特許 6000277 ２−（アルコキシまたはアルコキシカルボニル）−４−メチル−６−（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１エニル）ヘキサ−２−エン酸化合物、その調製およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6000277

(24)【登録日】2016年9月9日

(45)【発行日】2016年9月28日

(54)【発明の名称】２−（アルコキシまたはアルコキシカルボニル）−４−メチル−６−（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１エニル）ヘキサ−２−エン酸化合物、その調製およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07C 403/20 20060101AFI20160915BHJP

   C07D 307/77 20060101ALI20160915BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20160915BHJP

【ＦＩ】

   C07C403/20

   C07D307/77CSP

   !C07B61/00 300

【請求項の数】14

【全頁数】18

(21)【出願番号】特願2013-545349(P2013-545349)

(86)(22)【出願日】2011年12月21日

(65)【公表番号】特表2014-502964(P2014-502964A)

(43)【公表日】2014年2月6日

(86)【国際出願番号】EP2011073550

(87)【国際公開番号】WO2012085056

(87)【国際公開日】20120628

【審査請求日】2014年12月22日

(31)【優先権主張番号】1021584.6

(32)【優先日】2010年12月21日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】501105842

【氏名又は名称】ジボダン エス エー

(74)【代理人】

【識別番号】100102842

【弁理士】

【氏名又は名称】葛和 清司

(74)【代理人】

【識別番号】100135943

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 規樹

(72)【発明者】

【氏名】シュレーダー，フリッテョフ

(72)【発明者】

【氏名】ミューラー，ウルス

(72)【発明者】

【氏名】オェティカ，ユルグ，ダニエル

【審査官】 井上 典之

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５２７５４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０５−２５５２２６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５０８１９３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 欧州特許出願公開第００５５０８８９（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 特開昭６０−２３９４８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５９−０８２３８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 旧東ドイツ国経済特許第０１３５３５（ＤＤ，Ａ１）

【文献】 特開昭６０−０８１１６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 LUCIUS，G.，"Cyclization of homologous sesquiterpene acids. I. Synthesis andcyclization of monocyclofarnesylic acids and their methyl esters"，ANGEWANDTE CHEMIE，１９５６年，VOL.68，P.247

【文献】 日本化学会編，『実験化学講座18 有機化学の反応II(中)』，丸善株式会社，１９５８年 ７月２５日，PP.197〜207，247〜254

【文献】 KEMME，Susanne T.，ET AL.，"Combined Transition-Metal- and Organocatalysis: An Atom Economic C3 Homologation of Alkenes to Carbonyl and Carboxylic Compounds"，CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL，２０１０年，VOL.16，NO.11，PP.3423-3433

【文献】 KAWANOBE，Tsuneo，ET AL.，"New Syntheses of (±)-Ambrox, (±)-Ambra Oxide, and Their Stereoisomers"，AGRICULTURAL AND BIOLOGICAL CHEMISTRY，１９８６年，VOL.50，NO.6，PP.1475-1480

【文献】 SAITO，Akira，ET AL.，"Synthesis of (±)-norambreinolide by cyclization oftrans-β-monocyclohomofarnesic acid"，CHEMISTRY LETTERS，１９８１年，NO.6，PP.757-760

【文献】 SAITO，Akira，ET AL.，"Cyclization mechanism of trans-β-monocyclohomofarnesic acid and related compounds"，CHEMISTRY LETTERS，１９８３年，NO.5，PP.729-732

【文献】 MARTIN，C. J.，ET AL.，"The Preparation of 2-Heptenal and 2-Nonenal"，JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，１９４８年，VOL.70，PP.2601-2602

【文献】 GALAT，Alexander，"A Synthesis of α,β-Unsaturated Esters"，JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，１９４６年，VOL.68，PP.376-377

【文献】 ALLEN，C. F. H.，ET AL.，"SORBIC ACID"，ORGANIC SYNTHESES，１９４４年，VOL.24，PP.92-94

【文献】 JACOBSON，Martin，"The Synthesis of a Geometrical Isomer of Pellitorine"，JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，１９５０年，VOl.72，PP.1489-1492

【文献】 KOLSAKER，Per，ET AL.，"On the Reaction of the Half Ester of 2-Methylpropylidene Malonic Acid with N-Bromosuccinimide. Preparation of Ethyl Methyl(E)-2-Bromo-2-methylpropylidenemalonate"，ACTA CHEMICA SCANDINAVICA, SERIES B: ORGANIC CHEMISTRY AND BIOCHEMISTRY，１９８１年，VOL.B35，NO.10，PP.701-705

【文献】 KEMME，Susanne T.，ET AL.，"Practical Synthesis of (E)-α,β-Unsaturated Carboxylic Acids Using a One-Pot Hydroformylation/Decarboxylative Knoevenagel Reaction Sequence"，ADVANCED SYNTHESIS & CATALYSIS，２００８年，VOL.350，NO.7+8，PP.989-994

【文献】 KOCHETKOV，N. K.，ET AL.，"A new reaction of α-pyrones. Synthesis of vinylogs of esters ofα-oxo acids"，ZHURNAL OBSHCHEI KHIMII，１９５８年，VOL.28，PP.3020-3023

