特許 5998145 ピリミジン誘導体の製造プロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5998145

(24)【登録日】2016年9月2日

(45)【発行日】2016年9月28日

(54)【発明の名称】ピリミジン誘導体の製造プロセス

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20160915BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20160915BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20160915BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20160915BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20160915BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20160915BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160915BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/04CSP

   A61K31/5377

   A61P13/08

   A61P17/06

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P43/00 111

【請求項の数】8

【全頁数】91

(21)【出願番号】特願2013-531796(P2013-531796)

(86)(22)【出願日】2011年9月29日

(65)【公表番号】特表2013-541536(P2013-541536A)

(43)【公表日】2013年11月14日

(86)【国際出願番号】US2011053808

(87)【国際公開番号】WO2012044727

(87)【国際公開日】20120405

【審査請求日】2014年9月29日

(31)【優先権主張番号】61/494,915

(32)【優先日】2011年6月9日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/388,721

(32)【優先日】2010年10月1日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】カリーニ，ジョン ヴィンセント

(72)【発明者】

【氏名】デ ラ クルツ，マリリン

(72)【発明者】

【氏名】フルバチャー，ディートマル

(72)【発明者】

【氏名】ゴン，バオキン

(72)【発明者】

【氏名】カパ，プラサード コテスワラ

(72)【発明者】

【氏名】カーピンスキー，ピオトル エイチ．

(72)【発明者】

【氏名】リュー，ホイ

(72)【発明者】

【氏名】ミシェル，パスカル

(72)【発明者】

【氏名】モーズ，ラスムス

(72)【発明者】

【氏名】テスタ，マリア カテリーナ

(72)【発明者】

【氏名】ウェイコーレ，リラダール マーリダール

【審査官】 清水 紀子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／０８４７８６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 厚生労働省医薬局審査管理課長，新医薬品の規格及び試験方法の設定について，医薬審発第568号，厚生労働省，２００１年 ５月 １日

【文献】 川口洋子ら，医薬品と結晶多形，生活工学研究，２００２年，Voo.4, No.2，p.310-7

【文献】 芹澤一英，医薬品の多形現象と晶析の化学，２００２年，p.273,278,305-17

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１／０４

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

結晶形態の、式Ａ

【化1】

の化合物の一塩酸塩であって、前記結晶形態が、多形形態Ａであり、前記一塩酸塩が、Ｘ線回折で９．９°＋／−０．３°および２０．０°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、結晶形態の化合物Ａの一塩酸塩。

【請求項2】

前記一塩酸塩が、Ｘ線回折で９．９°＋／−０．３°、２０．０°＋／−０．３°、１８．０°＋／−０．３°、２０．７°＋／−０．３°、８．８°＋／−０．３°および２５．０°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、請求項１に記載の結晶形態の化合物Ａの一塩酸塩。

【請求項3】

前記一塩酸塩が、Ｘ線回折で８．８°＋／−０．３°、９．９°＋／−０．３°、１２．８°＋／−０．３°、１４．０°＋／−０．３°、１４．９°＋／−０．３°、１５．４°＋／−０．３°、１８．０°＋／−０．３°、１８．８°＋／−０．３°、２０．０°＋／−０．３°、２０．７°＋／−０．３°、２２．５°＋／−０．３°、２３．９°＋／−０．３°、２４．３°＋／−０．３°、２５．０°＋／−０．３°、２７．５°＋／−０．３°、２９．１°＋／−０．３°および３１．３°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、請求項１に記載の結晶形態の化合物Ａの一塩酸塩。

【請求項4】

以下の図７（FIG.7）：

【化2】

に輪郭が描かれているＸ線回折図を示す、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項5】

本質的に純粋な形態で存在する請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶形態の化合物Ａの一塩酸塩。

【請求項6】

請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶形態の化合物Ａの一塩酸塩、および場合によって少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項7】

良性腫瘍または悪性腫瘍；脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫；肉腫；神経膠芽腫；多発性骨髄腫または消化器癌（gastrointestinal cancer）；結腸癌；結腸直腸腺腫；頸部および頭部腫瘍；表皮過剰増殖（epidermal hyperproliferation）；乾癬；前立腺肥大；新形成；上皮形質の新形成；リンパ腫；乳癌；白血病；カウデン症候群；Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｄｏｓ病；およびバナヤン−ゾナナ（Bannayan-Zonana）症候群から選択される増殖性疾患の処置のための薬剤の調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶形態の化合物Ａの一塩酸塩の使用。

【請求項8】

良性腫瘍または悪性腫瘍；脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫；肉腫；神経膠芽腫；多発性骨髄腫または消化器癌（gastrointestinal cancer）；結腸癌；結腸直腸腺腫；頸部および頭部腫瘍；表皮過剰増殖（epidermal hyperproliferation）；乾癬；前立腺肥大；新形成；上皮形質の新形成；リンパ腫；乳癌；白血病；カウデン症候群；Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｄｏｓ病；およびバナヤン−ゾナナ（Bannayan-Zonana）症候群から選択される増殖性疾患の処置のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶形態の化合物Ａの一塩酸塩を含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、ピリミジン誘導体の新たな製造プロセス、それらの中間体および中間体の製造に関する。本発明は、さらに、ピリミジン誘導体５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン（化合物Ａ、以下参照）、その水和物、その塩ならびにその塩の水和物および溶媒和物の特定の固体形態の新たな製造プロセス、それらの前記特定の固体形態、前記固体形態を含有する医薬品組成物、前記固体形態を含有する医薬品組成物の調製のためのプロセス、前記固体形態を使用する方法および温血動物、特にヒトの治療処置のための医薬品組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
ＷＯ２００７／０８４７８６（優先日：２００６年１月２０日）は、ＰＩ３Ｋ阻害特性を有するいくつかのピリミジン誘導体、医薬品としてのそれらの使用およびそれらの製造プロセスについて記載している。ＷＯ２００７／０８４７８６に開示されている１つのピリミジン誘導体は、選択的なホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害化合物５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミンであり、本明細書では以後「化合物Ａ」または「式Ａの化合物」と称される。

【0003】

【化1】

【0004】

化合物Ａは、ＷＯ２００７／０８４７８６において、遊離形態で、塩酸塩として記載されている。化合物Ａを調製するための製造プロセスは、この文献の実施例１０に記載されている。そこに記載されているその製造プロセスは、適切ではあるものの商業生産のためには不利であると見なされる。

【0005】

ピリミジン誘導体、特にＰＩ３Ｋの阻害剤としての高い可能性の故に、そのような化合物の改善された製造方法に対する必要性が存在する。特に以下の基準、すなわち、既知のものと比べたとき、大規模に実現可能、より安全、より簡単、より高収率でより経済的であること、の１つまたは複数を満たすプロセスを提供する必要性がある。

【0006】

癌の治療のための新たな固体形態に対する必要性も存在したままである。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

発明の要旨
従って、本発明は、式５のピリミジン誘導体を製造するための改良された方法、かかるプロセスにおいて役立つ新たな中間体およびかかる中間体を製造するための方法を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0008】

かくして、１つの態様において、本発明は、式５、

【0009】

【化2】

［式中、
Ｗは、ＣＲ_wまたはＮであり、Ｒ_wは、（１）水素、（２）シアノ、（３）ハロゲン、（４）メチル、（５）トリフルオロメチル、（６）スルホンアミドからなる群から選択され、
Ｒ¹は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ_1a、（１３）−ＣＯ₂Ｒ_1a、（１４）−ＣＯＮＲ_1aＲ_1b、（１５）−ＮＲ_1aＲ_1b（１７）−ＮＲ_1aＳＯ₂Ｒ_1b、（１８）−ＯＣＯＲ_1a、（１９）−ＯＲ_1a、（２１）−ＳＯＲ_1aからなる群から選択され、Ｒ_1a、およびＲ_1bは、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ²は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）ヒドロキシ、（６）アミノ、（７）置換および非置換アルキル、（８）−ＣＯＲ_2a、および（９）−ＮＲ_2aＣＯＲ_2bからなる群から選択され、Ｒ_2a、およびＲ_2bは、（ａ）水素、および（ｂ）置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ³は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ_3a、（１３）−ＮＲ_3aＲ_3b、（１４）−ＮＲ_3aＣＯＲ_3b、（１５）−ＮＲ_3aＳＯ₂Ｒ_3b、（１６）−ＯＲ_3a、（１７）−ＳＲ_3a、（１８）−ＳＯＲ_3a、（１９）−ＳＯ₂Ｒ_3aからなる群から選択され、Ｒ_3a、およびＲ_3bは、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ⁴は、（１）水素、および（２）ハロゲンからなる群から選択される］
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩を製造するためのプロセスに関する。

【0010】

このプロセス（「プロセスステップｃ」）は、式４

【0011】

【化3】

（式中、Ｙ₂Ｂ−は、非環式ボロン酸、非環式ボロン酸エステルまたは環状ボロン酸エステル、好ましくは、非環式または環状ボロン酸エステルを表し、Ｒ¹およびＲ²は、式５に対して定義されている通りである）
の化合物を、
式４ａ

【0012】

【化4】

（式中、Ｈａｌは、ハロゲンを表し、Ｗ、Ｒ³およびＲ⁴は、式５の化合物に対して定義されている通りである）
の化合物と鈴木条件の下で反応させて式５の化合物を得るステップを含む。

【0013】

場合によって、プロセスステップｃ）は、１つまたは複数の塩形成反応（すなわちプロセスステップｄ）が後に続いてもよい。従って、このプロセスステップｃ）は、以下で説明するプロセスステップｄ）と組み合わせることができる。別法ではまたは追加として、プロセスステップｃ）は、プロセスステップｂ）またはプロセスステップａ）およびｂ）と組み合わせることができる。従って、本発明は、プロセスステップｃ）またはプロセスステップｂ）およびｃ）を、あるいはプロセスステップａ）、ｂ）およびｃ）を含み、いずれの場合もその後に場合によってプロセスステップｄ）が続く化合物５を製造するためのプロセスを提供する。プロセスの組合せとは、例えば、図１に要点がまとめられているように、出発材料が、先行するプロセスを適用することによって得られることを意味する。かかる出発材料は、直接（すなわち単離および／または精製をせずに）または適切な仕上げ（work-up）ステップの後に使用することができる。全てのかかる代案は、本発明に包含される。

【0014】

本明細書に記載されているプロセス（特定のプロセスステップを同様に含む）は、以下の基準、すなわち、式５の化合物を製造するための既知のプロセスと比較したとき、より安全、より簡単、より高収率およびより経済的、の１つまたは複数を満たすことが見出された。さらに、本明細書に記載されているプロセスは、大規模に実現可能で、商業生産に適合させることができると考えられる。

【0015】

別の態様において、本発明は、式４

【0016】

【化5】

［式中、
Ｙ₂Ｂ−は、ボロン酸エステルを表し、
Ｒ¹は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ_1a、（１３）−ＣＯ₂Ｒ_1a、（１４）−ＣＯＮＲ_1aＲ_1b、（１５）−ＮＲ_1aＲ_1b（１７）−ＮＲ_1aＳＯ₂Ｒ_1b、（１８）−ＯＣＯＲ_1a、（１９）−ＯＲ_1a、（２１）−ＳＯＲ_1aからなる群から選択され、Ｒ_1a、およびＲ_1bは、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ²は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）ヒドロキシ、（６）アミノ、（７）置換および非置換アルキル、（８）−ＣＯＲ_2a、および（９）−ＮＲ_2aＣＯＲ_2bからなる群から選択され、Ｒ_2a、およびＲ_2bは、（ａ）水素、および（ｂ）置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択される］
の化合物を製造するためのプロセスに関する。

【0017】

このプロセス（「プロセスステップｂ」）は、式３

【0018】

【化6】

（式中、
Ｒ¹は、式５の化合物に対して定義されている通りであり、
Ｒ²は、式５の化合物に対して定義されている通りであり、
Ｈａｌは、ハロゲンを表す）
の化合物を、式６
Ｙ₂Ｂ−Ｘ ６
（式中、
Ｙ₂Ｂは、ボロン酸エステルを表し、
Ｘは、水素、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはＹ₂Ｂ、好ましくはＹ₂Ｂを表す）のボロン酸エステルまたはその誘導体と、
場合によってＰｄ₂（ｄｂａ）₃／ＰＣｙ₃等の触媒の存在下で、場合によって希釈剤の存在下で、場合によって反応助剤の存在下で反応させて式４の化合物を得るステップを含む。

【0019】

さらに別の態様において、本発明は、式３

【0020】

【化7】

（式中、
Ｒ¹は、置換または非置換の複素環であり、
Ｒ²は、式５の化合物に対して定義されている通りであり、
Ｈａｌは、ハロゲンを表す）
の化合物を製造するためのプロセスに関する。

【0021】

このプロセス（「プロセスステップａ」）は、式１

【0022】

【化8】

（式中、
Ｒ²は、式５の化合物に対して定義されている通りであり、
Ｈａｌは、ハロゲンを表す）
の化合物を、式２
Ｈ−Ｒ¹ ２
（式中、Ｒ¹は、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、またはその混合物である）の化合物または式２の異なる化合物の混合物と場合によって反応助剤が存在し、場合によって希釈剤が存在する二相条件下で反応させ、場合によってその後仕上げおよび／または単離ステップが続くステップを含む。

【0023】

さらに別の態様において、本発明は、式４

【0024】

【化9】

［式中、
Ｒ¹は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ_1a、（１３）−ＣＯ₂Ｒ_1a、（１４）−ＣＯＮＲ_1aＲ_1b、（１５）−ＮＲ_1aＲ_1b（１７）−ＮＲ_1aＳＯ₂Ｒ_1b、（１８）−ＯＣＯＲ_1a、（１９）−ＯＲ_1a、（２１）−ＳＯＲ_1aからなる群から選択され、Ｒ_1a、およびＲ_1bは、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ²は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）ヒドロキシ、（６）アミノ、（７）置換および非置換アルキル、（８）−ＣＯＲ_2a、および（９）−ＮＲ_2aＣＯＲ_2bからなる群から選択され、Ｒ_2a、およびＲ_2bは、（ａ）水素、および（ｂ）置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｙ₂Ｂは、ボロン酸エステルを表す］
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体またはそれらの塩に関する。

【0025】

別の態様において、本発明は、式５ａ：

【0026】

【化10】

（式中、
Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、式５の化合物に対して定義されている通りであり、
ＨＸは、酸付加塩の形成のための酸性化合物である）
の化合物を製造するための塩形成反応に関する。

【0027】

１つの態様において、本明細書で提供されるのは、式５、

【0028】

【化11】

（式中、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、式５の化合物に対して上記で定義されている通りである）
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体またはそれらの塩を製造するための別のプロセスであって、式３

【0029】

【化12】

（式中、Ｈａｌは、ハロゲンを表し、Ｒ¹およびＲ²は、式５の化合物に対して定義されている通りである）
の化合物を、式Ｂ３

【0030】

【化13】

（式中、−ＢＹ₂は、ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、環状ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸塩を表し、
Ｗ、Ｒ³およびＲ⁴は、式５の化合物に対して定義されている通りであり、
式中、Ｒ⁵は、（１）水素、（２）置換もしくは非置換アルキル、（３）置換もしくは非置換アルキルオキシ、（４）置換もしくは非置換アリール、（５）置換もしくは非置換アリールオキシ、（６）置換もしくは非置換アリールアルキルオキシからなる群から選択される）
の化合物と鈴木条件の下で反応させ、その後Ｒ⁵Ｃ（Ｏ）−部分の除去が続いて式５の化合物を得るステップを含み、
場合によってその後塩形成反応が続くプロセスである。

【0031】

別の態様において、本発明は、また、式Ｂ３

【0032】

【化14】

（式中、Ｗ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、上で定義されている通りであり、ＢＹ₂は、ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、環状ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸塩を表す）
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体またはそれらの塩を提供する。

【0033】

さらに別の態様において、本発明は、また、式５

【0034】

【化15】

の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩を製造するためのプロセスであって、次のステップ：
ステップＡ：式Ｂ１

【0035】

【化16】

の化合物を、溶媒および酸無水物（Ｒ⁵Ｃ＝Ｏ）₂Ｏを含む反応混合物と接触させ、その結果、式Ｂ２

【0036】

【化17】

の化合物が生成されるステップ、
ステップＢ：ｉ）式Ｂ２の化合物を、第一の溶媒、第一の塩基および場合によってアルコール添加剤を含む反応混合物と接触させるステップ、ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物を第二の溶媒および第二の塩基と接触させるステップ、ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の混合物をホウ酸誘導体と接触させるステップ、ｉｖ）場合によってステップ（ｉｉｉ）の混合物を第三の溶媒および第三の塩基と接触させ、次いで得られた混合物をホウ酸誘導体と接触させるステップ、およびｖ）場合によってステップ（ｉｉｉ）またはステップ（ｉｖ）の混合物を水および酸と接触させ、その結果、式Ｂ３：

【0037】

【化18】

の化合物が生成されるステップ、
ステップＣ：式Ｂ３の化合物を、溶媒、塩基、触媒、および式３

【0038】

【化19】

の化合物を含む反応混合物と接触させ、その結果、Ｂ５

【0039】

【化20】

の化合物が生成されるステップ、
ステップＤ：式Ｂ５の化合物を、溶媒およびＲ⁵Ｃ（＝Ｏ）−部分の除去のための試薬を含む反応混合物と接触させ、その結果、式５の化合物が生成されるステップ、
のうちの１つまたは複数を含み、
場合によってその後塩形成反応が続き、
上式中、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が、上で定義された通りであり、
上式中、Ｈａｌが、ハロゲンを表し、
上式中、−ＢＹ₂が、ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、環状ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸塩を表す、プロセスを提供する。

【0040】

さらに他の態様において、本発明は、式Ａの化合物、その水和物、その塩ならびにその塩の水和物および溶媒和物の特定の固体形態、好ましくは、結晶形態、ならびにかかる特定の固体形態、好ましくは、結晶形態の形成のためのプロセスに関する。本発明の固体形態の化合物Ａは、多形形態Ｈ_A、多形形態Ａ無水物として確認され、本発明の固体形態の化合物Ａの一塩酸塩は、多形形態Ｈａ、多形形態Ａ、多形形態Ｂ、多形形態Ｓ_A、多形形態Ｓ_B、多形形態Ｓ_C、多形形態Ｓ_Dおよび多形形態Ｓ_Eとして確認される。

【0041】

別の態様において、本発明は、上で示されたようなＰＩ３Ｋの活性化によって媒介される状態、障害または疾患の治療を必要としている被験体にそのような治療をする方法に関し、その方法は、式Ａの化合物またはその一塩酸塩の固体形態の、好ましくは結晶形態（例えば、多形形態Ｈ_A、多形Ａ無水物、多形形態Ｈａ、多形形態Ａ、多形形態Ｂ、多形形態Ｓ_A、多形形態Ｓ_B、多形形態Ｓ_C、多形形態Ｓ_Dおよび多形形態Ｓ_E）の有効量を前記被験体に投与することを含む。

【0042】

前述の態様および本発明の付随的利点の多くは、以下の詳細な説明が添付の図面を併せて取り入れられて参照されることにより、それらがよりよく理解されるようになるにつれてより容易に真価が認められるようになろう。

【図面の簡単な説明】

【0043】

【図1】式５の化合物を製造するための一般的なプロセスの概要を示す図である。

【図2】特定の化合物５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミンに対する本発明によるプロセスを示す図である。

【図3】化合物５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミンに対する既知のプロセスを示す図である。 以下に出てくるＸ線の図形においては、回折角２θが横軸（ｘ軸）に、相対的線強度（生のピーク強度）が縦（ｙ軸）にプロットされている。

【図4】５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン半水和物（hemihydrate）の多形形態Ｈ_AのＸ線粉末回折パターンを描いている図である。Ｘ線粉末データは、ＣｕＫα線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｄ８装置（米国ウィスコンシン州マディソン）、ステップ０．０２°、実行時間２分、２ステップ、範囲２．００〜４０．００（角度θ）（２θの値は全て＋／−０．３）により測定。

【図5】５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミンの多形形態Ａ無水物のＸ線粉末回折パターンを描いている図である。Ｘ線粉末データは、ＣｕＫα線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｄ８装置（米国ウィスコンシン州マディソン）、ステップ０．０２°、実行時間２分、２ステップ、範囲２．００〜４０．００（角度θ）（２θの値は全て＋／−０．３）により測定。

【図6】５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン一塩酸塩一水和物の多形形態ＨａのＸ線粉末回折パターンを描いている図である。Ｘ線粉末データは、ＣｕＫα線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｄ８装置（米国ウィスコンシン州マディソン）、ステップ０．０２°、実行時間２分、２ステップ、範囲２．００〜４０．００（角度θ）（２θの値は全て＋／−０．３）により測定。

【図7】５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン一塩酸塩の多形形態Ａ（塩酸塩多形形態Ａ）のＸ線粉末回折パターンを描いている図である。Ｘ線粉末データは、ＣｕＫα線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｄ８装置（米国ウィスコンシン州マディソン）、ステップ０．０２°、実行時間２分、２ステップ、範囲２．００〜４０．００（角度θ）（２θの値は全て＋／−０．３）により測定。

【図8】５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン一塩酸塩の多形形態ＢのＸ線粉末回折パターンを描いている図である。Ｘ線粉末データは、ＣｕＫα線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｄ８装置（米国ウィスコンシン州マディソン）、ステップ０．０２°、実行時間２分、２ステップ、範囲２．００〜４０．００（角度θ）（２θの値は全て＋／−０．３）により測定。

【図9】５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン一塩酸塩溶媒和物の多形形態Ｓ_AのＸ線粉末回折パターンを描いている図である。Ｘ線粉末データは、ＣｕＫα線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｄ８装置（米国ウィスコンシン州マディソン）、ステップ０．０２°、実行時間２分、２ステップ、範囲２．００〜４０．００（角度θ）（２θの値は全て＋／−０．３）により測定。

【図10】５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン一塩酸塩溶媒和物の多形形態Ｓ_BのＸ線粉末回折パターンを描いている図である。Ｘ線粉末データは、ＣｕＫα線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｄ８装置（米国ウィスコンシン州マディソン）、ステップ０．０２°、実行時間２分、２ステップ、範囲２．００〜４０．００（角度θ）（２θの値は全て＋／−０．３）により測定。

【図11】５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン一塩酸塩溶媒和物の多形形態Ｓ_CのＸ線粉末回折パターンを描いている図である。Ｘ線粉末データは、ＣｕＫα線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｄ８装置（米国ウィスコンシン州マディソン）、ステップ０．０２°、実行時間２分、２ステップ、範囲２．００〜４０．００（角度θ）（２θの値は全て＋／−０．３）により測定。

