特許 6000986 骨形成促進作用を有するクロモン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6000986

(24)【登録日】2016年9月9日

(45)【発行日】2016年10月5日

(54)【発明の名称】骨形成促進作用を有するクロモン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/04 20060101AFI20160923BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20160923BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20160923BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20160923BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20160923BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20160923BHJP

   A61K 31/453 20060101ALI20160923BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20160923BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20160923BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20160923BHJP

【ＦＩ】

   C07D405/04CSP

   C07D405/14

   C07D417/14

   A61P19/00

   A61P19/10

   A61P19/02

   A61K31/453

   A61K31/454

   A61K31/4545

   A61K31/497

【請求項の数】8

【全頁数】69

(21)【出願番号】特願2013-555318(P2013-555318)

(86)(22)【出願日】2013年1月25日

(86)【国際出願番号】JP2013051576

(87)【国際公開番号】WO2013111850

(87)【国際公開日】20130801

【審査請求日】2015年8月7日

(31)【優先権主張番号】特願2012-13683(P2012-13683)

(32)【優先日】2012年1月26日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】307010166

【氏名又は名称】第一三共株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100146581

【弁理士】

【氏名又は名称】石橋 公樹

(74)【代理人】

【識別番号】100113583

【弁理士】

【氏名又は名称】北野 範子

(74)【代理人】

【識別番号】100161160

【弁理士】

【氏名又は名称】竹元 利泰

(74)【代理人】

【識別番号】100164460

【弁理士】

【氏名又は名称】児玉 博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100119622

【弁理士】

【氏名又は名称】金原 玲子

(72)【発明者】

【氏名】川上 勝浩

(72)【発明者】

【氏名】木方 俊宏

(72)【発明者】

【氏名】天花寺 厚

(72)【発明者】

【氏名】五反田 建徳

(72)【発明者】

【氏名】青木 一真

(72)【発明者】

【氏名】矢野 和樹

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 特表平４−５０２３２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平５−５０９３０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５１８１７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５２６４８８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ３０９／００−３１５／００

Ｃ０７Ｄ４０１／００−４２１／１４

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
エチル ４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン、
Ｎ−エチル−４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、
４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−２−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン、
４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド、
２−（１−ブチリルピペリジン−４−イル）−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン、２−［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン、
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン、
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、
２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン、
７−ヒドロキシ−２−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン、
２−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン、
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン、
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（１−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（１−ピラジン−２−イルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、
４−｛［４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−｛［４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
８−アリル−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、
８−ブロモ−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、
８−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン

【請求項2】

請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。

【請求項3】

骨形成を促進するために用いられる、請求項２に記載された医薬組成物。

【請求項4】

骨代謝を改善するために用いられる、請求項２に記載された医薬組成物。

【請求項5】

骨折を予防又は治療するために用いられる、請求項２に記載された医薬組成物。

【請求項6】

骨代謝に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、請求項２に記載された医薬組成物。

【請求項7】

骨代謝に関連する疾患が、骨粗鬆症である、請求項６に記載された医薬組成物。

【請求項8】

整形外科領域の骨折、骨欠損及び変形性関節症などの骨疾患の治癒促進、及び、歯科領域における歯周病治療や人工歯根の安定化のために用いられる、請求項２に記載された医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、骨代謝に関連する疾患、例えば、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、ページェット病及び骨折などの予防又は治療のために有用な環状化合物又はその薬理上許容される塩に関する。

【背景技術】

【0002】

一般に、正常な骨代謝は、破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成が平衡状態にあり、恒常性が維持されている。この骨吸収と骨形成の平衡状態に偏りが生じた場合に、骨代謝に関連する疾病に罹患するものと考えられている。この疾患には、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、ページェット病などが含まれる。特に骨粗鬆症は、閉経後の女性や老人に多く、症状としては、腰痛等の疼痛及び骨折などがある。このような骨代謝に関連する疾患に対してはエストロゲン等のホルモン補充療法や破骨細胞の活動を抑制するビスホスホネート類及びカルシトニン類などの治療剤等が使用されている。
しかしながら、これらの治療剤の多くでは、骨吸収を抑制する作用等は報告されているものの、骨形成を促進させる作用を明確に示したものはない。特に老人性骨粗鬆症は骨代謝回転の低下による骨形成能の低下が主たる要因となっていることが報告されており（非特許文献１）、骨形成を促進させる薬剤が有効であると考えられている。そこで、高い臨床効果を有する経口投与可能な骨形成促進剤の開発が望まれている。

【0003】

ＷＯ２００９/１０１９５９（特許文献１）には、以下に示すような化合物が記載されているが、本発明の化合物とは、その構造的特徴を異にするものである。

【0004】

【化1】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】ＷＯ２００９/１０１９５９

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】New Eng. J. Med. 314, 1976 (1986)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

骨粗鬆症等の骨代謝に関連する疾患における疼痛及び骨折の危険を減少させるためには、骨量及び骨強度を増加させることが必要である。骨量及び骨強度を増加させる手段として効果が確実と考えられる骨芽細胞による骨形成を促進させること重要であると考えられる。したがって、本発明では、骨形成促進作用を示し、かつ安全性が高く経口投与又は局所投与が可能な新規な化合物又はその薬理上許容される塩等を提供することが課題である。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、骨形成促進作用を有する治療薬の開発を目的に鋭意研究した結果、強い骨形成促進作用を示し、骨代謝に関連する疾患及び骨折の予防若しくは治療薬になり得る優れた化合物を見出し、本発明を完成した。

【0009】

すなわち本発明は、（１）一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩である。

【0010】

【化2】

【0011】

［式中の各置換基を以下に示す。
Ｒ^１：
ハロゲン原子、シアノ基、ビニル基、アリル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、
置換基群ａから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
置換基群ａから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
置換基群ａから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、
置換基群ａから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基、
又は、置換基群ａから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい複素環基

置換基群ａ：Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、水酸基、ハロゲン原子、オキソ基、フェニル基

Ｒ^２：水素原子、又は、水酸基を保護する基
Ｒ^３：水素原子、ハロゲン原子、又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基
Ｒ^４：水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基
Ａ：
置換基群ｃから選択される１又は２以上の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
置換基群ｃから選択される１又は２以上の基で置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルケニル基、又は、
置換基群ｃから選択される１又は２以上の基で置換されている複素環基

置換基群ｃ：
水酸基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、アミノカルボニル基、 Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノカルボニル基、複素環−カルボニル基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、
ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルスルホニル基、複素環−スルホニル基、
置換基群ｄから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
置換基群ｄから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、
置換基群ｄから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、
置換基群ｄから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい複素環基、
置換基群ｄから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいベンゾイル基
置換基群ｄから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいベンジル基

置換基群ｄ：
ハロゲン原子、カルボキシ基、オキソ基、アミノカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、
ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、複素環−カルボニル基、
置換基群ｅから選択される１又は２以上の基で置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル基

置換基群ｅ：
複素環−カルボニル基、複素環−Ｃ１−Ｃ６アルキル基］

また、本発明の好適な態様は以下に示すとおりである。
（２）
Ｒ^１が、以下の置換基から選択される基である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
ハロゲン原子、アリル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、置換基群ａから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基
（３）
Ｒ^２が、水素原子である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（４）
Ｒ^３が、水素原子である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（５）
Ｒ^４が、水素原子又はメチル基である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（６）
Ａが、以下の置換基から選択される基である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
置換基群ｃから選択される基で置換されているピペリジン基
（７）
置換基群ｃが、以下の置換基群である（６）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、アミノカルボニル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、
ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、
置換基群ｄから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、
置換基群ｄから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、
置換基群ｄから選択される基で置換されていてもよい複素環基、
置換基群ｄから選択される基で置換されていてもよいベンゾイル基
置換基群ｄから選択される基で置換されていてもよいベンジル基
（８）
以下に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
エチル ４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
Ｎ−エチル−４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド
７−ヒドロキシ−２−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド
２−（１−ブタノイルピペリジン−４−イル）−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（フェニルカルボニル)ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
８−アリル−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
８−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
８−（シクロプロピルメチル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
（９）
（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。
（１０）
骨形成を促進するために用いられる、（９）に記載された医薬組成物。
（１１）
骨代謝を改善するために用いられる、（９）に記載された医薬組成物。
（１２）
骨折を予防又は治療するために用いられる、（９）に記載された医薬組成物。
（１３）
骨代謝に関連する疾患を予防又は治療するために用いられる、（９）に記載された医薬組成物。
（１４）
骨代謝に関連する疾患が、骨粗鬆症である、（１３）に記載された医薬組成物。
（１５）
整形外科領域の骨折、骨欠損及び変形性関節症などの骨疾患の治癒促進、及び、歯科領域における歯周病治療や人工歯根の安定化のために用いられる、（９）に記載された医薬組成物。

【0012】

なお、本願発明は以下のような発明の態様も包含する。
（１６）
哺乳動物に（９）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする骨代謝の改善方法。
（１７）
哺乳動物に（９）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨代謝に関連する疾患の予防方法又は治療方法。
（１８）
哺乳動物に請求項９に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨粗鬆症又は骨折の予防方法又は治療方法。

【発明の効果】

【0013】

本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、毒性が低く、骨形成を促進させる作用を有しており、骨吸収能に比して骨形成能が低下したことに伴う代謝性骨疾患の予防若しくは治療に有用である。このような代謝性骨疾患としては、骨粗鬆症、線維性骨炎（副甲状腺機能亢進症）、骨軟化症、更に全身性の骨代謝パラメーターに影響を与えるページェット病が挙げられる。特に骨形成能が低下した老人性骨粗鬆症に有用である。また、本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、整形外科領域の骨折、骨欠損及び変形性関節症などの骨疾患の治癒促進、及び歯科領域における歯周病治療や人工歯根の安定等にも応用が期待できる。

