特許 6006211 ３員環の縮合エーテルカルバメートおよびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6006211

(24)【登録日】2016年9月16日

(45)【発行日】2016年10月12日

(54)【発明の名称】３員環の縮合エーテルカルバメートおよびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 493/04 20060101AFI20160929BHJP

   C07D 493/14 20060101ALI20160929BHJP

   A61K 31/34 20060101ALI20160929BHJP

   A61K 31/352 20060101ALI20160929BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20160929BHJP

【ＦＩ】

   C07D493/04 101C

   C07D493/14CSP

   C07D493/04 106A

   A61K31/34

   A61K31/352

   A61P31/18

【請求項の数】5

【全頁数】34

(21)【出願番号】特願2013-527348(P2013-527348)

(86)(22)【出願日】2011年9月2日

(65)【公表番号】特表2013-536871(P2013-536871A)

(43)【公表日】2013年9月26日

(86)【国際出願番号】US2011050393

(87)【国際公開番号】WO2012031237

(87)【国際公開日】20120308

【審査請求日】2014年8月29日

(31)【優先権主張番号】61/379,414

(32)【優先日】2010年9月2日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】598063203

【氏名又は名称】パーデュー・リサーチ・ファウンデーション

【氏名又は名称原語表記】ＰＵＲＤＵＥ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ

(73)【特許権者】

【識別番号】504159235

【氏名又は名称】国立大学法人 熊本大学

(74)【代理人】

【識別番号】110000176

【氏名又は名称】一色国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ゴーシュ，アルン，ケイ．

(72)【発明者】

【氏名】シュ，チュン−シャオ

(72)【発明者】

【氏名】満屋 裕明

(72)【発明者】

【氏名】パルハム，ガース

【審査官】 小川 由美

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００８／１３３７３４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５１３１０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／１０５７８２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 High Resolution Crystal Structures of HIV-1 Protease with a Potent，Journal of Molecular Biology(2004), 338(2), 341-352，２００４年，338(2)，341-352

【文献】 Design and Synthesis of Stereochemically Defined Novel Spirocyclic，Organic Letters (2008), 10(22), 5135-5138，２００８年，10(22)，5135-5138

【文献】 Probing Multidrug-Resistance and Protein-Ligand Interactions with，ChemMedChem (2010), 5(11), 1850-1854，２０１０年 ９月 ８日，5(11)，1850-1854

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ，Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

（式中、
Ｘ¹は結合であり、Ｒ⁶は水素であり、
Ｘ²は、Ｓ（Ｏ）₂であり、Ｒ⁴は、任意に置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ水素であり、
Ｒ³は、各々が任意に置換されていてもよい、スルホニル、アシル、アミノ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ⁵は、任意に置換されていてもよいアリールアルキルであり、
Ｚは、

のうちのいずれかである。）

【請求項2】

Ｒ³はイソブチルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

以下のうちから選ばれる、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

ＨＩＶ感染を治療する方法に使用するための薬学的組成物であって、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物のうちの１種類以上と、キャリア、希釈剤、もしくは賦形剤、またはこれらの組み合わせのうちの１つ以上とを含む、薬学的組成物。

【請求項5】

ＨＩＶ感染を緩和する必要のある患者を治療するための方法に用いられる、請求項４に記載の薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＨＩＶタンパク質分解酵素を阻害する化合物、及びこれらの化合物を調製するためのプロセスに関する。また、本発明は、ＨＩＶに感染した患者を治療するのに、本明細書に開示の化合物を使用する方法にも関する。

【背景技術】

【0002】

ＡＩＤＳの流行は、２１世紀の医学において最も大きな難題のひとつである。免疫系が次第に破壊され、中枢神経系や末梢神経系が変性することを含む複雑な疾患（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）の病因因子に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ばれるレトロウイルスがある。このウイルスは、かつてＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。レトロウイルスの複製に共通するひとつの特徴は、ウイルスの構築と機能に必要な成熟ウイルスタンパク質を生成するため、複製に必須なようにコードされたプロテアーゼによって、前駆体であるポリタンパク質が広範囲にわたって翻訳後プロセシングされることである。このプロセシングを阻害することで、通常は感染性であるウイルスの産生が阻止される。ＨＩＶにコードされたプロテアーゼを遺伝的に不活性化すると、未熟な非感染性ウイルス粒子が産生されることが、過去に示されている。これらの結果は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害が、ＡＩＤＳの治療およびＨＩＶ感染の予防または治療のための実行可能な方法となることを示している。

【0003】

この疾患と闘うための多くの戦略のうち、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）を逆転写酵素阻害剤（ＲＴＩ）と併用する高活性抗レトロウイルス剤療法（ＨＡＡＲＴ）が、ずっとＨＩＶ感染を制御する第一線の治療法になっている。この治療レジメンによって、生活の質は明らかに改善され、ＨＩＶをコントロールしやすくなり、疾患の進行が止まるようになってきてはいる。しかしながら、このように改善が成功しているにもかかわらず、この壊滅的な疾患を治療するのに、多くの取り組むべき課題が残っている。一例をあげると、これらの治療レジメンにおける毒性と、治療レジメンの複雑さを、ともに抑えることである。また、ＨＩＶの多剤耐性株を生じている患者の数が増え続けており、これらの株がさらに伝わって行く可能性があることを示す十分な証拠がある。

【0004】

ＨＡＡＲＴは、工業先進国でのＡＩＤＳの流行に大きな影響を与えている。しかしながら、ひとつには血液中や感染組織に残っているウイルスの残存巣が原因で、現段階では、ヒト免疫不全ウイルスのタイプ１（ＨＩＶ １）は根絶されていないように見える。ＡＩＤＳに対する抗ウイルス療法では、使用計画が複雑化し、薬剤耐性ＨＩＶ−１多様体が発生し、多数の固有の副作用があることから、限界がさらに狭まっている。しかしながら、それにもかかわらず、ＨＡＡＲＴを受けている個人のＡＩＤＳおよびＨＩＶ−１感染に対する現時点で入手可能な治療薬の最適な利点をもたらす際、多数の取り組むべき課題にぶつかっている。こうした課題には、（ｉ）薬剤関連の毒性；（ｉｉ）ＡＩＤＳを発症した後に免疫機能が部分的に回復すること；（ｉｉｉ）寿命がのびたことによる、さまざまな癌の発症；（ｉｖ）ＨＡＡＲＴを受けている個人における炎症の悪化または免疫再構築症候群（ＩＲＳ）；（ｖ）抗ウイルス療法のコストの増加が含まれる。このようなＨＡＡＲＴの限界は、薬剤耐性ＨＩＶ−１多様体が生じることで、さらに悪くなっている。

【0005】

新たな化合物を使用して耐性の発生に対処するための尽力が、最近になって報告されている（Ghosh AK, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998；Ghosh AK, et al., Farmaco 2001；Ghosh AK, et al., ChemMedChem, 2006；Yoshimura K, et al., J. Virol. 2002；Koh Y, Nakata H, Maeda K., Antimicrob Agents Chemother, 2003）。ＦＤＡは、２００６年６月２３日に、ダルナビルを承認した。２００８年の１０月２１日には、ＦＤＡは、ＨＩＶ−１感染の治療用にリトナビルなどの抗レトロウイルス薬と同時投与される、Prezista（ダルナビル）に対する従来の承認を、治療を受けた経験のある成人患者に対しても認可した。従来の承認に加えて、治療を受けたことのない患者に対する新たな投与レジメンが承認された（Tie Y, et al., Proteins 2007；Kovalevsky AY, et al., J. Med. Chem. 2006；Ghosh AK, Chapsal BD, Weber IT, Mitsuya H., Acc. Chem. Res. 2008-；Ghosh AK, et al., J. Med. Chem. 2006；Ghosh AK, et al., J. Med. Chem. 2009；Ghosh AK, Chen Y., Tetrahedron Lett., 1995）。ＰＩの１つであるダルナビル（ＤＲＶ）は、他の抗レトロウイルス薬には応答しない薬剤耐性ＨＩＶを持つＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者に対して、初めて承認された。最近になって、ＤＲＶは、ＨＩＶ−１に感染した子どもを含むすべてのＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者用として、完全に承認された。ＤＲＶは、立体化学的に特定された縮合ビス−テトラヒドロフラン（ビス−ＴＨＦ）を、Ｐ２−リガンドとして包含する。本明細書に引用した文書を各々、本明細書に援用する。ＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳを治療するための効果的な戦略として、文書に記載されてきている。