【図12】５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン一塩酸塩溶媒和物の多形形態Ｓ_DのＸ線粉末回折パターンを描いている図である。Ｘ線粉末データは、ＣｕＫα線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｄ８装置（米国ウィスコンシン州マディソン）、ステップ０．０２°、実行時間２分、２ステップ、範囲２．００〜４０．００（角度θ）（２θの値は全て＋／−０．３）により測定。

【図13】５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン一塩酸塩溶媒和物の多形形態Ｓ_EのＸ線粉末回折パターンを描いている図である。Ｘ線粉末データは、ＣｕＫα線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｄ８装置（米国ウィスコンシン州マディソン）、ステップ０．０２°、実行時間２分、２ステップ、範囲２．００〜４０．００（角度θ）（２θの値は全て＋／−０．３）により測定。

【図14】化合物５を製造するためのプロセスを描いている図である。

【発明を実施するための形態】

【0044】

詳細な説明
本明細書に記載されている化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害特性を有することが知られている。それ故、これらの化合物は、さまざまな疾患の治療に対して、特に増殖性疾患の予防または治療に対して役立つ。従って、かかる化合物のための改良された製造方法を提供することの大きな必要性がある。

【0045】

本発明は、以下の用語解説、結びの実施例および図面を含めた以下のそれらの詳細な説明が考慮されるとき、より良く理解され、上で説明したもの以外の目的が明らかとなろう。以下の一般的な定義は、特に指定のない限り、この明細書において適用される。

【0046】

「ハロゲン」（または「ｈａｌｏ」もしくは「ｈａｌ」）は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特に臭素または塩素を意味する。ハロゲン置換基および置換部分、例えばハロゲンにより置換されているアルキル（ハロゲンアルキル）等は、モノ−、ポリ−または過ハロゲン化されたものであり得る。

【0047】

ヘテロ原子は、炭素および水素以外の原子、好ましくは窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）、特に窒素である。

【0048】

炭素を含有する基、部分または分子は、１〜１２個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個、最も好ましくは１個または２個の炭素原子を含有する。１個より多い炭素原子を有する非環状炭素含有基または部分はどれも直鎖であるかまたは分枝している。

【0049】

接頭辞「低級」または「Ｃ₁〜Ｃ₇」は、最大で最高の７個以下、特に最大で最高の４個以下の炭素原子を有する基を意味し、その問題の基は、線状かただ一個もしくは複数の枝により分枝しているかのどちらかである。

【0050】

「アルキル」とは、ヘテロ原子を含有しないアルキル基を指す。従って、この語句は、直鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを含む。この語句は、また、直鎖のアルキル基の分枝鎖の異性体も含み、例として提供される以下のもの：−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、−Ｃ（ＣＨ₃）₃、−Ｃ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₃、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃、−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）２、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂．ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）などが挙げられるがこれらに限定されない。従って、語句の「アルキル基」は、一級アルキル基、二級アルキル基、および三級アルキル基を含む。好ましいアルキル基としては、１〜１２個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基が挙げられる。

【0051】

「アルキレン」は、「アルキル」について上で述べられたのと同様の残基を指すが、２つの結合点を有する。典型的なアルキレン基としては、エチレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂−）、プロピレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、ジメチルプロピレン（−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂−）、およびシクロヘキシルプロピレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（Ｃ₆Ｈ₁₃）−）が挙げられる。

【0052】

「アルケニル」とは、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する以外は上で定義されたアルキル基に関して記載されているもののような２個から約２０個までの炭素原子の直鎖基、分枝基、または環状基を指す。例としては、ビニル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ₃）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）₂、−Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ（Ｈ）₂、−Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ₂ＣＨ₃）＝ＣＨ₂、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが特に挙げられるがこれらに限定されない。好ましいアルケニル基としては、２〜１２個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝アルケニル基ならびに環状アルケニル基が挙げられる。

【0053】

「アルキニル」とは、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する以外は上で定義されたアルキル基に関して記載されているもの等の２個から約２０個までの炭素原子の直鎖基、分枝基、または環状基を指す。例としては、−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₃）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂ＣＨ₃）、−Ｃ（Ｈ₂）Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ（Ｈ）₂Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₃）、および−Ｃ（Ｈ）₂Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂ＣＨ₃）が特に挙げられるがこれらに限定されない。好ましいアルキニル基としては、２〜１２個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝アルキニル基が挙げられる。

【0054】

アルキル、アルキレン、アルケニル、およびアルキニル基は、置換されていてもよい。「置換されたアルキル」とは、炭素（１つまたは複数）または水素（１つまたは複数）に対する１つまたは複数の結合が、非水素および非炭素原子、例えば以下に限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ等のハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基等の基の中の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基等の基の中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミン等の基の中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基等の基の中のケイ素原子；ならびにさまざまなその他の基の中の他のヘテロ原子に対する結合によって置き換えられている上で定義されているアルキル基を指す。置換アルキル基としては、また、炭素（１つまたは複数）または水素（１つまたは複数）原子に対する１つまたは複数の結合が、より高次の結合（例えば二重結合または三重結合）によってヘテロ原子、例えば、オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基の中の酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリル等の基の中の窒素に置き換えられている基も挙げられる。置換アルキル基としては、さらに、炭素（１つまたは複数）または水素（１つまたは複数）原子に対する１つまたは複数の結合が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキル基に対する結合によって置き換えられているアルキル基が挙げられる。好ましい置換アルキル基としては、とりわけ、炭素または水素原子に対する１つまたは複数の結合が、フルオロ、クロロ、またはブロモ基に対する１つまたは複数の結合によって置き換えられているアルキル基が挙げられる。別の好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメチル基を含有するその他のアルキル基である。その他の好ましい置換アルキル基としては、炭素または水素原子に対する１つまたは複数の結合が酸素原子に対する結合によって置き換えられ、その結果、置換されたアルキル基がヒドロキシル、アルコキシ、またはアリールオキシ基を含有するものが挙げられる。その他の好ましい置換アルキル基としては、アミン、または置換もしくは非置換のアルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、（アルキル）（アリール）アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、ジヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン、または（アリール）（ヘテロシクリル）アミン基を有するアルキル基が挙げられる。さらにその他の好ましい置換アルキル基としては、炭素（１つまたは複数）または水素（１つまたは複数）原子に対する１つまたは複数の結合が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキル基に対する結合によって置き換えられているものが挙げられる。置換アルキルの例は、−（ＣＨ₂）₃ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₃ＮＨ（ＣＨ₃）、−（ＣＨ₂）₃ＮＨ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂Ｃ（＝ＣＨ₂）ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＣＨ₂Ｓ（＝Ｏ）₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＮＨ₂、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−ＯＣ₂Ｈ₅、−ＯＣＦ₃、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ₃、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ₂₎−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯＮＨ₂、−ＮＨ₂、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、−ＮＨＣＯＣＨ₃、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ₃、−ＮＨＳＯ−₂ＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＳＯ₂ＮＨ₂、ハロである。

【0055】

「置換アルケニル」は、置換アルキル基が非置換のアルキル基に関して有したのと同じアルケニル基についての意味を有する。置換アルケニル基としては、非炭素原子または非水素原子が、別の炭素に二重結合している炭素に結合しているアルケニル基および非炭素原子または非水素原子の１つが、別の炭素への二重結合に関与していない炭素に結合しているものが挙げられる。

【0056】

「置換アルキニル」は、置換アルキル基が非置換のアルキル基に関して有したのと同じアルキニル基についての意味を有する。置換アルキニル基としては、非炭素原子または非水素原子が、別の炭素に三重結合している炭素に結合しているアルキニル基および非炭素原子または非水素原子が、別の炭素への三重結合に関与していない炭素に結合しているものが挙げられる。

【0057】

「アルコキシ」とは、ＲがアルキルであるＲＯ−を指す。アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。

【0058】

「アミノ」は、本明細書では基−ＮＨ₂を指す。用語「アルキルアミノ」は、本明細書では、−ＮＲＲ’であって、Ｒがアルキルであり、Ｒ’が水素またはアルキルである基を指す。用語「アリールアミノ」は、本明細書では、−ＮＲＲ’であって、Ｒがアリールであり、Ｒ’が水素、アルキル、またはアリールである基を指す。用語「アラルキルアミノ」は、本明細書では、−ＮＲＲ’であって、Ｒがアラルキルであり、Ｒ’が水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである基を指す。

【0059】

「アルコキシアルキル」は、基−ａｌｋｉ−Ｏ−ａｌｋ₂を指し、ここで、ａｌｋｉはアルキルまたはアルケニルであり、ａｌｋ₂は、アルキルまたはアルケニルである。用語「アリールオキシアルキル」は、基−アルキルＯ−アリールを指す。用語「アラルコキシアルキル」は、基−アルキレニル−Ｏ−アラルキルを指す。

【0060】

「アルコキシアルキルアミノ」は、本明細書では、基−ＮＲ−（アルコキシアルキル）を指し、ここで、Ｒは、一般的には、水素、アラルキル、またはアルキルである。

【0061】

「アミノカルボニル」は、本明細書では、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂を指す。「置換アミノカルボニル」は、本明細書では、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’であって、ＲがアルキルでありＲ¹が水素またはアルキルである基を指す。用語「アリールアミノカルボニル」は、本明細書では、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’であって、ＲがアリールでありＲ’が水素、アルキル、またはアリールである基を指す。「アラルキルアミノカルボニル」は、本明細書では、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ¹であって、Ｒがアラルキルであり、Ｒ¹が水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである基を指す。

【0062】

「アミノスルホニル」は、本明細書では、基−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＨ₂を指す。「置換アミノスルホニル」は、本明細書では、−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＲＲ’であって、Ｒがアルキルであり、Ｒ’が水素またはアルキルである基を指す。用語「アラルキルアミノスルホニルアリール」は、本明細書では、基−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アラルキルを指す。

【0063】

「カルボニル」は、二価の基−Ｃ（Ｏ）−を指す。

【0064】

「カルボニルオキシ」は、一般に、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏを指す。かかる基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒであって、Ｒが、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであるエステルが挙げられる。用語「カルボニルオキシシクロアルキル」は、一般に本明細書では、「カルボニルオキシカルボシクロアルキル」および「カルボニルオキシヘテロシクロアルキル」、すなわち、Ｒが、それぞれ、カルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである両方を指す。用語「アリールカルボニルオキシ」は、本明細書では、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールであって、アリールが、単環式または多環式、カルボシクロアリールまたはヘテロシクロアリールである基を指す。用語「アラルキルカルボニルオキシ」は、本明細書では、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アラルキルを指す。

【0065】

「スルホニル」は、本明細書では、基−ＳＯ₂−を指す。「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ₂Ｒ−であって、Ｒがアルキルである構造の置換スルホニルを指す。本発明の化合物において使用されるアルキルスルホニル基は、一般的にはその骨格構造中に１個から６個までの炭素原子を有するアルキルスルホニル基である。従って、本発明の化合物中で使用される典型的なアルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル（すなわち、Ｒがメチルである）、エチルスルホニル（すなわち、Ｒがエチルである）、プロピルスルホニル（すなわち、Ｒがプロピルである）などが挙げられる。用語「アリールスルホニル」は、本明細書では、基−ＳＯ₂−アリールを指す。用語「アラルキルスルホニル」は、本明細書では、基−ＳＯ₂−アラルキルを指す。用語「スルホンアミド」は、本明細書では、−ＳＯ₂ＮＨ₂を指す。

【0066】

「カルボニルアミノ」は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であって、このカルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子が置き換えられたアルキル、アリール、またはアラルキル基であり得る二価の基を指す。かかる基としては、Ｒが直鎖または分枝鎖のアルキル、シクロアルキル、またはアリールもしくはアラルキルであるカルバメートエステル（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ）およびアミド−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ等の部分が挙げられる。用語「アルキルカルボニルアミノ」は、Ｒが１個から約６個までの炭素原子をその主鎖構造中に有するアルキルであるアルキルカルボニルアミノを指す。用語「アリールカルボニルアミノ」は、Ｒがアリールである基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒを指す。同様に、用語「アラルキルカルボニルアミノ」は、Ｒがアラルキルであるカルボニルアミノを指す。

【0067】

「グアニジノ」または「グアニジル」は、グアニジン、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂から誘導された部分を指す。かかる部分としては、形式的二重結合を持っている窒素原子に結合しているもの（グアニジンの「２」位、例えば、ジアミノメチレンアミノ、（Ｈ₂Ｎ）₂Ｃ＝ＮＨ−）および形式的単結合を持っている窒素原子のどちらにも結合しているもの（グアニジンの「１」位および／または「３」位、例えば、（Ｈ₂Ｎ−Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ−）が挙げられる。どの窒素のところの水素原子も、適切な置換基、例えば、アルキル、アリール、またはアラルキル等により置き換えられ得る。

【0068】

「アミジノ」は、部分Ｒ−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＲ’−（この基は、「Ｎ¹」窒素のところにある）およびＲ（ＮＲ’）Ｃ＝Ｎ−（この基は、「Ｎ²」窒素のところにある）を指し、ＲおよびＲ’は、水素、アルキル、アリール、またはアラルキルであり得る。

【0069】

「シクロアルキル」は、単環式または多環式の複素環または炭素環アルキル置換基を指す。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルならびに上で定義した直鎖および分枝鎖アルキル基によって置換されている上記環が挙げられる。典型的なシクロアルキル置換基は、それぞれの主鎖原子が炭素またはヘテロ原子のいずれかである３個から８個までの主鎖（すなわち、環）原子を有する。用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書では、１個から５個まで、より一般的には、１個から４個までのヘテロ原子を環構造中に有するシクロアルキル置換基を指す。本発明の化合物に使用される適切なヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄である。代表的なヘテロシクロアルキル部分としては、例えば、モルホリノ、ピペラジニル（piperazinyl）、ピペラジニル（piperadinyl）などが挙げられる。カルボシクロアルキル基は、全ての環原子が炭素であるシクロアルキル基である。シクロアルキル置換基に関連して使用されるとき、用語「多環式」は、本明細書では縮合および非縮合アルキル環構造を指す。

【0070】

本明細書で使用される「置換複素環」、「複素環基」、「複素環」、または「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する３員環もしくは４員環または窒素、酸素、もしくは硫黄からなる群から選択される１個から３個までのヘテロ原子を含有する５員環もしくは６員環を指し、この５員環は、０〜２個の二重結合を有しており、６員環は、０〜３個の二重結合を有しており、この窒素および硫黄原子は場合によって酸化されていてもよく、この窒素および硫黄ヘテロ原子は場合によって四級化されていてもよく、任意の上記の複素環がベンゼン環またはその他の上で定義されている５員もしくは６員の複素環にそれぞれに縮合されている任意の二環式の基を含める。ヘテロシクリル基の例としては：１〜４個の窒素原子を含有する不飽和の３〜８員環、例えば、以下に限定されないが、ピロリル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、テトラゾリル、（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル）など；１〜４個の窒素原子を含有する縮合された不飽和複素環基、例えば、以下に限定されないが、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、キノリル、インダゾリルなど；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和の３〜８員環、例えば、以下に限定されないが、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル）など；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員環、例えば、限定はされないが、モルホリニルなど；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環基、例えば、ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンズオキサジニル）；１〜３個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員環、例えば、以下に限定されないが、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，−チアジアゾリル）など；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員環、例えば、限定はされないが、チアゾロジニルなど；１〜２個の硫黄原子を含有する飽和および不飽和の３〜８員環、例えば、以下に限定されないが、ジヒドロジチエニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラ−ヒドロチオピランなど；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環、例えば、以下に限定されないが、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル）、ジヒドロベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニル）、酸素原子を含有する不飽和３〜８員環、例えば、限定はされないが、フリルなど；１〜２個の酸素原子を含有する不飽和の縮合複素環、例えば、ベンゾジオキソイル（例えば、１，３−ベンゾジオキソイル）など；酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和の３〜８員環、例えば、限定はされないが、ジヒドロオキサチエニルなど；１〜２個の酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含有する飽和３〜８員環、例えば、１，４−オキサチアンなど；１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合環、例えば、ベンゾジチエニルなど；ならびに酸素原子および１〜２個の酸素原子を含有する不飽和の縮合複素環、例えば、ベンズオキサチエニルなど、が挙げられるがこれらに限定されない。好ましい複素環としては、例えば、ジアザピニル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾイル（imidazoyl）、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、チエニル、トリアゾリル、およびベンゾチエニルが挙げられる。ヘテロシクリル基としては、環中の１つまたは複数のＳ原子が１つまたは２つの酸素原子に二重結合している、上記に記載したもの（スルホキシドおよびスルホン）もまた挙げられる。例えば、ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェンオキシド、およびテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、５個または６個の環の員数を含有する。より好ましいヘテロシクリル基としては、ピペラジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオモルホリン、モルホリン、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、キヌクリジン、およびテトラヒドロフランが挙げられる。

【0071】

複素環部分は、非置換のものか、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、アルキルイミノ（ＲＮ＝であってＲはアルキルまたはアルコキシ基である）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコキシ、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルから独立して選択されるさまざまな置換基によって一置換もしくは二置換されたものであり得る。「非置換のヘテロシクリル」にはベンズイミダゾリル等の縮合複素環を含めるが、２−メチルベンズイミダゾリル等の化合物のような環員の１つに結合しているアルキルまたはハロ基等のその他の基を有するヘテロシクリル基は置換ヘテロシクリル基であるので含めない。

【0072】

この複素環基は、本明細書における開示と関連する有機および医薬品化学技術における技能を有する者には明らかなように、さまざまな位置に結合させることができる。代表的な複素環としては、例えば、イミダゾリル、ピリジル、ピペラジニル、アゼチジニル、チアゾリル、フラニル、トリアゾリル ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、インドリル、ナフトピリジニル、インダゾリル、キノリジニルおよびＷＯ２００７／０８４７８６、段落１５４に開示されており、ＲがＨまたは本明細書に記載されているのと同じ複素環置換基であるものが挙げられる。

【0073】

「アリール」は、場合によって置換されている３個から１４個までの主鎖の炭素またはヘテロ原子を有する単環式および多環式芳香族基を指し、炭素環アリール基および複素環アリール基の両方が挙げられる。この用語は、例としては、フェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフテニル等の基を指すがこれらに限定されない。炭素環アリール基は、芳香環中の全ての環原子が炭素であるアリール基である。用語「ヘテロアリール」は、本明細書では、芳香環中の環原子として１個から４個までのヘテロ原子を有しており、環原子の残りが炭素原子であるアリール基を指す。

【0074】

「非置換アリール」としては、ナフタレン等の縮合環を含有する基が挙げられる。それは環員の１つに結合したアルキルまたはハロ基等のその他の基を有するアリール基は含めず、何故なら、トリル等のアリール基は、以下で記載されるように、置換アリール基であると本明細書では見なされるためである。好ましい非置換のアリール基はフェニルである。非置換アリール基は、しかしながら、親化合物中の１つまたは複数の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および／または硫黄原子には結合されていてもよい。

【0075】

「置換アリール基」は、置換アルキル基が非置換のアルキル基に関して有したのと同じ非置換アリール基についての意味を有する。しかしながら、置換アリール基は、また、芳香族炭素の１つが、上記の非炭素または非水素原子の１つに結合しているアリール基も含み、また、アリール基の１つまたは複数の芳香族炭素が本明細書で定義されている置換および／または非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基に結合しているアリール基も含む。これは、アリール基の２つの炭素原子がアルキル、アルケニル、またはアルキニル基の２つの原子に結合して縮合環系（例えば、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル）の範囲を決める結合配置を含む。従って、語句「置換アリール」は、とりわけトリルおよびヒドロキシフェニルを含むが、これらに限定されない。

【0076】

本明細書で使用される「置換ヘテロアリール」は、本明細書で定義されているヘテロアリール基上の１つ、２つまたは３つの水素原子が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、アリールにより置換されているＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドによる独立した交換によって置換されているヘテロアリール基を指す。加えて、任意の１つの置換基は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基であり得る。

【0077】

アリール置換基との関連で使用されるとき、用語「多環式アリール」は、本明細書では、少なくとも１つの環状構造が、例えば、ベンゾジオキソール（これはフェニル基に縮合した複素環構造を有する）、ナフチルなどのような芳香族である縮合したおよび非縮合の環状構造を指す。本発明の化合物における置換基として使用される典型的なアリールまたはヘテロアリール部分としては、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンズイミダゾリルなどが挙げられる。

【0078】

「アラルキル」もしくは「アリールアルキル」は、アリール基により置換されているアルキル基を指す。一般的に、本発明の化合物に使用されるアラルキル基は、そのアラルキル基のアルキル部分に組み込まれている１個から６個の炭素原子を有する。本発明の化合物に使用される適切なアラルキル基としては、例えば、ベンジル、ピコリルなどが挙げられる。

【0079】

代表的なヘテロアリール基としては、例えば下に示されているものが挙げられる。これらのヘテロアリール基は、さらに置換されることが可能であり、本明細書における開示と関連する有機および医薬品化学技術において技能を有する者には明らかなように、さまざまな位置に結合させることができる。代表的なヘテロアリールとしては、例えば、イミダゾリル、ピリジル、チアゾリル、トリアゾリルベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンズオキサゾリルおよびＷＯ２００７／０８４７８６、段落１６２に開示されており、ＲがＨまたは本明細書に記載されているのと同じ複素環置換基であるものが挙げられる。

【0080】

「ビアリール」は、互いに縮合していない２つのアリール基が結合している基または置換基を指す。典型的なビアリール化合物としては、例えば、フェニルベンゼン、ジフェニルジアゼン、４−メチルチオ−１−フェニルベンゼン、フェノキシベンゼン、（２−フェニルエチニル）ベンゼン、ジフェニルケトン、（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）ベンゼン、フェニルベンジルアミン、（フェニルメトキシ）ベンゼンなどが挙げられる。場合によって置換されている好ましいビアリール基としては、２−（フェニルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］アセトアミド、１，４−ジフェニルベンゼン、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［ベンジル−アミノ］−アセトアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニル−エチニル）フェニル］アセトアミド、２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］−アセトアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−［（２−メチル−プロピル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、５−フェニル−２Ｈ−ベンゾ−［ｄ］１，３−ジオキソレン、２−クロロ−１−メトキシ−４−フェニルベンゼン、２−［（イミダゾリーネチル）−アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニル−１−フェノキシベンゼン、Ｎ−（２−アミノ−エチル）−［４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］−カルボキサミド、２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］−アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−｛［（４−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニル−エチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニル−１−（トリフルオロメチル）−ベンゼン、１−ブチル−４−フェニル−ベンゼン、２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチル−メチル−アミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−アセトアミド、２−（ブチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニル−エチニル）−フェニル］アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］−２−（４−ピリジルアミノ）−アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（キヌクリジン−３−イルアミノ）−アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニル−エチニル）フェニル］ピロリジン−２−イルカルボキサミド、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［４−（２−フェニル−エチニル）−フェニル］ブタンアミド、４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニルアミン、２−（ジメチル−アミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）−フェニル］アセトアミド、４−エチル−１−フェニルベンゼン、１−［４−（２−フェニル−エチニル）−フェニル］エタン−１−オン、Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシプロピル）［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）−フェニル］−カルボキサミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、４−メトキシ−フェニルフェニルケトン、フェニル−Ｎ−ベンズアミド、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（４−フェニルフェニイ（phenylphenyi））−メチル］−カルボキサミド、２−（３−フェニル−フェノキシ）エタンヒドロキサム酸、３−フェニルフェニルプロパノエート、１−（４−エトキシフェニル）−４−メトキシベンゼン、および［４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］ピロールが挙げられる。