【発明を実施するための形態】

【0014】

以下に本発明ついて詳細に説明する。
本明細書中に用いられる置換基等の用語の意味は以下の通りである。
ハロゲン原子：
フッ素原子、塩素原子又は臭素原子
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基：
炭素数３−６個の環状アルキル基であり、好適には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基
Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル基：
炭素数３−６個の環状アルケニル基であり、好適には、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基又はシクロヘキセニル基
Ｃ１−Ｃ６アルキル基：
炭素数１−６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基：
炭素数１−６個の直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基：
炭素数１−６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基に水酸基が１−３個置換した基であり、好適には、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基又はヒドロキシイソプロピル基
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基：
Ｃ１−Ｃ６アルキル基に酸素原子が結合した基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基
Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基：
アミノ基に上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基が一つ結合した基であり、好適には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基又はイソプロピルアミノ基
ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ基：
アミノ基に上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基が二つ結合した基であり、好適には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基又はジイソプロピルアミノ基
Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基：
Ｃ１−Ｃ６アルキル基が一つアミノカルボニル基に結合した基であり、好適には、メチルアミノカルボニル基又はエチルアミノカルボニル基
ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基：
Ｃ１−Ｃ６アルキル基が二つアミノカルボニル基に結合した基であり、好適には、ジメチルアミノカルボニル基又はジエチルアミノカルボニル基
Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル基：
Ｃ１−Ｃ６アルキル基が一つアミノスルホニル基に結合した基であり、好適には、メチルアミノスルホニル基又はエチルアミノスルホニル基
ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル基：
Ｃ１−Ｃ６アルキル基が二つアミノスルホニル基に結合した基であり、好適には、ジメチルアミノスルホニル基又はジエチルアミノスルホニル基
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基：
Ｃ１−Ｃ６アルキル基にカルボニル基が結合した基であり、好適には、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基又はブチルカルボニル基
Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基：
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基にカルボニル基が結合した基であり、好適には、アセトキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基又はブチルカルボニルオキシ基
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基：
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基にＣ１−Ｃ６アルコキシ基が結合した基であり、好適には、メトキシアセチル基、エトキシアセチル基、メトキシプロピオニル基、エトキシプロピオニル基、プロポキシアセチル基
Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基：
Ｃ１−Ｃ６アルキル基にスルホニル基が結合した基であり、好適には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基又はブチルスルホニル基であり、更に好適には、メチルスルホニル基又はエチルスルホニル基
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノカルボニル基：
Ｃ３−Ｃ７アルキル基にアミノカルボニル基が結合した基であり、好適には、シクロプロピルアミノカルボニル基、シクロブチルアミノカルボニル基、シクロペンチルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基又はシクロヘプチルアミノカルボニル基であり、更に好適には、シクロプロピルアミノカルボニル基、シクロブチルアミノカルボニル基又はシクロペンチルアミノカルボニル基
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルスルホニル基：
Ｃ３−Ｃ７アルキル基にスルホニル基が結合した基であり、好適には、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基又はシクロヘプチルスルホニル基であり、更に好適には、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基又はシクロペンチルスルホニル基
複素環基：
飽和又は不飽和の環状基であって、その環を形成する原子の一つ又は一つ以上にヘテロ原子を含む環状基であって、複数の環状基が縮環している場合も含む。
具体的には以下に示すような基がある。
３員環飽和複素環基：アジリジニル基、オキシラニル基、チイラニル基
３員環不飽和複素環基：１Ｈ又は２Ｈアジリニル基、オキシレニル基、チイレニル基
４員環飽和複素環基：アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基
５員環飽和複素環基：ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基
５員環不飽和複素環基：ピロリル基、フラニル基、チエニル基
５員環不飽和複素環基の中でも、ヘテロ原子を複数含む基として：イミダゾイル基、ピラゾイル基、オキサゾイル基、チアゾイル基、イミダゾリニル基
６員環飽和複素環基：ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基
６員環飽和複素環基の中でも、ヘテロ原子を複数含む基として：モルホリニル基、ピペラジニル基
６員環不飽和複素環基：ピリジル基、テトラヒドロピリジル基
６員環不飽和複素環基の中でも、ヘテロ原子を複数含む基として：ピラジニル基、ピリミジニル基、チアジニル基
７員環飽和複素環基：アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基
７員環不飽和複素環基の中でも、ヘテロ原子を複数含む基として：１、４−ジアゼパニル基
７員環不飽和複素環基：アゼピニル基、オキセピニル基、チエピニル基
縮環している場合としては以下に示すような基がある。
インドイル基、イソインドイル基、ベンゾイミダゾイル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、クロメニル基、イソクロメニル基、テトラヒドロイソキノリル基、デカヒドロイソキノリル基
好適には、４−７員環の複素環基であり、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、１、４−ジアゼパニル基、ピロリル基、チアゾイル基、ピリジル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリル基、デカヒドロイソキノリル基等である。
複素環−カルボニル基：
複素環基にカルボニル基が結合した基である。
複素環−Ｃ１−Ｃ６アルキル基：
複素環基にＣ１−Ｃ６アルキル基が結合した基である。
複素環−スルホニル基：
複素環にスルホニル基が結合した基である。
水酸基を保護する基：
T.W. Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の水酸基を保護する基を示すが、好適には、以下の基である。
アセチル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基又はベンジル基
アミノ基を保護する基：
T.W. Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載のアミノ基を保護する基を示すが、好適には、以下の基である。
ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジル基、アリル基
一般式（Ｉ）を有する化合物として、好適な置換基の組み合わせは以下に示すとおりである。
Ｒ^１：ハロゲン原子、アリル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又は置換基群ａから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基
Ｒ^２：水酸基
Ｒ^３：水素原子
Ｒ^４：Ｃ１−Ｃ６アルキル基
Ａ：置換基群ｃから選択される基で置換されていてもよい複素環基
置換基群ｃ：
Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、アミノカルボニル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、
ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、
置換基群ｄから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、
置換基群ｄから選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、
置換基群ｄから選択される基で置換されていてもよい複素環基、
置換基群ｄから選択される基で置換されていてもよいベンゾイル基
置換基群ｄから選択される基で置換されていてもよいベンジル基
置換基群ｄ：
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基
さらに、一般式（Ｉ）を有する化合物として、好適には、実施例に記載の化合物であり、特に好適には、以下の化合物である。
２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
エチル ４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
Ｎ−エチル−４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド
７−ヒドロキシ−２−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド
２−（１−ブタノイルピペリジン−４−イル）−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（フェニルカルボニル)ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
８−アリル−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
８−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
８−（シクロプロピルメチル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
７−ヒドロキシ−３、８−ジメチル−２−｛１−［（プロパン−２−イルオキシ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−４Ｈ−クロメン−４−オン
２−［１−（エトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−７−ヒドロキシ−３、８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
３−エチル−７−ヒドロキシ−２−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−８−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
８−エチル−７−ヒドロキシ−２−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
「置換されていてもよい」とは、無置換又は１乃至３の置換である。
「置換されている」とは、１乃至３の置換である。
「治療する」とは、病気又は症状を治癒させることである。
「その薬理上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
化合物の薬理上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
化合物の薬理上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
本発明の化合物、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。
本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、化合物の１又は２以上の原子を同位元素（例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^３５Ｓ等）で置換した化合物も含まれる。
また、本発明には、いわゆる、プロドラッグも包含される。プロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年等に記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、化合物に、
アミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、化合物に、
水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、化合物に、
カルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル エステル化、フェニル エステル化、カルボキシメチル エステル化、ジメチルアミノメチル エステル化、ピバロイルオキシメチル エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
（製造方法）
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等に記載された方法がある。
その際、化合物に存する官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護しておく、又は、当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておく、ことが製造技術上効果的な場合がある。
このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えば、T.W. Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基がある。
保護基又は当該官能基に容易に転化可能な基は、化合物製造のための製造方法のそれぞれの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
このような方法によれば、当該基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様に、原料ないし中間体の段階で特定の基を導入し、あるいは得られた化合物を用いて、反応を行うことで製造できる。プロドラッグを製造するための反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水、水素添加等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下に化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
Ａ法は、Ａ−Ｉ工程により化合物１をフリーデル−クラフツ アシル化反応を行い化合物２とした後に、フェノール性水酸基への保護基Ｒ^２を導入して化合物３を製造し（Ａ−ＩＩ工程）、さらにＡ−ＩＩＩ工程により化合物３をアシル化して化合物４とした後に、Ａ−ＩＶ工程により化合物４を環化させて化合物５又は化合物６を製造する方法である。化合物６は水酸基の保護基Ｒ^２を脱保護することにより化合物５へ変換することができる（Ａ−Ｖ工程）。

【0015】

【化3】

【0016】

Ａ法式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａは、上記定義と同一であり、
ＰＧは、水酸基の保護基を示し、
Ｘは、ハロゲン原子を示す。
Ａ−Ｉ工程（Friedel-Crafts反応）は、酸触媒を用いて以下に示すような条件で反応を行う。
試薬：酸クロリド、酸無水物、等
酸触媒：ボロントリフルオリド-エチルエーテル コンプレックス、塩化アルミニウム、等
溶媒：ジクロロメタン、ジクロロエタン
反応温度：氷冷−１００℃
反応時間：１−１２時間
Ａ−ＩＩ工程（水酸基の保護反応）は、以下のような条件で反応を行う。
好適な保護基：ベンジル基、メトキシメチル基、等
試薬（かっこ内は、使用される保護基を示す。）：ベンジルブロミド（ベンジル基）、クロロメトキシメタン（メトキシメチル基）および塩基
溶媒：ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、等
反応温度：氷冷−室温
反応時間：２−４８時間
Ａ−ＩＩＩ工程（アシル化反応）：
（１）酸ハライドを用いる場合は、以下に示すような条件で反応を行う。
使用する塩基：ピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、等
好適な塩基：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、等
溶媒：ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、等
反応温度：氷冷−室温
反応時間：４時間−４８時間
（２）カルボン酸を用いる場合は、以下に示すような条件で反応を行う。
使用する縮合剤：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、等
好適な縮合剤：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、等
溶媒：ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、等
反応温度：氷冷−室温
反応時間：４−７２時間
Ａ−ＩＶ工程（環化反応）は、以下に示すような条件で反応を行う。
（１）塩基で処理する工程
塩基：水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム １，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラジド、ナトリウム １，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラジド、等
溶媒：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、等
反応温度：氷冷−室温
反応時間：０．５−４時間
（２）酸で処理する工程
酸：硫酸、塩酸、硝酸、トロフルオロ酢酸、トロフルオロメタンスルホン酸、等
溶媒：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、等
反応温度：室温−１００℃
反応時間：１−８時間
Ａ−Ｖ工程（脱保護）は、以下に示すような条件で反応を行う。
好適な保護基：ベンジル基、メトキシメチル基、
脱保護の処理方法（保護基の種類によって異なる。カッコ内は、保護基の種類を示す。）：水素添加（ベンジル基）、酸処理（メトキシメチル基）
Ｂ法は、Ｂ−Ｉ工程により化合物７を用いてハロゲン化を行い化合物８とした後、フェノール性水酸基への保護基Ｒ^２を導入して化合物９を製造し（Ｂ−ＩＩ工程（Ａ−ＩＩ工程と同様））、さらにＢ−ＩＩＩ工程により化合物１０とした後、化合物１０の水酸基の保護基Ｒ^２を脱保護（Ｂ−ＩＶ工程（Ａ−Ｖ工程と同様））して化合物１１を製造する方法である。

【0017】

【化4】

【0018】

Ｂ法式中、
Ｒ^２は、水酸基の保護基を示し、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ、Ｘは、上記定義と同一であり、
Ｒ^１ａは、Ｒ^１で定義される基のうち、クロスカップリング反応によって導入され得る置換基を示す。
Ｂ−Ｉ工程（ハロゲン化反応）は、以下のような条件で反応を行う。
試薬：Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、ヨウ素、等
溶媒：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、等
反応温度：氷冷−６０℃
反応時間：１−１２時間
Ｂ−ＩＩ工程（水酸基の保護反応）：Ａ−ＩＩ工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｂ−ＩＩＩ工程（クロスカップリング反応）：ここで、クロスカップリング反応とは、鈴木―宮浦カップリング、Ｓｔｉｌｌカップリング、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇカップリングなどを示し、以下のような条件で反応を行う。
試薬：ボロン酸試薬（鈴木−宮浦カップリング）、スズ試薬（Ｓｔｉｌｌカップリング）又は１級および２級アミン（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇカップリング）
塩基：炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、燐酸カリウム、燐酸ナトリウム又はカリウム ｔ−ブトキシド、等
触媒：テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドなどのパラジウム触媒、等
溶媒：テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、もしくはこれらの含水溶媒、等
反応温度：室温−１２０℃
反応時間：１−２４時間
Ｂ−ＩＶ工程（脱保護）：
Ａ−Ｖ工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｃ法は、Ｃ−Ｉ工程により化合物７のフェノール性水酸基のベンゼン環上の隣の位置にホルミル基を導入して化合物１２を製造し、Ｃ−ＩＩ工程により化合物１２のフェノール性水酸基を水酸基の保護基Ｒ^２で保護を行って化合物１３とし、Ｃ−ＩＩＩ工程により化合物１３のホルミル基への求核付加反応によりＲ^１ｂ基を導入して化合物１４を製造し、Ｃ−ＩＶ工程により化合物１４の（１）脱水酸基反応、（２）水酸基の保護基の脱保護反応を行い、化合物１５を製造する方法である。

【0019】

【化5】

【0020】

Ｃ法式中、
Ｒ^２は、水酸基の保護基を示し、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ａは、上記定義と同一であり、
Ｒ^１ｂは、Ｒ^１で定義される基のうち、アルカリ金属試薬、グリニャール試薬等の有機金属試薬により求核付加反応を行って導入され得る置換基を示す。また、Ｒ^１ｂ−Ｍは、アルカリ金属試薬、グリニャール試薬等の有機金属試薬を示す。
Ｃ−Ｉ工程（ホルミル化反応）は、以下のような条件で反応を行う。
試薬：ヘキサメチレンテトラミン、等
溶媒：酢酸、トリフルオロ酢酸、等
反応温度：６０−１２０℃
反応時間：１−２４時間
Ｃ−ＩＩ工程（水酸基の保護反応）：Ａ−ＩＩ工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｃ−ＩＩＩ工程（求核付加反応）は、以下のような条件で反応を行う。
試薬：グリニャール試薬、有機リチウム試薬、トリフルオロメチルトリメチルシラン、等
溶媒：ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド（トリフルオロメチル化の場合）、等
反応温度：−７８℃−室温
反応時間：１−６時間
Ｃ−ＩＶ工程：
（１）脱水酸基反応は、以下のような条件で反応を行う。
試薬：トリフルオロ酢酸とトリエチルシラン（方法１）、又は１，１−チオカルボニルイミダゾールを反応後、水素化トリｎ−ブチルスズと触媒量のＡＩＢＮにて処理（方法２）する。
溶媒：ジクロロメタン（方法１）、テトラヒドロフラン（方法２）
反応温度：氷冷−室温（方法１）、５０−１２０℃（方法２）
反応時間：１−６時間
（２）脱保護反応：
Ａ−Ｖ工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｄ法は、Ｄ−Ｉ工程により化合物１３（Ｃ法Ｃ−ＩＩ工程で製造）のホルミル基を酸化して化合物１６を製造し、Ｄ−ＩＩ工程により（１）化合物１６のカルボキシ基をアミド化し、（２）環化反応によりイソオキサゾリン環を形成し、（３）水酸基の保護基の脱保護反応を行い化合物１７を製造する方法である。

【0021】

【化6】

【0022】

Ｄ法式中、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａは、上記定義と同一である。
Ｄ−Ｉ工程（酸化反応）は、以下のような条件で反応を行う。
試薬：亜塩素酸ナトリウム（亜塩素酸）および２−メチル−２−ブテン
溶媒：水、ｔ−ブチルアルコール、等
反応温度：氷冷−室温
反応時間：６−２４時間
Ｄ−ＩＩ工程：
（１）アミド化反応は、以下のような条件で反応を行う。
試薬：チオニルクロリド、オキザリルクロリド、オキシ塩化リンなどで酸クロリドとした後、アミンを反応させる、もしくはＡ−Ｉ工程の（２）と同様に縮合剤を用いてアミド化する。
溶媒：ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、等
反応温度：氷冷−室温
反応時間：１−２４時間
（２）環化反応は、以下のような条件で反応を行う。
試薬：チオニルクロリド、オキザリルクロリド、トシルクロリド又はメシルクロリドと塩基、もしくはＡ−Ｉ工程の（２）と同様な縮合剤。
溶媒：ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、等
反応温度：氷冷−１００℃
反応時間：６時間−５日間
（３）脱保護反応
Ａ−Ｖ工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｅ法は、Ｅ−Ｉ工程により化合物７において（１）水酸基をアリル化反応を行った後、（２）クライゼン転位反応を行うことにより化合物１８を製造する方法である。