【文献】 SNOWDEN，Roger L.，ET AL.，"103. Internal Nucleophilic Termination in Acid-Mediated Polyene Cyclizations: Synthetic Access to Methyl Homologs of (±)-Ambrox and Its Diastereoisomers"，HELVETICA CHIMICA ACTA，１９９３年，VOL.76，NO.4，PP.1608-1618

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式１

【化1】

式中、
Ｒは水素、アルキルまたはアリールである、で表される化合物。

【請求項2】

Ｒが、水素、メチルまたはエチルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

有機触媒または有機触媒混合物の存在下、溶媒または溶媒系において、
式５

【化2】

で表されるアルデヒドをマロン酸と縮合する工程を含む、請求項１に記載の式１で表される化合物の調製方法。

【請求項4】

有機触媒が、カルボン酸およびポリカルボン酸のアンモニウム塩ならびにアンモニア、第一級アミン、第二級アミン、ポリアミン、アミノ酸およびペプチドからなる群から選択されるアミン成分からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

溶媒または溶媒系が、水と共沸混合物を形成し、これが蒸留によって反応混合物から継続して除去される、請求項３または４に記載の方法。

【請求項6】

縮合反応が、約６０〜９５℃で行われる、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

溶媒が、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールから選択される、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

請求項１に記載の式１で表される化合物の脱炭酸の工程を含む、式４

【化3】

式中Ｒはアルキルまたはアリールである、で表されるエステルの調製方法。

【請求項9】

脱炭酸が、極性非プロトン溶媒中、７５〜８５℃で行われる、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

請求項１に記載の式１で表される化合物が、流動条件下、５０〜３５０℃で熱的に脱炭酸される、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

式ＭＸ_ｎで表される無機塩または有機カチオン／ハロゲン化物アニオンペアの存在下、５０〜２５０℃の温度で、および極性非プロトン性溶媒中で、請求項１に記載の式１で表される化合物を脱炭酸する工程を含む、式６

【化4】

式中Ｒは水素である、で表される酸の調製方法であって、ここでＸはハロゲン化物であり、およびｎは１〜３の整数であり、およびＭＸ_ｎが無機塩である場合、ＭはＩ、ＩＩまたはＩＩＩ族の金属であり、あるいはＭＸ_ｎが有機カチオン／ハロゲン化物アニオンペアである場合、Ｍはピリジニウム、ピペリジニウム、ピロリジニウム、イミダゾリウム、アンモニウム、ホスホニウムおよびスルホニウムからなる群から選択される、前記方法。

【請求項12】

金属塩が、ＬｉＣｌおよび／またはＭｇＣｌ_２であり、および溶媒がＮＭＰである、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

化合物２の調製方法であって、請求項１に記載の式１で表される化合物を、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法によって式４で表されるエステルまたは酸６へ脱炭酸する工程、およびその後エステル４を環化して式７で表される二環式エステルを生成するか、または酸６を環化してSclareolide８を生成する工程、および二環式エステル７またはSclareolide８のシーケンスを還元／環化して化合物２を得る工程を含む、前記方法。

【化5】

【請求項14】

式６

【化6】

で表される酸を８３／１７以上のＥ／Ｚ比で含む、異性体混合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、有機化合物、それらの調製およびフレグランス成分の合成における中間体としての使用に関する。

【背景技術】

【0002】

新しいおよび刺激的なフレグランスアコードの創出において、調香師によって使用されている多くのフレグランス成分は、商品的成分であり、すなわち、それらは、非独占的であって、価格と品質が異なり得る種々の成分であり、および多くの異なるサプライヤから入手できる。調香師による、かかる成分の特別な種類の取込みは、コストの考慮ならびに性能に基づき得る。

【0003】

例えばAmbrofix（登録商標）(Givaudan), Ambroxan（登録商標）(Kao)、Cetalox（登録商標）およびFixambrene（登録商標）(ともにFirmenich)で市販されている、特定の異性体または異性体混合物からの３ａ，６，６，９ａ−テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン２は、かかる商品的フレグランス成分の例である。

【化1】

【0004】

新規の重要な中間体、ならびに重要なフレグランス成分を高純度、良好な収率および費用対効果の高い方法で生成することを可能にする新規な合成法を提供する必要性がある。

【0005】

本発明は、第一の側面において、式１

【化2】

式中、
Ｒは水素、アルキル、置換されたアルキル、アリールまたは置換されたアリールであり、特にＲは水素、メチルまたはエチルである、で表される化合物を提供する。
化合物１の側鎖における二重結合は、α，β−位（共役）、またはβ，γ−位（非共役）であり得る。

【0006】

出願人は、化合物１が、３ａ，６，６，９ａ−テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１−ｂ］フラン２などのフレグランス成分、その特定の異性体または異性体混合物が例えばAmbrofix（登録商標）(Givaudan), Ambroxan（登録商標）(Kao)、Cetalox（登録商標）およびFixambrene（登録商標）(ともにFirmenich)で市販されている、の有用な合成中間体であることを見出した。