【0081】

「場合によって置換されている」または「置換されている」とは、１つまたは複数の一価または二価の基による水素の交換を指す。適切な置換基としては、例えば、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、置換アルキル、ハロ−アルキル、アルキアミノ、ハロアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アミノ−カルボニル、アリール−カルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキル−カルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリール、ベンジル、ピリジル、ピラゾリル、ピロール、チオフェン、イミダゾリルなどが挙げられる。

【0082】

該置換基はそれ自体が置換され得る。その置換基上で置換される基は、カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｒ、またはシクロアルキルであり得、ここで、Ｒは、一般的には、水素、ヒドロキシルまたはアルキルである。

【0083】

置換される置換基が直鎖基を含有するとき、その置換は、鎖内で（例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど）または鎖の末端で（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど）のいずれかで起こり得る。置換された置換基は、共有結合した炭素またはヘテロ原子の直鎖、分枝または環状の配列であり得る。

【0084】

代表的な置換アミノカルボニル基としては、例えば、下に示されているものが挙げられる。これらは、本明細書における開示と関連する有機および医薬品化学技術において技能を有する者には明らかなように、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基によってさらに置換され得る。好ましいアミノカルボニル基としては、Ｎ−（２−シアノエチル）−カルボキサミド、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−カルボキサミド、Ｎ−シクロプロピル−カルボキサミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−イソプロピル）−カルボキサミド、メチル２−カルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロパノアート、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−カルボキサミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−イソプロピル）−カルボキサミド、Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−カルボキサミド、Ｎ−（２−カルボニルアミノエチル）アセトアミド、Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）−カルボキサミド、Ｎ−（２−ピリジルメチル）−カルボキサミド、Ｎ−（オキソラン−２−イルメチル）−カルボキサミド、Ｎ−（４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）−カルボキサミド、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−カルボキサミド、Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−カルボキサミド、Ｎ−［２−（２−オキソ−４−イミダゾリニル）エチル］−カルボキサミド、Ｎ−カルボニルアミノメチチアセトアミド（Carbonylaminomethytyacetamide）、Ｎ−（３−ピロリジニルプロピル）−カルボキサミド、Ｎ−［１−（カルボニルアミノメチル）ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−カルボキサミド、Ｎ−［３−（２−オキソピロリジニル）プロピル］−カルボキサミド、４−メチル−２−オキソピペラジン−カルバルデヒド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジニルプロピル）カルボキサミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル）−カルボキサミド、Ｎ−｛２−［（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝−カルボキサミド、３−（ジメチルアミノ）−ピロリジン−カルバルデヒド、Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−カルボキサミド、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−ホルミルピロリジン−３−イル）−アセトアミド、およびＷＯ２００７／０８４７８６、段落１７０に示されている基が挙げられる。

【0085】

代表的な置換アルコキシカルボニル基としては、例えば、ＷＯ２００７／０８４７８６、段落１７１および１７２に示されているものが挙げられる。これらのアルコキシカルボニル基は、本明細書における開示と関連する有機および医薬品化学技術において技能を有する者には明らかなように、さらに置換され得る。

【0086】

ヒドロキシル基、アミン基、およびスルフヒドリル基に関する用語の「保護された」とは、Protective Groups in Organic Synthesis、Greene, T.W.；Wuts, P. G. M.、John Wiley & Sons、New York、NY（3rd Edition、1999）に明らかにされており、そこに示されている手順を用いて添加または除去することができるもの等の当業者には公知の保護基によって望ましくない反応から保護されているこれらの官能基性の形態を指す。保護されたヒドロキシル基の例としては、シリルエーテル類、例えば、ヒドロキシル基の、以下に限定されないが、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシラン等の試薬との反応によって得られたものなど；置換メチルおよびエチルエーテル類、例えば、以下に限定されないが、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、 ２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルなど；エステル類、例えば、以下に限定されないが、ベンゾイルホルメート、ホルメート、アセテート、トリクロロアセテート、およびトリフルオロアセテートなどが挙げられるがこれらに限定されない。保護されたアミン基の例としては、アミド類、例えば、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミドなど；イミド類、例えば、フタルイミド、およびジチオスクシンイミドなど；その他が挙げられるがこれらに限定されない。保護されたスルフヒドリル基の例としては、チオエーテル類、例えば、Ｓ−ベンジルチオエーテル、およびＳ−４−ピコリルチオエーテルなど；置換Ｓ−メチル誘導体類、例えば、ヘミチオ、ジチオおよびアミノチオアセタールなど；その他が挙げられるがこれらに限定されない。

【0087】

「カルボキシ保護基」は、化合物の他の機能部位と関係する反応は行なわれるが、カルボン酸機能をブロックまたは保護するために採用される普通に使用されるカルボン酸保護エステル基の１つによりエステル化されているカルボニル基を指す。その上、カルボキシ保護基は、固体支持体に結合させることができ、それによってその化合物は加水分解を起こす方法によって開裂されて対応する遊離酸を放出するまで、カルボン酸エステルとしてその固体支持体に結合したまま留まる。代表的なカルボキシ保護基としては、例えば、アルキルエステル、第二級アミドなどが挙げられる。

【0088】

本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される塩」とは、本発明のピリミジン化合物の毒性の無い酸またはアルカリ土類金属の塩を指す。これらの塩は、ピリミジン化合物の最後の単離または精製の間にそのままの状態で（in situ）、あるいは、塩基または酸の官能基を適切な有機または無機の酸または塩基とそれぞれ別々に反応させることによって調製することができる。代表的な塩としては、下記：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。同様に、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化アルキル類、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物など；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルのような硫酸ジアルキル類；長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など、ベンジルおよびフェネチルの臭化物のようなアラルキルハロゲン化物、およびその他のような物質により四級化され得る。水または油に可溶性または分散性の生成物がそれによって得られる。

【0089】

塩基の付加塩は、ピリミジン化合物の最後の単離および精製の間にそのままの状態で（in situ）、あるいは別々に、カルボン酸部分を適切な塩基、例えば、医薬的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはアンモニア、有機第一級、第二級または第三級アミンなどと反応させることによって調製することができる。医薬的に許容される塩としては、アルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩など、ならびに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない毒性の無いアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオン、が挙げられるがこれらに限定されない。塩基付加塩の形成のために有用なその他の代表的な有機アミンとしては、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールアミンなど、ならびにアルギニン、リシンおよびオルニチン等の塩基性アミノ酸が挙げられる。

【0090】

本明細書で使用される用語「医薬的に許容されるエステル」とは、生体内（in vivo）で加水分解するエステルを指し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものが挙げられる。適切なエステル基としては、例えば、医薬的に許容される脂肪族カルボン酸、特に、各アルキルまたはアルケニル部分が有利には６個を超える炭素原子を有さないアルカン、アルケン、シクロアルカンおよびアルカン二酸から誘導されるものが挙げられる。特定のエステルの代表的な例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられるがこれらに限定されない。

【0091】

本明細書に示されているいずれの式も、構造式ならびに一定の変形または形態によって描かれている構造を有する化合物を表すことが意図されている。特に本明細書に示されているどの式の化合物も、不斉中心を有することができ、それ故、さまざまな光学異性体の形態で存在する。少なくとも１つの不斉炭素原子が式Ａの化合物中に存在する場合、かかる化合物は、光学活性な形態で、または光学異性体の混合物の形態で、例えば、ラセミ混合物の形態で存在し得る。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含めたそれらの混合物は、本発明の一部である。従って、本明細書に示されているどの所与の式も、ラセミ化合物、１つまたは複数の鏡像異性体の形態、１つまたは複数のジアステレオマーの形態、１つまたは複数のアトロプ異性体の形態、およびそれらの混合物を表すことが意図されている。さらに、いくつかの構造は、幾何異性体（すなわち、シスおよびトランス異性体）として、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在することができる。

【0092】

本明細書に示されているどの式も、本明細書に特に特定されている場合を除いて、かかる化合物の水和物、溶媒和物、および多形、ならびにそれらの混合物を表すことが意図されている。

【0093】

本明細書に示されているどの式も、同様に、その化合物の非標識の形態ならびに同位体標識された形態を表すことが意図されている。同位体標識された化合物は、１つまたは複数の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていること以外は本明細書に示されている式によって描かれている構造を有する。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、²Ｈ、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｆ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、³⁶Ｃｌ、¹²⁵Ｉ等がそれぞれ挙げられる。本発明のさまざまな同位体標識された化合物には、例えば³Ｈ、¹³Ｃ、および¹⁴Ｃ等の放射性同位元素が組み込まれている。そのような同位体標識された化合物は、薬物または基質組織分布分析を含めた代謝研究（好ましくは¹⁴Ｃを用いる）、反応の動力学的研究（例えば、²Ｈまたは³Ｈを用いる）、検出またはイメージング技術、例えば、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、あるいは患者の放射能治療に有用である。特に、¹⁸Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴの研究に対して特に優先され得る。さらに、重水素（すなわち、²Ｈ）等のより重い同位体による置換は、より大きい代謝的安定性、例えば、増加した生体内の半減期または減少された必要用量に由来する一定の治療上の利点を提供することができる。本発明の同位体標識された化合物およびそれらのプロドラッグは、一般に、以下に記載されているスキーム中または実施例および調製法に開示されている手順を、非同位体標識の試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識された試薬に置き換えて実施することによって調製することができる。

【0094】

本明細書に示されている式のどれかに言及するとき、特定の変化のために可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他のどこかに現れる変化のための部分を明示することが意図されてはいない。言い換えると、変化が一度ならず現れる場合、特定のリストからの種の選択は、式中の他の場所の同じ変化のための種の選択と無関係である（１つまたは全部に至るまでの複数の上記または下記で好ましいものとして特徴づけられた実施形態におけるより一般的な表現は、より具体的な定義付けと交換し、かくして、それぞれ、本発明のより好ましい実施形態をもたらすことができる）。

【0095】

複数形（例えば、化合物類（compounds）、塩類（salts））が使用される場合、これは、単数（例えば、単一の化合物、単一の塩）を含める。「１つの化合物（a compound）」は、（例えば、医薬品配合物中に）１超の式Ａの化合物（またはその塩）が存在することを排除しない。

【0096】

単数形（例えば、溶媒（solvent）、塩基（base））が使用される場合、これは複数（例えば、溶媒類（solvents）、塩基類（bases））を含める。「１つの溶媒（a solvent）」、「該溶媒（the solvent）」、「１つの塩基（a base）」または「該塩基（the base）」は、（例えば、反応混合物中に）１超の溶媒または塩基が存在することを排除しない。

【0097】

式Ａの化合物の塩は、好ましくは医薬的に許容される塩であり、かかる塩は当該分野では公知である。

【0098】

式５の化合物を合成する方法
１つの態様において、本発明は、式５、

【0099】

【化21】

［式中、
Ｗは、ＣＲ_wまたはＮであり、Ｒ_wは、（１）水素、（２）シアノ、（３）ハロゲン、（４）メチル、（５）トリフルオロメチル、（６）スルホンアミドからなる群から選択され、
Ｒ¹は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ_1a、（１３）−ＣＯ₂Ｒ_1a、（１４）−ＣＯＮＲ_1aＲ_1b、（１５）−ＮＲ_1aＲ_1b（１７）−ＮＲ_1aＳＯ₂Ｒ_1b、（１８）−ＯＣＯＲ_1a、（１９）−ＯＲ_1a、（２１）−ＳＯＲ_1aからなる群から選択され、Ｒ_1a、およびＲ_1bは、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ²は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）ヒドロキシ、（６）アミノ、（７）置換および非置換アルキル、（８）−ＣＯＲ_2a、および（９）−ＮＲ_2aＣＯＲ_2bからなる群から選択され、Ｒ_2a、およびＲ_2bは、（ａ）水素、および（ｂ）置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ³は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ_3a、（１３）−ＮＲ_3aＲ_3b、（１４）−ＮＲ_3aＣＯＲ_3b、（１５）−ＮＲ_3aＳＯ₂Ｒ_3b、（１６）−ＯＲ_3a、（１７）−ＳＲ_3a、（１８）−ＳＯＲ_3a、（１９）−ＳＯ₂Ｒ_3aからなる群から選択され、Ｒ_3a、およびＲ_3bは、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ⁴は、（１）水素、および（２）ハロゲンからなる群から選択される］
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩を製造するためのプロセスに関する。

【0100】

このプロセスは、「プロセスステップｃ）」と称される。プロセスステップｃ）は、次のスキーム：

【0101】

【化22】

によって描くことができる。

【0102】

プロセスステップｃ）は、式４

【0103】

【化23】

（式中、Ｙ₂Ｂ−は、非環式のボロン酸、非環式のボロン酸エステル、環状のボロン酸エステル、好ましくは非環式または環状のボロン酸エステルを表し、Ｒ¹およびＲ²は、式５について定義されている通りである）
の化合物を、式４ａ

【0104】

【化24】

（式中、Ｈａｌは、ハロゲンを表し、Ｗ、Ｒ³およびＲ⁴は、式５の化合物について上で定義されている通りである）
の化合物と、鈴木条件の下で反応させて式５の化合物を得るステップを含む。

【0105】

場合によって、プロセスステップｃ）は、１つまたは複数の塩形成反応（すなわち、プロセスステップｄ））を後に続けることができる。従って、このプロセスステップｃ）は、以下に記載されているように、プロセスステップｄ）と組み合わせることができる。別法では、またはさらに、プロセスステップｃ）は、プロセスステップｂ）またはプロセスステップａ）およびｂ）と組み合わせることができる。従って、本発明は、プロセスステップｃ）またはプロセスステップｂ）およびｃ）あるいはプロセスステップａ）、ｂ）およびｃ）を含み、いずれの場合も場合によってプロセスステップｄ）が後に続く化合物５を製造するためのプロセスを提供する。プロセスの組合せとは、出発材料が、例えば、図１に要点がまとめられているように先行するプロセスを適用することによって得られることを意味する。かかる出発材料は、直接（すなわち、単離および／または精製することなく）または適切な仕上げステップの後に使用することができる。全てのかかる代案は本発明に包含される。

【0106】

有利には、鈴木条件のための触媒／プレ触媒は、場合によってはホスフィンの存在下でのＰｄ（０）およびＰｄ（ＩＩ）化合物から選択される。特に適切なのはＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ₂およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂であり、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ₂が優先される。触媒の適量は、０．１〜１０モル％、好ましくは３〜６モル％の範囲内である。

【0107】

有利には、希釈剤は、極性有機溶媒の群、好ましくは、エーテル（ＴＨＦ、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、２−メチルＴＨＦ、ＤＭＦなど）から選択される。

【0108】

有利には、さらなる反応助剤は、１つまたは複数の塩基、例えば、炭酸アルカリ、炭酸アルカリ土類、リン酸アルカリ、アルコキシド、有機アミン等の群から選択され、炭酸セシウムが優先される。

【0109】

一般的な反応時間は、１分〜２日の範囲内、好ましくは１０分〜１０時間、特に好ましくは１〜３時間である。

【0110】

一般的な反応温度は、２０℃から還流状態までの範囲内、好ましくは３０℃〜９０℃、特に好ましくは４０〜６０℃である。

【0111】

１つの実施形態において、本発明は、
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｒ¹が、置換または非置換のヘテロシクリルを表し、
Ｒ²が、水素を表し、
Ｒ³が、置換または非置換のアルキルを表し、
Ｒ⁴が、水素を表す
プロセスステップｃ）によるプロセスに関する。

【0112】

有利な実施形態において、本発明は、
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｒ¹が、Ｎ−モルホリニルを表し、
Ｒ²が、水素を表し、
Ｒ³が、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ⁴が、水素を表す
プロセスステップｃ）によるプロセスに関する。

【0113】

さらなる有利な実施形態において、本発明は、Ｙ₂Ｂ−が、環状ボロン酸エステル、特に４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル、ならびに非環式ボロン酸およびそれらのエステルを表すプロセスステップｃ）によるプロセスに関する。

【0114】

さらなる有利な実施形態において、本発明は、Ｈａｌがクロロまたはブロモ、特にブロモを表すプロセスステップｃ）によるプロセスに関する。

【0115】

さらなる有利な実施形態において、本発明は、鈴木条件が、Ｐｄ触媒、特にＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ₂の存在を伴うプロセスステップｃ）によるプロセスに関する。

【0116】

さらなる有利な実施形態において、本発明は、４、４ａおよび触媒が、上で定義されている希釈剤中に懸濁されており、上で定義されている反応助剤が添加されるプロセスステップｃ）によるプロセスに関する。

【0117】

さらなる有利な実施形態において、本発明は、最初に得られた反応混合物の仕上げが、ｉ）不溶性物質を分離するステップ（例えば、好ましくはＣｅｌｉｔｅのパッド等の濾過助剤を用いる濾過による不溶物の濾過によって）、ｉｉ）有機相を分離し、場合によってその溶媒を別の溶媒（例えば酢酸イソプロピルなど）と置き換えるステップ、ｉｉｉ）残留パラジウムを除去するステップ、およびｉｖ）生成物を結晶化させるステップ（好ましくは酸水溶液抽出およびｐＨが制御される沈殿の後）を含むプロセスステップｃ）によるプロセスに関する。

【0118】

このプロセスステップにおいて使用される出発材料、反応助剤および触媒は、既知であり、または既知のプロセスと類似した形で得ることができる。有利には、該出発材料は、本明細書に記載されているようにして得られる。

【0119】

別の態様において、本発明は、式４

【0120】

【化25】

［式中、
Ｙ₂Ｂ−は、ボロン酸エステルを表し、
Ｒ¹は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ_1a、（１３）−ＣＯ₂Ｒ_1a、（１４）−ＣＯＮＲ_1aＲ_1b、（１５）−ＮＲ_1aＲ_1b（１７）−ＮＲ_1aＳＯ₂Ｒ_1b、（１８）−ＯＣＯＲ_1a、（１９）−ＯＲ_1a、（２１）−ＳＯＲ_1aからなる群から選択され、Ｒ_1a、およびＲ_1bは、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ²は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）ヒドロキシ、（６）アミノ、（７）置換および非置換アルキル、（８）−ＣＯＲ_2a、および（９）−ＮＲ_2aＣＯＲ_2bからなる群から選択され、Ｒ_2a、およびＲ_2bは、（ａ）水素、および（ｂ）置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択される］
の化合物を製造するためのプロセスに関する。

【0121】

式４の化合物を製造するためのこのプロセスは、「プロセスステップｂ）」と称される。式４の化合物の合成のためのプロセスステップｂ）は、次のスキーム：

【0122】

【化26】

によって描かれ得る。

【0123】

プロセスステップｂ）は、式３

【0124】

【化27】

（式中、
Ｒ¹は、式５の化合物に対して定義されている通りであり、
Ｒ²は、式５の化合物に対して定義されている通りであり、
Ｈａｌは、ハロゲンを表す）
の化合物を、式６
Ｙ₂Ｂ−Ｘ ６
（式中、
Ｙ₂Ｂは、ボロン酸エステルを表し、
Ｘは、水素、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはＹ₂Ｂ、好ましくはＹ₂Ｂを表す）
のボロン酸エステルまたはその誘導体と、場合によってＰｄ₂（ｄｂａ）₃／ＰＣｙ₃等の触媒の存在下で、場合によって希釈剤の存在下で、場合によって反応助剤の存在下で反応させて、式４の化合物を得るステップを含む。

【0125】

有利な実施形態において、本発明は、Ｒ¹がＮ−モルホリニルを表すプロセスステップｂ）によるプロセスに関する。

【0126】

有利な実施形態において、本発明は、Ｈａｌがクロロを表すプロセスステップｂ）によるプロセスに関する。

【0127】

有利な実施形態において、本発明は、化合物６が、式６ａ：
Ｙ₂Ｂ−ＢＹ₂ ６ａ
（式中、該置換基は本明細書に定義されている通りである）
のものであるプロセスステップｂ）によるプロセスに関する。

【0128】

有利には、触媒／プレ触媒は、場合によってはホスフィンの存在下でのＰｄ（０）およびＰｄ（ＩＩ）化合物から選択される。特に適切なのはＰｄ₂（ｄｂａ）₃／ＰＣｙ₃である。触媒の適量は、０．１〜２０モル％、好ましくは１〜１０モル％の範囲内である。

【0129】

有利には、希釈剤は、有機溶媒、好ましくは、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリルなどの群から選択される。

【0130】

有利には、さらなる反応助剤は、１つまたは複数の塩基、例えば、炭酸アルカリ、炭酸アルカリ土類等の群から選択され、酢酸カリウムが優先される。

【0131】

一般的な反応時間は、１分〜２日の範囲内、好ましくは１０分〜１０時間、特に好ましくは２〜４時間である。

【0132】

一般的な反応温度は、２０℃から還流状態までの範囲内、好ましくは３０℃から９０℃、特に好ましくは８０〜９０℃である。

【0133】

このプロセスステップにおいて使用される出発材料、反応助剤および触媒は、既知であり、または既知のプロセスと類似した形で得ることができる。有利には、この出発材料は、本明細書に記載されているようにして得られる。

【0134】

さらに別の態様において、本発明は、式３

【0135】

【化28】

（式中、
Ｒ¹は、置換または非置換の複素環であり、
Ｒ²は、式５の化合物に対して定義されている通りであり、
Ｈａｌは、ハロゲンを表す）
の化合物を製造するためのプロセスに関する。