【0023】

【化7】

【0024】

Ｅ法式中、
Ｒ^１は、アリル基を示す。
Ｒ^３、Ｒ^４、Ａは、上記定義と同一である。
Ｅ−Ｉ工程：
（１）アリル化反応は、以下のような条件で反応を行う。
試薬：アリルハライドおよび塩基
溶媒：ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、等
反応温度：室温−１００℃
反応時間：１−４８時間
（２）クライゼン転位は、以下のような条件で反応を行う。
溶媒：ジメチルアニリン、ニトロメタン、水、等
反応温度：１００℃−２５０℃
反応時間：１−１２時間
Ｆ法は、化合物１０、または化合物５よりＦ−Ｉ工程（水酸基の保護）により得られる化合物６を用いて、窒素原子上の保護基を脱保護（Ｆ−ＩＩ工程）して化合物１９を製造し、Ｆ−ＩＩＩ工程により化合物１９の窒素原子上に置換基Ｒ^５を導入して（例えば、アシル化、アルキル化、還元的アミノ化、スルホニル化等による方法がある）化合物２０または化合物２１を製造する方法である。化合物２１のようにＲ^２が保護基の場合はＦ−ＩＶ工程にて水酸基の保護基を脱保護することにより化合物２０を製造することができる。尚、Ｆ−ＩＩ工程にて水素添加反応を用いる場合は、化合物１０、５および６のＲ^１、Ｒ^１a、Ｒ^３、Ｒ^４中の不飽和結合を脱保護と同時に飽和結合に還元することができる。

【0025】

【化8】

【0026】

Ｆ法式中、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４は、上記定義と同一であり、
Ｒ^２は、水酸基の保護基であり、
Ａは、窒素原子が保護基で保護された窒素原子を含有する複素環基であり、
ＰＧは、アミノ基の保護基であり、
Ｒ^５は、上記置換基群ｃから選択される基である。
Ｆ−Ｉ工程：水酸基の保護反応
Ａ−ＩＩ工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｆ−ＩＩ工程（窒素原子上の保護基の脱保護反応）は、以下のような条件で反応を行う。
試薬：パラジウム−炭素及び水素ガス
溶媒：メタノール又はエタノール
反応温度：室温
反応時間：０．５−６時間
Ｆ−ＩＩＩ工程：窒素原子上への置換基の導入反応
（１）アシル化反応は、以下のような条件で反応を行う。
試薬：酸ハライド又はカルボン酸とＡ−Ｉ工程の（２）と同様な縮合剤又はイソシアネート及び塩基
溶媒：ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、等
反応温度：氷冷−室温
反応時間：２時間−４８時間
（２）アルキル化反応は、以下のような条件で反応を行う。
試薬：アルキルハライド、ベンジルハライド又はアリルハライド及び塩基
溶媒：ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、等
反応温度：氷冷−室温
反応時間：２時間−４８時間
（３）還元的アミノ化反応は、以下のような条件で反応を行う。
試薬：アルデヒド及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤もしくは水素添加条件
溶媒：ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸、メタノール、エタノール、等
反応温度：氷冷−６０℃
反応時間：１−６時間
Ｆ−ＩＶ工程：水酸基の脱保護反応
Ａ−Ｖ工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｇ法は、Ｇ−Ｉ工程により化合物３を（１）環化させ、（２）そのチオカルボニルをメチル化して化合物２２を製造し、Ｇ−ＩＩ工程により化合物２２の硫黄原子を酸化して化合物２３を製造し、Ｇ−ＩＩＩ工程により窒素原子を含む複素環基との置換反応を行って化合物２４を製造し、Ｇ−ＩＶ工程により化合物２４の水酸基の保護基Ｒ^２を脱保護することによって化合物２５を製造する方法である。

【0027】

【化9】

【0028】

Ｇ法式中、
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４は、上記定義と同一であり、
Ｒ^２は、水酸基の保護基であり、
Ｂは、置換基Ｒ^６で置換された窒素原子を含有する複素環基であり、
Ｒ^６は、上記置換基群ｃから選択される基である。
Ｇ−Ｉ工程：環化反応およびチオカルボニルのメチル化反応
（１）環化反応は、以下のような条件で反応を行う。
試薬：二硫化炭素と、カリウム ｔ−ブトキシド又は水素化ナトリウム
溶媒：テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、等
反応温度：氷冷−室温
反応時間：３−２４時間
（２）チオカルボニルのメチル化反応は、以下のような条件で反応を行う。
試薬：メチルハライド、ジメチル硫酸又はメチルスルホネートと塩基
溶媒：アセトン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、等
反応温度：室温−８０℃
反応時間：１−６時間
Ｇ−ＩＩ工程：
（１）メチルチオ基の酸化は、以下のような条件で反応を行う。
試薬：メタクロロ過安息香酸
溶媒：ジクロロメタン、クロロホルム、等
反応温度：氷冷−室温
反応時間：３−２４時間
Ｇ−ＩＩＩ工程（アミンの導入）は、以下のような条件で反応を行う。
試薬：１級、２級の鎖状アミンまたは環状アミン及び塩基
溶媒：ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、等
反応温度：室温−１００℃
反応時間：１−６時間
Ｇ−ＶＩ工程：水酸基の脱保護反応
Ａ−Ｖ工程と同様の方法によって行うことができる。
上記の方法で製造された化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、毒性が低く、優れた骨形成促進作用を有することから、骨粗鬆症、骨ページェット病、変形性関節症等の骨代謝に関連する疾患又は骨折の予防又は治療（特に治療）のために用いることができることから有用である。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物（特にヒト）に投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適当な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって製造できる。
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。

【0029】

一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与量等は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量等によって異なるが、通常、一般式（Ｉ）を有する化合物の換算量で、成人一人（体重約６０ｋｇとして）一回につき０．００１ｍｇ−１０００ｍｇの範囲が好ましい。
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与範囲は、全身的又は局所的であることが好ましい。
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与回数は、
月一回から数回、
又は、週一回から数回
又は、一日一回から数回であることが好ましい。
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与方法は、経口又は非経口投与されるか、或いは一日１時間−２４時間の範囲で静脈内に持続投与されるのが好ましい。
本発明の医薬組成物には、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じ、その他の有効成分を併用して用いることができる。
本発明には、本発明化合物又はその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする前記疾患の防止方法及び／又は治療方法も含まれる。
さらに、本発明には、前記医薬組成物を製造するための本発明化合物、その薬理上許容される塩の使用も含まれる。
（製剤例１） 散剤
化合物 ５ｇ、乳糖 ８９５ｇおよびトウモロコシデンプン １００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
（製剤例２） 顆粒剤
化合物５ｇ、乳糖 ８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 ３００ｇを加えて練合する。これを押出造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
（製剤例３） 錠剤
化合物５ｇ、乳糖 ９０ｇ、トウモロコシデンプン ３４ｇ、結晶セルロース ２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
（試験例）
（試験例１） 骨芽細胞分化試験
マウス骨髄由来のストローマ細胞であるST2細胞（入手先：理化学研究所）を用いた。
本試験において、非働化した牛胎児血清（入手先：Hyclone社、FBS）を10％(v/v)、Penicillin - Streptomycin,Liquid（入手先：GIBCO BRL Cat.No.15140-122）を1%(v/v)となるように混合したα-MEM培地（入手先：GIBCO BRL Cat.No.10370-021）（以下10％-FBS-αMEMと略す）を用いた。本試験での培養はすべてCO2インキュベータ内（37℃、95％湿度、5％CO2）で行った。
上記の細胞を0.25 %トリプシン溶液（入手先：GIBCO BRL Cat.No.15050-065）2 mLで剥離させ、10％-FBS-αMEM 10 mLを加え細胞を分散させた後、遠心分離により（25℃,800rpm, 5分間）細胞を回収した。回収した細胞を10％-FBS-αMEMを用いて、4万 cells/mLの細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液を96穴マイクロプレート（Falcon社）に、4,000個/wellになるように100μLずつ各ウェルに分注し、24時間培養した。下記のコントロール群を除くウェルには、化合物を終濃度0.01、0.03、0.1、0.3 μg/mlになるように分注した。
コントロール群のウェルには最終濃度0.1％(v/v)のDMSOを分注した。4日間培養後、各群に対してアルカリホスファターゼ（ALP）活性の測定を行った。
ALP活性の測定は、以下のように行った。即ち、培養プレートの各ウェルの培地を全量除去した後、Dulbecco’sリン酸バッファー（入手先：GIBCO BRL Cat.No.14190-144）100μLで分注し除去することにより、各wellを洗浄した。10 mM MgCl2、2％(v/v)TritonX-100（Sigma社）を含む細胞溶解液を作製し、細胞溶解液を50 μL/wellで分注し室温で5分、撹拌した。50 mMジエタノールアミン（和光純薬 Cat.No.099-03112）、20 mM p-ニトロフェニルホスファイト（和光純薬Cat.No.147-02343）を含むALP基質溶液を作成し、ALP基質溶液を50 μL/well分注し、室温で10分間放置後、マイクロプレートリーダー（Bio-rad社）を用いて吸光度を測定した。各プレートのコントロール群の測定値を100 %とした際の、被験化合物添加群のアルカリホスファターゼ活性増加率（％）を算出し、骨芽細胞の分化度として評価した。

【0030】

本試験において、１００％以上のアルカリホスファターゼ活性増加率（コントロールと比較して２倍以上のアルカリホスファターゼ活性増加）を示した化合物とその濃度（μＭ）を以下に示す。

【0031】

【表1】

（試験例２） 骨密度への影響
８-１２週齢雌性F344ラットをチャ-ルスリバー株式会社より購入し以下の試験に用いた。

【0032】

本試験は、Ｎ＝８で実施し、ソムノペンチル（共立製薬株式会社から購入）を40mg/kgで腹腔内投与して麻酔した後、卵巣を摘出した。

【0033】

手術翌日より、0.5％methyl cellulose溶液(和光純薬株式会社から購入、Cat.No.133-14255)のみ投与する群（コントロール群）と、本溶液（0.5％methyl cellulose溶液）に被験化合物を懸濁させた懸濁液を投与する群をおき、試験を実施した。
投与は、一日一回、週６日経口にて行った。投与６週後、ソムノペンチル麻酔下腹部大動脈より全採血して安楽死させ、左右大腿骨を摘出した。

【0034】

摘出した大腿骨は、軟部組織を除去した後、骨密度測定（装置：DXA装置DCS-600R、アロカ株式会社製）した。骨密度は、大腿骨全体、並びに、全体を三等分して近位端、骨幹部及び遠位端部分に分けて評価した。

【0035】

実施例１１の化合物はコントロール群と比較して、２５ｍｇ／ｋｇの用量で有意に骨密度を増加させた。検定にはDunnett testを用いた。

【実施例】

【0036】

実施例中では、以下の記号を使用した。

【0037】

Ａｃ：アセチル基、Ｂｎ：ベンジル基、Ｅｔ：エチル基、Ｍｅ：メチル基
（実施例１） ７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン 塩酸塩
実施例１−１
１−ベンジル ３−［３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−６−プロパノイルフェニル］ アゼチジン−１，３−ジカルボキシレート

【0038】

【化10】

【0039】

１−［４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］プロパン−１−オン（２．２０ｇ，８．１４ｍｍｏｌ）、１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸（２．６７ｇ，９．７７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２．４８ｇ，６５．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（９９４ｍｇ，８．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）を室温にて２日間攪拌した。反応溶液を水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→５０／５０）にて精製し、標記化合物２．７７ｇ（収率７０％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.44-7.29 (10H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.18-5.08 (4H, m), 4.50-4.46 (2H, m), 4.34 (2H, t, J = 8.9 Hz), 3.82-3.73 (1H, m), 2.86 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.10 (3H, s), 1.13 (3H, t, J= 7.2 Hz).
MS; m/z: 488 (M + H)⁺
実施例１−２
ベンジル ３−［７−（ベンジルオキシ）−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート

【0040】

【化11】

【0041】

実施例１−１で得られた１−ベンジル ３−［３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−６−プロパノイルフェニル］ アゼチジン−１，３−ジカルボキシレート（２．７７ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１６ｍＬ）に、氷冷下６０％水素化ナトリウム（５６８ｍｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、室温に戻し１時間攪拌した。反応溶液を氷冷後、酢酸（１．３０ｍＬ，２２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてメタノール（４０ｍＬ）および濃塩酸（４ｍＬ）を加え、浴温７５℃にて３時間加熱攪拌した。反応溶液を放冷後、混合物中のメタノールを減圧下で留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→５０／５０）にて精製し、標記化合物２９５ｍｇ（収率１１％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.47-7.31 (10H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.22 (2H, s), 5.16 (2H, s), 4.39 (4H, d, J = 7.3 Hz), 4.15-4.06 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.00 (3H, s).
MS; m/z: 470 (M + H)⁺
実施例１−３
２−（アゼチジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0042】

【化12】

【0043】

実施例１−２で得られたベンジル ３−［７−（ベンジルオキシ）−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（６２５ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１２ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（水分含量５０％、２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下にて２時間攪拌した。反応溶液にジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）を加え、パラジウム炭素をセライト濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物２９７ｍｇ（収率９１％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.27-3.83 (2H, m), 3.68-3.58 (2H, m), 3.42 (1H, t, J= 7.6 Hz), 3.27-3.07 (1H, m), 2.28 (3H, s), 1.87 (1.5H, s), 1.84 (1.5H, s).
MS; m/z: 246 (M + H)⁺
実施例１−４
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン 塩酸塩