【化3】

【0007】

化合物２の合成は、当業者に周知である。共役マロナート３（Ｒ＝アルキル）のＥ立体配置β，γ−不飽和エステル４への変換がWO2007096791(Firmenich)に記載されている。その中で、前記変換は、化学量論量の有機酸中で、式ＭＸ_ｎ（ＭはＩ、ＩＩおよびＩＩＩ族の金属であり、およびＸは酸ＨＸのアニオンである）で表される塩によって、以下のスキームに示すとおり触媒されるとクレームされている。エステル４は大事なフレグランス化合物２の合成における重要な中間体である。

【化4】

【0008】

しかしながら、α,β−不飽和マロン酸、そのうち式１で表される化合物は例である、は一般的に不安定であり、対応するα,β−不飽和マロナート３よりも、例えば、調製、蒸留中および／または水性ワークアップ条件下、取り扱いが難しいと考えられ、これはそれらの調製ならびにさらなる有用な化合物への変換を煩雑にし得る。これは、アルデヒド５（構造について以下を参照）とマロン酸との縮合が、低いＥ／Ｚ（１：１）およびα,β／β，γ比での酸６（構造について以下を参照）を生成するにすぎないという理由で説明し得る(G.Lucius, Angew. Chem. 68, 247, 1956 または R. L. Snowdon, Siegfried Symposium, Universitat Zurich, 2006)。

【0009】

この分野における進歩が最近Breit et al.によって報告された(Chem. Eur. J. 16, 3423, 2010)。しかしながら、彼の方法により生成された不飽和マロン酸は、γ−置換基がなく、これは、脱炭酸後に、β，γ−不飽和の場合に（大きく異なるα,β／β，γ選択比とは別に）Ｅ／Ｚ異性体を与える。さらに、このいわゆる「脱炭酸Knoevenagel反応」は、化学量論量の窒素含有塩基を必要とする（特に不飽和酸を扱う場合）。これは、多量の（しばしば高価な）Ｎ含有塩基（例えばピリジン、ＤＭＡＰ、ルチジンまたはＤＢＵ）を廃水から回収する必要があるので、大規模ではプロセスを不経済にする。

【0010】

よって、化合物１が貴重なフレグランス成分の調製のための有用な中間体であること、およびそれを経済的に調製できることを見出したことは驚くべきことである。
したがって、本発明はその別の側面において、式１で表される化合物の脱炭酸によるエステル４または酸６の調製における、式１で表される化合物の使用を提供する。

【0011】

化合物１から出発して、エステル４を調製することができ、これは良好なβ，γ／α,βおよびＥ／Ｚ比、例えば約８０：２０以上を示し、上述したマロナート３のエステル４へのＥ−選択性変換に使用される試薬系を用いる。良好なβ，γ／α,βおよびＥ／Ｚ比は、化合物１中の遊離カルボン酸基に起因している可能性があり、これはＷＯ2007096791において必要とされるエステル交換反応工程を必要としないため、反応全体を達成するのを容易にする。

【0012】

本発明の特別な態様において、化合物１の脱炭酸は、本発明の目的に応じて、約０〜１３０度であり得る周囲温度、例えば２５℃で行う。反応は溶媒中で、または溶媒のない系で行ってもよい。溶媒を用いる場合は、極性非プロトン溶媒、例えばＤＭＦ、Ｎ−アルキル−ピロリジノンまたはジアルキルスルホキシド、特にＤＭＳＯが好ましい。反応は、立体特異的におよびＥ／Ｚ比の低下なしに進行し得る。

【0013】

この脱炭酸反応の例は以下の反応スキームにおいて示され、ここで化合物１ａは、ＤＭＳＯ中、周囲温度で脱炭酸され、対応するメチルエステル４ａを与える。該エステル４ａは、このように立体特異的におよびＥ／Ｚ７２：２８比の低下なしに調製し得る。

【化5】

【0014】

式１で表される化合物の脱炭酸の別の特別な態様において、反応は熱的に、例えば５０〜３５０℃、流動条件下、例えばガスクロマトグラフィー（ＧＣ）カラム上で進行する。ＧＣは気体流を使用するが、他の流動条件、例えばコイル反応器において、溶媒中に溶解してまたは溶媒なしで式１で表される化合物の連続脱炭酸が可能と考えられる。適切なフロー反応器は、流動および分析技術に熟練した化学者に知られている（例えば、Ley, S. V.; Baxendale, I. R. “New Tools for Molecule Makers: Emerging Technologies”, Proceedings of the Symposium “System Chemistry”, Bozen, Italy, Mai 26-30, 2008, Beilstein Institute参照)、これは参照により本明細書に組み込まれる。

【0015】

流動条件下でのこの反応の特別な例は、以下の反応スキームで示され、ここで化合物１ｂ（ＺまたはＥ／Ｚ１：１）は式４ａで表されるエステルに変わる。

【化6】

エステル４ａは、この方法で良好なＥ／Ｚ比、例えば８０：２０で調製することができる。

【0016】

式１で表される化合物の脱炭酸のさらにもう一つの特別な態様において、脱炭酸は、極性非プロトン性溶媒、例えばＮ−メチル−ピロリジン（ＮＭＰ）中、金属ハロゲン化物塩ＭＸ_ｎ（例えばＬｉＣｌ）の存在下で行われ、対応する脱共役された酸を高いＥ／Ｚ比で生じる。
この脱炭酸反応の特別な例は、以下の反応スキームで示され、ここで化合物１ｃは極性非プロトン性溶媒（例えばＮＭＰ）中、塩ＭＸ_ｎ（例えばＬｉＣｌ）の存在下で脱炭酸され、脱共役された酸６を高いＥ／Ｚ比（例えば８６：１４）で与える。