【0136】

式３の化合物を製造するためのこのプロセスは、「プロセスステップａ）」と称される。式３の化合物の合成のためのプロセスステップａ）は、次のスキーム：

【0137】

【化29】

によって描くことができる。

【0138】

プロセスステップａ）は、式１

【0139】

【化30】

（式中、
Ｒ²は、式５の化合物に対して定義されている通りであり、
Ｈａｌは、ハロゲンを表す）
の化合物を、式２
Ｈ−Ｒ¹ ２
（式中、Ｒ¹は、置換もしくは非置換のヘテロシクリルまたはその混合物である）
の化合物または式２の異なる化合物の混合物と、二相条件の下で、場合によって反応助剤の存在下で、場合によって希釈剤の存在下で反応させ、場合によってその後仕上げおよび／または単離ステップが続くステップを含む。

【0140】

本発明は、また、Ｒ¹が、置換または非置換ヘテロシクリルを表すプロセスステップａ）によるプロセスにも関する。

【0141】

有利には、プロセスステップａ）は、二相状態の下で実施することができる。この用語は、第一の液相および第二の液相が存在する反応条件を意味する。前記第一相は水（「水相」）を含有し、前記第二相は有機溶媒／希釈剤（「有機相」）を含有する。かかる二相系は、技術的に知られており、好ましいのは水／トルエンである。出発材料、中間体、生成物、副生成物がそれらの分配係数に応じて両方の相中に存在することが理解される。これらの二相条件は、非二相条件と比較するとより高い収率、より高い選択性および改良された単離を提供することが見出された。

【0142】

有利な実施形態において、本発明は、Ｒ²が、水素を表すプロセスステップａ）によるプロセスに関する。

【0143】

さらに有利な実施形態において、本発明は、Ｒ¹が、モルホリニルを表すプロセスステップａ）によるプロセスに関する。従って、式２の好ましい化合物は、モルホリンである。

【0144】

さらに有利な実施形態において、本発明は、Ｈａｌがクロロを表すプロセスステップａ）によるプロセスに関する。

【0145】

有利には、２は、過剰に、好ましくは１と比較したとき少なくとも４当量が加えられる。

【0146】

代替の実施形態において、出発材料２として、２つの構成要素２−１および２−２の混合物を使用することも可能であり、ここで、２−１は、モルホリニルを表し、２−２は、置換または非置換のヘテロシクリル、好ましくは、窒素、酸素、または硫黄からなる群から選択される１個から３個までのヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の５員環もしくは６員環を表し、ここで、５員環は、０〜１個の二重結合を有しており、６員環は、０〜２個の二重結合を有している。この場合、一般的には式３の混合された置換誘導体が得られ、それは公知の手順、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができる。仕上げ手順が必要となるために、このプロセスはあまり好ましくない。

【0147】

一般的な反応時間は、１分〜２日の範囲内、好ましくは１０分〜１０時間、特に好ましくは１〜３時間である。

【0148】

一般的な反応温度は、０℃から１００℃の範囲内、好ましくは２０℃から還流まで、特に好ましくは８０℃〜８５℃である。

【0149】

このステップで得られた材料は、さらなる反応において、例えば、本明細書に記載されているプロセスステップｂ）において直接使用することができる。別法では、この材料は、例えば、塩酸塩等の水溶性の塩に転換し、その後ＮａＯＨの水溶液等の塩基を添加した後沈殿させることによって精製および単離することができる。

【0150】

このプロセスステップにおいて使用される出発材料および反応助剤は、公知であり、市販されており、または公知のプロセスと類似した形で得ることができる。

【0151】

さらに別の態様において、本発明は、式４

【0152】

【化31】

［式中、
Ｒ¹は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ_1a、（１３）−ＣＯ₂Ｒ_1a、（１４）−ＣＯＮＲ_1aＲ_1b、（１５）−ＮＲ_1aＲ_1b（１７）−ＮＲ_1aＳＯ₂Ｒ_1b、（１８）−ＯＣＯＲ_1a、（１９）−ＯＲ_1a、（２１）−ＳＯＲ_1aからなる群から選択され、Ｒ_1a、およびＲ_1bは、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ²は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）ヒドロキシ、（６）アミノ、（７）置換および非置換アルキル、（８）−ＣＯＲ_2a、および（９）−ＮＲ_2aＣＯＲ_2bからなる群から選択され、Ｒ_2a、およびＲ_2bは、（ａ）水素、および（ｂ）置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｙ₂Ｂは、ボロン酸エステルを表す］
の化合物、もしくはその立体異性体、互変異性体またはそれらの塩に関する。

【0153】

好ましい実施形態において、式４の化合物に対する好ましい定義は、以下のように提供される：
Ｒ¹は、好ましくは置換および非置換ヘテロシクリルを表す。
Ｒ¹は、特に好ましくはＮ−モルホリニルを表す。
Ｒ²は、好ましくは水素を表し、
Ｙ₂Ｂは、好ましくは環状ボロン酸エステルを表す。
Ｙ₂Ｂは、特に好ましくは、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルを表す。

【0154】

これらの化合物は、例えば、式５のＰＩ３Ｋ阻害剤の合成において有用である。従って、本発明は、また、式５の化合物の製造のための式４の化合物の使用にも関する。本発明は、さらに、中間体として本明細書で定義されているような式４の化合物に関する。

【0155】

別の態様において、本発明は、式５ａ：

【0156】

【化32】

（式中、
Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、式５の化合物に対して定義されている通りであり、
ＨＸは、酸付加塩の形成のための酸性化合物である）
の化合物を製造するための塩形成反応に関する。

【0157】

式５ａの化合物の合成のためのこのプロセス（「プロセスステップｄ」）は、次のスキーム：

【0158】

【化33】

によって描くことができる。

【0159】

遊離の化合物のそれらの対応する塩への転換は、有機化学においてはよく知られている。本発明におけるような塩基性化合物は、例えば、ガスまたは実体（substance）として有機または水性媒体中に溶解された酸性化合物（ＨＸ）の添加によってそれぞれの塩に転換され得る。この反応は、本明細書で記載されている特定の出発材料／反応条件を用いて今までのところ適用されておらず、それは従って新規のおよび発明のプロセスを形成する。

【0160】

このステップは、式５の化合物から医薬的に許容される酸付加塩を製造するために好ましくは使用される。医薬的に許容される好ましい酸付加塩は、ｉ）塩酸、ヒドロホウ酸、硝酸、硫酸およびリン酸からなる群から特に選択される無機酸、ｉｉ）ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、からなる群から特に選択される有機酸、ならびにｉｉｉ）アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群から特に選択されるような酸性アミノ酸を含む。特に好ましい酸は、塩酸である。

【0161】

このプロセスステップで使用される出発材料、反応助剤は、公知であるかまたは公知のプロセスと類似した形で得ることができる。有利には、この出発材料は、本明細書に記載されているようにして得られる。

【0162】

本発明は、式５、

【0163】

【化34】

（式中、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、式５の化合物に対して上で定義されている通りである）
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体またはそれらの塩を製造するためのさらに別のプロセスであって、式３

【0164】

【化35】

（式中、Ｈａｌはハロゲンを表し、Ｒ¹およびＲ²は、式５の化合物に対して定義されている通りである）
の化合物を、式Ｂ３

【0165】

【化36】

（式中、−ＢＹ₂は、ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、環状ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸塩を表し、Ｗ、Ｒ³およびＲ⁴は、式５の化合物に対して定義されている通りであり、式中、Ｒ⁵は、（１）水素、（２）置換もしくは非置換アルキル、（３）置換もしくは非置換アルキルオキシ、（４）置換もしくは非置換アリール、（５）置換もしくは非置換アリールオキシ、（６）置換もしくは非置換アリールアルキルオキシからなる群から選択される）
の化合物と鈴木条件の下で反応させ、その後Ｒ⁵Ｃ（Ｏ）−部分の除去が続いて式５の化合物を得るステップを含み、場合によってその後塩形成反応が続くプロセスを提供する。

【0166】

特定の実施形態において、上記トリフルオロホウ酸塩はカリウム塩である。

【0167】

上記の多くの反応において利用される鈴木反応は、原則として、有機化学においては公知の反応であり、パラジウムが触媒作用をする反応物の１つが反応性のハロゲン化部分を含有し、他の反応物が反応性のボロン酸エステルまたはボロン酸部分を含有する２つの反応物のカップリングを意味する。この反応に対する適切な条件（「鈴木条件」）は、当業者には公知であり、特に、触媒の、希釈剤の、さらなる反応助剤の、反応時間のおよび反応温度の選択に関係する。この反応は、本明細書で記載されている特定の出発材料を用いて今までのところ適用されておらず、それは従って新規のおよび発明のプロセスを形成する。本プロセスの特定の実施形態において、該Ｐｄ触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄である。

【0168】

本プロセスの１つの実施形態において、Ｂ３は、式Ｂ１

【0169】

【化37】

の化合物を、式Ｂ２

【0170】

【化38】

の化合物が生成されるように、酸無水物（Ｒ⁵Ｃ＝Ｏ）₂Ｏと反応させ、式Ｂ２の化合物を第一の溶媒、第一の塩基および場合によってアルコール添加剤を含む反応混合物と反応させ、得られた混合物を第二の溶媒および第二の塩基と反応させ、そのようにして形成された混合物をホウ酸誘導体と反応させ、場合によってそのようにして形成された混合物を第三の溶媒および第三の塩基と、続いてホウ酸誘導体と反応させ、場合によってそのようにして形成された混合物を水および酸と反応させ、その結果、式Ｂ３の化合物を生成させることによって調製する。

【0171】

適切なホウ酸誘導体の非限定の例としては、ホウ酸トリイソプロピル等のホウ酸エステルが挙げられる。

【0172】

別の実施形態において、Ｂ３を調製するためのプロセスは、Ｂ３のボロン酸またはホウ酸エステル部分をトリフルオロホウ酸塩に転換するさらなるステップを含む。

【0173】

別の実施形態において、Ｂ１は、（Ｒ⁵Ｃ＝Ｏ）−Ｚであって、ＺがＨａｌおよびＯ（Ｃ＝ＯＲ⁵）から選択されるカルボン酸誘導体との反応を受ける。

【0174】

このプロセスのさらに別の実施形態において、Ｗは、ＣＲ_wを表し、Ｒ¹は、置換または非置換のヘテロシクリルを表し、Ｒ²は、水素を表し、Ｒ³は、置換または非置換のアルキルを表し、Ｒ⁴は、水素を表し、Ｒ⁵は、置換または非置換のアルキルあるいは置換または非置換のアルキルオキシを表す。さらに別の実施形態において、Ｗは、ＣＨを表し、Ｒ¹は、Ｎ−モルホリニルを表し、Ｒ²は、水素を表し、Ｒ³は、トリフルオロメチルを表し、Ｒ⁴は、水素を表し、Ｒ⁵は、メチルを表す。特定の実施形態において、−ＢＹ₂は、ボロン酸を表す。

【0175】

いくつかの実施形態において、Ｈａｌはクロロまたはブロモを表す。特定の実施形態において、Ｈａｌはクロロを表す。

【0176】

別の態様において、本発明は、また、式Ｂ３

【0177】

【化39】

（式中、Ｗ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は上で定義されている通りであり、ＢＹ₂は、ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、環状ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸塩を表す）
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩を提供する。

【0178】

１つの実施形態において、Ｗは、ＣＲ_wを表し、Ｒ¹は、置換または非置換のヘテロシクリルを表し、Ｒ²は、水素を表し、Ｒ³は、置換または非置換のアルキルを表し、Ｒ⁴は、水素を表し、Ｒ⁵は、置換または非置換のアルキルあるいは置換または非置換のアルキルオキシを表す。別の実施形態において、Ｗは、ＣＨを表し、Ｒ¹は、Ｎ−モルホリニルを表し、Ｒ²は、水素を表し、Ｒ³は、トリフルオロメチルを表し、Ｒ⁴は、水素を表し、Ｒ⁵は、メチルを表し、−ＢＹ₂は、ボロン酸を表す。

【0179】

本発明は、また、式５

【0180】

【化40】

の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩を製造するための下記のプロセスであって、次のステップ：
ステップＡ：式Ｂ１

【0181】

【化41】

の化合物を、溶媒および酸無水物（Ｒ⁵Ｃ＝Ｏ）₂Ｏを含む反応混合物と接触させ、その結果、式Ｂ２

【0182】

【化42】

の化合物が生成されるステップ、
ステップＢ：ｉ）式Ｂ２の化合物を、第一の溶媒、第一の塩基および場合によってアルコール添加剤を含む反応混合物と接触させるステップ、ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物を第二の溶媒および第二の塩基と接触させるステップ、ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の混合物をホウ酸誘導体と接触させるステップ、ｉｖ）場合によってステップ（ｉｉｉ）の混合物を第三の溶媒および第三の塩基と接触させ、次いで得られた混合物をホウ酸誘導体と接触させるステップ、およびｖ）場合によってステップ（ｉｉｉ）またはステップ（ｉｖ）の混合物を水および酸と接触させ、その結果、式Ｂ３

【0183】

【化43】

の化合物が生成されるステップ、
ステップＣ：式Ｂ３の化合物を、溶媒、塩基、触媒、および式３

【0184】

【化44】

の化合物を含む反応混合物と接触させ、その結果、Ｂ５

【0185】

【化45】

の化合物が生成されるステップ、
ステップＤ：式Ｂ５の化合物を、溶媒およびＲ⁵Ｃ（＝Ｏ）−部分の除去のための試薬を含む反応混合物と接触させ、その結果、式５の化合物が生成されるステップ
の１つまたは複数を含み、
場合によってその後塩形成反応が続き、上式中、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴が、式５の化合物に対して上で定義された通りであり、上式中、Ｈａｌが、ハロゲンを表し、上式中、−ＢＹ₂が、ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、環状ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸塩を表すプロセスを提供する。

【0186】

ステップＡの１つの実施形態において、Ｒ₅は、置換または非置換のＣ₁〜₆アルキル、置換または非置換のＣ₁〜₆アルキルオキシ、置換または非置換のベンジルオキシあるいは置換または非置換のフェニルである。もう一つの実施形態において、Ｒ⁵はメチルである。ステップＡの代替の実施形態において、Ｂ１は、（Ｒ⁵Ｃ＝Ｏ）−Ｚであって、ＺがＨａｌおよびＯ（Ｏ＝ＣＲ⁵）から選択されるカルボン酸誘導体との反応を受ける。

【0187】

別の実施形態において、ステップＡおよびＢの溶媒は、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、極性非プロトン性溶媒、およびエーテル性溶媒から選択される１つまたは複数の溶媒を独立して含む。

【0188】

さらに別の実施形態において、ステップＡの溶媒は、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、極性非プロトン性溶媒、エステル溶媒およびエーテル性溶媒から選択される１つまたは複数の溶媒を含む。別の実施形態において、ステップＡの溶媒は、酢酸エチルおよびヘプタンから選択される１つまたは複数の溶媒を含む。

【0189】

ステップＡのさらに別の実施形態において、その反応混合物は、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を含む。

【0190】

１つの実施形態において、ステップＢの溶媒は、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、極性非プロトン性溶媒、およびエーテル性溶媒から選択される１つまたは複数の溶媒を含む。別の実施形態において、ステップＢの第一および第二溶媒は、ＴＨＦおよびヘキサンから選択される１つまたは複数の溶媒を独立して含む。さらに別の実施形態において、ステップＢの第一、第二および第三溶媒は、存在する場合、ＴＨＦおよびヘキサンから選択される１つまたは複数の溶媒を独立して含む。

【0191】

特定の実施形態において、ステップＢの第一の溶媒はＴＨＦである。さらに別の特定の実施形態において、ステップＢの第二の溶媒はヘキサンである。さらに別の特定の実施形態において、ステップＢの第三の溶媒はヘキサンである。

【0192】

別の実施形態において、ステップＢの第一の塩基は、炭化水素の共役塩基、アンモニア、アミン、アルコール、および二水素から選択される。かかる塩基の非限定の例としては、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド、リチウムアミド、リチウムイソプロポキシドおよびリチウムジイソプロピルアミドが挙げられる。その他のかかる塩基は当業者には公知である。特定の実施形態において、ステップＢの第一の塩基は、リチウムアミド、リチウムジアルキルアミド、リチウムアルコキシドおよびブチルリチウムの異性体から選択される１つまたは複数の塩基を含む。別の特定の実施形態において、ステップＢの第一の塩基は、リチウムアミドを含む。さらに別の特定の実施形態において、ステップＢの第一の塩基は、リチウムアミドおよびリチウムイソプロポキシドを含む。

【0193】

さらに別の実施形態において、ステップＢの第二および第三の塩基は、炭化水素の共役塩基から選択される。かかる塩基の非限定の例としては、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドが挙げられる。その他のかかる塩基は、当業者には公知である。いくつかの実施形態において、このステップＢの第二および第三の塩基は、存在する場合、ブチルリチウムの異性体およびグリニャール試薬から選択される。グリニャール試薬の非限定の例としては、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドが挙げられる。特定の実施形態において、ステップＢの第二および第三の塩基は、存在する場合、ｎ−ブチルリチウムである。

【0194】

ステップＢの第二および第三の塩基は、Ｂ２のハロゲン原子の有機金属試薬の金属原子との交換を促進する有機金属試薬であることが理解されるであろう。

【0195】

特定の実施形態において、ステップＢの第一の塩基は、リチウムアミドおよびリチウムイソプロポキシドを含み、ステップＢの第二の塩基は、ｎ−ブチルリチウムであり、ステップＢの第三の塩基は、ｎ−ブチルリチウムである。好ましい実施形態において、ｎ−ブチルリチウムの添加は、−７５℃より低い温度で行なわれる。

【0196】

さらに別の実施形態において、ステップＢのホウ酸誘導体は、ホウ酸トリイソプロピルである。

【0197】

なおも別の実施形態において、ステップＢのアルコール添加剤は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノールおよびｔ−ブタノールから選択される。特定の実施形態において、そのアルコール添加剤は２−プロパノールである。

【0198】

好ましい実施形態において、ステップＢの第一の溶媒はテトラヒドロフランを含み、ステップＢの第一の塩基はリチウムアミドを含み、ステップＢの第二および第三の溶媒はヘキサンであり、ステップＢの第二および第三の塩基はｎ−ブチルリチウムである。有利には、ｎ−ブチルリチウム、ホウ酸トリイソプロピル、ｎ−ブチルリチウム、およびホウ酸トリイソプロピルの逐次添加は、副生成物の量の減少をもたらす。

【0199】

ステップＢの別の実施形態において、Ｂ３を調製するためのプロセスは、Ｂ３のボロン酸またはホウ酸エステル部分をトリフルオロホウ酸塩に転換するさらなるステップを含む。

【0200】

１つの実施形態において、ステップＣの溶媒は、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、極性非プロトン性溶媒、エステル溶媒、エーテル性溶媒および水から選択される１つまたは複数の溶媒を含む。別の実施形態において、ステップＣの溶媒は、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−メチル−テトラヒドロフランおよび水から選択される１つまたは複数の溶媒を含む。特定の実施形態において、ステップＣの溶媒は、ジメトキシエタンおよび水を含む。

【0201】

別の実施形態において、ステップＣの塩基は、アセテート、ホスフェートおよびカーボネートから選択される。特定の実施形態において、ステップＣの塩基は、炭酸カリウムである。

【0202】

さらに別の実施形態において、ステップＣの触媒は、パラジウムを含む。いくつかの実施形態において、このステップＣの触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドから選択される。他の実施形態において、このステップＣのパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂をホスフィン配位子と組み合わせることによって形成される。適切なホスフィン配位子は当業者には公知であり、非限定の例としては、トリフェニルホスフィンおよびトリス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィンが挙げられる。特定の実施形態において、ステップＣの触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。

【0203】

ステップＣのなおも別の実施形態において、式Ｂ３の化合物は、反応の過程を通してその反応混合物に絶えず加えられる。

【0204】

１つの実施形態において、ステップＤの溶媒は、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、極性非プロトン性溶媒、エステル溶媒、エーテル性溶媒および水から選択される１つまたは複数の溶媒を含む。特定の実施形態において、このステップＤの溶媒は水である。別の特定の実施形態において、このステップＤの溶媒はジオキサンである。

【0205】

ステップＤにおいて、Ｒ⁵Ｃ（＝Ｏ）−部分の除去は、この部分の水素原子による置き換えも必要とする。Ｒ⁵Ｃ（＝Ｏ）−部分の除去は、当業者には公知の方法によって行なうことができる。かかる方法の非限定の例としては、酸、塩基および金属が媒介する反応が挙げられる。かかる方法の特定の例は、酸が媒介する加水分解である。ステップＤの１つの実施形態において、Ｒ⁵Ｃ（＝Ｏ）−部分の除去のための試薬は、酸、塩基および金属触媒から選択される。ステップＤの特定の実施形態において、Ｒ⁵Ｃ（＝Ｏ）−部分の除去のための試薬は、塩酸である。ステップＤの別の特定の実施形態において、Ｒ⁵Ｃ（＝Ｏ）−部分の除去のための試薬は、硫酸である。

【0206】

いくつかの実施形態において、ステップＡ〜Ｄは、本明細書中の実施例で詳細に述べられるように、さらなるステップまたは手順（例えば、反応副生成物を除去するため、または反応生成物を仕上げ、単離または精製するため）を独立して含む。

【0207】

いくつかの実施形態において、ステップＡ〜Ｄは、プロセスステップｄ）が後に続いてもよい。

【0208】

熟練した実務者であれば、上述のプロセスのいくつかのパラメータが望ましい結果を得るために有利に変更され得ることを認識するであろう。これらのパラメータとしては、例えば、反応の構成要素および溶媒の精製の方法および手段、前記反応の構成要素および溶媒の反応混合物中への添加の順序、前記反応の構成要素および溶媒の反応の持続時間、ならびに、前記反応中のその反応の構成要素および溶媒の撹拌、混合またはかき混ぜの温度および速度が挙げられる。

【0209】

ステップＡ〜Ｄ（特定のプロセスステップも含める）によって具体化されるプロセスは、次の基準、すなわち、式５の化合物を製造するための既知のプロセスと比較したとき、より安全、より簡単、より高収率およびより経済的、のうちの１つまたは複数を満たすことが見出された。さらに、本明細書に記載されているこのプロセスは、大規模に実現可能で、商業生産に適するようにすることができると考えられる。

【0210】

固体形態の５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン
なおも他の態様において、本発明は、特定の固体形態、好ましくは、結晶形態のピリミジン誘導体５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン（「化合物Ａ」または「式Ａの化合物」）

【0211】

【化46】

その水和物、その塩、ならびにその塩の水和物および溶媒和物、ならびに、かかる特定の固体形態、好ましくは、結晶形態の形成のためのプロセスに関する。

【0212】

固体形態の式Ａの化合物およびその塩は、驚くべきことに、それらを式Ａの化合物およびその塩を含む医薬組成物の調製に特に適するようにする特に有利な薬物速度論的特性を有することが見出された。別個の結晶形態は、異なる物理的特性、例えば、融点、吸湿性、溶解性、流動特性または熱力学的安定性などを有しており、それ故、別個の結晶形態は、特定の使用または態様、例えば、薬物製造のプロセスにおける中間体としてのまたは錠剤、カプセル、軟膏または液剤のような別個の投与形態での使用に対する最も適切な形の選択を可能にする。

