得て、これを更なる精製を行わずにその後の反応で使用した。ＬＣＭＳ ４２８（Ｍ＋１）^＋。

【0589】

[00327]（Ｒ又はＳ）−２−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル：

【0590】

【化153】

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【0591】

再密封可能なバイアルに、Ｋ_２ＣＯ_３（２０６ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加体（６０．８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、そしてバイアルを密封した。このバイアルを、Ｎ_２で排気／充填（×３）してから、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、３−ブロモピリジン（７１．７μｌ、０．７４４ｍｍｏｌ）、及び水（４００μＬ）中に溶解した（Ｒ又はＳ）−２−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（３１８ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ_２で排気／充填（×３）してから、１００℃に加熱した。溶液を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１））によって精製して、表題化合物（１０１ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、３５．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ ３７９（Ｍ＋１）^＋。

【0592】

[00328]以下の表に示す中間体は、適当な出発物質を使用して、この実施例中に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0593】

【表15】

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【0594】

[00329]実施例３５．（±）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１６６）の合成。

【0595】

[00330]（±）−１−（１−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン。

【0596】

【化154】

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【0597】

１−エチル−４−フルオロベンゼン（０．２４８ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．３５ｇ、２ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．１４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、２０ｍＬのＣＣｌ_４中に溶解した。混合物を８０℃で５時間撹拌し、そして次いで反応物を真空中で濃縮し、そして得られた油状物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ５：１）によって精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、８０％）を、黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ ２０２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0598】

[00331]以下の表に示す中間体は、適当な出発物質及び改変を使用して、上記に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0599】

【表16】

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【0600】

[00332]（±）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１６６）。

【0601】

【化155】

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【0602】

Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（３０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、ＮａＨ（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、そして次いで１−（１−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン（０．４０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ａ：ＣＨ_３ＣＮ、Ｂ：水＋０．１％ＨＣｌ。Ａ：Ｂ＝３５：６５ ＡＳＢ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ）によって直接精製して、表題化合物を、白色の固体（１１ｍｇ、収率３％）として得た。ＬＣＭＳ ４３２（Ｍ＋Ｈ^＋）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0603】

[00333]実施例３６．（±）−１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１７０）の合成。

【0604】

[00334]工程１：２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル。

【0605】

【化156】

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【0606】

ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）及び水（３４ｍＬ）の混合された溶液に、２−ヨードベンゼンアミン（５０ｇ、２２８ｍｍｏｌ）、３−オキソブタン酸エチル（３５．６ｇ、２７４ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（３．３ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７５ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間、窒素ガスの雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を真空中で濃縮し、そして次いで残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、表題化合物を、明るい黄色の固体（２６．６ｇ、５７．５％）として得た。ＬＣＭＳ ２０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0607】

[00335]以下の表に示す中間体は、適当な出発物質及び改変を使用して、２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルのために上記に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0608】

【表17】

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【0609】

[00336]工程２：（±）−１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル：

【0610】

【化157】

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【0611】

２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％、７４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を室温のＮ_２下で加えた。反応物を５０−６０℃で３０分間撹拌した。次いで反応物を０℃に冷却し、そして１−（１−ブロモエチル）−４−クロロベンゼン（実施例３５から；４００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を混合し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（６０：１）の溶出剤を使用して精製して、表題化合物を黄色の油状物（２１０ｍｇ、収率５０．１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ８．０７−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｑ，Ｊ_１＝７．２Ｈｚ，Ｊ_２＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0612】

[00337]工程３：（±）−１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸：

【0613】

【化158】

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【0614】

１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル（２１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（６ｍＬ／２ｍＬ）中の混合物に、ＫＯＨ（３４０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を一晩還流した。次いで混合物を１ＮのＨＣｌでＰｈ＝４に調節し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を混合し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、黄色の固体（２００ｍｇ、収率１０５％）として得て、これを更なる精製を行わずに使用した。

【0615】

[00338]工程４：（±）−１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１７０）：

【0616】

【化159】

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【0617】

[00339]１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の、無水のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢｔ（１３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１９４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を室温のＮ_２下で加えた。反応物を３０分間撹拌し、そして次いで３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−オール（１０７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、そしてｐＨ７に調節し、そしてＤＣＭで抽出した。粗製の生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、表題化合物の黄色の固体（１２０ｍｇ、収率４１．９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １１．６（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ_１＝２．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−６．９３（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0618】

[00340]実施例３７．（±）−１−（１−ブロモエチル）−３−メチルベンゼンの合成。

【0619】

【化160】

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【0620】

三臭化リン（４．２８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を、１−（ｍ−トリル）エタノール（０．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）中の０℃で撹拌された未希釈の溶液に、滴下により加えた。室温で１２時間かけて撹拌した後、反応物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で注意深くクエンチし、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、９１％）を、無色の油状物として得て、これを更なる精製を行わずに次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ ２００（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0621】

[00341]以下の表に示す中間体は、適当な出発物質及び改変を使用して、この実施例に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0622】

【表18】

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【0623】

[00342]これらの中間体は、本発明の他の化合物を製造するために、実施例３５の（±）−１−（１−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン又は実施例３６の１−（１−ブロモエチル）−４−クロロベンゼンの代わりに、適宜に使用した。

【0624】

[00343]実施例３８．（±）−４−メチルベンゼンスルホン酸１−（ピリジン−４−イル）エチルの合成。

【0625】

【化161】

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【0626】

１−（ピリジン−４−イル）エタノール（４００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（３０１ｍｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（７４４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、そしてＴＨＦを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸１−（ピリジン−４−イル）エチル（０．５６ｇ、６２．２％）を得た。ＬＣＭＳ ２７８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0627】

[00344]以下の表に示す中間体は、適当な出発物質及び改変を使用して、この実施例に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0628】

【表19-1】

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【0629】

【表19-2】

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【0630】

[00345]これらの中間体は、本発明の他の化合物を製造するために、実施例３５の（±）−１−（１−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン又は実施例３６の１−（１−ブロモエチル）−４−クロロベンゼンの代わりに、適宜に使用した。

【0631】

[00346]実施例３９．他のカルボン酸アルキル中間体。
以下のカルボン酸アルキル中間体は、適当な出発物質及び反応物を使用して、実施例３６の工程２に記載したものと類似の方法で合成した。

【0632】

【表20-1】

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【0633】

【表20-2】

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【0634】

【表20-3】

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【0635】

【表20-4】

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【0636】

【表20-5】

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【0637】

【表20-6】

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【0638】

[00347]実施例４０．他のカルボン酸中間体。
以下のカルボン酸中間体は、適当な出発物質（例えば、上記の実施例に記載したカルボン酸アルキル中間体の一つ）を使用して、実施例３６の工程３に記載したものと類似の方法で合成した。

【0639】

【表21-1】

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【0640】

【表21-2】

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【0641】

【表21-3】

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【0642】

【表21-4】

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【0643】

【表21-5】

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【0644】

[00348]実施例４１．カルボン酸中間体から製造される本発明の他の化合物。
以下の化合物は、適当な出発物質（例えば、上記の実施例に記載したカルボン酸中間体の一つ）を使用して、実施例３６の工程４に記載したものと類似の方法で合成した。

【0645】

【表22-1】

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【0646】

【表22-2】

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【0647】

【表22-3】

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【0648】

【表22-4】

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【0649】

【表22-5】

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【0650】

【表22-6】

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【0651】

【表22-7】

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【0652】

【表22-8】

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【0653】

【表22-9】

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【0654】

【表22-10】

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【0655】

【表22-11】

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【0656】

【表22-12】

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【0657】

【表22-13】

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【0658】

【表22-14】

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【0659】

【表22-15】

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【0660】

【表22-16】

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【0661】

【表22-17】

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【0662】

【表22-18】

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【0663】

【表22-19】

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【0664】

[00349]実施例４２．（±）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物２０５）の合成。

【0665】

[00350]工程１：（±）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド：

【0666】

【化162】

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【0667】

５０ｍＬの丸底フラスコに、磁気撹拌子、１−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（１７１）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３８．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスホノ）フェロセンパラジウム（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び無水の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）をＮ_２下で入れた。反応フラスコに環流凝縮器を設置し、そして次いで混合物を還流で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却させ、そして溶媒を真空中で除去し、そして得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）によって精製して、表題化合物を、黄色の油状物（２０ｍｇ、収率３６％）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値、４９１．１２；実測値、４９２．３。

【0668】

[00351]工程２：（±）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物２０５）：

【0669】

【化163】

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【0670】

丸底フラスコに、磁気撹拌子、１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，６−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリジン−３−イルメチル）−アミド（工程８）（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−ピリミジン（６．９５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（４：１、８ｍＬ）を入れた。混合物をＮ_２下で排気及び置換し、そして撹拌し、撹拌しながら一晩還流で加熱した。次いで反応物を室温まで冷却させ、そして混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を、分離用ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相Ａ：０．１％ＨＣｌ溶液を伴う水；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；カラム温度：３０℃；勾配：３５−６５％Ｂ）によって精製した。収集した画分を混合し、そして凍結乾燥して、表題化合物（６．３ｍｇ、収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値４９１．２３；実測値４９２．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ ９．２（ｓ，１Ｈ），８．８５−８．５４（ｄ，２Ｈ），８．１４−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｔ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｔ，２Ｈ），７．０１−６．７９（ｔ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．１４−６．１２（ｔ，１Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０７（ｄ，３Ｈ）。

【0671】

[00352]実施例４３．１−（１−（１，４−ジオキサン−２−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルの合成。 表題化合物を、実施例３６の工程３の、別のカルボン酸アルキル出発物質として使用した。

【0672】

[00353]工程１：１−（１，４−ジオキサン−２−イル）エタノン：

【0673】

【化164】

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【0674】

過酸化ベンゾイル（２０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の２００ｍＬの１，４−ジオキサン中の室温の窒素雰囲気下の溶液に、ビアセチル（２４．３ｇ、２８２ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を還流まで加熱し、そして２４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。ｐＨを２Ｎの水酸化ナトリウムを０℃以下で連続的に加えることによって概略９に調節し、２−メトキシ−２−メチルプロパン（１０ｍＬ×３）で抽出し、そして濃縮して、１−（１，４−ジオキサン−２−イル）エタノン（１３ｇ、３６％）を、黄色の油状物として得て、これを精製せずに次の工程で直接使用した。

【0675】

[00354]工程２：１−（１，４−ジオキサン−２−イル）エタンアミン：

【0676】

【化165】

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【0677】

１−（１，４−ジオキサン−２−イル）エタノン（１２ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の溶液に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（２５ｇ、１８４．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を３時間撹拌させ、そして次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３９ｇ、１８４．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌させた。反応混合物を水を加えることによってクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフ（溶出：ジクロロメタン／メタノール１００：１→５０：１→２０：１）によって精製して、１−（１，４−ジオキサン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）エタンアミン（１６．４ｇ、７１％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値２５１．１５、実測値２５１．９。１−（１，４−ジオキサン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）エタンアミン（５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の無水のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（２４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、次いで水素（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））で置換し、混合物を一晩室温で撹拌させた。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、表題化合物（２．５ｇ、９６％）を、褐色の固体として得た。

【0678】

[00355]以下の表に示すアミン中間体は、適当な出発物質及び改変を使用して、上記に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0679】

【表23】

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【0680】

[00356]工程３：（Ｅ）−３−（（１−（１，４−ジオキサン−２−イル）エチル）イミノ）−２−（２−ブロモフェニル）ブタン酸メチル：

【0681】

【化166】

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【0682】

１−（１，４−ジオキサン−２−イル）エタンアミン（２．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、２−（２−ブロモフェニル）−３−オキソブタン酸メチル（５．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応系を還流まで温め、そして一晩撹拌させた。反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフ（溶出：ジクロロメタン／メタノール５０：１→２０：１→５：１）にかけることによって精製して、表題化合物（１ｇ、１４％）を、褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３８３．０７、実測値３８４．９。

【0683】

[00357]以下の表に示すイミノ−ブロモ中間体は、適当な出発物質（例えば、この実施例の工程２の表中に記載したアミンの一つ）を使用して、上記に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0684】

【表24-1】

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【0685】

【表24-2】

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【0686】

[00358]工程４：１−（１−（１，４−ジオキサン−２−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル：

【0687】

【化167】

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【0688】

（Ｅ）−３−（（１−（１，４−ジオキサン−２−イル）エチル）イミノ）−２−（２−ブロモフェニル）ブタン酸メチル（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］Ｐｄ（ＩＩ）（１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（９３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をマイクロ波中で３０分間撹拌しながら１２０℃で加熱した。反応混合物を水を加えることによってクエンチし、そして酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフ（溶出：石油エーテル／酢酸エステル１０：１→５：１→２：１）によって精製して、表題化合物（２８２ｍｇ、８９％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３０３．１５、実測値３０３．９。

【0689】

[00359]以下の表に示す化合物は、適当な出発物質（例えば、この実施例の工程３の表中に示したイミノ−ブロモ中間体の一つ）及び改変を使用して、上記に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0690】

【表25-1】

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【0691】

【表25-2】

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【0692】

[00360]これらのカルボン酸アルキルは、更に、本発明のある種の化合物の合成において、実施例３６の工程３の出発物質として使用される。
[00361]実施例４４．２−メチル−１−（１−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルの合成。

【0693】

【化168】

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【0694】

ヨードメタン（５７．９４ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を、（±）−１−（１−（２−メトキシピリジン−４−イル）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル（実施例３９；５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をマイクロ波中の１５０℃で１５分間撹拌した。混合物を蒸発して、表題化合物（５０ｍｇ、収率：１００％）を得て、これを更なる精製を行わずに、本発明のある種の化合物の合成における実施例３６の工程３の出発カルボン酸アルキルとして使用した。

【0695】

[00362]実施例４５．Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物３１８）の合成：

【0696】

【化169】

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【0697】

Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−ピペリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（２０ｍｇ、４５．８１μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（９．２７ｍｇ、９１．６３μｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（７．８７ｍｇ、６８．７２μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を蒸発し、そして分離用ＨＰＬＣ（装置：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１ カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ 移動相Ａ：０．０１ｍｏｌ／ｌＮＨ_４ＨＣＯ_３を伴う水；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ カラム温度：３０℃ 勾配：１０分で２３−５３％Ｂ）によって精製して、表題化合物（７ｍｇ、収率：２９．６９％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値５１５．２２；実測値５１５．２．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ０．９４−１．１２（ｍ，２Ｈ）１．３９（ｂｒ．Ｓ．，２Ｈ）１．５７−１．７０（ｍ，４Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）２．８３（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，２Ｈ）２．８８（ｓ，３Ｈ）３．４８（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．３８（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）４．５４（ｓ，２Ｈ）６．２８（ｓ，１Ｈ）７．０７−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）。

【0698】

[00363]以下の表に示した化合物は、適当な出発物質及び改変を使用して、この実施例に概略記載した一般的方法によって調製した。これらの化合物の構造は、図１に示されている。