【化7】

【0017】

したがって、本発明はその別の側面において、β，γ−不飽和−γ，γ−２置換酸、例えば酸６、の調製を提供し、約５０〜約２００℃、より特に約７５〜約１２５℃の温度で、式１で表される縮合マロン酸、例えば化合物１ｃを塩ＭＸ_ｎと任意に極性溶媒の存在下で反応させる工程を含み、ここでＭＸ_ｎは、無機塩または有機カチオン／ハロゲン化物アニオンペアであり、Ｘはハロゲン化物であり、およびｎは１〜３の整数であり、およびＭＸ_ｎが無機塩である場合、ＭはＩ、ＩＩまたはＩＩＩ族の金属であり、あるいはＭＸ_ｎが有機カチオン／ハロゲン化物アニオンペアである場合、Ｍはピリジニウム、ピペリジニウム、ピロリジニウム、イミダゾリウム、アンモニウム、ホスホニウムおよびスルホニウムからなる群から選択される。ＭＸ_ｎはイオン性液体であることができ、かかる場合において塩と溶媒の両方として働くことができる。反応は良好な収率、および９０：１０まで、またはさらには９５：５までの良好なＥ／Ｚ選択性で進行する。

【0018】

式４で表されるエステルおよび酸６の両方が、化合物２およびその異性体への大事な中間体である。エステル４または酸６の前記側鎖二重結合が、Ｅ立体配置でβ，γ−位にある場合に、特に興味深い化合物２の異性体を達成することができる。

【0019】

式４で表されるエステルから、二環式エステル７を介し、Ａｍｂｒｏｘへ変換する３段階変換は、フレグランス化学の分野において知られており、例えばWO 2006010287を参照により本明細書に組み込む。合成経路の例は以下の反応スキームで示され、ここでＲは上文で定義したとおりである。

【化8】

【0020】

変換は一連の環化および還元工程からなり、第１の環化工程、還元工程、および最後に第２の環化工程で進行する。
第１および第２の環化工程は、参照により本明細書に組み込まれるWO2006010287に、より十分に記載されているとおり、酸の存在下で進行する。好適な環化剤の例としては、鉱酸、有機酸およびルイス酸が挙げられる。好適な鉱酸の例としては、リン酸、硫酸および過塩素酸、例えばＨ_３［Ｐ（Ｗ_３Ｏ_１Ｏ）_４］などのヘテロポリ酸、Dowex(商標)50またはAmberlyst(商標)などの酸樹脂が挙げられる。
好適なプロトン酸の例としては、例えば塩化水素、臭化水素などのハロゲン化水素酸が挙げられる。有機酸の例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、クロロスルホン酸が挙げられる。これらの指名した酸は純粋に例示的なものである。上述の酸の混合物を使用することも可能である。
好適なルイス酸の非限定的な例としては、例えばＡｌＣｌ_３、ＴｉＣｌ_４、ＳｎＣｌ_４およびＭｅＡｌＣｌ_２などの製品が挙げられる。

【0021】

環化工程は、不活性有機溶媒中で行ってもよい。好適な溶媒の選択は、当該分野の技術の範囲内で知られているが、好適な例としては、石油エーテル、例えばクロロホルム、ジクロロメタンおよびトリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、例えばジエチルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどのエーテル、エステル、例えばニトロメタン、ニトロプロパン、アセトニトリルなどの窒素含有炭化水素が挙げられる。

【0022】

還元工程ｂ）は還元剤を用いて行ってもよい。所望の変換を実行することができる任意の還元剤を使用することができ、当業者は容易に好適な還元剤を見出すことができるであろう。好適な還元剤の非限定的な例としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、Ｒｅｄ−Ａｌおよびシランなどの水素化物源である。還元は不活性溶媒中で行われ、その選択は当業者には明らかであろう。

【0023】

Ｅ−シクロホモファルネス酸６（エステル４の場合と同様）は、別の貴重なAmbrox2の前駆体である。６のSclareolide８への環化およびこの重要な中間体（８）のAmbrox2へのさらなる処理は、当業者に公知の多くの論文および特許に記載されており、また（化合物４の場合と同様）６の二重結合は、Sclareolide８および嗅覚的に興味深いAmbrox2の異性体を、良好な、例えば９０％以上の選択性で入手するために、好ましくはＥ立体配置でβ，γ−位にあるべきである。

【0024】

これらの変換は、エステル４に関連して上述したように実質的に行うか、またはEP525579、EP5500889、EP165458およびDE3240054に記載の方法に従って行うことができ、その全ての引用文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

