特許 6010640 抗ウイルスホスフィナート化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6010640

(24)【登録日】2016年9月23日

(45)【発行日】2016年10月19日

(54)【発明の名称】抗ウイルスホスフィナート化合物

(51)【国際特許分類】

   C07K 5/06 20060101AFI20161006BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20161006BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20161006BHJP

   A61K 38/00 20060101ALI20161006BHJP

   A61K 38/21 20060101ALI20161006BHJP

   C12N 7/00 20060101ALN20161006BHJP

【ＦＩ】

   C07K5/06

   A61P1/16

   A61P31/14

   A61K37/02

   A61K37/66 G

   !C12N7/00

【請求項の数】8

【外国語出願】

【全頁数】289

(21)【出願番号】特願2015-10367(P2015-10367)

(22)【出願日】2015年1月22日

(62)【分割の表示】特願2012-41605(P2012-41605)の分割

【原出願日】2007年7月6日

(65)【公開番号】特開2015-83605(P2015-83605A)

(43)【公開日】2015年4月30日

【審査請求日】2015年1月22日

(31)【優先権主張番号】60/819,488

(32)【優先日】2006年7月7日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】60/832,908

(32)【優先日】2006年7月24日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】アンソニー カサレス

(72)【発明者】

【氏名】クリーム シャウダリー

(72)【発明者】

【氏名】エソップ チョ

(72)【発明者】

【氏名】マイケル クラーク

(72)【発明者】

【氏名】エドワード ドエフラー

(72)【発明者】

【氏名】マリア ファーディス

(72)【発明者】

【氏名】チョン ユー． キム

(72)【発明者】

【氏名】ピュン ヒュンジュン

(72)【発明者】

【氏名】シャオニン シー． シェン

(72)【発明者】

【氏名】チアンイン ワン

【審査官】 小金井 悟

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００６／０２０２７６（ＷＯ，Ａ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｋ １／００− １９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＸＸＩ）：

【化576】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物あるいはその医薬的に許容しうる塩。

【請求項2】

請求項１に記載の化合物あるいはその医薬的に許容しうる塩と、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体とを含む、医薬組成物。

【請求項3】

ＨＣＶ関連障害の処置における使用のための、請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

さらに、ヌクレオシド類縁体を含む、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

さらに、インターフェロンを含む、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記ヌクレオシド類縁体が、リバビリン、ビラミジン、レボビリン、Ｌ−ヌクレオシドまたはイサトリビンであり、前記インターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

動物におけるＣ型肝炎またはＣ型肝炎関連障害の処置のための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物あるいはその医薬的に許容しうる塩の使用。

【請求項8】

動物におけるＣ型肝炎またはＣ型肝炎関連障害の処置のための請求項１に記載の化合物あるいはその医薬的に許容しうる塩を含む組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、一般的に、ＨＣＶ阻害活性を持つホスフィナート化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
Ｃ型肝炎は、肝疾患を特徴とする肝臓の慢性ウィルス性疾患として認識されている。肝臓を標的とする薬物は広く使用され、有効性が示されているが、毒性および他の副作用によって、その有用性は限定されている。ＨＣＶの阻害剤は、ＨＣＶによる感染の確立および進行を制限するのに有用であるとともに、ＨＣＶの診断アッセイにおいても有用である。新しいＨＣＶ治療剤に関する必要性がある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

新しいＨＣＶ治療剤に関する必要性がある。

【課題を解決するための手段】

【0004】

発明の概要
一実施形態では、本発明は、式Ｉ：

【0005】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグに関する。
（式中、
Ｒ^１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）_２−または−Ｓ（Ｏ）_２−から選択され、これらは場合によっては、１個以上のＡ^３で置換されており；
Ｒ^２は、
ａ）−Ｃ（Ｙ^１）（Ａ^３）、
ｂ）（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであって、ここで、前記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、場合によっては、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換または三置換されていてもよいか、あるいは前記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、場合によっては、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で、一置換または二置換されていてもよいか、あるいは前記アルキル−基のそれぞれは、場合によっては、ハロゲンで一置換、二置換または三置換されていてもよいか、あるいは前記シクロアルキル基であって、５−員、６−員または７−員であって、１個または２個の−ＣＨ_２−基が互いに直接結合していないシクロアルキル基のそれぞれは、場合によっては、Ｏ−原子が少なくとも２個のＣ−原子を介してＲ^２が結合するＮ原子に結合するように、−Ｏ−によって置き換えられて置換されてもよい、（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル；
ｃ）フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリール−基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５−員または６−員であり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、場合によっては、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ_２、−ＣＦ_３、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）_２、−ＣＯＮＨ_２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換されてもよく、前記（Ｃ１−３）アルキルは、場合によっては、１個以上のハロゲンで置換されてもよく；または
ｄ）−Ｓ（Ｏ）_２（Ａ^３）
から選択され；
Ｒ^３は、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｙ^１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａ^３）、Ｎ（Ｏ）（Ａ^３）、Ｎ（ＯＡ^３）、Ｎ（Ｏ）（ＯＡ^３）またはＮ（Ｎ（Ａ^３）（Ａ^３））であり；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^３であり；
Ｚ^１は、以下の構造式：

【0006】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され；
Ｒ_ａは、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒ_ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ_ｃは、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｄＲ_ｅ、（Ｃ１−６）アルコキシまたはフェニルであり、これらは、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されており；
Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
各Ｌは、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ^２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、場合によっては、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられてもよいか、あるいはＺ^２ａは、場合によっては、１個以上のＲ^１、Ｒ^２、Ｑ^１またはＡ^３と共に複素環を形成し；
Ｚ^２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ｑ^１は、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニルまたは（Ｃ２−８）アルキニルであり；あるいはＱ^１およびＺ^２ａはこれらが結合する原子と一緒になって、複素環を形成し、該複素環は、場合によっては、１個以上のオキソ（＝Ｏ）またはＡ^３で置換されていてもよく；
Ａ^３は、独立して、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、−Ｃ（Ａ^２）_３、−Ｃ（Ａ^２）_２−Ｃ（Ｏ）Ａ^２、−Ｃ（Ｏ）Ａ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ^２、−Ｏ（Ａ^２）、−Ｎ（Ａ^２）_２、−Ｓ（Ａ^２）、−ＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（ＯＡ^２）、−ＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−ＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（ＯＡ^２）、−ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（ＯＡ^２）、−ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（ＯＡ^２）、−ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（ＯＡ^２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（ＯＡ^２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−ＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−ＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ｎ（Ａ^２）_２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ｎ（Ａ^２）_２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ｎ（Ａ^２）_２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−（ＣＨ_２）_ｍ−複素環、−（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｍ−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたはアルコキシアリールスルホンアミドから選択され、ここで、各Ａ^３は、場合によっては、１〜４個の−Ｒ^１、−Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（ＯＡ^２）、−Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（ＯＡ^２）、−Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）またはＰ（Ｙ^１）（Ｎ（Ａ^２）_２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ^２）_２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、アリールチオ、−（ＣＨ_２）_ｍ複素環、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｍ−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたはアルコキシアリールスルホンアミドで置換されてもよく、該置換基は、場合によっては、Ｒ^１で置換されていてもよく；
場合によっては、Ａ^３およびＱ^１は、それぞれ独立して、１個以上のＡ^３またはＱ^１基と一緒になって、環を形成することができ；
Ａ^２は、独立して、ＰＲＴ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され、場合によっては、Ａ^３で置換されており；
ｍは、０〜６である。）
また本発明は、本発明の化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物も提供する。

【0007】

また本発明は、ＨＣＶに関連する障害の処置において使用するための医薬組成物も提供する。

【0008】

また本発明は、さらにヌクレオシド類縁体を含む医薬組成物も提供する。

【0009】

また本発明は、さらにインターフェロンまたはペグ化インターフェロンを含む医薬組成物も提供する。

【0010】

また本発明は、ヌクレオシド類縁体が、リバビリン、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、Ｌ−ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択され、インターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである医薬組成物も提供する。

【0011】

また本発明は、Ｃ型肝炎に関連する障害を処置する方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物を含む医薬組成物を、個体に投与することを含む方法も提供する。

【0012】

また本発明は、ＨＣＶを阻害する方法であって、ＨＣＶを阻害するのに効果のある量の本発明の化合物を、ＨＣＶ活性に関連する状態で苦しむ哺乳類に投与することを含む方法も提供する。

【0013】

また本発明は、薬物療法における使用（好ましくは、ＨＣＶの阻害またはＨＣＶ活性に関連する状態の処置における使用）のための本発明の化合物、ならびに哺乳類におけるＨＣＶの阻害またはＨＣＶに関連する状態の処置に有用な医薬品用の本発明の化合物の使用も提供する。

【0014】

また本発明は、ここで開示する合成方法および新規な中間体であって、本発明の化合物の製造に有用な合成方法および中間体を提供する。本発明の化合物には、本発明の他の化合物を製造するのに有用なものもある。