【0699】

【表26】

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【0700】

[00364]実施例４６．化合物２２３及び２２４を得るための化合物２１９のキラル分離。 Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（２００ｍｇ）（化合物２１９）を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によるキラルクロマトグラフィー（Ａ：Ｃ_２Ｈ_５ＯＨ、Ｂ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ。Ａ：Ｂ＝５５：４５ ＡＤカラム）にかけて、分離した鏡像異性体２２３（ピーク１）及び２２４（ピーク２）（それぞれ６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ３９８（Ｍ＋１）^{＋ １}Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。それぞれの鏡像異性体の旋光度は決定しなかった。

【0701】

[00365]以下の表に示す化合物は、上記に概略記載した一般的キラルクロマトグラフィーの方法によって調製した。分離した鏡像異性体の旋光度は決定しなかったが、しかし溶出ピーク（“ピーク１”又は“ピーク２”）は示されている。それぞれの化合物の構造は、図１に示されている。

【0702】

【表27-1】

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【0703】

【表27-2】

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【0704】

【表27-3】

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【0705】

【表27-4】

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【0706】

[00366]実施例４７．１−（１−（３−シアノフェニル）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１８７）の合成。

【0707】

【化170】

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【0708】

１−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１７１；１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのＤＭＦ中で混合し、次いで１００℃で３０分間、Ｎ_２下のマイクロ波（ｍ．ｗ．）中で撹拌した。反応の完結後、分離用（ｐｒｅ−）ＨＰＬＣ（Ａ：ＣＨ_３ＣＮ、Ｂ：水＋０．１％ＨＣｌ。Ａ：Ｂ＝３２：６２ ＡＳＢ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、収率：４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0709】

[00367]実施例４８．（±）−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物３８８）の合成。

【0710】

【化171】

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【0711】

（±）−１−（ｓｅｃ−ブチル）−６−クロロ−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（化合物１８５）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルメタン（７ｍｇ、０．０２４ｕｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ）、水（１ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の溶液を、Ｎ_２下の１００℃で１６時間撹拌した。次いで反応物を室温まで冷却させ、そして混合物を水及びジクロロメタンで希釈し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして蒸発した。残渣を分離用ＨＰＬＣ（装置：Ｇｉｌｓｏｎ ２１５；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １０ｕ １５０×２５ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０２２５％のＨＣｌ容積／容積）；移動相Ｂ：アセトニトリル（中性）；勾配：４２−６２（Ｂ％）；流量：２５ｍｌ／分）によって精製した。収集した画分を混合し、そして凍結乾燥して、１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミドを、黄色の固体（３．２ｍｇ、収率５．７％）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値４５８．２３；実測値４５９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．６，３Ｈ）。

【0712】

[00368]以下の表に示す化合物は、適当な出発物質及び改変を使用して、この実施例中に概略記載した一般的方法によって調製した。構造は図１に示す。

【0713】

【表28】

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【0714】

[00369]実施例４９． ２−メチル−１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の合成。

【0715】

【化172】

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【0716】

２−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（実施例４０）（２５ｍｇ）の酢酸（３ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ_２（５０ｍｇ）を２２℃で加えた。反応物を２２℃のＨ_２ボール下で、２０時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、そして濾液を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール＝７０：１で溶出して精製して、表題化合物を、黄色の固体（２０ｍｇ、７１％）として得た。

【0717】

[00370]以下の表に示す化合物は、適当な出発カルボン酸アルキルを使用して、この実施例中に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0718】

【表29】

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【0719】

[00371]この実施例のカルボン酸を、本発明のある種の化合物の合成において実施例３６の工程４の出発物質として使用した。
[00372]実施例５０．２−メチル−１−（３−メチルブタノイル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の合成。 表題化合物を、本発明のある種の化合物の合成において実施例３６の工程４の出発物質として使用した。

【0720】

[00373]工程１：２−メチル−１−（３−メチルブタノイル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【0721】

【化173】

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【0722】

２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１０３．７６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで塩化３−メチルブタノイル（２３４．６０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして混合物を室温（２５℃）で２時間撹拌した。混合物を氷で冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチルで３回（２０ｍＬ×３）抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルのカラム（０％→５％ＰＥ／ＥＡ）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率：４８．８９％）を得た。

【0723】

[00374]以下に示す化合物は、適当な出発物質及び改変を使用して、上記に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0724】

【表30】

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【0725】

[00375]工程２：２−メチル−１−（３−メチルブタノイル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸：

【0726】

【化174】

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【0727】

２−メチル−１−（３−メチルブタノイル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、６３４．１０μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温（２５℃）で１時間撹拌した。混合物を蒸発し、そしてジクロロメタン及び水間に分配した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、収率：８９％）を得た。

【0728】

[00376]以下の表に示すカルボン酸は、適当な出発物質及び改変を使用して、上記に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0729】

【表31-1】

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【0730】

【表31-2】

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【0731】

【表31-3】

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【0732】

【表31-4】

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【0733】

【表31-5】

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【0734】

[00377]それぞれの上記のカルボン酸を、本発明のある種の化合物の合成における実施例３６の工程４の出発物質として使用した。
[00378]実施例５１．１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。

【0735】

本発明のある種の化合物の合成における実施例３６の工程３の出発物質としての表題化合物。
[00379]２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0736】

【化175】

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【0737】

Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（１４．８１５ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を含有する５００ｍＬの丸底フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（１．０９８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１．３２７ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８．２ｇ、８６ｍｍｏｌ）を、次いでアセト酢酸ｔ−ブチル（１１．４７ｍｌ、６９．２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１００ｍＬ）を加えた。反応物をＮ_２で３回排気／置換し、次いで隔壁及びＮ_２入口を設置し、そして一晩７０℃で加熱した。無機の固体をセライト上の濾過によって除去し、そしてケーキを１００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。この溶液を濃縮し、そして残渣を２５０ｍＬの食塩水及び２５０ｍＬのＥｔＯＡｃ間に分配した。水層を更にＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＣＣ）によって、溶出剤として１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用して精製して、（２．７ｇ、２０．２％）の２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２３３．２８；実測値２３３．１。

【0738】

[00380]以下の表に示す化合物は、適当な出発物質及び改変を使用して、上記に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0739】

【表32】

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【0740】

[00381]１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0741】

【化176】

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【0742】

２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１７６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１９５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。この混合物にＤＩＡＤ（１５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を５分の時間をかけて滴下により加え、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、６０％）を得た。

【0743】

[00382]以下の表に示す化合物は、適当な出発物質及び改変を使用して、上記に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0744】

【表33-1】

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【0745】

【表33-2】

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【0746】

[00383]それぞれの上記のカルボン酸アルキルを、本発明のある種の化合物の合成における実施例３６の工程３の出発物質として使用した。
[00384]実施例５２．２−メチル−１−（３−（メチルチオ）ブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。 表題化合物を、本発明のある種の化合物の合成における実施例３６の工程３の出発物質として使用した。

【0747】

[00385]工程１：２−メチル−１−（３−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0748】

【化177】

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【0749】

２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）及び３−クロロブタン−２−オン（１．１ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１８ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（３．２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１．４ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲルのカラム（石油エーテル／酢酸エチル１００：１から８０：１まで）によって精製して、２−メチル−１−（３−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、収率：２３％）を、黄色の油状物として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３０１．１７；実測値３０２。

【0750】

[00386]工程２：１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0751】

【化178】

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【0752】

２−メチル−１−（３−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（７９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（３ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、収率：９３％）を、黄色の油状物として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３０３．１７；実測値３０４。

【0753】

[00387]工程３：２−メチル−１−（３−（トシルオキシ）ブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0754】

【化179】

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【0755】

２−メチル−１−（３−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の混合物に、塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（１．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に加えた。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、２−メチル−１−（３−（トシルオキシ）ブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、収率：９６％）を、黄色の油状物として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４５７．１９；実測値４５８。

【0756】

[00388]工程４：２−メチル−１−（３−（メチルチオ）ブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0757】

【化180】

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【0758】

化合物２−メチル−１−（３−（トシルオキシ）ブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の混合物に、ナトリウムメタンチオレート（９９４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応を水（６ｍＬ）を加えることによってクエンチした。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、そして有機層を濃縮した。粗製の生成物を分離用ＴＬＣ（溶出：石油／酢酸エチル；５：１）によって精製して、生成物２−メチル−１−（３−（メチルチオ）ブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、収率：６８％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３３３．１８，実測値３３４。

【0759】

[00389]２−メチル−１−（３−（メチルチオ）ブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0760】

【化181】

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【0761】

化合物（４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の溶液に、オキソン（３．７ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、そして有機層を濃縮した。粗製の生成物を分離用ＴＬＣ（溶出：石油エーテル：酢酸エチル３：１）によって精製して、化合物２−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、収率：２７．５％）を、黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３６５．１７，実測値３６６。

【0762】

[00390]実施例５３．（Ｒ又はＳ）−２−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルの合成。表題化合物を、本発明のある種の化合物の合成における実施例３６の工程３の出発物質として使用した。

【0763】

[00391]工程１：（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド：

【0764】

【化182】

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【0765】

２−フルオロ−３−ヨードピリジン（２．１４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）、塩化（Ｓ）−又は（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミニウム（１．２１７５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．５４ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）を含有する再密封可能なバイアルに、ＤＭＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。その後、バイアルを密封し、そして１２５℃の浴に入れた。１２５℃で４８時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機層を最小量の水（２×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、不均一な褐色の油状物を得た。油状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）で希釈し、そして濾過した。固体をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）で洗浄し、そして濾液を濃縮して、褐色の油状物を得た。得られた油状物をＢｉｏｔａｇｅ装置（４０ｇ、勾配溶出２％ ＥｔＯＡｃ：９８％ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ：９０％ヘキサンまで、次いで１０％ＥｔＯＡｃ：９０％ヘキサンの均一濃度）で精製した。生成物（Ｓ）−又は（Ｒ）−３−ヨード−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ピリジン−２−アミン（０．８４ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、３４．４％収率）を、透明な無色の油状物として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３３３．０；実測値３３３。

【0766】

[00392]以下の表に示す化合物は、適当な出発物質及び改変を使用して、上記に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0767】

【表34】

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【0768】

[00393]工程２：（Ｒ又はＳ）−２−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチル：

【0769】

【化183】

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【0770】

（Ｓ）−又は（Ｒ）−３−ヨード−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ピリジン−２−アミン（０．３３３ｇ、１．００２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００８４ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−オール（０．０１８ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．６７２ｇ、２．０６２ｍｍｏｌ）を含有する再密封可能なバイアルを、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）で希釈した。オレンジ色の混合物に、３−ヒドロキシブタ−２−エン酸エチル（０．２５ｍＬ、１．９７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた青緑色の内容物をＮ_２（ガス）で排気及び置換（×３）した。その後、バイアルを密封し、そして１００℃に加熱した。２４時間後、反応混合物を室温に冷却し、そしてセライトのパッドで濾過した。フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（×３）で洗浄し、そして濾液を濃縮して、濃厚な褐色の油状物を得た。得られた油状物をＢｉｏｔａｇｅ装置（５０ｇ、勾配溶出２％ＥｔＯＡｃ：９８％ヘキサンから１５％ＥｔＯＡｃ：８５％ヘキサンまで、次いで１５％ＥｔＯＡｃ：８５％ヘキサン）で精製した。生成物（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−メチル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（０．２５７ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ、８１．０％収率）を、白色の泡状物として単離した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３１７．２；実測値３１７。

【0771】

[00394]以下の表に示す化合物は、適当な出発物質及び改変を使用して、上記に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0772】

【表35】

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【0773】

[00395]この化合物を、更に本発明のある種の化合物の合成における実施例３６の工程３の出発物質として使用した。
[00396]実施例５４．Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド（化合物２６３）の合成。

【0774】

[00397]工程１：３−（１−（３−（（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エチル）安息香酸：

【0775】

【化184】

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【0776】

水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１０．５１ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）中の、１−（１−（３−シアノフェニル）エチル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）に加え、そして得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を蒸発し、水（１ｍＬ）を加え、塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化した。沈殿物の固体を濾過し、そして乾燥して、表題化合物（２０ｍｇ、収率：９６％）を得た。

【0777】

[00398]工程２：３−（１−（３−（（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エチル）安息香酸メチル：

【0778】

【化185】

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【0779】

３−（１−（３−（（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エチル）安息香酸（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に、２−３滴の硫酸を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発した。残渣を水（３ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液によってクエンチし、ＥＡ（１０×３）で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（２０ｍｇ、収率９７％）を得た。

【0780】

[00399]工程３：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド（化合物２６３）：

【0781】

【化186】

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【0782】

３−（１−（３−（（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エチル）安息香酸メチル（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、３０％のメチルアミンのエタノール溶液（１０ｍＬ）に加えた。混合物を、約０．３４ＭＰａ（５０Ｐｓｉ）下の１００℃で１２時間、１００ｍＬの密封した試験管中で撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を、分離用ＨＰＬＣ（装置：Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１カラム：ＡＳＢ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ 移動相Ａ：０．０５％アンモニア溶液を伴う水 移動相Ｂ：ＭｅＣＮ カラム温度：３０℃ 勾配：１５分で１７−４７％Ｂ）によって精製して、表題化合物（１７．４ｍｇ、収率：３０％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４８８．２２；実測値４８８．０．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．０１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，３Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．６４（ｄ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，２Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）６．１４（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−７．１３（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，２Ｈ）。

【0783】

[00400]実施例５５．１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。 表題化合物を、本発明のある種の化合物の合成における実施例３６の工程３の出発物質として使用した。

【0784】

【化187】

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【0785】

２−メチル−１−（３−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ_３ＭｇＢｒ（２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で３時間撹拌した。水（４ｍＬ）を加え、そして混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）によって抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製の生成物を濃縮し、そして分離用ＴＬＣ（溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）によって精製して、１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、４９％）を得た。

【0786】

[00401]実施例５６． （±）−１−（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。 表題化合物を、本発明のある種の化合物の合成における実施例３６の工程３の出発物質として使用した。

【0787】

[00402]工程１：（±）−１−（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0788】

【化188】

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【0789】

パイレックス（登録商標）のバイアルに、２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４９１ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．５４ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルの雰囲気をＮ_２で３回排気／置換し、次いでＤＭＦ（２４ｍＬ）及び２−ブロモプロパン酸メチル（２．３９３ｍｌ、２１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で一晩混合した。反応物を半飽和の食塩水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を水で、次いで食塩水でそれぞれ１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、シリカゲル上に沈積させ、そしてＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、１００ｇカラム）によって、溶出剤としてヘキサン中の２５％（６カラム体積（ＣＶ））、次いで５０％ＥｔＯＡｃ（６カラム体積（ＣＶ））を使用して精製して、（±）−１−（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１３２ｇ、６４％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３１９．３７；実測値３１９．２。

【0790】

[00403]以下の表に示す化合物は、適当な出発物質及び改変を使用して、この実施例の工程１に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0791】

【表36】

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【0792】

[00404]工程２：（±）−１−（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0793】

【化189】

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【0794】

１００ｍＬの丸底フラスコに、（±）−１−（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９５８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４４０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをＮ_２で３回排気／置換し、次いでＴＨＦ（１７ｍＬ）を加え、そして反応物を−４０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（４．５１ｍｌ、９．０３ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして反応物をこの温度で１時間混合し、次いで１時間で０℃に温め、次いで１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＤＣＭの援助によりシリカゲル上に沈積し、そしてＣＣによって、溶出剤としてヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを使用して精製して、（±）−１−（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６３０ｇ、６０．３％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３４８．４１；実測値３４８．２。