【0006】

本明細書に記載されるのは、さまざまな多剤耐性ＨＩＶ−１多様体に対するものを含めて、ＨＩＶプロテアーゼに対して活性のある阻害剤である。一実施形態では、本明細書に記載の阻害剤は、ダルナビル（ＤＲＶ）よりも１０倍近く阻害が改善される。もうひとつの実施形態では、本明細書に記載の阻害剤は、プロテアーゼのダイマー化を、ＤＲＶに比して少なくとも１０倍という率で強力に阻止する。

【0007】

本明細書に記載の発明は、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連疾患を緩和する必要のある患者を治療するための、新規な化合物および組成物を含む。また、本明細書に記載の発明は、本明細書に記載の化合物を使用して、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連疾患を治療するための方法のみならず、以前は、このような疾患を治療する上で有用なものとしては使用または記載されていなかった既知の化合物を含む。

【発明の概要】

【0008】

本発明の一実施形態では、以下の式で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、異性体の混合物、結晶形態、非結晶形態、水和物または溶媒和物が記載される。

【0009】

（式中、
Ｘ^１は、結合または任意に置換されていてもよいアルキレンであり、
Ｘ^２は、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、任意に置換されていてもよいアミノまたは任意に置換されていてもよいアルキレンであり、
Ｒ^１およびＲ^２は、事例ごとに独立に、水素、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２［式中、Ｒは、事例ごとに、水素またはアルキルから独立に選択される］、プロドラッグを形成する基からなる群から選択され、
Ｒ^３は、各々が任意に置換されていてもよい、スルホニル、アシル、アミノ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＯ_２であるか、Ｒ^４は、各々が任意に置換されていてもよい、アミノ、アルコキシ、スルホニル、アシル、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいは、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^３、結合した窒素が、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^５およびＲ^６は独立に、事例ごとに、水素であるか、各々が任意に置換されていてもよい、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｚは、以下の式で表される。

【0010】

＜式中、＊は結合点を示し、ｍは、０、１または２であり、
Ｗ^１およびＷ^２は、事例ごとに独立に、任意に置換されていてもよいアルキレン、アルキレンオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンチオ、アルキレンスルホキシル、アルキレンスルホニルからなる群から選択され、
Ｗ^３およびＷ^４は、事例ごとに独立に、アミノ、酸素、アルキレン、アルキレンオキシ、アルキレンアミノ、ヘテロアルキレンからなる群から選択され、
Ｗ^１またはＷ^２のうちの少なくとも１つが酸素であり、Ｗ^１またはＷ^２のうちの１つが任意に置換されていてもよいメチレンである場合に、Ｗ^３またはＷ^４のうちの少なくとも１つは酸素またはアルキレンオキシであり、
Ｘ^３は、結合または任意に置換されていてもよいメチレンであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシルまたはカルボニルであるか、各々が任意に置換されていてもよい、アミノ、アシル、スルホニル、アルキルまたはヘテロアルキルであり、
Ｚは、過酸化物結合、スルフェナート結合およびスルフェンアミド結合を含まない。＞）
もうひとつの実施形態では、以下の式で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、異性体の混合物、結晶形態、非結晶形態、水和物または溶媒和物が記載される。

【0011】

（式中、
Ｘ^１は、結合または任意に置換されていてもよいアルキレンであり、
Ｘ^２は、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、任意に置換されていてもよいアミノまたは任意に置換されていてもよいアルキレンであり、
Ｒ^１およびＲ^２は、事例ごとに独立に、水素、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２［式中、Ｒは、事例ごとに、水素またはアルキルから独立に選択される］プロドラッグを形成する基からなる群から選択され、
Ｒ^３は、各々が任意に置換されていてもよい、スルホニル、アシル、アミノ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＯ_２であるか、Ｒ^４は、各々が任意に置換されていてもよい、アミノ、アルコキシ、スルホニル、アシル、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいは、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^３、結合した窒素が、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^５およびＲ^６は独立に、事例ごとに、水素であるか、各々が任意に置換されていてもよい、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｚは、以下の式で表される。

【0012】

＜式中、＊は結合点を示し、ｎは、１、２または３であり、
Ｗ^１およびＷ^２は、事例ごとに独立に、任意に置換されていてもよいメチレン、酸素、アミノからなる群から選択され、
Ｗ^３およびＷ^４は、事例ごとに独立に、アミノ、酸素、アルキレン、ヘテロアルキレンからなる群から選択され、
Ｗ^１またはＷ^２のうちの少なくとも１つが酸素であり、Ｗ^１またはＷ^２のうちの１つが任意に置換されていてもよいメチレンである場合に、Ｗ^３またはＷ^４のうちの少なくとも１つは酸素であり、
Ｘ^３は、結合または任意に置換されていてもよいメチレンであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシルまたはカルボニルであるか、各々が任意に置換されていてもよい、アミノ、アシル、スルホニル、アルキルまたはヘテロアルキルであり、
Ｚは、過酸化物結合、スルフェナート結合およびスルフェンアミド結合を含まない。＞）
もうひとつの実施形態では、ＨＩＶ感染を治療するための、治療有効量の、本明細書に記載された１種類または２種類以上の化合物を含む、薬学的組成物が記載される。

【0013】

もうひとつの実施形態では、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連疾患の治療に、本明細書に記載の化合物を使用する。また、本明細書には、ＨＩＶ感染を緩和する必要のある患者を治療するための方法であって、ＨＩＶ感染を緩和する必要のある患者に、治療有効量の、本明細書に記載された化合物のうちの１種類または２種類以上の化合物、または組成物を投与する工程を含む方法も記載される。

【0014】

もうひとつの実施形態では、本明細書に記載されるのは、構造的に確定され、立体異性的にも特定されているトリス−テトラヒドロフラン誘導体をＰ２−リガンドとして包含する、ＨＩＶ−１プロテアーゼ用の一連の阻害剤の合成である。これらの阻害剤は、顕著な酵素阻害・抗ウイルス活性を示している。これらの多数の阻害剤は、多剤耐性ＨＩＶ−１多様体に対して極めて活性が高い。

【0015】

＝＝関連出願へのクロスリファレンス＝＝
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１０年９月２日にファイルされた米国仮特許出願第６１／３７９，４１４号の優先権の利益を主張するものであり、その開示内容全体を本明細書に援用する。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本発明の実施形態を、以下に列挙した項によって、さらに説明する。

【0017】

０．以下の式で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、異性体の混合物、結晶形態、非結晶形態、水和物または溶媒和物。

【0018】

（式中、
Ｘ^１は、結合または任意に置換されていてもよいアルキレンであり、
Ｘ^２は、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、任意に置換されていてもよいアミノまたは任意に置換されていてもよいアルキレンであり、
Ｒ^１およびＲ^２は、事例ごとに独立に、水素、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２［式中、Ｒは、事例ごとに、水素またはアルキルから独立に選択される］、プロドラッグを形成する基からなる群から選択され、
Ｒ^３は、各々が任意に置換されていてもよい、スルホニル、アシル、アミノ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＯ_２であるか、Ｒ^４は、各々が任意に置換されていてもよい、アミノ、アルコキシ、スルホニル、アシル、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいは、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^２、結合した窒素が、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^５およびＲ^６は独立に、事例ごとに、水素であるか、各々が任意に置換されていてもよい、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｚは、以下の式で表される。