【化9】

【0025】

化合物１は、対応する共役マロナート３の加水分解によって極めて簡単な方法で形成され得る。
式1で表される化合物の合成の例において、化合物１ａ（β，γ−位の二重結合およびＲ＝Ｍｅ）は、以下の反応スキームで示されるとおり、化合物３ａから得られ、これはブタ肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ）を用いて酵素的に加水分解される。

【化10】

【0026】

式１で表される化合物の合成の別の例において、化合物１ｂは、プロトン性溶媒、例えば水およびアルコールＲＯＨまたは両者の混合物中（ＲＯＨとしてはモノアルコール、ジオールおよびトリオールが挙げられ、Ｒは分枝状または非分枝状であってもよい任意の有機残基、例えばメチルまたはエチルである）、および塩基、例えばアルカリおよび／またはアルカリ土類またはＩＩＩ族金属の水酸化物などの存在下で、共役メチルマロナート３ａのモノ加水分解によって調製してもよい。例えば、メルドラム酸３ｂをメタノール中、ＫＯＨで処理して（以下の反応スキーム参照）、ハーフマロナート１ｂを得る：

【化11】

【0027】

式１で表される化合物の合成のさらにもう一つの例において、化合物１ｃをアルデヒド５のマロン酸との縮合により調製することができる。この変換は、触媒又は化学量論量で使用される、有機触媒またはイオン性液体またはその両方の混合物を用いて行うことができるが、触媒量が好ましい。用語、有機触媒は、当該分野において周知である。本発明による好ましい有機触媒は、アミノおよび酸官能基を含む。これらの官能基は、同一分子内、例えばプロリンおよび他のアミノ酸内など、または例えばグリシルグリシン（Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ、２−（２−アミノアセトアミド）酢酸）および他のペプチド内で共有結合することができる。

【0028】

アミン成分および酸成分は、アンモニウムカルボキシラート塩を形成するための縮合反応の前またはその間に混合することができる。これらの塩において、カルボキシラートは、例えば酢酸、マロン酸またはクエン酸などのカルボン酸またはポリカルボン酸から誘導される。アミン成分は、アンモニア、第一級、第二級アミン又はポリアミンから誘導される。第二級アミン、例えばピペリジン、ピペラジン、ピロリジンおよびモルホリンが好ましい。

【0029】

有機触媒は、例えば、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、イソプロパノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどの、水と共沸混合物を形成する溶媒または溶媒系で使用される。約７０〜９０℃の沸点を有する共沸混合物は、かかる共沸混合物を用いた縮合反応が進行し、マロン酸または縮合生成物１ｃの制御不能な脱炭酸することなく水が除去されるため好ましい。これらの条件下では、１〜１．２当量の比較的少量のマロン酸が、アルデヒド５の酸１ｃへの完全な変換に十分である。

【0030】

化合物１の合成のさらにもう一つの例において、化合物１ｃは水中、例えば１８−クラウン−６またはテトラエチルアンモニウムクロリド（ＴＥＢＡＣ）などの相間移動触媒の存在下（ＰＴＣ）、還流下で無機塩基を用いた共役マロナート３の加水分解により調製することができる。

【化12】

【0031】

出発材料３ａ、３ｂおよび５は、すべて一般に入手可能な試薬であるか、または当技術分野で周知の方法に従って、一般的に入手可能な出発物質から誘導することができる。出発物質および合成のより詳細な議論を、以下の例に示す。

【0032】

化合物１ｃはシクロホモファルネス酸６にｉｎ−ｓｉｔｕで脱炭酸することができ、分離された１ｃと同様の良好な収率およびＥ／Ｚ比を与えるため、マロン酸とアルデヒド５との縮合後に、ワークアップおよび化合物１ｃを分離する必要がないことがまた見出された。このｉｎ−ｓｉｔｕ反応の例は、以下の反応スキームに示される：

【化13】

前記プロセスは、良好な収率および純度で、再利用することができる比較的少量の安価な触媒、試薬及び溶媒を用いて、アルデヒド５からの効率的なワンポット調製を可能にするため、従前のＥ−シクロホモファルネス酸６の合成に対して大きな利点を表す。

【0033】

本発明を、以下の例を参照してさらに記載する。
例１
ジメチル２−（２−メチル−４−（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エニル）ブチリデン）マロナート３ａ：

【化14】

水を含まない条件下、テトラクロロメタン（１２０ｍｌ）中の塩化チタン（ＩＶ）（９１ｇ、０．５ｍｏｌ）を、テトラヒドロフランに０℃で、４５分以内で滴加する。混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌し、その後テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の２−メチル−４−（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エニル）ブタナール５（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）(M. Matsui et al., Agric. Biol. Chem. 50, 1475-1480, 1986)およびジメチルマロナート（３１．７ｇ、０．２４ｍｏｌ）を０℃で、１５分以内で添加し、続いてテトラヒドロフラン（２４０ｍｌ）中のピリジン（７６ｇ）を０℃で、９０分間にわたって滴加する。橙褐色の懸濁液を２５°Ｃで１８時間撹拌し、その後、氷／水上に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。合わせた有機層を水および濃ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥する。ろ過および溶媒の蒸発後、粗生成物（７５ｇ）をショートパス(short-path)蒸留し、１７０℃／０．０７ｍｂａｒで６２．５ｇの３ａを得る（収率８１％、純度＞９８％）。