【0795】

[00405]工程３：（±）−２−メチル−１−（３−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0796】

【化190】

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【0797】

Ｎ_２の雰囲気下の５０ｍＬの丸底フラスコに、（±）−１−（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６３０ｇ、１．８１３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、次いで臭化メチルマグネシウム（２．５９ｍｌ、３．６３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を、ＬＣＭＳによってモニターしながら周囲温度にゆっくりと温めた。反応を周囲温度で３時間行った。５０ｍＬの１ＮのＨＣｌ、５０ｍＬの食塩水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（±）−２−メチル−１−（３−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、これを次の反応に直接使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３０３．３７；実測値３０３．１。

【0798】

[00406]実施例５７．（±）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（３−（２−メトキシエトキシ）ブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２９７）の合成。

【0799】

[00407]工程１：（±）−１−（３−（２−メトキシエトキシ）ブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0800】

【化191】

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【0801】

水素化ナトリウム（０．０２６ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）及び（±）−１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコ（ｒｂｆ）に加え、そして雰囲気をＮ２で置換した。ＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、そして反応物を４０℃で１時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、そして１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０６２ｍｌ、０．６５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で３日間加熱した。ＬＣＭＳは約６０％の転換を示した。反応物を半飽和の食塩水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を半飽和の食塩水、食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮し、そしてＤＣＭの援助でカラムに付加した。２×１２ｇのカラム、次いでカラムを２ＣＶのヘキサンで、次いでヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで処理して、（±）−１−（３−（２−メトキシエトキシ）ブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４．４ｍｇ、３７．３％）を溶出した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３６３．４６；実測値３６３．１。

【0802】

[00408]以下の表に示すカルボン酸エステルは、適当な出発物質及び改変を使用して、この実施例の工程１に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0803】

【表37】

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【0804】

[00409]工程２：（±）−１−（３−（２−メトキシエトキシ）ブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸：

【0805】

【化192】

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【0806】

５０ｍＬの丸底フラスコに、（±）−１−（３−（２−メトキシエトキシ）ブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４４４ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、そして雰囲気をＮ_２で３回排気／置換し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。ＴＥＡ（０．０２６ｍｌ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を０℃に冷却し、続いてＴＭＳ−Ｏｔｆ（０．０３３ｍｌ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を除去し、そして反応物を周囲温度で１時間混合した。ＬＣＭＳはカルボン酸の完全な転換を示し、そして反応物を５０ｍＬの１：１の１ＮのＨＣｌ及び食塩水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の（±）−１−（３−（２−メトキシエトキシ）ブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３８ｍｇ、１００％）を得て、これを、次の反応で直接使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３０７．３６；実測値３０７．１。

【0807】

[00410]以下の表に示すカルボン酸は、適当な出発物質及び改変を使用して、この実施例の工程２に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0808】

【表38】

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【0809】

[00411]工程３：塩化（±）−１−（３−（２−メトキシエトキシ）ブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル：

【0810】

【化193】

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【0811】

（±）−１−（３−（２−メトキシエトキシ）ブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ、０℃で乾燥）中の溶液に、１滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（１０９μｌ、１．２４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＬＣＭＳによってモニターし、そして完結時（アリコートをＭｅＯＨでクエンチすることによるメチルエステルへの転換）に、揮発性物質を除去し、トルエンと共に一回濃縮して、塩化（±）−１−（３−（２−メトキシエトキシ）ブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル（４０ｍｇ、１００％）を得て、これを次の反応に直接使用した。メチルエステルは、ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３２１．１７；実測値３２１．２が予測された。

【0812】

[00412]工程４：（±）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（３−（２−メトキシエトキシ）ブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２９７）：

【0813】

【化194】

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【0814】

塩化（±）−１−（３−（２−メトキシエトキシ）ブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル（４０．３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（３５．５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＴＥＡ（４１．５μｌ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を除去し；反応物を周囲温度で撹拌させ、そしてＬＣＭＳによってモニターした。反応は３時間で完結したと判断された。粗製の反応物を濃縮し、次いで１ｍＬのＤＭＦ、１．５ｍＬのＭｅＯＨ、１ｍＬのＨ_２Ｏ中に溶解し、超音波処理し、ＰＴＦＥスクリーンを通して濾過し、そして逆相ＨＰＬＣによって、Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡの５−９５％の３分間の勾配を使用して精製した。純粋な生成物の画分を凍結乾燥して、表題化合物（１６ｍｇ、２２．６％）を、白色の固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４５７．５４；実測値４５７．２．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１１．９４−１１．７４（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ．Ｓ．，４Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｓ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．１６（ｍ，３Ｈ）。

【0815】

[00413]実施例５８． ４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボン酸の合成。 表題化合物を、本発明のある種の化合物の合成における実施例３６の工程４の出発物質として使用した。

【0816】

[00414]工程１：（Ｚ）−２−アジド−３−（チアゾール−５−イル）アクリル酸エチル：

【0817】

【化195】

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【0818】

チアゾール−５−カルバルデヒド（２０ｇ、１７６．７７ｍｍｏｌ）及び２−アジド酢酸エチル（９１．２ｇ、７０７．１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、無水エタノール（１０００ｍＬ）中に溶解されたナトリウム（１６．２６ｇ、７０１．１ｍｍｏｌ）を−１０℃ないし０℃間で滴下により加えた。添加後、混合物を０℃以下で４時間撹拌し、そして次いで周囲温度に温め、そして一晩撹拌させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、酢酸エステル（５００ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機相を無水の硫酸ナトリウムによって乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフによって、（石油エーテル／酢酸エステル２０：１→１０：１）で溶出して精製して、表題化合物（９ｇ、２３％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２２４．０４，実測値２２４．９。

【0819】

[00415]工程２：４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボン酸エチル：

【0820】

【化196】

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【0821】

（Ｚ）−２−アジド−３−（チアゾール−５−イル）アクリル酸エチル（９ｇ、４０．１８ｍｍｏｌ）を、無水のトルエン（１００ｍＬ）中に溶解し、そして得られた反応物を１２０℃で２時間撹拌させた。反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフによって、（石油エーテル／酢酸エステルの１５：１→１０：１→８：１）で溶出して精製して、表題化合物（５ｇ、６３．５％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値１９６．０３，実測値１９６．９。

【0822】

[00416]工程３：（４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−イル）メタノール：

【0823】

【化197】

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【0824】

４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボン酸エチル（５ｇ、２５．４８ｍｍｏｌ）及び無水のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液に、無水のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解された水素化アルミニウムリチウム（４．３４ｇ、１２７．５ｍｍｏｌ）を、−１０℃ないし０℃間で滴下により加えた。添加後、混合物を０℃以下で１時間撹拌し、そして次いで周囲温度まで温め、そして室温で３時間撹拌させた。反応混合物を０℃に冷却し、１０ｍＬの水によって、次いで１０ｍＬの４Ｎの水酸化ナトリウムによってクエンチした。得られた白色の沈殿物を濾過して取出し、酢酸エステルで洗浄した。濾液を無水の硫酸ナトリウムによって乾燥した。溶媒を除去して、粗製の生成物（３．５ｇ、８９％）を得た。粗製の生成物を、次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値１５４．０２，実測値１５４．９。

【0825】

[00417]工程４：５−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール：

【0826】

【化198】

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【0827】

（４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−５−イル）メタノール（３．５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の無水のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルシラン（５．２３ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を０℃以下で滴下により加え、続いてトリフルオロ酢酸（５．１８ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を０℃以下で滴下により加えた。得られた反応系を周囲温度に温め、そして室温で２時間撹拌させた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフによって、（石油エーテル／酢酸エステル１５：１→８：１）で溶出して精製して、表題化合物（２．５ｇ、８０％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値１３８．０３，実測値１３８．９。

【0828】

[00418]工程５：６−ブロモ−５−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール：

【0829】

【化199】

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【0830】

５−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール（２．５ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）中の溶液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（３ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ）を０℃以下でゆっくりと加え、そして次いで周囲温度に温め、そして室温で２時間撹拌させた。反応混合物を濃縮し、そして減圧下で酢酸を除去した。ｐＨを飽和重炭酸ナトリウムを０℃以下で連続して加えることによって概略７に調節し、酢酸エステル（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフによって、（石油エーテル／酢酸エーテル２５：１→１５：１→１０：１）で溶出して精製して、表題化合物（２．５ｇ、６４％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２１５．９４，実測値２１９．２。

【0831】

[00419]工程６：６−ブロモ−４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール：

【0832】

【化200】

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【0833】

６−ブロモ−５−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール（２．５ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）の無水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホン酸１−メトキシプロパン−２−イル（３．８７ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ）を、そして続いて炭酸カリウム（３．１８ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を７０℃に加熱し、そして７０℃で一晩撹拌させた。反応混合物を水及び食塩水で洗浄し、酢酸エステル（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフによって、（石油エーテル／酢酸エーテル３０：１→２０：１→１０：１）で溶出して精製して、表題化合物（２．０ｇ、６０％）を、オレンジ色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２８７．９９，実測値２９０．９。

【0834】

[00420]工程７：４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル：

【0835】

【化201】

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【0836】

６−ブロモ−４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール（２．０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の無水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液に、シアノ銅（１．２４ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１５０℃に加熱し、そして１５０℃で２時間撹拌させた。反応混合物を水及び食塩水で洗浄し、そして酢酸エステル（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフによって、（石油エーテル／酢酸エーテル３０：１→２０：１→１０：１）で溶出して精製して、表題化合物（１．０ｇ、６２％）を、黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２３５．０８，実測値２３６．０。

【0837】

[00421]工程８：４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボン酸：

【0838】

【化202】

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【0839】

４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−５−メチル−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］チアゾール−６−カルボニトリル（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール＝１：１（３０ｍＬ）中の溶液に、１５ｍＬの水中に溶解された水酸化ナトリウム（６８０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応系を８０℃に加熱し、そして８０℃で２４時間撹拌させた。ｐＨを０℃以下で４Ｎの塩酸を連続して加えることによって概略７に調節し、溶媒及び水を減圧中で除去して、表題化合物（５００ｍｇ、４６％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２５４．０７，実測値２５４．７。

【0840】

[00422]実施例５９． （±）−１−（３−メトキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。 表題化合物を、本発明のある種の化合物の合成における実施例３６の工程３の出発物質として使用した。

【0841】

[00423]工程１：（±）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0842】

【化203】

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【0843】

５０ｍＬの丸底フラスコに、（±）−２−メチル−１−（３−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４４１ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を入れ、Ｎ_２で排気／置換し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、そして−７８℃に冷却した。次いでメチルリチウム（０．６４８ｍｌ、０．９７２ｍｍｏｌ）を滴下によりゆっくりと加え、そして溶液を周囲温度までゆっくりと温まらせた。次いで反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ（１０ＣＶ）、１５％（１０ＣＶ）を使用して精製して、（±）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５７．２ｍｇ、６１．１％）を溶出した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３１８．４２；実測値３１８．２。

【0844】

[00424]工程２：（±）−１−（３−メトキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0845】

【化204】

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【0846】

０℃に冷却された５０ｍＬの丸底フラスコ中の、（±）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５９４ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０６５ｇ、１．６３４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を４５℃で２時間加熱し、次いでヨードメタン（０．１０２ｍｌ、１．６３４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物をこの温度で一晩加熱した。反応を１ＮのＨＣｌ及び食塩水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ＤＣＭの援助でシリカゲル上に沈積させ、そしてカラムクロマトグラフィーによって、溶出剤としてヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを使用して精製して、（±）−１−（３−メトキシ−３−メチルブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５７．８ｍｇ、９５％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３３２．４５；実測値３３２．２。

【0847】

[00425]実施例６０． （１−（３−メトキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）の合成。 表題化合物を、本発明のある種の化合物の合成における実施例３６の工程３の出発物質として使用した。

【0848】

[00426]工程１：（１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）：

【0849】

【化205】

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【0850】

２−メチル−１−（３−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶液に、ＮａＢＨ_４（１３９ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を０℃のＮ_２下で加えた。反応物を３１℃で２０時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物（５２０ｍｇ）を、黄色の油状物として得て、これを精製を行わずに直接使用した。

【0851】

[00427]以下の表に示す化合物は、適当な出発物質及び改変を使用して、この実施例の工程１に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0852】

【表39】

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【0853】

[00428]工程２：（１−（３−メトキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）：

【0854】

【化206】

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【0855】

１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の懸濁液に、水素化ナトリウム（３３０ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を３０℃のＮ_２下で加えた。反応物を２０分間撹拌した。次いでヨードメタン（０．４ｍＬ）を加え、そして反応物を６０℃で３時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。粗製の生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル：酢酸エチル＝８０：１で溶出して精製して、表題化合物を、黄色の固体として得て、これを直接使用した（４００ｍｇ、７６．８％）。

【0856】

[00429]以下の表に示す化合物は、適当な出発物質及び改変を使用して、この実施例の工程２に概略記載した一般的方法によって調製した。

【0857】

【表40】

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【0858】

[00430]これらのカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、更に本発明のある種の化合物の合成における実施例３６の工程３の出発物質として使用した。
[00431]実施例６１． ２−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。 表題化合物を、本発明のある種の化合物の合成における実施例３６の工程３の出発物質として使用した。

【0859】

[00432]工程１：２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン酸：

【0860】

【化207】

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【0861】

ＣＨ_３ＯＨ（５ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（５ｍｌ）中の、１−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（５４８ｍｇ、２２．８６ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、溶液を３時間撹拌した。反応が完結した後。溶液を真空下で濃縮し、そしてＨＣｌ（１Ｍ）でＰＨ３に酸性化し、調節後、固体が沈殿した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、そしてＨ_２Ｏで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で蒸発して、６−メチル−７−（１−フェニルエチル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸を、無色の油状物（７６０ｍｇ、収率１００％）として得た。

【0862】

[00433]工程２：１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：

【0863】

【化208】

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【0864】

６−メチル−７−（１−フェニルエチル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸（７６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５０５ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、ｉ−ＢｕＯＣＣｌ（５１２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を−１５℃で１５分間で滴下により加え、そしてＮａＢＨ_４（２８３ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を分割して加えた。溶液を２５℃に温まらせ、そして１時間撹拌した。反応混合物にＨ_２Ｏ（０．１８ｍｌ）を０℃で５分間で滴下により加えた。混合物を２５℃に温まらせ、そして１時間撹拌した。反応が完結した後、溶液を真空下で濃縮した。固体をＤＣＭ及びＨ_２Ｏ間に分配した。有機層を分離し、そしてＴＣＡ（１％）で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で蒸発して、１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、無色の油状物（７００ｍｇ、収率９７％）として得た。

【0865】

[00434]工程３：２−メチル−１−（１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0866】

【化209】

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【0867】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の、１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＰ（６１０．６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を２５℃で１８時間で加えた。反応が完結した後、溶液をシリカゲルによって精製し、そして減圧下で濃縮して、２−メチル−１−（１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、無色の油状物（２００ｍｇ、５３％）として得た。