【0015】

他の態様では、本発明は、サンプル中のＨＣＶ活性を阻害する方法であって、本発明の化合物で該サンプルを処理することを含む方法も提供する。

【0016】

一実施形態では、本発明は、ウィルス耐性の進行に対する向上した活性、改善された経口バイオアベイラビリティー、より大きな効能または延長されたインビボでの実効半減期を始めとする改善された阻害または薬物動態特性を有する化合物を提供する。本発明の化合物のあるものは、副作用がより少なく、投与計画がより煩雑ではないか、あるいは経口的に活性なものもある。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）_２−または−Ｓ（Ｏ）_２−から選択され、これらは場合によっては、１個以上のＡ^３で置換されており；
Ｒ^２は、
ａ）−Ｃ（Ｙ^１）（Ａ^３）、
ｂ）（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであって、ここで、該シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、場合によっては、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換または三置換されていてもよいか、あるいは該アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、場合によっては、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で、一置換または二置換されていてもよいか、あるいは該アルキル−基のそれぞれは、場合によっては、ハロゲンで一置換、二置換または三置換されていてもよいか、あるいは該シクロアルキル基であって、５−員、６−員または７−員であって、１個または２個の−ＣＨ_２−基が互いに直接結合していないシクロアルキル基のそれぞれは、場合によっては、Ｏ−原子が少なくとも２個のＣ−原子を介してＲ^２が結合するＮ原子に結合するように、−Ｏ−によって置き換えられて置換されてもよい、（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル；
ｃ）フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリール−基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個から３個までのヘテロ原子を有する５−員または６−員であり、該フェニルおよびヘテロアリール基は、場合によっては、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ_２、−ＣＦ_３、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）、−ＣＯＮＨ_２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換されてもよく、該（Ｃ１−３）アルキルは、場合によっては、１個以上のハロゲンで置換されてもよく；または
ｄ）−Ｓ（Ｏ）_２（Ａ^３）
から選択され；
Ｒ^３は、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｙ^１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａ^３）、Ｎ（Ｏ）（Ａ^３）、Ｎ（ＯＡ^３）、Ｎ（Ｏ）（ＯＡ^３）またはＮ（Ｎ（Ａ^３）（Ａ^３））であり；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^３であり；
Ｚ^１は、以下の構造式：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され；
Ｒ_ａは、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒ_ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ_ｃは、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｄＲ_ｅ、（Ｃ１−６）アルコキシまたはフェニルであり、これらは、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されており；
Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
各Ｌは、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ^２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられてもよいか、あるいはＺ^２ａは、場合によっては、１個以上のＲ^１、Ｒ^２、Ｑ^１またはＡ^３と共に複素環を形成し；
Ｚ^２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ｑ^１は、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニルまたは（Ｃ２−８）アルキニルであり；あるいはＱ^１およびＺ^２ａはこれらが結合する原子と一緒になって、複素環を形成し、該複素環は、場合によっては、１個以上のオキソ（＝Ｏ）またはＡ^３で置換されていてもよく；
Ａ^３は、独立して、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、−Ｃ（Ａ^２）_３、−Ｃ（Ａ^２）_２−Ｃ（Ｏ）Ａ^２、−Ｃ（Ｏ）Ａ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ^２、−Ｏ（Ａ^２）、−Ｎ（Ａ^２）_２、−Ｓ（Ａ^２）、−ＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（ＯＡ^２）、−ＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−ＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（ＯＡ^２）、−ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（ＯＡ^２）、−ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（ＯＡ^２）、−ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（ＯＡ^２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（ＯＡ^２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−ＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−ＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ｎ（Ａ^２）_２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ｎ（Ａ^２）_２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ｎ（Ａ^２）_２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−（ＣＨ_２）_ｍ−複素環、−（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｍ−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたはアルコキシアリールスルホンアミドから選択され、ここで、各Ａ^３は、場合によっては、１から４個までの−Ｒ^１、−Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（ＯＡ^２）、−Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（ＯＡ^２）、−Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）またはＰ（Ｙ^１）（Ｎ（Ａ^２）_２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ^２）_２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホあああンアミド、アリールチオ、−（ＣＨ_２）_ｍ複素環、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｍ−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたはアルコキシアリールスルホンアミドで置換されてもよく、該置換基は、場合によっては、Ｒ^１で置換されていてもよく；
場合によっては、Ａ^３およびＱ^１は、それぞれ独立して、１個以上のＡ^３またはＱ^１基と一緒になって、環を形成することができ；
Ａ^２は、独立して、ＰＲＴ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され、場合によっては、Ａ^３で置換されており；
ｍは、０〜６であり；
ただし、該化合物は、以下の式：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

で表わされるいずれの化合物でもない）
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
（項目２）
さらに、前記化合物が、式（Ｘ）または（ＸＩ）：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_ｐは、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキルであり；
Ｚ^１は、以下の構造式：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され；
Ｒ_ａは、（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒ_ｂはＨであり；
Ｒ_ｃは、フェニルであって、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されているフェニルである）
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグではない、項目１に
記載の化合物。
（項目３）
Ｚ^１が、以下の構造式：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｚ^１が、以下の構造式：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５）
式（ＩＩ）：

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_ｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒ_ｆは、場合によっては、１個以上のＲ_ｇで置換されており；
各Ｒ_ｇは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲ_ｈＲ_ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｈＲ_ｉであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、場合によっては、１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されており；
Ｒ_ｈおよびＲ_ｉは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルである）
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目６）
Ｒ_ｆが、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、該Ｒ_ｆは、場合によっては１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているアリールで置換されている、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ_ｆが、アルキルであって、該アルキルは、場合によっては１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているアリールで置換されている、項目５に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ_ｆが、場合によっては１個、２個または３個のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているフェニル環で置換されている（Ｃ１−６）アルキルである、項目５に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ_ｆが、場合によっては１個、２個または３個のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているベンジルまたはフェネチルである、項目５に
記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ_ｆが、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチル、３−ブテニル、２−メチルプロピル、イソプロピル、ビニル、シス−１−プロペニル、トランス−１−プロペニル、シス−１−ブテニル、２−メチルプロペニル、２−フェニルビニル、２−フェニルエチニル、３−メチル−２−ブテニル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シアノメチル、メトキシメチル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−アミノエチル、フェネチル、２−クロロフェネチル、２−フルオロフェネチル、２−メチルフェネチル、２−クロロ−６−フルオロフェネチル、フェニルチオメチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、４−シアノベンジル、３−シアノベンジル、２−シアノベンジル、４−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、２−メトキシベンジル、２−ブロモベンジル、２−トリフルオロメトキシベンジル、２−イソプロポキシベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−エチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、４−クロロベンジル、３−クロロベンジル、２−クロロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２−メトキシ−６−フルオロベンジル、２，６−ジメチルベンジル、２，６−ジフルオロ−３−クロロベンジル、２，６−ジフルオロ−４−クロロベンジル、２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル、２，３，６−トリフルオロベンジル、３−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル、２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル、２，３−ジクロロ−６−フルオロベンジル、２−ニトロベンジル、２−アミノベンジル、２−チエニルメチル、２−フリルメチル、３−フリルメチル、５−トリフルオロメチルフル−２−イルメチル、５−ピラゾリルメチル、２−オキサゾリルメチル、４−メチルチアゾール−２−イルメチル、３−ピリジル、２−ピリジルメチル、３−ヒドロキシ−２−ピリジルメチル、６−クロロ−２−ピリジルメチル、２−ピラジニルメチル、５−ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルメチル、４−ピリミジニルメチル、フェニル、２−チアゾリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル、アミノカルボニルメチル、１−プロピニルまたは２−メチルチアゾール−４−イルメチルである、項目５に記載の化合物。
（項目１１）
式（ＩＩＩ）：

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_ｊは、シクロペンチルオキシカルボニル、１−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ］エチル、α，α−ジフルオロフェネチル、シクロペンチルアセチル、ブタノイル、４，４，４−トリフルオロブタノイル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル、３，３−ジメチルブタノイル、シクロペンチルアミノカルボニル、２−ノルボルナニルアセチル、２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３，３，３−トリフルオロプロパノイル、５，５，５−トリフルオロペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、２，２−ジメチルプロポキシカルボニルまたは４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルである）
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目１２）
ＺがＯであり；Ｙ^１がＯであり；Ｚ^２ａおよびＺ^２ｂがそれぞれ水素である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｑ^１がビニルである、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｑ^１およびＺ^２ａが、それらが結合する原子と一緒になって、１２員〜１８員の複素環を形成し、該複素環は、場合によっては、１個以上のオキソ（＝Ｏ）またはＡ^３で置換されてもよい、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
式（ＩＸ）：

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目１６）
式（Ｘ）：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目１７）
式（ＸＩ）：

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目１８）
式（ＸＩＩ）：

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目１９）
式（ＸＩＩＩ）：

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目２０）
式（ＸＩＶ）：

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目２１）
式（ＩＶ）：

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目２２）
式（Ｖ）：

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目２３）
式（ＶＩ）：

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_ｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒ_ｆは、場合によっては、１個以上のＲ_ｇで置換されており；
各Ｒ_ｇは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲ_ｈＲ_ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｈＲ_ｉであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、場合によっては、１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されており；
Ｒ_ｈおよびＲ_ｉは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ_ｊは、シクロペンチルオキシカルボニル、１−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ］エチル、α，α−ジフルオロフェネチル、シクロペンチルアセチル、ブタノイル、４，４，４−トリフルオロブタノイル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル、３，３−ジメチルブタノイル、シクロペンチルアミノカルボニル、２−ノルボルナニルアセチル、２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３，３，３−トリフルオロプロパノイル、５，５，５−トリフルオロペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、２，２−ジメチルプロポキシカルボニルまたは４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルである）
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１９に
記載の化合物。
（項目２４）
式（ＶＩＩ）：

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_ｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒ_ｆは、場合によっては、１個以上のＲ_ｇで置換されており；
各Ｒ_ｇは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲ_ｈＲ_ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｈＲ_ｉであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ場合によっては、１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されており；
Ｒ_ｈおよびＲ_ｉは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ_ｊは、シクロペンチルオキシカルボニル、１−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ］エチル、α，α−ジフルオロフェネチル、シクロペンチルアセチル、ブタノイル、４，４，４−トリフルオロブタノイル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル、３，３−ジメチルブタノイル、シクロペンチルアミノカルボニル、２−ノルボルナニルアセチル、２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３，３，３−トリフルオロプロパノイル、５，５，５−トリフルオロペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、２，２−ジメチルプロポキシカルボニルまたは４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルである）
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目２０に
記載の化合物。
（項目２５）
式（ＸＶ）：

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目２６）
式（ＸＶＩ）：

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目２７）
式（ＸＶＩＩ）：

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目２８）
式（ＸＶＩＩＩ）：

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目２９）
式（ＸＩＸ）：

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_ａは、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒ_ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ_ｆは、場合によっては１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているアリールで置換されているアルキルであり；
Ｒ_ｗは、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである）
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目３０）
式（ＸＸ）：

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ_ａは、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒ_ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ_ｆは、場合によっては１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているアリールで置換されているアルキルであり；
Ｒ_ｗは、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである）
の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目３１）
Ｒ_ａが、（Ｃ１−６）アルコキシである、項目２９または３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ_ａがメトキシである、項目２９または３０に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ_ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ１−６）アルキルである、項目２９に記載の
化合物。
（項目３４）
Ｒ_ｂがＨである、項目２９に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ_ｂが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、項目２９に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ_ｂがＣｌである、項目２９に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ_ｂが（Ｃ１−６）アルキルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ_ｆが、場合によっては１個、２個または３個のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているフェニル環で置換されている（Ｃ１−６）アルキルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ_ｆが、場合によっては１個、２個または３個のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているベンジルまたはフェネチルである、項目２９
に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ_ｆが２，６−ジフルオロベンジルである、項目２９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ_ｗがメチルである、項目２９に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ_ｗが水素である項目２９に記載の化合物。
（項目４３）
式（ＸＸＩ）：

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
（項目４４）
式（ＸＸＩＩ）：

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
（項目４５）
式（ＸＸＩＩＩ）：

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
（項目４６）
実施例に記載された化合物１ないし２０８のいずれか１つである項目１の化合物、ある
いはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
（項目４７）
項目１の化合物のプロドラッグまたは医薬的に許容しうる塩である、項目１に記載の
化合物。
（項目４８）
式（ＶＩＩＩ）：

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ_ｋは、プロドラッグ部分である）
のプロドラッグ、またはその医薬的に許容しうる塩である、項目１に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ_ｋが、ベンジルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルカーボネート、２−メチルプロピルオキシ−カルボニルオキシメチル、４−ヒドロキシ−２−ブテニル、ベンゾイルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、フェニル、クロロ−フェニル、または以下の式：