【0034】

分析データ：

【化15】

【0035】

例２
２，２−ジメチル−５−（２−メチル−４−（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エニル）ブチリデン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン３ｂ：

【化16】

撹拌および窒素下、まずＬ−プロリン（０．２６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、次に２−メチル−４−（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エニル）ブタナール５（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）（M. Matsui et al., Agric. Biol. Chem. 50, 1475 - 1480, 1986)を、アセトニトリル（１００ｍｌ）中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６．６５ｇ、４５ｍｍｏｌ）に２５℃で添加する。この温度で９０時間後、溶媒を減圧下で除去する。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび２Ｍ ＨＣｌを残渣に添加する。相分離し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで水相を抽出し、水、濃ＮａＨＣＯ_３および水で合わせた有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過および減圧下で蒸発させ、１６ｇの油状残渣を得る。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル９：１）にかけ、溶媒を蒸発させ、無色の油として０．８ｇ（８％）のアルデヒド５および１２．８ｇ（８７％）の３ｂが得られる。

【0036】

分析データ：

【化17】

【0037】

例３
（Ｅ）−２−（メトキシカルボニル）−４−メチル−６−（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エニル）ヘキサ−３−エン酸１ａ：

【化18】

共役マロナート３ａ（メタノール中５％ストック溶液から０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．５中、２５℃で一定に撹拌しながら３７５ユニットのブタ肝臓エステラーゼ(Sigma-Aldrich)を用いて培養した。２０時間培養した後、反応混合物のｐＨを３０％ＮａＯＨで９に設定し、続いて室温で一定に撹拌しながら３０分間培養した。反応混合物をその後２５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。有機相を１２５ｍｌの脱イオン水で２回および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、および最後に減圧下、４５℃で蒸発させた。０．４ｇの共役マロナート３ａを回収した。塩基性（ｐＨ９）抽出から残った水相のｐＨを濃ＨＣｌで３に設定した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下、４５℃で蒸発させ、無色の油およびＮＭＲによるＥ／Ｚ７２：２８として６２ｍｇ（１３％）の脱共役されたハーフマロナート１ａが得られた。副生成物１ｂの抑制は、用いたＰＬＥの質に依存し、古いＰＬＥ（＞１年）は異性体１ａを排他的に与える。

【0038】

Ｅ−異性体の分析データ：

【化19】

ＤＭＳＯ−Ｄ_６中の新たに調製した１ａの溶液に対するＮＭＲ分析：ＣＯＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣおよびＮＯＥＳＹ、によって決定したＥ／Ｚ異性体の立体配置

【化20】

【0039】

例４
２−（メトキシカルボニル）−４−メチル−６−（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エニル）ヘキサ−２−エン酸１ｂ：

【化21】

ＴＨＦ（１３０ｍｌ）中の共役マロナート３ａの（１０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を、水（１２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（４．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）と共に２５℃で５時間激しく撹拌する。濃ＮａＨＣＯ_３を添加した後、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。アルデヒド５を含有する有機相を捨てる。水相を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、および減圧下で蒸発させ、放置によりＥ／Ｚ１：１混合物にゆっくりと異性化する、Ｚ−立体配置を有する７．５ｇ（８２％）の粗１ｂを得る。
Ｚ−異性体の分析データ：

【化22】

ＤＭＳＯ−Ｄ_６中の新たに調製した１ｂに基づいて、^１３Ｃ−ＮＭＲ−(J. Med. Chem. 50, 1322 - 1334, 2007に記載された方法)、ＨＳＱＣ−およびＨＭＢＣ−分析によって決定した立体配置

【化23】

【0040】

例５
共役ハーフマロナート１ｂの代替調製：乾燥メタノール（６０ｍｌ）中の共役マロナート３ａ（１０ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）を２５℃で７０時間撹拌する。混合物を水で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。アルデヒド５、Ｅ−エステル４ａおよび基質３ａ（溶媒の蒸発後４ｇ）を含有する有機相を捨てる。水相をｐＨ２に酸性化し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、および減圧下で蒸発させ、１：１のＥ／Ｚ比および例４においてＥ／Ｚ混合物について得られたものと同一の分析データ有する６．７ｇ（７６％）の粗１ｂを得る。

【0041】

例６
メルドラム酸誘導体３ｂからの共役ハーフマロナート１ｂの代替調製：ＫＯＨ（１．９ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を含有する乾燥メタノール（６０ｍｌ）中の化合物３ｂ（１０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を６５℃で４時間撹拌する。２５℃に冷却した後、混合物を水で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相（溶媒の蒸発後１．５ｇ）を捨てる。水相をｐＨ２に酸性化し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、および減圧下で蒸発させ、Ｅ／Ｚ１：１混合物として７．６ｇ（８６％）の粗１ｂを得る。分析データは、例４でＥ／Ｚ混合物について得られたものと同一である。

【0042】

例７
２−（２−メチル−４−（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エニル）ブチリデン）マロン酸１ｃ：

