特許 6006723 ビアリールジホスフィン配位子、それらの中間体、および不斉触媒反応におけるそれらの使用法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6006723

(24)【登録日】2016年9月16日

(45)【発行日】2016年10月12日

(54)【発明の名称】ビアリールジホスフィン配位子、それらの中間体、および不斉触媒反応におけるそれらの使用法

(51)【国際特許分類】

   C07F 9/50 20060101AFI20160929BHJP

   C07F 9/53 20060101ALI20160929BHJP

   C07B 35/02 20060101ALI20160929BHJP

   C07B 53/00 20060101ALI20160929BHJP

   C07C 67/31 20060101ALI20160929BHJP

   C07C 69/675 20060101ALI20160929BHJP

   C07C 29/145 20060101ALI20160929BHJP

   C07C 33/20 20060101ALI20160929BHJP

   C07D 215/18 20060101ALI20160929BHJP

   C07D 333/20 20060101ALI20160929BHJP

   B01J 31/30 20060101ALI20160929BHJP

   C07F 15/00 20060101ALN20160929BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20160929BHJP

   C07C 1/32 20060101ALN20160929BHJP

   C07C 15/14 20060101ALN20160929BHJP

   C07D 333/22 20060101ALN20160929BHJP

   C07D 333/16 20060101ALN20160929BHJP

【ＦＩ】

   C07F9/50CSP

   C07F9/53

   C07B35/02

   C07B53/00 B

   C07C67/31

   C07C69/675

   C07C29/145

   C07C33/20

   C07D215/18

   C07D333/20

   B01J31/30 Z

   !C07F15/00 A

   !C07F15/00 B

   !C07F15/00 F

   !C07F15/00 C

   !C07B61/00 300

   !C07C1/32

   !C07C15/14

   !C07D333/22

   !C07D333/16

【請求項の数】44

【全頁数】66

(21)【出願番号】特願2013-527430(P2013-527430)

(86)(22)【出願日】2011年9月9日

(65)【公表番号】特表2013-538815(P2013-538815A)

(43)【公表日】2013年10月17日

(86)【国際出願番号】CA2011001024

(87)【国際公開番号】WO2012031358

(87)【国際公開日】20120315

【審査請求日】2014年9月5日

(31)【優先権主張番号】61/381,493

(32)【優先日】2010年9月10日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】509317944

【氏名又は名称】カナタ ケミカル テクノロジーズ インコーポレイティッド

(74)【代理人】

【識別番号】100102978

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 初志

(74)【代理人】

【識別番号】100102118

【弁理士】

【氏名又は名称】春名 雅夫

(74)【代理人】

【識別番号】100160923

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 裕孝

(74)【代理人】

【識別番号】100119507

【弁理士】

【氏名又は名称】刑部 俊

(74)【代理人】

【識別番号】100142929

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 隆一

(74)【代理人】

【識別番号】100148699

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 利光

(74)【代理人】

【識別番号】100128048

【弁理士】

【氏名又は名称】新見 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100129506

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 智彦

(74)【代理人】

【識別番号】100114340

【弁理士】

【氏名又は名称】大関 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100114889

【弁理士】

【氏名又は名称】五十嵐 義弘

(74)【代理人】

【識別番号】100121072

【弁理士】

【氏名又は名称】川本 和弥

(72)【発明者】

【氏名】アブドゥル‐ラシッド カマルウッディン

(72)【発明者】

【氏名】ジア ウェンリ

(72)【発明者】

【氏名】ルー シュイミン

(72)【発明者】

【氏名】クオ ロンウェイ

(72)【発明者】

【氏名】チェン スアンファ

(72)【発明者】

【氏名】アモルーゾ ディーノ

【審査官】 吉森 晃

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０３−００５４９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５１３９５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０５８８６１８２（ＵＳ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／０５５９１２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Wang, Li-ping; Feng, Wen-hua; Jiao, Xiao-zhen; Xie, Ping; Liang, Xiao-tian，Improvement on the synthesis of hexa-MeO-BIPHEP diphosphine ligand，Hecheng Huaxue，２００７年，15(1)，108-110

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｂ）の化合物：

式中、
Ｒ_１およびＲ_２は独立してまたは同時に、Ｃ_１〜２０−（アルキル）、Ｃ_２〜２０−（アルケニル）、Ｃ_２〜２０−（アルキニル）、Ｃ_３〜２０−（シクロアルキル）またはＣ_６〜１４−（アリール）であり、これらすべては置換されていてもよく、
Ｒ_３およびＲ_４は独立してまたは同時に、Ｃ_１〜２０−（アルキル）、Ｃ_２〜２０−（アルケニル）、Ｃ_２〜２０−（アルキニル）、Ｃ_３〜２０−（シクロアルキル）、Ｃ_６〜１４−（アリール）、Ｃ_５〜１４−（ヘテロアリール）、−Ｏ−Ｃ_１〜２０−（アルキル）、−Ｏ−Ｃ_６〜１４−（アリール）、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_６〜１４−（アリール）であり、これらすべては置換されていてもよいか、あるいは
Ｒ^３およびＲ^４は、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む４個〜１４個の原子を有する置換されていてもよい単環式または多環式の環系を形成し、かつ単環式または多環式の該環系中の１個または複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ^５、ＳｉＲ^５およびＳｉＲ^５Ｒ^６より選択されるヘテロ成分と置き換えられていてもよく、
任意の置換基は、ハロ、ＯＲ^５、ＮＲ^５Ｒ^６およびＲ^７のうちの１つまたは複数より選択され、
Ｒ^５およびＲ^６は同時にまたは独立して、Ｈ、フルオロ置換Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_６〜１４アリール、またはＣ_１〜４アルキレンフェニルであり、かつ
Ｒ^７は、フルオロ置換Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_６〜１４アリール、またはＣ_１〜４アルキレンフェニルである。

【請求項2】

Ｒ_１およびＲ_２が独立してまたは同時に、Ｃ_１〜１０−（アルキル）、Ｃ_２〜１０−（アルケニル）、Ｃ_２〜１０−（アルキニル）、Ｃ_３〜１０−（シクロアルキル）またはＣ_６〜１０−（アリール）であり、これらすべてが置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ_１およびＲ_２が独立してまたは同時に、Ｃ_１〜６−（アルキル）、Ｃ_２〜６−（アルケニル）、Ｃ_２〜６−（アルキニル）、Ｃ_３〜６−（シクロアルキル）またはフェニルであり、これらすべてが置換されていてもよい、請求項２記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ_１およびＲ_２が独立してまたは同時に、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはフェニルであり、これらすべてが置換されていてもよい、請求項３記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ_１およびＲ_２が独立してまたは同時にメチル、エチルまたはプロピルであり、これらすべてが置換されていてもよい、請求項４記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ_１およびＲ_２が同時にメチルである、請求項５記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ_３およびＲ_４が独立してまたは同時に、Ｃ_１〜１０−（アルキル）、Ｃ_２〜１０−（アルケニル）、Ｃ_２〜１０−（アルキニル）、Ｃ_３〜１０−（シクロアルキル）、Ｃ_６〜１０−（アリール）、Ｃ_５〜１０−（ヘテロアリール）、−Ｏ−Ｃ_１〜１０−（アルキル）、−Ｏ−Ｃ_６〜１０−（アリール）、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_６〜１０−（アリール）であり、これらすべてが置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ_３およびＲ_４が独立してまたは同時に、Ｃ_１〜６−（アルキル）、Ｃ_２〜６−（アルケニル）、Ｃ_２〜６−（アルキニル）、Ｃ_３〜６−（シクロアルキル）、フェニル、Ｃ_５〜６−（ヘテロアリール）、−Ｏ−Ｃ_１〜６−（アルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ＣＨ_２−フェニルであり、これらすべてが置換されていてもよい、請求項７記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ_３およびＲ_４が独立してまたは同時に、フェニル、トリル（４−メチルフェニル）、アニシル（４−メトキシフェニル）、キシリル（３，５−ジメチルフェニル）、３，５−ジメチル−４−メトキシ−フェニル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−フェニルまたは３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニルであり、これらすべてが置換されていてもよい、請求項８記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^３およびＲ^４が、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む４〜１４個の原子を有する置換されていてもよい単環式または二環式の飽和環系、不飽和環系および／または芳香環系を形成し、かつ単環式または二環式の該環系中の１個または複数の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮＣ_１〜４アルキルより選択されるヘテロ成分と置き換えられていてもよい、請求項１記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^３およびＲ^４が、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む４〜１０個の原子を有する置換されていてもよい単環式または二環式の飽和環系、不飽和環系および／または芳香環系を形成する、請求項１０記載の化合物。

【請求項12】

前記任意の置換基が、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^５、ＯＲ^５、ＮＲ^５Ｒ^６およびＲ^７のうちの１つまたは複数であり、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が同時にまたは独立して、フルオロ置換Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、フェニルおよびＣ_１〜４アルキレンフェニルより選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が同時にまたは独立してメチル、ベンジルおよびフェニルより選択される、請求項１２記載の化合物。

【請求項14】

式Ａの化合物：

式中、
Ｒ_１およびＲ_２は独立してまたは同時に、Ｃ_１〜２０−（アルキル）、Ｃ_２〜２０−（アルケニル）、Ｃ_２〜２０−（アルキニル）、Ｃ_３〜２０−（シクロアルキル）またはＣ_６〜１４−（アリール）であり、これらすべては置換されていてもよく、
Ｒ_３およびＲ_４は独立してまたは同時に、Ｃ_１〜２０−（アルキル）、Ｃ_２〜２０−（アルケニル）、Ｃ_２〜２０−（アルキニル）、Ｃ_３〜２０−（シクロアルキル）、Ｃ_６〜１４−（アリール）、Ｃ_５〜１４−（ヘテロアリール）、−Ｏ−Ｃ_１〜２０−（アルキル）、−Ｏ−Ｃ_６〜１４−（アリール）、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_６〜１４−（アリール）であり、これらすべては置換されていてもよいか、あるいは
Ｒ^３およびＲ^４は、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む４個またはそれ以上の原子を有する置換されていてもよい単環式または多環式の環系を形成し、かつ単環式または多環式の該環系中の１個または複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ^５、ＳｉＲ^５およびＳｉＲ^５Ｒ^６より選択されるヘテロ成分と置き換えられていてもよく、
任意の置換基は、ハロ、ＯＲ^５、ＮＲ^５Ｒ^６およびＲ^７のうちの１つまたは複数より選択され、
Ｒ^５およびＲ^６は同時にまたは独立して、Ｈ、フルオロ置換Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニルまたはＣ_６〜１４アリールであり、
Ｒ^７は、フルオロ置換Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニルまたはＣ_６〜１４アリールであり、かつ
Ｘはハロである。

【請求項15】

Ｒ_１およびＲ_２が独立してまたは同時に、Ｃ_１〜１０−（アルキル）、Ｃ_２〜１０−（アルケニル）、Ｃ_２〜１０−（アルキニル）、Ｃ_３〜１０−（シクロアルキル）またはＣ_６〜１０−（アリール）であり、これらすべてが置換されていてもよい、請求項１４記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ_１およびＲ_２が独立してまたは同時に、Ｃ_１〜６−（アルキル）、Ｃ_２〜６−（アルケニル）、Ｃ_２〜６−（アルキニル）、Ｃ_３〜６−（シクロアルキル）またはフェニルであり、これらすべてが置換されていてもよい、請求項１５記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ_１およびＲ_２が独立してまたは同時に、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはフェニルであり、これらすべてが置換されていてもよい、請求項１６記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ_１およびＲ_２が独立してまたは同時にメチル、エチルまたはプロピルであり、これらすべてが置換されていてもよい、請求項１７記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ_１およびＲ_２がメチルである、請求項１８記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ_３およびＲ_４が独立してまたは同時に、Ｃ_１〜１０−（アルキル）、Ｃ_２〜１０−（アルケニル）、Ｃ_２〜１０−（アルキニル）、Ｃ_３〜１０−（シクロアルキル）、Ｃ_６〜１０−（アリール）、Ｃ_５〜１０−（ヘテロアリール）、−Ｏ−Ｃ_１〜１０−（アルキル）、−Ｏ−Ｃ_６〜１０−（アリール）、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃ_６〜１０−（アリール）であり、これらすべてが置換されていてもよいか、あるいはＲ^３およびＲ^４が、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む４〜１４個の原子を有する置換されていてもよい単環式または二環式の飽和環系、不飽和環系および／または芳香環系を形成し、かつ単環式または二環式の該環系中の１個または複数の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮＣ_１〜４アルキルより選択されるヘテロ成分と置き換えられていてもよい、請求項１４〜１９のいずれか一項記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ_３およびＲ_４が独立してまたは同時に、Ｃ_１〜６−（アルキル）、Ｃ_２〜６−（アルケニル）、Ｃ_２〜６−（アルキニル）、Ｃ_３〜６−（シクロアルキル）、フェニル、Ｃ_５〜６−（ヘテロアリール）、−Ｏ−Ｃ_１〜６−（アルキル）、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ＣＨ_２−フェニルであり、これらすべてが置換されていてもよいか、あるいはＲ^３およびＲ^４が、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む４〜１０個の原子を有する置換されていてもよい単環式または二環式の飽和環系、不飽和環系および／または芳香環系を形成する、請求項２０記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ_３およびＲ_４が独立してまたは同時に、フェニル、トリル（４−メチルフェニル）、アニシル（４−メトキシフェニル）、キシリル（３，５−ジメチルフェニル）、３，５−ジメチル−４−メトキシ−フェニル、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−フェニルまたは３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニルであり、これらすべてが置換されていてもよい、請求項２１記載の化合物。

【請求項23】

前記任意の置換基が、ハロ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＲ^５、ＯＲ^５、ＮＲ^５Ｒ^６およびＲ^７のうちの１つまたは複数であり、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が同時にまたは独立して、フルオロ置換Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニルまたはフェニルである、請求項１４〜２２のいずれか一項記載の化合物。

【請求項24】

ＸがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、請求項１４〜２３のいずれか一項記載の化合物。

【請求項25】

（ｉ）Ｒ_１〜Ｒ_４が請求項１〜１１のいずれか一項で定義される、式（Ｃ）

の化合物と、Ｎ−ハロスクシンイミドを接触させて、Ｒ_１〜Ｒ_４が請求項１〜１１のいずれか一項で定義され、かつＸが請求項１４で定義される、式（Ａ）

の化合物を提供する工程
を含む、請求項１４〜２４のいずれか一項で定義される式（Ａ）の化合物を調製するための方法。

【請求項26】

前記Ｎ−ハロスクシンイミドが、Ｎ−フルオロスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドである、請求項２５記載の方法。

【請求項27】

請求項１〜１３のいずれか一項で定義される、式（Ｂ）の化合物を含有する、金属錯体。

【請求項28】

前記金属が触媒活性を有する、請求項２７記載の金属錯体。

【請求項29】

前記金属が、鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金、銅、銀または金である、請求項２８記載の金属錯体。