【0868】

[00435]工程４：２−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0869】

【化210】

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【0870】

２−メチル−１−（１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液に、ＴＭＳ−ＣＦ_３の溶液（０．０２ｍｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を加え、そして反応混合物をＡｒ下で０℃に冷却し、ＴＢＡＦ（７３．９７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を滴下による添加により加え、そして０℃で３０分間撹拌した。飽和のＮＨ_４Ｃｌの溶液を加え、そして殆どの溶媒を回転蒸発機で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ及び水に取込み、そして分液漏斗に移した。混合物を振盪し、そして有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で蒸発して、２−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、白色の結晶（４０ｍｇ、収率３２％）として得た。

【0871】

[00436]実施例６２． １−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の合成。 表題化合物を、本発明のある種の化合物の合成における実施例３６の工程４の出発物質として使用した。

【0872】

[00437]工程１：２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル：

【0873】

【化211】

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【0874】

２−メチル−１Ｈ−インドール［２，３−ｄ］チアゾール（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の無水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモ酢酸エチル（１．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、続いて炭酸セシウム（３．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を７０℃に加熱し、そして７０℃で４時間撹拌させた。反応混合物を水及び食塩水で洗浄し、酢酸エステル（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフ（石油エーテル／酢酸エステル３０：１→２０：１→１０：１で溶出）によって精製して、２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル（１．５ｇ、９０％）を、黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２１７．１１，実測値２１７．９。

【0875】

[00438]工程２：２−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸エチル：

【0876】

【化212】

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【0877】

２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸エチル（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の無水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１．６ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いでこれを０℃で撹拌させた。１時間後、ヨードメタン（９．１ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌させた。反応混合物を水（１０ｍｌ）を加えることによってクエンチした。ｐＨを０℃以下で２Ｎの塩酸を連続して加えることによって概略６に調節し、酢酸エステル（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフによって、（石油エーテル／酢酸エステル５０：１→３０：１→１０：１）で溶出して精製して、２−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸エチル（１．２ｇ、７６％）を、明るい黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２４５．１４，実測値２４５．９。

【0878】

[00439]工程３：２−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−オール：

【0879】

【化213】

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【0880】

２−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸エチル（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の無水のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、無水のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解された水素化アルミニウムリチウム（１ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を、−１０℃ないし０℃間で滴下により加えた。添加後、混合物を０℃以下で１時間撹拌し、そして次いで室温で３時間撹拌させた。反応混合物を０℃に冷却し、１０ｍＬの水によって、そして次いで１０ｍＬの４Ｎの水酸化ナトリウムによってクエンチした。得られた白色の沈殿物を濾過して除去し、酢酸エステルで洗浄した。濾液を無水の硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して、粗製の生成物を得て、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフによって、（石油エーテル／酢酸エステル２０：１→１０：１→５：１）で溶出して精製して、２−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−オール（７８０ｍｇ、７９％）を、明るい緑色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２０２．１４，実測値２０２．９。

【0881】

[00440]工程４：１−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール：

【0882】

【化214】

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【0883】

２−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−オール（７８０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の無水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（９１９ｍｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌させた。ヨードメタン（５．４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加え、そして次いで得られた反応混合物を室温で３時間撹拌させた。反応混合物を水でクエンチした。ｐＨを、０℃以下で２Ｎの塩酸を連続的に加えることによって概略６に調節し、酢酸エステル（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフによって、（石油エーテル／酢酸エステル１０：１→５：１）で溶出して精製して、１−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール（８００ｍｇ、９６％）を、明るい黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２１７．１５，実測値２１７．９。

【0884】

[00441]工程５：１−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド：

【0885】

【化215】

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【0886】

８０ｍｌの無水のジクロロメタン中に溶解された２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶液に、三塩化ホスホリル（５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で３時間撹拌させた。１−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。次いで得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌させ、そして次いで周囲温度に温めた。反応混合物を室温で２４時間撹拌させた。反応混合物を飽和の酢酸ナトリウムでクエンチした。ｐＨを、０℃以下で２Ｎの水酸化ナトリウムを連続的に加えることによって概略８に調節し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフによって、（石油エーテル／酢酸エステル１０：１→５：１→２：１）で溶出して精製して、１−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５１０ｍｇ、５７％）を、明るい黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２４５．１４，実測値２４５．９。

【0887】

[00442]工程６：１−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸：

【0888】

【化216】

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【0889】

１−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の溶液に、過マンガン酸カリウム（９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌させた。反応混合物を直接凍結乾燥して、１−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５０ｍｇ、９４％）を、褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２６１．１４，実測値２６１．９。

【0890】

[00443]実施例６３． １−（３−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。 表題化合物を、本発明のある種の化合物の合成における実施例３６の工程３の出発物質として使用した。

【0891】

[00444]工程１：２−ブロモペンタン−３−オン：

【0892】

【化217】

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【0893】

ＣＨＣｌ_３（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の、ペンタン−３−オン（５．０ｇ、５８．０５ｍｍｏｌ）に、ＣｕＢｒ_２（１３．０ｇ、５８．０５ｍｍｏｌ）を７０℃で加えた。溶液を７０℃で１８時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。濾液（ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）を真空下で蒸発して、２−ブロモペンタン−３−オンを、緑色の油状物として得た（８．０ｇ、収率８４％）。

【0894】

[00445]工程２：２−メチル−１−（３−オキソペンタン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0895】

【化218】

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【0896】

２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、２−ブロモペンタン−３−オン（１．１ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．８ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１４２．９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）中の溶液を、７０℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、溶液を室温に冷却し、そして濾過して除去した。濾液を真空下で蒸発した。残渣をフラッシュカラム（溶出剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、２−メチル−１−（３−オキソペンタン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、無色の油状物（１００ｍｇ 収率７％）として得た。

【0897】

[00446]１−（３−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0898】

【化219】

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【0899】

ＣＨ_３ＯＨ（２ｍｌ）中の、２−メチル−１−（３−オキソペンタン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ_４（３５．９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を撹拌しながら２時間で２５℃に温めた。反応が完結した後、溶液を真空下で濃縮し、そして固体をＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏ間に分配した。有機物を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で蒸発して、１−（３−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、無色の油状物（５０ｍｇ、収率５０％）として得た。

【0900】

[00447]実施例６４．（±）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド（化合物２９５）の合成。

【0901】

[00448]工程１：４−（６−アミノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0902】

【化220】

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【0903】

６−クロロピリジン−２−アミン（１０ｇ、７８ｍｍｏｌ）及びピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で３日間還流した。反応混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）によって精製して、４−（６−アミノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６ｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ：計算値２７８．１７；実測値２７９。

【0904】

[00449]工程２：４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0905】

【化221】

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【0906】

４−（６−アミノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ、８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の溶液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１．４ｇ、８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。反応物を室温で４時間撹拌させた。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エステル（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフ（溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ、８．２％）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ：計算値３５６．０８；実測値３５７。

【0907】

[00450]工程３：４−（３−（（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0908】

【化222】

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【0909】

１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の無水のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（１４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして次の工程に直接使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ：計算値５８２．６９；実測値５８４。

【0910】

[00451]工程４：（±）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド（化合物２９５）：

【0911】

【化223】

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【0912】

４−（３−（（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（粗製、最後の工程から直接使用）に、メタノール中の飽和の塩酸溶液（５ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温にさせ、そして２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして分離用ＨＰＬＣ（移動相Ａ：０．０５％アンモニア溶液を伴う水；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；カラム温度：３０℃；勾配：１０分で３０−６０％Ｂ）によって精製して、Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド（２３ｍｇ、二工程で２４．７％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ：計算値４８２．２６；実測値４８３．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．５９−１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．０１（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．１０−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），６．４１−６．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。

【0913】

[00452]実施例６５． 単離されたＮ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（（２Ｒ又は２Ｓ，３Ｒ又は３Ｓ）−３−メトキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミドのジアステレオ異性体（化合物２６１、２６６、２６７及び３０２）の合成。

【0914】

[00453]工程１：２−メチル−１−（３−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0915】

【化224】

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【0916】

２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２１．０ｇ、６４．５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３．５７ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２７℃で３０分間撹拌した。次いで３−クロロブタン−２−オン（２．７５ｇ、２５．８３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣を、カラム（溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）によって精製して、２−メチル−１−（３−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、黄緑色の油状物（３．２３ｇ、収率５０％）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３０３．３７；実測値３０２．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：ａ ８．３２−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．４４（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．６７（ｄ，３Ｈ），１．６４（ｓ，９Ｈ）。

【0917】

[00454]工程２：１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0918】

【化225】

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【0919】

２−メチル−１−（３−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分後、水素化ホウ素ナトリウム（０．３０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の更なるバッチを０℃で加えた。約２時間後、反応が完結した後、水（３０ｍｌ）を滴下により非常に注意深く加えて、反応をクエンチした。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。抽出物（ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、黄色の固体（３．０ｇ、収率９６％）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３０５．３８；実測値３０４．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：ａ ８．３１−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．４９（ｄ，３Ｈ），０．９２−０．９１（ｄ，３Ｈ）。

【0920】

[00455]工程３：１−（３−メトキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0921】

【化226】

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【0922】

乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に、ＮａＨ（鉱油中の６０％、２．３７ｇ、５９．１４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を２７℃で２０分間撹拌し、次いで１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２７℃で１時間撹拌し、次いでＣＨ_３Ｉ（１３．９９ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２７℃で１２時間撹拌し、そして次いで０℃に冷却した。飽和のＮＨ_４Ｃｌを加え、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。抽出物（ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１−（３−メトキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、黄色の油状物（３．２ｇ、収率１００％）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３１９．４１；実測値３１８．９。

【0923】

[00456]工程４：１−（３−メトキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸：

【0924】

【化227】

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【0925】

１−（３−メトキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の事前に冷却された溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を滴下により加えた。溶液を２７℃で１．５時間撹拌した。溶媒を真空下の２７℃で除去した。残渣を精製せずに次の工程のために使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値２６３．３０；実測値２６２．９。

【0926】

[00457]工程５：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（３−メトキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド：

【0927】

【化228】

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【0928】

１−（３−メトキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２．４ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４．２ｇ、４１．５０ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（２．１ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。２７℃で１０分間撹拌した後、混合物を冷却し、そしてＨＡＴＵ（５．５６ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２７℃で７２時間撹拌し、そして３０％の出発物質（Ｓ．Ｍ．）が残った。次いで混合物を８０℃で５時間加熱した。溶液を食塩水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出物（ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎｓ）を混合し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣を、フラッシュカラム（溶出剤：ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）によって精製して、Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（３−メトキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド（３．６ｇ、収率９５％）を得た。

【0929】

[00458]工程６：Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（３−メトキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミドの分離：異性体（化合物２６１、２６６、２６７、及び３０２）：

【0930】

【化229】

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【0931】

工程５からの異性体の混合物、Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（３−メトキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミドを、分離用ＨＰＬＣ（条件：カラム：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ−８Ａ、２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相Ａ：０．２％のギ酸を伴う水；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；カラム温度：３０℃；勾配：Ａ中の１０〜５０％Ｂ）によって精製して、多量の異性体の対（混合された化合物２６１及び化合物２６６）（１．０ｇ、純度９８．８％）及び少量の異性体の対（混合された化合物２６７及び化合物３０２）（１８０ｍｇ、純度６３％）を得た。得られた異性体の対を、ＳＦＣ（条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相Ａ：超臨界ＣＯ_２；移動相Ｂ：ＩＰＡ＋ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ；勾配：Ｂ／Ａ：７５：２５）によって個々に分離して、以下の個々の単独の化合物を得た。

【0932】

[00459]化合物２６１、Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（（２Ｒ又は２Ｓ，３Ｒ又は３Ｓ）−３−メトキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド（多量の異性体の対；ピーク１）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１７３−８．１５７（ｍ，１Ｈ），８．１４０−８．１１６（ｍ，１Ｈ），７．５８２−７．５５５（ｍ，１Ｈ），６．９６８−６．９３６（ｍ，１Ｈ），５．９２７（ｓ，１Ｈ），４．７０７−４．６０９（ｍ，２Ｈ），４．３４８（ｓ，１Ｈ），３．８９２（ｓ，３Ｈ），２．８６９（ｓ，３Ｈ），２．７８８（ｓ，３Ｈ），２．１７３（ｓ，３Ｈ），１．６４４−１．６２７（ｄ，３Ｈ），１．２６３−１．２４９（ｄ，３Ｈ）。

【0933】

[00460]化合物２６６、Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（（２Ｒ又は２Ｓ，３Ｒ又は３Ｓ）−３−メトキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド（多量の異性体の対；ピーク２）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１７９−８．１６３（ｍ，１Ｈ），８．１４３−８．１２０（ｍ，１Ｈ），７．５５８−７．５３１（ｍ，１Ｈ），６．９８６−６．９５４（ｍ，１Ｈ），５．９３１（ｓ，１Ｈ），４．７０２−４．６０５（ｍ，２Ｈ），３．８９７（ｓ，３Ｈ），２．８９２（ｓ，３Ｈ），２．７８９（ｓ，３Ｈ），２．１８９（ｓ，３Ｈ），１．６４７−１．６２９（ｄ，３Ｈ），１．２６７−１．２５２（ｄ，３Ｈ）。

【0934】

[00461]化合物２６７、Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（（２Ｒ又は２Ｓ，３Ｒ又は３Ｓ）−３−メトキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド（小量の異性体の対；ピーク１）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１７４−８．１６２（ｄ，１Ｈ），８．１１１−８．０９４（ｄ，１Ｈ），７．５５１−７．５２６（ｍ，１Ｈ），６．９９３−６．９６１（ｍ，１Ｈ），５．９３５（ｓ，１Ｈ），４．６８３−４．５７９（ｍ，２Ｈ），３．８８７（ｓ，３Ｈ），３．４４２（ｓ，３Ｈ），２．７５３（ｓ，３Ｈ），２．１９４（ｓ，３Ｈ），１．６９５−１．６７８（ｄ，３Ｈ），０．７８１−０．７６８（ｄ，３Ｈ）。

【0935】

[00462]化合物３０２、Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−（（２Ｒ又は２Ｓ，３Ｒ又は３Ｓ）−３−メトキシブタン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド（小量の異性体の対；ピーク２）：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１７７−８．１６６（ｄ，１Ｈ），８．１２２−８．１０４（ｄ，１Ｈ），７．５８７−７．５６２（ｍ，１Ｈ），６．９８４−６．９５２（ｍ，１Ｈ），５．９３３（ｓ，１Ｈ），４．６９８−４．５９１（ｍ，２Ｈ），４．４２６（ｓ，２Ｈ），３．９８３（ｓ，３Ｈ），３．４４８（ｓ，３Ｈ），２．７６４（ｓ，３Ｈ），２．１８０（ｓ，３Ｈ），１．７０１−１．６８４（ｄ，３Ｈ），０．７８６−０．７７２（ｄ，３Ｈ）。

【0936】

[00463]実施例６６． １−（１−シクロプロピル−１−メトキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド（化合物２８３）及びその個々のジアステレオ異性体（化合物２８５、２８６及び２９２）の合成。