【0213】

化合物Ａは、最初は、その内容が参照により本明細書に組み込まれているＷＯ２００７／０８４７８６に記載された。化合物Ａは、ＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ）の阻害物質であり、生化学ならびに細胞アッセイにおいてＡＫＴのリン酸化反応を調節する。従って、化合物Ａおよびその医薬的に許容される塩、ならびに化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＰＩ３Ｋによる疾患の予防、寛解または治療のために使用することができる。本明細書に記載されているように、化合物Ａの遊離の塩基は、無水物および水和物を含めた１つまたは複数の多形形態で存在する固体形態であり得る。化合物Ａの一塩酸塩は、無水物、水和物および溶媒和物を含めた１つまたは複数の多形形態で存在する固体形態であり得る。これらの多形形態（あるいは当技術分野では多形性形態または結晶形態として知られる）は、それらのＸ線粉末回折パターン、分光学的、生理化学的および薬物動態学的特性、ならびにそれらの熱力学的安定性について異なる。

【0214】

一定の条件下で新たな特別の固体形態の化合物Ａ、その水和物、その塩およびその塩の水和物または溶媒和物が見出され得ることが、現在驚くべきことに見出されており、それは下文で記載されており、それは好都合な有用性および特性を有している。固体化合物Ａ、その水和物、その塩およびその塩の水和物または溶媒和物の異なる多形形態へのアクセスを有することはいろいろな理由で望ましい。例えば、別個の多形形態は、結晶化の際に別個の不純物を組み込むことがあり、すなわち、化合物Ａの半水和物形態（hemihydrate form）中に組み込まれた不純物は化合物の無水の多形形態Ａ中に必ずしも組み込まれるわけではない。化合物Ａの一塩酸塩の多形形態ＡまたはＢ中に組み込まれた不純物は、多形形態Ｓ_A、Ｓ_B、Ｓ_C、Ｓ_DまたはＳ_E中に同様に必ずしも組み込まれるわけではない。かくして、化合物Ａの別個の多形形態の反復の調製は最終的に得られる形の純度を増すために使用することができる。加えて、別個の多形形態は、融点、吸湿性、溶解性、流動特性または熱力学的安定性などの異なる物理的特性を示すことができ、それ故、別個の多形形態は、所与の用途または態様、例えば、薬物製造のプロセスにおける中間体としての使用のための最も適切な形、錠剤、カプセル、軟膏、懸濁剤または液剤等の別個の投与形態における最も適切な形、あるいは最適な薬物速度論的特性を有する薬物の形態の製造における最も適切な形の選択を可能にする。

【0215】

従って、１つの態様において、ここで提供されるのは、固体形態の、好ましくは結晶形態の、式Ａの化合物、または式Ａの化合物の水和物、または式Ａの化合物の塩、または式Ａの化合物の塩の水和物もしくは溶媒和物である。

【0216】

１つの実施形態において、式Ａの化合物は、化合物Ａの多形形態Ｈ_Aである。多形形態Ｈ_Aは、半水和物であり、図４のＸ線粉末回折パターンを含むがこれに必ずしも限定されない分析的測定に由来する１つまたは複数の特徴的なシグナルを参照することによって定義され得る。多形形態Ｈ_Aは、また、以下の特徴的なシグナルの１つまたは複数を参照することによっても定義され得る。

【0217】

１つの実施形態において、多形形態Ｈ_Aは、１９．２°＋／−０．３°および１８．７°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態において、多形形態Ｈ_Aは、１５．５°＋／−０．３°および１６．７°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。さらに別の実施形態において、形態Ｈ_Aは、７．７°＋／−０．３、２２．０°＋／−０．３°、および２２．０°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。なおも別の実施形態において、多形形態Ｈ_Aは、１９．２°＋／−０．３°および１８．７°＋／−０．３°、１５．５°＋／−０．３°および１６．７°＋／−０．３°、および７．７°＋／−０．３、２２．０°＋／−０．３°、および２２．０°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。さらなる実施形態において、多形形態Ｈ_Aは、図４および表１と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを示す。

【0218】

式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ａは、遊離塩基または一塩酸塩一水和物のいずれよりも低い吸湿を示すことが発見された。複数の実験において、式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ａは、２５℃で９２％の相対湿度に至るまで０．１％未満の最大吸湿を示した。式Ａの化合物の半水和物多形形態Ｈ_Aは、２５％の相対湿度で１．９％の吸湿を示し、式Ａの化合物の多形形態Ａ無水物は、８５％の相対湿度で８．９％の吸湿を示し、式Ａの化合物の一塩酸塩一水和物は７５％の相対湿度で４．４％、９５％の相対湿度で４．９％の吸湿を示した。式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ａは、驚くべきことに、わずかに水を含むのみで（only slightly hydroscopic）、従って、固有の化学分解のリスクを最小にしながら安定な製剤を提供する。

【0219】

１つの実施形態において、式Ａの化合物は、化合物Ａの多形形態Ａ無水物である。多形形態Ａ無水物は、図５のＸ線粉末回折パターンを含めるが必ずしもこれに限定されない分析的測定に由来する１つまたは複数の特徴的なシグナルを参照することにより定義され得る。多形形態Ａ無水物は、また、以下の特徴的なシグナルの１つまたは複数を参照することによっても定義され得る。

【0220】

１つの実施形態において、多形形態Ａ無水物は、１４．８°＋／−０．３°および１０．２°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態において、多形形態Ａ無水物は、１７．４°＋／−０．３および２１．８°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。さらに別の実施形態において、多形形態Ａ無水物は、１４．８°＋／−０．３°および１０．２°＋／−０．３°および１７．４°＋／−０．３および２１．８°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。なおも別の実施形態において、多形形態Ａ無水物は、図５および表２と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを示す。

【0221】

１つの実施形態において、式Ａの化合物の一塩酸塩一水和物は、多形形態Ｈａを有する。多形形態Ｈａは、図６のＸ線粉末回折パターンを含めるが必ずしもこれに限定されない分析的測定に由来する１つまたは複数の特徴的なシグナルを参照することにより定義され得る。多形形態Ｈａは、また、以下の特徴的なシグナルの１つまたは複数を参照することによっても定義され得る。

【0222】

１つの実施形態において、多形形態Ｈａは、９．３°＋／−０．３°および１５．８°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態において、多形形態Ｈａは、７．２°＋／−０．３および１８．６°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。さらに別の実施形態において、多形形態Ｈａは、９．３°＋／−０．３°および１５．８°＋／−０．３°および７．２°＋／−０．３および１８．６°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。なおも別の実施形態において、多形形態Ｈａは、図６および表３と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを示す。

【0223】

１つの実施形態において、式Ａの化合物の一塩酸塩は、多形形態Ａを有する。式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ａは無水物であり、図７のＸ線粉末回折パターンを含めるが必ずしもこれに限定されない分析的測定に由来する１つまたは複数の特徴的なシグナルを参照することにより定義され得る。式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ａは、また、以下の特徴的なシグナルの１つまたは複数を参照することによっても定義され得る。

【0224】

１つの実施形態において、式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ａは、９．９°＋／−０．３°および２０．０°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態において、式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ａは、１８．０°＋／−０．３および２０．７°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。さらなる実施形態において、式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ａは、８．８°＋／−０．３および２５．０°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。なおも別の実施形態において、式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ａは、９．９°＋／−０．３°および２０．０°＋／−０．３°、１８．０°＋／−０．３および２０．７°＋／−０．３°、ならびに８．８°＋／−０．３および２５．０°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。さらなる実施形態において、式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ａは、図７および表４と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを示す。

【0225】

１つの実施形態において、式Ａの化合物の一塩酸塩は、多形形態Ｂを有する。式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ｂは無水物であり、図８のＸ線粉末回折パターンを含めるが必ずしもこれに限定されない分析的測定に由来する１つまたは複数の特徴的なシグナルを参照することにより定義され得る。式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ｂは、また、以下の特徴的なシグナルの１つまたは複数を参照することによっても定義され得る。

【0226】

１つの実施形態において、式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ｂは、１８．７°＋／−０．３°および２１．８＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態において、式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ｂは、１８．３°＋／−０．３および２０．１°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。さらなる実施形態において、式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ｂは、１６．７°＋／−０．３および２６．８°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。なおも別の実施形態において、式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ｂは、１８．７°＋／−０．３°および２１．８°＋／−０．３°、１８．３°＋／−０．３および２０．１°＋／−０．３°、ならびに１６．７°＋／−０．３および２６．８°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。さらなる実施形態において、式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ｂは、図８および表５と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを示す。

【0227】

１つの実施形態において、式Ａの化合物の一塩酸塩は、多形形態Ｓ_Aを有する。多形形態Ｓ_Aは溶媒和物であり、図９のＸ線粉末回折パターンを含めるが必ずしもこれに限定されない分析的測定に由来する１つまたは複数の特徴的なシグナルを参照することにより定義され得る。多形形態Ｓ_Aは、また、以下の特徴的なシグナルの１つまたは複数を参照することによっても定義され得る。

【0228】

１つの実施形態において、多形形態Ｓ_Aは、１６．６°＋／−０．３°および２８．４°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態において、多形形態Ｓ_Aは、１５．２°＋／−０．３および２２．４°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。さらなる実施形態において、多形形態Ｓ_Aは、１４．８°＋／−０．３および２３．８°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。なおも別の実施形態において、多形形態Ｓ_Aは、１６．６°＋／−０．３°および２８．４°＋／−０．３°、１５．２°＋／−０．３および２２．４°＋／−０．３°、ならびに１４．８°＋／−０．３および２３．８°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。さらなる実施形態において、多形形態Ｓ_Aは、図９および表６と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを示す。

【0229】

１つの実施形態において、式Ａの化合物の一塩酸塩は、多形形態Ｓ_Bを有する。多形形態Ｓ_Bは溶媒和物であり、図１０のＸ線粉末回折パターンを含めるが必ずしもこれに限定されない分析的測定に由来する１つまたは複数の特徴的なシグナルを参照することにより定義され得る。多形形態Ｓ_Bは、また、以下の特徴的なシグナルの１つまたは複数を参照することによっても定義され得る。

【0230】

１つの実施形態において、多形形態Ｓ_Bは、１９．８°＋／−０．３°および１７．５°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態において、多形形態Ｓ_Bは、１４．８°＋／−０．３および２３．５°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。さらに別の実施形態において、多形形態Ｓ_Bは、１９．８°＋／−０．３°および１７．５°＋／−０．３°ならびに１４．８°＋／−０．３および２３．５°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。なおも別の実施形態において、多形形態Ｓ_Bは、図１０および表７と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを示す。

【0231】

１つの実施形態において、式Ａの化合物の一塩酸塩は、多形形態Ｓ_Cを有する。多形形態Ｓ_Cは溶媒和物であり、図１１のＸ線粉末回折パターンを含めるが必ずしもこれに限定されない分析的測定に由来する１つまたは複数の特徴的なシグナルを参照することにより定義され得る。多形形態Ｓ_Cは、また、以下の特徴的なシグナルの１つまたは複数を参照することによっても定義され得る。

【0232】

１つの実施形態において、多形形態Ｓ_Cは、９．９°＋／−０．３°および２０．０°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態において、多形形態Ｓ_Cは、図１１および表８と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを示す。

【0233】

１つの実施形態において、式Ａの化合物の一塩酸塩は、多形形態Ｓ_Dを有する。多形形態Ｓ_Dは溶媒和物であり、図１２のＸ線粉末回折パターンを含めるが必ずしもこれに限定されない分析的測定に由来する１つまたは複数の特徴的なシグナルを参照することにより定義され得る。多形形態Ｓ_Dは、また、以下の特徴的なシグナルの１つまたは複数を参照することによっても定義され得る。

【0234】

１つの実施形態において、多形形態Ｓ_Dは、９．９°＋／−０．３°および２３．５°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態において、多形形態Ｓ_Dは、８．１°＋／−０．３および１７．６°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。さらに別の実施形態において、多形形態Ｓ_Dは、９．９°＋／−０．３°および２３．５°＋／−０．３°ならびに８．１°＋／−０．３および１７．６°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態において、多形形態Ｓ_Dは、図１２および表９と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを示す。

【0235】

１つの実施形態において、式Ａの化合物の一塩酸塩は、多形形態Ｓ_Eを有する。多形形態Ｓ_Eは溶媒和物であり、図１３のＸ線粉末回折パターンを含めるが必ずしもこれに限定されない分析的測定に由来する１つまたは複数の特徴的なシグナルを参照することにより定義され得る。多形形態Ｓ_Eは、また、以下の特徴的なシグナルの１つまたは複数を参照することによっても定義され得る。

【0236】

１つの実施形態において、多形形態Ｓ_Eは、４．３°＋／−０．３°および１７．６°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態において、多形形態Ｓ_Eは、７．３°＋／−０．３および９．９°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。さらに別の実施形態において、多形形態Ｓ_Eは、４．３°＋／−０．３°および１７．６°＋／−０．３°、ならびに８．３°＋／−０．３および９．９°＋／−０．３°の角度において角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。別の実施形態において、多形形態Ｓ_Dは、図１３および表１０と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンを示す。

【0237】

１つの実施形態において、多形形態Ａは、１重量％未満の全体の不純物を含有する。別の実施形態において、多形形態Ａは、０．５重量％未満の全体の不純物を含有する。さらに別の実施形態において、多形形態Ａは、０．１重量％未満の全体の不純物を含有する。

【0238】

用語「基本的に純粋な」とは、本発明との関連で、特に、式Ａの化合物、その水和物、その塩あるいはその塩の水和物または溶媒和物の結晶の重量で少なくとも９０パーセント、好ましくは少なくとも９５パーセント、最も好ましくは少なくとも９９パーセントが本発明による特定の結晶形態で存在することを意味するものと理解される。

【0239】

式Ａの化合物、その水和物、その塩あるいはその塩の水和物または溶媒和物の結晶形態が、図の１つに輪郭が描かれているＸ線回折図を基本的に示すことを述べている文脈において、用語「実質的に」とは、前記図に描かれている図形の少なくとも主要な線、すなわち、図形中の最も強い線と比較して２０％超、特に３０％超の相対的線強度（relative line intensity）を有するものが存在しなければならないことを意味する。

【0240】

１つの好ましい実施形態において、式Ａの化合物、その水和物、その塩あるいはその塩の水和物または溶媒和物の結晶形態は、図の１つに輪郭が描かれているＸ線回折図を実質的に示す。

【0241】

特に高度に好適なものは、実施例に記載されているようにして得ることができる固体形態、特に結晶形態の式Ａの化合物、または水和物、その塩あるいはその塩の水和物または溶媒和物である。本発明による用語「固体形態」は、結晶形態を含める。好ましい固体形態は、結晶形態である。

【0242】

本発明は、また、式Ａの化合物、その水和物、その塩およびその塩の水和物または溶媒和物の特定の固体形態、好ましくは結晶形態の調製のためのプロセスにも関する。かかる特定の固体形態が形成される的確な条件は、今は実験的に決定することができ、本明細書に記載されている式５の化合物を製造するためのプロセスを含め、本明細書の実施例４〜１２に記載されているさらなる条件と共に多数の方法が実際には適する。

【0243】

別の態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋの活性化によって媒介される上で示したような状態、障害または疾患の治療を必要としている被験体におけるかかる治療の方法も提供し、その方法は、前記被験体に有効量の固体形態、好ましくは結晶形態の式Ａの化合物またはその一塩酸塩を投与することを含む。かかる治療のために使用することができる固体形態の式Ａの化合物またはその一塩酸塩としては、式Ａの化合物の多形形態Ｈ_Aおよび形態Ａ無水物および式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ｈａ、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｓ_A、形態Ｓ_A、形態Ｓ_B、形態Ｓ_C、形態Ｓ_D、形態Ｓ_Eが含まれるがこれらに限定されない本明細書に記載されているものが挙げられる。好ましいのは、式Ａの化合物の多形形態Ｈ_Aおよび形態Ａ無水物ならびに式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ｈａ、形態Ａ、形態ＢＳ_Eである。最も好ましいのは、式Ａの化合物の一塩酸塩の形態Ａである。

【0244】

固体形態、好ましくは結晶形態の式Ａの化合物、その水和物、その塩およびその塩の水和物または溶媒和物は、ＰＩ３Ｋによって媒介される腫瘍および／または癌性細胞増殖等の細胞増殖性疾患の治療において好ましくは使用され得る。特に式Ａの化合物、その水和物、その塩およびその塩の水和物または溶媒和物は、例えば、肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；肝臓および肝内胆管；肝細胞；胃；神経膠腫／神経膠芽腫；子宮内膜；黒色腫；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体部；子宮頸部；卵巣；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；および結腸絨毛腺腫を含めたヒトまたは動物（例えばネズミ科の動物（murine））の癌の治療において有用である。

【0245】

１つの実施形態において、本発明は、５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン一塩酸塩の多形形態Ａの癌の治療における使用に関する。

【0246】

本発明は、特に、本明細書で挙げた前記疾患のうちの１つの治療を必要としている被験体のそのような治療におけるまたはその治療のための医薬組成物の調製における５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン一塩酸塩の多形形態Ａに関する。

【0247】

１つの実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋによって媒介される障害の治療のための薬剤（medicament）の調製のための式Ａの結晶化合物またはその一塩酸塩、特に一塩酸塩の形態Ａの使用に関する。その使用の１つの実施形態において、該障害は、上に掲げた障害のような細胞増殖性の疾患である。

【0248】

別の実施形態において、本発明は、癌の治療で使用するための式Ａの結晶化合物またはその一塩酸塩、特にその一塩酸塩の形態Ａ、および医薬的に許容される担体または希釈剤の使用に関する。

【0249】

本発明は、また、前記疾患に悩んでいるヒトを含めた温血動物の治療のための方法であって、関係している疾患に対して有効である、固体形態の、好ましくは、結晶形態の式Ａの化合物、その水和物、その塩あるいはその塩の水和物または溶媒和物の量、特に抗増殖性効果を有する量が、かかる治療を必要としている温血動物に投与される方法にも関する。

【0250】

本発明の文脈の中の「治療すること（treating）」とは、障害もしくは疾患と関連する症状の緩和、またはそのような症状のさらなる進行もしくは悪化の停止、またはその疾患もしくは障害の阻止もしくは予防を意味する。例えば、ＰＩ３Ｋの阻害剤を必要としている患者を治療するという背景の中で、成功的治療としては、腫瘍または病変組織を供給する毛細血管の増殖の減少、癌性増殖もしくは腫瘍、毛細血管、もしくは病変組織の増殖と関係する症状の緩和、毛細血管増殖の停止、または癌等の疾患の進行のまたは癌細胞の生長の停止を挙げることができる。治療には本発明の医薬製剤を他の治療と組み合わせて投与することも含まれ得る。例えば、本発明の化合物および医薬製剤は、外科的処置および／または放射線治療の前、途中、または後に投与することができる。本発明の化合物は、また、アンチセンス遺伝子治療（antisense and gene therapy）において使用されるものを含めた他の抗癌剤と併用して投与することもできる。

【0251】

本明細書で用いられる「治療する（treat）」および「治療（treatment）」は、「制限すること（limiting）」および「治療すること（treating）」と同じように互換性のある用語であり、本明細書で使用されるときは、防止的（preventative）（例えば、予防的（prophylactic））および対症的（palliative）な治療または防止的または対症的な治療を提供する作用を含む。

【0252】

用語「ＰＩ３Ｋに媒介される障害」および「ＰＩ３Ｋによって媒介された障害」とは、ＰＩ３Ｋの阻害によって有利に治療され得る障害を指す。

【0253】

用語「細胞増殖性疾患」とは、例えば、癌、腫瘍、過形成、再狭窄、心肥大、免疫障害および炎症を含めた疾患を指す。

【0254】

用語「癌」とは、例えば、肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；肝臓および肝内胆管；肝細胞；胃；神経膠腫／神経膠芽腫；子宮内膜；黒色腫；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体部；子宮頸部；卵巣；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；および結腸絨毛腺腫を含めたＰＩ３Ｋの阻害によって有利に治療され得る癌疾患を指す。

【0255】

固体形態、好ましくは、結晶形態の本明細書に記載されている式Ａの化合物、その水和物、その塩あるいはその塩の水和物または溶媒和物は、安定な医薬剤形（dosage forms）を調製するために利用され得る。それ故、本発明は、また、ある量、特に本明細書に記載されている疾患のうちの１つの治療に対して治療有効量の固体形態、好ましくは、結晶形態の式Ａの化合物、その水和物、その塩あるいはその塩の水和物または溶媒和物をその他の医薬的に許容される賦形剤、担体、充填剤、希釈剤などと共に含有する医薬組成物にも関する。

【0256】

本明細書で使用される言語「医薬組成物」としては、哺乳類、例えばヒトへの投与に適する製剤が挙げられる。本発明の化合物が医薬品として哺乳類、例えばヒトに投与される場合、それらは、それ自体で、または、医薬的に許容される担体と組み合わされて、例えば、０．１％〜９９．９％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として与えることができる。

【0257】

該化合物は、単独で、または医薬的に許容される担体もしくは賦形剤と一緒の組成物において使用することができる。本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の医薬的に許容される担体と一緒に配合される本明細書に記載されている治療有効量のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害化合物を含む。本明細書で使用されるとき、用語「医薬的に許容される担体」は、毒性の無い不活性な固体、半固体または液体の任意のタイプの充填剤、希釈剤、封入材料または配合助剤を意味する。医薬的に許容される担体として役目を果たすことができる材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖類；コーンスターチおよびポテトスターチ等のデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロースおよびその誘導体；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび座薬ワックス等の賦形剤；ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーンオイルおよびダイズ油等の油類；プロピレングリコール等のグリコール類；オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル等のエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質除去水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびにその他の毒性の無い相溶性の滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどであり、そればかりでなく、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味料および香料、保存料および酸化防止剤も、策定者の判断によって該組成物中に存在させることができる。その他の適切な医薬的に許容される賦形剤は、参照により本明細書に組み込まれている「Remington's Pharmaceutical Sciences」、Mack Pub. Co.、New Jersey、1991に記載されている。

【0258】

湿潤剤、乳化剤および滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味料および香料、保存料および酸化防止剤も該組成物中に存在させることができる。

【0259】

医薬的に許容される酸化防止剤の例としては、水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性酸化防止剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；および金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。