【請求項30】

式［ＲｕＸ_２（配位子）（Ｂ）］を有し、式中、Ｘがハロであり、かつ配位子が任意の中性配位子である、請求項２７〜２９のいずれか一項記載の金属錯体。

【請求項31】

前記中性配位子がｐ−シメンまたは、以下の構造：

を有するＣＯＤである、請求項３０記載の金属錯体。

【請求項32】

ＲｕＣｌ_２（ｐ−シメン）（（Ｒ）−Ｐｈ−Ｇａｒｐｈｏｓ）またはＲｕＣｌ_２（ｐ−シメン）（（Ｒ）−ＤＭＭ−Ｇａｒｐｈｏｓ）であり、
（ｉ）Ｐｈ−Ｇａｒｐｈｏｓが、以下：

の構造を有し、かつ
（ｉｉ）ＤＭＭ−Ｇａｒｐｈｏｓが、以下：

の構造を有する、請求項３０または３１記載の金属錯体。

【請求項33】

式［ＲｕＸ_２（ジアミン）（Ｂ）］を有し、式中、Ｘがハロであり、かつジアミンが任意のジアミノ配位子である、請求項２７〜２９のいずれか一項記載の金属錯体。

【請求項34】

前記ジアミノ配位子がＤＰＥＮまたはＤＡＩＰＥＮであり
（ｉ）ＤＰＥＮが、以下：

の構造を有し、かつ
（ｉｉ）ＤＡＩＰＥＮが、以下：

の構造を有する、請求項３３記載の金属錯体。

【請求項35】

ＲｕＣｌ_２（（Ｓ）−Ｐｈ−Ｇａｒｐｈｏｓ）（Ｓ，Ｓ−ＤＰＥＮ）、ＲｕＣｌ_２（（Ｓ）−Ｐｈ−Ｇａｒｐｈｏｓ）（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ）、ＲｕＣｌ_２（（Ｓ）−キシリル−Ｇａｒｐｈｏｓ）（Ｓ，Ｓ−ＤＰＥＮ）、ＲｕＣｌ_２（（Ｓ）−キシリル−Ｇａｒｐｈｏｓ）（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ）、ＲｕＣｌ_２（（Ｓ）−ＤＭＭ−Ｇａｒｐｈｏｓ）（Ｓ，Ｓ−ＤＰＥＮ）またはＲｕＣｌ_２（（Ｓ）−ＤＭＭ−Ｇａｒｐｈｏｓ）（（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ）であり、ここで
（ｉ）Ｐｈ−Ｇａｒｐｈｏｓが、以下：

の構造を有し、
（ｉｉ）キシリル−Ｇａｒｐｈｏｓが、以下：

の構造を有し、かつ
（ｉｉｉ）ＤＭＭ−Ｇａｒｐｈｏｓが、以下：

の構造を有する、請求項３３または３４記載の金属錯体。

【請求項36】

式［Ｒｈ（配位子）（Ｂ）］［Ｘ］を有し、式中、配位子が任意の中性配位子であり、かつＸが任意のアニオン性配位子である、請求項２７〜２９のいずれか一項記載の金属錯体。

【請求項37】

前記中性配位子がｐ−シメンであり、かつＸがＢＦ_４である、請求項３６記載の金属錯体。

【請求項38】

［Ｒｈ（ＣＯＤ）（（Ｒ）−Ｐｈ−Ｇａｒｐｈｏｓ）］［ＢＦ_４］、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（（Ｒ）−キシリル−Ｇａｒｐｈｏｓ）］［ＢＦ_４］または［Ｒｈ（ＣＯＤ）（（Ｒ）−ＤＭＭ−Ｇａｒｐｈｏｓ）］［ＢＦ_４］であり、ここで
（ｉ）Ｐｈ−Ｇａｒｐｈｏｓが、以下：

の構造を有し、
（ｉｉ）キシリル−Ｇａｒｐｈｏｓが、以下：

の構造を有し、
（ｉｉｉ）ＤＭＭ−Ｇａｒｐｈｏｓが、以下：

の構造を有し、かつ
（ｉｖ）ＣＯＤが、以下：

の構造を有する、請求項３６または３７記載の金属錯体。

【請求項39】

触媒反応のための、請求項１〜１３のいずれか一項で定義される、式（Ｂ）の化合物を含有する金属錯体の使用。

【請求項40】

水素化のための、請求項１〜１３のいずれか一項で定義される、式（Ｂ）の化合物を含有する金属錯体の使用。

【請求項41】

式（ｂ）

の化合物と、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｂ）の化合物を配位子として組み込んでいる金属錯体を、水素ガスの存在下で接触させる工程
を含む、式（ａ）

の化合物の調製のための方法。

【請求項42】

式（ｄ）

の化合物と、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｂ）の化合物を配位子として組み込んでいる金属錯体を、水素ガスの存在下で接触させる工程
を含む、式（ｃ）

の化合物の調製のための方法。

【請求項43】

式（ｆ）

の化合物と、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｂ）の化合物を配位子として組み込んでいる金属錯体を、水素ガスの存在下で接触させる工程
を含む、式（ｅ）

の化合物の調製のための方法。

【請求項44】

式（ｈ）

の化合物と、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｂ）の化合物を配位子として組み込んでいる金属錯体を、水素ガスの存在下で接触させる工程
を含む、式（ｇ）

の化合物の調製のための方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

開示の分野
本開示は、ビアリールジホスフィン配位子、該配位子の作製のための方法、および不斉合成のための金属触媒中での該配位子の使用に関する。本開示はまた、ビアリールジホスフィン配位子の作製のために使用される中間体に関する。

【背景技術】

【0002】

開示の背景
水素化、移動水素化、異性化、酸化、ヒドロシリル化、ヒドロホウ素化、カップリング反応などを含む不斉合成のために使用される遷移金属錯体に関する数多くの報告が存在する。これらの反応は通常、ルテニウム、ロジウム、イリジウム、パラジウムなどの金属が触媒として三級ホスフィン化合物に配位している遷移金属錯体によって媒介される。

【0003】

様々な構造を有する数多くのキラルジホスフィン化合物が開発されている。これらとしてはBinap (R. Noyori et al. Acc. Chem. Res. 1990, 23(10), 345-350)（非特許文献1）、DuphosおよびBPE (M.J. Burk et al. Organometallics 1990, 9(10), 2653-2655（非特許文献2）)、Segphos (T. Saito et al. Adv. Synth. Catal. 2001, 343(3), 264-267（非特許文献3）)、Biphemp (B. Heiser et al. Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2(1), 51-62（非特許文献4）)、Hexaphemp (J.P. Henschke et al. Adv. Synth. Catal. 2003, 345(1+2), 300-307（非特許文献5）)、P-Phos (A.S.C. Chan et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(46), 11413-11514（非特許文献6）)、MeO-Biphep (R. Schmid et al. Helv. Chim. Acta 1991, 74(2), 370-389（非特許文献7）)などが挙げられる。ビアリールジホスフィン配位子のサブクラスでは、6位および6'位におけるメチル基およびメトキシ基などの小さな置換基の組み込みがアトロプ異性を与えることがわかった。アルコキシ置換基を含有するこれらのビアリールジホスフィンの変形としては、(R)-および(S)-(6,6'-ジメトキシ(1,1'-ジフェニル)-2,2'-ジイル)ビス(ジアリールホスフィン)、または(R)-および(S)-(5,5',6,6'-テトラメトキシ(1,1'-ジフェニル)-2,2'-ジイル)ビス(ジアリールホスフィン)、または(R)-および(S)-(4,4',5,5',6,6'-ヘキサメトキシ(1,1'-ジフェニル)-2,2'-ジイル)ビス(ジアリールホスフィン)が挙げられる(R. Schmid et al. Helv. Chim. Acta 1991, 74(2), 370-389（非特許文献7）)。

【0004】

先行技術のビアリールジホスフィン配位子の調製は、式II、IIIおよびIVのホロホスホネート中間体の銅触媒によるウルマンカップリングと、それに続く各ビアリールジホスフィンへの還元に基づいている(R. Schmid et al. Helv. Chim. Acta 1991, 74(2), 370-389（非特許文献7）)。

【0005】

中間体II、IIIおよびIVは、式V、VIおよびVIIの前駆体のオルトリチオ化と、それに続く分子I₂、Br₂、IClまたはIBrによるハロゲン化によって調製された(R. Schmid et al. Helv. Chim. Acta 1991, 74(2), 370-389（非特許文献7）)。

【0006】

工業的不斉触媒反応の用途では、キラル配位子の遷移金属錯体を含む金属触媒は、特定の基質の所望の変換に対する高い活性およびエナンチオ選択性を示さなければならない。キラル配位子およびその前駆体が、スケールアップの余地もある最適化された合成経路によって効率的に調製可能であるということも同等に重要である。非常に多数のキラルジホスフィン配位子が研究的量で調製されたが、商業的には相対的にわずかな数しか開発されなかった。したがって、多くの場合、合成による入手可能性が、文献において報告された各種のジホスフィン配位子に対する制限要因となりうる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】R. Noyori et al. Acc. Chem. Res. 1990, 23(10), 345-350

【非特許文献2】M.J. Burk et al. Organometallics 1990, 9(10), 2653-2655

【非特許文献3】T. Saito et al. Adv. Synth. Catal. 2001, 343(3), 264-267

【非特許文献4】B. Heiser et al. Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2(1), 51-62

【非特許文献5】J.P. Henschke et al. Adv. Synth. Catal. 2003, 345(1+2), 300-307

【非特許文献6】A.S.C. Chan et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(46), 11413-11514

【非特許文献7】R. Schmid et al. Helv. Chim. Acta 1991, 74(2), 370-389

【発明の概要】

【0008】

開示の概要
ビアリールジホスフィン配位子化合物(2)を作製するためのウルマンカップリングにおいて使用することができるホスフィン化合物(1)は、調製または単離されていない。

【0009】

理論によって拘束されるものではないが、(2)の6,6'-アルコキシ基が分子中でアトロプ異性を付与し、一方、4,4'-アルコキシ基が、これらの化合物から誘導される触媒の立体選択性および活性の強化を促進すると考えられる。式(3)の化合物から出発し、先行技術に記載のオルトリチオ化およびハロゲン化手順を使用して、式(1)の化合物を調製するための実行可能な方法を開発する試みは、(4)などのポリハロゲン化種を生じさせるアルコキシ基のオルト配向力が理由で成功しなかった。

【0010】

したがって、本開示は、ビアリールジホスフィン配位子の作製のために使用することができる、式Aの化合物である中間体に関する:

式中、
R₁およびR₂は独立してまたは同時に、C_1〜20-(アルキル)、C_2〜20-(アルケニル)、C_2〜20-(アルキニル)、C_3〜20-(シクロアルキル)またはC_6〜14-(アリール)であり、これらすべては置換されていてもよく、
R₃およびR₄は独立してまたは同時に、C_1〜20-(アルキル)、C_2〜20-(アルケニル)、C_2〜20-(アルキニル)、C_3〜20-(シクロアルキル)、C_6〜14-(アリール)、C_5〜14-(ヘテロアリール)、-O-C_1〜20-(アルキル)、-O-C_6〜14-(アリール)、-O-CH₂-C_6〜14-(アリール)であり、これらすべては置換されていてもよいか、あるいは
R³およびR⁴は、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む4個またはそれ以上の原子を有する置換されていてもよい単環式または多環式の環系を形成し、かつ単環式または多環式の該環系中の1個または複数の炭素原子は、O、S、N、NR⁵、SiR⁵およびSiR⁵R⁶より選択されるヘテロ成分と置き換えられていてもよく、
任意の置換基は、ハロ、OR⁵、NR⁵R⁶およびR⁷のうちの1つまたは複数より選択され、
R⁵およびR⁶は同時にまたは独立して、H、フルオロ置換C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニルまたはC_6〜14アリールであり、
R⁷は、フルオロ置換C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニルまたはC_6〜14アリールであり、かつ
Xはハロである。

【0011】

式(B)のビアリールジホスフィン配位子も本開示に含まれる:

式中、
R₁およびR₂は独立してまたは同時に、C_1〜20-(アルキル)、C_2〜20-(アルケニル)、C_2〜20-(アルキニル)、C_3〜20-(シクロアルキル)またはC_6〜14-(アリール)であり、これらすべては置換されていてもよく、
R₃およびR₄は独立してまたは同時に、C_1〜20-(アルキル)、C_2〜20-(アルケニル)、C_2〜20-(アルキニル)、C_3〜20-(シクロアルキル)、C_6〜14-(アリール)、C_5〜14-(ヘテロアリール)、-O-C_1〜20-(アルキル)、-O-C_6〜14-(アリール)、-O-CH₂-C_6〜14-(アリール)であり、これらすべては置換されていてもよいか、あるいは
R³およびR⁴は、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む4個またはそれ以上の原子を有する置換されていてもよい単環式または多環式の環系を形成し、かつ単環式または多環式の該環系中の1個または複数の炭素原子は、O、S、N、NR⁵、SiR⁵およびSiR⁵R⁶より選択されるヘテロ成分と置き換えられていてもよく、
任意の置換基はハロ、OR⁵、NR⁵R⁶およびR⁷のうちの1つまたは複数より選択され、
R⁵およびR⁶は同時にまたは独立して、H、フルオロ置換C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニルまたはC_6〜14アリールであり、かつ
R⁷は、フルオロ置換C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニルまたはC_6〜14アリールである。

【0012】

本開示の化合物を適用可能な変換としては、水素化、移動水素化、ヒドロホルミル化、ヒドロシリル化、ヒドロホウ素化、ヒドロアミノ化、ヒドロビニル化、ヒドロアリール化、水和、酸化、エポキシ化、還元、C-CおよびC-X結合形成(ヘック反応、鈴木・宮浦反応、根岸反応、ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化反応、α-ケトンアリール化反応、N-アリールアミノ化反応、村橋反応、熊田反応、根岸反応およびスティル反応などを含む)、官能基相互変換、速度論的分割、動的速度論的分割、環化付加、ディールス・アルダー反応、逆ディールス・アルダー反応、シグマトロピー転位、電子環状反応、開環、閉環、オレフィンメタセシス、カルボニル化、ならびにアジリジン化が挙げられるがそれに限定されない。上記で列挙したすべての変換において、反応は位置選択的、化学選択的、立体選択的またはジアステレオ選択的であってもそうでなくてもよい。

【0013】

[本発明1001]
式(B)の化合物:

式中、
R₁およびR₂は独立してまたは同時に、C_1〜20-(アルキル)、C_2〜20-(アルケニル)、C_2〜20-(アルキニル)、C_3〜20-(シクロアルキル)またはC_6〜14-(アリール)であり、これらすべては置換されていてもよく、
R₃およびR₄は独立してまたは同時に、C_1〜20-(アルキル)、C_2〜20-(アルケニル)、C_2〜20-(アルキニル)、C_3〜20-(シクロアルキル)、C_6〜14-(アリール)、C_5〜14-(ヘテロアリール)、-O-C_1〜20-(アルキル)、-O-C_6〜14-(アリール)、-O-CH₂-C_6〜14-(アリール)であり、これらすべては置換されていてもよいか、あるいは
R³およびR⁴は、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む4個またはそれ以上の原子を有する置換されていてもよい単環式または多環式の環系を形成し、かつ単環式または多環式の該環系中の1個または複数の炭素原子は、O、S、N、NR⁵、SiR⁵およびSiR⁵R⁶より選択されるヘテロ成分と置き換えられていてもよく、
任意の置換基は、ハロ、OR⁵、NR⁵R⁶およびR⁷のうちの1つまたは複数より選択され、
R⁵およびR⁶は同時にまたは独立して、H、フルオロ置換C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニルまたはC_6〜14アリールであり、かつ
R⁷は、フルオロ置換C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニルまたはC_6〜14アリールである。
[本発明1002]
R₁およびR₂が独立してまたは同時に、C_1〜10-(アルキル)、C_2〜10-(アルケニル)、C_2〜10-(アルキニル)、C_3〜10-(シクロアルキル)またはC_6〜10-(アリール)であり、これらすべてが置換されていてもよい、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R₁およびR₂が独立してまたは同時に、C_1〜6-(アルキル)、C_2〜6-(アルケニル)、C_2〜6-(アルキニル)、C_3〜6-(シクロアルキル)またはフェニルであり、これらすべてが置換されていてもよい、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
R₁およびR₂が独立してまたは同時に、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはフェニルであり、これらすべてが置換されていてもよい、本発明1003の化合物。
[本発明1005]
R₁およびR₂が独立してまたは同時にメチル、エチルまたはプロピルであり、これらすべてが置換されていてもよい、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
R₁およびR₂が同時にメチルである、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
R₃およびR₄が独立してまたは同時に、C_1〜10-(アルキル)、C_2〜10-(アルケニル)、C_2〜10-(アルキニル)、C_3〜10-(シクロアルキル)、C_6〜10-(アリール)、C_5〜10-(ヘテロアリール)、-O-C_1〜10-(アルキル)、-O-C_6〜10-(アリール)、-O-CH₂-C_6〜10-(アリール)であり、これらすべてが置換されていてもよい、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
R₃およびR₄が独立してまたは同時に、C_1〜6-(アルキル)、C_2〜6-(アルケニル)、C_2〜6-(アルキニル)、C_3〜6-(シクロアルキル)、フェニル、C_5〜6-(ヘテロアリール)、-O-C_1〜6-(アルキル)、-O-フェニル、-O-CH₂-フェニルであり、これらすべてが置換されていてもよい、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
R₃およびR₄が独立してまたは同時に、フェニル、トリル(4-メチルフェニル)、アニシル(4-メトキシフェニル)、キシリル(3,5-ジメチルフェニル)、3,5-ジメチル-4-メトキシ-フェニル、3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニルまたは3,5-ビス(トリフルオロメチル)-フェニルであり、これらすべてが置換されていてもよい、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
R³およびR⁴が、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む4〜14個の原子を有する置換されていてもよい単環式または二環式の飽和環系、不飽和環系および/または芳香環系を形成し、かつ単環式または二環式の該環系中の1個または複数の炭素原子が、O、S、N、NHおよびNC_1〜4アルキルより選択されるヘテロ成分と置き換えられていてもよい、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
R³およびR⁴が、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む4〜10個の原子を有する置換されていてもよい単環式または二環式の飽和環系、不飽和環系および/または芳香環系を形成する、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
前記任意の置換基が、ハロ、OH、NH₂、NHR⁵、OR⁵、NR⁵R⁶およびR⁷のうちの1つまたは複数であり、R⁵、R⁶およびR⁷が同時にまたは独立して、フルオロ置換C_1〜4アルキル、C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニル、フェニルおよびC_1〜4アルキレンフェニルより選択される、本発明1001〜1011のいずれかの化合物。
[本発明1013]
R⁵、R⁶およびR⁷が同時にまたは独立してメチル、ベンジルおよびフェニルより選択される、本発明1012の化合物。
[本発明1014]
式Aの化合物:

式中、
R₁およびR₂は独立してまたは同時に、C_1〜20-(アルキル)、C_2〜20-(アルケニル)、C_2〜20-(アルキニル)、C_3〜20-(シクロアルキル)またはC_6〜14-(アリール)であり、これらすべては置換されていてもよく、
R₃およびR₄は独立してまたは同時に、C_1〜20-(アルキル)、C_2〜20-(アルケニル)、C_2〜20-(アルキニル)、C_3〜20-(シクロアルキル)、C_6〜14-(アリール)、C_5〜14-(ヘテロアリール)、-O-C_1〜20-(アルキル)、-O-C_6〜14-(アリール)、-O-CH₂-C_6〜14-(アリール)であり、これらすべては置換されていてもよいか、あるいは
R³およびR⁴は、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む4個またはそれ以上の原子を有する置換されていてもよい単環式または多環式の環系を形成し、かつ単環式または多環式の該環系中の1個または複数の炭素原子は、O、S、N、NR⁵、SiR⁵およびSiR⁵R⁶より選択されるヘテロ成分と置き換えられていてもよく、
任意の置換基は、ハロ、OR⁵、NR⁵R⁶およびR⁷のうちの1つまたは複数より選択され、
R⁵およびR⁶は同時にまたは独立して、H、フルオロ置換C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニルまたはC_6〜14アリールであり、
R⁷は、フルオロ置換C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニルまたはC_6〜14アリールであり、かつ
Xはハロである。
[本発明1015]
R₁およびR₂が独立してまたは同時に、C_1〜10-(アルキル)、C_2〜10-(アルケニル)、C_2〜10-(アルキニル)、C_3〜10-(シクロアルキル)またはC_6〜10-(アリール)であり、これらすべてが置換されていてもよい、本発明1014の化合物。
[本発明1016]
R₁およびR₂が独立してまたは同時に、C_1〜6-(アルキル)、C_2〜6-(アルケニル)、C_2〜6-(アルキニル)、C_3〜6-(シクロアルキル)またはフェニルであり、これらすべてが置換されていてもよい、本発明1015の化合物。
[本発明1017]
R₁およびR₂が独立してまたは同時に、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはフェニルであり、これらすべてが置換されていてもよい、本発明1016の化合物。
[本発明1018]
R₁およびR₂が独立してまたは同時にメチル、エチルまたはプロピルであり、これらすべてが置換されていてもよい、本発明1017の化合物。
[本発明1019]
R₁およびR₂がメチルである、本発明1018の化合物。
[本発明1020]
R₃およびR₄が独立してまたは同時に、C_1〜10-(アルキル)、C_2〜10-(アルケニル)、C_2〜10-(アルキニル)、C_3〜10-(シクロアルキル)、C_6〜10-(アリール)、C_5〜10-(ヘテロアリール)、-O-C_1〜10-(アルキル)、-O-C_6〜10-(アリール)、-O-CH₂-C_6〜10-(アリール)であり、これらすべてが置換されていてもよいか、あるいはR³およびR⁴が、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む4〜14個の原子を有する置換されていてもよい単環式または二環式の飽和環系、不飽和環系および/または芳香環系を形成し、かつ単環式または二環式の該環系中の1個または複数の炭素原子が、O、S、N、NHおよびNC_1〜4アルキルより選択されるヘテロ成分と置き換えられていてもよい、本発明1014〜1019のいずれかの化合物。
[本発明1021]
R₃およびR₄が独立してまたは同時に、C_1〜6-(アルキル)、C_2〜6-(アルケニル)、C_2〜6-(アルキニル)、C_3〜6-(シクロアルキル)、フェニル、C_5〜6-(ヘテロアリール)、-O-C_1〜6-(アルキル)、-O-フェニル、-O-CH₂-フェニルであり、これらすべてが置換されていてもよいか、あるいはR³およびR⁴が、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む4〜10個の原子を有する置換されていてもよい単環式または二環式の飽和環系、不飽和環系および/または芳香環系を形成する、本発明1020の化合物。
[本発明1022]
R₃およびR₄が独立してまたは同時に、フェニル、トリル(4-メチルフェニル)、アニシル(4-メトキシフェニル)、キシリル(3,5-ジメチルフェニル)、3,5-ジメチル-4-メトキシ-フェニル、3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニルまたは3,5-ビス(トリフルオロメチル)-フェニルであり、これらすべてが置換されていてもよい、本発明1021の化合物。
[本発明1023]
前記任意の置換基が、ハロ、OH、NH₂、NHR⁵、OR⁵、NR⁵R⁶およびR⁷のうちの1つまたは複数であり、R⁵、R⁶およびR⁷が同時にまたは独立して、フルオロ置換C_1〜4アルキル、C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニルまたはフェニルである、本発明1014〜1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
XがF、Cl、BrまたはIである、本発明1014〜1023のいずれかの化合物。
[本発明1025]
(i) R₁〜R₄が本発明1001〜1011のいずれかで定義される、式(C)

の化合物と、N-ハロスクシンイミドを接触させて、R₁〜R₄およびXが本発明1001〜1011のいずれかで定義される、式(A)

の化合物を提供する工程
を含む、本発明1014〜1024のいずれかで定義される式(A)の化合物を調製するための方法。
[本発明1026]
前記N-ハロスクシンイミドが、N-フルオロスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミドまたはN-ヨードスクシンイミドである、本発明1025の方法。
[本発明1027]
式(B)の化合物を含有する、金属錯体。
[本発明1028]
前記金属が触媒活性を有する、本発明1027の金属錯体。
[本発明1029]
前記金属が、鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金、銅、銀または金である、本発明1028の金属錯体。
[本発明1030]
式[RuX₂(配位子)(B)]を有し、式中、Xがハロであり、かつ配位子が任意の中性配位子である、金属錯体。
[本発明1031]
前記中性配位子がp-シメンまたはCODである、本発明1030の金属錯体。
[本発明1032]
RuCl₂(p-シメン)((R)-Ph-Garphos)またはRuCl₂(p-シメン)((R)-DMM-Garphos)である、本発明1030または1031の金属錯体。
[本発明1033]
式[RuX₂(ジアミン)(B)]を有し、式中、Xがハロであり、かつジアミンが任意のジアミノ配位子である、金属錯体。
[本発明1034]
前記ジアミノ配位子がDPENまたはDAIPENである、本発明1033の金属錯体。
[本発明1035]
RuCl₂((S)-Ph-Garphos)(S,S-DPEN)、RuCl₂((S)-Ph-Garphos)(S)-DAIPEN)、RuCl₂((S)-キシリル-Garphos)(S,S-DPEN)、RuCl₂((S)-キシリル-Garphos)(S)-DAIPEN)、RuCl₂((S)-DMM-Garphos)(S,S-DPEN)またはRuCl₂((S)-DMM-Garphos)((S)-DAIPEN)である、本発明1033または1034の金属錯体。
[本発明1036]
式[Rh(配位子)(B)][X]を有し、式中、配位子が任意の中性配位子であり、かつXが任意のアニオン性配位子である、金属錯体。
[本発明1037]
前記中性配位子がp-シメンであり、かつXがBF₄である、本発明1036の金属錯体。
[本発明1038]
[Rh(COD)((R)-Ph-Garphos)][BF₄]、[Rh(COD)((R)-キシリル-Garphos)][BF₄]または[Rh(COD)((R)-DMM-Garphos)][BF₄]である、本発明1036または1037の金属錯体。
[本発明1039]
触媒反応のための、式(B)の化合物を含有する金属錯体の使用。
[本発明1040]
水素化のための、式(B)の化合物を含有する金属錯体の使用。
[本発明1041]
式(b)

の化合物と、本発明1001〜1013のいずれかの式(B)の化合物を配位子として組み込んでいる金属錯体を、水素ガスの存在下で接触させる工程
を含む、式(a)

の化合物の調製のための方法。
[本発明1042]
式(d)

の化合物と、本発明1001〜1013のいずれかの式(B)の化合物を配位子として組み込んでいる金属錯体を、水素ガスの存在下で接触させる工程
を含む、式(c)

の化合物の調製のための方法。
[本発明1043]
式(f)

の化合物と、本発明1001〜1013のいずれかの式(B)の化合物を配位子として組み込んでいる金属錯体を、水素ガスの存在下で接触させる工程
を含む、式(e)

の化合物の調製のための方法。
[本発明1044]
式(h)

の化合物と、本発明1001〜1013のいずれかの式(B)の化合物を配位子として組み込んでいる金属錯体を、水素ガスの存在下で接触させる工程
を含む、式(g)

の化合物の調製のための方法。
本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本開示の真意および範囲内の各種の変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになることから、本開示の好ましい態様を示す詳細な説明および具体例が例示のみを目的として示されると理解すべきである。

【図面の簡単な説明】

【0014】

ここで添付の図面に関して本開示をさらに詳細に説明する。

【図1】本開示の一態様の式(B)の化合物を含有する金属錯体のX線結晶構造を示す。

【発明を実施するための形態】

【0015】

開示の詳細な説明
(I) 定義
本明細書において使用される「C_1〜n-(アルキル)」という用語は、1個〜「n」個の炭素原子を含有する直鎖および/または分岐鎖の飽和アルキル基を意味し、(nの独自性に応じて)メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、2,2-ジメチルブチル、n-ペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、n-ヘキシルなどを含み、変数nは、アルキル基中の炭素原子の最大数を表す整数である。

【0016】

本明細書において使用される「C_1〜n-(アルケニル)」という用語は、1個〜n個の炭素原子および1個〜3個の二重結合を含有する直鎖および/または分岐鎖の不飽和アルキル基を意味し、(nの独自性に応じて)ビニル、アリル、2-メチルプロパ-1-エニル、ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、2-メチルブタ-1-エニル、2-メチルペンタ-1-エニル、4-メチルペンタ-1-エニル、4-メチルペンタ-2-エニル、2-メチルペンタ-2-エニル、4-メチルペンタ-1,3-ジエニル、ヘキセン-1-イルなどを含み、変数nは、アルケニル基中の炭素原子の最大数を表す整数である。

【0017】

本明細書において使用される「C_1〜n-(アルキニル)」という用語は、1個〜n個の炭素原子および1個〜3個の三重結合を含有する直鎖および/または分岐鎖の不飽和アルキル基を意味し、(nの独自性に応じて)アセチレニル、プロピニル、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、3-メチルブタ-1-エニル、3-メチルペンタ-1-イニル、4-メチルペンタ-1-イニル、4-メチルペンタ-2-イニル、ペンタ-1,3-ジ-イニル、ヘキシン-1-イルなどを含み、変数nは、アルキニル基中の炭素原子の最大数を表す整数である。