【0937】

[00464]工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド：

【0938】

【化230】

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【0939】

Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．２ｇ、１１４．７９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１９．３６ｇ、１９１．３２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍｌ）中に溶解した。塩化シクロプロパンカルボニル（１０ｇ、９５．６６ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下により加えた。添加後、混合物を２５℃まで温まらせ、そして１８時間撹拌した。反応が完結した後、溶液をＨ_２Ｏ、飽和のＮａＨＣＯ_３、１ＮのＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で蒸発して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミドを、黄色の油状物（８．６ｇ、収率７０％）として得た。

【0940】

[00465]工程２：１−シクロプロピルプロパン−１−オン：

【0941】

【化231】

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【0942】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキシアミド（２．０ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ）に、Ｃ_２Ｈ_５ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中の１．２Ｍ、１５．４ｍｌ、１８．５８ｍｍｏｌ）を−７０℃以下で滴下により加えた。添加後、溶液を２５℃まで温まらせ、そして１８時間撹拌した。反応が完結した後、溶液を１ｍＬの飽和のＮＨ_４Ｃｌの添加によってクエンチした。次いで混合物を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層を分離し、混合し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で蒸発して、１−シクロプロピルプロパン−１−オンを、無色の油状物（８００ｍｇ、収率５３％）として得た。

【0943】

[00466]工程３：２−ブロモ−１−シクロプロピルプロパン−１−オン：

【0944】

【化232】

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【0945】

ＣＨＣｌ_３（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の、１−シクロプロピルプロパン−１−オン（８００ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ）に、ＣｕＢｒ_２（３．６４ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）を７０℃で加えた。溶液を７０℃で１８時間撹拌した。反応が完結した後、溶液を濾過した。濾液を真空下で蒸発して、２−ブロモ−１−シクロプロピルプロパン−１−オンを、緑色の油状物（１．０ｇ、収率６９％）として得た。

【0946】

[00467]工程４：１−（１−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0947】

【化233】

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【0948】

２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００．００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−シクロプロピルプロパン−１−オン（３４２．９８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８４１．６３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（４２．８８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液を、２５℃で１８時間撹拌した。反応が完結した後、溶液をＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏ間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で蒸発した。残渣を、フラッシュカラム（溶出剤：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、１−（１−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、無色の油状物（２３０ｍｇ、収率５４％）として得た。

【0949】

[00468]工程５：１−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0950】

【化234】

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【0951】

ＣＨ_３ＯＨ（３ｍｌ）中の、１−（１−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ_４（５８．７５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２時間撹拌しながら２５℃に温めた。反応混合物が完成した後、溶液を真空下で濃縮し、そして固体をＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏ間に分配した。有機物を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で蒸発して、１−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、無色の油状物（１４０ｍｇ、収率８４％）として得た。

【0952】

[00469]工程６：１−（１−シクロプロピル−１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：

【0953】

【化235】

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【0954】

ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、ＮａＨ（７２．６３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）に、１−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を２５℃で３０分で加えた。反応混合物にＣＨ_３Ｉ（４２９．５７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら３時間で滴下により加えた。反応が完結した後、混合物を１０ｍＬの飽和のＮＨ_４Ｃｌの添加によってクエンチし、そして透明な無色の溶液を得て、これを水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で蒸発して、１−（１−シクロプロピル−１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、無色の油状物（１００ｍｇ、収率９５％）として得た。

【0955】

[00470]工程７：１−（１−シクロプロピル−１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸：

【0956】

【化236】

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【0957】

１−（１−シクロプロピル−１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の溶液に、ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ（２ｍＬ）を加えた。溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、溶液を減圧下で濃縮して、１−（１−シクロプロピル−１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を、赤色の油状物（８７ｍｇ、収率９９％）として得た。

【0958】

[00471]工程８：１−（１−シクロプロピル−１−メトキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド（化合物２８３）：

【0959】

【化237】

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【0960】

１−（１−シクロプロピル−１−メトキシプロパン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１９２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０５．２８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５０分間撹拌した後、３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（８７．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完結した後、溶液をＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏ間に分配した。有機物を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして真空下で蒸発した。

【0961】

[00472]工程９：１−（１−シクロプロピル−１−メトキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミドの異性体（化合物２８５、２８６及び２９２）の分離：

【0962】

【化238】

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【0963】

前記の工程からの残渣を、ＭＴＢＥによって固化して、多量の異性体１（化合物２８５及び２８６）（４ｍｇ、純度９０％）を得た。濾液を分離用ＨＰＬＣ（装置：Ｇｉｌｓｏｎ ２８１；カラム：Ｇｒａｃｅ Ｃ１８ ５ｕ １５０×２５ｍｍ；移動相：水（０．０２２５％（容量／容量）のＨＣＯＯＨ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（中性）；勾配：３０−６０（Ｂ％）；流量：２２ｍｌ／分）によって精製して、多量の異性体１（２８５及び２８６）（．３０ｍｇ、純度１００％）及び少量の異性体２（化合物２９２）（２．３ｍｇ、１００％）を得た。異性体１を、ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０×３０ｍｍ，５ｕｍ）；流量：６０ｍＬ／分：移動相：Ａ，相：３０％ＩＰＡ＋ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、Ｂ，７０％ＣＯ_２；波長：２２０ｎｍ）によって分離して、化合物２８５（１５．１ｍｇ、純度９４％）及び化合物２８６（１４．５ｍｇ、純度９７％）を得た。

【0964】

[00473]化合物２８５、１−（（１Ｒ又はＳ，２Ｒ又はＳ）−１−シクロプロピル−１−メトキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値４３８．２３；実測値４３９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１１２−８．１６２（ｍ，２Ｈ），７．５５０（ｔ，１Ｈ），６．９３３−６．９６４（ｍ，１Ｈ），５．９３１（ｓ，１Ｈ），４．６０９−４．７０８（ｍ，２Ｈ），３．７６１（ｓ，３Ｈ），３．７５５−３．７２８（ｍ，１Ｈ），３．４８２（ｓ，１Ｈ），２．８７９（ｓ，１Ｈ），２．７９８（ｓ，３Ｈ），２．１８４（ｓ，３Ｈ），１．８６８−１．８３５（ｍ，１Ｈ），１．８６８−１．８３５（ｍ，１Ｈ），１．７６４（ｓ，３Ｈ），０．８３７（ｍ，１Ｈ），０．６０３−０．５８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．４８２−０．４７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）。

【0965】

[00474]化合物２８６、１−（（１Ｒ又はＳ，２Ｒ又はＳ）−１−シクロプロピル−１−メトキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値４３８．２３；実測値４３９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１２３−８．１７５（ｍ，２Ｈ），７．５００（ｔ，１Ｈ），６．９７６−７．００８（ｍ，１Ｈ），５．９３９（ｓ，１Ｈ），４．６２７−４．６５７（ｔ，２Ｈ），４．２８４−４．４５９（ｍ，１Ｈ），３．９０６（ｓ，３Ｈ），３．７９５−３．８１４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８０１（ｓ，３Ｈ），２．２３６（ｓ，３Ｈ），１．７５４−１．７７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４），０．８４４（ｍ，１Ｈ），０．５８９−０．６０６（ｄ．２Ｈ，Ｊ＝６．８），０．４８７（ｍ，２Ｈ）。

【0966】

[00475]化合物２９２、１−（（１Ｒ又はＳ，２Ｒ又はＳ）−１−シクロプロピル−１−メトキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値４３８．２３；実測値４３９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１２４−８．１７５（ｍ，２Ｈ），７．５００（ｔ，１Ｈ），６．９７６−７．００８（ｍ，１Ｈ），５．９３９（ｓ，１Ｈ），５．６２５−４．６５５（ｔ，２Ｈ），４．３５５−４．４９０（ｍ，１Ｈ），３．９０７（ｓ，３Ｈ），３．７８７−３．８１３（ｍ，１Ｈ），２．８７９（ｓ，３Ｈ），２．８０１（ｓ，３Ｈ）２．２３２（ｓ，３Ｈ），１．７５４−１．７７１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８），０．８４０−０．８６６（ｍ，２Ｈ）０．５８９−０．６０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６），０．４８７（ｍ，２Ｈ）。

【0967】

[00476]実施例６７． （±）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアミド（化合物２０３）の合成
[00477]工程１：１−（３−メトキシフェニル）エタノール：

【0968】

【化239】

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【0969】

３−アミノ−４−ピコリン（７ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の撹拌された溶液に、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１５０ｍＬ、シクロヘキサン中の１．３Ｍ、１９４ｍｍｏｌ）を、−７８℃で２０分かけて滴下により加えた。溶液を室温に温め、そして３時間撹拌した。酢酸エチル（２．３ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を、−７８℃で反応物中に滴下により加え、そして混合物を同じ温度で２時間撹拌した。メタノール（５０ｍＬ）を、反応物に１０分かけて滴下により加えた。混合物を室温に温め、そして１時間撹拌した。半飽和のＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥＡで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２．５ｇ、７３．５％）を得た。

【0970】

[00478]工程２：２，２，２−トリクロロ−１−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エタノン：

【0971】

【化240】

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【0972】

２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２．５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の撹拌された溶液に、塩化トリクロロアセチル（４．１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を反応物に室温で０．５時間かけて滴下により加えた。２時間撹拌した後、反応物を０℃に冷却し、そして水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた沈殿物を濾過によって単離して、２，２，２−トリクロロ−１−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エタノンを得て、これを、更なる精製を行わずに次の工程のために使用した。１００％の収率（５．２４ｇ）を仮定した。

【0973】

[00479]工程３：２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３カルボン酸メチル：

【0974】

【化241】

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【0975】

２，２，２−トリクロロ−１−（２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エタノン（５．２４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１．２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、残渣をＥＡ及び水間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３カルボン酸メチル（３ｇ、８３％）を得た。

【0976】

[00480]工程４：２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルメチル：

【0977】

【化242】

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【0978】

２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（５５０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（２００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の混合物を、室温で０．５時間撹拌し、そして次いで（１−ブロモエチル）ベンゼン（５８９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和のＮＨ_４Ｃｌ中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、そして濃縮して、残渣を得た。残渣を、クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（８００ｍｇ、９４％）を得た。

【0979】

[00481]工程５：２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３カルボン酸：

【0980】

【化243】

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【0981】

２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（８００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１．５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の、（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の混合物に、を２時間還流した。混合物を１０％のＨＣｌによってＰＨ２に調節し、そしてＥＡで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、更なる精製を行わずに次の工程に使用した。１００％収率（７６０ｍｇ）。

【0982】

[00482]工程６：（±）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアミド（化合物２０３）：

【0983】

【化244】

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【0984】

ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えられた、無水のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の、２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３カルボン酸（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、そして濃縮して、残渣を得た。残渣をＭｅＣＮから再結晶化して、化合物Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアミドを、オフホワイト色の固体（８０ｍｇ、２１．６％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４１４．２１；実測値４１４．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ：８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，５Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），６．０１−５．９９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0985】

[00483]以下の表に示す化合物は、適当な出発物質及び改変を使用して、この実施例中に概略記載した一般的方法によって調製した。構造は、図１に示されている。

【0986】

【表41】

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【0987】

[00484]工程７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアミドの異性体（化合物２４７及び２４８）のキラル分離：

【0988】

【化245】

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【0989】

[00485]化合物２０３、４５ｍｇを、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０×３０ｍｍ，５ｕｍ）；流量：５０ｍＬ／分：移動相：Ａ：３５％ＩＰＡ＋ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、Ｂ，６５％ＣＯ_２；波長：２２０ｎｍ）によって分離して、（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアミド（ピーク１；化合物２４７；１２ｍｇ，純度９８％）及び（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアミド（ピーク２；化合物２４８；１１ｍｇ，純度９８％）を得た。

【0990】

[00486]化合物２４７、（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアミド：ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４１４．２１；実測値４１４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．２８−６．２３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0991】

[00487]化合物２４８、（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアミド：ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４１４．２１；実測値４１４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．６３（ｂｓ，１Ｈ），８．２７−８．２２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２９−６．２４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0992】

[00488]以下の表に示す化合物は、適当な出発物質及び改変を使用して、この実施例中に概略記載した一般的方法によって調製した。構造は、図１に示されている。

【0993】

【表42】

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【0994】

[00489]実施例６８．３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２−オールの合成： 表題中間体を、以下のスキームによって合成した：

【0995】

【化246】

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【0996】

[00490]工程１：２−アミノ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−カルボニトリル： マロノニトリル（１１０ｇ、１．６７ｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中に溶解し、そして氷水浴で冷却した。ＮａＨ（鉱油中の６０％、６７ｇ、１．６７ｍｏｌ）を、反応で発生した物質（ｆｌａｓｈ）をＮ_２流で排気しながら、１０℃以下で非常に注意深く分割して加えた。添加が完了した後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで４−メチレンオキセタン−２−オン（１４０ｇ、１．６７ｍｏｌ）を０℃以下で滴下により加えた。添加が完了した後、混合物を−１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を４ＮのＨＣｌによって中和し、そして真空下で濃縮して、化合物２−アミノ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−カルボニトリルを、オレンジ色の油状物として得た。粗製物を更なる精製を行わずに次の工程に使用した。

【0997】

[00491]工程２：２，４−ジヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリル： 上記からの２−アミノ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−カルボニトリルを、４ＮのＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ（２５００ｍｌ）中に溶解し、そして激しく撹拌しながら５時間還流した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、Ｈ_２Ｏ（５００ｍｌ）、エタノール（５００ｍｌ）及びＭＴＢＥ（２００ｍｌ）で洗浄し、そして高真空下で乾燥した。２，４−ジヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリルを、黄色の粉末（１６５ｇ、収率６６％）として得た。

【0998】

[00492]工程３：２，４−ジクロロ−６−メチルニコチノニトリル： ２，４−ジヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリル（４０ｇ、２６６．４ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ_３（１２０ｍｌ）中に溶解し、そしてＤＭＦ（４滴）を加えた。混合物を３時間加熱した。次いで混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）中に溶解し、そして飽和のＮａＨＣＯ_３によって中和した。次いで混合物をセライトのパッドを通して濾過して、暗色の綿状沈殿物を除去した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして真空下で濃縮して、２，４−ジクロロ−６−メチルニコチノニトリルを、オフホワイト色の固体（４５ｇ、収率９０％）として得た。

【0999】

[00493]工程４：２，４−ジメトキシ−６−メチルニコチノニトリル： ２，４−ジクロロ−６−メチルニコチノニトリル（４５ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＯＨ（３００ｍｌ）中に溶解した。ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中の３０％、１００ｍｌ、１６８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物をＨＯＡｃによって中和した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をＨ_２Ｏ（３００ｍｌ）及びＭＴＢＥ（１００ｍｌ）で洗浄した。得られた固体を乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）と同時蒸発して、２，４−ジメトキシ−６−メチルニコチノニトリルを、暗黄色の固体（４０ｇ、収率９５％）として得た。