【0260】

本発明の化合物は、ヒトおよびその他の動物に、経口で、非経口で、舌下に、エアロゾル化または吸入スプレーにより、直腸に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、頬側に、または局所に、所望される通常の毒性の無い医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投与量単位製剤の状態で投与することができる。局所投与は、経皮吸収型貼布剤またはイオン泳動装置等の経皮投与の使用を含むこともできる。本明細書で使用される用語の非経口は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または注入技術を含める。

【0261】

製剤の方法は、技術的によく知られており、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、19th Edition（1995）に開示されている。本発明における用途のための医薬組成物は、無菌、非発熱性の液体の溶液または懸濁液、コーティングを施したカプセル、座薬、凍結乾燥粉末、経皮吸収型貼布剤の形態またはその他の技術的に知られている形態のものであり得る。

【0262】

注射用製剤、例えば、無菌の注射可能な水性もしくは油性の懸濁剤は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いる既知の技術に従って配合することができる。この無菌の注射用製剤は、また、例えば、１，３−プロパンジオールまたは１，３−ブタンジオール中の溶液のような毒性の無い非経口で受け入れられる希釈剤もしくは溶剤中の無菌の注射可能な液剤、懸濁剤または乳剤であり得る。受け入れ可能なビヒクルおよび溶媒の中で採用され得るものは、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来の方式で採用される。この目的に対して、任意の無刺激性の固定油を、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めて使用することができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射可能物質の調製において使用できることが分かっている。この注射可能な製剤は、例えば、細菌保持性フィルターを通して濾過することにより、または使用前に無菌の水またはその他の無菌の注射可能な媒体中に溶解または分散させることができる無菌の固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。

【0263】

薬物の効果を引き伸ばすために、皮下注射または筋肉注射からの薬物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、乏しい水溶性を有する結晶または無定形物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その薬物の吸収の速度は、そのとき、順に、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得るその溶解の速度に依存する。別法として、非経口で投与される薬物形態の遅延型の吸収は、油ビヒクル中にその薬物を溶解または懸濁させることによって達成され得る。注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの中の薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって製造される。薬物対ポリマーの比率および使用される特定のポリマーの性質によって薬物放出の速度は制御され得る。その他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤は、また、薬物を体内組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に混入することによって調製することができる。

【0264】

直腸投与または膣内投与のための組成物は、好ましくは、この発明の化合物を適切な非刺激性の賦形剤または担体、例えば、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、それ故、直腸腔内または膣腔内で融解して活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスと混合することによって調製することができる座薬である。

【0265】

経口投与のための固体の剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤が挙げられる。かかる固体の剤形において、該活性化合物は、少なくとも１つの不活性の医薬的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム（dicalcium phosphate）、および／または、ａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など、ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロールなど、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど、ｅ）溶液遅延剤（solution retarding agent）例えば、パラフィンなど、ｆ）吸収促進剤、例えば、４級アンモニウム化合物など、ｇ）湿潤剤、例えば、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイなど、ならびにｉ）滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形はまた、緩衝剤を含み得る。

【0266】

類似の型の固体組成物は、また、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質充填ゼラチンカプセル剤および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用され得る。

【0267】

錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよび殻、例えば、腸溶コーティングおよび医薬品処方技術分野で周知の他のコーティング、と共に調製され得る。それらは、場合によって、不透明剤を含んでもよく、また、腸管の特定の部分において、場合によって遅延様式で活性成分（１つまたは複数）をそれのみもしくは優先的に放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。

【0268】

この活性化合物は、また、１つまたは複数の上記の賦形剤を含むマイクロカプセル化した形をしていることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤のこの固体剤形は、コーティングおよび殻、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬品処方技術分野で周知の他のコーティングと共に調製され得る。このような固体剤形において、その活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合され得る。このような剤形は、また、通常の慣行通り、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化滑剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースのような他の錠剤化助剤を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は、また、緩衝剤を含み得る。それらは、場合によって、不透明剤を含んでもよく、また、腸管の特定の部分において、場合によって遅延様式で、活性成分（１つまたは複数）をそれのみもしくは優先的に放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。

【0269】

経口投与のための液体の剤形としては、医薬的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、これらの液体の剤形は、当技術分野では普通に使用される不活性な希釈剤、例えば、水またはその他の溶媒など、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、ＥｔＯＡｃ、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有することができる。不活性な希釈剤の他に、この経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、ならびに香料等のアジュバントも含有することができる。

【0270】

本発明の化合物の局所的投与または経皮的投与のための剤形としては、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤が挙げられる。この活性成分は、必要となり得る場合、滅菌条件下で医薬的に許容される担体および任意の必要とされる保存料または緩衝剤と共に混合される。点眼用製剤、点耳剤などもまた、本発明の範囲内にあるように企図される。

【0271】

該軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物および植物の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などを含有することができる。

【0272】

本発明の組成物は、また、液体エアロゾルまたは吸入可能な乾燥粉末としての送達のために処方することもできる。液体エアロゾル製剤は、大部分を、終末細気管支および呼吸細気管支に送達され得る粒径に霧状にすることができる。

【0273】

本発明のエアロゾル化される製剤は、エアロゾル形成装置、例えば、大部分が１〜５μｍの間の質量中央平均直径（mass medium average diameter）を有するエアロゾル粒子の形成を可能にするように好ましくは選択されたジェット、振動多孔板または超音波ネブライザーなど、を用いて送達され得る。さらに、該製剤は、バランスのとれたモル浸透圧濃度のイオン強度および塩化物濃度、ならびに、有効量の本発明の化合物を感染部位に送達することができる最小のエアロゾル化可能な量を好ましくは有する。さらに、このエアロゾル化された製剤は、好ましくは、気道の機能をネガティブに損なうことはなく、不快な副作用を引き起こすことがない。

【0274】

本発明のエアロゾル製剤の投与に適するエアロゾル化装置としては、例えば、本発明の製剤を大部分が１〜５μｍのエアロゾルの粒径範囲の粒径の霧状にすることができるジェット、振動多孔板または超音波ネブライザーおよび励起された乾燥粉末吸入器が挙げられる。本出願書類において大部分とは、全ての発生したエアロゾル粒子の少なくとも７０％であり、しかし好ましくは９０％を超えて、１〜５μｍの粒径範囲内であることを意味する。ジェットネブライザーは、空気圧によって作動し、溶液をエアロゾル液滴に分割する。振動多孔板ネブライザーは、急速に振動する多孔板によって生ずる音波真空を用いることによって作動し、多孔板を通して溶媒の液滴を押出す。超音波ネブライザーは、液体を小さいエアロゾル液滴に剪断する圧電性結晶によって作動する。さまざまな適切な装置が、例えば、ＡＥＲＯＮＥＢおよびＡＥＲＯＤＯＳＥ振動多孔板ネブライザー（ＡｅｒｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．、サニーベール、カリフォルニア州）、ＳＩＤＥＳＴＲＥＡＭネブライザー（ＭｅｄｉｃＡｉｄ Ｌｔｄ．、ウエストサセックス州、英国）、ＰＡＲＩ ＬＣおよびＰＡＲＩ ＬＣ ＳＴＡＲジェットネブライザー（Ｐａｒｉ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、リッチモンド、バージニア州）、およびＡＥＲＯＳＯＮＩＣ（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ Ｐｒｏｄｕｋｔｅ（Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）ＧｍｂＨ、ハイデン、ドイツ）およびＵＬＴＲＡＡＩＲＥ（Ｏｍｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．、バーノンヒルズ、イリノイ州）超音波ネブライザーを含めて利用できる。

【0275】

本発明の化合物は、また、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物等の賦形剤を含有することができる局所散剤または噴霧剤として使用するために配合することもできる。噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素等の通例の噴射剤をさらに含有することができる。

【0276】

経皮吸収パッチは、化合物の体への制御された送達を提供する追加の利点を有する。かかる剤形は、適切な媒体中で該化合物を溶解または調剤することによって作製することができる。吸収促進剤もまた化合物の皮膚を横切る流動を増すために使用され得る。その速度は、速度調整膜を用意することによるかまたはポリマーマトリックスもしくはゲル中に該化合物を分散させることによるかのいずれかによって制御され得る。本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。技術的に知られているように、リポソームは、リン脂質またはその他の脂質材料から一般に導かれる。リポソームは、水性媒体中に分散された１つまたは複数の薄板状の水和された液晶によって形成される。毒性が無く生理的に受け入れられ、かつ代謝可能な任意のリポソームを形成することができる脂質が使用され得る。リポソームの形の本組成物は本発明の化合物に加えて、安定剤、保存料、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、両方共天然または合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は技術的に知られている。例えば、Prescott（編）、「Methods in Cell Biology」、Volume XIV、Academic Press、New York、1976、p.33以下参照。

【0277】

有効量の本発明の化合物は、本明細書に記載されている任意の試験法によるか、当技術分野で通常の技能を有する者には知られているその他のＰＩ３Ｋ活性試験法によるか、または癌の症状の阻止作用もしくは緩和を検出することによって検出可能な程度にＰＩ３Ｋ活性を阻止する任意の十分な量を一般に含む。単一の剤形を製造するための担体物質と組み合わされてもよい活性成分の量は、治療されるホストおよび投与の特定の様式に依って変動する。しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、総体的健康状態、性別、食生活、投与の時間、投与の経路、排泄の割合、複合薬、および治療を受けている特定の疾患の重症度を含めたさまざまな要因に依存することが理解されるであろう。与えられた状況に対する治療有効量は、日常の実験により容易に決定することができ、普通の臨床医の技量および判断の範囲内である。

【0278】

本発明の治療の方法によれば、腫瘍の増殖は、ヒトまたは下等哺乳類等の患者においてその患者に治療有効量の本発明の化合物を、所望の結果を得るために必要であるそのような量で、およびそのような時間をかけて、患者に投与することによって減少または防止される。本発明の化合物の「治療有効量」とは、任意の医療的処置に適用可能な妥当な便益／リスク比で腫瘍の増殖を処置するための十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効用量レベルは、治療される障害およびその障害の重症度；採用される具体的な化合物の活性度；採用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、総体的健康状態、性別、食生活；投与の時間、投与の経路、および採用される具体的な化合物の排泄の割合；治療の継続期間；採用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；などの医療技術においては周知の因子を含めたさまざまな因子に依存する。

【0279】

本発明の目的に対して、治療有効用量は、一般に、例えば１日に０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重でよく、より好ましくは１日に１．０〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の量でよい、単回投与または分割投与でホストに投与される１日の総用量である。用量単位組成物は、１日量を構成する上記量のその約数（submultiple）を含有することができる。一般に、本発明による治療レジメンは、かかる治療が必要な患者に単回投与または分割投与で１日当り約１０ｍｇから約２０００ｍｇの本発明の化合物（１つまたは複数）を投与することを含む。

【0280】

本明細書で使用される語句「非経口投与」は、腸内投与および局所投与以外の通常は注射による投与の様式を意味し、非限定で、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節腔内、嚢下、くも膜下、髄腔内および胸骨内注射ならびに注入が挙げられる。

【0281】

これらの化合物は、治療のためにヒトおよびその他の動物に、経口、例えばスプレーによる経鼻、直腸、膣内、非経口的に、大槽内、および、局所を含めた任意の適切な投与の経路によって、頬側および舌下を含めて、粉末剤、軟膏または点滴剤により投与することができる。

【0282】

そう所望される場合はさらなる薬理的活性物質を含有することができる本医薬製剤は、それ自体既知の方式、例えば、従来の混合、顆粒化、コーティング、溶解または凍結乾燥プロセスによって調製され、約１％から１００％まで、特に約１％から約２０％までの１種類の活性物質または複数の活性物質を含有する。

【0283】

本発明は、また、本発明の固体形態、好ましくは結晶形態の、式Ａの化合物、その水和物もしくはその溶媒和物、その塩またはその塩の水和物もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの医薬的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に混合するステップを含む医薬組成物の調製のためのプロセスにも関する。

【0284】

本発明の別の態様において、本発明の１つまたは複数の化合物を含有するキットが提供される。代表的なキットには、本発明のＰＩ３Ｋ阻害化合物（例えば、式５の化合物）およびＰＩ３Ｋを阻害する量の化合物を投与することによって細胞増殖性疾患を処置するための指示を含めた添付文書またはその他のラベリングが含まれる。

【0285】

本明細書で使用される用語「キット」は、医薬組成物を入れるための容器を含み、分けられたビンまたは分けられたホイル包み等の分けられた容器を含めることもできる。この容器は、医薬的に許容される材料、例えば、紙箱もしくは段ボール箱、ガラスもしくはプラスチックのビンもしくはジャー、ジッパーつきの袋（例えば、異なる容器に分け置くための「詰め替え」の錠剤を保持するため）、または治療計画に従うパックからの押し出しのための個々の用量を含むブリスターパックでできている技術的に知られている任意の従来の形状または形態のものであり得る。この使用される容器は、関与する的確な剤形によって決まることができ、例えば、通常の段ボール箱は、一般に、液体懸濁液を保持するために使用されない。１超の容器が単一の剤形を市場に出すための単一の包装中で一緒に使用され得ることが実現可能である。例えば、錠剤は、ビンに入れ、それを順に箱の中に入れることができる。

【0286】

本発明のキットは、ＰＩ３Ｋ阻害剤に加えて、１つまたは複数のさらなる医薬的に活性な化合物を含むこともできる。好ましくは、このさらなる化合物は、別のＰＩ３Ｋ阻害剤または癌、血管新生、または腫瘍増殖を処置するために役立つ別の化合物である。このさらなる化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と同じ剤形で、または、異なる剤形で投与され得る。同様に、このさらなる化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と同時に、または、異なる時間に投与され得る。

【0287】

実施例
以下の実施例は、本発明を説明するが、その範囲を限定するものではない。本発明は、ここで説明される実施形態に限定されることはなく、この開示の範囲に入る全てのそれらのかかる形態を包含することが理解される。

【実施例1】

【0288】

４，４’−（６−クロロピリミジン−２，４−ジイル）ジ［モルホリン］（３）

【0289】

【化47】

９５．２ｇ（１１０ｍＬ）のトルエン中の２２ｇ（０．１２モル）の２，４，６−トリクロロピリミジン１の溶液を用意し、それを１２５ｍＬの滴下漏斗に入れる。コンデンサー、加熱マントル、熱電対、１２５ｍＬの滴下漏斗、機械撹拌器および窒素注入口／排出口を備えた窒素置換した５００ｍＬの丸底四つ口フラスコに、６２．７ｇ（６３ｍＬ、０．７２モル）のモルホリン２、９５．２ｇ（１１０ｍＬ）のトルエンおよび４４ｇ（４４ｍＬ）の水を加える。１のトルエン溶液を１０分間かけて加える。その反応混合物を８３±３℃に加熱する。８３±３℃で２時間撹拌する。反応の進行をチェックする。３０±３℃に冷却する。その２相の混合物を１Ｌの分液漏斗に移す。相分離させる。有機相（上相）を２００ｍＬ（２×１００ｍＬ）の温水（３０℃）で２回洗浄する。各洗浄後相分離させる。その有機相（上相）を、コンデンサー、加熱マントル、熱電対、１２５ｍＬの滴下漏斗、機械撹拌器および窒素注入口／排出口を備えたもとの５００ｍＬの反応フラスコに移す。撹拌し、５０．０ｍＬの１０．０Ｎの塩酸水溶液を加える。その溶液を５３±３℃に加熱して１２〜１８時間撹拌する。反応の進行をチェックする。２２±３℃に冷却する。その２相の混合物を１Ｌの分液漏斗に移す。相分離させる。その水相（下部）を、冷却槽、熱電対、滴下漏斗、ｐＨプローブ、機械撹拌器および窒素注入口／排出口を備えた５００ｍＬの丸底四つ口フラスコに移す。撹拌して０±３℃に冷却する。８５．０ｇの２５％水酸化ナトリウム水溶液を、３０分間にわたって添加中バッチ温度を１０±１０℃に維持しながら、滴下によって加える。２０±３℃に加温し、３０分間撹拌する。真空濾過によって固体を単離する。そのケーキを３×１００ｍＬの水で洗浄する。その固体を２４時間乾燥（５５℃、３０ミリバール）させて、３０．９ｇ（９１．９％の収率）の３を白色結晶固体として与える。

【実施例2】

【0290】

４，４’−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ［モルホリン］（４）

【0291】

【化48】

コンデンサー、加熱マントル、熱電対、ゴム隔膜、機械撹拌器および窒素注入口／排出口を備えた窒素置換した２Ｌの丸底四つ口フラスコに、１００．０ｇ（０．３５１モル）の４，４’−（６−クロロピリミジン−２，４−ジイル）ジ［モルホリン］３および９４３ｇ（１２００ｍＬ）のアセトニトリルを加える。撹拌し、６０±３℃に加熱する。この溶液をバッチに加えるために６０±３℃で保持する。頭上撹拌器、コンデンサー、窒素注入口／排出口およびゴム隔膜を備えた窒素置換した３Ｌの反応器に、１１５．９ｇ（０．４５７モル）のビス（ピナコラート）−ジボロン、５１．７ｇ（０．５２７モル）の酢酸カリウム、１２．９ｇ（０．０１４モル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）、７．９ｇ（０．０２９モル）のトリシクロヘキシルホスフィンおよび３９３ｇ（５００ｍＬ）のアセトニトリルを加える。このスラリーを撹拌して８４±３℃（還流）まで加熱する。１００ｍＬの留出物を収集する。温かい３のアセトニトリル溶液を蠕動ポンプによって該反応混合物を含有する３Ｌの反応器に３０分間にわたって移し、留出物の収集を続ける。２Ｌのフラスコを洗浄し、７９ｇ（１００ｍＬ）のアセトニトリルを含む流れをバッチに移し、洗浄液をバッチに移す。８４±３℃での蒸留を維持し、さらなる９００ｍＬの留出物（バッチ量およそ１１００ｍＬ）を収集する。３の添加の開始から２時間反応の進行をチェックする。反応混合物を７０±３℃に冷却し、６９３ｇ（８００ｍＬ）のトルエンを１〜２分かけて加える。バッチはトルエンの添加で冷える。その反応混合物をさらに５０±３℃まで冷却する。きれいな１Ｌのフラスコに３４７ｇ（４００ｍＬ）のトルエンを加え、それを５０℃に温める。これはケーキの洗浄液として使用される。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ５４５の１５ｇのパッドを通して濾過する。そのフィルターケーキを温かい（５０℃）トルエン（４００ｍＬ）で洗浄し、この洗浄液をバッチから切り離して収集する。この洗浄液はプロセスの後で蒸留残渣に加えられる。その濾液をもとの３Ｌの反応器に移す。バッチを２５０ｍＬのバッチ量に達するまで濃縮する（２５℃〜４０℃の内部温度、５０ミリバール）。残渣中に保持されたトルエンケーキ洗浄液（ほぼ４００ｍＬ）を加え、２５０ｍＬのバッチ量に達するまでバッチの濃縮（３７℃〜４３℃の内部温度、５０ミリバール）を続ける。記載されているプロセスステアリング制御を用いてアセトニトリルの完全な除去をチェックする。５０℃まで加温し、１５分間撹拌する。１６４ｇ（２４０ｍＬ）のヘプタンを、添加中５０℃を維持しながら３０分間にわたって加える。得られた懸濁液を１時間撹拌する。そのスラリーを２３±３℃まで１時間かけて冷却し、この温度で少なくとも１時間保持する。生成物を単離するために使用される濾過用漏斗を窒素で覆い（水分を避けるため）固体を素早く濾過する。そのフィルターケーキを２２ｇ（２５ｍＬ）のトルエンと５１ｇ（７５ｍＬ）のヘプタンの混合物で２回洗浄する。その固体を５０℃、３５ミリバールで１６時間乾燥して、砂のようなベージュ色の固体として、１１４．４ｇ（７２．７％の訂正済みの収率）の４を与える。

【実施例3】

【0292】

５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４ａ）

【0293】

【化49】

頭上撹拌器、コンデンサー、窒素注入口／排出口およびゴム隔膜を備えた窒素置換した３Ｌの反応器に、１１２．１４ｇ（０．６３モル）のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）および６４５ｇ（７２５ｍＬ）のテトラヒドロフランを加える。撹拌してそのスラリーを−５±３℃まで冷却する。熱電対、機械撹拌器および窒素注入口／排出口を備えた窒素置換した１Ｌの丸底四つ口フラスコに９７．２６ｇ（０．６モル）の２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（４ｂ）および５１１ｇ（５７５ｍＬ）のテトラヒドロフランを加える。撹拌して４ｂを溶解する。その４ｂの溶液を反応器上の滴下漏斗に移し、その溶液をＮＢＳスラリーに、添加中内部温度を０±３℃に維持しながら２時間にわたって添加する。その１Ｌのフラスコおよび滴下漏斗を４４ｇ（５０ｍＬ）のテトラヒドロフランですすぎ、その洗浄液を反応混合物に加える。その溶液を３０分間かけて２０±３℃に加温する。反応の完全性をチェックする。４７５ｍＬの水に溶解した２４．６ｇのチオ硫酸ナトリウム五水和物の溶液を、添加中２０±３℃のバッチ温度を維持しながら１０分間にわたって添加することにより失活させる。失活後１時間撹拌する。濃縮して（内部温度＝２５℃、５０ミリバール）テトラヒドロフランを除去する。３７９ｇ（５００ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加える。得られた溶液／懸濁液を撹拌して３０±３℃に加温し、１５分間撹拌する。相分離させる。各洗浄後相分離させて、抽出物を７６８ｇ（７６８ｍＬ）の水に溶解した３２ｇの塩化ナトリウムの溶液により４回洗浄する（４×２００ｍＬ／洗浄）。最後に抽出物を１５０ｇ（１５０ｍＬ）の水で洗浄する。相分離させる。１５２ｇ（２００ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加える。部分的に濃縮して（５７±３℃）３５０ｍＬの容積にする。５０℃に冷却し、２６５ｇ（３５０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加える。３５０ｍＬのバッチ容積に到達するまで濃縮（５７±３℃）を再開する。５０℃まで冷却し、２６５ｇ（３５０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加える。再び、３５０ｍＬのバッチ容積に到達するまで濃縮（５７±３℃）を再開する。５０℃まで冷却し、１０３ｇ（１５０ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加えてバッチ容積を５００ｍＬに上げる。１０２６ｇ（１５００ｍＬ）のヘプタンを１５分間にわたって加え、添加中は４５±３℃を維持する。ゆっくり真空度を上げ、１０００ｍＬのバッチ容積まで濃縮（内部温度＝４０℃〜５０℃）する。真空を解除し、バッチをシード（seed）する。蒸留を再開し、さらに真空度を増し（ゆっくり）、５００ｍＬのバッチ容積まで濃縮する（内部温度＝２５℃〜４０℃）。得られた懸濁液を０℃で３０分間撹拌する。固体を濾別する。そのフィルターケーキを６８ｇ（１００ｍＬ）の冷たい（０℃）ヘプタン（３０ｐｐｍのＯｃｔａｓｔａｔを含有）で洗浄する。その固体を１６時間乾燥させ（４０℃、５０ミリバール）、オレンジ色の固体としての１０９．８ｇ（７８．０％の収率）の４ａを与える。