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

の基である、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
式（ＸＸＩＶ）：

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目５１）
式（ＸＸＶ）：

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目５２）
式（ＸＸＶＩ）：

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグである、項目１に記
載の化合物。
（項目５３）

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される項目１に記載の化合物、ならびにその医薬的に許容しうる塩およびプロ
ドラッグ。
（項目５４）
項目１に記載の化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体とを含む、医薬組
成物
（項目５５）
ＨＣＶ関連障害の処置における使用のための、項目５４に記載の医薬組成物。
（項目５６）
さらに、ヌクレオシド類縁体を含む、項目５５に記載の医薬組成物。
（項目５７）
さらに、インターフェロンまたはペグ化インターフェロンを含む、項目５６に記載の医
薬組成物。
（項目５８）
ヌクレオシド類縁体が、リバビリン、ビラミジン、レボビリン、Ｌ−ヌクレオシドおよびイサトリビンから選択され、インターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、項目５７に記載の医薬組成物。
（項目５９）
Ｃ型肝炎に関連する障害を処置する方法であって、治療的に有効な量の項目１に記載の
化合物を含む医薬組成物を、個体に投与する工程を含む、方法。
（項目６０）
ここに記載の化合物または合成方法。
（項目６１）
薬物療法における使用のための、項目１に記載の化合物。
（項目６２）
動物におけるＣ型肝炎またはＣ型肝炎関連障害を処置するための医薬品を製造するための、項目１に記載の化合物の使用。

【発明を実施するための形態】

【0017】

発明の詳細な説明
以下、本発明のある実施形態について、添付の構造および式に示すそれらの例で詳細に述べる。本発明を列挙する実施形態とともに記載するが、これらは本発明を該実施形態に限定するものではないことは理解されるであろう。逆に本発明は、該実施形態によって規定される本発明の範囲内に含まれる全ての変更、修正および等価物をカバーするものである。
本発明の化合物
本発明の化合物は、従来公知の化合物を除外する。しかし、抗ウィルス目的（たとえば、動物において抗ウィルス効果を生み出すこと）のための抗ウィルス特性を有することが先に知られていない化合物の使用は本発明の範囲内である。合衆国に関して、本明細書で開示する化合物または組成物には、３５ＵＳＣ§１０２の下で同じ、または３５ＵＳＣ§１０３の下で自明な化合物は除外される。

【0018】

本明細書で記載される化合物が、複数の同じ命名された基、たとえば「Ｒ^１」または「Ａ^３」、で置換されている場合はいつも、該基は、同じかまたは異なってもよく、すなわち、各基は独立して選択されると理解されるであろう。

【0019】

「アルキル」は、ノルマル、セカンダリ、ターシャリーまたは環状炭素原子を含有するＣ１−Ｃ１８炭化水素である。例として、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３が挙げられる。

【0020】

「アルケニル」は、ノルマル、セカンダリ、ターシャリまたは環状炭素原子を含有し、少なくとも１つの部位が不飽和である、すなわち炭素−炭素ｓｐ^２二重結合を有するＣ２−Ｃ１８炭化水素である。例として、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、シクロペンテニル（−Ｃ_５Ｈ_７）および５−ヘキセニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0021】

「アルキニル」は、ノルマル、セカンダリ、ターシャリまたは環状炭素原子を含有し、少なくとも１つの部位が不飽和である、すなわち炭素−炭素ｓｐ三重結合を有するＣ２−Ｃ１８炭化水素である。例として、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0022】

「アルキレン」は、１〜１８個の炭素原子の飽和、分岐状または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親のアルカンの同じ炭素原子または異なる２個の炭素原子から２個の水素原子が脱離することによって誘導される２個の一価のラジカル中心を持つものを言う。代表的なアルキレンラジカルとして、メチレン（−ＣＨ_２−）、１，２−エチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0023】

「アルケニレン」は、２〜１８個の炭素原子の不飽和、分岐状または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親のアルケンの同じ炭素原子または異なる２個の炭素原子から２個の水素原子が脱離することによって誘導される２個の一価のラジカル中心を持つものを言う。代表的なアルケニレンラジカルとして、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これに限定されない。

【0024】

「アルキニレン」は、２〜１８個の炭素原子の不飽和、分岐状または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親のアルキンの同じ炭素原子または異なる２個の炭素原子から２個の水素原子が脱離することによって誘導される２個の一価のラジカル中心を持つものを言う。代表的なアルキニレンラジカルとして、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0025】

「アリール」は、６〜２０個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素ラジカルであって、親の芳香族環構造の１個の炭素原子から１個の水素原子が脱離することによって誘導されるものを意味する。代表的なアリール基として、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルから誘導されるラジカルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0026】

「アリールアルキル」は、炭素原子の普通は末端に、またはｓｐ^３炭素原子に結合する水素原子の１個が、アリールラジカルで置き換わった、非環状アルキルラジカルを言う。代表的なアリールアルキル基として、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６〜２０個の炭素原子を含み、たとえば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル基を含むアルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は５〜１４個の炭素原子である。

【0027】

「置換アルキル」、「置換アリール」および「置換アリールアルキル」は、それぞれ、１個以上の水素原子が、それぞれ独立して、非水素置換基で置き換えられたアルキル、アリールおよびアリールアルキルを意味する。代表的な置換基として、−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ⁻、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ⁻、−ＮＲ_２、−ＮＲ_３、＝ＮＲ、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｏ⁻、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ_２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ_２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲ、（ここで各Ｘは、独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；各Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、保護基またはプロドラッグである）が挙げられるが、これらに限定されない。また、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、同じように置換されてもよい。

【0028】

本明細書で使用される「複素環」として、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９６８）、特に第１，３，４，６，７および９章；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在），特に第１３，１４，１６，１９および２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている複素環が挙げられるが、これらは一例であり、限定ではない。本発明の特定の一実施形態として、「複素環」は、本明細書で規定された「炭素環」であって、１個以上（たとえば、１、２、３または４個）の炭素原子が、ヘテロ原子（たとえば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換わった炭素環が挙げられる。

【0029】

複素環の例として、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−ｌ，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４Ｈ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボニリル、フェナンチリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、イサチノイルおよびビス−テトラヒドロフラニル：

【0030】

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられるが、これらは一例であって限定ではない。

【0031】

炭素結合複素環は、ピリジンの２、３、４、５または６位で、ピリダジンの３、４、５または６位で、ピリミジンの２、４、５または６位で、ピラジンの２、３、５または６位で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位で、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４または５位で、イソキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４または５位で、アジリジンの２または３位で、アゼチジンの２、３または４位で、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位で、イソキノリンの１、３、４、５、６、７または８位で結合するが、これらは一例であって限定ではない。さらに、代表的な炭素結合複素環として、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。

【0032】

窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位で、イソインドールまたはイソインドリンの２位で、モルホリンの４位で、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合するが、これらは一例であって限定ではない。さらに、代表的な窒素結合複素環として、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。

【0033】

「炭素環」は、約２５個までの炭素原子を有する飽和、不飽和または芳香族環を言う。一般的に、炭素環は、単環では約３〜７個の炭素原子を、二環では約７〜１２個の炭素原子を、および多環では約２５個までの炭素原子を有する。単環式炭素環は、一般的に、３〜６個の環原子を有し、さらに一般的には、５個または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、一般的に、たとえば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］構造として配置された７〜１２個の環原子、またはビシクロ［５，６］または［６，６］構造として配置された９個または１０個の環原子を有する。炭素環との用語には、飽和または不飽和炭素環である「シクロアルキル」が含まれる。単環式炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンテ−１−ニル、１−シクロペンテ−２−ニル、ｌ−シクロペンテ−３−ニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセ−１−ニル、ｌ−シクロヘキセ−２−ニル、１−シクロヘキセ−３−ニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。Ｑ^１およびＺ^２ａが、これらが結合する原子と一緒になって複素環を形成する場合、Ｑ^１およびＺ^２ａが、これらが結合する原子と一緒になって形成した複素環は、一般的に約２５個までの原子を含んでもよい。

【0034】

用語「キラル」は、鏡像パートナーの重なり合わない特性を有する分子を言い、一方、用語「非キラル」は、鏡像パートナーにおいて、重なり合う分子を言う。

【0035】

用語「立体異性体」は、同一の化学組成を有するが、空間での原子または基の配置に関して異なる化合物を言う。

【0036】

「ジアステレオマー」は、２個以上キラリティー中心を持ち、その分子がもう１つの鏡像体ではない立体異性体を言う。ジアステレオマーは、異なる物性、たとえば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法およびクロマトグラフィーのような高分解能分析法によって分離してもよい。

【0037】

「鏡像異性体」は、もう１つの重なり合わない鏡像体である化合物の２個の立体異性体を言う。

【0038】

用語「処置」または「処置すること」は、それが疾患または状態に関する限りにおいて、疾患または状態が起こらないようにすること、疾患または状態を阻止すること、疾患または状態を解消することおよび／または疾患または状態の１以上の症状を軽減することを含む。

【0039】

用語「ＰＲＴ」は、本明細書で規定する用語「プロドラッグ部分」および「保護基」から選択される。

【0040】

本明細書で使用する立体化学の定義および規則は、一般的に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに倣う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在し、すなわち、平面偏光の平面を回転することができる。光学的に活性な化合物を記載する際、そのキラル中心（複数を含む）に関して分子の絶対配置を示すために、接頭語ＤおよびＬ、またはＲおよびＳを使用する。接頭語ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の種類を指定するために使用し、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄが接頭語としてついている化合物は、右旋性である。ある化学構造に関して、これらの立体異性体は、これらがもう１つの鏡像体であることを除いて、同一である。特定の立体異性体は、鏡像異性体とも言われ、そのような異性体の混合物を、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ぶ。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学的反応またはプロセス中に立体選択性または立体特異性がない場合に起こる。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、２つの鏡像異性体種の当モル混合物と言われ、光学活性を持っていない。本発明は、個々に記載した化合物の全ての立体異性体を含む。
プロドラッグ
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は、生体系に投与した時、自発的な化学反応（複数を含む）、酵素触媒化学反応（複数を含む）、光分解および／または代謝化学反応（複数を含む）の結果、薬物、すなわち活性成分を産生する化合物を言う。したがって、プロドラッグは、治療的に活性な化合物の共有結合で修飾した類縁体または潜在的な形態である。

【0041】

「プロドラッグ部分」は、加水分解、酵素による切断、または他の方法によって、全身的に、細胞内で、代謝の間に、活性な阻害剤化合物から分離する不安定な官能基を言う（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ （１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，第１１３−１９１ページ）。本発明のホスホナートプロドラッグ化合物で酵素活性化を行いうる酵素として、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファーゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬物送達、バイオアベイラビリティーおよび効き目を最適化するために、溶解性、吸収および脂溶性を強化する働きをする。プロドラッグ部分は、活性代謝産物または薬物そのものを含んでもよい。

