特許 6009199 製剤の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6009199

(24)【登録日】2016年9月23日

(45)【発行日】2016年10月19日

(54)【発明の名称】製剤の製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/16 20060101AFI20161006BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20161006BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20161006BHJP

   A61K 47/34 20060101ALI20161006BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20161006BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20161006BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20161006BHJP

【ＦＩ】

   A61K9/16

   A61K9/20

   A61K47/32

   A61K47/34

   A61K47/38

   A61K31/167

   A61P25/04

【請求項の数】10

【全頁数】11

(21)【出願番号】特願2012-88044(P2012-88044)

(22)【出願日】2012年4月9日

(65)【公開番号】特開2013-216610(P2013-216610A)

(43)【公開日】2013年10月24日

【審査請求日】2015年1月21日

(73)【特許権者】

【識別番号】515142891

【氏名又は名称】あゆみ製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000109

【氏名又は名称】特許業務法人特許事務所サイクス

(72)【発明者】

【氏名】坂本 浩

【審査官】 天野 貴子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１２−０４６４４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００５−３１４２９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００８−０９４８３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１０−２１８７６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／１１５３４０（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ９／１６

Ａ６１Ｋ ９／２０

Ａ６１Ｋ ３１／１６７

Ａ６１Ｋ ４７／３２

Ａ６１Ｋ ４７／３４

Ａ６１Ｋ ４７／３８

Ａ６１Ｐ ２５／０４

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

生理活性薬物と添加剤とを均一分散させた混合物を、流動層造粒装置に仕込み、所定の流動化風速にて流動化させながら、まず水をスプレー添加し、次いで高分子結合剤の溶液または分散・懸濁液をスプレー添加することによって、流動層内の粉末を湿潤、付着、凝集することで造粒物を製造することを含む、生理活性薬物を含有する製剤の製造方法において、目皿板部の風速を生理活性薬物の粒子径、粒子形状、質量等の粉体物性に応じ、さらに、粒子成長の状況に応じて、ステージ１流動化開始時（0.7〜1.4 m/sec）、ステージ２（0.4〜1.3 m/sec）、ステージ３（0.6〜1.2 m/sec）、ステージ４（0.4〜0.8 m/sec）に変動させ、かつ高分子結合剤の溶液または分散・懸濁液のスプレー速度が、流動層内の粉末の湿潤、付着、凝集、及び蒸発熱量とバランスした量に制御されたスプレー速度であり、造粒操作後半のステージ４において、流動化風速を、ステージ１流動化開始時における流動化風速の２／３〜１／３に低下させることで、粒子成長が緩慢な微細粒子を選択的に粒子成長させることで、粒度分布がシャープな造粒物を造粒することを特徴とする、上記の生理活性薬物を含有する製剤の製造方法。

【請求項2】

ステージ１及び２において水をスプレー添加し、次いでステージ３及び４において高分子結合剤の溶液または分散・懸濁液をスプレー添加するか、又はステージ１において水をスプレー添加し、次いでステージ２〜４において高分子結合剤の溶液または分散・懸濁液をスプレー添加する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

製造された造粒物に、生理活性薬物と均一分散させた添加剤とは異なる他の添加剤を添加して打錠する工程をさらに含む、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

製剤における添加剤の含有量が５重量％以下である、請求項１から３の何れか１項に記載の方法。

【請求項5】

製剤における高分子結合剤の含有量が７重量％以下である、請求項１から４の何れか１項に記載の方法。

【請求項6】

生理活性薬物がアセトアミノフェンであり、製剤におけるアセトアミノフェンの含有量が９２重量％から９７．５％重量である、請求項１から５の何れか１項に記載の方法。

【請求項7】

高分子結合剤が、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びエチルセルロース化合物からなる群から選ばれる一種又は二種以上である、請求項１から６の何れか１項に記載の方法。