【0019】

＜式中、＊は結合点を示し、ｍは、０、１または２であり、
Ｗ^１およびＷ^２は、事例ごとに独立に、任意に置換されていてもよいアルキレン、アルキレンオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンチオ、アルキレンスルホキシル、アルキレンスルホニルからなる群から選択され、
Ｗ^３およびＷ^４は、事例ごとに独立に、アミノ、酸素、アルキレン、アルキレンオキシ、アルキレンアミノ、ヘテロアルキレンからなる群から選択され、
Ｗ^１またはＷ^２のうちの少なくとも１つが酸素であり、Ｗ^１またはＷ^２のうちの１つが任意に置換されていてもよいメチレンである場合に、Ｗ^３またはＷ^４のうちの少なくとも１つは酸素またはアルキレンオキシであり、
Ｘ^３は、結合または任意に置換されていてもよいメチレンであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシルまたはカルボニルであるか、各々が任意に置換されていてもよい、アミノ、アシル、スルホニル、アルキルまたはヘテロアルキルであり、
Ｚは、過酸化物結合、スルフェナート結合およびスルフェンアミド結合を含まない。＞）
１．以下の式で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、異性体の混合物、結晶形態、非結晶形態、水和物または溶媒和物。

【0020】

（式中、
Ｘ^１は、結合または任意に置換されていてもよいアルキレンであり、
Ｘ^２は、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、任意に置換されていてもよいアミノまたは任意に置換されていてもよいアルキレンであり、
Ｒ^１およびＲ^２は、事例ごとに独立に、水素、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２［式中、Ｒは、事例ごとに、水素またはアルキルから独立に選択される］プロドラッグを形成する基からなる群から選択され、
Ｒ^３は、各々が任意に置換されていてもよい、スルホニル、アシル、アミノ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＯ_２であるか、Ｒ^４は、各々が任意に置換されていてもよい、アミノ、アルコキシ、スルホニル、アシル、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいは、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^２、結合した窒素が、任意に置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^５およびＲ^６は独立に、事例ごとに、水素であるか、各々が任意に置換されていてもよい、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｚは、以下の式で表される。

【0021】

＜式中、＊は結合点を示し、ｎは、１、２または３であり、
Ｗ^１およびＷ^２は、事例ごとに独立に、任意に置換されていてもよいメチレン、酸素、アミノからなる群から選択され、
Ｗ^３およびＷ^４は、事例ごとに独立に、アミノ、酸素、アルキレン、ヘテロアルキレンからなる群から選択され、
Ｗ^１またはＷ^２のうちの少なくとも１つが酸素であり、Ｗ^１またはＷ^２のうちの１つが任意に置換されていてもよいメチレンである場合に、Ｗ^３またはＷ^４のうちの少なくとも１つは酸素であり、
Ｘ^３は、結合または任意に置換されていてもよいメチレンであり、
Ｙは、水素、ヒドロキシルまたはカルボニルであるか、各々が任意に置換されていてもよい、アミノ、アシル、スルホニル、アルキルまたはヘテロアルキルであり、
Ｚは、過酸化物結合、スルフェナート結合およびスルフェンアミド結合を含まない。＞）
２．Ｚは、以下の式で表される、第１項に記載の化合物。

【0022】

（式中、＊は結合点を示す。）３．Ｚは、以下の式で表される、第１項または第２項に記載の化合物。

【0023】

（式中、Ｗ^２は酸素であり、＊は結合点を示す。）４．Ｘ^３は結合である、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。５．ｎは、１または２である、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。６．Ｗ^４は、任意に置換されていてもよいエチレンまたはプロピレンである、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。７．ｎは１である、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。８．Ｗ^４はエチレンである、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。９．Ｙは水素である、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。１０．Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３は、酸素である、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。１１．Ｚは、

である、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。

【0024】

１１．１ Ｚは、

である、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。

【0025】

１１．２ Ｚは、

である、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。

【0026】

１２．Ｒ^１およびＲ^２は各々水素である、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。１３．Ｒ^５は、任意に置換されていてもよいアリールアルキルである、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。１４．Ｘ^１は結合であり、Ｒ^６は水素である、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。１５．Ｘ^２はＳ（Ｏ）_２であり、Ｒ^４は任意に置換されていてもよいアリールである、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。１６．Ｒ^３はイソブチルである、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。１７．Ｘ^２はＮＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである。）である、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。１８．Ｘ^４はアリールスルホニルである、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。１８ａ．Ｒ^３は、任意に置換されていてもよいアリールアルキルである、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。１８ｂ．Ｗ^２は酸素である、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。１８ｃ．Ｗ^３またはＷ４は酸素である、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。１８ｄ．Ｗ^２と、Ｗ^３またはＷ^４のうちの１つとが、酸素である、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。１８ｅ．Ｗ^２およびＷ^３は酸素である、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。１８ｆ．Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ３の各々は酸素である、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。１８ｇ．Ｗ^１は、任意に置換されていてもよいメチレンである、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。１８ｈ．Ｘ^１は、任意に置換されていてもよいアルキレンであり、Ｒ^６は、各々が任意に置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキルである、上述した項のいずれか１項に記載の化合物。１９．ＨＩＶ感染を治療するための、治療有効量の、上述した項のいずれか１項に記載の１種類または２種類以上の化合物を含む、薬学的組成物。２０．キャリア、希釈剤または賦形剤あるいはこれらの組み合わせのうちの１つまたは２つ以上をさらに含む、第１９項に記載の組成物。２１．ＨＩＶ感染を緩和する必要のある患者を治療するための方法であって、ＨＩＶ感染を緩和する必要のある患者に、治療有効量の、第１項〜第１８ｈ項のいずれか１項に記載の１種類または２種類以上の化合物または第１９項または第２０項に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。２１．Ｚは、

である、第０項または第１項に記載の化合物。

【0027】

２２．Ｚは、

である、第０項または第１項に記載の化合物。

【0028】

（式中、Ｗ^３は、任意に置換されていてもよいメチレンであり、Ｗ^４は、−ＣＨ_２Ｏ−または−ＯＣＨ_２−である。）
２３．Ｚは、

である、第０項または第１項に記載の化合物。

【0029】

２４．Ｚは、

である、第０項または第１項に記載の化合物。

【0030】

２５．Ｚは、

である、第０項または第１項に記載の化合物。

【0031】

２６．Ｚは、

である、第０項または第１項に記載の化合物。

【0032】

２７．Ｚは、

である、第０項または第１項に記載の化合物。

【0033】

もうひとつの実施形態では、以下の式で表される化合物が、記載される。

【0034】

もうひとつの実施形態では、以下の式で表される化合物が、記載される。

【0035】

もうひとつの実施形態では、以下の式で表される化合物が、記載される。

【0036】

（式中、Ａｒ＝ｐ−ＰｈＯＭｅ、ｐ−ＰｈＮＨ２、ｐ−ＰＨ−ＣＨ２ＯＨ、ｐ，ｍ−置換芳香族置換（p,m-substituted aromatic, substituted）ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソランなどである。）
もうひとつの実施形態では、以下の式で表される化合物が、記載される。

【0037】

（式中、Ａｒ＝ｐ−ＰｈＯＭｅ、ｐ−ＰｈＮＨ２、ｐ−ＰＨ−ＣＨ２ＯＨ、ｐ，ｍ−置換芳香族置換ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソランなどである。）
一具体例では、以下のスキームに示す工程のうちの１つまたは２つ以上あるいはすべてを含む方法によって、本明細書に記載の化合物を調製する。