【1000】

[00494]工程５：（（２，４−ジメトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル： ２，４−ジメトキシ−６−メチルニコチノニトリル（１０．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２６０ｍｌ）及びメタノール（２６０ｍｌ）の混合物中に溶解した。ラネーＮｉ（湿り、１０．０ｇ）、ＴＥＡ（２９．０ｇ、２８０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（３６．８ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で一晩水素化（１気圧）した。反応が完結した後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。６回の並行した反応物を混合し、そして真空下で濃縮して、（（２，４−ジメトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、黄色の固体（８４ｇ、収率８８％）として得た。

【1001】

[00495]工程６：３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２−オール： （（２，４−ジメトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を、４ＮのＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ（８３０ｍｌ）中に溶解した。次いで混合物を４．５時間還流した。（反応混合物を、２位のメチル基の脱保護が完全であることを確認するために、ＭＳスペクトルによってモニターした。）反応が完結した後、混合物を真空下で濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物をＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中に１５分間で懸濁して、黄色の沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、エタノール（１００ｍｌ）及びＭＴＢＥ（１００ｍｌ）で洗浄し、そして高真空下で乾燥して、３８ｇの３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２−オール（ＬＣＭＳにより９８％純度、収率６３％）の画分１を、黄色の粉末として得た。一方、画分１からの濾液（ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）を真空下で濃縮し、そして残渣をエタノール（１００ｍｌ）によって固化した。沈殿物を濾過し、エタノール（１００ｍｌ）及びＭＴＢＥ（１００ｍｌ）で洗浄し、そして高真空下で乾燥して、２０ｇの３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−２−オールの画分２（ＬＣＭＳによって９４％純度、収率３３％）を、黄色の粉末として得た。

【1002】

[00496]実施例６９． ３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成。 表題中間体を、以下のスキームによって合成した：

【1003】

【化247】

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【1004】

[00497]工程１：１−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパン−２−オン： １−クロロプロパン−２−オン（５０ｇ、５４０．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５０ｍＬ）中の溶液を、トリフェニルホスフィン（１４１．７２ｇ、５４０．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５０ｍＬ）中の窒素下の溶液に滴下により加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌し、そして得られたホスホニウム塩を濾過した。沈殿物を酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。乾燥したホスホニウム塩を水（２５０ｍＬ）及びメタノール（２５０ｍｌ）の混合物中に懸濁し、そして混合物を１時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（２．００Ｍ）を７ないし８間のｐＨに達するまで混合物に加えた。次いで混合物を１時間激しく撹拌した。ホスホランの沈殿物を濾過し、そして水で洗浄した。真空中で乾燥した後、ホスホランを酢酸エチルから再結晶化し、そして真空下で乾燥して、１−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパン−２−オン（４０．００ｇ、２３．３％）を、白色の固体として得た。

【1005】

[00498]工程２：ヘキサ−３−エン−２−オン： １−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパン−２−オン（４０ｇ、１２５．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の溶液に、プロピオンアルデヒド（４５．８３ｇ、７８９．０７ｍｍｏｌ）を２４℃で加えた。次いで反応混合物を２４℃で１２時間撹拌した。次いで濃縮後、残渣を真空下（７３℃／−０．０９ＭＰａ）で蒸留して、ヘキサ−３−エン−２−オン（５．３６ｇ、４３．５％）を得た。

【1006】

[00499]工程３：４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル： カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（４．９２ｇ、４３．８１ｍｍｏｌ）及び２−シアノアセトアミド（４．０５ｇ、４８．１９ｍｍｏｌ）の（メチルスルフィニル）メタン（６０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、ヘキサ−３−エン−２−オン（４．３０ｇ、４３．８１ｍｍｏｌ）を、２５℃の窒素雰囲気下で加えた。次いで反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、そして次いで更なるカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１４．７５ｇ、１３１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスを酸素ガスによって置換し、そして混合物を２５℃で４８時間撹拌した。混合物を４体積の水（２４０ｍＬ）で、そして次いで５体積の４ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）をゆっくりと加えて希釈した。反応混合物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１．３０ｇ、１８．３％）を、灰色の固体として得た。

【1007】

[00500]工程４：（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル： ラネーＮｉ（０．８ｇ）のメタノール／テトラヒドロフラン（７２ｍＬ、１／１）中の溶液に、４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１．２０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５０ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）及び二カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９４ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃の水素圧力下（１気圧）で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、そして無水の硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を真空下で除去して、粗製の（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４６ｇ、７１．２％）を、次の工程のための白色の固体として得た。

【1008】

[00501]工程５：３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン： （（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の塩酸の溶液（２０ｍＬ）中に溶解した。混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。残渣をジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（５９３ｍｇ、７７．９５）を、明るい黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値１６６．１１；実測値１６７．１．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：δ ｐｐｍ ６．３１（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）。

【1009】

[00502]実施例７０．３−（アミノメチル）−４−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成。 表題中間体を、以下のスキームによって合成した：

【1010】

【化248】

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【1011】

[00503]工程１：２，４−ジクロロ−６−メチルニコチノニトリル： ２，４−ジヒドロ−６−メチルニコチノニトリル（２０．０ｇ、１３３．０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（１５０ｍＬ）中の溶液を、１２０℃で２時間Ｎ_２下で撹拌した。これを水（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）間に分配し、有機層を乾燥し、そして濃縮して、２，４−ジクロロ−６−メチルニコチノニトリル（１５．３ｇ、褐色の固体、６１．４％収率）を得た。

【1012】

[00504]工程２：２−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリル： ２，４−ジクロロ−６−メチルニコチノニトリル（１２．０ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）、ＣｓＯＡｃ（３７．０ｇ、１９３．０ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の混合物を、８０℃で一晩Ｎ_２下で撹拌した。混合物を水（８００ｍＬ）及び酢酸エチル（８００ｍＬ）間に分配し、有機層を乾燥し、そして濃縮して、２−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリル（９．０ｇ、褐色の固体、８４．１％収率）を得た。

【1013】

[00505]工程３：４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル： ２−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリル（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ナトリウムメタノレート（３．２ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）の、メタノール（２０ｍＬ）中の混合物を、６０℃で一晩Ｎ_２下で撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝２にクエンチした。これを水（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）間に分配し、有機層を乾燥し、そして濃縮して、４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（２．０ｇ、褐色の固体、１００％収率）を得た。

【1014】

[00506]工程４：４−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル： ４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（８８０ｍｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして混合物を０．５時間撹拌した。２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（５．４ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら２０分の経過をかけて加えた。懸濁液を一晩Ｎ_２下で８０℃に温めた。混合物をＮａ_２ＣＯ_３（２００ｍＬ）中にクエンチした。これを水（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）間に分配し、有機層を乾燥し、そして濃縮して、粗製物を得て、これをフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製して、４−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（５５０ｍｇの黄色の固体、２２．０％収率）を得た。

【1015】

[00507]工程５：（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル： ４−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（５５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８４４ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９１ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）及びラネーＮｉ（２ｇ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を、室温で一晩Ｈ_２下で撹拌した。これを濾過し、そして濾液を濃縮して、（（４−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３０ｍｇの黄色の固体、１００％収率）を得た。

【1016】

[00508]工程６：３−（アミノメチル）−４−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン： （（４−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１０ｍＬ）中の溶液に、１００℃で１．５時間Ｎ_２下で撹拌した。混合物を濃縮して、３−（アミノメチル）−４−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４３０ｍｇ、黄色の固体、８０．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値２０４．０７；実測値２０５．０．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ７．６２１−７．２５８（ｔ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．８３７−３．８２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。

【1017】

[00509]実施例７１．３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成。 表題中間体を、以下のスキームによって合成した：

【1018】

【化249】

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【1019】

[00510]工程１：４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル： ペンタン−２，４−ジオン（１００ｇ、１．０ｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２Ｌ）中の溶液に、２−シアノアセトアミド（８４ｇ、１．０ｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１３．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を濾過して、粗製の生成物を得た。粗製物を水で洗浄し、そして濃縮して、４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１３８ｇ、９３％）を得た。

【1020】

[00511]工程２：（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル： ４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（４０ｇ、０．２７ｍｏｌ）のＴＨＦ／ＣＨ_３ＯＨ（１：１、２Ｌ）中の溶液に、Ｎｉ（４０ｇ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（１１０ｇ、０．５ｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（５０ｇ、０．５ｍｏｌ）を加えた。次いで混合物をＨ_２雰囲気中の室温で４８時間撹拌した。反応溶液を濾過し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製物にＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）に加え、そしてＤＣＭ（６００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して、次の工程のための（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｇ、５６％）を得た。

【1021】

[00512]工程３：３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン： （（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｇ、０．２７ｍｏｌ）を、ジオキサン／ＨＣｌ（１Ｌ）中に加え、そして混合物を室温で４時間撹拌した。反応溶液を濾過し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ×１）で洗浄し、そして濃縮して、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１５ｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ：計算値１５２．１９；実測値１５３．１．^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ １１．８４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，３Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），３．７６−７．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。

【1022】

[00513]実施例７２． 本発明の他の化合物を合成するための一般的方法
[00514]一般的方法Ａ：インドールのアルキル化

【1023】

【化250】

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【1024】

ＮＨインドールエステル（１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４Ｍの濃度にするための体積）中の冷却された（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（６０重量／重量％、インドールに対して１．１当量）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した。次いでＲＸ（２当量）を加え、そして反応物を室温まで温まらせた。反応物を周囲温度で１２時間維持した。反応混合物を飽和の塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）中に撹拌しながら注いだ。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製の生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）によって精製して、所望のアルキル化されたインドールエステル生成物を得た。

【1025】

[00515]一般的方法Ｂ：アルキル化されたインドールエステルの鹸化

【1026】

【化251】

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【1027】

アルキル化されたインドールエステル（１当量）の、テトラヒドロフラン：メタノール：水（２．５：５：１、０．０５Ｍの濃度にするための体積）中の溶液に、水酸化リチウム（４当量）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。次いで残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎの塩酸でｐＨ＝４−５にゆっくりと酸性化した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製のインドール酸を得て、これを更なる精製を行わずにその後の工程で使用した。

【1028】

[00516]一般的方法Ｃ：アミド結合の形成

【1029】

【化252】

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【1030】

インドール酸（１当量）の、ジクロロメタン（０．０５Ｍの濃度にするための体積）中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５当量）及びトリエチルアミン（３当量）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでピリドンアミン（１．２容量）を加え、そして得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、粗製の生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、標的化合物を得た。

【1031】

[00517]一般的方法Ｄ：キラルクロマトグラフィー
キラル化合物の分離は、正常相ＨＰＬＣ又はＳＦＣ（超臨界二酸化炭素流体クロマトグラフィー）によって達成された。分離された化合物は、典型的には＞９５％鏡像体余剰であった。キラル中心の絶対配置は決定しなかった。

【1032】

[00518]一般的方法Ｅ：ピロロピリミジンのアミノ化

【1033】

【化253】

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【1034】

クロロピリミジン（１当量）のアミン（０．１Ｍの濃度にするための体積）中の溶液を、マイクロ波下（圧力１２．２バール、機器電力：１５０Ｗ）で３０分間１５０℃で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製して、標的アミノピリミジンを得た。

【1035】

[00519]一般的方法Ｆ：クロロピリミジンのＳｕｚｕｋｉカップリング

【1036】

【化254】

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【1037】

クロロピリミジン（１当量）、ボロン酸エステル又はボロン酸（１．４当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２当量）を、３：１のジオキサン：水（０．２Ｍの濃度にするための体積）中で混合し、次いでマイクロ波の照射下で３０分間１４０℃で撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製して、標的のカップリングされた生成物を得た。

【1038】

[00520]一般的方法Ｇ：カップリングされた生成物の水素化

【1039】

【化255】

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【1040】

Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を、カップリングされた生成物（１当量）のＭｅＯＨ（０．１Ｍの濃度にするための体積）中の溶液に加え、そして室温で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。

【1041】

[00521]一般的方法Ｈ：クロロピリミジンエチルエステルのＰｄで触媒されたメチル化

【1042】

【化256】

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【1043】

Ａｌ（ＣＨ_３）_３（２当量）を、（Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の、２０ｍｌのＴＨＦ及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）中の撹拌された溶液に隔壁を通して２０℃のＮ_２下で滴下により加えた。次いで混合物を７０−８０℃で８時間撹拌し、次いで室温に冷却し、そして飽和ＮＨ_４Ｃｌ／氷水溶液に注ぎ、そして濾過した。濾液をジクロロメタン（３×）で洗浄し、次いで混合した有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、そして濃縮した。物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した。

【1044】

[00522]一般的方法Ｉ：ニトリルの酸への加水分解

【1045】

【化257】

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【1046】

水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム無水物（１０当量）を、メタノール（１０ｍＬ）中のニトリル（１当量）に加え、そして得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を蒸発し、水（５ｍＬ）を加え、塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化した。固体の沈殿物を濾過し、そして乾燥して、酸を得た。

【1047】

[00523]一般的方法Ｊ：メチルエステルの形成

【1048】

【化258】

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【1049】

酸（１当量）のＣＨ_３ＯＨ（０．１Ｍの濃度にするための体積）中の溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（２当量）を加え、そして反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、混合し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、残渣のエステルを得て、これを次の反応に直接使用した。

【1050】

[00524]一般的方法Ｋ：メチルエステルのアルコールへの還元

【1051】

【化259】

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【1052】

メチルエステル（１当量）のＥｔＯＨ（０．１Ｍの濃度にするための体積）中の溶液に、ＮａＢＨ_４（１０当量）を加え、そして反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応の完結後、反応を５ｍＬの飽和のＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機洗液をＨ_２Ｏで洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、そして濃縮した。ＲＰＨＰＬＣによる精製によって、標的化合物を得た。

【1053】

[00525]一般的方法Ｌ：スルホニル化

【1054】

【化260】

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【1055】

キラルアミン（１当量）のジクロロメタン（０．１Ｍの濃度にするための体積）中の溶液に、トリエチルアミン（４当量）を１８℃のＮ_２下で加えた。反応物を０℃に冷却し、そして塩化メタンスルホニル（１．５当量）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、そしてメタノール及び炭酸カリウムを加え、そして反応物を更に１時間撹拌した。混合物を濾過し、そして粗製の生成物を、分離用ＨＰＬＣによって精製した。

【1056】

[00526]以下の表は、本発明の化合物を記載し、そして上記の一般的方法のものは、これらの合成に使用された。これらの化合物の構造は、図１に記載される。

【1057】

【表43-1】

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【1058】

【表43-2】

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【1059】

【表43-3】

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【1060】

【表43-4】

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【1061】

【表43-5】

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【1062】

【表43-6】

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【1063】

【表43-7】

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【1064】

【表43-8】

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【1065】

【表43-9】

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【1066】

実施例７３．（Ｒ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミド（化合物３９５）の合成。 （Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミド（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、パラジウム−炭素触媒（１０％、２０ｍｇ）を加え、混合溶液を２５℃で１２時間水素雰囲気下（４バール）で撹拌した。混合物を濾過し、そして真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミド（９３ｍｇ、７２％）を得た。