【実施例4】

【0294】

５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン（５）

【0295】

【化50】

熱電対、機械撹拌器、窒素注入口／排出口および冷却槽を備えた５００ｍＬの丸底３つ口フラスコに、２０２．８ｇ（０．６２２モル）の炭酸セシウムおよび２６０ｇ（２６０ｍＬ）の水を仕込む。撹拌し得られた溶液を２２±３℃に冷却する。その溶液を滴下漏斗に移す。頭上撹拌器、コンデンサー、ｐＨプローブ、窒素注入口／排出口および５００ｍＬの滴下漏斗を備えた窒素置換した３Ｌの反応器に、５０．０ｇ（０．２０７モル）の５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン４ａ、１９０．９ｇ（０．４５６モル）の４，４’−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ［モルホリン］４、６．７５ｇ（０．０１０３モル）の１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドおよび５５６ｇ（６２５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（thf）を仕込む。このスラリーを２２±３℃で撹拌する。そのスラリーに該炭酸セシウム水溶液を滴下漏斗によって１〜２分間かけて加える。急速に撹拌し（良好な混合を確保するため）、１５分間かけて４５±３℃に加熱し、この温度で少なくとも３０分間保つ。反応の完全性をチェックする。２２±３℃に冷却する。相分離させる。濃縮して部分的にＴＨＦを除き（２５℃、９０ミリバール）、４００ｍＬの容積にする。６５４ｇ（７５０ｍＬ）の酢酸イソプロピルを加え、真空蒸留を再開し、４００ｍＬの容積まで濃縮する。６１０ｇ（７００ｍＬ）の酢酸イソプロピルを加え、撹拌して、濁りを帯びた溶液を２５ｇのＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過する。反応器およびフィルターケーキを８７ｇ（１００ｍＬ）の酢酸イソプロピルで洗浄し、その洗浄液をバッチに加える。１Ｌの０．１２５ＮのＮ−アセチル−Ｌ−システイン水溶液を加え、６０±３℃で１時間撹拌する。２２±３℃まで冷却し、その水洗浄液を抜き取る。１Ｌの０．２５ＮのＮ−アセチル−Ｌ−システインのｐＨ＝７の水溶液を加え、６０±３℃で１時間撹拌する。２２±３℃まで冷却し、その水洗浄液を抜き取る。再び、１Ｌの０．２５ＮのＮ−アセチル−Ｌ−システインのｐＨ＝７の水溶液を加え、６０±３℃で１時間撹拌する。２２±３℃まで冷却し、その水洗浄液を抜き取る。３４．５ｇのＳｉ−チオール官能化シリカゲルを仕込み、その懸濁液を６０±３℃で１時間撹拌する。２２±３℃まで冷却し、濾過してシリカゲルを除去する。１Ｌの１Ｎの塩酸水溶液を加え、１５分間撹拌する。相分離させ、今や生成物を含有する水相を保持する。５００ｍＬの１ＮのＨＣｌ水溶液を加え、１５分間撹拌することによって有機相を再び抽出する。相分離させ、水抽出液を混ぜ合わせる。約２８０ｍＬの４Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液の添加によってｐＨを２．３±０．２に調整する。１７．２ｇのＳｉ−チオール官能化シリカゲルを仕込み、その懸濁液を５０±３℃で１時間撹拌する。２２±３℃まで冷却し、濾過してシリカゲルを除去する。約７５ｍＬの４Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、バッチ温度を１５±３℃に維持しながらゆっくり添加することによってｐＨを５．０±０．２に調整する。生成物が完全に固まることを可能にするために、そのスラリーを少なくとも１６時間２２±３℃で撹拌する。その固体を濾別し、そのフィルターケーキを一回２５０ｇ（２５０ｍＬ）の水で洗浄する。その固体を１６時間乾燥させて（５０℃、３５ミリバール）、黄褐色固体として７５ｇ（８９％の収率）の５を得る。この手順に従うと、化合物５は、式Ａの化合物の半水和物多形形態Ｈ_Aである。

【0296】

代替手順：
熱電対、機械撹拌器、窒素注入口／排出口および冷却槽を備えた５００ｍＬの丸底３つ口フラスコに、２０２．８ｇ（０．６２２モル）の炭酸セシウムおよび２６０ｇ（２６０ｍＬ）の水を仕込む。撹拌し得られた溶液を２２±３℃に冷却する。その溶液を滴下漏斗に移す。頭上撹拌器、コンデンサー、ｐＨプローブ、窒素注入口／排出口および５００ｍＬの滴下漏斗を備えた窒素置換した３Ｌの反応器に、５０．０ｇ（０．２０７モル）の５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン４ａ、１９０．９ｇ（０．４５６モル）の４，４’［６（４，４，５，５テトラメチル１，３，２ジオキサボロラン２イル）ピリミジン２，４ジイル］ジ［モルホリン］４、６．７５ｇ（０．０１０３モル）の１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドおよび５５６ｇ（６２５ｍＬ）のテトラヒドロフランを仕込む。このスラリーを２２±３℃で撹拌する。そのスラリーに該炭酸セシウム水溶液を滴下漏斗によって１〜２分間かけて加える。急速に撹拌し（良好な混合を確保するため）、１５分間かけて４５±３℃に加熱し、この温度で少なくとも３０分間保つ。反応の完全性をチェックする。２２±３℃に冷却する。相分離させる。濃縮して部分的にＴＨＦを除き（２５℃、９０ミリバール）、４００ｍＬの容積にする。６５４ｇ（７５０ｍＬ）の酢酸イソプロピルを加え、真空蒸留を再開し、４００ｍＬの容積まで濃縮する。６１０ｇ（７００ｍＬ）の酢酸イソプロピルを加え、撹拌して、濁りを帯びた溶液を２５ｇのＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過する。反応器およびフィルターケーキを８７ｇ（１００ｍＬ）の酢酸イソプロピルで洗浄し、その洗浄液をバッチに加える。１Ｌの０．１２５ＮのＮ−アセチル−Ｌ−システイン水溶液を加え、６０±３℃で１時間撹拌する。２２±３℃まで冷却し、その水洗浄液を抜き取る。１Ｌの０．２５ＮのＮ−アセチル−Ｌ−システインのｐＨ＝７の水溶液を加え、６０±３℃で１時間撹拌する。２２±３℃まで冷却し、その水洗浄液を抜き取る。再び、１Ｌの０．２５ＮのＮ−アセチル−Ｌ−システインのｐＨ＝７の水溶液を加え、６０±３℃で１時間撹拌する。２２±３℃まで冷却し、その水洗浄液を抜き取る。３４．５ｇのＳｉ−チオール官能化シリカゲルを仕込み、その懸濁液を６０±３℃で１時間撹拌する。２２±３℃まで冷却し、濾過してシリカゲルを除去する。１Ｌの１Ｎの塩酸水溶液を加え、１５分間撹拌する。相分離させ、今や生成物を含有する水相を保持する。５００ｍＬの１Ｎの塩酸水溶液を加え、１５分間撹拌することによって有機相を再び抽出する。相分離させ、水抽出液を混ぜ合わせる。約２８０ｍＬの４Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液の添加によってｐＨを２．３±０．２に調整する。１７．２ｇのＳｉ−チオール官能化シリカゲルを仕込み、その懸濁液を５０±３℃で１時間撹拌する。２２±３℃まで冷却し、濾過してシリカゲルを除去する。約７５ｍＬの４Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液を、バッチ温度を１５±３℃に維持しながらゆっくり添加することによってｐＨを５．０±０．２に調整する。生成物が完全に固まることを可能にするために、そのスラリーを少なくとも１６時間２２±３℃で撹拌する。その固体を濾別し、そのフィルターケーキを一回２５０ｇ（２５０ｍＬ）の水で洗浄する。その固体を１６時間乾燥させて（５０℃、３５ミリバール）、黄褐色固体として７５ｇ（８９％の収率）の５を得る。この手順に従うと、化合物５は、式Ａの化合物の半水和物多形形態Ｈ_Aである。

【実施例5】

【0297】

５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン一塩酸塩（６）

【0298】

【化51】

頭上撹拌器、コンデンサー、窒素注入口／排出口および５００ｍＬの滴下漏斗を備えた窒素置換した３Ｌの反応器に５１．３ｇ（０．１２５モル、１当量）の５および２４７ｇ（３１２ｍＬ）のアセトンを仕込む。そのスラリーを２５℃で１５分間撹拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（２〜５ｇ）を通して濾過する。反応器およびフィルターケーキを３０ｇ（３７ｍＬ）のアセトンで洗浄し、その洗浄液を濾液と混ぜ合わせる。その反応器をメタノールですすぎ、それを熱および真空により乾燥させる。その反応器を冷却し、濾液を再度仕込む。その溶液を５０℃に加温する。２５．７ｍＬ（０．１２５モル、１．０３当量）のイソプロパノール中の５Ｎの塩化水素の溶液および１９８ｇ（２５０ｍＬ）のアセトンを２時間かけて加える。その酸溶液の最初の５％が加えられた（約２５ｍＬ）後、シード（seed）する。温度を１５分間維持する。１０℃まで冷却し、固体を濾別する。そのフィルターケーキを４７ｇ（６０ｍＬ）のアセトンで洗浄し、固体を、５０℃、３５ミリバールで１６時間乾燥させ、黄色の結晶性固体としての４９．４ｇ（８８．１％の収率）の６を与える。この手順に従うと、化合物６は、式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ａである。

【実施例6】

【0299】

５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン一水和物一塩酸塩
頭上撹拌器、コンデンサー、窒素注入口／排出口および５００ｍＬの滴下漏斗を備えた窒素置換した２Ｌの反応器に８２．０８ｇ（０．２０モル、１当量）の５および７９２ｇ（１．０Ｌ）のアセトンを仕込む。そのスラリーを２５℃で１５分間撹拌する。３４．３ｍＬ（０．２０６モル、１．０３当量）の水中の６Ｎの塩化水素の溶液を加える。３ｍｇのシードを加える。固体が形成される。２０ｍＬの水を加える。バッチを還流まで（５５〜５６℃）加温して、還流で１５分間維持する。１．５時間かけて２０℃まで冷却する。１時間かけて５℃まで冷却し、固体を濾別する。そのフィルターケーキを８０ｍＬの５℃のアセトンで洗浄し、固体を、４０℃、３５ミリバールで１６時間乾燥させ、黄色の結晶性固体としての７０．４ｇ（７５．７％の収率）の表題化合物を与える。この手順に従うと、得られる化合物は、式Ａの化合物の一塩酸塩の一水和物（多形形態Ｈａ）である。

【0300】

比較データ
４，４’−（６−クロロピリミジン−２，４−ジイル）ジ［モルホリン］の製造

【0301】

【表1】

５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン一塩酸塩の製造

【0302】

【表2】

【実施例7】

【0303】

Ｎ−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（Ｂ２）の調製

【0304】

【化52】

バージョンＡ
窒素下の乾燥容器に室温で５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンＢ１（２００ｇ、８３０ミリモル）および酢酸エチル（２００ｍｌ）を仕込んだ。この反応混合物を０℃に冷却した。この溶液にＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．０１ｇ、８．２９ミリモル）を加えた。ヘプタン（４００ｍｌ）を加え、その混合物を０℃まで冷却した。無水酢酸（１０９．６ｍｌ、１１６２ミリモル）を６０分間にわたって加えた。この反応混合物を６０分の範囲内で５０℃に温めた。この反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。約３００ｍｌの残留物が得られるまで溶媒（３３０ｇ）を蒸留（５４０〜２５０ミリバール、５０℃）によって除去した。その反応混合物をそのまま２０℃まで冷却した。ヘプタン（８００ｍｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって集めた。そのフィルターケーキをヘプタン（１００ｍｌ）で洗浄した。その生成物を箱形乾燥器中４０℃、＜２０ミリバールで１６時間乾燥し、わずかに褐色の固体としての２１２ｇ（９０％）のＢ２を生じた。

【0305】

バージョンＢ
反応器に５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１９７．０４ｇ、８１７．５６４ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．９９９ｇ、８．１７６ミリモル）を仕込んだ。酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。ヘプタン（４００ｍｌ）を加えた。その混合物を２０分以内で８０℃まで温めた。無水酢酸（１０７．９９４ｍｌ、１１４４．５９０ミリモル）を４時間以内で連続して加えた。その反応混合物を８０℃で出発材料がもはや検出されなくなるまで撹拌した。溶媒を、３００ｍｌの残留容積が得られるまで蒸留（８０℃、７００〜４５０ミリバール）することによって除去した。その混合物を０℃まで冷却した。ヘプタン（８００ｍｌ）を加え、その混合物を０℃で一晩撹拌した。生成物を濾過によって集めた。残留物をヘプタン（１００ｍｌ）で洗浄し、箱形乾燥器中４０℃、＜２０ミリバールで１６時間乾燥し、わずかに褐色の固体としての２１５ｇ（９２％）のＢ２を生じた。

【実施例8】

【0306】

６−アセトアミド−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸（Ｂ３）の調製

【0307】

【化53】

プロセスバージョンＡ
反応器に２５．６ｇのリチウムアミドおよび６０ｍｌのＴＨＦを２０℃で仕込んだ。６０．０ｇのＮ−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミドＢ２の２８０ｍｌのＴＨＦ中の溶液を０℃で３０分以内に加えた。その懸濁液を２０℃で４．５時間撹拌した。残余のリチウムアミドを濾過によって除去した。フィルターケーキを２４０ｍｌのＴＨＦにより洗浄した。溶媒を蒸留（３０℃、２５０〜８５ミリバール）によって２９０ｍＬの残留容積まで除去した。３６０ｍｌのＴＨＦを加えた。溶媒を蒸留（３０℃、１８０〜８５ミリバール）によって２００ｍＬの残留容積まで除去した。１６０ｍｌのＴＨＦを加えた。その反応混合物を−７８℃まで冷却し、９３．３ｍｌのｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）を、−７８℃≦Ｔ≦−７５℃で４時間以内に加えた。８７．７ｇのホウ酸トリイソプロピルの３０ｍｌのＴＨＦ中の溶液を−７８℃≦Ｔ≦−７５℃で３０分以内に加えた。その反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。その反応混合物を４時間以内に２０℃まで加温し、２０℃で３０分間撹拌した。１５．３ｇの水を２０℃で３０分以内に加えた。４５．４ｍｌのＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中５〜６Ｎ）を２０℃で１５分以内に加えた。その反応混合物を２０℃で１５分間撹拌した。４８０ｍｌのトルエンを加えた。溶媒を３６０ｍｌの残留容積が残るまで蒸留（３０℃、１５０〜６０ミリバール）によって除去した。４８０ｍｌのトルエンを加えた。溶媒を３６０ｍｌの残留容積が残るまで蒸留（３０℃、１５０〜６０ミリバール）によって除去した。４８０ｍｌのトルエンを加えた。溶媒を３６０ｍｌの残留容積が残るまで蒸留（３０℃、１５０〜６０ミリバール）によって除去した。

【0308】

６００ｍｌの２−ブタノンを３０℃で１０分以内に加えた。その反応混合物を３０℃で６０分間撹拌した。その反応混合物を２０分以内に２０℃まで冷却した。１２．０ｇのダイアトマイト（珪藻土としても知られる）（「ＨＹＯ」）を加えた。この反応混合物を２０℃で２０分間撹拌した。その反応混合物を６０分以内に０℃まで冷却した。この反応混合物を０℃で６０分間撹拌した。その粗生成物を濾過によって収集した。その粗生成物を１２０ｍｌの冷たい（０℃）２−ブタノンで洗浄した。その粗生成物を一定重量が得られるまで真空（３０℃、３０〜３５ミリバール）中で乾燥させた。その粗生成物を機械的に破砕した。反応器に粗生成物を仕込んだ。６００ｍｌの水をできるだけ速く加えた。その反応混合物を３０分間撹拌した。そのｐＨは＞８．５である。その副沈殿物を濾過によって除去した。その沈殿物を１２０ｍｌの水で洗浄した。その濾液のｐＨを２０２ｇの１ＮのＨＣｌを１０分以内で加えることによってｐＨ３に調整する。その反応混合物を２０分以内で０℃まで冷却する。その反応混合物を０℃で６０分間撹拌する。生成物を濾過によって集める。その生成物を６０ｍｌの冷水（５℃）で洗浄する。その生成物を一定重量が得られるまで真空（３０℃、４５ミリバール≦ｐ≦３０ミリバール）中で乾燥させる。３１．５ｇ（５９．９％）の６−アセトアミド−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸Ｂ３が得られた。

【0309】

プロセスバージョンＢ
１４０ｍｌのＴＨＦ中のリチウムアミド（５．６ｇ、２３３．２ミリモル）の懸濁液に、２−プロパノール（１．３ｇ、２１．２ミリモル）を室温で加えた。その反応混合物をＩＴ＝２℃まで冷却した。２８０ｍｌのＴＨＦ中のＢ２（６０．０ｇ、２１２ミリモル）の溶液を、温度をＩＴ２℃に保ちながら加えた。その反応混合物をＩＴ＝２℃で９０分間撹拌した。ＴＨＦ（２４０ｍｌ）を加え、溶媒（約３８０ｍｌ）を蒸留によって除去した。ＴＨＦ（３６０ｍｌ）を加え、溶媒（約３８０ｍｌ）を蒸留によって除去した。ＴＨＦ（２００ｍｌ）を加え、その反応混合物をＩＴ＝−８５℃まで冷却した。ヘキサン中の２．５ＭのｎＢｕＬｉの溶液（７６ｍｌ、１９０ミリモル）を−８５℃で加え、続いてＴＨＦ（１７ｍｌ）中のホウ酸トリイソプロピル（３１．９ｇ、１７０ミリモル）の溶液を加えた。ヘキサン中の２．５ＭのｎＢｕＬｉの溶液（１７．３ｍｌ、４３．３ミリモル）を−８５℃で加え、続いてＴＨＦ（１３ｍｌ）中のホウ酸トリイソプロピル（２３．９ｇ、１２７ミリモル）の溶液を加えた。その反応混合物をそのまま室温まで温め、室温で一晩撹拌した。水（１５．３ｇ）および２−プロパノール中のＨＣｌ、５〜６Ｍ（３６．７ｇ）を室温で加えた。酢酸イソプロピル（４８０ｍｌ）を加え、溶媒を約３６０ｍｌの容積が得られるまで蒸留によって除去した。酢酸イソプロピル（４８０ｍｌ）を加え、約３６０ｍｌの容積が得られるまで蒸留によって溶媒を除去した。酢酸イソプロピル（４８０ｍｌ）を加え、その混合物をＩＴ＝０℃まで冷却した。水（４８０ｇ）を加え、１ＮのＮａＯＨを加えることによってｐＨをＩＴ＝０℃でｐＨ１１に調整した。沈殿物を濾過によって除去した。水層をＩＴ＝０℃で分離した。水を加え、その水層をＩＴ＝０℃で分離した。混ぜ合わせた水層をＩＴ＝０℃に冷却し、そのｐＨを１ＮのＨＣｌを加えることによってｐＨ３に調整した。沈殿物を集め、一定の重量が得られるまで３０℃／４０〜４５ミリバールで乾燥させた。４８．９ｇ（９３％）の６−アセトアミド−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸Ｂ３が得られた。

【実施例9】

【0310】

５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン（５）

【0311】

【化54】

反応器に１１１．７ｇの４，４’−（６−クロロピリミジン−２，４−ジイル）ジモルホリン３、１０８．５ｇのＫ₂ＣＯ₃および４．５４ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を２０℃で仕込んだ。１２５ｍｌの水および５００ｍｌの１，２−ジメトキシエタンを加えた。その白い懸濁液を３０分以内で９０℃まで加温した。４５０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の１００ｇの６−アセトアミド−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸Ｂ３の溶液を４．５時間以内で絶え間なく加えた。漏斗を５０ｍｌの１，２−ジメトキシエタンで洗浄した。反応混合物を３０分以内で７０℃に冷却した。１０００ｍｌの水を加えた。１０００ｍｌの溶媒を蒸留（７０℃、４００ミリバール〜２６０ミリバール）によって除去した。１０００ｍｌの水を加えた。１０００ｍｌの溶媒を蒸留（７０℃、４００ミリバール〜２６０ミリバール）によって除去した。その反応混合物を３０分以内で２０℃に冷却した。沈殿物を濾過によって集め、３００ｍｌの水で洗浄した。反応器にその沈殿物を仕込み、１９００ｇの１ＮのＨＣｌを加えた。その反応混合物を３０分以内で７５℃に温めた。その反応混合物を７５℃で３時間撹拌した。その反応混合物を１時間以内に２０℃まで冷却し、２０℃で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって除去し、２００ｍｌの水で洗浄した。反応器にその濾液を仕込み、全てを１００ｍｌの水ですすいだ。ｐＨはｐＨ１１．９に調整した。１８００ｍｌの酢酸イソプロピルを加え、その混合物を撹拌した。相分離させて有機層を集めた。溶媒を、容積が７２５ｍｌに減少するまで除去した（７０℃、２８０ミリバール）。１８００ｍｌの酢酸イソプロピルを加え、その混合物を撹拌した。相分離させて有機層を集めた。溶媒を、容積が７２５ｍｌに減少するまで除去した（７０℃、２８０ミリバール）。その反応混合物を３０分以内で２０℃まで冷却し、週末を超えて保存した。その反応混合物は、ＨＹＯのベッドを通して濾過し２２５ｍｌの酢酸イソプロピルにより洗浄した。反応器にその濾液を仕込み、７３５．５ｇの溶液１（６１．２ｇのＮ−アセチル−システインおよび６００ｇの水、４ＮのＮａＯＨによりｐＨ７に調整されたｐＨ）を加えた。その反応混合物を１５分以内で６４℃に温めた。その反応混合物を６４℃で２時間撹拌した。その反応混合物を４５分以内で２０℃まで冷却した。相分離させて水層を除去した。１９２６．５ｍｌの１ＮのＨＣｌを加え、その混合物を１５分間撹拌した。相分離させ、水層を集めた。９４７ｍｌの１ＮのＨＣｌを加え、その混合物を１５分間撹拌した。相分離させ、水層を集めた。有機層を反応器から除去した。反応器に混ぜ合わせた水層を仕込んだ。ｐＨをｐＨ２．３に調整した。３９ｇのＳｉｌａｂｏｎｄを加えた。その反応混合物を２０分以内で６４℃に温めた。その反応混合物を６４℃で２時間撹拌した。その反応混合物を３０分以内で２０℃まで冷却した。沈殿物を濾過によって除去した。残留物を５００ｇの水で洗浄した。反応器に混ぜ合わせた濾液を仕込んだ。ｐＨを４ＮのＮａＯＨによりｐＨ５．０に調整した。その反応混合物を０℃まで冷却した。その反応混合物を６０分間撹拌した。生成物を濾過によって集め、５００ｇの冷水（約１０℃）で洗浄した。生成物を一定重量が得られるまで乾燥させ、１３６．８ｇ（８４．９％）の５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン５を生じた。