【請求項8】

高分子結合剤の溶液が、高分子結合剤の水溶液である、請求項１から７の何れか１項に記載の方法。

【請求項9】

生理活性薬物と均一分散される添加剤が、賦形剤及び崩壊剤である、請求項１から８の何れか１項に記載の方法。

【請求項10】

賦形剤が、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、又はブドウ糖であり、崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はクロスポビドンである、請求項１から９の何れか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、高含有量の医薬を含有する製剤の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

一日当たりの投与量が多い薬物の場合に、高齢者や小児は服用時に嚥下不良等のために投与が中断され適正投与量が確保できないケースもある。一般的に投与される通常の錠剤は、生理活性薬物に各種の添加剤が配合されている。生理活性薬物はその粉体物性、例えば粒子径、形状（針状、柱状、片状等）や溶解性、帯電性、粘着性等の粉体物性を示し、これらの物性により生産性にも難点が生じ、さらには、適正な血中濃度が得られないケース等の様々な障害が生じるため、多くの医薬品製剤はこれらの要因を回避するために各種の添加剤が開発され配合されている。

【0003】

しかし、一日当たりの投与量が多い薬物に、これら添加剤を配合すると全体の服用量は更に増加し、これに伴い高齢者や小児等は嚥下障害等のために服用を中断するケースもある。解熱鎮痛剤等は一般的に必要な薬物投与量が多く、さらに打錠障害等が生じやすいため、これらの障害を回避するために各種の添加剤を配合しているが、この結果、錠剤は大型化し、嚥下障害も急増する要因となっている。

【0004】

従来から、流動層造粒法により製造された粒子が、打錠性に優れ汎用されている。流動層による造粒およびコーティングについては、例えば、非特許文献１に記載されている。流動層造粒装置について説明すると、造粒容器に投入されセットされた原料粉末（生理活性薬物と添加剤粉末の混合粉末）が、装置底部の通気路より吹き込まれた流動化空気により流動化され、ここに上部に敷設した結合剤溶液用スプレーノズルより噴霧されたミストが原料粉末の表面に付着し、近傍を浮遊・流動する粒子と接触することで粒子相互の付着・凝集が進行する。より具体的には、浮遊・流動する生理活性薬物と添加剤に結合剤溶液（例えばヒドロキシプロピルセルロース水溶液、もしくはヒドロキシプロピルセルロースのアルコール溶液等）のミストが付着し粒子の付着・凝集が進行し次第に造粒されて、後工程の打錠に適した造粒粒子が得られる。

【0005】

従来の流動層造粒では、生理活性薬物粉末の粒子径は添加剤粉末の粒子径とには大差が無かったので、流動化風速（風量）一定で操作していた。しかし、最近の生理活性薬物は、難溶性薬物が多くこのため溶解速度を向上させるために微粉砕して、その粒子径はより微細化の傾向にある。このため、生理活性薬物の粒子径は添加剤粒子（例えば乳糖やコーンスターチ）との粒子径・質量に比較して極めて小さくなり、従来の流動層における流動化風速で操作すると、生理活性薬物粒子は分級され、ノズル上に舞い上がりスプレーミストで湿潤されず造粒（粒子成長）は緩慢となり、結果に於いて添加剤粒子との含量均一性に難点が生じる。

【0006】

最近の解熱鎮痛剤の多くは、微粉末で流動性が悪いため流動化風速をやや多くして操作している。さらに打錠障害も生じやすいため、各種添加剤（例えば、乳糖、澱粉やさらに崩壊剤等）が配合されている。噴霧液の溶剤としてエタノールを使用する場合もあるが、エタノールは水に比較し高価であり、更に可燃性溶剤であるため引火・爆発等の危険度も高く、設備も防爆型にする必要がある。また、最近の地球環境問題からも可燃性溶剤の排出は好ましくない。その意味で、噴霧液の溶媒としては、エタノールの低減が求められ、好ましくは水が望ましい。