【0018】

本明細書において使用される「C_3〜n-(シクロアルキル)」という用語は、3個〜n個の炭素原子を含有する単環式、二環式または三環式の飽和炭素環式基を意味し、(nの独自性に応じて)シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロデシルなどを含む。

【0019】

本明細書において使用される「アリール」という用語は、少なくとも1個の芳香環および6個〜14個の炭素原子を含有する単環式、二環式または三環式の芳香環系を意味し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、1,2-ジヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどを含む。

【0020】

本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、1個または2個の芳香環および5個〜14個の原子を含有し、別途指定されない限り、これらの原子のうち1個、2個、3個、4個または5個が、N、NH、N(C_1〜6アルキル)、OおよびSより独立して選択されるヘテロ成分である、単環式、二環式または三環式の環系を意味し、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどを含む。

【0021】

本明細書において使用される「ハロ」という用語はハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを含む。

【0022】

本明細書において使用される「フルオロ置換」という用語は、言及される基の水素の少なくとも1個、例えばすべてがフッ素と置き換えられていることを意味する。

【0023】

上記の基のいずれかに付加される接尾辞「エン」は、その基が二価であること、すなわち2個の他の基の間に挿入されていることを意味する。

【0024】

本明細書において使用される「環系」という用語は、炭素含有環系を意味し、単環、縮合二環式および多環式環、架橋環、ならびにメタロセンを含む。指定されている場合、環中の炭素は、ヘテロ原子で置換されていてもよいかまたはヘテロ原子と置き換えられていてもよい。

【0025】

本開示の範囲を理解する上で、本明細書において使用される「含む(comprising)」という用語およびその派生語は、記述される特徴、要素、構成要素、群、整数および/または段階の存在を指定する開放的な用語であるように意図されているが、記述されない他の特徴、要素、構成要素、群、整数および/または段階の存在を排除しない。上記は、「含む(including)」、「有する」という用語およびそれらの派生語などの同様の意味を有する語にも当てはまる。最後に、本明細書において使用される「実質的に」、「約」および「およそ」などの程度に関する用語は、最終結果が著しく変化することがない、修飾された用語の妥当な偏差量を意味する。程度に関するこれらの用語は、この用語が修飾する語の意味を、修飾された用語の少なくとも±5%の偏差が否定しない場合に、この偏差を含むものと解釈すべきである。

【0026】

(II) 本開示の化合物
本開示は、金属触媒反応に有用であるビアリールジホスフィン配位子を作製するために使用することができる中間体モノ-ホスフィン化合物に関する。したがって、本開示の一態様では、式Aの化合物が提供される:

式中、
R₁およびR₂は独立してまたは同時に、C_1〜20-(アルキル)、C_2〜20-(アルケニル)、C_2〜20-(アルキニル)、C_3〜20-(シクロアルキル)またはC_6〜14-(アリール)であり、これらすべては置換されていてもよく、
R₃およびR₄は独立してまたは同時に、C_1〜20-(アルキル)、C_2〜20-(アルケニル)、C_2〜20-(アルキニル)、C_3〜20-(シクロアルキル)、C_6〜14-(アリール)、C_5〜14-(ヘテロアリール)、-O-C_1〜20-(アルキル)、-O-C_6〜14-(アリール)、-O-CH₂-C_6〜14-(アリール)であり、これらすべては置換されていてもよいか、あるいは
R³およびR⁴は、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む4個またはそれ以上の原子を有する置換されていてもよい単環式または多環式の環系を形成し、かつ単環式または多環式の該環系中の1個または複数の炭素原子は、O、S、N、NR⁵、SiR⁵およびSiR⁵R⁶より選択されるヘテロ成分と置き換えられていてもよく、
任意の置換基はハロ、OR⁵、NR⁵R⁶およびR⁷のうちの1つまたは複数より選択され、
R⁵およびR⁶は同時にまたは独立して、H、フルオロ置換C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニルまたはC_6〜14アリールであり、
R⁷は、フルオロ置換C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニルまたはC_6〜14アリールであり、かつ
Xはハロである。

【0027】

さらなる態様では、R₁およびR₂は独立してまたは同時に、C_1〜10-(アルキル)、C_2〜10-(アルケニル)、C_2〜10-(アルキニル)、C_3〜10-(シクロアルキル)またはC_6〜10-(アリール)であり、これらすべては置換されていてもよい。別の態様では、R₁およびR₂は独立してまたは同時に、C_1〜6-(アルキル)、C_2〜6-(アルケニル)、C_2〜6-(アルキニル)、C_3〜6-(シクロアルキル)またはフェニルであり、これらすべては置換されていてもよい。別の態様では、R₁およびR₂は独立してまたは同時にメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはフェニルであり、これらすべては置換されていてもよい。さらなる態様では、R₁およびR₂は独立してまたは同時にメチル、エチルまたはプロピルであり、これらすべては置換されていてもよい。さらなる態様では、R₁およびR₂はメチルである。

【0028】

本開示の別の態様では、R₃およびR₄は独立してまたは同時に、C_1〜10-(アルキル)、C_2〜10-(アルケニル)、C_2〜10-(アルキニル)、C_3〜10-(シクロアルキル)、C_6〜10-(アリール)、C_5〜10-(ヘテロアリール)、-O-C_1〜10-(アルキル)、-O-C_6〜10-(アリール)、-O-CH₂-C_6〜10-(アリール)であり、これらすべては置換されていてもよい。別の態様では、R₃およびR₄は独立してまたは同時に、C_1〜6-(アルキル)、C_2〜6-(アルケニル)、C_2〜6-(アルキニル)、C_3〜6-(シクロアルキル)、フェニル、C_5〜6-(ヘテロアリール)、-O-C_1〜6-(アルキル)、-O-フェニル、-O-CH₂-フェニルであり、これらすべては置換されていてもよい。別の態様では、R₃およびR₄は独立してまたは同時に、フェニル、トリル(4-メチルフェニル)、アニシル(4-メトキシフェニル)、キシリル(3,5-ジメチルフェニル)、3,5-ジメチル-4-メトキシ-フェニル、3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニルまたは3,5-ビス(トリフルオロメチル)-フェニルであり、これらすべては置換されていてもよい。

【0029】

別の態様では、R³およびR⁴は、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む4〜14個の原子を有する置換されていてもよい単環式または二環式の飽和環系、不飽和環系および/または芳香環系を形成し、かつ単環式または二環式の該環系中の1個または複数の炭素原子は、O、S、N、NHおよびNC_1〜4アルキルより選択されるヘテロ成分と置き換えられていてもよい。さらなる態様では、R³およびR⁴は、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む4〜10個の原子を有する置換されていてもよい単環式または二環式の飽和環系、不飽和環系および/または芳香環系を形成する。

【0030】

別の態様では、任意の置換基は、ハロ、OH、NH₂、NHR⁵、OR⁵、NR⁵R⁶およびR⁷のうちの1つまたは複数であり、R⁵、R⁶およびR⁷は同時にまたは独立して、フルオロ置換C_1〜4アルキル、C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニル、フェニルおよびC_1〜4アルキレンフェニル、具体的にはメチル、ベンジルおよびフェニルより選択される。

【0031】

別の態様では、XはF、Cl、BrまたはIである。別の態様では、XはClまたはBrである。

【0032】

本開示の別の態様では、式Bの化合物も提供される:

式中、R₁およびR₂は独立してまたは同時に、C_1〜20-(アルキル)、C_2〜20-(アルケニル)、C_2〜20-(アルキニル)、C_3〜20-(シクロアルキル)またはC_6〜14-(アリール)であり、これらすべては置換されていてもよく、
R₃およびR₄は独立してまたは同時に、C_1〜20-(アルキル)、C_2〜20-(アルケニル)、C_2〜20-(アルキニル)、C_3〜20-(シクロアルキル)、C_6〜14-(アリール)、C_5〜14-(ヘテロアリール)、-O-C_1〜20-(アルキル)、-O-C_6〜14-(アリール)、-O-CH₂-C_6〜14-(アリール)であり、これらすべては置換されていてもよいか、あるいは
R³およびR⁴は、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む4個またはそれ以上の原子を有する置換されていてもよい単環式または多環式の環系を形成し、かつ単環式または多環式の該環系中の1個または複数の炭素原子は、O、S、N、NR⁵、SiR⁵およびSiR⁵R⁶より選択されるヘテロ成分と置き換えられていてもよく、
任意の置換基はハロ、OR⁵、NR⁵R⁶およびR⁷のうちの1つまたは複数より選択され、
R⁵およびR⁶は同時にまたは独立して、H、フルオロ置換C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニルまたはC_6〜14アリールであり、かつ
R⁷は、フルオロ置換C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニルまたはC_6〜14アリールである。

【0033】

さらなる態様では、R₁およびR₂は独立してまたは同時に、C_1〜10-(アルキル)、C_2〜10-(アルケニル)、C_2〜10-(アルキニル)、C_3〜10-(シクロアルキル)またはC_6〜10-(アリール)であり、これらすべては置換されていてもよい。別の態様では、R₁およびR₂は独立してまたは同時に、C_1〜6-(アルキル)、C_2〜6-(アルケニル)、C_2〜6-(アルキニル)、C_3〜6-(シクロアルキル)またはフェニルであり、これらすべては置換されていてもよい。別の態様では、R₁およびR₂は独立してまたは同時に、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはフェニルであり、これらすべては置換されていてもよい。さらなる態様では、R₁およびR₂は独立してまたは同時に、メチル、エチルまたはプロピルであり、これらすべては置換されていてもよい。さらなる態様では、R₁およびR₂はメチルである。

【0034】

本開示の別の態様では、R₃およびR₄は独立してまたは同時に、C_1〜10-(アルキル)、C_2〜10-(アルケニル)、C_2〜10-(アルキニル)、C_3〜10-(シクロアルキル)、C_6〜10-(アリール)、C_5〜10-(ヘテロアリール)、-O-C_1〜10-(アルキル)、-O-C_6〜10-(アリール)、-O-CH₂-C_6〜10-(アリール)であり、これらすべては置換されていてもよい。別の態様では、R₃およびR₄は独立してまたは同時に、C_1〜6-(アルキル)、C_2〜6-(アルケニル)、C_2〜6-(アルキニル)、C_3〜6-(シクロアルキル)、フェニル、C_5〜6-(ヘテロアリール)、-O-C_1〜6-(アルキル)、-O-フェニル、-O-CH₂-フェニルであり、これらすべては置換されていてもよい。別の態様では、R₃およびR₄は独立してまたは同時に、フェニル、トリル(4-メチルフェニル)、アニシル(4-メトキシフェニル)、キシリル(3,5-ジメチルフェニル)、3,5-ジメチル-4-メトキシ-フェニル、3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニルまたは3,5-ビス(トリフルオロメチル)-フェニルであり、これらすべては置換されていてもよい。

【0035】

別の態様では、R³およびR⁴は、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む4〜14個の原子を有する置換されていてもよい単環式または二環式の飽和環系、不飽和環系および/または芳香環系を形成し、かつ単環式または二環式の該環系中の1個または複数の炭素原子は、O、S、N、NHおよびNC_1〜4アルキルより選択されるヘテロ成分と置き換えられていてもよい。さらなる態様では、R³およびR⁴は、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む4〜10個の原子を有する置換されていてもよい単環式または二環式の飽和環系、不飽和環系および/または芳香環系を形成する。

【0036】

別の態様では、任意の置換基は、ハロ、OH、NH₂、NHR⁵、OR⁵、NR⁵R⁶およびR⁷のうちの1つまたは複数であり、R⁵、R⁶およびR⁷は同時にまたは独立して、フルオロ置換C_1〜4アルキル、C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニル、フェニルおよびC_1〜4アルキレンフェニル、具体的にはメチル、ベンジルおよびフェニルより選択される。

【0037】

(III) 本開示の方法
本開示はまた、式(B)の化合物を作製するために後で用いられる式(A)の化合物の作製のための方法に関する。特に、スキーム1に示す通り、式(C)の化合物とN-ハロスクシンイミドとの間の反応が高収率の式(A)の化合物を生じさせると決定された。
スキーム1

式中、R¹〜R⁴およびXは上記で定義された通りである。

【0038】

したがって、本開示は、
(i) 式(C)

の化合物とN-ハロスクシンイミドを接触させて、
式(A)

の化合物を提供する工程であって、
式中、
R₁およびR₂は独立してまたは同時に、C_1〜20-(アルキル)、C_2〜20-(アルケニル)、C_2〜20-(アルキニル)、C_3〜20-(シクロアルキル)またはC_6〜14-(アリール)であり、これらすべては置換されていてもよく、
R₃およびR₄は独立してまたは同時に、C_1〜20-(アルキル)、C_2〜20-(アルケニル)、C_2〜20-(アルキニル)、C_3〜20-(シクロアルキル)、C_6〜14-(アリール)、C_5〜14-(ヘテロアリール)、-O-C_1〜20-(アルキル)、-O-C_6〜14-(アリール)、-O-CH₂-C_6〜14-(アリール)であり、これらすべては置換されていてもよいか、あるいは
R³およびR⁴は、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む4個またはそれ以上の原子を有する置換されていてもよい単環式または多環式の環系を形成し、かつ、単環式または多環式の該環系中の1個または複数の炭素原子は、O、S、N、NR⁵、SiR⁵およびSiR⁵R⁶より選択されるヘテロ成分と置き換えられていてもよく、
任意の置換基はハロ、OR⁵、NR⁵R⁶およびR⁷のうちの1つまたは複数より選択され、
R⁵およびR⁶は同時にまたは独立して、H、フルオロ置換C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニルまたはC_6〜14アリールであり、
R⁷は、フルオロ置換C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニルまたはC_6〜14アリールであり、かつ
Xはハロである、工程
を含む、式(A)の化合物を作製するための方法を含む。

【0039】

さらなる態様では、R₁およびR₂は独立してまたは同時に、C_1〜10-(アルキル)、C_2〜10-(アルケニル)、C_2〜10-(アルキニル)、C_3〜10-(シクロアルキル)またはC_6〜10-(アリール)であり、これらすべては置換されていてもよい。別の態様では、R₁およびR₂は独立してまたは同時にC_1〜6-(アルキル)、C_2〜6-(アルケニル)、C_2〜6-(アルキニル)、C_3〜6-(シクロアルキル)またはフェニルであり、これらすべては置換されていてもよい。別の態様では、R₁およびR₂は独立してまたは同時にメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはフェニルであり、これらすべては置換されていてもよい。さらなる態様では、R₁およびR₂は独立してまたは同時にメチル、エチルまたはプロピルであり、これらすべては置換されていてもよい。さらなる態様では、R₁およびR₂はメチルである。