【1067】

[00527]実施例７４．新規なインドール核及び中間体の合成。
[00528]中間体１：中間体１を、以下のスキームによって合成した：

【1068】

【化261】

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【1069】

[00529]工程１：（Ｒ）−５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン。 ５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（２．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）の、エタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝６：１）によって精製して、（Ｒ）−５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミンを、白色の固体（５ｇ、７４％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３１０．９８；実測値３１０．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．３４（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【1070】

[00530]工程２：（Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸メチル。 （Ｒ）−５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−アミン（５ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ブタ−２−イン酸メチル（３．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６９０ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（３６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の溶液を、３回脱ガスし、そして窒素で充填し、次いで１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、（Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸メチルを、黄色の油状物（８００ｍｇ、１５％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３２９．０９；実測値３２９．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．４５−６．４２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【1071】

[00531]工程３：（Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸。 水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム無水物（８８２ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸メチル（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）に加え、そして得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を蒸発し、水（５ｍＬ）を加え、塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝２に酸性化した。沈殿物の固体を濾過し、そして乾燥して、（Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸を、白色の固体（５０ｍｇ、７５％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値３１５．０８；実測値３１５。

【1072】

[00532]工程４：（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミド。 （Ｒ）−２−クロロ−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（３−ジメチルアミノプロピル）エチル−カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２−オール（４９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、混合し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−６−メチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシアミド（１００ｍｇ、７０％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４４９．１６；実測値４４９。

【1073】

[00533]中間体２． 中間体２を、以下のスキームによって合成した：

【1074】

【化262】

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【1075】

[00534]工程１：４−クロロ−１−メチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン。 ４−クロロ−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、水素化ナトリウム（６０重量／重量％、１．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をバッチで０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでヨードメタン（２．９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を、室温で上記の溶液に滴下により加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。出発物質が消費された時点で、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で０−１０℃でクエンチし、そして酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製して、４−クロロ−１−メチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、９４％）を、黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値１８８．０；実測値１８８。

【1076】

[00535]工程２：２−（１−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−オキソブタン酸エチル。 ３−オキソブタン酸エチル（２．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、水素化ナトリウム（６０重量／重量％、０．９６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）をバッチで０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで４−クロロ−１−メチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を一度に加えた。得られた溶液を５０℃で１２時間撹拌及び加熱した。出発物質が消費された時点で、反応溶液を水（１００ｍＬ）で０℃でクエンチし。そして酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製して、２−（１−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−オキソブタン酸エチル（２．５ｇ、５６％）を、黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２８２．０９；実測値２８２。

【1077】

[00536]工程３：２，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル。 ２−（１−メチル−３−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−オキソブタン酸エチル（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、水（５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（０．５ｇ、９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を還流で撹拌及び加熱した。次いで鉄粉（０．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を還流で２時間撹拌した。出発物質が消費された時点で、得られた混合物を、これが熱いうちに濾過し、そして濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって精製して、２，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（１．５ｇ、７５％）を、褐色の固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２３４．１；実測値２３４．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）：δ １２．５４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【1078】

[00537]中間体３： 中間体３を、以下のスキームによって合成した：

【1079】

【化263】

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【1080】

２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３８４ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、ジアセチル銅（４５３ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４４ｍｌ、３．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４８６ｍｌ、３．９８ｍｍｏｌ）及び４Ａのモレキュラーシーブ（１．０２ｇ）の、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の混合物を、室温で１２時間撹拌した。濾過後、混合物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、石油：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルを、白色の固体（２７２ｍｇ、３９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。

【1081】

[00538]中間体４． 中間体４を、以下のスキームによって合成した：

【1082】

【化264】

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【1083】

２−ヨードピリジン−３−アミン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、酸化第一銅（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７４０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の溶液に、メタアクリル酸メチル（２９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１１０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、そして水素化ナトリウム（油中の６０％、９１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を氷浴下で加えた。得られた混合物を室温で半時間撹拌した。次いで（１−ブロモエチル）ベンゼン（４１８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完結した後、これを水（１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機相を水（２０ｍＬ×３）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝６：１）によって精製して、２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（８０ｍｇ、１２％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２９５．１４；実測値２９５。

【1084】

[00539]中間体５． 中間体５を、以下のスキームによって合成した：

【1085】

【化265】

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【1086】

ジオキサン／水（２０ｍＬ／５ｍＬ）中の、２−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、室温で１５時間撹拌した。固体を濾過し、そして溶媒を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）によって精製して、２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルを、淡黄色の固体（１６０ｍｇ、８０％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２５１．１実測値２５１。

【1087】

[00540]中間体６． 中間体６を、以下のスキームによって合成した：

【1088】

【化266】

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【1089】

[00541]工程１：２−ブロモ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル。 ２−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、水素化ナトリウム（０．３２ｇ、８．０ｍｍｏｌ、油中の６０％）を氷浴下で加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで（１−ブロモエチル）ベンゼン（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を分割してゆっくりと加えた。次いで混合物を室温で１時間撹拌した。反応後、これを水（１００ｍＬ）で希釈し、そして生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：８）によって精製して、純粋な生成物の２−ブロモ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（１．１ｇ、７５％）を、黄色の油状物として得た。

【1090】

[00542]工程２：２−シクロプロピル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル。 ２−ブロモ−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液に、臭化シクロプロピル亜鉛（ＩＩ）（６．０ｍＬ、テトラヒドロフラン中の０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。反応混合物を還流で１２時間撹拌した。反応後、これを室温に冷却し、そして水（１００ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）によって精製して、粗製の生成物の２−シクロプロピル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（０．２２ｇ、８２％）を、黄色の油状物として得た。

【1091】

[00543]中間体７． 中間体７を、以下のスキームによって合成した：

【1092】

【化267】

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【1093】

[00544]工程１：２−ビニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル。 ジオキサン／水（２０ｍＬ／５ｍＬ）中の、２−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、室温で１５時間撹拌した。固体を濾過し、そして溶媒を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのカラム（酢酸エチル／石油エーテル＝１／２）によって精製して、２−ビニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルを、淡黄色の固体（６０ｍｇ、７６％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２０１．１実測値２０１。

【1094】

[00545]工程２：２−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル。 メタノール（３０ｍＬ）中の、２−ビニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び木炭上の１０％パラジウム（１００ｍｇ）を、０．２ＭＰａの水素下の室温で１５時間撹拌した。混合物の固体を濾過し、そして真空中で濃縮して、２−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルを、白色の固体（７９ｍｇ、９９％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２０３．１実測値２０３。

【1095】

[00546]中間体８． 中間体８を、以下のスキームによって合成した：

【1096】

【化268】

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【1097】

工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド。 テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（９．０ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．０５ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２０．０ｍｇ、１０３．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７．５ｇ、１７３．０ｍｍｏｌ）を、２９℃のＮ_２下で加えた。反応物を２９℃で２４時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、そして濾液を１ＭのＨＣｌ及び飽和のＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド（７．１ｇ、５９．７％）を、黄色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ４．０２−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６２（ｍ，２Ｈ）。

【1098】

[00547]工程２：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン。 Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド（３．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液に、臭化メチルマグネシウム（１２ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を、−６５℃のＮ_２下で加えた。反応物を−６５−１５℃で３時間撹拌した。次いで混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、そして真空中で濃縮して、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（１．９ｇ、７３．６％）を、黄色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ４．０１−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ）。

【1099】

[00548]工程３：（（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド）。 １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（１．９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶液に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．１５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシチタン（５．０６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を、２５℃のＮ_２下で加えた。反応物を７時間還流した。次いで混合物を水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして濾過した。粗製の生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール＝２００：１で溶出して精製して、（Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（１．５ｇ、４４．１％）を、黄色の油状物として得た。

【1100】

[00549]工程４：（（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド）。 （Ｒ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（１．２５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の溶液に、メタノール（６９２ｍｇ、２１．６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_４（８２１ｍｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、−６５℃のＮ_２下で加えた。反応物を−６５−０℃で２時間撹拌した。次いで反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和のＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、そして真空中で濃縮して、粗製の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド（１．２ｇ、５２．１％）を、黄色の油状物として得た。

【1101】

[00550]工程５：（（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミン）。 （Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド（１．２ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン（４ｍＬ）を２５℃で加えた。反応物を２時間撹拌した。次いで混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、そして酢酸エチルで洗浄して、粗製の（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミン（１．０ｇ）を、黄色の油状物として得た。

【1102】

[00551]工程５：（（Ｓ）−５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン）。 （Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミン（１．０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２，４−ジクロロ（ｉｃｈｌｏｒｏ）ピリミジン（２．０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を、２５℃のＮ_２下で加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。粗製の生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１で溶出して精製して、（Ｓ）−５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン（１．５ｇ、６０．７％）を、黄色の油状物よして得た。

【1103】

[00552]工程６：（（Ｓ）−２−クロロ−６−メチル−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル）、中間体８． （Ｓ）−５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ピリミジン−４−アミン（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ブタ−２−イン酸エチル（１．０５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２９６ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．９５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を、２５℃のＮ_２下で加えた。反応物を１２０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、そして粗製の生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１で溶出して精製して、（Ｓ）−２−クロロ−６−メチル−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２７０ｍｇ、１６．４％）を、黄色の油状物として得た。

【1104】

[00553]中間体９． 中間体９を、以下のスキームによって合成した：

【1105】

【化269】

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【1106】

[00554]工程１：４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム（Ｖ）（９．９５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（８．４６ｇ、６５．４２ｍｍｏｌ）を加え、そして３０℃で１６時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そして酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮して、４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７ｇ、収率９７．６％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２７２．１７；実測値２７３．１７。

【1107】

[00555]工程２：４−アセチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。 ４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、臭化メチルマグネシウム溶液（５．２５ｇ、４４．０６ｍｍｏｌ、３Ｍ）を、−７０℃で０．５時間かけて加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を１．０Ｍの塩酸溶液によって６．０のｐＨに調節した。水相を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮して、４−アセチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、黄色の液体（２．６ｇ、収率７７．８％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２２７．１５；実測値２２８。

【1108】

[00556]工程３：４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。 ４−アセチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、４４．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）及びメタノール（１００ｍｌ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（２０ｇ、２６４．３ｍｍｏｌ）及びシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（２０ｇ、２６４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の生成物に水（１００ｍｌ）を加え、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６ｇ、収率：６０％）を、無色の液体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値２２８．１５；実測値２２９。

【1109】

[00557]工程４：４−（１−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。 ４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）中の溶液に、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（５．９７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（８．４８ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして粗製の生成物に水（１００ｍｌ）を加えた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、粗製の生成物の４−（１−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ、収率：９７．２％）を、黄色の油状物として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４１８；実測値４１９。

【1110】

[00558]工程５：７−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−クロロ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル。 バイアルに、４−（１−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の、ブタ−２−イン酸エチル（１２８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（５１．８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、炭酸（３９３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間脱ガスし、そして窒素で充填し、そしてＢｉｏｔａｇｅ ｓｍｉｔｈ合成機で１２０℃で４０分間、マイクロ波で照射した。反応混合物を冷却し、そして水（３０ｍｌ）を加え、そして酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油／酢酸エチル：２０：１から１０：１へ）によって精製して、化合物７−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−クロロ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（７５ｍｇ、収率：１７．４％）を、黄色の油状物として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４５０．２；実測値４５１。

【1111】

[00559]工程６：７−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（ｔｅｔｈｙｌ）、中間体９。 化合物７−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−クロロ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中の混合物を、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素下で、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、生成物７−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エチル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、収率：７２％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ：計算値４５０．２；実測値４５１。

【1112】

[00560]中間体１０． 中間体１０を、以下のスキームによって合成した：

【1113】

【化270】

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【1114】

[00561]工程１：４，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキシアミド。 ４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（５ｇ、３０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１．８ｇ、９１．４６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１７．３８ｇ、４５．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０．５時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５６ｇ、３６．５８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を２８℃で１２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、そして混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ×３）によって抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、粗製の生成物を得て、粗製の生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、（石油エーテル／酢酸エチルの１０：１→２：１）で溶出して精製して、次の工程のための４，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキシアミド（４．６ｇ、７３．３６％）を得た。

【1115】

[00562]工程２：１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタノン。 ４，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキシアミド（３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ_３ＭｇＢｒ（５．１９ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、そして混合物を濃縮し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、次の工程のための１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタノン（１．５ｇ、粗製物）を得た。

【1116】

[00563]工程３：１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタンアミン、中間体１０。 １−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタノン（１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（９．５１ｇ、１２３．４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（３．８２ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の溶液を加えた。混合物を４８時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、そしてｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を１ＮのＨＣｌで洗浄し、そして有機及び水層を分離した。水層を２ＮのＮａＯＨでｐＨ８より上にし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して、次の工程のための１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタンアミン（５４５ｍｇ、粗製物）を得た。

【1117】

[00564]中間体１１．中間体１１を、以下のスキームによって合成した：

【1118】

【化271】

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【1119】

[00565]工程１：２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。 ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を分割して加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いでＤＩＰＥＡ（１２．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、そして混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）によって抽出した。有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮及びシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１−１０／１）による精製により、２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、８４％）を得た。

【1120】

[00566]工程２：２−アセチルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。 ２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ_３ＭｇＢｒ（４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、そして混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製の生成物を濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、２−アセチルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｇ、８６％）を得た。

【1121】

[00567]工程３：１−（モルホリン−２−イル）エタノン。 ２−アセチルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、次の工程のための１−（モルホリン−２−イル）エタノン（３．９ｇ、粗製物）を得た。

【1122】

[00568]工程４：２−アセチルモルホリン−４−カルボン酸ベンジル。 １−（モルホリン−２−イル）エタノン（３．９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、ｐＨを９に調節した。次いでカルボノクロリジン酸ベンジル（５．６ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液にＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、そしてＤＣＭ（１００ｍＬ×３）によって抽出した。有機層を濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１−１５／１−１０／１）によって精製して、２−アセチルモルホリン−４−カルボン酸ベンジル（５．０ｇ、６３％）を得た。

【1123】

[00569]工程５：２−（１−アミノエチル）モルホリン−４−カルボン酸ベンジル、中間体１１。 ２−アセチルモルホリン−４−カルボン酸ベンジル（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／５、１００ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＮＨ_４（１４．６ｇ、１９０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（１１．８ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５０時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製物を得た。水（２０ｍＬ）を加え、そして混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。１ＮのＨＣｌを混合した有機層に加えた。水層を濃縮し、２ＮのＮａＯＨでｐＨ＞８より上にし、そして酢酸エチル（６０ｍＬ×３）によって抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濃縮して、２−（１−アミノエチル）モルホリン−４−カルボン酸ベンジル（２．０ｇ、４０％）を得た。