【0007】

例えば、微粉末で難流動性の解熱鎮痛剤には、各種添加剤（賦形剤）を配合して流動化させここに上部から結合剤溶液を、原料粒子に対して2〜7％（結合剤固形分）、スプレー添加することで、粒子は湿潤に伴い付着・凝集され造粒（粒子成長）が進行し、打錠に適した造粒物が得られている。配合する添加剤量は、解熱鎮痛剤の場合一般的に製品（錠剤）質量に対して、２０％〜６０％で、投与量が日量４ｇであるアセトアミノフェン錠剤では、その添加量は９％〜２０％であるが、一日４回の服用としても、一回当たり１ｇとなり、薬物含量３００ｍｇ/錠としても３〜４錠/回の服用量が求められるため、添加剤配合により錠剤はさらに大型化され服用性に難点が生じるので、添加剤量を低減させ、小型化することは服用性の改善のために重要なポイントである。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】流動層ハンドブック、日本粉体工業技術協会（ＡＰＰＩＥ）編、 堀尾正靱・森滋勝 監修、培風館、１９９９年出版、ｐ２０７−２３７

【発明の開示】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明は、薬剤の血中濃度や溶出率は従来と同等で、且つ、服用性の改善を計ることができ、更に添加剤を低減しながら打錠障害等の発生を防止できるような製剤の製造方法を提供することを解決すべき課題とした。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明者は、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、流動状態にある解熱鎮痛剤と賦形剤を均一分散させた粒子（保管中の圧密等に起因する塊や二次凝集粒子を均一分散した：前処理品）を流動化させ、次いで微粒子に基準をあわせた流動化風速（従来よりも少ない）に抑制して、ここに先ず水をスプレー添加することで微細粒子の湿潤による付着・凝集を促し添加剤粒子との粒子径や質量の差を改善すると含量均一性も向上することを見出した。この後に水溶性高分子結合剤溶液、または、水不溶性粒子の分散・懸濁液もしくはこれらの混合液をスプレー添加することで、次工程の乾燥において粉化を抑制し粒度分布がシャープで且つ、苦味の抑制や、造粒物表面に空気中の水分等の影響が少ない結合剤を配置することで、打錠に適した高薬物含量粒子を再現性よく製造できることを見いだし、本発明を完成した。

【0011】

すなわち、本発明によれば以下の発明が提供される。
（１） 生理活性薬物と添加剤とを均一分散させた混合物を、流動層造粒装置に仕込み、所定の流動化風速にて流動化させながら、まず水をスプレー添加し、次いで高分子結合剤の溶液または分散・懸濁液をスプレー添加することによって、流動層内の粉末を湿潤、付着、凝集することで造粒物を製造することを含む、生理活性薬物を含有する製剤の製造方法において、目皿板部の風速を生理活性薬物の粒子径、粒子形状、質量等の粉体物性に応じ、さらに、粒子成長の状況に応じて、ステージ１流動化開始時（0.7〜1.4 m/sec）、ステージ２（0.4〜1.3 m/sec）、ステージ３（0.6〜1.2 m/sec）、ステージ４（0.4〜0.8 m/sec）に変動させ、かつ高分子結合剤の溶液または分散・懸濁液のスプレー速度が、流動層内の粉末の湿潤、付着、凝集、及び蒸発熱量とバランスした量に制御されたスプレー速度であることを特徴とする、上記の生理活性薬物を含有する製剤の製造方法。

【0012】

（２） 造粒操作後半のステージ４において、流動化風速を、造粒操作開始時における流動化風速の２／３〜１／３に低下させることで、粒子成長が緩慢な微細粒子を選択的に粒子成長させることで、粒度分布がシャープな造粒物を造粒する（１）に記載の方法。
（３） 製造された造粒物に、生理活性薬物と均一分散させた添加剤とは異なる他の添加剤を添加して打錠する工程をさらに含む、（１）又は（２）に記載の方法。
（４） 製剤における添加剤の含有量が５重量％以下である、（１）から（３）の何れか１項に記載の方法。