【0038】

本明細書に記載の化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を含むものであってもよいし、そうでなければ、複数の立体異性体として存在できるものであってもよい。一実施形態では、本明細書に記載の発明は、特定の立体化学要件に限定されるものではなく、化合物ならびに、これらを含む組成物、方法、用途、医薬剤は、光学的に単一であってもよいし、多岐にわたる立体異性混合物のいずれか（エナンチオマーのラセミ混合物および他の混合物、他のジアステレオマー混合物などを含む）であってもよいことは、理解できよう。また、立体異性体のこのような混合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心に単一の立体化学構造を含むと同時に、１つまたは２つ以上の他のキラル中心に立体化学構造の混合物を含むものであってもよいことも理解できよう。

【0039】

同様に、本明細書に記載の化合物は、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、Ｅ−二重結合およびＺ−二重結合などの幾何学中心を含むものであってもよい。もうひとつの実施形態では、本明細書に記載の発明は、特定の幾何学異性体要件に限定されるものではなく、化合物ならびに、これらを含む組成物、方法、用途、医薬剤は、単一の異性体であってもよいし、多岐にわたる幾何学異性体混合物のいずれであってもよいことは、理解できよう。また、幾何学異性体のこのような混合物は、１つまたは２つ以上の二重結合に単一の構成を含んでもよいが、１つまたは２つ以上の他の二重結合に幾何学異性体の混合物を含むものであってもよいことは、理解できよう。

【0040】

本明細書では、ＤＲＶが結合しているプロテアーゼ複合体と、ＴＭＣ１２６が結合しているプロテアーゼ複合体の両方のＸ線構造から、活性部位全体にわたるＨＩＶ−１プロテアーゼの骨格が、広範囲にわたってタンパク質−リガンド水素結合相互作用に関わっていることが明らかになったことが示されている。特に、本明細書では、Ｐ２−ビス−ＴＨＦリガンドの両方の酸素が、Ａｓｐ−２９およびＡｓｐ−３０骨格ＮＨとの水素結合に関与していることも観察されている。また、二環式のリガンドが、Ｓ２−サブサイトの疎水性ポケットを埋めているように見える。理論に拘泥するものではないが、薬剤耐性に対するＤＲＶの優れた特性は、Ｐ２−ビス−ＴＨＦによるものと思われる。理論に拘泥するものではないが、本明細書では、薬剤耐性に対抗するためには、阻害剤の設計戦略で、特にタンパク質骨格原子との広範囲にわたる水素結合相互作用を促進するために、阻害剤とＨＩＶ−１プロテアーゼ活性部位との相互作用を最大にすることに注力し得たと思われる。本明細書では、骨格との結合を強めれば、一連の多剤耐性ＨＩＶ−１多様体に対して完全な活性を維持するＰＩにつながることが、示されている。ＤＲＶ−結合ＨＩＶ−１プロテアーゼのタンパク質−リガンドＸ線構造についての試験結果から、ビス−ＴＨＦリガンドに別のテトラヒドロフラン環を包含させることで、さらにリガンド結合部位相互作用が生じる場合があることが、見出されている。特に、リガンドの酸素は、Ａｓｐ２９およびＡｓｐ３０に対する骨格との水素結合を効果的に維持するだけでなく、疎水性ポケットも効果的に埋める場合があるように見える。理論に拘泥するものではないが、これらの相互作用によって、薬剤耐性に対するＰＩの特性がさらに改善される場合があるようにも思われる。

【0041】

このようなオキサ三環式（oxatricyclic）のリガンドは、ｓｙｎ−ｓｙｎ−ｓｙｎ（ＳＳＳ−タイプ）およびｓｙｎ−ａｎｔｉ−ｓｙｎ（ＳＡＳ−タイプ）異性体をはじめとして、可能性のある多数の立体化学モチーフを持ち得る。どちらも活性のある化合物ではあるが、本明細書では、ＳＳＳ−異性体と比較すると、ＳＡＳ−タイプリガンドベースのＰＩのほうが親和性が高いことが示される。この観察結果は、Ｘ線構造ベースの予備的なモデルの試験によって裏付けられ、ＳＳＳ−異性体と比較すると、ＳＡＳ−タイプリガンドベースのＰＩのほうが、Ｓ２−サブサイトで強い相互作用を生み出すのではないかと考えられる。

【0042】

もうひとつの実施形態では、新規なオキサ三環式［３（Ｒ）、３ａＳ、４ａＳ、７ａＲ、８ａＳ］および［３（Ｒ）、３ａＳ、４ａＲ、７ａＳ、８ａＳ］−リガンドを設計し、合成し、（Ｒ）−ヒドロキシエチルスルホンアミドアイソスターに包含させた。たとえば、化合物３３は、顕著な酵素阻害・抗ウイルス活性を示す。臨床で得られたＰＩ耐性が高い一連のＨＩＶ−１多様体に対するin vitroでの３３の抗ウイルス活性を測定した。３３は、現在利用できる多数のＰＩに対して高い耐性を有する、臨床で得られたすべての被験ＨＩＶ−１多様体を効果的に抑制したことが、見出された。

【0043】

理論に拘泥するものではないが、よくできた抗ウイルス薬は、細胞の代謝または機能を乱すことなく、ウイルスの受容体、ウイルスにコードされる酵素、ウイルスの構造成分、ウイルス遺伝子またはその転写物と相互作用することで、ウイルス特異的な作用を発揮すると思われる。しかしながら、今までのところ、現在の抗レトロウイルス薬および抗レトロウイルス剤は、ＨＩＶ−１に対して完全に特異的ではないか、ＡＩＤＳの治療の際の毒性または副作用が除去されていないように思われる。これらの問題には、特に注意が払われる。なぜなら、ＡＩＤＳやその関連疾患にかかった患者は、長期間にわたって、おそらくは残りの人生の最後まで、抗レトロウイルス治療を受けなければならなくなるからである。

【0044】

理論に拘泥するものではないが、本明細書に記載の化合物は、ＨＩＶ−１などのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）にコードされるプロテアーゼを阻害することで、有用性を発揮するかもしれないこともまた、示唆されている。本明細書に記載の化合物は、ホモダイマーのＨＩＶ−１プロテアーゼを阻害するかもしれないし、機能的酵素の形成を阻害する（たとえば、タンパク質サブユニットのダイマー化を阻害するなど）かもしれないと、理解できる。これらの化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療、この感染によって生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療において、化合物、薬学的に許容可能な塩または薬学的組成物成分のいずれかとして、価値のあるものである。

【0045】

本明細書に記載の化合物を、単独で使用してもよいし、同一または異なる作用モードで作用し得る化合物など、このような疾患の治療に有用な他の化合物との組み合わせで使用してもよいことは、自明である。さらに、本明細書に記載の化合物および組成物を、単独で投与してもよいし、他の抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗菌薬、ワクチンなどの他の化合物および組成物とともに投与してもよいことは、自明である。

【0046】

本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、任意に分岐していてもよい炭素原子の鎖を含む。本明細書で使用する場合、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、任意に分岐していてもよい炭素原子の鎖を含み、それぞれ、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む。アルキニルが、１つまたは２つ以上の二重結合を含んでもよいことは理解できよう。また、アルキルは、好都合なように長さが制限されている（Ｃ_１〜Ｃ_２４、Ｃ_１〜Ｃ_１２、Ｃ_１〜Ｃ_８、Ｃ_１〜Ｃ_６、Ｃ_１〜Ｃ_４など）ことも理解できよう。さらに、アルケニルおよび／またはアルキニルは各々、好都合なように長さが制限されていてもよい（Ｃ_２〜Ｃ_２４、Ｃ_２〜Ｃ_１２、Ｃ_２〜Ｃ_８、Ｃ_２〜Ｃ_６、Ｃ_２〜Ｃ_４など）ことも理解できよう。本明細書では、アルキル基、アルケニル基および／またはアルキニル基の長さが短ければ短いほど化合物の親油性の増し方を小さくでき、よって薬物動態挙動も異なるものとなることは、自明である。