【実施例10】

【0312】

５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミンの多形形態Ａ
４０ｍｇの実施例４の５を、バイアル中の０．５ｍＬのアセトニトリル中２５±０．１℃で２４時間の平衡化時間（一定の撹拌を伴う）の間平衡させる。得られる固体を濾過によって集め、残留する過剰の溶媒を除去するために空気乾燥させ、その後Ｘ線粉末回折によって分析し、式Ａの化合物の無水の多形形態Ａを生じさせる。

【実施例11】

【0313】

５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン一塩酸塩の多形形態Ｂ
４０ｍｇの実施例６の５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン一水和物一塩酸塩を、バイアル中の０．５ｍＬのエタノール中２５±０．１℃で３週間の平衡化時間（一定の撹拌を伴う）の間平衡させる。得られる固体を濾過によって集め、残留する過剰の溶媒を除去するために空気乾燥させ、その後Ｘ線粉末回折によって分析し、式Ａの化合物の一塩酸塩の無水の多形形態Ｂを生じさせる。

【実施例12】

【0314】

５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン一塩酸塩の多形形態Ｓ_A
４０ｍｇの実施例６の５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン一水和物一塩酸塩を、バイアル中の０．５ｍＬのアセトニトリル中２５±０．１℃で３日間の平衡化時間（一定の撹拌を伴う）の間平衡させる。得られる固体を濾過によって集め、残留する過剰の溶媒を除去するために空気乾燥させ、その後Ｘ線粉末回折によって分析して、式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ｓ_Aを生じさせる。

【実施例13】

【0315】

５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン一塩酸塩の多形形態Ｓ_B
４０ｍｇの実施例６の５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン一水和物一塩酸塩を、バイアル中の０．４ｍＬのメタノール中２５±０．１℃で２４時間の平衡化時間（一定の撹拌を伴う）の間平衡させる。その溶液を室温で窒素流により乾燥するまで蒸発させる。得られる固体を完全に乾燥する前に集め、Ｘ線粉末回折によって分析し、式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ｓ_Bを生じさせる。

【実施例14】

【0316】

５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン一塩酸塩の多形形態Ｓ_C
４０ｍｇの実施例６の５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン一水和物一塩酸塩を、バイアル中の０．５ｍＬの酢酸イソプロピル中２５±０．１℃で２４時間の平衡化時間（一定の撹拌を伴う）の間平衡させる。得られる固体を濾過によって集め、残留する過剰の溶媒を除去するために空気乾燥させ、その後Ｘ線粉末回折によって分析して、式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ｓ_Cを生じさせる。

【実施例15】

【0317】

５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン一塩酸塩の多形形態Ｓ_D
４０ｍｇの実施例５の６を、バイアル中のエタノールと水を１：１の比率で有する溶液またはアセトニトリルと水を１：１の比率で有する溶液中で、２５±０．１℃で２４時間の平衡化時間（一定の撹拌を伴う）の間撹拌する。得られる固体を濾過によって集め、式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ｓ_Dを生じさせる。

【実施例16】

【0318】

５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン一塩酸塩の多形形態Ｓ_E
４０ｍｇの実施例５の６を、バイアル中のアセトンと水を１：１の比率で有する溶液中で、２５±０．１℃で２４時間の平衡化時間（一定の撹拌を伴う）の間撹拌する。得られる固体を濾過によって集め、式Ａの化合物の一塩酸塩の多形形態Ｓ_Eを生じさせる。

【0319】

【表3】

【0320】

【表4】

【0321】

【表5】

【0322】

【表6】

【0323】

【表7】

【0324】

【表8】

【0325】

【表9】

【0326】

【表10】

【0327】

【表11】

【0328】

【表12】

本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
式５、

【化55】

［式中、
Ｗは、ＣＲ_wまたはＮであり、Ｒ_wは、（１）水素、（２）シアノ、（３）ハロゲン、（４）メチル、（５）トリフルオロメチル、（６）スルホンアミドからなる群から選択され、
Ｒ¹は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ_1a、（１３）−ＣＯ₂Ｒ_1a、（１４）−ＣＯＮＲ_1aＲ_1b、（１５）−ＮＲ_1aＲ_1b（１７）−ＮＲ_1aＳＯ₂Ｒ_1b、（１８）−ＯＣＯＲ_1a、（１９）−ＯＲ_1a、（２１）−ＳＯＲ_1aからなる群から選択され、Ｒ_1a、およびＲ_1bは、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ²は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）ヒドロキシ、（６）アミノ、（７）置換および非置換アルキル、（８）−ＣＯＲ_2a、および（９）−ＮＲ_2aＣＯＲ_2bからなる群から選択され、Ｒ_2a、およびＲ_2bは、（ａ）水素、および（ｂ）置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ³は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ_3a、（１３）−ＮＲ_3aＲ_3b、（１４）−ＮＲ_3aＣＯＲ_3b、（１５）−ＮＲ_3aＳＯ₂Ｒ_3b、（１６）−ＯＲ_3a、（１７）−ＳＲ_3a、（１８）−ＳＯＲ_3a、（１９）−ＳＯ₂Ｒ_3aからなる群から選択され、Ｒ_3a、およびＲ_3bは、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ⁴は、（１）水素、および（２）ハロゲンからなる群から選択される］
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体またはそれらの塩を製造するためのプロセスであって、
式４

【化56】

（式中、Ｙ₂Ｂ−は、非環式ボロン酸、非環式ボロン酸エステルまたは環状ボロン酸エステルを表し、Ｒ¹およびＲ²は、式５に対して定義されている通りである）
の化合物を、
式４ａ

【化57】

（式中、Ｈａｌは、ハロゲンを表し、Ｗ、Ｒ³およびＲ⁴は、式５の化合物に対して定義されている通りである）
の化合物と鈴木条件の下で反応させて、式５の化合物を得るステップを含み、
場合によってその後塩形成反応が続く、プロセス。
［２］
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｒ¹が、Ｎ−モルホリニルを表し、
Ｒ²が、水素を表し、
Ｒ³が、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ⁴が、水素を表す、
上記［１］に記載のプロセス。
［３］
Ｙ₂Ｂ−が、環状ボロン酸エステル４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルを表す、上記［１］に記載のプロセス。
［４］
鈴木条件が、Ｐｄ触媒、特にＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ₂の存在を伴う、上記［１］から［３］のいずれかに記載のプロセス。
［５］
式４

【化58】

（式中、Ｙ₂Ｂ、Ｒ¹およびＲ²は、上記［１］で定義されている通りである）
の化合物を製造するためのプロセスであって、式３

【化59】

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、上記［１］で定義されている通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン、特にクロロを表す）
の化合物を、式
Ｙ₂Ｂ−Ｘ ６
（式中、Ｙ₂Ｂは、上記［１］で定義されている通りであり、Ｘは、水素、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシまたはＹ₂Ｂ、好ましくはＹ₂Ｂを表す）
のボロン酸エステルまたはその誘導体と、
場合によってＰｄ₂（ｄｂａ）₃／ＰＣｙ₃等の触媒の存在下で、場合によって希釈剤の存在下で、場合によって反応助剤の存在下で反応させて、式４の化合物を得るステップを含む、プロセス。
［６］
式４

【化60】

（式中、
Ｒ¹は、Ｎ−モルホリニルを表し、
Ｒ²は、水素を表し、
Ｙ₂Ｂは、環状ボロン酸エステル、特に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルを表す）
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩。
［７］
結晶形態の、式Ａ

【化61】

の化合物、または式Ａの化合物の水和物もしくは溶媒和物、または式Ａの化合物の塩、または式Ａの化合物の塩の水和物もしくは溶媒和物。
［８］
多形形態Ｈ_Aである上記［７］に記載の化合物Ａの半水和物であって、前記半水和物が、Ｘ線回折で１９．２＋／−０．３°および１８．７＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、半水和物。
［９］
多形形態Ａ無水物である上記［７］に記載の化合物Ａの結晶形態であって、前記化合物Ａの結晶形態が、Ｘ線回折で１４．８＋／−０．３°および１０．２＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、結晶形態。
［１０］
多形形態Ｈａである上記［７］に記載の化合物Ａの一塩酸塩の一水和物であって、前記一水和物が、Ｘ線回折で９．３°＋／−０．３°および１５．８＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、一水和物。
［１１］
多形形態Ａである上記［７］に記載の化合物Ａの一塩酸塩。
［１２］
Ｘ線回折で９．９°＋／−０．３°および２０．０°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、上記［１１］に記載の化合物Ａの一塩酸塩。
［１３］
多形形態Ｂである上記［７］に記載の化合物Ａの一塩酸塩。
［１４］
Ｘ線回折で１８．７°＋／−０．３°および２１．８°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す、上記［１３］に記載の化合物Ａの一塩酸塩。
［１５］
多形形態Ｓ_A、多形形態Ｓ_B、多形形態Ｓ_C、多形形態Ｓ_D、または多形形態Ｓ_Eである上記［７］に記載の化合物Ａの一塩酸塩の溶媒和物。
［１６］
溶媒和物が、Ｘ線回折で１６．６°＋／−０．３°および２８．４°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態Ｓ_Aの形態である、上記［１５］に記載の溶媒和物。
［１７］
溶媒和物が、Ｘ線回折で１９．８°＋／−０．３°および１７．５°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態Ｓ_Bの形態である、上記［１５］に記載の溶媒和物。
［１８］
溶媒和物が、Ｘ線回折で９．９°＋／−０．３°および２０．０°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態Ｓ_Cの形態である、上記［１５］に記載の溶媒和物。
［１９］
溶媒和物が、Ｘ線回折で９．９°＋／−０．３°および２３．５°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態Ｓ_Dの形態である、上記［１５］に記載の溶媒和物。
［２０］
溶媒和物が、Ｘ線回折で４．３°＋／−０．３°および１７．６°＋／−０．３°の回折角２θにおいてピークを示す多形形態Ｓ_Eの形態である、上記［１５］に記載の溶媒和物。
［２１］
本質的に純粋な形態で存在する上記［７］から［２０］のいずれか一項に記載の固体形態の化合物Ａ、または化合物Ａの水和物もしくは溶媒和物、または化合物Ａの塩、または化合物Ａの塩の水和物もしくは溶媒和物。
［２２］
上記［７］から［２０］のいずれか一項に記載の固体形態の化合物Ａ、その水和物または溶媒和物、その塩およびその塩の水和物または溶媒和物、ならびに場合によって少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む、医薬品組成物。
［２３］
良性腫瘍または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌（gastrointestinal cancer）、特に、結腸癌または結腸直腸腺腫または頸部および頭部腫瘍、表皮過剰増殖（epidermal hyperproliferation）、乾癬、前立腺肥大、新形成、上皮形質の新形成、リンパ腫、乳癌または白血病から選択される増殖性疾患、他の疾患としては、カウデン症候群、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｄｏｓ病およびバナヤン−ゾナナ（Bannayan-Zonana）症候群、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患が挙げられる疾患の処置のための薬剤の調製のための、上記［７］から［２０］のいずれか一項に記載の結晶形態の化合物Ａ、その水和物、その塩およびその塩の水和物または溶媒和物の使用。
［２４］
式５、

【化62】

［式中、
Ｗは、ＣＲ_wまたはＮであり、Ｒ_wは、（１）水素、（２）シアノ、（３）ハロゲン、（４）メチル、（５）トリフルオロメチル、および（６）スルホンアミドからなる群から選択され、
Ｒ¹は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ_1a、（１３）−ＣＯ₂Ｒ_1a、（１４）−ＣＯＮＲ_1aＲ_1b、（１５）−ＮＲ_1aＲ_1b（１７）−ＮＲ_1aＳＯ₂Ｒ_1b、（１８）−ＯＣＯＲ_1a、（１９）−ＯＲ_1a、（２１）−ＳＯＲ_1aからなる群から選択され、Ｒ_1a、およびＲ_1bは、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ²は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）ヒドロキシ、（６）アミノ、（７）置換および非置換アルキル、（８）−ＣＯＲ_2a、および（９）−ＮＲ_2aＣＯＲ_2bからなる群から選択され、Ｒ_2a、およびＲ_2bは、（ａ）水素、および（ｂ）置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ³は、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ_3a、（１３）−ＮＲ_3aＲ_3b、（１４）−ＮＲ_3aＣＯＲ_3b、（１５）−ＮＲ_3aＳＯ₂Ｒ_3b、（１６）−ＯＲ_3a、（１７）−ＳＲ_3a、（１８）−ＳＯＲ_3a、（１９）−ＳＯ₂Ｒ_3aからなる群から選択され、Ｒ_3a、およびＲ_3bは、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ⁴は、（１）水素、および（２）ハロゲンからなる群から選択される］
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体またはそれらの塩を製造するためのプロセスであって、
式３

【化63】

（式中、Ｈａｌは、ハロゲンを表し、Ｒ¹およびＲ²は、式５の化合物に対して定義されている通りである）
の化合物を、
式Ｂ３

【化64】

（式中、−ＢＹ₂は、ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、環状ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸塩を表し、Ｗ、Ｒ³およびＲ⁴は、式５の化合物に対して定義されている通りであり、
式中、Ｒ⁵は、（１）水素、（２）置換もしくは非置換アルキル、（３）置換もしくは非置換アルキルオキシ、（４）置換もしくは非置換アリール、（５）置換もしくは非置換アリールオキシ、（６）置換もしくは非置換アリールアルキルオキシからなる群から選択される）
の化合物と鈴木条件の下で反応させ、その後Ｒ⁵Ｃ（Ｏ）−部分の除去が続いて、式５の化合物を得るステップを含み、
場合によってその後塩形成反応が続く、プロセス。
［２５］
Ｂ３が、式Ｂ１

【化65】

の化合物を、式Ｂ２

【化66】

の化合物が生成されるように、酸無水物（Ｒ⁵Ｃ＝Ｏ）₂Ｏと反応させ、
式Ｂ２の化合物を第一の溶媒、第一の塩基および場合によってアルコール添加剤を含む反応混合物と反応させ、得られた混合物を第二の溶媒および第二の塩基と反応させ、そのようにして形成された混合物をホウ酸誘導体と反応させ、場合によってそのようにして形成された混合物を第三の溶媒および第三の塩基と、続いてホウ酸誘導体と反応させ、場合によってそのようにして形成された混合物を水および酸と反応させ、その結果、式Ｂ３

【化67】

の化合物が生成されることによって調製される、上記［２４］に記載のプロセス。
［２６］
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｒ¹が、Ｎ−モルホリニルを表し、
Ｒ²が、水素を表し、
Ｒ³が、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ⁴が、水素を表し、
Ｒ⁵が、メチルを表す、
上記［２４］に記載のプロセス。
［２７］
−ＢＹ₂が、ボロン酸を表す、上記［２５］または上記［２６］に記載のプロセス。
［２８］
鈴木条件が、Ｐｄ触媒の存在を伴う、上記［２４］から［２７］のいずれか一項に記載のプロセス。
［２９］
Ｐｄ触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄である、上記［２８］に記載のプロセス。
［３０］
式Ｂ３

【化68】

（式中、Ｗ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＢＹ₂は、上記［２４］において定義されている通りである）
の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩。
［３１］
Ｗが、ＣＨを表し、
Ｒ³が、トリフルオロメチルを表し、
Ｒ⁴が、水素を表し、
Ｒ⁵が、メチルを表し、
ＢＹ₂が、ボロン酸を表す、
上記［３０］に記載の化合物。
［３２］
式５

【化69】

の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、またはそれらの塩を製造するためのプロセスであって、次のステップ：
ステップＡ：式Ｂ１

【化70】

の化合物を、溶媒および酸無水物（Ｒ⁵Ｃ＝Ｏ）₂Ｏを含む反応混合物と接触させ、その結果、式Ｂ２

【化71】

の化合物が生成されるステップ、
ステップＢ：ｉ）式Ｂ２の化合物を、第一の溶媒、第一の塩基および場合によってアルコール添加剤を含む反応混合物と接触させるステップ、ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物を第二の溶媒および第二の塩基と接触させるステップ、ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の混合物をホウ酸誘導体と接触させるステップ、ｉｖ）場合によってステップ（ｉｉｉ）の混合物を第三の溶媒および第三の塩基と接触させ、次いで得られた混合物をホウ酸誘導体と接触させるステップ、ならびにｖ）場合によってステップ（ｉｉｉ）またはステップ（ｉｖ）の混合物を水および酸と接触させ、その結果、式Ｂ３

【化72】

の化合物が生成されるステップ、
ステップＣ：式Ｂ３の化合物を、溶媒、塩基、触媒、および式３

【化73】

の化合物を含む反応混合物と接触させ、その結果、Ｂ５

【化74】

の化合物が生成されるステップ、
ステップＤ：式Ｂ５の化合物を、溶媒ならびに酸、塩基および金属触媒から選択されるＲ⁵Ｃ（＝Ｏ）−部分の除去のための試薬を含む反応混合物と接触させ、その結果、式５の化合物が生成されるステップ
のうちの１つまたは複数を含み、
場合によって、その後塩形成反応が続き、
上式中、
Ｗが、ＣＲ_wまたはＮであり、Ｒ_wが、（１）水素、（２）シアノ、（３）ハロゲン、（４）メチル、（５）トリフルオロメチル、および（６）スルホンアミドからなる群から選択され、
Ｒ¹が、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ_1a、（１３）−ＣＯ₂Ｒ_1a、（１４）−ＣＯＮＲ_1aＲ_1b、（１５）−ＮＲ_1aＲ_1b（１７）−ＮＲ_1aＳＯ₂Ｒ_1b、（１８）−ＯＣＯＲ_1a、（１９）−ＯＲ_1a、（２１）−ＳＯＲ_1aからなる群から選択され、Ｒ_1a、およびＲ_1bが、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ²が、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）ヒドロキシ、（６）アミノ、（７）置換および非置換アルキル、（８）−ＣＯＲ_2a、および（９）−ＮＲ_2aＣＯＲ_2bからなる群から選択され、Ｒ_2a、およびＲ_2bが、（ａ）水素、および（ｂ）置換または非置換アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ³が、（１）水素、（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）ハロゲン、（５）置換および非置換アルキル、（６）置換および非置換アルケニル、（７）置換および非置換アルキニル、（８）置換および非置換アリール、（９）置換および非置換ヘテロアリール、（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、（１１）置換および非置換シクロアルキル、（１２）−ＣＯＲ_3a、（１３）−ＮＲ_3aＲ_3b、（１４）−ＮＲ_3aＣＯＲ_3b、（１５）−ＮＲ_3aＳＯ₂Ｒ_3b、（１６）−ＯＲ_3a、（１７）−ＳＲ_3a、（１８）−ＳＯＲ_3a、（１９）−ＳＯ₂Ｒ_3aからなる群から選択され、Ｒ_3a、およびＲ_3bが、（ａ）水素、（ｂ）置換または非置換アルキル、（ｃ）置換および非置換アリール、（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、（ｅ）置換および非置換ヘテロシクリル、および（ｆ）置換および非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ⁴が、（１）水素、および（２）ハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ⁵が、（１）水素、（２）置換もしくは非置換アルキル、（３）置換もしくは非置換アルキルオキシ、（４）置換もしくは非置換アリール、（５）置換もしくは非置換アリールオキシ、（６）置換もしくは非置換アリールアルキルオキシからなる群から選択され、
ＢＹ₂が、ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、環状ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸塩を表し、
Ｈａｌが、ハロゲンを表す、プロセス。
［３３］
ステップＡおよびＢの溶媒が、独立して、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、極性非プロトン性溶媒、エステル溶媒およびエーテル性溶媒から選択される１つまたは複数の溶媒を含む、上記［３２］に記載のプロセス。
［３４］
ステップＡの溶媒が、酢酸エチルおよびヘプタンから選択される１つまたは複数の溶媒を含む、上記［３３］に記載のプロセス。
［３５］
Ｒ₅がメチルである、上記［３２］に記載のプロセス。
［３６］
ステップＢの第一、第二および第三の溶媒が、存在する場合、独立して、ＴＨＦおよびヘキサンから選択される１つまたは複数の溶媒を含む、上記［３３］に記載のプロセス。
［３７］
ステップＢの第一の塩基が、リチウムアミド、リチウムジアルキルアミド、リチウムアルコキシドおよびブチルリチウムの異性体から選択される１つまたは複数の塩基を含む、上記［３２］に記載のプロセス。
［３８］
ステップＢの第二および第三の塩基が、独立して、ブチルリチウムの異性体およびグリニャール試薬から選択される、上記［３２］に記載のプロセス。
［３９］
ステップＢの第一の塩基が、リチウムアミドである、上記［３７］に記載のプロセス。
［４０］
ステップＢの第二のおよび第三の塩基が、ｎ−ブチルリチウムである、上記［３８］に記載のプロセス。
［４１］
ステップＢのホウ酸誘導体がホウ酸トリイソプロピルである、上記［３２］に記載のプロセス。
［４２］
ステップＣおよびＤの溶媒が、独立して、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、ハロゲン化溶媒、極性非プロトン性溶媒、エステル溶媒、エーテル性溶媒および水から選択される１つまたは複数の溶媒を含む、上記［３２］に記載のプロセス。
［４３］
ステップＣの溶媒が、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−メチル−テトラヒドロフランおよび水から選択される１つまたは複数の溶媒を含む、上記［４２］に記載のプロセス。
［４４］
ステップＣの塩基が、アセテート、ホスフェートおよびカーボネートから選択される、上記［３２］に記載のプロセス。
［４５］
ステップＣの塩基が、炭酸カリウムである、上記［４４］に記載のプロセス。
［４６］
ステップＣの触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドから選択される、上記［３２］に記載のプロセス。
［４７］
ステップＤにおけるＲ⁵Ｃ（＝Ｏ）−部分の除去のための試薬が塩酸である、上記［３２］に記載のプロセス。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】