【0013】

（５） 製剤における高分子結合剤の含有量が７重量％以下である、（１）から（４）の何れか１項に記載の方法。
（６） 生理活性薬物がアセトアミノフェンであり、製剤におけるアセトアミノフェンの含有量が９２重量％から９７．５％重量である、（１）から（５）の何れか１項に記載の方法。
（７） 高分子結合剤が、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びエチルセルロース化合物からなる群から選ばれる一種又は二種以上である、（１）から（６）の何れか１項に記載の方法。

【0014】

（８） 高分子結合剤の溶液が、高分子結合剤の水溶液である、（１）から（７）の何れか１項に記載の方法。
（９） 生理活性薬物と均一分散される添加剤が、賦形剤及び崩壊剤である、（１）から（８）の何れか１項に記載の方法。
（１０） 賦形剤が、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、又はブドウ糖であり、崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、又はクロスポビドンである、（１）から（９）の何れか１項に記載の方法。

【発明の効果】

【0015】

本発明による製剤の製造方法によれば、薬剤の血中濃度や溶出率は従来と同等で、且つ、服用性の改善を計ることができ、更に添加剤を低減しながら、造粒性や打錠性に優れた製剤を製造することが可能である。特に、投与量が日量４ｇと多い解熱鎮痛剤アセトアミノフェンの場合、剤形も大型化し錠剤数も増えるため高齢者や小児の嚥下不良等、服用時に難点があった。本発明の方法によれば、添加剤の添加量を低減してアセトアミノフェン含有量を９２％〜９７．５％に高められた錠剤を提供することが可能であり、これにより服用性は改善でき患者のコンプライアンスを向上することができる。

【発明を実施するための最良の形態】

【0016】

本発明による生理活性薬物を含有する製剤の製造方法は、生理活性薬物と添加剤とを均一分散させた混合物を、流動層造粒装置に仕込み、所定の流動化風速にて流動化させながら、まず水をスプレー添加し、次いで高分子結合剤の溶液または分散・懸濁液をスプレー添加することによって、流動層内の粉末を湿潤・付着・凝集により造粒物を製造することを含む方法であって、特に、造粒操作の間に、流動化風速を、造粒操作開始時における流動化風速よりも低下させ、かつ高分子結合剤の溶液または分散・懸濁液のスプレー速度が、流動層内の粉末の湿潤・付着・凝集および蒸発熱量とバランスした量に制御されたスプレー速度であることを特徴とする方法である。
ステージ１〜ステージ２は、流動層内の原料粉末層を湿潤させ付着・凝集を進行させる領域であり、ステージ３とステージ４は微粒領域の粒子をターゲットに粒子成長させる。
従って、ステージ１とステージ２のスプレー速度は原料粉末の粉体特性に応じた造粒水分（流動層内水分）まで湿潤させる。造粒水分（層内水分）は一般的に５〜２０％である。スプレー速度は、この湿潤領域に配慮し供給される流動化風量とのバランスで決まる。
流動化風量で供給される熱量＝風量×1.29464×0.24×（給気温度−排気温度）×効率
スプレー液の蒸発に必要な熱量＝スプレー速度×（（100-固形分）/100）×蒸発潜熱
基本的にこのバランスで決まるが、外気や流動層内の湿度等による補正も必要であるが、粒子径、粒度分布、粒子形状、造粒目的等による配慮も必要である。