【1124】

[00570]実施例７５．ＥＺＨ２を使用する阻害剤のＩＣ_５０の測定。
[00571]ＥＺＨ２アッセイ： アッセイを、ｒＰＲＣ２を、ビオチニル化されたオリゴヌクレオソーム基質と一緒に、放射性標識された酵素補助因子Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（^３ＨＳＡＭ）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）の存在中で混合し、そして^３ＨＳＡＭからヒストンのリシンへの、酵素的に仲介されたトリチル化メチル基の移動をモニターすることにより行った。得られたトリチル化メチルヒストン産物の量を、先ず、ストレプトアビジン（ＳＡＶ）で被覆されたＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）中のビオチニル化されたオリゴヌクレオソームを捕獲すること、それに続く未反応の^３ＨＳＡＭを除去するための洗浄工程、そして次いでＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴの３８４ウェルプレートシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）によって計数することによって測定した。ＥＺＨ２の最終アッセイ条件は、次のとおり：５０ｍＭのｐＨ８．５のトリス緩衝液、１ｍＭのＤＴＴ、６９μＭのＢｒｉｊ−３５デタージェント、５．０ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．２μＭの^３ＨＳＡＭ、０．２μＭのビオチニル化オリゴヌクレオソーム、３．６μＭのＨ３Ｋ２７ｍｅ３ペプチド及び２ｎＭのＥＺＨ２であった。

【1125】

[00572]化合物のＩＣ_５０の測定値は、次のように得られた：先ず化合物を、１０ｍＭの原液として、１００％のＤＭＳＯ中に溶解した。１０点の用量反応曲線を、３８４ウェルプレート（Ｅｃｈｏ；Ｌａｂｃｙｔｅ）の１０個のウェルに、各種の量の１０ｍＭの化合物溶液を分配することによって作成し、次いで、全てのウェルが同じ量のＤＭＳＯを有することを確実にするために、純粋なＤＭＳＯを使用して充填した。１２．５μＬの、アッセイ緩衝液中のＨＭＴ酵素、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３ペプチド及びオリゴヌクレオソーム基質を、アッセイプレートにＭｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用してアッセイプレートのそれぞれのウェルに加えた。化合物を、酵素と共に２０分間予備インキュベートし、続いて１２．５μＬのアッセイ緩衝液中の^３ＨＳＡＭの添加によってメチルトランセフェラーゼ反応を開始した（最終体積＝２５μＬ）。化合物の最終濃度は、８０μＭの最大の初期設定濃度から、１０回の２倍希釈工程の最小の０．１６μＭまでの範囲であった。反応を６０分間行い、そしてウェル当たり２０μＬの、１．９６ｍＭのＳＡＨ、５０ｍＭのｐＨ８．５のトリス、２００ｍＭのＥＤＴＡでクエンチした。停止された反応物をＳＡＶで被覆されたＦｌａｓｆＰｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に移し、１２０分間インキュベートし、プレート洗浄液で洗浄し、そして次いでＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴで読取って（１．０分／ウェル）、反応中に形成されたメチルヒストン産物の量を測定した。メチルヒストン産物の量を、０％及び１００％阻害の対照ウェルで形成された産物の量と比較して、各種の濃度の個々の化合物の存在中の阻害の％の計算を可能にした。ＩＣ_５０を、４パラメーターフィット非線形曲線当て嵌めソフトウェアパッケージ（ＸＬＦＩＴ、データベースパッケージ、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤＢＳ）の一部）を使用して計算し、ここで、四つのパラメーターは、ＩＣ_５０、Ｈｉｌｌスロープ、移行前基線（０％ＩＮＨ）、及び移行後基線（１００％ＩＮＨ）であり；後者の二つのパラメーターは、初期設定によって、それぞれゼロ及び１００に固定された。

【1126】

[00573]Ｙ６４１Ｎ ＥＺＨ２に対するアッセイを、再構成されたＨ３Ｋ２７Ｍｅ２オリゴヌクレオソームを基質として使用して上記のように行った。
[00574]表２は、ＥＺＨ２及びＹ６４１Ｎ ＥＺＨ２活性阻害アッセイにおける本発明の選択された化合物の活性を示す。ＩＣ_５０値は、次のように報告されている：“Ａ”は、１００ｎＭより小さいＩＣ_５０値を示し；“Ｂ”は、１００ｎＭないし１μＭのＩＣ_５０値を示し；“Ｃ”は、それぞれの酵素に対して１μＭより大きく、そして１０μＭより小さいＩＣ_５０値を示し；“Ｄ”は、それぞれの酵素に対して１０μＭより大きいＩＣ_５０値を示し；そして“^＊（ＸμＭ）”は、試験された化合物の最高濃度（即ちＸμＭ）において阻害が観察されなかったことを示す。

【1127】

【表44-1】

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【1128】

【表44-2】

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【1129】

【表44-3】

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【1130】

【表44-4】

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【1131】

[00575]実施例７６．ＨＥＬＡ細胞アッセイにおける阻害剤に対するＥＣ_５０の測定。
[00576]Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３ ＭＳＤ Ｈｅｌａアッセイ。 トリプシン化されたＨｅＬａ細胞を計数し、そして１０％ＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｔ．＃１０５６９）中で５０００細胞／７５μＬに希釈した。７５μＬの細胞を、９６ウェルの平底プレートのそれぞれのウェルに入れ、そして３７℃で４時間インキュベートした。２５μＬの試験化合物（各種の濃度で）を細胞に加え、そしてインキュベーションを３７℃で９６時間継続した。次いで培地を除去し、そして細胞を氷冷のＰＢＳで１回洗浄した。４０μＬの、氷冷のＭＳＤ緩衝液ＡＴ（１０ｍＭのｐＨ７．９のＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．２５Ｍのスクロース、ベンゾナーゼ（１：１００００）、１％のトリトンＸ−１００、新しい１×のプロテアーゼ阻害剤カクテル及び１ｍＭのフッ化４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニル塩酸塩（ＡＥＢＳＦ）で補充）を、それぞれのウェルに加え、そしてプレートを３０分間氷の上に置いた。次いで１０μＬの５ＭのＮａＣｌをそれぞれのウェルに加え、そして氷上のインキュベーションを更に１５分間続けた。それぞれのウェル中の物質を、ピペットで上下して懸濁し、そして次いで新しい９６ウェルプレートに移した。空になったウェルを、新しい１×のプロテアーゼ阻害剤カクテル及び１ｍＭのＡＥＢＳＦ（“無塩無デタージェント緩衝液”）で補充された１５０ｕＬの氷冷の２０ｍＭのｐＨ７．５のトリス、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡで洗浄し、そして新しいプレートのそれぞれのウェルに移した。次いで３００μＬの無塩無デタージェント緩衝液を溶解物のそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを−８０℃で冷凍した。

【1132】

[00577]同じ日に、ＭＳＤ標準結合９６ウェルプレートの適当な数を、３０μＬ／ウェルの、ＰＢＳ中の１μｇ／ｍＬの濃度の全Ｈ３捕獲抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｃａｔ＃ＭＡＢ３４２２）で被覆した。抗体溶液を、先ずプレートの側面に穏やかに打付け、そして次いで１０００ｒｐｍで数分間プレートを振盪することによって均等に分布した。抗体で被覆したプレートを４℃で一晩保存した。

【1133】

[00578]翌日、溶解物を室温に解凍する。抗体で被覆されたＭＳＤプレートを、ＴＢＳ−Ｔ（トリス緩衝生理食塩水（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃａｔ＃ＢＰ２４７１−１）＋０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０）で３回洗浄する。１５０μＬの、ＴＢＳ−Ｔ中の５％の遮断剤Ａを、それぞれのウェルに加える。ウェルを覆い、そして室温で１時間シェーカーで振盪する。遮断剤Ａの工程を２回繰り返す。遮断剤を除去した後、２５μＬの細胞溶解物をそれぞれの抗体で被覆したウェルに移す。プレートを２時間室温で振盪し、溶解物を除去し、そしてプレートを再びＴＢＳ−Ｔ中の遮断剤Ａで洗浄する。２５μＬの適当に新に調製した抗体混合物（一次及び二次抗体の両方を含む）を、それぞれのウェルに加え、そしてプレートを１時間室温で振盪する。使用された抗体混合物は、以下の表に示すものの一つ（又は両方）であった。

【1134】

【表45】

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【1135】

両方のＨ３抗体は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ（Ｃａｔ＃４４９９及び９７３３）から得た。ヤギ抗ウサギ抗体は、Ｍｅｓｏ−Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（Ｃａｔ＃Ｒ３２ＡＢ−１）から得た。

【1136】

[00579]次いで抗体混合物を除去し、そしてウェルを遮断剤Ａで洗浄した。次いで１５０μＬの新しく調製した１×のＭＳＤ読取り緩衝液（Ｍｅｓｏ−Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ；Ｃａｔ＃Ｒ９２７Ｃ−２）をそれぞれのウェルに加え、そしてプレートをＭＳＤ Ｓｅｃｔｏｒ ２４００プレートリーダーで読取った。

【1137】

[00580]データを、Ａｓｓａｙ Ａｓｓｉｓｔａｎｔ（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓインハウス製品）及びＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅ（ＩＤＢＳ Ｌｔｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）テンプレートを使用して解析した。データファイルを、Ａｓｓａｙ Ａｓｓｉｓｔａｎｔにインポートし、そしてアッセイ条件を規定した。ユニークな解析ＩＤを与え、そしてデータファイルをＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅにエクスポートした。解析テンプレートをＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅに与えて、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３マークの用量依存性阻害及び細胞の生存率を、それぞれ測定した。ＤＭＳＯウェルの読取り値を、データを正規化するために使用した。得られた曲線を、Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂａｓｅソフトウェアＭｏｄｅｌ ２０５（ＩＤＢＳ Ｌｔｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）を使用して当て嵌めた。データを質に関して検査し、ＳＡＲｖｉｅｗ（ＩＤＢＳ Ｌｔｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）を使用してエクセルフォームで確認及び統合した。

【1138】

[00581]Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３アルファＨｅｌａアッセイ（ＡｉｐｈａＬＩＳＡ）。 １０種の異なった用量の試験化合物（一連の３倍希釈）を、二重の３８４ウェルの組織培養処理プレート（Ｃａｔａｌｏｇ＃７８１０８０；Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ Ｏｎｅ；Ｍｏｎｒｏｅ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）に入れた。培養液中で増殖したＨｅｌａ細胞を、トリプシン化し、そしてＣｏｕｎｔｅｓｓ（登録商標）細胞カウンター（Ｃａｔａｌｏｇ＃Ｃ１０２８１；Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）を使用して計数した。細胞を、１０％のＤＭＥＭ（Ｃａｔａｌｏｇ＃１０５６９−０１０ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中でｍＬ当たり６７，０００細胞に希釈し、そして１５μＬ（１，０００細胞）を、Ｂｉｏｔｅｋ ＭｉｃｒｏＦｌｏ^ＴＭ Ｓｅｌｅｃｔ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（ＢｉｏＴｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．Ｖｅｒｍｏｎｔ，ＵＳＡ）を使用して、３８４ウェルプレートのそれぞれのウェルに入れた。プレートを３７℃／５％ＣＯ_２で７２時間インキュベートした。二重のプレートの一つをＨｅＬａアッセイのために、そして他方を生存率のために処理した。

【1139】

[00582]ＡｌｐｈａＬＩＳＡのために処理したプレートに、ウェル当たり５μＬの細胞−ヒストン溶解緩衝液（×１）（Ｃａｔａｌｏｇ＃ＡＬ００９Ｆ１ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を加え、そしてプレートを室温で３０分間、低速のプレートシェーカー（Ｍｏｄｅｌ＃４６２５−Ｑ Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）上でインキュベートした。次いでウェル当たり１０μＬのヒストン抽出緩衝液（ｃａｔａｌｏｇ＃ＡＬ００９Ｆ２；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を加え、そしてプレートを、低速のプレートシェーカー上で更に２０分間室温でインキュベートした。次いでそれぞれのウェルに、ウェル当たり１０μＬの５×の抗Ｋ２７ｍｅ３受容体ビーズプラスビオチニル化抗ヒストンＨ３（Ｃ−ｔｅｒ）抗体（最終３ｎＭに希釈）（Ｃａｔａｌｏｇ＃ＡＬ１１８ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）の混合物を加えた。受容体ビーズ、そして次いで抗ヒストンＨ３の希釈は、１×のヒストン検出緩衝液（Ｃａｔａｌｏｇ＃ＡＬ００９Ｆ３ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）により、これは、与えられた１０×の原液から稀釈して製造された。プレートをアルミニウムプレートシーラーで密封し、そして２３℃で６０分間インキュベートした。本出願人等は、次いでストレプトアビジン供与体ビーズ（Ｃａｔａｌｏｇ＃６７６０００２ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）（１×のヒストン検出緩衝液中の最終の２０μｇ／ｍＬ）の１０μＬの５×の溶液を加え、プレートをアルミニウムプレートシーラーで密封し、そして２３℃で３０分間インキュベートした。次いでプレートを、ＥｎＶｉｓｉｏｎ− Ａｌｐｈａ Ｒｅａｄｅｒ（ｍｏｄｅｌ＃２１０４ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して読取った。

【1140】

[00583]細胞の生存率を、１５μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｃａｔａｌｏｇ ＃Ｇ７５７１ Ｐｒｏｍｅｇａ Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を培地と共に細胞を伴うそれぞれのウェルに加えることによって分析した。プレートを、室温で（ｆｏａｔ）１５−２０分間低速のプレートシェーカー上でインキュベートした。次いでプレートを、ＥｎＶｉｓｉｏｎ−Ａｌｐｈａ Ｒｅａｄｅｒ（ｍｏｄｅｌ＃２１０４ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して読取った。

【1141】

[00584]両方のアッセイからのデータを、Ａｓｓａｙ Ａｓｓｉｓｔａｎｔ（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓインハウス製品）及びＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅ（ＩＤＢＳ Ｌｔｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）テンプレートを使用して解析した。データファイルを、Ａｓｓａｙ Ａｓｓｉｓｔａｎｔにインポートし、そしてアッセイ条件を規定した。ユニークな解析ＩＤを与え、そしてデータファイルをＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅにエクスポートした。解析テンプレートをＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅに与えて、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３マークの用量依存性阻害及び細胞の生存率を、それぞれ測定した。ＤＭＳＯウェルの読取り値を、データを正規化するために使用した。得られた曲線を、Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂａｓｅソフトウェアＭｏｄｅｌ ２０５（ＩＤＢＳ Ｌｔｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）を使用して当て嵌めた。データを質に関して検査し、ＳＡＲｖｉｅｗ（ＩＤＢＳ Ｌｔｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）を使用してエクセルフォームで確認及び統合した。

【1142】

[00585]表３は、先に記載した二つの異なったＨｅＬａ細胞アッセイ中の本発明の選択された化合物の活性を示す。ＥＣ_５０値は、次のように報告されている：“Ａ”は、４００ｎＭより小さいＥＣ_５０値を示し；“Ｂ”は、４００ｎＭないし２μＭのＥＣ_５０値を示し；“Ｃ”は、それぞれの酵素に対して２μＭより大きく、そして１０μＭより小さいＥＣ_５０値を示し；“Ｄ”は、それぞれの酵素に対して１０μＭより大きいＥＣ_５０値を示し；そして“^＊（ＸμＭ）”は、試験された化合物の最高濃度（即ちＸμＭ）において阻害が観察されなかったことを示す。

【1143】

【表46-1】

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【1144】

【表46-2】

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【図1-1】

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【図1-2】

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【図1-3】

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【図1-4】

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【図1-5】

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【図1-6】

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【図1-7】

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【図1-8】

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【図1-9】

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【図1-118】

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