【0040】

本開示の別の態様では、R₃およびR₄は独立してまたは同時に、C_1〜10-(アルキル)、C_2〜10-(アルケニル)、C_2〜10-(アルキニル)、C_3〜10-(シクロアルキル)、C_6〜10-(アリール)、C_5〜10-(ヘテロアリール)、-O-C_1〜10-(アルキル)、-O-C_6〜10-(アリール)、-O-CH₂-C_6〜10-(アリール)であり、これらすべては置換されていてもよい。別の態様では、R₃およびR₄は独立してまたは同時に、C_1〜6-(アルキル)、C_2〜6-(アルケニル)、C_2〜6-(アルキニル)、C_3〜6-(シクロアルキル)、フェニル、C_5〜6-(ヘテロアリール)、-O-C_1〜6-(アルキル)、-O-フェニル、-O-CH₂-フェニルであり、これらすべては置換されていてもよい。別の態様では、R₃およびR₄は独立してまたは同時に、フェニル、トリル(4-メチルフェニル)、アニシル(4-メトキシフェニル)、キシリル(3,5-ジメチルフェニル)、3,5-ジメチル-4-メトキシ-フェニル、3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシ-フェニルまたは3,5-ビス(トリフルオロメチル)-フェニルであり、これらすべては置換されていてもよい。

【0041】

別の態様では、R³およびR⁴は、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む4〜14個の原子を有する置換されていてもよい単環式または二環式の飽和環系、不飽和環系および/または芳香環系を形成し、かつ単環式または二環式の該環系中の1個または複数の炭素原子は、O、S、N、NHおよびNC_1〜4アルキルより選択されるヘテロ成分と置き換えられていてもよい。さらなる態様では、R³およびR⁴は、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む4〜10個の原子を有する置換されていてもよい単環式または二環式の飽和環系、不飽和環系および/または芳香環系を形成する。

【0042】

別の態様では、任意の置換基はハロ、OH、NH₂、NHR⁵、OR⁵、NR⁵R⁶およびR⁷のうちの1つまたは複数であり、R⁵、R⁶およびR⁷は同時にまたは独立して、フルオロ置換C_1〜4アルキル、C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニル、フェニルおよびC_1〜4アルキレンフェニル、具体的にはメチル、ベンジルおよびフェニルより選択される。

【0043】

別の態様では、XはF、Cl、BrまたはIである。別の態様では、XはClまたはBrである。

【0044】

別の態様では、N-ハロスクシンイミドはN-フルオロスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミドまたはN-ヨードスクシンイミドである。

【0045】

別の態様では、本方法を-20℃〜20℃の温度で行う。

【0046】

本開示はまた、式(B)のビアリールジホスフィン配位子を提供するために式(A)の化合物のウルマンカップリングのための方法を提供する。したがって、本開示の一態様では、
(i) 式(A)

の化合物と銅粉を接触させ、かつ
式(E)

の化合物を単離する工程であって、
式中、
R₁およびR₂は独立してまたは同時に、C_1〜20-(アルキル)、C_2〜20-(アルケニル)、C_2〜20-(アルキニル)、C_3〜20-(シクロアルキル)またはC_6〜14-(アリール)であり、これらすべては置換されていてもよく、
R₃およびR₄は独立してまたは同時に、C_1〜20-(アルキル)、C_2〜20-(アルケニル)、C_2〜20-(アルキニル)、C_3〜20-(シクロアルキル)、C_6〜14-(アリール)、C_5〜14-(ヘテロアリール)、-O-C_1〜20-(アルキル)、-O-C_6〜14-(アリール)、-O-CH₂-C_6〜14-(アリール)であり、これらすべては置換されていてもよいか、あるいは
R³およびR⁴は、一緒に連結されて、これらの基が結合しているリン原子を含む4個またはそれ以上の原子を有する置換されていてもよい単環式または多環式の環系を形成し、かつ、単環式または多環式の該環系中の1個または複数の炭素原子は、O、S、N、NR⁵、SiR⁵およびSiR⁵R⁶より選択されるヘテロ成分と置き換えられていてもよく、
任意の置換基は、ハロ、OR⁵、NR⁵R⁶およびR⁷のうちの1つまたは複数より選択され、
R⁵およびR⁶は同時にまたは独立して、H、フルオロ置換C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニルまたはC_6〜14アリールであり、
R⁷は、フルオロ置換C_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニルまたはC_6〜14アリールであり、かつ
Xはハロである、工程
を含む、式(B)のビアリールジホスフィン配位子の作製のための方法がある。

【0047】

別の態様では、式(A)の化合物をDMFなどの不活性有機溶媒中で、例えばヨウ素で活性化された銅粉と共に約100℃〜約200℃の温度に加熱することでウルマンカップリング反応を行う。

【0048】

本開示の別の態様では、式(E)の化合物を還元反応にさらに供して、上記のすべての定義を取り入れている式(B)のビアリールジホスフィン配位子を作製する。一態様では、還元反応は、式(E)の化合物とトリ-クロロシランを接触させてホスホネート成分をホスフィン成分に還元することを含む。

【0049】

別の態様では、式(B)の化合物をそれらの個々の(R)および(S)異性体に分離する。

【0050】

本開示の別の態様では、3,5-ジメトキシ-ブロモベンゼンなどの容易に入手可能な出発原料から式(B)の化合物を作製する。例えば、スキーム1は3,5-ジメトキシ-ブロモベンゼンからの式(B)の化合物の合成を示す。

【0051】

別の態様では、スキーム2に示す通り、式(B)の化合物の別の一般的合成が示される。

【0052】

(IV) 式(B)の化合物の金属錯体
本開示はまた、式(B)のビアリールジホスフィン配位子を組み込んでいる、遷移金属錯体などの金属錯体を提供する。式(B)の化合物を組み込んでいる金属錯体は、種々のプロキラル基質の不斉水素化を含む種々の触媒プロセスにおいて有用である。

【0053】

一態様では、触媒反応としては水素化、移動水素化、ヒドロホルミル化、ヒドロシリル化、ヒドロホウ素化、ヒドロアミノ化、ヒドロビニル化、ヒドロアリール化、水和、異性化、酸化、エポキシ化、C-C結合形成、C-X結合形成、官能基相互変換、速度論的分割、動的速度論的分割、環化付加、ディールス・アルダー反応、逆ディールス・アルダー反応、シグマトロピー転位、電子環状反応、オレフィンメタセシス、重合、カルボニル化およびアジリジン化が挙げられるがそれに限定されない。一態様では、本開示の金属錯体は不斉水素化用触媒として使用される。さらなる態様では、不斉水素化は、少なくとも1個のC=C、C=Nおよび/またはC=O結合を有する基質の水素化を含む。別の態様では、少なくとも1個のC=C、C=Nおよび/またはC=O結合を含有する基質はプロキラルであり、水素化生成物はキラルであり、鏡像異性的に濃縮されており、鏡像体過剰率が少なくとも50%、場合によっては80%または90%である。

【0054】

一態様では、式(B)の化合物を組み込んでいる金属錯体は、単離されるか、あるいはインサイチューで生成される。

【0055】

別の態様では、式(B)の化合物を含有する遷移金属錯体は、鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金、銅、銀、金などの触媒活性を有する任意の金属を含む。別の態様では、金属はルテニウムまたはロジウムである。

【0056】

別の態様では、本開示の金属錯体は、式[RuX₂(配位子)(B)]の化合物であり、式中、Xがハロであり、かつ配位子がp-シメン、CODなどの任意の中性配位子である。別の態様では、金属錯体は、RuCl₂(p-シメン)((R)-Ph-Garphos)またはRuCl₂(p-シメン)((R)-DMM-Garphos)である。

【0057】

別の態様では、本開示の金属錯体は、式[RuX₂(ジアミン)(B)]の化合物であり、式中、Xがハロであり、かつジアミンが、DPEN、DAIPENなどの任意のジアミノ配位子である。別の態様では、金属錯体は、RuCl₂((S)-Ph-Garphos)(S,S-DPEN)、RuCl₂((S)-Ph-Garphos)(S)-DAIPEN)、RuCl₂((S)-キシリル-Garphos)(S,S-DPEN)、RuCl₂((S)-キシリル-Garphos)(S)-DAIPEN)、RuCl₂((S)-DMM-Garphos)(S,S-DPEN)またはRuCl₂((S)-DMM-Garphos)((S)-DAIPEN)である。

【0058】

別の態様では、本開示の金属錯体は、式[Rh(配位子)(B)][X]の化合物であり、式中、配位子がp-シメン、CODなどの任意の中性配位子であり、かつXがBF₄などの任意のアニオン性配位子である。別の態様では、金属錯体は、[Rh(COD)((R)-Ph-Garphos)][BF₄]、[Rh(COD)((R)-キシリル-Garphos)][BF₄]または[Rh(COD)((R)-DMM-Garphos)][BF₄]である。上記態様では、Garphosは下記式を表す:

式中、Arはフェニル(Ph)、キシリルまたは3,5-ジメチル-4-メトキシフェニル(DMM)を表す。

【0059】

別の態様では、式(B)の化合物を含有する金属錯体も含まれる。別の態様では、鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金、銅、銀または金などの金属は触媒活性を有する。本開示の別の態様では、水素化などの触媒反応のための式(B)の化合物を含有する金属錯体の使用が含まれる。

【0060】

本開示の別の態様では、触媒反応が水素化である場合、水素化条件は塩基を任意で含む。例えば、塩基としては、DBU、アルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウムなどのカルボン酸塩、またはアルコラートもしくは水酸化物塩などの有機非配位塩基が挙げられる。本開示の一態様では、塩基は、式(R'O)₂M'およびR'OM''の化合物からなる群より選択されるアルコラートまたは水酸化物塩であり、M'はアルカリ土類金属であり、M''はアルカリ金属であり、R'は水素または直鎖もしくは分岐C_1〜20アルキル基を表す。

【0061】

本明細書において使用される標準的な水素化条件は、塩基ありまたはなしで場合によっては溶媒の存在下での基質と式(I)、(II)、(III)、(IV)または(V)の金属錯体との混合物、ならびに、そのような混合物を選択される圧力および温度で(移動水素化)、または選択される圧力および温度にて水素ガス雰囲気下で、水素供与体溶媒で次に処理することを典型的に含む。所望の生成物の収率を最適化するために温度、圧力、溶媒と試薬との比を例えば含む反応条件を変動させることは、十分に当業者の能力の範囲内である。

【0062】

本出願はまた、特定のキラル医薬品の前駆体であるキラル化合物の調製のための方法を提供する。そのような前駆体としては、アトルバスタチン、ロスバスタチン、アプレピタント、モンテルカストおよびデュロキセチンの調製用の化合物が挙げられるがそれに限定されない。例えば、1つの方法では、スキーム3に示す通り、ケトンである4-クロロ-3-オキソブタン酸エチルの接触水素化によってキラルアルコールである4-クロロ-3-ヒドロキシブタン酸(S)-エチルを調製する。

【0063】

4-クロロ-3-ヒドロキシブタン酸(S)-エチルは、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよび他のスタチンの合成用の前駆体であり、一態様では、水素化反応においてケトンである4-クロロ-3-オキソブタン酸エチルから、式(B)の化合物を組み込んでいる金属錯体を使用して合成される。

【0064】

別の態様では、スキーム4に示す通り、ケトンである1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エタノンの接触水素化によってキラルアルコールである(R)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)-フェニル)エタノールを調製する。

【0065】

(R)-1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)-フェニル)エタノールは、アプレピタントの合成用の前駆体であり、一態様では、水素化反応においてケトンである1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エタノンから、式(B)の化合物を組み込んでいる金属錯体を使用して合成される。

【0066】

別の態様では、スキーム5に示す通り、対応するケトンの接触水素化によってキラルアルコールである2-(3-(3-(2-(7-クロロキノリン-2-イル)ビニル)フェニル)-3-ヒドロキシプロピル)安息香酸(R,E)-メチルを調製する。

【0067】

2-(3-(3-(2-(7-クロロキノリン-2-イル)ビニル)フェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-安息香酸(R,E)-メチルは、モンテルカストの合成用の前駆体であり、一態様では、水素化反応において対応するケトンから、式(B)の化合物を組み込んでいる金属錯体を使用して合成される。

【0068】

別の態様では、スキーム6に示す通り、対応するケトンの接触水素化によってキラルアルコールである(S)-3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-オールを調製する。

【0069】

(S)-3-(メチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-オールは、デュロキセチンの合成用の前駆体であり、一態様では、水素化反応において対応するケトンから、式(B)の化合物を組み込んでいる金属錯体を使用して合成される。

【0070】

以下の非限定的な実施例は本開示を例示するものである。

【実施例】

【0071】

ここで本開示を以下の実施例によってさらに詳細に説明し、温度は摂氏度で示され、略語は当技術分野における通常の意味を有する。別途記述されない限り、以後に記載のすべての手順は不活性雰囲気下で行った。すべての調製および操作はH₂、N₂またはAr雰囲気下で、乾燥無酸素溶媒中での標準的なシュレンク技術、真空ライン技術およびグローブボックス技術の使用によって行った。テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル(Et₂O)およびヘキサンはナトリウムベンゾフェノンケチルから乾燥させかつ蒸留した。重水素化溶媒は活性化モレキュラーシーブ上で脱気しかつ乾燥させた。NMRスペクトルは300MHz分光計(¹Hで300MHz、¹³Cで75MHz、³¹Pで121.5)上で記録した。すべての³¹P化学シフトは外部基準としての85% H₃PO₄に対して測定した。¹Hおよび¹³C化学シフトは、部分重水素化溶媒ピークに対して測定されたが、テトラメチルシランに対して報告されている。

【0072】

実施例1(a)
3,5-ジメトキシフェニルホスホン酸ジエチルの調製

1-ブロモ-3,5-ジメトキシベンゼン(20g、92.1mmol)のTHF(100ml)溶液をマグネシウム(2.5g、103mmol)、I₂(20mg)およびTHF(50ml)と共にフラスコ(500ml)に加え、2時間還流させた。得られた明褐色溶液を別のフラスコ(500ml)に移し、-78℃に冷却した。THF(80ml)中ホスホロクロリド酸ジエチル(17.8g、103mmol)を-78℃で1時間以内に加えた。混合物を-78℃で1時間攪拌した後、室温にゆっくりと昇温させ、室温で終夜攪拌した。ブライン(20%、200ml)を混合物に加え、それを30分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(200mlx1)およびCH₂Cl₂(100mlx1)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(300mlx2)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。それを濾過し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルパッドで精製した(溶離液: CH₂Cl₂で不純物を除去した後、CH₂Cl₂/THF=10/1で生成物を洗い流す)。溶媒を除去した後、純粋な生成物を淡黄色油状物として得た(20.2g、収率80%)。

【0073】

実施例2
2-ブロモ-3,5-ジメトキシフェニルホスホン酸ジエチルの調製

3,5-ジメトキシフェニルホスホン酸ジエチル(12.5g、45.6mmol)のCH₂Cl₂(150ml)溶液にN-ブロモスクシンイミド(NBS)(8.9g、50mmol)を0℃で加えた。得られた懸濁液を0℃で6時間攪拌した。Na₂CO₃(飽和、60ml)を加えて反応液を反応停止させた。それを室温で30分間攪拌し、有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂(80mlx1)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。それを濾過し、溶媒を除去して粗生成物を淡黄色油状物(14g、収率87%)として得た。それは次の工程用に十分に純粋であった。純粋な試料をクロマトグラフィーで得た。