【0017】

難流動性に分類される生理活性薬物は、流動層造粒に於ける初期流動が悪く、円滑な流動状態とするにはやや流動化風速（流動床目皿板部風速）を上げて操作しているが、このために微細粒子は、ノズル上に舞い上がり結合剤スプレーミストで湿潤されないため造粒はほとんど進行しない。また、最近の難溶性薬物は、吸収（溶解速度）改善のため表面積を増加させる目的で超微粉（ナノ粒子化等）しているが、これら超微粉末は流動化風速も極めて小さく、初期に比較的大きな添加剤粒子をターゲットとした流動化風速のためにノズル上に舞い上がり、スプレー添加したミストで湿潤されないこともあり、含量バラツキの要因となることもある。そこで、本願発明では、これらの現象を回避するために、円滑な流動層が形成された後、流動化風速を下げスプレーゾーン（ノズル下）で流動する粒子密度を高くして造粒操作を行う。即ち、本願発明では、造粒の末期に、微細粒子の流動化に適した状態まで流動化風速を下げ、スプレーゾーンにおいて微細粒子が流動する状態を確保するとともに、微細粒子をターゲットにしたスプレーを行い、これら超微粒子の凝集を促し、質量バラツキを少なくすることができる。この時、粒子径、質量の大きな粒子の流動層内での流動状態は底部近傍において緩慢であり、スプレーミストは流動層を形成している層高の上部の微細粒子を選択的に接触・湿潤させ、流動層底部近傍で流動する大きな粒子との接触・湿潤は少ないため、これら粒子の成長は抑制されるので、得られる造粒物の粒度分布はシャープになる。

【0018】

本願発明においては、造粒操作開始３〜５分後に、流動化風速を、造粒操作開始時における流動化風速の２／３〜１／３に低下させることが好ましく、より好ましくは、原料粒子の形状や粒子径、及び造粒目的を配慮して造粒操作開始時における流動化風速の１／２〜１／３に低下させることがより好ましい。
さらに、粒子成長に伴い各ステージにおける流動化風量やスプレー速度を選択するが、原料粉末の粒子径や形状などがロットにより変動することもあり、流動状態を確認し各ステージは統合することもある。
ステージ１・流動開始領域（目皿板部風速：0.7〜1.4 m/sec）
ステージ２・粒子湿潤・凝集領域（目皿板部風速：0.4〜1.3 m/sec）
ステージ３・粒子凝集・被覆領域（目皿板部風速：0.6〜1.2 m/sec）
ステージ４・微粒子凝集領域（目皿板部風速：0.4〜0.8 m/sec）

【0019】

さらに本発明においては、高分子結合剤の溶液または分散・懸濁液のスプレー速度が、粉末の湿潤および、蒸発熱量とバランスした速度（即ち、流動化風量の乾燥能力にバランスした速度）に制御されたスプレー速度であることを特徴とする。スプレー速度を、粉末の湿潤及び蒸発熱量とバランスした速度にすることで、粒度分布がシャープな造粒操作を行うことができる。

【0020】

本発明においては、スプレー速度を、粒子湿潤と蒸発熱量にバランスしたスプレー速度とすることで超微粒子領域の粒子成長を行い、次いで、流動化する原料粒子の質量バラツキ幅が小さくなった段階で流動化風速を上げ、流動層全体が均一流動する風量とすることができる。さらに湿潤や凝集の進行に伴い、流動化風速を段階的に増加させることで含量均一性が高く、打錠性に優れた造粒操作を行うことができる。

【0021】

本発明においては、生理活性薬物と添加剤とを均一分散（保管中の圧密等に起因する塊や二次凝集粒子を均一分散したもの）させた混合物を、流動層造粒装置に仕込む。流動層造粒装置は、通常流動層本体、整流板、送風機、吸気フィルター、熱交換機、スプレー装置、集塵装置、排風機等から構成されている。送風機から供給される空気は吸気フィルターで清浄化され、熱交換機で加温されて整流板を通じて装置本体に送入されるが、この熱風は、装置に仕込まれた解熱鎮痛剤の粉体や賦形剤を懸濁状態、つまり流動状態に保ち、高分子結合剤の溶液を結合剤として噴霧することにより、ミストは解熱鎮痛剤粒子の表面に付着し、その表面を改質（打錠性改善等）しながら、この結合剤ミストを介して、生理活性薬物粒子と添加剤粒子は相互に付着・凝集を繰り返し次第に粒子成長（造粒・コーティング）が進行する。水不溶性分散・懸濁液では、粒子の表面改質とマトリックス造粒するともに苦味を抑制できる。