【0042】

代表的なプロドラッグ部分として、加水分解官能性またはレイビルアシルオキシメチルエステル類−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９およびアシルオキシメチルカーボネート類−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^９（式中、Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６置換アルキル、Ｃ_６−Ｃ_２０アリールまたはＣ_６−Ｃ_２Ｏ置換アリールである）が挙げられる。アシルオキシアルキルエステルは、Ｆａｒｑｕｈａｒら．（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、第４９６８７８８号、第５６６３１５９号および第５７９２７５６号によって、カルボン酸のプロドラッグ方法として最初に使用され、次いでホスフェートおよびホスホナートに適用された。その後、アシルオキシアルキルエステルが、細胞膜を通ってホスホン酸を送達し、経口バイオアベイラビリティーを増大させるために使用された。アシルオキシアルキルエステルの類似した変性体、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）も、本発明の組合せの化合物においてプロドラッグ部分として経口バイオアベイラビリティーを増大させるかもしれない。代表的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３である。代表的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

【0043】

リン基のアリールエステル類、とりわけフェニルエステル類は、経口バイオアベイラビリティーを増大させると報告された（Ｄｅ Ｌｏｍｂａｅｒｔら．（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。ホスフェートに対してオルソのカルボン酸エステルを含有するフェニルエステル類も、記載されている（ＫｈａｍｎｅｉおよびＴｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステル類は、親のホスホン酸を産生することが報告されている。ある場合には、オルソ−またはパラ−位の置換基は、加水分解を促進するかもしれない。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを持つベンジル類縁体は、酵素、たとえば、エステラーゼ、オキシダーゼなどの作用によりフェノール性化合物を産生し、次いでベンジルＣ−Ｏ結合で切断され、リン酸およびキノンメチド中間体を産生する。プロドラッグのこのクラスの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら．（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．ＩＩ２３４５；Ｇｌａｚｉｅｒ国際公開第９１／１９７２１号に記載されている。さらに他のベンジル系プロドラッグとして、ベンジルのメチレンに結合するカルボン酸エステル含有基を含有するものが記載されている（Ｇｌａｚｉｅｒ国際公開第９１／１９７２１号）。チオ含有プロドラッグは、ホスホナート薬物の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステル類は、チオール基が、アシル基でエステルがされているか、他のチオール基と組み合わされジスルフィドを形成するエチルチオ基を含有する。ジスルフィドの脱エステル化または還元によって、遊離のチオ中間体が産生され、次いでこれがリン酸およびエピスルフィドに分解される（Ｐｕｅｃｈら．（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら．（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。
保護基
本発明との関連においては、保護基は、プロドラッグ部分および化学保護基を含む。

【0044】

「保護基」は、官能基の特性または化合物全体の特性をマスクまたは変更する化合物の部分を言う。保護処理／脱保護の化学保護基および方法は、当該分野で周知である。たとえば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照。保護基は、ある官能基の反応性をマスクし、所望の化学反応の効率を高めるため、たとえば、調整され計画されたやり方で化学結合を作り壊すためにしばしば利用される。化合物の官能基の保護により、保護された官能基の反応性の他に、極性、親油性（疎水性）のような別の物性も変化し、他の物性は、通常の分析ツールで測定することができる。化学的に保護された中間体それ自身は、生物学的に活性あるいは不活性である。

【0045】

また、保護化合物は、変更された特性、時には、細胞膜を介した通過および酵素的分解または隔離に対する耐性のようなインビトロおよびインビボで最適化された特性を発揮する。この役割において、意図された治療効果で保護化合物は、プロドラッグと言う場合がある。保護基の他の機能は、親の薬物をプロドラッグに変換し、これによって、インビボでプロドラッグの変換で、親の薬物を放出する。活性プロドラッグは、親薬物より効果的に吸収されるので、プロドラッグは、インビボで親薬物より大きな効能を持つかもしれない。保護基は、化学中間体の場合インビトロで、あるいはプロドラッグの場合インビボで除去される。化学中間体について、一般的に、生成物が薬理学的に無害であれば、それがより望ましいことであるが、脱保護後得られた生成物、たとえばアルコール類が、生理的に許容しうることは特に重要ではない。

【0046】

保護基は、利用可能で、普通に知られ使用され、場合によっては、合成過程、すなわち本発明の化合物を生成するための経路または方法の間、保護された基によって副作用を防止するように使用される。どの基を保護するか、いつそうするか、および化学的保護基「ＰＧ」の性質に関する決定は、ほとんど、合成に対して保護すべき反応の化学性（たとえば、酸性、塩基性、酸化性、還元性または他の条件）および合成の意図する方向に依存する。化合物が複数のＰＧで置換されている場合、ＰＧ基は、同じである必要はなく、一般的に同じではない。一般的に、ＰＧは、カルボキシル、ヒドロキシル、チオまたはアミノ基のような官能基を保護し、これによって副反応を防止し、あるいは合成効率を促進するために使用される。遊離の脱保護された基を得る脱保護の順番は、意図する合成の方向および対峙すべき反応条件に依存し、専門家により決定される任意の順番で行ってよい。

【0047】

本発明の化合物の種々の官能基は、保護されてもよい。たとえば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸あるいは他の官能基のいずれか）に関する保護基として、「エーテルまたはエステル形成基」が挙げられる。エーテルまたはエステル形成基は、本明細書で規定する合成スキームにおいて、化学保護基として機能することができる。しかし、ヒドロキシルおよびチオ保護基の中には、当業者に理解されるように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下に検討するように、アミド類に含まれるものもある。

【0048】

非常に数多くのヒドロキシル保護基およびアミド形成基、ならびに対応する化学的切断反応が、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）に記載されている。また、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）も参照のこと。これらはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。特に、第１章，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ
Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，第１〜２０ページ，第２章，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，第２１−９４ページ，第３章，Ｄｉｏｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，第９５−１１７ページ，第４章，Ｃａｒｂｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，第１１８−１５４ページ，第５章，Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，第１５５−１８４ページ。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホナート、スルホン酸の保護基および他の酸の保護基については、以下に記載するＧｒｅｅｎｅを参照のこと。

【0049】

Ａ^３およびＡ^２は、Ｈ、アルキルまたはエーテルまたはエステル形成基であってもよい。「エーテル形成基」は、親分子との間で安定な共有結合を形成することができる基を意味し、式

【0050】

【化41-1】

[この文献は図面を表示できません]

で表わされる基である。該式中、Ｖ_ａは、一般的に、ＣおよびＳｉから選択される４価の原子であり；Ｖ_ｂは、一般的に、Ｂ、Ａｌ、ＮおよびＰから、より一般的にはＮおよびＰから選択される３価の原子であり；Ｖ_ｃは、普通Ｏ、ＳおよびＳｅから選択され、より一般的にはＳである２価の原子であり；Ｖ_１は、安定な共有単結合によってＶ_ａ、Ｖ_ｂまたはＶ_ｃに結合する基であり、一般的にＶ_１はＡ^２基であり；Ｖ_２は、安定な共有二重結合によりＶ_ａまたはＶ_ｂに結合する基である。ただし、Ｖ_２は、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−ではなく、一般的にＶ_２は、＝Ｃ（Ｖ_１）_２（式中、Ｖ_１は先に記載した通りである）であり；Ｖ_３は、安定な共有三重結合によってＶ_ａに結合する基であり、一般的にＶ_３は、

【0051】

【化41-2】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｖ_１は先に記載した通りである）である。

【0052】

「エステル形成基」は、親の分子との間に安定な共有結合を形成することができる基を意味し、式：

【0053】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

で表わされる基である。該式中、Ｖ_ａ、Ｖ_ｂおよびＶ_１は、先に記載した通りであり；Ｖ_ｄは、一般的にＰおよびＮから選択される５価の原子であり；Ｖ_ｅは、一般的にＳである６価の原子であり；Ｖ_４は、安定な共有二重結合によりＶ_ａ、Ｖ_ｂ、Ｖ_ｄまたはＶ_ｅに結合する基である。ただし、少なくとも１個のＶ_４は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−Ｖ_１であり、一般的に、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝Ｎ−以外は、Ｖ_４は、＝Ｃ（Ｖ_１）_２（式中、Ｖ_１は先に記載した通りである）である。

【0054】

−ＯＨ基（ヒドロキシ、酸あるいは他の官能基のいずれか）の保護基は、「エーテルまたはエステル形成基」の実施形態である。特に関心のあるものは、本明細書に記載の合成スキームにおいて、保護基として機能することができるエーテルまたはエステル形成基である。しかし、ヒドロキシルおよびチオ保護基の中には、当業者に理解されるように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下に検討するように、アミド類に含まれ、親分子の加水分解によりヒドロキシルまたはチオが得られるように、ヒドロキシル基またはチオ基を保護することができるものもある。

【0055】

そのエステル形成の役割において、Ａ^３またはＡ^２は、一般的に、−ＣＯ_２Ｈまたは−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基（一例であって限定ではない）のような任意の酸性基に結合し、それによって−ＣＯ_２Ａ^２または−ＣＯ_２Ａ^３を得る。Ａ^２は、たとえば、国際公開第９５／０７９２０号の列挙されたエステル基から推定される。

【0056】

Ａ^２の例は、Ｃ_３−Ｃ_１２複素環（先に記載）またはアリールである。これらの芳香族基は、場合によっては、多環式あるいは単環式である。例として、フェニル、スピリル、２−および３−ピロリル、２−および３−チエニル、２−および４−イミダゾリル、２−、４−および５−オキサゾリル、３−および４−イソキサゾリル、２−、４−および５−チアゾリル、３−、４−および５−イソチアゾリル、３−および４−ピラゾリル、１−、２−、３−および４−ピリジニル、および１−、２−、４−および５−ピリミジニル、ハロ、Ｒ^１、Ｒ_１−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、Ｃ_１−Ｃ_１２ハロアルキル（１〜６個のハロゲン原子）、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_１２アルキニルで置換されたＣ_３−Ｃ_１２複素環またはアリールが挙げられる。そのような基として、２−、３−および４−アルコキシフェニル（Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル）、２−、３−および４−メトキシフェニル、２−、３−および４−エトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジエトキシフェニル、２−および３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−、３−および４−Ｏ−アセチルフェニル、２−、３−および４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−および４−メチルメルカプトフェニル、２−、３−および４−ハロフェニル（２−、３−および４−フルオロフェニル、ならびに２−、３−および４−クロロフェニルを含む）、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジメトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−および３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニルを含む）、２−、３−および４−ハロアルキルフェニル（ｌ〜５個のハロゲン原子、４−トリフルオロメチルフェニルを含むＣ_１−Ｃ_１２アルキル）、２−、３−および４−シアノフェニル、２−、３−および４−ニトロフェニル、２−、３−および４−ハロアルキルベンジル（１〜５個のハロゲン原子、４−トリフルオロメチルベンジル、２−、３−および４−トリクロロメチルフェニル、および２−、３−および４−トリクロロメチルフェニルを含むＣ_１−Ｃ_１２アルキル）、４−Ｎ−メチルピペリジンイル、３−Ｎ−メチルピペリジンイル、１−エチルピペラジンイル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル（２−、３−および４−エチルサリチルフェニルを含むＣ_１−Ｃ_４アルキル）、２−，３−および４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｃ_１０Ｈ_６−ＯＨ）およびアリールオキシエチル［Ｃ_６−Ｃ_９アリール（フェノキシエチルを含む）］、２，２’−ジヒドロキシビフェニル、２−、３−および４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、−Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、２−アルキルピリジニル（Ｃ_１−４アルキル）；