【0074】

実施例3
4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイルジホスホン酸(R,S)-テトラエチルの調製

2-ブロモ-3,5-ジメトキシフェニルホスホン酸ジエチル(8.0g、22.7mmol)のDMF(30ml)溶液に銅粉(4.23g、68mmol)を加えた。懸濁液を140℃で2時間攪拌した。DMFを減圧除去した。残渣をCHCl₃(80ml)と共に30分間攪拌した。それを濾過し、固体をCHCl₃(50ml)で洗浄した。一緒にした有機層をブライン中(100ml)希NH₄OH(5%)、次にブライン(100ml)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。それをシリカゲルパッドを通して濾過した(溶離液: CHCl₃/THF=15/1で不純物を除去した後、CH₂Cl₂/THF=1/1で生成物を洗い流す)。溶媒を濾液から除去して生成物を淡黄色固体として得て、これをCH₂Cl₂/エーテル(1/10)から再結晶させて純粋な生成物を無色結晶性固体(3.1g、収率50%)として得た。

【0075】

実施例4
4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイルジホスホン酸(R,S)-テトラエチルの分割

4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイルジホスホン酸テトラエチル(1.82g、3.3mmol)をCH₂Cl₂(4.5ml)に溶解させた。エーテル(20ml)中L-(-)-DBTA一水和物(1.35g、3.6mmol)を加えた。別のエーテル(30ml)をゆっくりと加えた。懸濁液を室温で1時間攪拌した。それを濾過して白色固体(1.32g、82%ee)を得て、これをCH₂Cl₂(3.2ml)に再溶解させ、エーテル(50ml)を加えた。得られた懸濁液を1時間攪拌した。固体を濾取し(0.97g、97.5%ee)、これをもう一度再結晶させて(S)-体/(-)-DBTA複合体(0.8g、99%ee)を得た。複合体をCH₂Cl₂(30ml)に溶解させ、NaHCO₃(飽和、40mlx2)、ブライン(40ml)で洗浄した。有機層をMgSO₄で2時間乾燥させた。それを濾過し、溶媒を濾液から除去して(S)体鏡像異性体を無色固体(0.46g、収率50%、>99%ee)として得た。[α]²⁵_D = -22.8°(C=1.1、CHCl₃)。一緒にした母液をNaHCO₃で遊離させ、D-(+)-DBTAで分解して(R)体鏡像異性体を無色固体(0.53g、収率58%、>99%ee)として得た。[α]²⁵_D = +23.0°(C=1.0、CHCl₃)。(HPLC: Chiralpak AS-Hカラム0.46cm×25cm。2-PrOH/ヘキサン=15/85、1ml/分、25℃、254nm。(S)体=6.96分、(R)体=4.9分)。

【0076】

実施例5
(R)-4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイルジホスホン酸ジクロリドの調製

4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイルジホスホン酸(R)-テトラエチル(220mg、0.4mmol)とDMF(0.08ml)との混合物に塩化チオニル(0.4ml、650mg、5.5mmol)を加えた。得られた混合物を80〜90℃で3時間攪拌した。すべての揮発物を減圧除去した。残渣をCH₂Cl₂/ヘキサンから再結晶させて白色固体を得た。³¹P NMR(121.1MHz、CD₂Cl₂)δ: 34.45。

【0077】

実施例6
(R)-4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル-ビス(ジフェニルホスフィンオキシド)の調製

4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイルジホスホン酸ジクロリド(0.5mmol)のTHF(3ml)溶液に臭化フェニルマグネシウム(THF中1.0M、6mmol)を-78℃で加えた。混合物を-78℃で1時間攪拌した後、それを室温にゆっくりと昇温させ、室温でさらに1時間攪拌した。NH₄Cl(飽和、30ml)を加えた。有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂(40mlx2)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(溶離液: CH₂Cl₂/THF=10/1、次にCH₂Cl₂/THF=1/1で生成物を洗い流す)。溶媒を除去して生成物を白色固体として得た。

【0078】

実施例7
(R)-4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル-ビス(ジフェニルホスフィン)の調製

(R)-4,4',6,6'-テトラメトキシ-ビフェニル-2,2'-ジイル-ビス(ジフェニルホスフィンオキシド)(50mg、0.074mmol)のトルエン(6ml)懸濁液にHSiCl₃(0.2ml、268mg、1.98mmol)を加えた。得られた混合物をAr下で20時間還流させた。それを室温に冷却し、NaOH(2N、30ml)を加え、得られた混合物を50℃で30分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(30mlx1)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。それをシリカゲルパッドを通して濾過した。溶媒を除去して生成物を白色固体(40mg、84%)として得た。

【0079】

実施例8
(S)-4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル-ビス(ジフェニルホスフィン)の調製

実施例7で概説した手順を使用して(S)-4,4',6,6'-テトラメトキシ-ビフェニル-2,2'-ジイル-ビス(ジフェニルホスフィンオキシド)から(S)-4,4',6,6'-テトラメトキシ-ビフェニル-2,2'-ジイル-ビス(ジフェニルホスフィン)を調製した。

【0080】

実施例9
(R)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(4-メトキシフェニル)ホスフィンオキシドの調製

NaI(1.1g、7.4mmol)および4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイルジホスホン酸(R)-テトラエチル(1.0g、1.83mmol)のCH₃CN(12ml)溶液にMe₃SiCl(0.81g、7.4mmol)を加えた。得られた懸濁液を50℃で2時間攪拌した。すべての揮発物を減圧除去した。乾燥CH₂Cl₂(12ml)をDMF数滴と共に残渣に加えた後、塩化オキサリル(3g、23.8mmol)を加えた。得られた混合物を40℃で4時間攪拌した。それを濾過し、すべての揮発物を濾液から除去して四塩化物中間体を得て、これをTHF(30ml)に溶解させた。それをドライアイス浴で冷却し、臭化(4-メトキシフェニル)マグネシウム(THF中0.5M、30ml、15mmol)を-78℃で加えた。得られた混合物を-78℃で0.5時間攪拌した後、室温にゆっくりと昇温させ、1時間攪拌した。NH₄Cl(飽和、30ml)および水(20ml)を加えて反応液を反応停止させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(40mlx1)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(飽和、80mlx2)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。それを濾過し、溶媒を濾液から除去して粗生成物を淡黄色固体として得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: CH₂Cl₂/THF=10/3→10/4)で精製した。溶媒を除去して生成物を淡黄色固体(1.1g、収率76%)として得た。

【0081】

実施例10
(R)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(4-メトキシフェニル)ホスフィン)の調製

(R)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(4-メトキシフェニル)ホスフィンオキシド)(0.57g、0.72mmol)およびトルエン(50ml)の反応混合物にHSiCl₃(2.1ml)を加えた。混濁混合物を110℃で終夜加熱した。それを室温に冷却し、NaOH(80ml、2M)をゆっくりと加え、30分間攪拌した。有機層を分離し、水層をトルエン(40ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(30ml)で洗浄し、ショートシリカゲルパッドに通した(CH₂Cl₂/THF=6/1を溶離液として)。すべての溶媒を濾液から除去し、減圧乾燥させて生成物を白色固体(0.43g、78%)として得た。

【0082】

実施例11
(S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(4-メトキシフェニル)ホスフィン)の調製

実施例10で概説した手順を使用して(S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(4-メトキシフェニル)ホスフィン)から(S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(4-メトキシフェニル)ホスフィン)を調製した。

【0083】

実施例12
(R)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(4-メチルフェニル)ホスフィンオキシド)の調製

NaI(1.12g、7.5mmol)および4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイルジホスホン酸(R)-テトラエチル(1.04g、1.90mmol)のCH₃CN(10ml)溶液にMe₃SiCl(0.86g、7.5mmol)を加えた。得られた懸濁液を50℃で2時間攪拌した。すべての揮発物を減圧除去した。乾燥CH₂Cl₂(12ml)をDMF数滴と共に残渣に加えた後、塩化オキサリル(3g、23.8mmol)を加えた。得られた混合物を40℃で4時間攪拌した。それを濾過し、すべての揮発物を濾液から除去して四塩化物中間体を得て、これをTHF(30ml)に溶解させた。それをドライアイス浴で冷却し、臭化(4-メチルフェニル)マグネシウム(THF中0.5M、30ml、15mmol)を-78℃で加えた。得られた混合物を-78℃で0.5時間攪拌した後、室温にゆっくりと昇温させ、1時間攪拌した。NH₄Cl(飽和、30ml)および水(20ml)を加えて反応液を反応停止させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(40mlx1)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(飽和、80mlx2)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。それを濾過し、溶媒を濾液から除去して粗生成物を淡黄色固体として得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: CH₂Cl₂/THF=10/3→10/4)で精製した。溶媒を除去して生成物を淡黄色固体(1.32g、収率95%)として得た。

【0084】

実施例13
(R)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(4-メチルフェニル)ホスフィン)の調製

(R)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(4-メチルフェニル)ホスフィンオキシド)の試料(0.58g、0.79mmol)をトルエン(40ml)に溶解させ、HSiCl₃(2.8ml)を反応混合物に加えた。混濁混合物を透明になるまで(約20時間)攪拌しながら110℃で加熱し、室温に冷却し、NaOH(80ml、2M)をゆっくりと加え、混合物を30分間攪拌した。有機層を分離し、水層をトルエン(40ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(30ml)で洗浄し、ショートシリカゲルパッドに通し(CH₂Cl₂を溶離液として)、溶媒を濾液から除去し、減圧乾燥させて生成物を白色固体(0.43g、80%)として得た。

【0085】

実施例14
(S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(4-メチルフェニル)ホスフィン)の調製

実施例13で概説した手順を使用して(S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(4-メチルフェニル)ホスフィン)から(S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(4-メチルフェニル)ホスフィン)を調製した。

【0086】

実施例15
(R)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィンオキシド)の調製

NaI(1.1g、7.4mmol)および4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイルジホスホン酸(R)-テトラエチル(1.02g、1.83mmol)のCH₃CN(10ml)溶液にMe₃SiCl(0.86g、7.4mmol)を加えた。得られた混合物を50℃で終夜攪拌した。すべての揮発物を減圧除去した。乾燥CH₂Cl₂(12ml)を残渣に加え、DMF数滴を加えた後、塩化オキサリル(2.4g、23.8mmol)を加えた。得られた混合物を40℃で4時間攪拌した。すべての揮発物を濾液から除去して四塩化物中間体を得て、これをTHF(30ml)に溶解させた。それをドライアイス浴で冷却し、臭化(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)マグネシウム(THF中0.5M、36ml、18mmol)を-78℃で加えた。得られた混合物を-78℃で0.5時間攪拌した後、室温にゆっくりと昇温させ、1時間攪拌した。NH₄Cl(飽和、30ml)および水(20ml)を加えて反応液を反応停止させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(40mlx1)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(飽和、80mlx2)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。それを濾過し、溶媒を濾液から除去して粗生成物を淡黄色固体として得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: CH₂Cl₂/THF=10/3→10/4)で精製した。溶媒を除去して生成物を淡黄色固体(1.26g、収率56%)として得た。

【0087】

実施例16
(R)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィン)の調製

(R)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(3,5-ジトリフルオロメチル)フェニル)ホスフィンオキシド)(0.50g、0.41mmol)のトルエン(40ml)溶液にHSiCl₃(1.4ml)を加えた。混合物を110℃で36時間攪拌した(TLCは出発原料をモニタリングしなかった)。それを室温に冷却し、NaOH(40ml、2M)をゆっくりと加え、混合物を30分間攪拌した。有機層を分離し、水層をトルエン(40ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(30ml)で洗浄し、ショートトシリカゲルパッドに通した(CH₂Cl₂/ヘキサン=3/10を溶離液として)。溶媒を濾液から除去し、減圧乾燥させて生成物を白色固体(0.33g、69%)として得た。

【0088】

実施例17
(S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィン)の調製

実施例16で概説した手順を使用して(S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィンオキシド)から(S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィン)を調製した。

【0089】

実施例18
(3,5-ジメトキシフェニル)ジフェニルホスフィンオキシドの調製

THF(60ml)中1-ブロモ-3,5-ジメトキシベンゼン(10g、46.1mmol)をマグネシウム(1.2g、49.9mmol)、I₂(10mg)およびTHF(40ml)と共にシュレンクフラスコ(250ml)に加えた。混合物を2時間還流させた。それを室温に冷却した。得られた明褐色溶液を別のフラスコ(250ml)に移し、それを-78℃に冷却した。THF(30ml)中クロロジフェニルホスフィン(11g、49.9mmol)を-78℃で加えた。混合物を-78℃で1時間攪拌した後、それを室温にゆっくりと昇温させ、室温で1時間攪拌した。得られた反応液に水(50ml)を加えた後、H₂O₂(30%、13ml)を0℃で滴下した。得られた混合物を30分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50mlx2)で抽出した。一緒にした有機層をNaHSO₃(100mlx3)およびブライン(100mlx2)で徹底的に洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。それを濾過し、溶媒を除去して粘稠性油状物を得て、これを結晶化(CH₂Cl₂/ヘキサン=1:20)で精製して生成物を無色固体(15.2g、収率: 97.5%)として得た。

【0090】

実施例19
(2-ブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)ジフェニルホスフィンオキシドの調製

(3,5-ジメトキシフェニル)ジフェニルホスフィンオキシド(12.3g、36.4mmol)のCH₂Cl₂(140ml)溶液にNBS(6.7g、37.6mmol)を0℃で加えた。得られた懸濁液を0℃で1時間攪拌した。Na₂CO₃(飽和、40ml)を加えて反応液を反応停止させた。それを室温で30分間攪拌し、有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂(40mlx2)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。それを濾過し、溶媒を除去して粗生成物を淡黄色固体(14.3g、収率94%)として得た。それは次の工程用に十分に純粋であった。純粋な試料をCH₂Cl₂/ヘキサン(1/15)からの結晶化によって得た。

【0091】

実施例20
(R,S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィンオキシド)の調製

(2-ブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)ジフェニルホスフィンオキシド(12.7g、30.5mmol)のDMF(50ml)溶液に銅粉(5.81g、91.5mmol)を加えた。ヨウ素(100mg)を加えた。得られた懸濁液を140℃で2時間攪拌した。DMFを減圧除去した。残渣にCHCl₃(200ml)を加えた。それを30分間攪拌した。固体を濾過し、CHCl₃(20ml)で洗浄した。一緒にした濾液をブライン(5% NH₃・H₂Oを有する、200mlx2)、ブライン(20%、200mlx1)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。固体を濾過し、CHCl₃(20ml)で洗浄した。溶媒を濾液から除去して粗生成物を帯黄白色固体として得て、これをCH₂Cl₂/エーテル(10/200)からの結晶化によって精製して純粋な生成物を無色固体(6.2g、収率60.3%)として得た。