【0022】

生理活性薬物と添加剤とを均一分散させた混合物を、流動層造粒装置に仕込んだ後に、流動化風速を制御し、ここに先ず水をスプレー添加することで微細粒子の湿潤による付着・凝集を促し添加剤粒子との粒子径や質量の差を改善する。さらに、本方法では結合剤を造粒粒子の表面に分布させることができ、結合剤はより有効に活用でき、打錠性の向上とともに含量均一性も改善できる。その後、高分子結合剤の溶液または分散・懸濁液をスプレー添加することによって、含量均一性と打錠性に優れた造粒物が製造できる。

【0023】

生理活性薬物の種類は特に限定されないが、例えば、微粉末で難流動性の解熱鎮痛剤などが挙げられ、具体的には、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、 フェルビナク、フルルビプロフェンなどが挙げられ、特に好ましくは、アセトアミノフェンである。本発明の方法で製造される製剤におけるアセトアミノフェンなどの生理活性薬物の含有量は９２重量％から９７．５％重量であることが好ましい。生理活性薬物の含有量は９２重量％未満になると製剤の服用量が増加するという点で好ましくなく、また生理活性薬物の含有量が９７．５％重量より高い製剤の製造は、造粒性や打錠性の観点から見て困難である。

【0024】

本発明において、生理活性薬物と均一分散される添加剤の種類としては、製剤用添加剤として通常使用されている賦形剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、着色剤、等張化剤等を適宜使用することができる。特に好ましくは、賦形剤及び崩壊剤を、生理活性薬物と均一分散させることができる。

【0025】

賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、部分アルファー化澱粉、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、医薬品製造に用いられている一般的な賦形剤が使用できる。

【0026】

崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム又はカルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスポビドン、部分アルファー化澱粉、又は結晶セルロース等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

【0027】

本発明においてはさらに、本発明の製造方法で製造された造粒物に、生理活性薬物と均一分散させた添加剤とは異なる他の添加剤を添加して打錠することによって、錠剤を製造することができる。ここで造粒物に添加する他の添加剤としては、滑沢剤などを挙げることができる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0028】

本発明において、製剤における上記の添加剤（即ち、生理活性薬物と均一分散される添加剤、並びに造粒物に添加する他の添加剤）の合計含有量は０．１重量％以上５重量％以下であることが好ましい。添加剤の合計含有量が０．１重量％未満の場合には添加剤の効果が十分に得られにくくなり、また。添加剤の合計含有量が５重量％を超えると生理活性薬物の含有量が減少し、その結果として製剤の服用量が増加するという点で何れも好ましくない。

【0029】

本発明においては、生理活性薬物粒子表面を、高分子結合剤の溶液または分散・懸濁液をスプレー添加することによって被覆することで、粒子相互の付着力を高め、低い打錠圧でも錠剤硬度を高める（硬度５０〜６５Ｎ以上）ことができる。

【0030】

高分子結合剤としては、ポリビニルアルコールコポリマー（ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体）、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びエチルセルロース化合物からなる群から選ばれた一種又は二種以上を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。造粒粒子表面に配置される結合剤が、保管中の空気等に含まれる水分を吸湿して粘着性が増加するケースもあるためこの様な性質が少ない、ポリビニルアルコールコポリマーが好ましい。さらにポリビニルアルコールコポリマーはガスバリアー性が高く、吸湿による薬物の分解等の品質劣化も抑制できる。さらに、タルクや糖類、糖アルコール類等の添加剤を配合してもよい。

【0031】

高分子結合剤は、水、又は（界面張力を下げるために）水に対して９．９重量％以下のエタノールを添加した溶液に溶解させた高分子結合溶液を調製し、これをスプレー添加することが好ましい。