【0047】

本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、任意に分岐していてもよい炭素原子の鎖を含み、鎖の少なくとも一部が環状である。シクロアルキルアルキルがシクロアルキルのサブセットであることは、理解できよう。シクロアルキルが多環であってもよいことも理解できよう。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロプロピル、シクロペンチルエチ−２−イル、アダマンチルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」という用語は、任意に分岐していてもよい炭素原子の鎖を含み、かつ、少なくとも１つの二重結合を含み、この場合の鎖の少なくとも一部は環状である。１つまたは２つ以上の二重結合が、シクロアルケニルの環部分および／またはシクロアルケニルの非環部分にあってもよいことは、理解できよう。シクロアルケニルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルは各々、シクロアルケニルのサブセットであることも理解できよう。シクロアルキルは多環であってもよいことも理解できよう。シクロアルケニルの例として、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン−２−イル、シクロヘプテニルプロペニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。また、鎖形成シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルは、好都合なように長さが制限されている（Ｃ_３〜Ｃ_２４、Ｃ_３〜Ｃ_１２、Ｃ_３〜Ｃ_８、Ｃ_３〜Ｃ_６、Ｃ_５〜Ｃ_６など）ことも理解できよう。本明細書では、それぞれシクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成するアルキルおよび／またはアルケニル鎖が短ければ短いほど化合物の親油性の増し方を小さくでき、よって薬物動態挙動も異なるものとなることは、自明である。本明細書で使用する場合、「アルキレン」という用語は、二価のアルキル部分をいう。

【0048】

本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子との両方を含み、任意に分岐していてもよい、原子の鎖を含む。ヘテロ原子の例として、窒素、酸素、硫黄があげられる。特定のバリエーションでは、ヘテロ原子の例に、リンおよびセレンも含む。本明細書で使用する場合、ヘテロシクリルおよび複素環を含む「シクロヘテロアルキル」という用語は、ヘテロアルキルなど、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子との両方を含み、任意に分岐していてもよい、原子の鎖を含む。この場合、鎖の少なくとも一部が環状である。ヘテロ原子の例として、窒素、酸素、硫黄があげられる。特定のバリエーションでは、ヘテロ原子の例に、リンおよびセレンも含む。シクロヘテロアルキルの例として、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキレン」という用語は、二価のヘテロアルキル部分をいう。

【0049】

本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、各々が任意に置換されていてもよい、芳香族炭素環および芳香族複素環基など、単環および多環の芳香族基を含む。本明細書で使用する場合、「カルバリル」という用語は、各々が任意に置換されていてもよい、芳香族炭素環基を含む。本明細書に記載の芳香族炭素環基の例として、フェニル、ナフチルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、各々が任意に置換されていてもよい、芳香族複素環基を含む。芳香族複素環基の例として、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キニキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。

【0050】

本明細書で使用する場合、「アミノ」という用語は、基ＮＨ_２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノを含み、この場合、ジアルキルアミノの２つのアルキル基は同一であっても異なっていてもよい（すなわち、アルキルアルキルアミノであってもよい）。たとえば、アミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどを含む。また、アミノアルキルまたはアシルアミノなど、アミノが別の用語を修飾するか、別の用語によって修飾される場合、アミノという用語の上記のバリエーションもそこに含まれることは、理解できよう。たとえば、アミノアルキルは、Ｈ_２Ｎ−アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、メチルエチルアミノアルキルなどを含む。たとえば、アシルアミノは、アシルメチルアミノ、アシルエチルアミノなどを含む。

【0051】

本明細書で使用する場合、「アミノおよびその誘導体」という表現は、本明細書に記載したようなアミノならびに、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルケニルアミノ、ヘテロアルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、シクロヘテロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニルアミノ、アリールアルキニルアミノ、アシルアミノなど（各々が任意に置換されていてもよい）を含む。「アミノ誘導体」という用語は、尿素、カルバメートなども含む。

【0052】

本明細書で使用する場合、「ヒドロキシおよびその誘導体」という表現は、ＯＨならびに、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルケニルオキシ、ヘテロアルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、シクロヘテロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルケニルオキシ、アリールアルキニルオキシ、アシルオキシなど（各々が任意に置換されていてもよい）を含む。「ヒドロキシ誘導体」という用語は、カルバメートなども含む。

【0053】

本明細書で使用する場合、「チオおよびその誘導体」という表現は、ＳＨならびに、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアルケニルチオ、ヘテロアルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、シクロヘテロアルケニルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルケニルチオ、アリールアルキニルチオ、アシルチオなど（各々が任意に置換されていてもよい）を含む。「チオ誘導体」という用語は、チオカルバメートなども含む。

【0054】

本明細書で使用する場合、「アシル」という用語は、ホルミルならびに、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、アシルカルボニル、など（各々が任意に置換されていてもよい）を含む。

【0055】

本明細書で使用する場合、「カルボキシレートおよびその誘導体」という表現は、基ＣＯ_２Ｈおよびその塩、そのエステルおよびアミドならびに、ＣＮを含む。

【0056】

「任意に置換されていてもよい」という表現は、本明細書で使用する場合、ラジカル上で水素原子を任意に置換されていてもよい他の官能基にする置換を含む。このような他の官能基の例として、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびそれらの誘導体、カルボン酸およびそれらの誘導体などがあげられるが、これらに限定されるものではない。たとえば、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキルおよび／またはスルホン酸のいずれも、任意に置換されていてもよい。

【0057】

本明細書で使用する場合、「任意に置換されていてもよいアリール」という表現は、アリール上で水素原子を任意に置換されていてもよい他の官能基で置換することを含む。このような他の官能基の例として、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびそれらの誘導体、カルボン酸およびそれらの誘導体などがあげられるが、これらに限定されるものではない。たとえば、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキルおよび／またはスルホン酸のいずれも、任意に置換されていてもよい。

【0058】

置換基の例として、ラジカル−（ＣＨ_２）_ｘＺ^Ｘ（式中、ｘは０〜６の整数であり、Ｚ^Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイルオキシを含むアルカノイルオキシ、任意に置換されていてもよいアロイルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルを含むアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを含むシクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシを含むシクロアルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルを含むアルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８ハロシクロアルキルを含むハロシクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ハロシクロアルコキシを含むハロシクロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノ、ニトロから選択されるか、あるいは、Ｚ^Ｘは、−ＣＯ_２Ｒ^４および−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は各々独立に、出現する都度、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される）から選択される）があげられるが、これらに限定されるものではない。

【0059】

「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用する場合、主に、生物系に投与されると、１つまたは複数の自然な化学反応、１つまたは複数の酵素による化学反応および／または１つまたは複数の代謝化学反応あるいは、これらの組み合わせのうちの１つまたは２つ以上の結果として、生物学的に活性な化合物を生成する化合物をいう。in vivoでは、プロドラッグは一般に、酵素（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼなど）、単純な生物化学または他のin vivoでのプロセスによって作用して、薬理学的に一層活性の高い薬剤を遊離または再生させる。この活性化は、被投与体の内在性酵素の作用によって起こることもあれば、プロドラッグの投与前、投与後あるいは投与時に被投与体に投与される非内在性の酵素の作用によって起こることもある。プロドラッグの使用に関するこれ以上の詳細については、米国特許第５，６２７，１６５号およびPathalk et al., Enzymic protecting group techniques in organic synthesis, Stereosel. Biocatal. 775-797 (2000)に記載されている。プロドラッグは、ターゲット・デリバリー、安全性、安定性などの目的が達成されると、好都合なことにすぐに元の薬剤に変換され、その後すみやかにプロドラッグを形成している基の放出された残りが排出されることは、自明である。