【0057】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

２−カルボキシフェニルのエステル；およびＣ_１−Ｃ_４アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_６アリール（ベンジル、−ＣＨ_２−ピロリル、−ＣＨ_２−チエニル、−ＣＨ_２−イミダゾリル、−ＣＨ_２−オキサゾリル、−ＣＨ_２−イソキサゾリル、−ＣＨ_２−チアゾリル、−ＣＨ_２−イソチアゾリル、−ＣＨ_２−ピラゾリル、−ＣＨ_２−ピリジニルおよび−ＣＨ_２−ピリミジニルを含む）であって、３〜５個のハロゲン原子またはハロゲン、あるいはＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ（メトキシおよびエトキシを含む）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_１２ハロアルキル（１〜６個のハロゲン原子；−ＣＨ_２−ＣＣｌ_３を含む）、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル（メチルおよびエチルを含む）、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_１２アルキニルから選択される１または２個の原子または基によって、アリール部分が置換されているもの；
アルコキシエチル［−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３（メトキシエチル）を含むＣ_１−Ｃ_６アルキル］；
先にアリールに関して記載した任意の基、特にＯＨ、または１〜３個のハロ原子（−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＣＣｌ_３を含む）によって置換されたアルキル；

【0058】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

Ｎ−２−プロピルモルホリノ、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン、セサモール、カテコール、モノエステル、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１）_２、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ^１）、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ^１）、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｒ^１）−ＣＨ_２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｒ^１）、コレステリル、エノールピルビン酸塩（ＨＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ_２）−）、グリセロール；
５または６個の炭素の単糖類、二糖類またはオリゴ糖（３〜９個の単糖類残基）；
トリグリセリド、たとえば、α−Ｄ−β−ジグリセリド（ここで、グリセリド脂質を含む脂肪酸は、一般的に、天然の飽和または不飽和Ｃ_６−２６、Ｃ_６−１８またはＣ_６−１０脂肪酸、たとえば、リノール酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノレイン酸などの脂肪酸である）であって、ここで開示する親の化合物のアシルに、トリグリセリドのグリセリル酸素を介して結合しているもの；
リン脂質のホスフェートを介してカルボキシル基に結合するリン脂質；
フタリジル（Ｃｌａｙｔｏｎら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏ．５（６）：６７０−６７１［１９７４］の図１に示される）；
環状カーボネート、たとえば（５−Ｒｄ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル類（ここで、Ｒｄは、Ｒ_１、Ｒ_４またはアリールである）（Ｓａｋａｍｏｔｏら．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３２（６）２２４１−２２４８［１９８４］）；および

【0059】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【0060】

本発明の化合物のヒドロキシル基は、場合によっては、国際公開第９４／２１６０４号に開示された基ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つ、またはイソプロピルで置換されている。

【0061】

さらなる実施形態として、表Ａに、たとえば、酸素を介して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）（Ｏ−）基に結合することができるＡ^２エステル部分の例を列挙する。−Ｃ（Ｏ）−または−Ｐ（Ｏ）_２−に直接結合する、いくつかのアミデートも示す。構造：１〜５、８〜１０および１６、１７、１９〜２２のエステル類は、遊離のヒドロキシルを有する本明細書に記載する化合物を、ＤＭＦ（または他の溶剤、たとえば、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドン）中で、対応するハライド（塩化物、または塩化アシルなど）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−モルホリンカルボキサミジン（または他の塩基、たとえば、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ＣｓＣＯ_３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）と反応させることによって合成する。Ａ^３がホスホナートの場合、構造５〜７、１１、１２、２１および２３〜２６のエステル類は、アルコールまたはアルコキシド塩（または、１３、１４および１５のような化合物の場合は、対応するアミン類）と、モノクロロホスホナートまたはジクロロホスホナート（または他の活性化ホスホナート）との反応によって合成する。

【0062】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

＃キラル中心は、（Ｒ）、（Ｓ）またはラセミ体である。

【0063】

ここでの使用に適切な他のエステル類は、欧州特許第６３２，０４８号に記載されている。

【0064】

また、Ａ^２は、全状態機能性（ｐｒｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を形成する「ダブルエステル」、たとえば、ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_３、

【0065】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

、−ＣＨ_２ＳＣＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、あるいは構造式−ＣＨ（Ｒ^１）Ｏ（（ＣＯ）Ｒ_３７）または−ＣＨ（Ｒ^１）（（ＣＯ）ＯＲ_３８）（酸性基の酸素に結合された）（ここで、Ｒ_３７およびＲ_３８は、アルキル、アリールまたはアルキルアリール基である）のアルキル−またはアリール−アシルオキシアルキル基（米国特許第４，９６８，７８８号参照）も含む。Ｒ３７およびＲ_３８は、１〜６個の炭素原子のノルマル、セカンダリ、イソおよびターシャリアルキルを含む、分岐状アルキル、オルソ−置換アリール、メタ−置換アリール、またはこれらの組合せのような嵩高い基であることが多い。例として、ピバロイルオキシメチル基が挙げられる。これらは、特に、経口投与用のプロドラッグとして使用される。そのような有用なＡ^２基の例として、アルキルアシルオキシメチルエステル類およびこれらの誘導体があり、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ）_３、

【0066】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１０Ｈ_１５、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_１１、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１０Ｈ_１５、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３および−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５が挙げられる。

【0067】

プロドラッグ目的のために、一般的に選択されるエステルは、抗ウィルス剤用に、従来より使用されたものであり、特に、環状カーボネート類、ダブルエステル、あるいはフタリジル、アリールまたはアルキルエステル類である。

【0068】

記載したように、Ａ^３またはＡ^２基は、場合によっては、合成操作の間、保護された基で、副反応を防ぐために使用され、すなわち、これらは合成の間保護基（ＰＲＴ）として機能する。どの基を保護するか、いつそうするか、およびＰＲＴの性質は、ほとんど、合成に対して保護すべき反応の化学性（たとえば、酸性、塩基性、酸化性、還元性または他の条件）および合成の意図する方向に依存する。化合物が複数のＰＲＴで置換されている場合、ＰＲＴ基は、同じである必要はなく、一般的に同じではない。一般的に、ＰＲＴは、カルボキシル、ヒドロキシルまたはアミノ基を保護するために使用される。遊離の基を得る脱保護の順番は、意図する合成の方向および対峙すべき反応条件に依存し、専門家により決定される任意の順番で行ってよい。

【0069】

いくつかの実施形態では、Ａ^２で保護された酸性基は、該酸性基のエステルであり、Ａ^２は、ヒドロキシル含有官能基の残基である。他の実施形態では、アミノ化合物は、酸官能基を保護するために使用される。適切なヒドロキシルまたはアミノ含有官能基の残基は、先に記載され、あるいは国際公開第９５／０７９２０号に見出される。アミノ酸、アミノ酸エステル類、ポリペプチド類またはアリールアルコール類は、特に関心のあるものである。代表的なアミノ酸、ポリペプチドおよびカルボキシルでエステル化されたアミノ酸残基は、第１１〜１８ページ、および関連文献である国際公開第９５／０７９２０号にＬ１またはＬ２基として記載されている。国際公開第９５／０７９２０号は、ホスホン酸のアミデートを明記して教示するが、そのようなアミデートは、ここで記載する任意の酸基および国際公開第９５／０７９２０号に記載されるアミノ酸残基により形成されることは理解されるであろう。

【0070】

Ａ^３酸性官能基を保護するための代表的なＡ^２エステル類は、国際公開第９５／０７９２０号にも記載され、再び、同じエステル類は、’９２０公報のホスホナートにより形成されるように、本明細書の酸性基によっても形成することができることは理解される。代表的なエステル基は、少なくとも、国際公開第９５／０７９２０号、第８９〜９３ページ（Ｒ^３１またはＲ^３５として）、第１０５ページの表、および第２１〜２３ページ（Ｒ^１として）に規定されている。フェニルのような置換されていないアリールのエステル、またはベンジルのようなアリールアルキル、またはヒドロキシ−、ハロ−、アルコキシ−、カルボキシ−および／またはアルキルエステルカルボキシ−で置換されたアリールまたはアルキルアリール、とりわけ、フェニル、オルソ−エトキシフェニル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルエステルカルボキシフェニル（サリチル酸のＣ_１−Ｃ_１２アルキルエステル類）が特に関心のあるものである。

【0071】

特に国際公開第９５／０７９２０号のエステル類またはアミド類を使用する場合、保護された酸性基Ａ^３は、経口投与のためのプロドラッグとして有用である。しかし、本発明の化合物を経口経路によって効果的に投与するために、Ａ^３酸性基を保護することは必須ではない。保護された基を有する本発明の化合物、特にアミノ酸アミデート、あるいは置換および非置換アリールエステルを全身投与または経口投与する場合、これらはインビボにおいて加水分解で開裂し、遊離の酸を得る。

【0072】

酸性ヒドロキシルの１個以上が保護される。複数の酸性ヒドロキシルが保護されている場合、同じまたは異なる保護基が使用され、たとえば、エステル類は異ってもまたは同じでもよいか、あるいは混合アミデートおよびエステルを使用してもよい。

【0073】

Ｇｒｅｅｎｅ（第１４〜１１８ページ）に記載の代表的なＡ^２ヒドロキシ保護基として、エーテル類（メチル）；置換されたメチルエーテル類（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアヤコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、３５，１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル））；置換されたエチルエーテル類（１−エトキシエチル，１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；置換されたベンジルエーテル類（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ、ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド；シリルエーテル類（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；エステル類（ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、ｐ−ポリ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート））；カーボネート類（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジチオカーボネート）；補助開裂を持つ基（２−インドベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；その他のエステル類（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノサクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート（Ｔｉｇｌｏａｔｅ））、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトエート、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、２，４−ジニトロフェニルスルフェネート）；およびスルホネート類（硫酸エステル、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、トシレート）が挙げられる。