【0032】

高分子結合剤の使用量は、造粒物又は錠剤全重量に対して１重量％以上７重量％以下が好ましく、より好ましくは、１重量％以上５重量％以下である。高分子結合剤の使用量が１重量％未満になると造粒性が低下し、また高分子結合剤の使用量が７重量％を超えると、生理活性薬物の含有量が減少し、その結果として製剤の服用量が増加するという点で何れも好ましくない。

【0033】

以下の実施例により本発明を具体的に説明するが、目皿板部の風速は、ステージ１〜４に分け操作した。本発明は実施例によって限定されるものではない。

【実施例】

【0034】

実施例１
アセトアミノフェン粉末３２．００ｋｇにクロスポビドンと結晶セルロースを加え、解砕整粒機（コーミル・パウレック社製）を用い均一分散させた後、流動層造粒機（パウレック製：ＷＳＧ−３０型）に投入し操作風速1.3〜1.0 ｍ/secで流動させ、ここに、先に水１ｋｇを約１０分間スプレーし、次に、0.8〜1.0 ｍ/secの操作風速にして、ＨＰＣ-Ｌを５％濃度に溶解した液８ｋｇをスプレー添加し、さらに、操作風速0.7〜0.8 ｍ/secにして、ポリビニルアルコールコポリマーを５．０％濃度に溶解した結合剤水溶液９ｋｇをスプレー添加し、平均粒子径，１６４ミクロンで７５ミクロン以下が３．５重量％の造粒物を得た。
得られた造粒物に滑沢剤０．１７ｋｇを加え打錠した。
得られた錠剤は、硬度６０Ｎ、溶出率８７％（１５分後）であった。

【0035】

アセトアミノフェン ３２．００ｋｇ（９２．７０％）
ポリビニルアルコールコポリマー ０．４５ｋｇ （１．３０％）
ＨＰＣ-Ｌ ０．４０ｋｇ （１．１６％）
クロスポビドン ０．５０ｋｇ （１．４５％）
結晶セルロース １．００ｋｇ （２．９０％）
ステアリン酸マグネシウム ０．１７ｋｇ （０．４９％）

【0036】

実施例２
アセトアミノフェン粉末３２．００ｋｇと崩壊剤０．４ｋｇ、結晶セルロース０．８ｋｇを解砕整粒機（コーミル・パウレック社製）を用い均一分散させた後、流動層造粒機（パウレック製：ＷＳＧ−３０型）に投入し、操作風速 1.3〜1.1ｍ/secで流動させここに、精製水1ｋｇをスプレーし、操作風速 0.8〜0.9 ｍ/secで精製水1.0ｋｇをスプレー添加した後、操作風速 1.0〜1.1 ｍ/sec で、ＨＰＣ−Ｌ５，０％水溶液８．０ｋｇをスプレーし、引き続き、ポリビニルアルコールコポリマー５．０％水溶液９．０ｋｇをスプレー添加した。尚後半の約４．０ｋｇは、操作風速 0.6〜0.7ｍ/secと、略半減させると共に、流動化風量の蒸発能力にバランスしたスプレー量とすることで、平均粒子径、１７７ミクロンで７５ミクロン以下が１．６重量％の造粒物を得た。
得られた造粒物に滑沢剤０．１７ｋｇを加え打錠した。
得られた錠剤は、硬度５２Ｎ、溶出率８８％（１５分後）であった。

【0037】

アセトアミノフェン ３２．００ｋｇ（９３．５０％）
ＨＰＣ−Ｌ ０．４０ｋｇ （１．１７％）
ポリビニルアルコールコポリマー ０．４５ｋｇ （１．３２％）
クロスポビドン ０．４０ｋｇ （１．１７％）
結晶セルロース ０．８０ｋｇ （２．３４％）
ステアリン酸マグネシウム ０．１７ｋｇ （０．５０％）