【0060】

プロドラッグは、最終的にin vivoで切断されて、−ＯＨ−、−ＳＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＲ_２などの化合物に存在する１つまたは２つ以上の官能基になる基を結合することによって、本明細書に記載の化合物から調製してもよいものである。プロドラッグの例として、基が、アルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボキシレートエステルならびに、結合した基が、アシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまたはスルフェートであるヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステルがあげられるが、これらに限定されるものではない。活性エステルとも呼ばれるエステルの例として、１−インダニル、Ｎ−オキシスクシンイミド；アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、β−アセトキシエチル、β−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロピ−１−イル、（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチル、β−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル基；ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルなどの、ジ−低級アルキルアミノアルキル基を含むジアルキルアミノアルキル基；２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニル、２−（エトキシカルボニル）ブタ−２−エニルなどの２−（アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基；フタリジル、ジメトキシフタリジルなどのラクトン基があげられるが、これらに限定されるものではない。

【0061】

別のプロドラッグの例には、本明細書に記載の化合物の溶解性および／または安定性を高めるよう機能するアミドまたはリン基などの化学的な部分を含む。アミノ基用の別のプロドラッグの例として、（Ｃ_３〜Ｃ_２０）アルカノイル；ハロ−（Ｃ_３〜Ｃ_２０）アルカノイル；（Ｃ_３〜Ｃ_２０）アルケノイル；（Ｃ_４〜Ｃ_７）シクロアルカノイル；（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキル（Ｃ_２〜Ｃ_１６）アルカノイル；未置換のアロイルあるいは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基（各々、１〜３個のハロゲン原子のうちの１つまたは２つ以上で任意にさらに置換されていてもよい）で置換されたアロイルなどの任意に置換されていてもよいアロイル；未置換のアリールラジカルあるいは、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基（各々、１〜３個のハロゲン原子で任意にさらに置換されていてもよい）で置換されたアリールラジカルなどの任意に置換されていてもよいアリール（Ｃ_２〜Ｃ_１６）アルカノイル；未置換であるか、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基（各々、１〜３個のハロゲン原子で任意にさらに置換されていてもよい）で置換されたヘテロアリールラジカルなど、ヘテロアリール部分にＯ、Ｓ、Ｎから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、アルカノイル部分に２〜１０個の炭素原子を有する、任意に置換されていてもよいヘテロアリールアルカノイルがあげられるが、これらに限定されるものではない。ここに例示した基は、あくまで例にすぎず、すべてを網羅したものではなく、従来のプロセスで調製できるものである。

【0062】

プロドラッグ自体は、有意な生物学的活性を持つのではなく、in vivoへの投与後に、１つまたは複数の自然な化学反応、１つまたは複数の酵素による化学反応および／または１つまたは複数の代謝化学反応あるいは、これらの組み合わせのうちの１つまたは２つ以上が生じて、生物学的に活性であるか、生物学的に活性な化合物の前駆体である、本明細書に記載の化合物を生成する場合もあることは、理解できよう。しかしながら、場合によっては、プロドラッグが生物学的に活性であることは自明である。また、プロドラッグは、経口バイオアベイラビリティ、薬力学的半減期などの改善によって、薬剤の有効性または安全性を改善するよう機能し得ることが多いのも自明である。プロドラッグとは、望ましくない薬剤特性を単にマスクするか、薬剤の送達性を改善する基を含む本明細書に記載の化合物の誘導体もいう。たとえば、１つまたは２つ以上の本明細書に記載の化合物が、うまくゆけば抑制されまたは最低限に抑えられるような、望ましくない特性を示し、薬剤の臨床応用時に、薬剤の経口吸収率の低さ、部位特異性の欠如、化学的不安定さ、毒性、患者による許容しくにさ（味が悪い、臭い、注射部位の痛みなど）といった、薬理学的、薬学的または薬物動態学的障壁になるかもしれない。本明細書では、プロドラッグまたは可逆的誘導体を用いる他の戦略が、薬剤の臨床用途を最適化するにあたって有用なものとなり得ることは自明である。

【0063】

「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求めている組織系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を引き出す（これには、治療対象となる疾患または障害の症状を軽減することを含む）活性化合物または薬剤の量をいう。一態様では、治療有効量は、疾患または疾患の症状を、あらゆる医療に適用可能な妥当な便益／危険比で、治療または軽減できるものである。しかしながら、本明細書に記載の化合物および組成物の日々の合計使用量については、主治医が信頼できる医学的判断の範囲内で決定すればよいことを、理解されたい。個々の患者にとっての具体的な治療有効用量レベルは、治療対象となる障害および障害の重篤度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事：投与時期、投与経路、使用する特定の化合物の排泄速度；治療期間；使用する特定の化合物と組み合わせてまたは同時に用いる薬剤；通常の技術を有する研究者、獣医師、医師または他の臨床医らに周知の同様の要因をはじめとして、多岐にわたる要因に左右される。

【0064】

また、治療有効量は、単独療法をいうにしろ併用療法をいうにしろ、本明細書に記載の化合物のうち１つまたは２つ以上を投与する際に生じ得る毒性または他の望ましくない副作用を基準に、都合よく選択されることも自明である。さらに、本明細書に記載の併用療法によって、そのような毒性または他の望ましくない副作用を示す化合物をそれまでより低用量で投与できるようになることもある。この場合、その低用量は、毒性の閾値未満であるか、治療域において、併用療法を使用しないで投与される量よりも少ない。

【0065】

本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は主に、指定の成分を指定の量で含む生成物のみならず、直接的または間接的に、指定の成分を指定の量で用いた組み合わせから得られる生成物をいう。本明細書に記載の組成物を、本明細書に記載の単離された化合物から調製してもよいし、本明細書に記載の化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和物および他の形態から調製してもよいことは、理解できよう。また、本明細書に記載の化合物のアモルファス、非アモルファス、部分結晶性、結晶性および／または他の形態などから組成物を調製してもよいことも理解できよう。また、本明細書に記載の化合物のさまざまな水和物および／または溶媒和物から組成物を調製してもよいことも理解できよう。したがって、本明細書に記載の化合物に関連するこのような薬学的組成物は、本明細書に記載の化合物のさまざまな形態的な構造および／または溶媒和物または水和物の構造の各々または組み合わせを含むものと理解される。たとえば、組成物は、１種類または２種類以上のキャリア、希釈剤および／または賦形剤を含むものであってもよい。本明細書に記載の化合物またはこれらを含む組成物を、治療有効量で、本明細書に記載の方法に適した従来の剤形で調製してもよい。本明細書に記載の化合物またはこれらを含む組成物（このような調製物など）は、本明細書に記載の方法に合った多岐にわたる従来の経路かつ、多岐にわたる剤形で、既知の手順（概要については、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (21^st ed.， 2005)を参照のこと）を用いて、投与できるものである。

【0066】

本明細書に記載の方法では、同時投与または組み合わせの個々の成分を、好適な手段によって、同時期に、同時に、逐次的に、別々にまたは単一の製剤調製物で投与可能であることを理解されたい。同時投与対象の化合物または組成物を別々の剤形で投与する場合、化合物ごとに、投与される１日あたりの投与数が同じであっても異なっていてもよい。化合物または組成物を、同一の投与経路で投与してもよいし、異なる投与経路で投与してもよい。化合物または組成物を、同時治療レジメンまたは交互治療レジメンに従って、治療過程の同一または異なる時点で、単一の形態または分割した形態で同時に投与してもよい。

【0067】

経口投与経路の例としては、錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどがあげられる。

【0068】

非経口投与経路の例としては、静脈内、動脈内、腹腔内、硬膜外、尿道内、胸骨内、筋肉内、皮下のみならず、従来技術において認識されている他の非経口投与経路があげられる。非経口投与手段の例としては、針（マイクロニードルを含む）、注射器、無針注射器、点滴技術のみならず、従来技術において認識されている他の非経口投与手段があげられる。非経口調製物は一般に、塩、炭水化物、緩衝剤（好ましくはｐＨが約３〜約９の範囲である）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、用途によっては、滅菌水などの適切な溶媒とともに使用される乾燥形態または滅菌非水溶液として、一層適切に調製されてもよい。たとえば凍結乾燥による滅菌条件下での非経口調製物の調製は、当業者間で周知の標準的な製剤技術を用いて容易に達成できるものである。化合物の非経口投与は、たとえば、生理食塩水の形態で、あるいは化合物をリポソームに包む形で実施される。化合物それ自体が、溶解できるほど十分な溶解性を持たない場合は、エタノールなどの可溶化剤を用いることも可能である。