【0074】

さらに代表的なＡ^２ヒドロキシ保護基として、置換されたメチルエーテル類、置換されたベンジルエーテル類、シリルエーテル類、およびスルホン酸エステル類を含むエステル類が挙げられ、特に代表的なものとして、トリアルキルシリルエーテル類、トシレート類およびアセテート類が挙げられる。

【0075】

代表的な１，２−ジオール保護基（したがって、一般的に、２個のＯＨ基がＡ^２保護官能基と一緒になっている場合）は、Ｇｒｅｅｎｅの第１１８〜１４２ページに記載され、環状アセタール類およびケタール類（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環状オルソエステル類（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）、およびテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン）、環状カーボネート類、環状ボロネート、エチルボロネートおよびフェニルボロネートが挙げられる。

【0076】

さらに代表的な１，２−ジオール保護基として、表Ｂに示されるものが挙げられ、特に代表的なものとして、エポキシド、アセトニド、環状ケタールおよびアリールアセタールが挙げられる。

【0077】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

ここで、Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。

【0078】

また、Ａ^２は、Ｈ、アミノの保護基またはカルボキシル含有化合物の残基、特に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４、アミノ酸、ポリペプチドまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４ではない保護基、アミノ酸またはポリペプチドでもある。アミド形成Ａ^２は、たとえば、Ａ^３基中に見出される。Ａ^２がアミノ酸またはポリペプチドである場合、それは、構造式：Ｒ_１５ＮＨＣＨ（Ｒ_１６）Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ_１５は、Ｈ、アミノ酸またはポリペプチド残基、あるいはＲ_１５であり、Ｒ_１６は以下に規定する通りである）で表わされる。

【0079】

Ｒ_１６は、低級アルキル、あるいはアミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、Ｃ_６−Ｃ_７アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルヒドリル、スルホキシドおよび／またはアルキルホスフェートで置換された低級アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）である。また、Ｒ_１０は、アミノ酸αＮと一緒になって、プロリン残基（Ｒ_１０＝−（ＣＨ_２）_３−）を形成する。しかし、Ｒ_１０は、一般的に、天然のアミノ酸の残基、たとえば、Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨＣＨ_３−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_５、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＳＨ、−ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_４ＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２および−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）−ＮＨ_２である。また、Ｒ_１０として、１−グアニジノプロ−３−ピル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルも挙げられる。Ａ^２は、ほとんどカルボン酸の残基であるが、Ｇｒｅｅｎｅの第３１５〜３８５ページに記載される代表的なアミノ保護基はどれも有用である。それらとして、カルバメート類（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、４−メトキシフェナシル）；置換されたエチル（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル）；補助開裂を持つ基（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；光分解性開裂を行いうる基（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；ウレア系誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；その他のカルバメート類（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシロキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−インドエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；アミド類（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；補助開裂を持つアミド類（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（α−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；環状イミド誘導体（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロへキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３−５−トリアザシクロへキサン−２−オン、１−置換３、５−ジニトロ−４−ピリドニル）；Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン類（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、四級アンモニウム塩類、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−Ｓ−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）、イミン誘導体（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ，（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；エナミン誘導体（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））；Ｎ−メタル誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロミウムまたはタングステン）］カルベニル、Ｎ−銅またはＮ−亜鉛キレート）；Ｎ−Ｎ誘導体（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；Ｎ−Ｐ誘導体（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；Ｎ−Ｓｉ誘導体；Ｎ−Ｓ誘導体；Ｎ−スルフェニル誘導体（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６，−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−□−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）が挙げられる。

【0080】

さらに代表的な保護されたアミノ基として、カルバメート類およびアミド類が挙げられ、特に代表的なものとして、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１または−Ｎ＝ＣＲ^１Ｎ（Ｒ^１）_２が挙げられる。他の保護基もＡ^３部位でのプロドラッグとして有用であり、特に、アミノまたは−ＮＨ（Ｒ_５）のための保護基として、

【0081】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

が有用である。たとえば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．ら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，４８０−４８６参照。

【0082】

また、Ａ^２は、Ｈ、あるいはアミノ含有化合物の残基、特にアミノ酸、ポリペプチド、保護基、−ＮＨＳＯ_２Ｒ_４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_４、−Ｎ（Ｒ_４）_２、ＮＨ_２または−ＮＨ（Ｒ_４）（Ｈ）の残基であり、これによって、たとえば、−Ｃ（Ｏ）Ａ^２、−Ｐ（Ｏ）（Ａ^２）_２または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ａ^２）におけるように、Ａ^３のカルボキシル基またはホスホン酸基はアミンと反応し、アミドを形成する。一般的に、Ａ^２は、構造式：Ｒ_１７Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ_１６）ＮＨ−（式中、Ｒ_１７は、ＯＨ、ＯＡ^２、ＯＲ_５、アミノ酸またはポリペプチド残基である）で表わされる。

【0083】

アミノ酸は、約１，０００ＭＷ未満のオーダーの低分子量化合物であり、少なくとも１個のアミノまたはイミノ基と、少なくとも１個のカルボキシル基とを含有する。アミノ酸は、一般的に自然界で見出され、すなわち、バクテリアまたは他の細菌、植物、動物、またはヒトのような生体物質中で検出することができる。代表的な適切なアミノ酸は、アルファアミノ酸類、すなわち、１個のアミノまたはイミノ窒素原子が、１個のカルボキシル基の炭素原子から、単一の置換または非置換アルファ炭素原子によって分離されていることを特徴とする。特に興味のあるものは、モノまたはジアルキル、あるいはアリールアミノ酸類、シクロアルキルアミノ酸類のような疎水性残基などである。これらの残基は、親の薬物の分配係数を増加することによって、細胞透過性に影響を与える。通常該残基は、スルヒドリルまたはグアニジノ置換基を含有しない。

【0084】

天然のアミノ酸残基は、植物、動物、細菌、特にそれらのタンパク質中に自然に見出される。最も代表的なポリペプチドは、実質的に、そのような天然のアミノ酸残基で構成されている。これらのアミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンである。

【0085】

Ａ^２が単一アミノ酸残基またはポリペプチドの場合、これらは、普通Ａ^３で置換されている。これらの複合体は、アミノ酸のカルボキシル基（またはたとえばポリペプチドのＣ−末端アミノ酸）とアミノ窒素との間にアミド結合を形成することによって生成する。同様に、複合体は、Ａ^３と、アミノ酸またはポリペプチドのアミノ基との間に形成される。複数の可能な部位にアミノ酸を導入することは本発明の範囲内であるが、一般的に、親の分子内の任意の部位の１個だけが、本明細書に記載するように、アミノ酸でアミド化される。普通、Ａ^３のカルボキシル基が、アミノ酸でアミド化される。一般的に、アミノ酸のα−アミノまたはα−カルボキシル基、あるいはポリペプチドの末端アミノまたはカルボキシル基が親の官能基に結合し、すなわち、アミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアミノ基（さらに以下で記載するように、これらの基は、複合体の合成の間、保護するために必要であるかもしれないが）は、一般的に使用されずに、親の化合物とのアミド結合が形成される。

【0086】

アミノ酸またはポリペプチドのカルボキシル含有側鎖に関し、カルボキシル基は、場合によっては、たとえば、Ａ^２によってブロックされ、Ａ^２でエステル化され、Ａ^２でアミド化されることが理解されるであろう。同様に、アミノ側鎖Ｒ_１６は、場合によっては、Ａ^２でブロックされ、またはＲ_５で置換される。

【0087】

そのようなエステルまたはアミドは、エステル類またはアミド類が親の分子に結合するように、側鎖アミノまたはカルボキシル基と結合し、場合によっては、酸性（ｐＨ＜３）または塩基性（ｐＨ＞１０）条件下、インビボまたはインビトロで加水分解性である。

【0088】

あるいは、これらは、実質的に、ヒトの胃腸管において安定であるが、血液または細胞環境において、酵素的に加水分解する。また、エステル類またはアミノ酸またはポリペプチドアミデートは、遊離のアミノ基またはカルボキシル基を含有する親の分子の製造のための中間体としても有用である。親の化合物の遊離の酸または塩基は、たとえば、本発明のエステル類またはアミノ酸またはポリペプチド複合体から、従来からの加水分解操作によって簡単に形成する。

【0089】

アミノ酸残基が１個以上のキラル中心を含有する場合、Ｄ、Ｌ、メソ、トレオまたはエリスロ（それぞれ見合った）ラセミ体、スケールメート（ｓｃａｌｅｍａｔｅ）またはこれらの混合物の任意のものを使用してもよい。一般的に、中間体が非酵素的に加水分解される場合（アミド類が、遊離の酸または遊離のアミン類のための化学的中間体として使用される場合のように）、Ｄ異性体が有用である。一方、Ｌ異性体は、アミノ酸またはジペプチジル送達系によってより効率的に送達されるので、より可変性がある。

【0090】

残基がＡ^２で表わされる適切なアミノ酸の例として、以下のものが挙げられる。
グリシン；
アミノポリカルボン酸、たとえば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β，γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸および２−アミノセバシン酸；
アミノ酸アミド、たとえば、グルタミンおよびアスパラギン；
ポリアミノ−またはポリ塩基性−モノカルボン酸、たとえば、アルギニン、リシン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリシン、アロヒドロキシリシンおよびジアミノブリル酸；
他の塩基性アミノ酸残基、たとえば、ヒスチジン；
ジアミノジカルボン酸、たとえば、α，α’−ジアミノスクシン酸、α，α’−ジアミノグルタル酸、α，α’−ジアミノアジピン酸、α，α’−ジアミノピメリン酸、α，α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α，α’−ジアミノスベリン酸、α，α’−ジアミノアゼライン酸およびα，α’−ジアミノセバシン酸；
イミノ酸、たとえば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸およびアゼチジン−２−カルボン酸；
モノまたはジアルキル（一般的に、Ｃ_１−Ｃ_８分岐状またはノルマル）アミノ酸、たとえば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシバレリアン酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシバレリアン酸、α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソアミル酢酸、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸；
β−フェニルセリニル；
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸、たとえば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリンおよびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸；
α−アミノ、α−，γ−，δ−またはε−ヒドロキシ酸、たとえば、ホモセリン、γ−ヒドロキシノルバリン、δ−ヒドロキシノルバリンおよびエプシロン−ヒドロキシノルロイシン残基；カナビン（ｃａｎａｖｉｎｅ）およびカナリン；γ−ヒドロキシオルニチン；２−ヘキソサミン酸（ｈｅｘｏｓａｍｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、たとえば、Ｄ−グルコサミン酸、またはＤ−ガラクトサミン酸；
α−アミノ−β−チオール類、たとえば、ペニシルアミン、β−チオールノルバリン、またはβ−チオールブチリン；
システインを含む他のイオウ含有アミノ酸残基；ホモシステイン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオールヒスチジン、シスタチオニンおよびシステインまたはホモステインのチオールエーテル類；
フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換α−アミノ酸、たとえば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸；アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウまたはハロ置換フェニルを含むフェニルアラニン類縁体および誘導体（たとえば、チロシン、メチルチロシン、ならびにｏ−クロロ−、ｐ−クロロ−、３，４−ジクロロ、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチル−、２，４，６−トリメチル、２−エトキシ−５−ニトロ−、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−およびｐ−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−、チエニル−、ピリジル−、ピリミジニル−、プリニル−またはナフチル−アラニン；およびトリプトファン類縁体および誘導体、たとえば、キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファンおよび４−カルボキシトリプトファン；
α−アミノ置換アミノ酸、たとえば、サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリンおよびＮ−ベンジルバリン；および
α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸、たとえば、セリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニン。