【0044】

【化13】

【0045】

実施例１−３で得られた２−(アゼチジン−３−イル)−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン（７４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および９０％パラホルムアルデヒド（５０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（６０ｍｇ）、酢酸（１７μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）からなる混合物を５０℃にて１０分間攪拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。反応溶液中の不溶物をセライト濾過により濾去し、メタノールにて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製した。目的物を含むフラクションに１Ｎ塩酸水溶液（４ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮して得られた残渣にジエチルエーテルを加えて粉末化することにより、標記化合物３６ｍｇ（収率３９％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.80 (1H, br s), 10.67 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, d, J= 8.7 Hz), 4.67-4.12 (5H, m), 2.93 (3H, br s), 2.33 (3H, s), 1.87 (3H, s).
MS; m/z: 260 (M + H)⁺
（実施例２） ７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例２−１
１−［２−ヒドロキシ−４−（メトキシメトキシ）−３−メチルフェニル］プロパン−１−オン

【0046】

【化14】

【0047】

１−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）プロパン−１−オン（５．００ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）からなる混合物に、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（５．２６ｍＬ，３０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロ（メトキシ）メタン（２．３０ｍＬ，３０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を２０分間かけて滴下した。滴下終了後、室温に戻し一夜攪拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え、水にて洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→７０／３０）にて精製し、標記化合物５．７３ｇ（収率９２％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.60 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.26 (2H, s), 3.49 (3H, s), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.14 (3H, s), 1.23 (3H, t, J= 7.3 Hz).
実施例２−２
ベンジル （２Ｒ）−２−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート

【0048】

【化15】

【0049】

実施例２−１で得られた１−［２−ヒドロキシ−４−（メトキシメトキシ）−３−メチルフェニル］プロパン−１−オン（４４９ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）および１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｄ−プロリン（５９８ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−１と同様な反応を行うことにより、１−ベンジル ２−［３−（メトキシメトキシ）−２−メチル−６−プロパノイルフェニル］ （２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（７８６ｍｇ、収率８６％）を得た。引き続き、本化合物（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−２と同様の反応を行うことにより、標記化合物１２２ｍｇ（収率８４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.29 (1H, br s), 7.93-7.70 (1H, m), 7.41-7.27 (2H, m), 7.09-6.94 (4H, m), 5.22-4.82 (3H, m), 3.85-3.69 (2H, m), 2.45-2.37 (1H, m), 2.24-1.98 (9H, m).
MS; m/z: 394 (M + H)⁺
実施例２−３
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン 塩酸塩

【0050】

【化16】

【0051】

実施例２−２で得られたベンジル （２Ｒ）−２−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−３と同様の反応を行うことにより標記化合物２９ｍｇ（収率３４％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.74 (1H, s), 10.24-10.15 (1H, br m), 9.38-9.30 (1H, br m), 7.74 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.03-4.96 (1H, m), 3.42-3.32 (2H, m), 2.42-2.00 (4H, m), 2.24 (3H, s), 2.04 (3H, s).
MS; m/z: 260 (M + H)⁺
実施例２−４
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0052】

【化17】

【0053】

実施例２−３で得られた７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン 塩酸塩（７８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および９０％パラホルムアルデヒド（５０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（６０ｍｇ）、酢酸（１７μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）からなる混合物を５０℃にて５分間攪拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。反応溶液中の不溶物を濾去した後、不溶物をメタノールにて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製し、標記化合物２３ｍｇ（収率２７％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.50 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.70-3.65 (1H, m), 3.13-3.07 (1H, m), 2.43-2.35 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.18-1.85 (4H, m), 2.01 (3H, s).
MS; m/z: 274 (M + H)⁺
（実施例３） ２−［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例３−１
２−［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル アセテート

【0054】

【化18】

【0055】

実施例２−３で得られた７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン 塩酸塩（７８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（５２μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（懸濁液）（１．５ｍＬ）に、氷冷下ヨードエタン（３１μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に戻し６．５時間攪拌した。反応溶液に２，６−ルチジン（１０５μＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を加え再び氷冷後、アセチル クロライド（４３μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に戻し一夜攪拌した。反応溶液を濃縮した後、得られた残渣に飽和重曹水を入れ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９０／１０）にて精製し、標記化合物５８ｍｇ（収率５９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.84-3.80 (1H, m), 3.29-3.24 (1H, m), 2.72-2.62 (1H, m), 2.47-2.33 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.22-2.01 (3H, m), 2.14 (3H, s), 1.99-1.88 (1H, m), 1.05 (3H, t, J= 7.2 Hz).
MS; m/z: 330 (M + H)⁺
実施例３−２
２−［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0056】

【化19】

【0057】

実施例３−１で得られた２−［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル アセテート（５８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて２時間攪拌した。１Ｎ塩酸水溶液（２ｍＬ）を滴下した後、反応溶液中のメタノールを減圧下留去した。残渣に水（２ｍＬ）を加えた後、飽和重曹水を滴下し、pH８付近にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンを加えて粉末化することにより、標記化合物４０ｍｇ（収率７９％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.49 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.84-3.79 (1H, m), 3.21-3.15 (1H, m), 2.64-2.55 (1H, m), 2.42-2.32 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.19-2.09 (1H, m), 2.00 (3H, s), 1.99-1.82 (3H, m), 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS; m/z: 288 (M + H)⁺
（実施例４） ７−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−イル］−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン 塩酸塩
実施例４−１
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−｛（２Ｒ）−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）エチル］ピロリジン−２−イル｝−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0058】

【化20】

【0059】

実施例２−３で得られた７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン 塩酸塩（７０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍＬ）に、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６３μＬ，１．０８ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温にて２０時間攪拌した。さらにトリエチルアミン（３８μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）および２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４１μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温にて２７時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９０／１０）にて精製し、標記化合物７７ｍｇ（収率７４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.57-4.50 (1H, m), 4.04-3.97 (1H, m), 3.87-3.76 (2H, m), 3.56-3.40 (2H, m), 3.38-3.31 (1H, m), 2.96-2.88 (1H, m), 2.75-2.60 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.23-2.07 (6H, m), 2.01-1.93 (1H, m), 1.79-1.59 (2H, m), 1.56-1.41 (4H, m).
MS; m/z: 388 (M + H)⁺
実施例４−２
７−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−イル］−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン 塩酸塩

【0060】

【化21】

【0061】

実施例４−１で得られた７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−｛（２Ｒ）−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）エチル］ピロリジン−２−イル｝−４Ｈ−クロメン−４−オン（７７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、メタノール（６ｍＬ）、濃塩酸（０．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）からなる混合物を浴温５５℃にて２０時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製した。目的物を含むフラクションに１Ｎ塩酸水溶液（４ｍＬ）を加えた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルおよびメタノールを加えて粉末化した。得られた固体を濾取した後、真空ポンプ乾燥し、標記化合物４０ｍｇ（収率５３％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.74 (1H, s), 10.25 (1H, br s), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, d, J= 8.7 Hz), 5.18-5.07 (1H, m), 3.91-3.82 (1H, m), 3.77-3.68 (2H, m), 3.42-3.34 (1H, m), 2.57-2.17 (7H, m), 2.31 (3H, s), 2.05 (3H, s).
MS; m/z: 304 (M + H)⁺
（実施例５） ７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン 塩酸塩
実施例５−１
ベンジル （２Ｓ）−２−［７−（ベンジルオキシ）−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

【0062】

【化22】

【0063】

１−［４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］プロパン−１−オン（２．００ｇ，７．４０ｍｍｏｌ）および１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−プロリン（２．２１ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）用いて実施例１−１と同様な反応を行うことにより、１−ベンジル ２−［３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−６−プロパノイルフェニル］ （２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３．３６ｇ，収率９１％）を得た。引き続き、本化合物（３．３６ｇ，６．７０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−２と同様な反応を行うことにより、標記化合物１．７２ｇ（収率５３％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.04-7.97 (1H, m), 7.46-7.31 (7H, m), 7.03-6.97 (4H, m), 5.24-4.83 (5H, m), 3.79-3.70 (2H, m), 2.46-2.31 (1H, m), 2.26-2.12 (5H, m), 2.08-1.98 (1H, m), 1.97 (3H, s).
MS; m/z: 484 (M + H)⁺
実施例５−２
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン 塩酸塩

【0064】

【化23】

【0065】

実施例５−１で得られたベンジル （２Ｓ）−２−［７−（ベンジルオキシ）−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．４７ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−３と同様な反応を行うことにより、７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン（７９７ｍｇ、収率１００％）を得た。引き続き、本化合物（１１３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を用いて１−４と同様な反応を行うことにより、標記化合物７４ｍｇ（収率５５％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.79 (1H, br s), 10.73 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, d, J= 8.7 Hz), 5.00-4.93 (1H, m), 3.80-3.71 (1H, m), 3.28-3.19 (1H, m), 2.86 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.49-2.32 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.27-2.10 (2H, m), 2.06 (3H, s).
MS; m/z: 274 (M + H)⁺
（実施例６） ２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0066】

【化24】

【0067】

実施例２−１で得られた１−［２−ヒドロキシ−４−（メトキシメトキシ）−３−メチルフェニル］プロパン−１−オン（３３６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）および１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（３０８ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−１と同様な反応を行うことにより、３−（メトキシメトキシ）−２−メチル−６−プロパノイルフェニル １−アセチルピペリジン−４−カルボキシレート（６３３ｍｇ，収率１００％）を得た。引き続き、本化合物（１８９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−２と同様な反応を行うことにより、標記化合物４３ｍｇ（収率３０％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.50 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.56-4.52 (1H, m), 3.97-3.93 (1H, m), 3.28-3.15 (2H, m), 2.70-2.62 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.05 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.90-1.75 (3H, m), 1.68-1.59 (1H, m).
MS; m/z: 316 (M + H)⁺
（実施例７）エチル ４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例７−１
ベンジル ４−［７−（ベンジルオキシ）−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート

【0068】

【化25】

【0069】

１−［４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］プロパン−１−オン（４．７６ｇ，１７．６１ｍｍｏｌ）および１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（５．５６ｇ，２１．１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−１と同様な反応を行うことにより、１−ベンジル ４−［３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−６−プロパノイルフェニル］ ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（６．３６ｇ、収率７０％）を得た。引き続き、本化合物（６．３６ｇ，１２．３４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−２と同様な反応を行うことにより、標記化合物５．９２ｇ（収率９７％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.02 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.46-7.31 (10H, m), 7.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.21 (2H, s), 5.18 (2H, s), 4.47-4.30 (2H, m), 3.09-2.99 (1H, m), 2.98-2.87 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.00-1.81 (4H, m).
MS; m/z: 498 (M + H)⁺
実施例７−２
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0070】

【化26】

【0071】

実施例７−１で得られたベンジル ４−［７−（ベンジルオキシ）−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５．９２ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−３と同様の反応を行うことにより、標記化合物３．０８ｇ（収率８８％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.07-2.95 (3H, m), 2.65-2.57 (2H, m), 2.23 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.82-1.66 (4H, m).
MS; m/z: 274 (M + H)⁺
実施例７−３
エチル ４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【0072】

【化27】

【0073】

実施例７−２で得られた７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２２μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）に、氷冷下エチル クロロカルボネート（２４μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を滴下後、室温に戻し２日間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製し、標記化合物６０ｍｇ（収率６９％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.51 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.16-4.09 (2H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.22-3.13 (1H, m), 3.01-2.86 (2H, m), 2.19 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.85-1.66 (4H, m), 1.21 (3H, t, J= 7.0 Hz).
MS; m/z: 346 (M + H)⁺
（実施例８） ７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0074】

【化28】

【0075】

実施例７−２で得られた７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１９μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を用いて実施例７−３と同様の反応を行うことにより、標記化合物３１ｍｇ（収率３５％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.52 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.73-3.68 (2H, m), 3.15-3.06 (1H, m), 2.92 (3H, s), 2.88 (2H, dd, J= 11.2, 3.9 Hz), 2.22 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.95-1.84 (4H, m).
MS; m/z: 352 (M + H)⁺
（実施例９） Ｎ−エチル−４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド

【0076】

【化29】

【0077】

実施例７−２で得られた７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）に、氷冷下イソシアナートエタン（１９μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を滴下後、室温に戻し２日間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製し、標記化合物５２ｍｇ（収率５９％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.51 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.52 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.09 (2H, m), 3.17-3.03 (3H, m), 2.83-2.75 (2H, m), 2.19 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.79-1.65 (4H, m), 1.03 (3H, t, J= 7.1 Hz).
MS; m/z: 345 (M + H)⁺
（実施例１０） ４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド

【0078】

【化30】

【0079】

実施例７−２で得られた７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）ｍｏｌ）およびジメチルカルバミン酸 クロリド（２３μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い実施例７−３と同様の反応を行うことにより、標記化合物３４ｍｇ（収率４０％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.52 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.67 (2H, d, J = 13.3 Hz), 3.19-3.08 (1H, m), 2.90-2.81 (2H, m), 2.76 (6H, s), 2.20 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.88-1.77 (4H, m).
MS; m/z: 345 (M + H)⁺
（実施例１１） ７−ヒドロキシ−２−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0080】

【化31】

【0081】

実施例７−２で得られた７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびメトキシアセチル クロリド（２３μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を用いて実施例７−３と同様の反応を行うことにより、標記化合物４０ｍｇ（収率４７％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.53 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.50 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.20 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.07 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.90 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.31 (3H, s), 3.31-3.10 (2H, m), 2.76-2.68 (1H, m), 2.19 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.86-1.79 (3H, m), 1.71-1.63 (1H, m).
MS; m/z: 346 (M + H)⁺
（実施例１２） ４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド

【0082】

【化32】

【0083】

実施例７−２で得られた７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１００ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）およびジメチルスルファミルクロリド（５５μＬ，０．５１２ｍｍｏｌ）を用いて実施例７−３と同様の反応を行うことにより、標記化合物９１ｍｇ（収率６５％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.50 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 3.70 (2H, d, J = 12.4 Hz), 3.19-3.11 (1H, m), 3.07-2.99 (2H, m), 2.80 (6H, s), 2.22 (3H, s), 1.97 (3H, s), 1.90-1.83 (4H, m).
MS; m/z: 381 (M + H)⁺
（実施例１３）２−（１−ブタノイルピペリジン−４−イル）−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0084】

【化33】

【0085】

実施例７−２で得られた７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびｎ−酪酸クロリド（２８μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を用いて実施例７−３と同様の反応を行うことにより、標記化合物５０ｍｇ（収率２３％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.53 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.59-4.55 (1H, m), 4.04-3.99 (1H, m), 3.27-3.13 (2H, m), 2.69-2.62 (1H, m), 2.41-2.27 (2H, m), 2.18 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.88-1.72 (3H, m), 1.68-1.62 (1H, m), 1.59-1.50 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS; m/z: 344 (M + H)⁺
（実施例１４） ２−［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0086】

【化34】

【0087】

実施例７−２で得られた７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニル クロライド（２６μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を用いて実施例７−３と同様の反応を行うことにより、標記化合物２８ｍｇ（収率３０％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.55 (1H, br s), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.77-3.72 (2H, m), 3.17-3.08 (3H, m), 3.03-2.96 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.93-1.81 (4H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS; m/z: 366 (M + H)⁺
（実施例１５） ７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0088】

【化35】

【0089】

実施例７−２で得られた７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、'３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（３３μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８６μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍＬ）を室温にて４時間攪拌した。反応溶液を濃縮して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５）にて精製し、標記化合物１３ｍｇ（収率１３％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.53 (1H, br s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.57-4.52 (1H, m), 4.02-3.94 (1H, m), 3.84-3.60 (2H, m), 3.31-3.14 (2H, m), 2.78-2.69 (1H, m), 2.19 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.88-1.81 (3H, m), 1.73-1.60 (1H, m).
MS; m/z: 384 (M + H)⁺
（実施例１６） ７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0090】

【化36】

【0091】

実施例７−２で得られた７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸無水物（３５μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を用いて実施例７−３と同様の反応を行うことにより、標記化合物４７ｍｇ（収率５７％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.52 (1H, br s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.60-4.54 (1H, m), 4.03-3.96 (1H, m), 3.27-3.11 (2H, m), 2.71-2.62 (1H, m), 2.42-2.33 (2H, m), 2.19 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.90-1.59 (4H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS; m/z: 330 (M + H)⁺
（実施例１７） ７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0092】

【化37】

【0093】

実施例７−２で得られた７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−メチルプロピオン酸クロライド（４６μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例７−３と同様の反応を行うことにより、標記化合物４９ｍｇ（収率５７％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.51 (1H, br s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.61-4.54 (1H, m), 4.13-4.07 (1H, m), 3.30-3.15 (2H, m), 2.99-2.90 (1H, m), 2.71-2.62 (1H, m), 2.17 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.93-1.58 (4H, m), 1.06-0.99 (6H, m).
MS; m/z: 344 (M + H)⁺
（実施例１８） ２−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0094】

【化38】

【0095】

実施例７−２で得られた７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびピバロイル クロライド（３３μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を用いて実施例７−３と同様の反応を行うことにより、標記化合物２１ｍｇ（収率２３％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.50 (1H, br s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.47-4.41 (2H, m), 3.32-3.23 (1H, m), 2.99-2.90 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.89-1.82 (2H, m), 1.77-1.66 (2H, m), 1.23 (9H, s).
MS; m/z: 358 (M + H)⁺
（実施例１９） ７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（フェニルカルボニル)ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0096】

【化39】

【0097】

実施例７−２で得られた７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびベンゾイル クロライド（３２μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を用いて実施例７−３と同様の反応を行うことにより、標記化合物５０ｍｇ（収率５２％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.50 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49-7.41 (5H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.72-4.60 (1H, m), 3.76-3.63 (1H, m), 3.32-3.24 (2H, m), 3.00-2.90 (1H, m), 2.24 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.95-1.75 (4H, m).
MS; m/z: 378 (M + H)⁺
（実施例２０）
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0098】

【化40】

【0099】

実施例７−２で得られた７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（４５μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５６μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン溶液（０．２ｍＬ）を１４０℃にて１２時間加熱攪拌した。反応溶液を放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５）にて精製し、標記化合物２４ｍｇ（収率２７％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.49 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.85 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.06-4.01 (2H, m), 3.29-3.12 (3H, m), 2.17 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.98-1.90 (4H, m).
MS; m/z: 357 (M + H)⁺
（実施例２１） ７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0100】

【化41】

【0101】

実施例７−２で得られた７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（４３μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２０と同様の反応を行うことにより、標記化合物５３ｍｇ（収率６１％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.47 (1H, s), 8.14-8.12 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.56-7.52 (1H, m), 6.93-6.87 (2H, m), 6.65-6.61 (1H, m), 4.50-4.43 (2H, m), 3.28-3.16 (1H, m), 2.97-2.88 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.91-1.80 (4H, m).
MS; m/z: 351 (M + H)⁺
（実施例２２） ７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−［１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0102】

【化42】

【0103】

実施例７−２で得られた７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−クロロピラジン（３２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２０と同様の反応を行うことにより、標記化合物２９ｍｇ（収率３３％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.47 (1H, br s), 8.40 (1H, s), 8.11-8.09 (1H, m), 7.84-7.83 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.54-4.49 (2H, m), 3.34-3.26 (1H, m), 3.06-2.98 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.95-1.81 (4H, m).
MS; m/z: 352 (M + H)⁺
（実施例２３） ４−｛［４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例２３−１
メチル ４−｛［４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ベンゾエート

【0104】

【化43】

【0105】

実施例７−２で得られた７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（２５０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）およびメチル ４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２５１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例４−１と同様の反応を行うことにより、標記化合物１４５ｍｇ（収率３８％）を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.02 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (2H, d, J= 8.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.92 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.09-3.03 (2H, m), 2.93-2.85 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.20-2.05 (7H, m), 1.95-1.78 (2H, m).
MS; m/z: 422 (M + H)⁺
実施例２３−２
４−｛［４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝安息香酸

【0106】

【化44】

【0107】

実施例２３−１で得られたメチル ４−｛［４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ベンゾエート（１４０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４ｍＬ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、浴温５０℃にて４時間加熱攪拌した。反応溶液中のメタノールを減圧下で留去した後、残渣に１Ｎ塩酸水溶液（４ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、不溶物を濾取することにより、標記化合物１２５ｍｇ（収率８９％）を得た。
MS; m/z: 408 (M + H)⁺
実施例２３−３
４−｛［４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド

【0108】

【化45】

【0109】

実施例２３−２で得られた４−｛［４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝安息香酸６２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（５４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１５７μＬ，０．９１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１５と同様の反応を行うことにより、４２ｍｇの標記化合物（収率６４％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.49 (1H, s), 8.41-8.37 (1H, m), 7.80 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.56 (2H, s), 2.97-2.89 (3H, m), 2.78 (3H, d, J = 4.1 Hz), 2.23 (3H, s), 2.14-2.06 (2H, m), 1.95 (3H, s), 1.94-1.85 (2H, m), 1.80-1.76 (2H, m).
MS; m/z: 421 (M + H)⁺
（実施例２４） ４−｛［４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

【0110】

【化46】

【0111】

実施例２３−２で得られた４−｛［４−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝安息香酸（６２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（６５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１５７μＬ，０．９１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１５と同様の反応を行うことにより、標記化合物３３ｍｇ（収率５５％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.49 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.41-7.35 (4H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.55 (2H, s), 3.01-2.88 (9H, m), 2.23 (3H, s), 2.14-2.08 (2H, m), 1.95 (3H, s), 1.94-1.86 (2H, m), 1.81-1.76 (2H, m).
MS; m/z: 435 (M + H)⁺

【0112】

（実施例２５） ２−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例２５−１
ベンジル ３−［７−（ベンジルオキシ）−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート

【0113】

【化47】

【0114】

１−［４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル］プロパン−１−オン（３．２０ｇ，１１．８４ｍｍｏｌ）および１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（４．０５ｇ，２１．１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−１と同様な反応を行うことにより、１−ベンジル ３−［３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−６−プロパノイルフェニル］ ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（５．４２ｇ，収率９１％）を得た。引き続き本化合物（５．４２ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−２と同様な反応を行うことにより標記化合物２．７５ｇ（収率５３％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.47-7.31 (10H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.22-5.12 (4H, m), 4.48-4.22 (2H, m), 3.19-2.82 (3H, m), 2.34 (3H, s), 2.13-1.56 (7H, m).
MS; m/z: 498 (M + H)⁺
実施例２５−２
２−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0115】

【化48】

【0116】

実施例２５−１で得られたベンジル ３−［７−（ベンジルオキシ）−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．７５ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−３と同様な反応を行うことにより、７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１．２４ｇ、収率８２％）を得た。引き続き、本化合物（６８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２６μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を用いて実施例７−３と同様な反応を行うことにより、標記化合物５０ｍｇ（収率６１％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.51-10.51 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.55-4.41 (1H, m), 4.01-3.85 (1H, m), 3.40-2.56 (6H, m), 2.24-2.22 (3H, m), 2.06-1.72 (6H, m), 1.65-1.41 (1H, m).
MS; m/z: 316 (M + H)⁺
（実施例２６） ７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンジル］ピペリジン−３−イル｝−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例２６−１
ベンジル ３−［７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート

【0117】

【化49】

【0118】

実施例２−１で得られた１−［２−ヒドロキシ−４−（メトキシメトキシ）−３−メチルフェニル］プロパン−１−オン（２６．４ｇ、１１８．９８ｍｍｏｌ）および1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン-３-カルボン酸（３７．３ｇ、１４１．５８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−１と同様な反応を行うことにより、ベンジル ３−［３−（メトキシメトキシ）−２−メチル−６−プロパノイルフェニル］ピペリジン−１，３−ジカルボキレート（５５．４ｇ、収率１００％）を得た。引き続き本化合物（５２．８ｇ、１１２．４４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−２と同様な反応を行うことにより、標記化合物１９．７ｇ（収率４３％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (1H, br s), 7.37-7.35 (5H, br m), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.19 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.14 (1H, d, J= 12.4 Hz), 4.47-4.21 (2H, m), 3.20-2.98 (2H, m), 2.95-2.81 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.13-2.01 (4H, m), 1.99-1.81 (2H, m), 1.71-1.57 (1H, m).
実施例２６−２
７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−２−ピペリジン−３−イル−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0119】

【化50】

【0120】

実施例２６−１で得られたベンジル ３−［７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２８．５ｇ，７０．００ｍｍｏｌ）およびクロロ（メトキシ）メタン（６．３２ｍＬ，８４．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−１と同様な反応を行い、引き続き１−３と同様な反応を行うことにより、標記化合物２２．７ｇ（収率１００％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.30 (2H, s), 3.51 (3H, s), 3.24-3.19 (1H, m), 3.17-3.12 (1H, m), 3.09-2.96 (2H, m), 2.71 (1H, td, J = 12.4, 2.8 Hz), 2.35 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.05-1.98 (1H, m), 1.96-1.80 (2H, m), 1.71-1.55 (2H, m).
実施例２６−３
メチル ４−（｛３−［７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ベンゾエート

【0121】

【化51】

【0122】

実施例２６−２で得られた７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−２−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（３７６ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）およびメチル ３−（ブロモメチル）ベンゾエート（３７８ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を用いて実施例４−１と同様の反応を行うことにより、標記化合物４５０ｍｇ（収率８２％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.00 (3H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.29 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.50 (3H, s), 3.25-3.17 (1H, m), 3.02-2.92 (2H, m), 2.35 (1H, t, J= 11.0 Hz), 2.33 (3H, s), 2.10-2.03 (1H, m), 2.05 (3H, s), 1.98-1.91 (1H, m), 1.85-1.66 (3H, m).
実施例２６−４
７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンジル］ピペリジン−３−イル｝−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0123】

【化52】

【0124】

実施例２６−３で得られたメチル ４−（｛３−［７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ベンゾエート（４５０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２３−２と同様なエステル加水分解反応を行うことにより、４−（｛３−［７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）安息香酸（４１２ｍｇ、収率９４％）を得た。引き続き、本カルボン酸化合物（９９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１５と同様な反応を行うことにより、７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−２−｛１−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンジル］ピペリジン−３−イル｝−４Ｈ−クロメン−４−オン（８９ｍｇ、収率７８％）を得た。さらに本アミド化合物（８９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて実施例３７−５と同様な反応を行うことにより標記化合物６８ｍｇ（収率８３％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.50 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.92 (1H, d, J= 8.6 Hz), 3.68-3.50 (8H, m), 3.35-3.30 (2H, m), 3.18-3.11 (1H, m), 3.00-2.95 (1H, m), 2.90-2.84 (1H, m), 2.31 (1H, t, J = 10.9 Hz), 2.20 (3H, s), 2.04-1.97 (1H, m), 1.94-1.86 (1H, m), 1.92 (3H, s), 1.78-1.60 (3H, m).
MS; m/z: 477 (M + H)⁺
（実施例２７） ４−｛［３−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ベンズアミド