【0092】

実施例21
(R,S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィンオキシド)の分割

(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィンオキシド)(6.2g、9.2mmol)のCH₂Cl₂(30ml)溶液にEt₂O(30ml)中L-(-)-DBTA一水和物(3.49g、9.28mmol)を加えた。別のEt₂O(120ml)を混合物に加えた。得られた懸濁液を0.5時間攪拌した。固体を濾過し、エーテル(20ml)で洗浄し、乾燥させて生成物を無色結晶性固体として得て、これを新たなCH₂Cl₂/エーテル(100ml/150ml)と共に1時間攪拌した。白色結晶性固体を濾過し、それを別の新たなCH₂Cl₂/エーテル(80ml/120ml)と共に1時間攪拌した。無色結晶性固体を濾過し、エーテル(20ml)で洗浄し、減圧乾燥させて無色固体を得て、これをCH₂Cl₂(150ml)に懸濁させ、NaHCO₃(飽和、100mlx2)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させた。それを濾過し、溶媒を濾液から除去して(S)-GarPhosオキシドを無色固体(2.3g、収率74.2%、99.5%ee)として得た。[α]²⁵_D = -115.2°(C=0.95、CH₂Cl₂)。一緒にした母液をNaHCO₃で中和して(R)-濃縮ホスフィンオキシド(3.9g)を得て、これをD-(+)-DBTA(2.1g)によって分割した。エナンチオピュアな生成物をNaHCO₃で遊離させて(R)体鏡像異性体を無色結晶性固体(2.7g、収率87.1%、99.9%ee)として得た。[α]²⁵_D = +114.6°(C=0.99、CH₂Cl₂)。(HPLC: Chiralpak IAカラム0.46cm×25cm。2-PrOH/ヘキサン=40/60、1ml/分、25℃、254nm。(S)体=9.55分、(R)体=5.88分)。

【0093】

実施例22
(3,5-ジメトキシフェニル)ビス(3,5-ジメチルフェニル)ホスフィンオキシドの調製

THF(80ml)中1-ブロモ-3,5-ジメトキシベンゼン(20.2g、93mmol)をTHF(100ml)中マグネシウム(2.4g、99mmol)およびI₂(20mg)と共にフラスコ(500ml)に60℃で加えた。添加が完了した後、混合物を2時間還流させた。それを室温に冷却した。得られた明褐色溶液を別のフラスコ(250ml)に移した。それを-78℃に冷却した。THF(100ml)中クロロビス(3,5-ジメチルフェニル)ホスフィン(27.4g、99mmol)を-78℃で1時間以内に滴下した。得られた混合物を-78℃で0.5時間攪拌した後、室温にゆっくりと昇温させ、室温で30分間攪拌した。得られた反応液にH₂O(100ml)を加えた後、H₂O₂(25ml、30%)を0℃で滴下した。混合物を室温で0.5時間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(100mlx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(200mlx2)、NaHSO₃(飽和、200mlx3)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。それを濾過し、溶媒を除去した。粘稠性残渣をCH₂Cl₂/ヘキサン(20ml/800ml)と共に1時間攪拌した。固体を濾取して生成物を無色固体(32.3g、収率88%)として得た。

【0094】

実施例23
(2-ブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)ビス(3,5-ジメチルフェニル)ホスフィンオキシドの調製

(3,5-ジメトキシフェニル)ビス(3,5-ジメチルフェニル)ホスフィンオキシド(30g、76mmol)のCH₂Cl₂(400ml)溶液にNBS(13.5g、76mmol)を0℃で加えた。得られた懸濁液を0℃で1時間攪拌した。Na₂CO₃(飽和、300ml)を加えて反応液を反応停止させた。それを室温で30分間攪拌し、有機層を分離した。水層をCH₂Cl₂(100mlx2)で抽出した。一緒にした有機層を水(150mlx2)、ブライン(200mlx1)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。それを濾過し、溶媒を除去して粗生成物を淡黄色固体(14.3g)として得た。これは次の工程用に十分に純粋であった。純粋な生成物(34.2g、収率93%)をエーテル/ヘキサン(1/15)からの結晶化によって得た。

【0095】

実施例24
(R,S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(3,5-ジメチルフェニル)ホスフィンオキシド)の調製

(2-ブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)ビス(3,5-ジメチルフェニル)ホスフィンオキシド(32.6g、68.9mmol)のDMF(180ml)懸濁液に銅粉(13.5g、212.4mmol)を加えた。ヨウ素(100mg)を加えた。得られた懸濁液を140℃で2時間攪拌した。DMFを減圧除去した。残渣にCHCl₃(300ml)を加えた。それを30分間攪拌した。固体を濾過し、CHCl₃(20ml)で洗浄した。一緒にした濾液をブライン(5% NH₄OHを有する、300mlx2)、ブライン(20%、300mlx1)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。それを濾過し、固体をCHCl₃(20ml)で洗浄した。溶媒を濾液から除去して粗生成物を帯黄白色固体として得て、これをCH₂Cl₂/エーテル(10ml/300ml)と共に1時間攪拌した。固体を濾過し、減圧乾燥させて純粋な生成物を無色固体(17.6g、収率64.9%)として得た。

【0096】

実施例25
(R,S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(3,5-ジメチルフェニル)-ホスフィンオキシド)の分割

(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(3,5-ジメチルフェニル)ホスフィンオキシド)(16g、20.3mmol)のCH₂Cl₂(75ml)溶液にEt₂O(130ml)中L-(-)-DBTA一水和物(7.9g、21mmol)を加えた。CCl₄(150ml)を加えた後、別のEt₂O(580ml)を混合物に加えた。得られた混合物を1時間攪拌した。固体を濾過し、エーテル(50ml)で洗浄し、乾燥させて生成物を無色結晶性固体(17.6g)として得て、これを新たなCH₂Cl₂(100ml)と共に15分間攪拌した後、CCl₄(155ml)を加えて、混合物をさらに15分間攪拌した。エーテル(480ml)を滴下した。得られた懸濁液をさらに40分間攪拌した。結晶性固体を濾過し、エーテル(40ml)で洗浄し、減圧乾燥させて生成物を無色固体(11.5g)として得て、これをCH₂Cl₂(80ml)に懸濁させ、NaHCO₃(飽和、100mlx2)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させた。それを濾過し、溶媒を濾液から除去して鏡像異性体の(R)体を無色固体(7.4g、収率92.5%、>99%ee)として得た。[α]²⁵_D = +185.9°(C=0.71、CH₂Cl₂)。一緒にした母液をNaHCO₃で中和して(S)-濃縮ホスフィンオキシド(8.5g)を得て、これをD-(+)-DBTA(4.0g)によって分割した。エナンチオピュアな複合体をNaHCO₃で遊離させて(S)体鏡像異性体を無色固体(7.6g、収率95%、>99%ee)として得た。[α]²⁵_D = -186.3°(C=1.01、CH₂Cl₂)。(HPLC: Chiralpak IAカラム0.46cm x 25cm。2-PrOH/ヘキサン(1% Et₂NH)=5/95、1ml/分、25℃、254nm。(S)体=19.10分、(R)体=25.90分)。

【0097】

実施例26
(R)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(3,5-ジメチルフェニル)ホスフィンの調製

(R)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(3,5-ジメチルフェニル)ホスフィンオキシド)(1.1g、1.4mmol)のトルエン(60ml)溶液にHSiCl₃(4.0ml)を加えた。得られた混合物をAr下、110℃で終夜攪拌した。それを室温に冷却し、NaOH(2N、100ml)を0℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌した。有機層を分離し、水層をトルエン(60mlx1)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。それをシリカゲルパッドを通して濾過した。溶媒を除去して生成物を白色固体(1.03g、97.6%)として得た。

【0098】

実施例27
(S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(3,5-ジメチルフェニル)ホスフィンの調製

実施例26で概説した手順を使用して(S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(3,5-ジメチルフェニル)ホスフィン)から(S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(3,5-ジメチルフェニル)ホスフィンを調製した。

【0099】

実施例28
(3,5-ジメトキシフェニル)ビス(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)ホスフィンオキシドの調製

THF(60ml)中1-ブロモ-3,5-ジメトキシベンゼン(10g、46.1mmol)をTHF(40ml)中マグネシウム(1.2g、49.9mmol)およびI₂(20mg)と共にフラスコ(250ml)に60℃で加えた。添加が完了した後、混合物を2時間還流させた。それを室温に冷却した。得られた明褐色溶液を別のフラスコ(250ml)に移した。それを-78℃に冷却し、THF(40ml)中クロロビス(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)ホスフィン(16.8g、49.9mmol)を-78℃で1時間以内に滴下した。得られた混合物を-78℃で0.5時間攪拌した後、室温にゆっくりと昇温させ、室温で30分間攪拌した。得られた反応混合物に水(50ml)を加えた後、H₂O₂(13ml)を0℃で滴下した。混合物を室温で0.5時間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(100mlx2)およびCH₂Cl₂(100mlx1)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(200mlx2)、NaHSO₃(200mlx3)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。それを濾過し、溶媒を除去した。粘稠性残渣をCH₂Cl₂/ヘキサン(5ml/100ml)と共に1時間攪拌した。固体を濾取して生成物を無色固体(17.4g、収率83%)として得た。

【0100】

実施例29
(2-ブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)ビス(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)ホスフィンオキシドの調製

(3,5-ジメトキシフェニル)ビス(3,5-ジメチルフェニル)ホスフィンオキシド(11.3g、25mmol)のCH₂Cl₂(150ml)溶液にNBS(4.5g、25.3mmol)を0℃で加えた。得られた懸濁液を0℃で1時間攪拌した。Na₂CO₃(飽和、60ml)を加えて反応液を反応停止させた。それを室温で30分間攪拌し、有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂(40mlx2)で抽出した。一緒にした有機層を水(150mlx2)、ブライン(200mlx1)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。それを濾過し、溶媒を除去して粗生成物を淡黄色固体(12.9g)として得た。これは次の工程用に十分に純粋であった。純粋な生成物(12.0g、収率90%)をシリカゲルクロマトグラフィーによって得た。

【0101】

実施例30
(R,S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)ホスフィン)オキシドの調製

(2-ブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)ビス(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)ホスフィンオキシド(10g、18.7mmol)のDMF(30ml)溶液に銅粉(3.6g、56.6mmol)を加え、ヨウ素(20mg)を加えた。得られた懸濁液を140℃で2時間攪拌した。DMFを減圧除去した。残渣にCHCl₃(50ml)を加えた。それを30分間攪拌した。固体を濾過し、CHCl₃(20ml)で洗浄した。一緒にした濾液をブライン(5% NH₃・H₂Oを有する、100mlx2)、ブライン(20%、100mlx1)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。それを濾過し、固体をCHCl₃(20ml)で洗浄した。溶媒を濾液から除去して粗生成物を黄褐色固体(7.8g)として得た。それをエーテル/ヘキサン(30ml/50ml)からの再結晶によって精製した。固体を濾過し、減圧乾燥させて純粋な生成物を淡褐色固体(4.5g、収率53%)として得た。

【0102】

実施例31
(R,S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)ホスフィン)オキシドの分割

(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)ホスフィン)オキシド(4.5g、4.96mmol)のCH₂Cl₂(17ml)溶液にEt₂O(25ml)中L-(-)-DBTA一水和物(1.08g、2.87mmol)を加えた。CCl₄(20ml)を加えた後、別のEt₂O(120ml)を混合物に加えた。得られた混合物を0.5時間攪拌した。固体を濾取し、エーテル(15ml)で洗浄し、乾燥させて生成物を無色結晶性固体(3.3g)として得て、これを新たなCH₂Cl₂/CCl₄/Et₂O(15ml/15ml/100ml)と共に40分間攪拌した。結晶性固体を濾過し、エーテル(15ml)で洗浄し、減圧乾燥させて無色固体(3.1g)を得て、これをCH₂Cl₂(40ml)に溶解させ、NaHCO₃(飽和、40mlx2)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させた。それを濾過し、溶媒を濾液から除去して(R)体鏡像異性体を無色固体(2.0g、収率90%、>99%ee)として得た。[α]²⁵_D = +150.6°(C=1.0、CH₂Cl₂)。一緒にした母液をNaHCO₃で遊離させて濃縮ホスフィンオキシドを得て、これを上記の通りD-(+)-DBTAによって分割した。エナンチオピュアな複合体をNaHCO₃で遊離させて(S)体鏡像異性体を無色固体(2.04g、収率91.8%、>99%ee)として得た。[α]²⁵_D = -156.0°(C=1.01、CH₂Cl₂)。(HPLC: Chiralpak IAカラム0.46cm x 25cm。2-PrOH/ヘキサン(0.5% Et₂NH)=8/92、1ml/分、25℃、254nm。(S)体=15.8分、(R)体=22.9分)。

【0103】

実施例32
(R)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)ホスフィン)の調製

(R)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)ホスフィン)オキシド(2.0g、2.2mmol)のトルエン(75ml)溶液にHSiCl₃(4.0ml、5.4g、39.9mmol)を加えた。得られた懸濁液をAr下、120℃で6時間攪拌した。それを室温に冷却し、NaOH(4N、80ml)を0℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌した。有機層を分離し、水層をトルエン(80mlx1)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。それをシリカゲルパッドを通して濾過し、CH₂Cl₂/THF(10/1、50ml)で洗浄した。溶媒を除去して生成物を白色固体(1.83g、95%)として得た。

【0104】

実施例33
(S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)ホスフィン)の調製

実施例32で概説した手順を使用して(S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)ホスフィン)オキシドから(S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(4-メトキシ-3,5-ジメチル-フェニル)ホスフィン)を調製した。

【0105】

実施例34
RuCl₂(p-シメン)(ジホスフィン)触媒の調製の一般的手順
[RuCl₂(p-シメン)]₂(0.25mmol)とジホスフィン配位子(0.5mmol)との混合物にエタノール/CH₂Cl₂共溶媒(3/1、40ml)を加えた。混合物を不活性雰囲気下で3〜5時間還流させた。すべての揮発物を減圧除去した。CH₂Cl₂(4ml)を加えて残渣を溶解させ、ヘキサン(20ml)を加えてあらゆる不純物を析出させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮して生成物を黄色固体として得た。収率=80〜85%。
(a)RuCl₂(p-シメン)((R)-Ph-Garphos):

(b)RuCl₂(p-シメン)((R)-DMM-Garphos):