【0091】

ポリペプチド類は、１個のアミノ酸モノマーのカルボキシル基が、アミド結合によって、次のアミノ酸モノマーのアミノまたはイミノ基に結合しているアミノ酸のポリマーである。ポリペプチドは、ジペプチド、低分子量ポリペプチド類（約１５００〜５０００ＭＷ）およびタンパク質を含む。タンパク質は、場合によっては、３個、５個、１０個、５０個、７５個、１００個またはそれ以上の残基を含有し、ヒト、動物、植物または微生物タンパク質に関して、実質的に配列が相同であるのが適切である。これらには、酵素（たとえば、水素ペルオキシダーゼ）およびＫＬＨのような免疫原、または抗体、あるいはそれに対する免疫反応が生じることが望まれる任意のタイプのタンパク質が挙げられる。ポリペプチドの性質および種類は、非常に広範囲で変化し得る。

【0092】

ポリペプチドアミデートは、ポリペプチド（投与される動物において免疫原性でなければ）または本発明の化合物の残余部分上のエピトープのいずれかに対する抗体を生じることにおいて、免疫原として有用である。

【0093】

親の非ペプチジル化合物に結合しうる抗体は、たとえば、診断または親化合物の製造において、混合物から親化合物を分離するために用いられる。親化合物とポリペプチドとの複合体は、一般に、非常に相同性のある動物において、そのポリペプチドよりも免疫原性があり、したがって、ポリペプチドがより免疫原性になり、これに対する抗体の産生を促進する。したがって、ポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を生じるために一般的に用いられる動物、たとえば、ウサギ、マウス、ウマ、またはラットにおいて免疫原性である必要はないかもしれないが、最終生成物である複合体は、そのような動物の少なくとも１種において、免疫原性であるべきである。ポリペプチドは、場合によっては、酸性ヘテロ原子に近接する第１残基と第２残基との間のペプチド結合にペプチド分解性酵素切断部位を含有する。そのような切断部位は、酵素認識構造、たとえば、ペプチド分解性酵素により認識される特定の残基配列に隣接する。

【0094】

本発明のポリペプチド複合体を切断するペプチド分解性酵素は周知であり、特にカルボキシペプチダーゼを含む。カルボキシペプチダーゼは、Ｃ末端残基を除去することによりポリペプチドを切断し、そして多くの場合、特定のＣ末端配列に特異的である。そのような酵素およびそれらの一般的な基質に必要とされる条件は周知である。たとえば、（残基の所定の対および遊離カルボキシル末端を有する）ジペプチドは、そのα−アミノ基を介して、本明細書中の化合物のリン原子または炭素原子に共有結合する。Ａ^３がホスホネートである実施態様では、このペプチドは、適切なペプチド分解性酵素によって切断され、近接するアミノ酸残基のカルボキシルが、ホスホノアミデート結合を自己触媒的に切断すると考えられる。

【0095】

適切なジペプチジル基（これらの１文字コードにより示す）は、以下である。

【0096】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

また、トリペプチド残基もＡ^２として有用である。Ａ^３がホスホネートである場合、配列：−Ｘ^４−ｐｒｏ−Ｘ^５−（ここで、Ｘ^４は任意のアミノ酸残基であり、Ｘ^５はアミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、または水素である）は、管腔内（ｌｕｍｉｎａｌ）カルボキシペプチターゼによって切断され、遊離カルボキシルを持つＸ^４を生じ、これは次にホスホノアミデート結合を自己触媒的に切断すると考えられる。Ｘ^５のカルボキシ基は、場合によっては、ベンジルでエステル化される。

【0097】

ジペプチド種またはトリペプチド種は、腸の粘膜または他の細胞型への送達に影響を与えうる公知の送達特性および／またはペプチダーゼへの感受性に基づいて選択することができる。α−アミノ基を欠くジペプチドまたはトリペプチドは、腸の粘膜細胞の刷子縁膜に見出されるペプチド送達体のための送達基質である（Ｂａｉ、Ｊ．Ｐ．Ｆ．、「Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．」 ９：９６９−９７８（１９９２））。したがって、送達適確なペプチドは、アミデート化合物のバイオアベイラビリティを増強するために用いることができる。Ｄ立体配置において１個以上のアミノ酸を有するジ−またはトリペプチドも、ペプチド送達に適合し、本発明のアミデート化合物において利用することができる。Ｄ立体配置のアミノ酸は、しばしば、アミノペプチダーゼＮ（ＥＣ３．４．１１．２）のような刷子縁に多く存在するプロテアーゼによる加水分解に対するジ−またはトリペプチドの感受性を低下させるために用いることができる。また、代わりに、ジ−またはトリペプチドは、腸の管腔に見出されるプロテアーゼによる加水分解に対する相対的な耐性に基づいて選択される。たとえば、ａｓｐおよび／またはｇｌｕを欠くトリペプチドまたはポリペプチドは、アミノペプチダーゼＡ（ＥＣ３．４．１１．７）に対する基質としては十分でなく、疎水性アミノ酸（ｌｅｕ、ｔｙｒ、ｐｈｅ、ｖａｌ、ｔｒｐ）のＮ−末端にアミノ酸残基を欠くジ−またはトリペプチドは、エンドペプチダーゼ２４．１１（ＥＣ３．４．２４．１１）に対する基質としては十分でなく、遊離カルボキシル末端で２番目の位置のｐｒｏ残基を欠くペプチドは、カルボキシペプチダーゼＰ（ＥＣ３．４．１７）に対する基質としては十分ではない。同様の考察を、サイトゾル、腎臓、肺、血清または他のペプチダーゼによる加水分解に対して比較的耐性であるか、あるいは比較的影響を受けやすいかのいずれかであるペプチドの選択に適用することができる。このような切断されにくいポリペプチドアミデートは、免疫原性であるか、または免疫原を生成するためにタンパク質と結合するために有用である。
ＨＣＶ−阻害化合物
本発明の化合物は、ＨＣＶ−阻害活性を持つ化合物、および活性化合物を生成するのに有用な中間体化合物を含む。用語「ＨＣＶ−阻害化合物」として、ＨＣＶを阻害する化合物が挙げられる。

【0098】

一般的に、本発明の化合物は、約２００ａｍｕ〜約１０，０００ａｍｕの分子量を有し、本発明の特定の実施形態では、化合物の分子量は約５０００ａｍｕ未満であり、本発明の別の特定の実施形態では、化合物の分子量は約２５００ａｍｕ未満であり、本発明の別の特定の実施形態では、化合物の分子量は約１０００ａｍｕ未満であり、本発明の別の特定の実施形態では、化合物の分子量は約８００ａｍｕ未満であり、本発明の別の特定の実施形態では、化合物の分子量は約６００未満であり、本発明の別の特定の実施形態では、化合物の分子量は、約６００未満でありかつ約４００ａｍｕを超える。

【0099】

また、本発明の化合物は、一般的に、約５未満のｌｏｇＤ（極性）を有する。一実施形態では、本発明は、ｌｏｇＤが約４未満の化合物を提供し、別の一実施形態で、本発明は、ｌｏｇＤが約３未満の化合物を提供し、別の一実施形態で、本発明は、ｌｏｇＤが約−５を超える化合物を提供し、別の一実施形態で、本発明は、ｌｏｇＤが約−３を超える化合物を提供し、別の一実施形態で、本発明は、ｌｏｇＤが約０を超え、かつ約３未満の化合物を提供する。

【0100】

本発明の化合物の中の選択された置換基は、反復度（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ ｄｅｇｒｅｅ）で存在する。これに関して、「反復置換基」とは、置換基がそれ自身の他の事例を挙げることを意味する。そのような置換基の反復性質のため、理論的には、任意のある実施形態では数多くが存在するかもしれない。たとえば、Ｒ^ｘは、Ｒ^ｙ置換基を含有する。Ｒ^ｙはＲ^２である可能性があり、これは次にＲ^３である可能性がある。Ｒ^３がＲ^３ｃとして選択される場合、Ｒ^ｘの第二の事例を選択することができる。医薬品化学の当業者は、そのような置換基の総数は、意図する化合物の所望の特性によって、適度に制限されることを理解する。そのような特性として、分子量、溶解性またはｌｏｇＰのような物性、意図する標的に対する活性のような適用特性、および合成の容易性のような実用的特性が挙げられるが、これらは例示であって限定ではない。

【0101】

ある実施形態では、Ａ^３、Ａ^２およびＲ^１は全て反復的置換基であるが、これは一例であって限定ではない。一般的に、これらは、所定の実施形態で、それぞれ独立して、２０回、１９回、１８回、１７回、１６回、１５回、１４回、１３回、１２回、１１回、１０回、９回、８回、７回、６回、５回、４回、３回、２回、１回または０回起こってもよい。より一般的には、これらは、所定の実施形態で、それぞれ独立して、１２回以下で起こるかもしれない。本明細書に記載された化合物が、複数の同じ指定された基、たとえば「Ｒ^１」または「Ａ^３」で置換されている場合、該基は同じまたは異なってもよく、すなわち、各基は独立して選択されることは理解されるであろう。波線は、共有結合の部位が隣接する基、部分または原子に結合することを示す。