【化24】

ジメチルマロナート３ａ（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）、ＴＥＢＡＣ（０．３３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）（または１８−クラウン６）および１ＮＮａＯＨ（１２０ｍｌ）を１００°Ｃで３日間撹拌する。２５℃に冷却した混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、アルデヒド５を含有する有機相を捨てる。１００ｍｌ２ＮＨＣｌを水相に添加し、これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、および蒸発させ、７．１５ｇの粗ビス−酸１ｃ（８７％）を得る。

【0043】

分析データ：

【化25】

【0044】

例８
マロン酸との縮合によるアルデヒド５からの１ｃの代替調製：１００ｍｌイソ−プロパノール中のアルデヒド５（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）、マロン酸（３１ｇ、０．３ｍｏｌ）、およびピペリジン（１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を９５℃に加熱する。イソ−プロパノール／水共沸混合物を連続的に８０℃で留去し、乾燥イソ−プロパノールで置換する。７時間後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシクロヘキサンに溶解し、および２ＭＨＣｌ水溶液で洗浄する。有機相を減圧下で濃縮し、７５ｇの粘性の残渣を得て、これをヘキサン（４００ｍｌ）中に溶解し、加熱還流し、ゆっくり２５℃に冷却する。沈殿物を濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、および乾燥し、白色結晶の形態で３１．５ｇ（４５％）の１ｃを得る。融点１１０℃。分析データは、例７においてこの化合物について得られたものと同一である。

【0045】

例９
（Ｅ）−メチル４−メチル−６−（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エニル）ヘキサ−３−エノアート４ａ：

【化26】

Ｎ−メチルピロリドン（２．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）中の共役マロナート３ａ（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、無水塩化リチウム（９３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および水（５３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を攪拌下で１３０℃に加熱する。この温度で４時間後、混合物を２ＭＨＣｌ上に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。合わせた有機層を濃ＮａＨＣＯ_３、濃ＮａＣｌで洗浄し、およびＭｇＳＯ_４上で乾燥する。ろ過および溶媒の蒸発後、粗生成物（０．６４ｇ）をバルブ・ツー・バルブ蒸留し、１２０℃／０．１ｍｂａｒで０．４ｇの４ａを得る。Ｅ／Ｚ比８２：１８。

【0046】

Ｅ−異性体の分析データ：

【化27】

保持時間（ＧＣ）：9.47 (Z), 9.56 (α，β), 9.62 (E) min.
Ｅ−およびＺ−異性体のマススペクトルは同一である。IR (film): 2972 (m), 2865 (m), 1738 (s), 1434 (m), 1258 (m), 1199 (m), 1148 (m).

【0047】

例１０
ＧＣカラムにおける１ｂの脱炭酸による、Ｅ−シクロホモファルネシルエステル４ａの代替調製：ハーフマロナート１ｂをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに０．１％で溶解し、注入する。

【化28】

GC/MS:HP 6890 Series GC systemとAgilent 5973 MSD。非極性カラム: SGEからBPX5、５％フェニル９５％ジメチルポリシロキサン０．２ｍｍ×０．２５μｍ×１２ｍ。キャリアガス:ヘリウム。注入器温度：２３０℃。スプリット１：５０。流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ。トランスファーライン：２５０℃。MS-Quadrupol:１０６℃。ＭＳ−Source：２３０℃。保持時間：９．４８（１５％、Ｚ−４ａ）、９．６３（５７％、Ｅ−４ａ）、９．８７（１２％，α，β−異性体）。Ｚ−４ａおよびＥ−４ａのマススペクトルは同一である。分析データは、例９においてＥ／Ｚ混合物について得られたものと同一である。

【0048】

例１１
ＤＭＳＯ中、１ａの脱炭酸によるＥ−シクロホモファルネシルエステル４ａの代替調製：例３においてＮＭＲ分析のために調製したとおりのＤＭＳＯ−Ｄ_６中の１ａの溶液を含有するＮＭＲ管をそれ自体２５℃で放置する。３日後、繰り返しＮＭＲ分析は、４ａ（Ｅ／Ｚ比７８：２２）への完全な脱炭酸を示す。他の分析データは、例９からのＥ／Ｚ混合物について得られたものと同一である。

【0049】

例１２
（Ｅ）−４−メチル−６−（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エニル）ヘキサ−３−エン酸６：ＬｉＣｌ存在下での１ｃの脱炭酸。

【化29】

Ｎ−メチルピロリドン（４．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）中の共役マロン酸１ｃ（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および無水塩化リチウム（０．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を攪拌下、１００℃に加熱する。この温度で２時間後、混合物を２ＭＨＣｌに２５℃で注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。合わせた有機層を水、濃ＮａＨＣＯ_３、濃ＮａＣｌで洗浄し、およびＭｇＳＯ_４で乾燥する。ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させ、１．９ｇの粗６（定量的）を得る。Ｅ／Ｚ比８６：１４（^１３Ｃ−ＮＭＲ）。６の分析データは、EP550889（クラレ、１９９１）において、この化合物について記載されたものと同一である。