【0125】

【化53】

【0126】

実施例２６−３におけるエステル加水分解反応で得られた４−（｛３−［７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）安息香酸（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６７ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２５９μＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１５と同様な反応を行うことにより、４−（｛３−［７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ベンズアミド（６６ｍｇ、収率６０％）を得た。引き続き、本化合物（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて実施例３７−５と同様な反応を行うことにより、標記化合物１８ｍｇ（収率３０％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.16 (1H, s), 7.92 (1H, br s), 7.83 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, s), 6.92 (1H, d, J= 8.6 Hz), 3.62 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.58 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.18-3.11 (1H, m), 2.99-2.95 (1H, m), 2.88-2.83 (1H, m), 2.54-2.45 (1H, m), 2.31 (1H, t, J = 10.9 Hz), 2.21 (3H, s), 2.04-1.98 (1H, m), 1.94-1.87 (1H, m), 1.92 (3H, s), 1.68-1.62 (2H, m).
MS; m/z: 407 (M + H)⁺
（実施例２８） ４−｛［３−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド

【0127】

【化54】

【0128】

実施例２６−４における加水分解反応で得られた４−（｛３−［７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）安息香酸（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（８４ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２５９μＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１５と同様な反応を行うことにより、４−（｛３−［７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝チル）−Ｎ−メチルベンズアミド（８１ｍｇ、収率７０％）を得た。引き続き、本化合物（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて実施例３７−５と同様な反応を行うことにより、標記化合物３６ｍｇ（収率５０％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.52 (1H, br s), 8.39 (1H, br s), 7.78 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.35-3.30 (2H, m), 3.18-3.10 (1H, m), 3.00-2.93 (1H, m), 2.89-2.83 (1H, m), 2.77 (3H, d, J = 3.4 Hz), 2.34-2.26 (1H, m), 2.21 (3H, br s), 2.04-1.88 (6H, m), 1.68-1.60 (2H, m).
MS; m/z: 421 (M + H)⁺
（実施例２９） ４−｛［３−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

【0129】

【化55】

【0130】

実施例２６−３で得られたメチル ４−（｛３−［７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ベンゾエート（３１７ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を用いて実施例３７−５と同様な反応を行うことにより、メチル ４−｛［３−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ベンゾエート（２８１ｍｇ、収率９８％）を得た。
引き続き、本エステル化合物（２４０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２３−２と同様な反応を行うことにより、４−｛［３−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝安息香酸（２０４ｍｇ、収率８８％）を得た。さらに本カルボン酸化合物（６９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（６９ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１７８μＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１５と同様の反応を行うことにより標記化合物１８ｍｇ（収率２４％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.52 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.92 (1H, d, J= 8.7 Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.56 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.18-3.10 (1H, m), 3.01-2.84 (8H, m), 2.31 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.20 (3H, s), 2.05-1.97 (1H, m), 1.93-1.87 (1H, m), 1.92 (3H, s), 1.79-1.61 (3H, m).
MS; m/z: 435 (M + H)⁺
（実施例３０） ２−［３−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（モルホリン４−イルメチル）フェニル］アセトアミド
実施例３０−１
エチル ｛３−［７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝アセテート

【0131】

【化56】

【0132】

実施例２６−２で得られた７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−２−（ピペリジン−３−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（４０１ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）およびエチル ブロモアセテート（３１６ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例４−１と同様の反応を行うことにより、標記化合物４４５ｍｇ（収率８７％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.13 (1H, d, J= 8.7 Hz), 5.29 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.50 (3H, s), 3.32-3.24 (3H, m), 3.09-3.00 (2H, m), 2.57 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.34 (3H, s), 2.33-2.25 (1H, m), 2.09 (3H, s), 1.99-1.92 (1H, m), 1.87-1.68 (3H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz).
実施例３０−２
２−［３−（７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（モルホリン４−イルメチル）フェニル］アセトアミド

【0133】

【化57】

【0134】

実施例３０−１で得られたエチル ｛３−［７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝アセテート（４４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、および４−（モルホリン−４−イルメチル）アニリン（１２４ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２６−４と同様な反応を用いることにより、標記化合物４８ｍｇ（通算収率９％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.54 (1H, s), 9.71 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60-7.57 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.55 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.39 (2H, s), 3.34-3.26 (2H, m), 3.22 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.17 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.05-3.01 (1H, m), 2.95-2.90 (1H, m), 2.32 (4H, br s), 2.27-2.19 (1H, m), 2.21 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.94-1.89 (1H, m), 1.80-1.74 (2H, m), 1.71-1.62 (1H, m).
MS; m/z: 506 (M + H)⁺
（実施例３１） ８−アリル−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例３１−１
ベンジル ４−（７−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【0135】

【化58】

【0136】

１−［２−ヒドロキシ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］プロパン−１−オン（８．６２ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）、および１−［（ベンジロキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（１２．９５ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−１と同様な反応を行うことにより、１−ベンジル ４−［５−（メトキシメトキシ）−２−プロパノイルフェニル］ ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１８．６７ｇ、収率１００％）を得た。引き続き、本化合物（１８．６７ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−２と同様な反応を行うことにより、標記化合物７．０６ｇ（収率４４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.17-8.15 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.40-7.30 (5H, m), 6.85 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 5.20 (2H, s), 4.41-4.36 (2H, m), 3.07-2.98 (1H, m), 2.95-2.89 (2H, m), 2.08 (3H, s), 1.93-1.84 (2H, m), 1.81-1.76 (2H, m).
MS; m/z: 394 (M + H)⁺
実施例３１−２
７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0137】

【化59】

【0138】

実施例３１−１で得られたベンジル ４−（７−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．０７ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸無水物（１．７４ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−３および実施例７−３と同様な反応を順次行うことにより、標記化合物２．５５g（収率６３％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.65 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.56-4.53 (1H, m), 4.00-3.95 (1H, m), 3.24-3.10 (2H, m), 2.69-2.62 (1H, m), 2.40-2.34 (2H, m), 1.98 (3H, s), 1.83-1.70 (3H, m), 1.68-1.58 (1H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS; m/z: 316 (M + H)⁺
実施例３１−３
７−（アリルオキシ）−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0139】

【化60】

【0140】

実施例３１−２で得られた７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１．００ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）、アリルブロミド（５６０μＬ，６．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６１３ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（２０ｍＬ）を浴温５５℃にて２０時間加熱攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物９４７ｍｇ（収率８４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.09 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 9.2, 2.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.12-6.01 (1H, m), 5.46 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.35 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.89-4.82 (1H, m), 4.62 (2H, d, J= 5.0 Hz), 4.06-4.00 (1H, m), 3.21-3.05 (2H, m), 2.70-2.62 (1H, m), 2.42 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.09 (3H, s), 1.99-1.81 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz).
MS; m/z: 356 (M + H)⁺
実施例３１−４
８−アリル−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0141】

【化61】

【0142】

実施例３１−３で得られた７−（アリルオキシ）−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（９２０ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）のジメチルアニリン溶液（４ｍＬ）を２００℃にて６時間加熱攪拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５）にて精製し、標記化合物７９８ｍｇ（収率８７％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.37 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.02-5.91 (1H, m), 5.05-5.04 (1H, m), 5.02-5.00 (1H, m), 4.89-4.84 (1H, m), 4.08-4.02 (1H, m), 3.61 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.22-3.08 (2H, m), 2.72-2.63 (1H, m), 2.48-2.41 (2H, m), 2.11 (3H, s), 1.93-1.87 (4H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS; m/z: 356 (M + H)⁺
（実施例３２） ８−ブロモ−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0143】

【化62】

【0144】

実施例３１−３で得られた７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（３０４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシイミド（１７１ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８／２→６７／３３）にて精製し、標記化合物２０４ｍｇ（収率５４％）を得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 7.87 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.48 (1H, s), 4.74-4.67 (1H, br m), 4.16-4.09 (1H, br m), 3.35-3.22 (2H, m), 2.82-2.74 (1H, m), 2.53-2.41 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.03-1.89 (4H, m), 1.15 (3H, t, J = 7.6 Hz).
MS; m/z: 394 (M + H)⁺
（実施例３３） ８−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例３３−１
８−シクロプロピル−７−（メトキシメトキシ）−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0145】

【化63】

【0146】

実施例３２で得られた８−ブロモ−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（３．８２ｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、氷例下、ジイソプロピルエチルアミン（１．３２ｍＬ，７．６６ｍｍｏｌ）およびクロロ（メトキシ）メタン（３４５μＬ，４．５９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にて１時間、室温にて２時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８／２）にて精製し８−ブロモ−７−（メトキシメトキシ)−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン８４７ｍｇ（収率５１％）を得た。引き続き、本化合物（１０４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合溶液に、２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８１μＬ，０．９５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６７ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）およびパラジウムクロリドｄｐｐｆ錯体（４０．７ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃にて１４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）にて精製した後、さらにＨＰＬＣにて精製し、標記化合物３８ｍｇ（収率４０％）を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.11 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.29 (2H, s), 4.91-4.84 (1H, br m), 4.09-4.03 (1H, br m), 3.52 (3H, s), 3.23-3.09 (2H, m), 2.67 (1H, td, J = 12.8, 3.5 Hz), 2.44 (2H, ddd, J = 15.0, 7.5, 2.2 Hz), 2.10 (3H, s), 2.03-1.81 (4H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.06-0.97 (2H, m), 0.89-0.81 (2H, m).
実施例３３−２
８−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0147】

【化64】

【0148】

実施例３３−１で得られた８−シクロプロピル−７−（メトキシメトキシ）−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（３８ｍｇ，０．１０ｍｏｌ）を用いて実施例３７−５と同様の反応を行うことにより、標記化合物２７ｍｇ（収率７９％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.34 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.59-4.53 (1H, br m), 4.04-3.97 (1H, br m), 3.29-3.12 (2H, m), 2.66 (1H, td, J = 12.7, 2.1 Hz), 2.43-2.30 (2H, m), 1.98 (3H, s), 1.90-1.76 (4H, m), 1.76-1.62 (1H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.94-0.79 (4H, m).
MS; m/z: 356 (M + H)⁺
（実施例３４） ８−（シクロプロピルメチル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例３４−１
７−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド

【0149】

【化65】

【0150】

実施例３１−２で得られた７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１．０７ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンテトラミン（３．３３ｇ，２３．７５ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（２０ｍＬ）を１００℃にて３時間加熱攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して得られた残渣に水（１６ｍＬ）および濃塩酸（８ｍＬ）を加え、浴温８０℃にて１時間加熱攪拌した。反応溶液を放冷後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０→０／１００）にて精製し、標記化合物５８４ｍｇ（収率５０％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 12.38 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.96 (1H, d, J= 9.2 Hz), 4.94-4.87 (1H, m), 4.11-4.03 (1H, m), 3.22-3.09 (2H, m), 2.70-2.61 (1H, m), 2.42 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.12 (3H, s), 1.98-1.78 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz).
MS; m/z: 344 (M + H)⁺
実施例３４−２
７−（ベンジルオキシ）−３−メチル−４−オキソ−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド

【0151】

【化66】

【0152】

実施例３４−１で得られた７−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド（２５０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（２６０μＬ，３．６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０３ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（４ｍＬ）を室温にて２６時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルおよびｎ−ヘキサンを加えた後、デカンテーションにより上澄み液を除去し、標記化合物３０５ｍｇ（収率９７％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.65 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.47-7.35 (5H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.32 (2H, s), 4.89-4.82 (1H, m), 4.11-4.05 (1H, m), 3.18-3.03 (2H, m), 2.69-2.61 (1H, m), 2.54-2.34 (2H, m), 2.28-2.16 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.01-1.80 (3H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz).
MS; m/z: 444 (M + H)⁺
実施例３４−３
７−（ベンジルオキシ）−８−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0153】

【化67】

【0154】

実施例３４−２で得られた７−（ベンジルオキシ）−３−メチル−４−オキソ−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、−３０℃にて１Ｎシクロプロピルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、４５分間かけて０℃まで徐々に昇温させた後、０℃にて２時間攪拌した。反応溶液に、１Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）を滴下後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０→０／１００）にて精製し、標記化合物１５９ｍｇ（収率６８％）を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.45-7.37 (5H, m), 7.11-7.07 (1H, m), 5.27-5.25 (2H, m), 4.91-4.82 (1H, m), 4.64-4.56 (1H, m), 4.07-4.00 (1H, m), 3.52-3.32 (1H, m), 3.21-3.06 (2H, m), 2.66-2.60 (1H, m), 2.46-2.37 (2H, m), 2.10 (3H, s), 1.93-1.73 (4H, m), 1.54-1.50 (1H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.67-0.61 (1H, m), 0.48-0.38 (2H, m), 0.28-0.22 (1H, m).
実施例３４−４
７−（ベンジルオキシ）−８−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0155】

【化68】

【0156】

実施例３４−３で得られた７−（ベンジルオキシ）−８−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、氷冷下トリエチルシラン（３３６μＬ，２．１０ｍｍｏｌ）を滴下後、トリフルオロ酢酸（７９μＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下にて１５分間、室温にて１時間攪拌した。反応溶液にトリフルオロ酢酸（７９μＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を滴下しさらに室温にて２時間攪拌した。反応溶液を氷冷後、飽和重曹水（３０ｍＬ）を滴下し、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２→０／１００）にて精製した。６２ｍｇの標記化合物を油状物（収率６４％）として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.45-7.33 (5H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.20 (2H, s), 4.89-4.85 (1H, m), 4.07-4.02 (1H, m), 3.21-3.07 (2H, m), 2.87-2.78 (2H, m), 2.70-2.61 (1H, m), 2.47-2.38 (2H, m), 2.10 (3H, s), 1.95-1.84 (4H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.09-1.02 (1H, m), 0.42-0.37 (2H, m), 0.20-0.18 (2H, m).
MS; m/z: 460 (M + H)⁺
実施例３４−５
８−（シクロプロピルメチル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0157】