【0038】

実施例３
アセトアミノフェン粉末３２．００ｋｇとクロスポビドン０．４ｋｇと結晶セルロース０．８ｋｇを解砕整粒機（コーミル・パウレック社製）を用い均一分散させた後、流動層造粒機（パウレック製：ＷＳＧ−３０型）に投入し、操作風速 1.3〜1.1ｍ/secで、流動させここに、精製水２．０ｋｇスプレーした後、操作風速 0.7〜0.8ｍ/secで、ＨＰＣ−Ｌ５％水溶液８．０ｋｇをスプレーし、引き続き操作風速 1.0〜1.2 ｍ/secで、ポリビニルアルコールコポリマー５．０％水溶液９．０ｋｇをスプレー添加した。尚後半の約４．０ｋｇは、操作風速 0.6〜0.7ｍ/secに、流動化風速を略半減させると共に、流動化風量の蒸発能力にバランスしたスプレー量とすることで、平均粒子径 ２０４ミクロンで７５ミクロン以下が１．３重量％の造粒物を得た。
得られた造粒物に、滑沢剤０．１７ｋｇを加え打錠した。
得られた錠剤は、硬度６６Ｎ、溶出率８７％（１５分後）であった。

【0039】

アセトアミノフェン ３２．００ｋｇ（９３．５０％）
ＨＰＣ−Ｌ ０．４０ｋｇ （１．１７％）
ポリビニルアルコールコポリマー ０．４５ｋｇ （１．３２％）
クロスポビドン ０．８０ｋｇ （２．３４％）
結晶セルロース ０．４０ｋｇ （１．１７％）
ステアリン酸マグネシウム ０．１７ｋｇ （０．５０％）

【0040】

参考例１
アセトアミノフェン粉末３２．０ｋｇを、解砕整粒機（コーミル・パウレック社製）を用いて均一分散させた後、流動層造粒機（パウレック製ＷＳＧ−３０型）に投入し流動させ、ここに精製水にエタノールを５％添加した液２２．３１ｋｇに、ポリビニルアルコールコポリマー６９０ｇ溶解した結合剤溶液２３．０ｋｇを操作風速 1.3〜1.0 ｍ/secで、スプレー添加し、平均粒子径１８５ミクロンで７５ミクロン以下が２．９重量％の造粒物を得た。
得られた造粒物５００ｇにクロスカルメロースナトリウム５ｇと結晶セルロース５ｇ、滑沢剤２．５ｇを加え打錠した。
得られた錠剤は、硬度８４Ｎ、溶出率８５％（１５分後）であった。

【0041】

アセトアミノフェン ４８９．４５ｇ（９５．５２％）
ポリビニルアルコールコポリマー １０．４１ｇ (２．０３％)
クロスカルメロースナトリウム ５．０ｇ （０．９８％）
結晶セルロース ５．０ｇ （０．９８％）
ステアリン酸マグネシウム ２．５ｇ （０．４９％）

【0042】

参考例２
アセトアミノフェン粉末３２．００ｋｇを、解砕整粒機（コーミル・パウレック社製）を用いて均一分散させた後、流動層造粒機（パウレック製：ＷＳＧ−３０型）に投入し、流動させここに、精製水にエタノールを５％添加した液１４．５５ｋｇに、ポリビニルアルコールコポリマー０．４５ｋｇ溶解した結合剤溶液１５ｋｇを、操作風速 1.0〜1.4 ｍ/secで、スプレー速度は一定で添加したが、初期流動は緩慢で、得られた造粒物の粒度分布は実施例２、３に比較してやや広く、平均粒子径 １４０ミクロンで７５ミクロン以下が８．６重量％の造粒物を得た。
得られた造粒物に滑沢剤０．１７ｋｇを加え打錠した。
得られた錠剤は、硬度４９Ｎ、溶出率８６％（１５分後）であった。

【0043】

アセトアミノフェン ３２．００ｋｇ（９８．１０％）
ポリビニルアルコールコポリマー ０．４５ｋｇ （１．３８％）
ステアリン酸マグネシウム ０．１７ｋｇ （０．５２％）