【0106】

実施例35
RuCl₂(ジホスフィン)(ジアミン)触媒の調製の一般的手順
ジホスフィン配位子(1.0mmol)と[RuCl₂(シメン)]₂(320mg、0.5mmol)との混合物にトルエンおよびDMFの共溶媒(10ml/0.5ml)を加えた。得られた混合物を70℃で2時間攪拌した。それを室温に冷却し、キラルジアミン(1.04mmol)を混合物に加えた。反応液を70℃でさらに1.5時間攪拌した。すべての揮発物を減圧除去して生成物を黄褐色固体として得た。収率＝95〜99%。
(a)RuCl₂((S)-Ph-Garphos)((S,S-DPEN):

(b)RuCl₂((S)-Ph-Garphos)((S)-DAIPEN):

(c)RuCl₂((S)-キシリル-Garphos)((S,S-DPEN):

(d)RuCl₂((R)-キシリル-Garphos)((R)-DAIPEN):

この触媒のX線結晶構造を図1に示す。
(e)RuCl₂((S)-キシリル-Garphos)((S)-DAIPEN):

(f)RuCl₂((S)-DMM-Garphos)((S,S-DPEN):

(g)RuCl₂((S)-DMM-Garphos)((S)-DAIPEN):

【0107】

実施例36
[Rh(COD)(ジホスフィン)][BF₄]触媒の調製の一般的手順
Rh(COD)(acac)(0.93g、3.0mmol)のTHF(30ml)溶液にHBF₄・Et₂O(0.5g、3.1mmol)のTHF(5ml)溶液を加えた。混合物を50℃で1時間攪拌した。それを室温に冷却し、キラルジホスフィン(3.0mmol)を加えた。得られた橙色溶液を50℃でさらに1時間攪拌した。すべての揮発物を減圧除去して粗生成物を橙色固体として得た。エーテル(30ml)を残渣に加えた。懸濁液を室温で2時間攪拌した。それを濾過し、減圧乾燥させて純粋な生成物を橙色固体として得た。収率=90〜95%。
(a)[Rh(COD)((R)-Ph-Garphos)][BF₄]:

(b)[Rh(COD)((R)-キシリル-Garphos)][BF₄]:

(c)[Rh(COD)((R)-DMM-Garphos)][BF₄]:

【0108】

実施例37
RuCl₂(p-シメン)-(R-Ph-Garphos)を使用する4-クロロアセト酢酸エチルの水素化

アルゴン下、50mlオートクレーブ中で基質の溶液に触媒の塩化メチレン溶液を加えた。混合物を水素ガスで掃流し、所望の温度に加熱し、水素で加圧した。所望の時間攪拌後、オートクレーブを室温に冷却し、脱気した。転化をGCで評価した。生成物の試料をエチルエステルに変換し、エナンチオ選択性をGCを使用して決定した。

【0109】

実施例38
RuCl₂(Garphos)(ジアミン)を触媒として使用する純粋ケトンの水素化
ケトンの2-プロパノール溶液を50mLシュレンクフラスコに加えた。排気してアルゴンを再充填した後、触媒と塩基(例えばKO^tBu)との混合物を加えた。次に得られた混合物を、既にアルゴン雰囲気下に配置していた50mLオートクレーブに注入した。オートクレーブを水素ガスで加圧し、反応混合物を所望の温度で攪拌した。反応の進行をTLCでモニタリングした。反応の完了時点で溶媒を減圧除去し、ヘキサン/酢酸エチルを使用するショートシリカゲルパッド(約6cm)を通して混合物を濾過した。次に溶媒を濾液から除去して生成物を得た。

【0110】

実施例39
RuCl₂(Garphos)(ジアミン)を触媒として使用する1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エタノンの水素化
50mLオートクレーブ中にてケトンおよびKO^tBuの2-プロパノール中混合物を水素ガス下で5分間攪拌した。触媒の2-プロパノール溶液をアルゴンで脱気した後、オートクレーブに注入した。次にこれを水素ガスで加圧し、反応混合物を所望の温度で攪拌した。反応の進行をTLCでモニタリングした。反応の完了時点で溶媒を減圧除去し、3:1ヘキサン:酢酸エチルを使用するショートシリカゲルパッド(約6cm)を通して混合物を濾過した。次に溶媒を濾液から除去して生成物を得た。

【0111】

実施例40
2-(3-(3-(2-(7-クロロキノリン-2-イル)ビニル)フェニル)-3-オキソプロピル)安息香酸(E)-メチルの水素化

ステンレス鋼オートクレーブ中で基質(0.2g)、臭化テトラブチルアンモニウム(7.0mg)、トルエン(5ml)およびNaOH(1M、0.5ml)を一緒にした。オートクレーブを封止し、水素ガスで繰り返し加圧および脱気して攪拌下でのオートクレーブ内の雰囲気の完全な交換を確実にした。触媒のストック溶液(アルゴン下で触媒2.2mgを2-PrOH 4.0mlに溶解させることで調製)のアリコート(1.0ml)をオートクレーブに加えた。次にオートクレーブを水素で3〜5回加圧および脱気してあらゆる残留空気の雰囲気を掃流した。水素化を130Psi下、周囲温度で24時間行った。アリコート(あらゆる残留圧力を適切に脱気した後にオートクレーブから除去)のNMR分析は完全な変換を明らかにした。HPLC用の純粋な試料をシリカゲルクロマトグラフィーで得た(溶離液: CH₂Cl₂/THF=1/20)。エナンチオマー過剰率(e.e.)(>99%)をHPLCで決定した。キラルカラム: Chiralpak AS-Hカラム0.46cm x 25cm; HPLC条件: カラム温度=40℃; 2-PrOH/ヘキサン=10/90、1.0ml/分; R-異性体の保持時間=17.8分、S異性体の保持時間=22.4分、出発原料の保持時間=13.5分。

【0112】

実施例41
DTBM-Garphosの調製
(a) ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)(3,5-ジメトキシフェニル)ホスフィンオキシドの調製

マグネシウム(3.14g、129.2mmol)とヨウ素(120mg)とのTHF(100mL)中混合物にTHF(150mL)中1-ブロモ-3,5-ジメトキシベンゼン(25.5g、117.5mmol)を加えた。添加が完了した後、混合物を1時間還流させた。それを室温に冷却した。得られた明褐色溶液を別のフラスコに移した。それを-78℃に冷却し、THF(100mL)中クロロビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィン(59.3g、117.4mmol)を-78℃で滴下した。得られた混合物を-78℃で0.5時間攪拌した後、室温にゆっくりと昇温させ、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物に水(300mL)を加えた後、H₂O₂(17mL、30%)を0℃で滴下した。混合物を30分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(200mLx2)およびCH₂Cl₂(200mLx1)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(200mLx2)、NaHSO₃(200mLx3)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。それを濾過し、溶媒を除去した。粘稠性残渣をCH₂Cl₂(30mL)およびエーテル(100mL)に溶解させた後、ヘキサン(400mL)を加えた。混合物を400mLに減圧濃縮した後、シード添加した。懸濁液を1.5時間攪拌し、得られた固体を濾取し、乾燥させて生成物を無色固体(57g)として得た。第2の産物(13g)を母液から収集した。収率＝95.7%。

【0113】

(b) (2-ブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィンオキシドの調製

ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)(3,5-ジメトキシフェニル)ホスフィンオキシド(70g、112.4mmol)のCH₂Cl₂(350mL)溶液にNBS(206g、115.7mmol)を0℃で加えた。得られた懸濁液を0℃で1時間攪拌した後、室温に昇温させ、4時間攪拌した。残留する出発原料がなくなるまでTLCで反応をモニタリングした。溶液を室温にて濃Na₂CO₃(300mLx2)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄で乾燥させた。それを濾過し、溶媒を除去して粗生成物を得た。ヘキサン(400mL)を加え、溶液を300mLに濃縮した。それは混濁し、白色固体が析出した。ヘキサンをさらに100mL加えた。懸濁液を室温で2時間攪拌した。それを濾過し、固体を減圧乾燥させて生成物を無色固体(64.4g)として得た。第2の産物(7.2g)を母液から得た。全体的収率=90.9%。

【0114】

(c) (R,S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィン)オキシドの調製

銅粉(19.2g、302mmol)と(2-ブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィンオキシド(70.5g、105mmol)とのDMF(300mL)中混合物にヨウ素(320mg)を加えた。得られた懸濁液を140℃で3.5時間攪拌した。それを濾過し、固体をDMF(40mL)で洗浄した。一緒にした濾液を2L丸底フラスコに移し、水を加え、懸濁液を1時間攪拌した。それを濾過し、固体をCH₂Cl₂に溶解させ、NH₄OH溶液(3%、500mLx3)、次に水(500mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させた。それを濾過し、固体をCHCl₃(20mL)で洗浄した。溶媒を除去して粘稠性油状物を得て、これをエーテル/ヘキサン(1/10、500mL)から結晶化させてカップリング生成物と脱臭素化生成物との混合物(1:1、65g)を得た。これを酢酸エチル/ヘキサン(150mL/150mL)で洗浄して純粋な生成物を無色固体として得た。収量＝32.8g。

脱臭素化副生成物(31g)も回収した。

【0115】

(d) (R,S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィン)オキシドの分割

(R,S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィン)オキシドの試料(32.8g、26.4mmol)をジエチルエーテル(285mL)および酢酸エチル(100mL)に懸濁させた。次にL-(-)-DBTA一水和物(9.92g、26.4mmol)を加えた。混合物を室温で攪拌したところ、それは透明から混濁に変化した。白色固体が析出した。酢酸エチル(180mL)を加えた。懸濁液を1時間攪拌した。それを濾過し、固体を酢酸エチル(25mL)で洗浄し、減圧乾燥させて生成物18gを得た。固体を懸濁させ、別の酢酸エチル/エーテル(90mL/90mL)中で1時間攪拌した。それを濾過し、固体を酢酸エチル(20mL)で洗浄し、乾燥させて純粋な(S)-DTBM-Garphosオキシド/(-)-DBTA複合体を無色固体(13.4g)として得た。遊離(S)-DTBM-Garphosオキシドを、Na₂CO₃溶液を使用して遊離させ、無色固体として単離した。収量＝10.3g。

【0116】

母液(上記)から溶媒を除去し、固体のエーテル(120mL)およびEA(50mL)中懸濁液に(+)-DBTA(5.8g、16.2mmol)を加えた。それを数分間攪拌し、酢酸エチル(70mL)をゆっくりと加えた。得られた懸濁液を終夜攪拌した。固体を濾過し、エーテル(30mL)で洗浄した。それを乾燥させて(R)-DTBM-Garphosオキシド/(+)-DBTA複合体を無色固体(17.1g)として得て、これをCH2Cl2(150mL)に溶解させ、Na2CO3溶液と共に攪拌して遊離ホスフィンを遊離させた。ワークアップによって(R)-DTBM-Garphosオキシドを無色固体として得た。収量=13.0g(>99%ee)。[α]²⁵_D = +82.8°(C=1.0、CH₂Cl₂)。

【0117】

(e) (R)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィン)の調製

(R)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)-ホスフィン)オキシド(13.0g、10.5mmol)のトルエン(150mL)溶液にHSiCl₃(14.2g、105mmol)を加えた。得られた懸濁液を100℃で終夜攪拌した。それを室温に冷却し、NaOH(2M、300mL)を0℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌した。有機層を分離し、水層をトルエン(2x150mL)で抽出した。一緒にした有機層を蒸発乾固させ、CH₂Cl₂(100mL)を残渣に加えた。溶液をショートシリカゲルパッドを通して濾過した。パッドをCH₂Cl₂(150mL)で洗浄した。濾液を一緒にし、溶媒を減圧除去して生成物を白色無色固体として得た。収量=12.4g、97.9%。

【0118】

(f) (S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィン)の調製

上記で概説した手順を使用して(S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)-ホスフィン)オキシドから(S)-(4,4',6,6'-テトラメトキシビフェニル-2,2'-ジイル)ビス(ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル)ホスフィン)を調製した。

【0119】

実施例42
PtCl₂((R)-Ph-Garphos)の調製
アルゴン充填フラスコ中でPtCl₂(COD)(0.075g、0.20mmol)および(R)-Ph-Garphos(0.129g、0.20mmol)を一緒にした。塩化メチレン(2mL)をフラスコに加え、得られた淡黄色溶液をおよそ2時間攪拌した。次に溶液を減圧乾固させて淡黄色残渣を得た。収量: 0.153g(93%)。

【0120】

実施例43
Pd(OAc)₂((R)-Ph-Garphos)の調製
アルゴン充填フラスコ中でPd(OAc)₂(0.050g、0.22mmol)および(R)-Ph-Garphos(0.143g、0.22mmol)を一緒にした。塩化メチレン(2mL)をフラスコに加え、得られた橙褐色溶液をおよそ2時間攪拌した。次に溶液を減圧乾固させて橙色残渣を得た。収量: 0.171g(89%)。

【0121】

実施例44
Pd(acac)₂((R)-Ph-Garphos)の調製
アルゴン充填フラスコ中でPd(acac)₂(0.075g、0.25mmol)および(R)-Ph-Garphos(0.158g、0.25mmol)を一緒にした。塩化メチレン(2mL)をフラスコに加え、得られた黄褐色溶液をおよそ2時間攪拌した。次に溶液を減圧乾固させて黄橙色残渣を得た。収量: 0.224g(96%)。

【0122】

実施例45
鈴木・宮浦カップリングの一般的手順
アルゴンガス下でブロモベンゼン(0.079g、0.5mmol)、フェニルボロン酸(0.073g、0.60mmol)および炭酸カリウム(0.138g、1mmol)の1,4-ジオキサン溶媒(2.0mL)中溶液に固体触媒(0.01mmol、2mol%)を加えた。次に反応液を80℃で16時間攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧濃縮した。続いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcまたはヘキサン/エーテル)で精製した。単離された生成物を¹H NMR分光法で特性決定した。特性決定データ(ビフェニル): 無色固体として単離。

結果を表4に示す。

【0123】

好ましい例であると本開示において考えられるものを参照して本開示を説明してきたが、開示される例に本開示が限定されないと理解すべきである。逆に、本開示は、添付される特許請求の範囲の真意およびその範囲内に含まれる様々な修正および等価な構成を含むことが意図されている。

【0124】

すべての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許または特許出願が参照によりその全体が組み入れられるように具体的かつ個々に指示される場合と同程度に、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。本出願におけるある用語が、参照により本明細書に組み入れられるある文献において異なって定義されることがわかる場合、本明細書に示される定義がその用語の定義としての役割を果たすものとする。

【0125】

（表１）RuCl₂(p-シメン)-(R-Ph-Garphos)を使用する4-クロロアセト酢酸エチルの水素化

【0126】

（表２）RuCl₂(Garphos)(ジアミン)を触媒として使用する純粋ケトンの水素化(H₂=10atm)

【0127】

（表３）RuCl₂(Garphos)(ジアミン)を触媒として使用する1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エタノンの水素化

【0128】

（表４）Pd(Garphos)(OAc)₂またはPd(Garphos)(acac)₂を使用するフェニルベンゼンの作製のための鈴木・宮浦カップリング

【図1】