【0069】

本明細書にあげた組み合わせの各化合物の投与量は、投与方法、治療対象となる状態、その状態の重篤度、その状態が治療対象であるのか予防対象であるのか、治療対象となる人の年齢、体重、健康状態をはじめとして、さまざまな要因に左右される。また、特定の患者に関する薬理ゲノミクス（治療薬の遺伝子型が薬物動態、薬力学的または有効性プロファイルに与える影響）情報が、使用する投与量に影響することもある。

【0070】

本明細書に記載の化合物の薬学的組成物をつくるにあたり、本明細書に記載のさまざまな形態のうちのいずれかを有する、治療有効量の１種類または２種類以上の化合物を、１種類または２種類以上の賦形剤と混合、１種類または２種類以上の賦形剤で希釈あるいは、カプセル、サシェ、紙などの容器の形態であり得るキャリア内に封入してもよい。賦形剤は、希釈剤として機能することもあり、活性成分用の溶媒、キャリアまたは媒体として作用する、固体、半固体または液体の材料が可能である。このため、調製物の組成物は、錠剤、ピル、粉末、薬用ドロップ、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、軟膏、ソフトゼラチンカプセルおよびハードゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液、無菌包装粉末剤の形態であってもよい。組成物は、選択した用量および剤形に応じて、約０．１％〜約９９．９％のいずれかの活性成分を含有するものであってもよい。

【0071】

好適な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロースがあげられる。調製物は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイルなどの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；メチルヒドロキシベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；甘味料；香味料をさらに含むものであっても構わない。従来技術において知られた手順を用いることで、患者への投与後の活性成分の即時放出、持続放出または遅延放出を提供するように、組成物を調製可能である。本明細書に記載の組成物を調製するのに用いるキャリア、希釈剤、賦形剤が、好都合なことに、GRAS（一般に安全であるとみなされる；generally regarded as safe）化合物であることは自明である。

【0072】

乳化剤の例として、天然に生じるゴム（たとえば、アカシアゴムまたはトラガントゴムなど）および天然に生じるホスファチド（たとえば、ダイズレシチンおよびソルビタンモノオレエート誘導体など）があげられる。酸化防止剤の例として、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、ブチルヒドロキシアニソール、システインがあげられる。保存剤の例として、メチルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどのパラベン、塩化ベンザルコニウムがあげられる。保水剤の例として、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、尿素があげられる。浸透促進剤の例として、プロピレングリコール、ＤＭＳＯ、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドンおよびその誘導体、テトラヒドロフルフリルアルコール、AZONEがあげられる。キレート剤の例として、ナトリウムＥＤＴＡ、クエン酸、リン酸があげられる。ゲル形成剤の例として、CARBOPOL、セルロース誘導体、ベントナイト、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドンがあげられる。軟膏ベースの例として、蜜蝋、パラフィン、パルミチン酸セチル、植物油、脂肪酸のソルビタンエステル（Span）、ポリエチレングリコール、脂肪酸のソルビタンエステルと酸化エチレンとの縮合物（たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（TWEEN）など）があげられる。

【実施例】

【0073】

方法および実施例
Ｓｙｎ−Ｓｙｎ−Ｓｙｎ ＳＳＳ）トリス−ＴＨＦアルコール

スキーム１．ＳＳＳ−タイプのトリス−ＴＨＦリガンド８および１０の合成
Ｓｙｎ−Ｓｙｎ−Ｓｙｎ（ＳＳＳ）−タイプのトリス−ＴＨＦアルコールの合成
縮合Ｓｙｎ−Ｓｙｎ−Ｓｙｎ（ＳＳＳ）−タイプのトリス−テトラヒドロフラン（トリス−ＴＨＦ）リガンド８および１０を、スキーム１に概要を示したようにして合成した。既知の手順に従って、（３Ｒ、３ａＳ、６ａＲ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン（ビス−ＴＨＦアルコール）２を調製した。トリフェニルホスフィンとヨウ素を用いて、ビス−ＴＨＦアルコール２を収率９０％で対応するヨウ化物３に変換し、そこからβ除去して環状ビニルエーテル４を生成した。化合物４は揮発性が高く、これをそのまま溶媒の存在下で次の反応に使用した。よって、３工程で、環状ビニルエーテル４を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、０℃にてＮＩＳとプロパルギルアルコールで処理し、収率５８％でヨウ化物５を生成した。ＡＩＢＮで開始した５のラジカル環化によって、対応するトリス−ＴＨＦアルケン６を生成した。これを、２工程で、オゾン分解によって切断し、収率６８％でトリス−ＴＨＦケトン７を生成した。７のｓｙｎ−ｓｙｎ−ｓｙｎ構成をＮＯＥＳＹとＸ線結晶構造（図１）で確認した。Ｌ−セレクトリドでのケトン７の還元によって、収率８５％で単一の異性体としてアルコール８を生成した。同じ手順で、１を開始材料として用いて、エナンチオマー１０を調製した。

【0074】

Ｓｙｎ−Ａｎｔｉ−Ｓｙｎ（ＳＡＳ）−タイプのトリス−ＴＨＦアルコールの合成
スキーム２に示すようにして、市販の２，３−ジヒドロフランを還流下にてエチルジアゾアセテートと無水ＣｕＳＯ_４で処理し、テトラヒドラフラニルシクロプロパニルエステル１１（４：１ｄｒ）を生成した。得られるエステルをＬＡＨ還元し、対応する第１級アルコール１２を定量収率で生成した。第１級アルコール１２をＩＢＸで酸化することで対応する無水物が得られ、これをｉｎ−ｓｉｔｕで配置調整して環状ラセミビニルエーテル４を生成した。この経路を用いて、３工程で、２，３−ジヒドロフランから収率３５％でラセミ体であるアルケン４を得ることができた。比較のためあげておくと、スキーム１に記載した方法で同じアルケン４を得るには、６工程が必要である。

【0075】

スキーム２．シクロプロピルエステル１１からのビス−ＴＨＦアルケン４の合成
ＳＡＳ環縮合を用いるトリス−ＴＨＦの合成経路を、スキーム３に示す。直前に調製した、アセトンを含まないＤＭＤＯのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、アルケン４を−７８℃で曝露して対応するエポキシドを得て、これをメタノール／ナトリウムメトキシドで開環して、収率９６％でアルコール１３を得た。触媒量（１０％）のナトリウムメトキシドの添加は、この反応に不可欠である。^１Ｈ−ＮＭＲカップリング定数比較とＮＯＥ分析によって、立体異性を確認した。アルコール１３をデス・マーチン試薬で酸化して、対応するケトンを得た。２工程で、このケトンを用いてＬ−セレクトリドを還元し、収率５８％で排他的に、３位のＯＨが反転したアルコール１４を得た。