【化69】

【0158】

実施例３４−４で得られた７−（ベンジルオキシ）−８−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（６２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−３と同様の反応を行うことにより、標記化合物３２ｍｇ（収率６４％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.50 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.57-4.52 (1H, m), 4.02-3.97 (1H, m), 3.29-3.13 (2H, m), 2.70-2.63 (3H, m), 2.42-2.29 (2H, m), 1.99 (3H, s), 1.89-1.54 (4H, m), 1.06-1.01 (4H, m), 0.38-0.33 (2H, m), 0.17-0.13 (2H, m).
MS; m/z: 370 (M + H)⁺
（実施例３５） ８−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例３５−１
７−（ベンジルオキシ）−３−メチル−４−オキソ−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボン酸

【0159】

【化70】

【0160】

実施例３４−２で得られた７−（ベンジルオキシ）−３−メチル−４−オキソ−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド（４００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（８ｍＬ）、水（８ｍＬ）、２−メチル−２−ブテン（８ｍＬ）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（８６４ｍｇ，５．５４ｍｍｏｌ）からなる混合物に、氷冷下８０％亜塩素酸ナトリウム（３１３ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に戻し１９時間攪拌した。反応溶液を０．２Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加えた後、有機溶媒を減圧下で留去した。生じた固体を濾取することにより標記化合物４０７ｍｇ（収率９５％）を得た。
MS; m/z: 450 (M + H)⁺
実施例３５−２
７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−オキソ−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボキサミド

【0161】

【化71】

【0162】

実施例３５−１で得られた７−（ベンジルオキシ）−３−メチル−４−オキソ−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボン酸（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）に、氷冷下塩化チオニル（９７μＬ，１．３３ｍｍｏｌ）を滴下した後、触媒量のジメチルホルムアミドを滴下し、室温に戻し１５時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、トルエン（２ｍＬ）にて共沸した。得られた残渣にジクロロメタン（４ｍＬ）を加え、氷冷下トリエチルアミン（９３μＬ，０．６７ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（５３μＬ，０．８９ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に戻し８時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５）にて精製し、１４４ｍｇの標記化合物（収率６６％）を得た。
MS; m/z: 493 (M + H)⁺
実施例３５−３
７−（ベンジルオキシ）−８−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0163】

【化72】

【0164】

実施例３５−２で得られた７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−オキソ−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−８−カルボキサミド（１４０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）に、塩化チオニル（６２μＬ，０．８５ｍｍｏｌ）を滴下後、室温にて１０時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、トルエン（６ｍＬ）にて共沸した。得られた残渣に１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９５０μＬ，５．６８ｍｍｏｌ）を加えた後、４日間加熱還流した。反応溶液に０．２Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→６０／４０）にて精製し、標記化合物３７ｍｇ（収率２７％）を油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.42-7.30 (5H, m), 7.01 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.27 (2H, s), 4.78-4.72 (1H, m), 4.49-4.38 (2H, m), 4.17-4.05 (2H, m), 4.01-3.96 (1H, m), 3.21-3.06 (2H, m), 2.74-2.66 (1H, m), 2.41 (2H, q, J= 7.4 Hz), 2.07 (3H, s), 1.91-1.65 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS; m/z: 475 (M + H)⁺
実施例３５−４
８−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0165】

【化73】

【0166】

実施例３５−３で得られた７−（ベンジルオキシ）−８−（４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オンを用い、実施例１−３と同様の反応を行うことにより、
４９ｍｇの標記化合物（収率５３％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.56-4.50 (3H, m), 4.07-3.96 (3H, m), 3.30-3.13 (2H, m), 2.70-2.62 (1H, m), 2.39 (2H, q, J= 7.4 Hz), 2.00 (3H, s), 1.92-1.71 (4H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS; m/z: 385 (M + H)⁺
（実施例３６） ７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例３６−１
ベンジル ４−［７−（ベンジルオキシ）−８−ホルミル−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート

【0167】

【化74】

【0168】

実施例３１−１で得られたベンジル ４−（７−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．０６ｇ，１７．９４ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンテトラミン（１７．６ｇ，１２５．６ｍｍｏｌ）および酢酸（１８０ｍＬ）を用いて実施例３４−１と同様な反応を行うことによりベンジル ４−（８−ホルミル−７−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０１ｇ、２７％）を得た。引き続き、本化合物（８００ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（６７７μＬ，５．６９ｍｍｏｌ）を用いて３４−２と同様な反応を行うことにより、標記化合物９６６ｍｇ（収率１００％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.67 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.47-7.30 (10H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.9 Hz), 5.32 (2H, s), 5.18 (2H, s), 4.48-4.35 (2H, m), 3.05-2.96 (1H, m), 2.94-2.85 (2H, m), 2.17-2.07 (2H, m), 2.09 (3H, s), 1.84-1.78 (2H, m).
MS; m/z: 512 (M + H)⁺
実施例３６−２
ベンジル ４−［７−（ベンジルオキシ）−３−メチル−４−オキソ−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート

【0169】

【化75】

【0170】

実施例３６−１で得られたベンジル ４−［７−（ベンジルオキシ）−８−ホルミル−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３７８ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１０ｍＬ）にモレキュラーシーブス４Ａ（１．０ｇ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．０９ｍＬ，７．３９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて３時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液を水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に１Ｎ塩酸水溶液（３ｍＬ）およびメタノール（１２ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して得られた残渣に、酢酸エチルを加え水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→４０／６０）にて精製し、標記化合物３９２ｍｇ（収率９１％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.47-7.30 (10H, m), 7.12 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.70-5.60 (1H, m), 5.27 (2H, s), 5.18 (2H, s), 4.81-4.70 (1H, br m), 4.49-4.32 (2H, m), 3.07-2.98 (1H, m), 2.96-2.83 (2H, m), 2.09 (3H, s), 1.90-1.78 (4H, m).
MS; m/z: 582 (M + H)⁺
実施例３６−３
ベンジル ４−［７−（ベンジルオキシ）−３−メチル−４−オキソ−８−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボノチオイル）オキシ］エチル｝−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート

【0171】

【化76】

【0172】

実施例３６−２で得られたベンジル ４−［７−（ベンジルオキシ）−３−メチル−４−オキソ−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、１，１'−チオカルボニルイミダゾール（１３７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）を２４時間加熱還流した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０→４０／６０）にて精製し、標記化合物１３７ｍｇ（収率９０％）を得た。
MS; m/z: 692 (M + H)⁺
実施例３６−４
ベンジル ４−［７−（ベンジルオキシ）−３−メチル−４−オキソ−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート

【0173】

【化77】

【0174】

実施例３６−３で得られたベンジル ４−［７−（ベンジルオキシ）−３−メチル−４−オキソ−８−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボノチオイル）オキシ］エチル｝−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１３５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ）に水素化トリ−ｎ−ブチルすず（１０４μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（触媒量）を加え１時間加熱還流した。反応溶液を減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→４０／６０）にて精製し、標記化合物１０５ｍｇ（収率９５％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.43-7.30 (10H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.23 (2H, s), 5.18 (2H, s), 4.48-4.33 (2H, m), 3.73 (2H, q, J = 10.5 Hz), 3.08-2.99 (1H, m), 2.97-2.85 (2H, m), 2.09 (3H, s), 1.94-1.81 (4H, m).
MS; m/z: 566 (M + H)⁺
実施例３６−５
７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0175】

【化78】

【0176】

実施例３６−４で得られたベンジル ４−［７−（ベンジルオキシ）−３−メチル−４−オキソ−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１０５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸無水物（７２μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を用いて実施例３１−２と同様な反応を用いることにより、標記化合物４６ｍｇ（収率６２％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.09 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.58-4.52 (1H, m), 4.01-3.96 (1H, m), 3.71 (2H, q, J = 11.2 Hz), 3.28-3.11 (2H, m), 2.69-2.61 (1H, m), 2.44-2.28 (2H, m), 1.99 (3H, s), 1.87-1.57 (4H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS; m/z: 398 (M + H)⁺
（実施例３７） ２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン 塩酸塩
実施例３７−１
４−ヒドロキシ−７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−２Ｈ−クロメン−２−チオン

【0177】

【化79】

【0178】

Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ３６ （２００１） ６９７の方法に従い、カリウム ｔ−ブトキシド（５．９９ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に実施例２−１で得られた１−［２−ヒドロキシ−４−（メトキシメトキシ）−３−メチルフェニル］プロパン−１−オン（３．９９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）と二硫化炭素（１．０７ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えた後、２Ｍ塩酸でｐＨ＝５に調整し酢酸エチルで抽出した。水層を再び２Ｍ塩酸でｐＨ＝５に調整後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮することにより、標記化合物３．８０ｇ（収率８０％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.37 (2H, s), 3.42 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.25 (3H, s).
MS; m/z: 267 (M + H)⁺.
実施例３７−２
７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−２−（メチルスルファニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0179】

【化80】

【0180】

実施例３７−１で得られた４−ヒドロキシ−７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−２Ｈ−クロメン−２−チオン（１．６０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１６ｍＬ）に炭酸カリウム（９９５ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１．５０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、４５分間還流した。室温まで冷却後、反応溶液に水（１５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→６０／４０）で精製し、標記化合物１．３４ｇ（収率８０％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.83 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.37 (2H, s), 3.42 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.91 (3H, s).
MS; m/z: 281 (M + H)⁺.
実施例３７−３
７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0181】

【化81】

【0182】

実施例３７−２で得られた７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−２−（メチルスルファニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１．１８ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１８ｍＬ）に氷冷下でメタクロロ過安息香酸を加え２０分撹拌した後、室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮した後、ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／１（６０ｍＬ）溶媒を加え、氷冷下で１．５時間撹拌した。結晶を濾取し、氷冷したジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／１で洗浄し、標記化合物１．３１ｇ（収率１００％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 7.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.41 (2H, s), 3.54 (3H, s), 3.42 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.27 (3H, s).
MS; m/z: 313 (M + H)⁺.
実施例３７−４
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0183】

【化82】

【0184】

実施例３７−３ で得られた７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（１７１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に１−アセチルピペラジン（２２０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、氷冷下にて５時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え水洗後し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム／メタノール＝９７／３→９３／７) にて精製し、標記化合物６０ｍｇ（収率３０％）を得、そのまま次の反応に用いた。
MS; m/z: 361 (M + H)⁺.
実施例３７−５
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン 塩酸塩

【0185】

【化83】

【0186】

実施例３７−４で得られた２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて１５分間攪拌した。析出した結晶をジオキサンならびにイソプロピルエーテルで洗浄後ろ取し、標記化合物３６ｍｇ（収率６３％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.41 (1H, br s), 7.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.37 (1H, br s), 3.60-3.56 (4H, m), 3.41-3.37 (2H, br m), 3.34-3.30 (2H, br m), 2.18 (3H, s), 2.03 (3H, s), 1.87 (3H, s).
MS; m/z: 317 (M + H)⁺.
（実施例３８） ７−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン ２塩酸塩

【0187】

【化84】

【0188】

実施例３７−３で得られた７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（３８２ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）およびメチルピペラジン（３６７ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を用いて実施例３７−４および３７−５と同様な反応を順次行うことにより、標記化合物６０ｍｇ（収率１７％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.07 (1H, br s), 10.45 (1H, br s), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.92 (1H, br s), 3.85-3.78 (2H, m), 3.52-3.42 (4H, m), 3.25-3.13 (2H, m), 2.80-2.78 (3H, br m), 2.19 (3H, s), 1.86 (3H, s).
MS; m/z: 289 (M + H)⁺.
（実施例３９） ７−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３，８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン 塩酸塩

【0189】

【化85】

【0190】

実施例３７−３で得られた７−（メトキシメトキシ）−３，８−ジメチル−２−（メチルスルホニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシピペリジン（１９４ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を用いて実施例３７−４および３７−５と同様な反応を順次行うことにより、標記化合物１３７ｍｇ（収率６６％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.43 (1H, br s), 7.69 (1H, br s), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.68-3.61 (2H, m), 3.54-3.46 (1H, m), 3.20-3.12 (1H, m), 3.01-2.94 (1H, m), 2.48 (1H, br s), 2.19 (3H, s), 1.94-1.78 (2H, m), 1.89 (3H, s), 1.61-1.50 (1H, m), 1.46-1.36 (1H, m).
MS; m/z: 290 (M + H)⁺.
（実施例４０）８−メチル−７−ヒドロキシ−２−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル）］−３−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例４０−１
ベンジル ４−（７−ヒドロキシ−８−ヨード−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【0191】

【化86】

【0192】

実施例３１−１で得られたベンジル ４−（７−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２７．５ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）およびＮ-ヨードスクシンイミド（１５．４ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を用いて実施例３２と同様の反応を行うことにより、標記化合物３１．０ｇ（収率８５％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.10 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.46-7.35 (5H, m), 7.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.44 (1H, s), 5.22 (2H, s), 4.54-4.35 (2H, m), 3.09-2.87 (3H, m), 2.15-2.01 (2H, m), 2.11 (3H, s), 1.93-1.83 (2H, m).
実施例４０−２
ベンジル ４−［７−（メトキシメトキシ）−３−メチル−４−オキソ−８−ビニル−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート

【0193】

【化87】

【0194】

実施例４０−１で得られたベンジル ４−（７−ヒドロキシ−８−ヨード−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、およびクロロ（メトキシ）メタン（２．２０ｍL、２９．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−１と同様の反応を行うことによりベンジル ４−［８−ヨード−７−（メトキシメトキシ）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート１０．２ｇ（収率９４％）を得た。引き続き本化合物（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（３００μＬ，１．７５ｍｍｏｌ）を用いて実施例３３−１と同様のクロスカップリング反応を行うことにより、標記化合物４１３ｍｇ（収率 定量的）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.39-7.28 (5H, m), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 18.0, 12.0 Hz), 6.07 (1H, dd, J = 18.0, 2.3 Hz), 5.62 (1H, dd, J = 12.0, 2.3 Hz), 5.29 (2H, s), 5.15 (2H, s), 4.46-4.27 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.07-2.96 (1H, m), 2.94-2.81 (2H, m), 2.06 (3H, s), 1.97-1.75 (4H, m).
実施例４０−３
８−エチル−２−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−７−（メトキシメトキシ）−３−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0195】

【化88】

【0196】

実施例４０−２で得られたベンジル ４−［７−（メトキシメトキシ）−３−メチル−４−オキソ−８−ビニル−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４１３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−３と同様な反応を行うことにより、８−エチル−７−（メトキシメトキシ）−３−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オンを得た。引き続き、本化合物とメトキシアセチルクロリド（１６０μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を用いて実施例７−３と同様の反応を行うことにより、標記化合物２２８ｍｇ（収率４９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.33 (2H, s), 4.89-4.82 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.18-4.09 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.53 (3H, s), 3.51 (3H, s), 3.24-3.13 (2H, m), 2.89 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.80-2.70 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.00-1.92 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例４０−４
８−エチル−７−ヒドロキシ−２−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0197】

【化89】

【0198】

実施例４０−３で得られた８−エチル−２−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−７−（メトキシメトキシ）−３−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン（２２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を用いて実施例３７−５と同様の反応を行うことにより標記化合物１５５ｍｇ（収率７９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.02 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.89-4.80 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.16-4.08 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.50 (3H, s), 3.24-3.12 (2H, m), 2.88 (2H, q, J= 7.4 Hz), 2.81-2.70 (1H, m), 2.14 (3H, s), 2.00-1.90 (4H, m), 1.21 (3H, t, J= 7.4 Hz).
MS m/z 360 (M + H)⁺.
（実施例４１）３−エチル−７−ヒドロキシ−２−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−８−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例４１−１
１−［２−ヒドロキシ−４−（メトキシメトキシ）−３−メチルフェニル］ブタン−１−オン

【0199】

【化90】

【0200】

１−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル）ブタン−１−オン（９．３０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）とクロロ（メトキシ）メタン（４．６０ｍL、６０．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−１と同様の反応を行うことにより標記化合物１０．７ｇ（収率９４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 12.92 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.23 (2H, s), 3.45 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.10 (3H, s), 1.78-1.67 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例４１−２
ベンジル ４−［３−エチル−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート

【0201】

【化91】

【0202】

実施例４１−１で得られた１−［２−ヒドロキシ−４−（メトキシメトキシ）−３−メチルフェニル］ブタン−１−オン（１０．７ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）と１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（１４．０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−１と同様の反応を行うことにより１−ベンジル ４−［６−ブタノイル−３−（メトキシメトキシ）−２−メチルフェニル］ピペリジン−１、４−ジカルボキレート１９．８ｇ（収率９１％）を得た。引き続き、本化合物（１９．８ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−２と同様の反応を行い標記化合物１２．２ｇ（収率７１％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40-7.28 (5H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.16 (2H, s), 4.47-4.29 (2H, m), 3.04-2.83 (3H, m), 2.56 (2H, q, J= 7.4 Hz), 2.27 (3H, s), 2.01-1.88 (2H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 1.10 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例４１−３
３−エチル−７−（メトキシメトキシ）−８−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0203】

【化92】

【0204】

実施例４１−１で得られたベンジル ４−［３−エチル−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２．２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）とクロロ（メトキシ）メタン（３．３０ｍL、４３．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−１と同様の反応を行うことによりベンジル ４−［３−エチル−７−（メトキシメトキシ）−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート１２．１ｇ（収率９０％）を得た。引き続き、本化合物（１２．１ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−３と同様の反応を行うことにより８．６１ｇ（収率 定量的）の３−エチル−７−（メトキシメトキシ）−８−メチル−２−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−クロメン−４−オン
を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.27 (2H, s), 3.47 (3H, s), 3.27-3.19 (2H, m), 3.00-2.90 (1H, m), 2.80-2.71 (2H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.33 (3H, s), 2.03-1.91 (2H, m), 1.82-1.73 (2H, m), 1.09 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例４１−４
３−エチル−７−ヒドロキシ−２−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−８−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0205】

【化93】

【0206】

実施例４１−２で得られた３−エチル−７−（メトキシメトキシ）−８−メチル−２−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−クロメン−４−オン（２．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）とメトキシアセチルクロリド（８２０μL、９．０７ｍｍｏｌ）を用いて実施例７−３と同様の反応を行うことにより３−エチル−２−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−７−（メトキシメトキシ）−８−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン２．４５ｇ（収率 定量的）を得た。引き続き、本化合物（２．４５ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を用いて実施例３７−５と同様の反応を行うことにより標記化合物１．５４ｇ（収率７１％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.84-4.74 (1H, m), 4.22 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.11-4.00 (1H, m), 4.11 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.45 (3H, s), 3.20-3.04 (2H, m), 2.76-2.66 (1H, m), 2.58 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.27 (3H, s), 2.03-1.83 (4H, m), 1.11 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS; m/z: 360 (M + H)⁺.
（実施例４２）７−ヒドロキシ−２−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−３、５、８−トリメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例４２−１
１−（２、４−ジヒドロキシ−３、６−ジメチルフェニル）プロパン−１−オン

【0207】

【化94】

【0208】

2、5−ジメチルレゾルシン（４．５０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）にボロントリフロリド−ジエチルエーテル錯体（１０．０ｍL、７８．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて２時間、８０℃にて２時間撹拌した。氷冷下プロピオン酸無水物（４．６０ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を加え７０℃にて２時間撹拌した。氷冷下、水および酢酸エチルを加え室温にて１時間撹拌後、分液し酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し標記化合物６．４０ｇ（収率 定量的）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 13.63 (1H, s), 6.17 (1H, s), 5.13 (1H, s), 2.90 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.51 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz).
実施例４２−２
１−［２−ヒドロキシ−４−（メトキシメトキシ）−３、６−ジメチルフェニル］プロパン−１−オン

【0209】

【化95】

【0210】

１−（２、４−ジヒドロキシ−３、６−ジメチルフェニル）プロパン−１−オン（６．４０ｇ、３２．６mmol）とクロロ（メトキシ）メタン（３．００ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−１と同様の反応を行うことにより標記化合物６．３０ｇ（収率８１％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 13.24 (1H, s), 6.45 (1H, s), 5.22 (2H, s), 3.47 (3H, s), 2.91 (2H, q, J= 7.2 Hz), 2.56 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz).
実施例４２−３
ベンジル ４−（７−ヒドロキシ−３、５、８−トリメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキレート

【0211】

【化96】

【0212】

実施例４２−２で得られた１−［２−ヒドロキシ−４−（メトキシメトキシ）−３、６−ジメチルフェニル］プロパン−１−オン（６．３０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）と１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（７．７０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−１と同様の反応を行うことにより１−ベンジル ４−［３−（メトキシメトキシ）−２、５−ジメチル−６−プロパノイルフェニル］ピペリジン−１、４−ジカルボキレート１１．８ｇ（収率９２％）を得た。引き続き、本化合物（１１．８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−２と同様の反応を行うことにより標記化合物８．４０ｇ（収率８２％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.38-7.27 (5H, m), 6.59 (1H, s), 5.15 (2H, s), 4.44-4.26 (2H, m), 3.02-2.78 (3H, m), 2.74 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.95-1.75 (4H, m).
実施例４２−４
７−（メトキシメトキシ）−３、５、８−トリメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0213】

【化97】

【0214】

実施例４２−３で得られたベンジル ４−（７−ヒドロキシ−３、５、８−トリメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキレート（８．４０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）とクロロ（メトキシ）メタン（２．３０ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−１と同様の反応を行うことによりベンジル ４−［７−（メトキシメトキシ）−３、５、８−トリメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキレート９．１ｇ（収率９８％）を得た。引き続き、本化合物（８．４０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−３と同様の反応を行いることにより標記化合物６．４０ｇ（収率９８％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6.86 (1H, s), 5.28 (2H, s), 3.50 (3H, s), 3.37-3.30 (2H, m), 3.03-2.94 (1H, m), 2.87-2.78 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.11-2.02 (2H, m), 2.03 (3H, s), 1.90-1.82 (2H, m).
実施例４２−５
７−ヒドロキシ−２−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−３、５、８−トリメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0215】

【化98】

【0216】

実施例４２−４で得られた７−（メトキシメトキシ）−３、５、８−トリメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（２．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）とメトキシアセチルクロリド（８２０μL、９．０７ｍｍｏｌ）を用いて実施例７−３と同様の反応を行うことにより２−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−７−（メトキシメトキシ）−３、５、８−トリメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン２．３０ｇ（収率９４％）を得た。引き続き、本化合物（２．３０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を用いて実施例３７−５と同様の反応を行うことにより標記化合物１．２０ｇ（収率５９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6.62 (1H, s), 5.62 (1H, s), 4.88-4.80 (1H, m), 4.26 (3H, d, J = 13.2 Hz), 4.16 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.13-4.06 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.23-3.08 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.78-2.69 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.01-1.90 (4H, m).
MS; m/z: 360 (M + H)⁺.
（実施例４３）２−［１−（エトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−７−ヒドロキシ−３、８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
実施例４３−１
ベンジル ４−（７−ヒドロキシ−３、８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキレート

【0217】

【化99】

【0218】

実施例２−１で得られた１−［２−ヒドロキシ−４−（メトキシメトキシ）−３−メチルフェニル］プロパン−１−オン（１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）と１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（１．２９ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−１と同様の反応を行うことにより１−ベンジル ４−［３−（メトキシメトキシ）−２−メチル−６−プロパノイルフェニル］ピペリジン−１、４−ジカルボキレート２．１０ｇ（収率 定量的）を得た。引き続き、本化合物（２．１０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−２と同様の反応を行うことにより標記化合物１．４０ｇ（収率６０％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.31 (5H, m), 7.14 (1H, s), 6.92 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.19 (2H, s), 4.48-4.32 (2H, m), 3.10-3.01 (1H, m), 2.99-2.86 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.10 (3H, s), 1.99-1.80 (4H, m).
MS; m/z: 408 (M + H)⁺
実施例４３−２
７−（メトキシメトキシ）−３、８−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0219】

【化100】

【0220】

実施例４２−３で得られたベンジル ４−（７−ヒドロキシ−３、８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキレート（６．１１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）とクロロ（メトキシ）メタン（１．７１ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２−１と同様の反応を行うことによりベンジル ４−［７−（メトキシメトキシ）−３、８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキレート６．５３ｇ（収率９６％）を得た。引き続き、本化合物（６．５３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１−３と同様の反応を行いることにより標記化合物４．６０ｇ（収率 定量的）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.30 (2H, s), 3.51 (3H, s), 3.28-3.22 (2H, m), 3.05-2.96 (1H, m), 2.83-2.74 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.03-1.91 (2H, m), 1.87-1.79 (2H, m).
MS; m/z: 318 (M + H)⁺.
実施例４３−３
２−［１−（エトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−７−ヒドロキシ−３、８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0221】

【化101】

【0222】

実施例４３−２で得られた７−（メトキシメトキシ）−３、８−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（２．００ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）とエトキシアセチルクロリド（１．１６ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を用いて実施例７−３と同様の反応を行うことにより２−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］−７−（メトキシメトキシ）−３、８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン２．１０ｇ（収率８３％）を得た。引き続き、本化合物（２．１０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を用いて実施例３７−５と同様の反応を行うことにより標記化合物１．４０ｇ（収率７５％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.85-4.78 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.18-4.11 (1H, m), 4.17 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.21-3.10 (2H, m), 2.79-2.68 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.11 (3H, s), 1.98-1.90 (4H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS; m/z: 360 (M + H)⁺.
（実施例４４）７−ヒドロキシ−３、８−ジメチル−２−｛１−［（プロパン−２−イルオキシ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−４Ｈ−クロメン−４−オン

【0223】

【化102】

【0224】

実施例４３−２で得られた７−（メトキシメトキシ）−３、８−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（２．００ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）とエトキシアセチルクロリド（１．１６ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１５と同様の反応を行うことにより７−（メトキシメトキシ）−３、８−ジメチル−２−｛１−［（プロパン−２−イルオキシ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−４Ｈ−クロメン−４−オン２．６０ｇ（収率９９％）を得た。引き続き、本化合物（２．６０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を用いて実施例３７−５と同様の反応を行うことにより標記化合物１．２０ｇ（収率５９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (1H, s), 4.83-4.76 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.21-4.11 (1H, m), 4.17 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.76-3.67 (1H, m), 3.22-3.09 (2H, m), 2.77-2.66 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.02-1.87 (4H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.3 Hz).
MS; m/z: 374 (M + H)⁺.