【0050】

例１３
Ｎ−メチルピロリドン（６．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）中の共役マロン酸１ｃ（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−メチルイミダゾリウムクロリド（ＥＭＩＭＣｌ）（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を撹拌下および窒素下で１００℃に加熱する。この温度で５時間後、混合物を２ＭＨＣｌに２５℃で注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。合わせた有機層を２ＭＨＣｌ、水および濃ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、およびＭｇＳＯ_４で乾燥する。ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させ、２．６ｇの粗６（定量的）を得る。Ｅ／Ｚ比８３：１７（^１３Ｃ−ＮＭＲ）。６の分析データは、EP550889（クラレ、１９９１）において、この化合物について記載されたものと同一である。

【0051】

例１４
酢酸アンモニウムによって触媒された、アルデヒド５から酸６のワンポット調製：
撹拌下および窒素下、アルデヒド５（１０４ｇ、０．５ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３．８５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびマロン酸（６２．４ｇ、０．６ｍｏｌ）をシクロヘキサン（２５０ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍｌ）中で加熱還流する（７８℃）。２時間後、５．５ｍｌの水をディーン・スタークトラップ中に収集し、４時間後完全な転換をＴＬＣ（上記システム）によって検出する。２１０ｍｌシクロヘキサンを減圧下（３５０ｍｂａｒ）で蒸留する。Ｎ−メチル−ピロリジン（１００ｍｌ）中の塩化マグネシウム（２４ｇ）を５分以内に添加する。７５℃で５時間後、中間体１ｃのモノ酸６への完全な転換がＴＬＣ（上記システム）によって検出される。

【0052】

反応混合物を２５℃に冷却し、水（４００ｍｌ）に注入する。ヘキサンで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、合わせた有機相を減圧下で濾過し、および蒸発させ、１２３ｇの油性残渣が得られ、これは放置するとゆっくり固化する。内部標準ジオキサンを用いた^１Ｈ−ＮＭＲによると純度＝６１％（Ｅ）。収量：５６％アルデヒド５に基づき、および純度によって修正された。比Ｅ／Ｚ／ｃｏｎｊ＝８５：８：７（ＣＤＣｌ_３における^１３Ｃ−ＮＭＲ）。この方法により得られた酸６の他の分析データは、この化合物（例１２、１５、１６および文献）について得られたものと同一である。

【0053】

例１５
プロリンによって触媒された、アルデヒド５から酸６のワンポット調製：
撹拌下および窒素下、アルデヒド５（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびマロン酸（３１ｇ、０．３ｍｏｌ）をシクロヘキサン（６０ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍｌ）中、加熱還流する（８０〜８５℃）。シクロヘキサン／ｔｅｒｔ−ブタノール／水共沸混合物を連続的に留去し、乾燥シクロヘキサン／ｔｅｒｔ−ブタノールで置換する。３時間後、ビス酸１ｃへの完全な転換が、ＴＬＣによって検出される。６０ｍｌのシクロヘキサン／ｔｅｒｔ−ブタノール／水共沸混合物を８０〜８５℃で留去する。乾燥Ｎ−メチル−ピロリジノン（１５７ｇ、１．５５ｍｏｌ）中の水を含まない塩化マグネシウム（１１．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加し、混合物を８０〜８５℃でさらに３時間加熱する。

【0054】

溶液を２５℃に冷却し、２ＮＨＣｌ水溶液時に注ぐ。シクロヘキサンで抽出し、有機相を２ＮＨＣｌ水溶液で洗浄し、合わせた水層をシクロヘキサンで抽出し、減圧下で合わせた有機相を蒸発させ、残渣を得て、これをさらに減圧下、シクロヘキサンで乾燥させ７９．５％の純度を有する６３ｇの黄色油状物を得る（Ｅ＋Ｚ、内部標準ジオキサンを用いた^１Ｈ−ＮＭＲによって決定する）。Ｅ／Ｚ比：９０：１０（^１３Ｃ−ＮＭＲによる）。粗生成物をヘキサンに溶解し、ゆっくりと−２０℃に冷却する。沈殿物をろ過し、冷ヘキサンで洗浄し、３９．５ｇの純粋なＥ−酸６（アルデヒド５から６６％）を得る。純度＝９６％、内部標準ジオキサンを用いた^１Ｈ−ＮＭＲによる。融点＝４９℃。この方法により得られた酸６の他の分析データは、この化合物（例１２，１４，１６および文献）について得られたものと同一である。

【0055】

例１６
グリシニルグリシンによって触媒された、アルデヒド５から酸６のワンポット調製：
例１４に記載したとおり、乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（７１ｇ、０．７１ｍｏｌ）中、アルデヒド５（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）、Ｈ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＨ（３．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）、マロン酸（３１ｇ、０．３ｍｏｌ）、塩化マグネシウム（１１．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）から、同量の溶媒シクロヘキサンおよびｔ−ブタノールを使用して、３時間（縮合のため）および４時間（脱炭酸のため）調製する。ワークアップにより、７０％の純度を有する７０ｇの租６を得る（Ｅ＋Ｚ、内部標準ジオキサンを用いた^１Ｈ−ＮＭＲによって決定される）。Ｅ／Ｚ比：９０：１０（^１３Ｃ−ＮＭＲによる）。収率：７４％（修正されたおよびＥ−異性体に基づく）。この方法により得られた酸６の他の分析データは、この化合物（例１２、１４、１５および文献）について得られたものと同一である。