【0076】

スキーム３．ＳＡＳ−タイプのトリス−ＴＨＦアルコール（±）−１９の合成
^１Ｈ−ＮＭＲとＮＯＥ分析によって、立体異性の反転が容易に確認できた。アルコール１４のアシル化と、その後のＴＭＳＯＴｆによって促進されるプロパルギルアルコール交換反応によるグリコシル化によって、対応するアセタール１５および１６を、４：１の比で、分離できない混合物として得た。アセチル保護基を除去した後、フラッシュクロマトグラフィーによって２つのジアステレオマーが容易に分離でき、対応するアルコールが得られた。生じたアルコールを、１）チオカルボニル誘導体１７に対する中性条件下で、１，１’−チオカルボニルジイミダゾールを用いて、収率９５％でヒドロキシル基をチオカルボニル誘導体に変換する、２）ＡＩＢＮによって開始される、還流しているトルエン中での水酸化トリ−ｎ−ブチルスズでのラジカル環化によって、収率７５％で３員環のアルケン１８を得る、という２工程のシーケンスで、３員環のアルケン１８に変換した。生じたアルケン１８の二重結合を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ中、−７８℃にてＯ_３流で切断することで、対応する３員環のケトンが収率８９％で得られた。生じたケトンを用いてＬ−セレクトリドを還元することで、収率９５％で排他的に、ラセミ体であるＳＡＳ−タイプのトリス−ＴＨＦアルコール（±）−１９が得られた。

【0077】

スキーム４．リパーゼ３０を用いるトリス−ＴＨＦアルコール（±）−１９の速度論的光学分割
ラセミ体であるＳＡＳ−タイプのトリス−ＴＨＦアルコール（±）−１９を用い、高光学純度のトリス−ＴＨＦアルコールを生成するための手順を本明細書に記載する（スキーム３．７）。ビス−ＴＨＦアルコールを調製する戦略に基づいて、酵素速度論的光学分割を使用して２つのエナンチオマーを分離した。このため、ラセミ体である化合物（±）−１９を、固定化したリパーゼ３０、酢酸ビニル、ＤＭＥで３６時間かけて分割することで、遊離アルコール（＋）−１９が収率４９％で、アシル化生成物２０が収率４７％で得られた。エステル２０をＫ_２ＣＯ_３とメタノールで加水分解し、他のＳＡＳ−タイプのトリス−ＴＨＦエナンチオマー（−）−１９を収率１００％で得た。

【0078】

ＴＨＦ−Ｃｙ−ＴＨＦ Ｐ２リガンド２８および３０の合成
リガンド２８の合成を、スキーム３．８に示す。過去に報告のある手順に従って、高光学純度のシクロペンテニルアルコール２２を調製した。アセテート２２のＴＢＳ保護と加水分解によって、定量収率でアルコール２３を得た。これを、２工程で、エチルビニルエーテルおよびＮＢＳのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液で対応するブロモアセタールに変換した後、ＴＢＳを除去し、収率８５％でアルコール２４を得た。アルコール２４を、ＴＢＡＩの存在下、ＮａＨとプロパルギルブロミドで処理し、収率９０％で環化前駆体２５を得た。ＡＩＢＮによって開始される、還流しているトルエン中での水酸化トリ−ｎ−ブチルスズを用いるカスケード環化によって、収率７９％で３員環のアルケン２６を得た。三フッ化ホウ素ジエチルエーテルおよびトリエチルシランでのアセタール還元によって、収率７６％でアルケン２７を得た。−７８℃でオゾン化して二重結合を切断した後、単一の操作で−１５℃にてＮａＢＨ_４還元し、収率８５％でＰ２リガンド２８を得た。

【0079】

２工程で、アルコール２３を光延反応条件下で処理した後、ひきつづき加水分解することで、対応する反転アルコール２９が収率９０％で得られた。前述したものと同じ手順で、リガンド３０を合成した。

【0080】

スキーム５．ＴＨＦ−Ｃｐ−ＴＨＦアルコール２８および３０の合成
阻害剤３１〜３６の合成
阻害剤３１〜３６の合成について、スキーム６に概要を示す。さまざまな溶媒中、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルとＮ−メチルモルホリンを使用して、リガンドアルコールを対応するｐ−ニトロフェニルカーボネート３７ａ〜ｆに変換した。市販のエポキシド３８を、２−プロパノール中、６５℃で３時間かけてイソブチルアミンで開環した。過去に報告のある手順に従って、この未精製の生成物をスルホン化し、定量収率でアイソスター３９を得た。アイソスター３９をトリフルオロ酢酸で処理した後、対応するカーボネート３７ａ〜ｆとアミンカップリングし、阻害剤３１〜３６を得た。

【0081】

スキーム６．阻害剤３１〜３６の合成
表１．化合物３１〜３６の酵素阻害活性ならびに、選択した阻害剤のＨＩＶ−１_ＬＡＩに対する抗ウイルス活性

阻害剤３３、３４の耐性プロファイル
ＰＨＡ−ＰＢＭにおける、臨床で得られた多剤耐性単離株に対する３３および３４の相対的な抗ウイルス活性

Los Alamosデータベースから引用したコンセンサスタイプＢ配列と比較した、ＨＩＶ−１_{ＥＲＳ１０４ｐｒｅ}、ＨＩＶ−１_Ｂ、ＨＩＶ−１_Ｃ、ＨＩＶ−１_Ｇ、ＨＩＶ−１_ＴＭ、ＨＩＶ−１_ＭＭ、ＨＩＶ−１_ＪＳＬのプロテアーゼコード領域で同定されたアミノ酸置換は、それぞれ、Ｌ６３Ｐ；Ｌ１０Ｉ、Ｋ１４Ｒ、Ｌ３３Ｉ、Ｍ３６Ｉ、Ｍ４６Ｉ、Ｆ５３Ｉ、Ｋ５５Ｒ、Ｉ６２Ｖ、Ｌ６３Ｐ、Ａ７１Ｖ、Ｇ７３Ｓ、Ｖ８２Ａ、Ｌ９０Ｍ、Ｉ９３Ｌ；Ｌ１０Ｉ、Ｉ１５Ｖ、Ｋ２０Ｒ、Ｌ２４Ｉ、Ｍ３６Ｉ、Ｍ４６Ｌ、Ｉ５４Ｖ、Ｉ６２Ｖ、Ｌ６３Ｐ、Ｋ７０Ｑ、Ｖ８２Ａ、Ｌ８９Ｍ；Ｌ１０Ｉ、Ｖ１１Ｉ、Ｔ１２Ｅ、Ｉ１５Ｖ、Ｌ１９Ｉ、Ｒ４１Ｋ、Ｍ４６Ｌ、Ｌ６３Ｐ、Ａ７１Ｔ、Ｖ８２Ａ、Ｌ９０Ｍ；Ｌ１０Ｉ、Ｋ１４Ｒ、Ｒ４１Ｋ、Ｍ４６Ｌ、Ｉ５４Ｖ、Ｌ６３Ｐ、Ａ７１Ｖ、Ｖ８２Ａ、Ｌ９０Ｍ；Ｉ９３Ｌ；Ｌ１０Ｉ、Ｋ４３Ｔ、Ｍ４６Ｌ、Ｉ５４Ｖ、Ｌ６３Ｐ、Ａ７１Ｖ、Ｖ８２Ａ、Ｌ９０Ｍ、Ｑ９２Ｋ；Ｌ１０Ｉ、Ｌ２４Ｉ、Ｉ３３Ｆ、Ｅ３５Ｄ、Ｍ３６Ｉ、Ｎ３７Ｓ、Ｍ４６Ｌ、Ｉ５４Ｖ、Ｒ５７Ｋ、Ｉ６２Ｖ、Ｌ６３Ｐ、Ａ７１Ｖ、Ｇ７３Ｓ、Ｖ８２Ａを含む。ＨＩＶ−１_{ＥＲＳ１０４ｐｒｅ}は、野生型ＨＩＶ−１の供給源として機能した。ＰＨＡ−ＰＢＭを標的細胞として用いてＩＣ_５０値を求め、各薬剤によるｐ２４ Ｇａｇタンパク質産生の阻害を評価項目として用いた。括弧内の数字は、野生型ＨＩＶ−１_{ＥＲＳ１０４ｐｒｅ}のＩＣ_５０値と比較して、それぞれの単離株でＩＣ_５０値が何倍に増えたかを示す。アッセイはすべて二重に実施した。