【0102】

本発明の一実施形態では、化合物は、単離され、精製された形態にある。一般的に、用語「単離され、精製された」は、化合物が、生体物質（たとえば、血液、組織、細胞、その他）を実質的に持たないことを意味する。本発明の特定の一実施形態では、該用語は、本発明の化合物または複合体には、少なくとも約５０重量％の生体物質がない、他の特定の実施形態では、該用語は、本発明の化合物または複合体には、少なくとも約７５重量％の生体物質がない、他の特定の実施形態では、該用語は、本発明の化合物または複合体には、少なくとも約９０重量％の生体物質がない；他の特定の実施形態では、該用語は、本発明の化合物または複合体には、少なくとも約９８重量％の生体物質がない；他の実施形態では、該用語は、本発明の化合物または複合体には、少なくとも約９９重量％の生体物質がないことを意味する。他の特定の実施形態では、本発明は、化学的に生成されている（たとえば、エクスビボで）本発明の化合物または複合体を提供する。
細胞蓄積
一実施形態では、本発明は、ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）中に蓄積しうる化合物を提供する。ＰＢＭＣとは、円形のリンパ球および単核細胞を有する血液細胞を言う。生理学的には、ＰＢＭＣは、感染に対するメカニズムの重要な成分である。ＰＢＭＣは、正常で健康なドナーのヘパリン添加全血またはバフィーコートから、標準の濃度勾配遠心し、その界面から採取することにより単離し、洗浄し（たとえば、ホスフェート緩衝生理食塩水）、寒剤中に保存してもよい。ＰＢＭＣは、マルチウェルプレートで培養してもよい。培養の種々の時間に、検査のために上澄み液を取り出し、あるいは細胞を採集して分析してもよい（Ｓｍｉｔｈ Ｒ．ら（２００３）Ｂｌｏｏｄ１０２（７）：２５３２−２５４０）。この実施形態の化合物は、さらに、ホスホナートまたはホスホナートプロドラッグを含んでもよい。より一般的には、該ホスホナートまたはホスホナートプロドラッグは、本明細書に記載する構造式Ａ^３で表わすことができる。
立体異性体
本発明の化合物は、キラル中心、たとえば、キラル炭素またはリン原子を有してもよい。したがって、本発明の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を始めとする、全ての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本発明の化合物は、全ての不斉キラル原子で、富化または分割された光学異性体を含む。言い換えれば、記述から明らかなキラル中心は、キラル異性体として、またはラセミ混合物として提供される。鏡像異性体パートナーまたはジアステレオマーパートナーが実質的に存在しない、ラセミ混合物もジアステレオマー混合物も、さらに単離されまたは合成された個々の光学異性体も、全て本発明の範囲内である。ラセミ混合物は、周知の技術、たとえば、光学的に活性な添加物、たとえば、酸または塩基で形成されたジアステレオマー塩の分離、次いで光学的に活性な物質へ再び変換することによって、実質的に光学的に純粋な個々の異性体に分離する。ほとんどの場合、目的光学異性体は、所望の出発物質の適切な立体異性体から始めて、立体選択的反応によって合成する。

【0103】

また、本発明の化合物は、ある場合は、互変異性体として存在することもできる。非局在化共鳴構造は１つしか示さないが、そのような形態の全てが本発明の範囲内に入ると想定する。たとえば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール構造体として存在することができ、これらの可能性のある互変異性形態は全て、本発明の範囲内である。
塩および水和物
本発明の化合物の生理学的に許容しうる塩の例として、適正な塩基、たとえば、アルカリ金属（たとえば、ナトリウム）、アルカリ土類（たとえば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ_４^＋（式中、ＸはＣ_１−Ｃ_４アルキル）から誘導される塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に許容しうるとして、有機カルボン酸、たとえば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびスクシン酸；有機スルホン酸、たとえば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸；および無機酸、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸の塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容しうるとして、適切なカチオン、たとえば、Ｎａ^＋およびＮＸ_４^＋（式中、Ｘは、独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキル基から選択される）と組合わせた該化合物のアニオンが挙げられる。

【0104】

治療的用途に関して、本発明の化合物の活性成分の塩は、一般的に、生理学的に許容しうる、すなわち、これらは生理学的に許容しうる酸または塩基から誘導された塩である。しかし、生理学的に許容しうるものではない酸または塩基の塩も、たとえば、生理学的に許容しうる化合物の製造または精製において、用途が見出されるかもしれない。生理学的に許容しうる酸または塩基から誘導されたものか否かにかかわらず、全ての塩が、本発明の範囲内である。

【0105】

一般的に、金属塩は、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることによって製造する。この方法で製造する金属塩の例は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋およびＫ^＋を含有する塩である。ほとんど溶解性のない金属塩は、適切な金属化合物を添加することにより、より溶解性が高い塩の溶液から析出されることができる。

【0106】

さらに、塩は、ある有機または無機酸、たとえば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４または有機スルホン酸を、塩基性中心、一般的には、アミン類、または酸性基に添加することにより、形成してもよい。最後に、本明細書の組成物は、非イオン化、および双イオン性形態の本発明の化合物を、化学量論的な量の水と組合せ、水和物として含むことは理解されるべきである。

【0107】

また、１個以上のアミノ酸を持つ親の化合物の塩も本発明の範囲内に包含される。天然または非天然の任意のアミノ酸、とりわけ、タンパク質成分として見出される天然アミノ酸が適切であるが、アミノ酸は、一般的に、塩基性または酸性基を持つ、たとえば、リシン、アルギニンまたはグルタミン酸、あるいはグリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシンのような中性基を持つ側鎖を有するものである。
ＨＣＶの阻害方法
本発明の他の態様は、ＨＣＶの活性化を阻害する方法であって、ＨＣＶを含有することが疑われるサンプルを、本発明の化合物または組成物で処理するステップを含む方法に関する。

【0108】

本発明の化合物は、ＨＣＶの阻害剤、そのような阻害剤用の中間体として作用し、または以下に記載する他の利用性があるかもしれない。該阻害剤は、一般的に、肝臓の表面または空隙の位置に結合する。肝臓に結合する化合物は、様々な程度の可逆性で結合する。実質的に不可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法における用途に、理想的な候補化合物でありえる。一度標識化されれば、実質的に不可逆的に結合した化合物は、ＨＣＶの検出用のプローブとして有用である。したがって、本発明は、ＨＣＶを含有することが疑われるサンプル中のＮＳ３を検出する方法であって、ＨＣＶを含有することが疑われるサンプルを、標識に結合された本発明の化合物を含む組成物で処理するステップと、標識の活性化に対する該サンプルの効果を観察するステップとを含む方法に関する。適切な標識は、診断分野で周知であり、安定な遊離のラジカル、蛍光体、放射性同位体、酵素、化学発光基、および色素原が挙げられる。本明細書の化合物は、ヒドロキシルまたはアミノのような官能基を使用する従来からのやり方で標識化される。一実施形態では、本発明は、１個以上の検出可能な標識を含む、または結合または架橋する式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0109】

本発明の内容の範囲内で、ＨＣＶを含有することが疑われるサンプルとして、天然または人工物質、たとえば、有機体；組織または細胞培養物；生物学的サンプル、たとえば、生体物質サンプル（血液、血清、尿、髄液、涙、たん、唾液、組織サンプル、など）；研究室用サンプル；食物、水または空気サンプル；バイオ生成物サンプル、たとえば、細胞、特に所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞の抽出物；その他が挙げられる。一般的に、サンプルは、ＨＣＶを含有していることが疑われる。サンプルは、水および有機溶剤／水混合物を始めとする任意の媒体中に含まれうる。サンプルとして、ヒトのような有機体、および細胞培養物のような人工の物質が挙げられる。

【0110】

本発明の処理ステップは、本発明の化合物をサンプルに添加することを含み、または組成物の前駆体を該サンプルに添加することを含む。添加ステップは、先に記載した投与の任意の方法を含む。

【0111】

望ましい場合、ＨＣＶ活性を検出する直接および間接方法を始めとする任意の方法によって、化合物適用後のＨＣＶの活性化を観察することができる。ＨＣＶ活性測定の量的、質的および判定量的方法は、全て使用が意図される。先に記載したスクリーニング方法の代表的なもの１つが適用されるが、有機体の生理学的特性の観察のようなほかの方法も適用可能である。

【0112】

多くの生物体がＨＣＶを含有する。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるＨＣＶ活性化に伴う状態の処置または予防に有用である。

【0113】

しかし、ＨＣＶを阻害しうる化合物のスクリーニングにおいて、酵素アッセイの結果は、細胞培養物アッセイに関して必ずしも正しいとは限らないことは、心に留めておくべきである。したがって、細胞アッセイは、一般的に、第一のスクリーニング方法であるべきである。
ＨＣＶ阻害剤のスクリ−ン
本発明の化合物は、酵素活性を評価する任意の従来の技術によって、ＨＣＶに対する阻害活性を検査される。本発明の内容の範囲内で、一般的に、先ず、インビトロで化合物のＨＣＶの阻害を検査し、次いで阻害活性を示す化合物に関して、インビボで活性を検査する。インビトロで、約５×１０^−６Ｍ未満、一般的には約１×１０^−７Ｍ未満、好ましくは約５×１０^−８Ｍ未満のＫｉ（阻害定数）を有する化合物が、インビボ用途に好ましい。インビトロで有用なスクリーンは、詳細に記載している。
医薬製剤
本発明の化合物は、従来の担体および賦形剤とともに製剤化され、担体および賦形剤は、通常の手法に従って選択される。錠剤は、賦形剤、滑走剤、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は滅菌形態で製造され、経口投与以外による送達が意図される場合、一般的に等張性である。全ての製剤は、場合によっては、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）に記載のような賦形剤を含有する。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、ＥＤＴＡのようなキレート剤、デキストリンのような炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常は約７〜１０である。

【0114】

投与すべき活性成分は、単独でも可能であるが、医薬製剤として存在させることが好ましい。本発明の獣医学用およびヒト用の両方の製剤は、少なくとも１種の先に規定した活性成分とともに、１種以上の許容しうる担体および、場合によっては、他の治療成分を含む。担体（複数を含む）は、製剤の他の成分に対して相溶性があり、その服用者に対して生理学的に無害であるという意味で「許容しうる」ものでなければならない。

【0115】

製剤は、先に記載した投与経路に適切なものが含まれる。製剤は、従来より、単位用量形態で存在し、薬学の分野で周知のいかなる方法で製造してもよい。方法および製剤は、一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。このような方法は、活性成分を１つ以上の副成分と構成するキャリアとを会合させる工程を含む。一般的に、製剤は、活性成分と、液体キャリアまたは細かく分割された固体キャリア、あるいはその両方とを均等におよび密接に会合させ、必要であればその生成物を成形することにより製造される。

【0116】

経口投与に適切な本発明の製剤は、所定の量の活性成分を含む、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤のような分離された単位として；粉剤または顆粒剤として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型液体乳化液または油中水型液体乳化液として調製される。また、活性成分は、ボーラス剤、舐剤、またはパスタ剤として存在してもよい。

【0117】

錠剤は、場合によっては、１種またはそれ以上の副成分とともに、圧縮または成形により作製される。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような自由に流動する形態の活性成分を、適切な機械で圧縮することにより製造してもよく、場合によっては、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合される。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化された活性成分の混合物を、適切な機械で成形することにより作製してもよい。錠剤は、場合によっては、被覆され、または刻み目がつけられてもよく、場合によっては、錠剤から活性成分を遅延してまたは制御して放出するように製剤化される。

【0118】

眼または他の外側組織、たとえば、口および皮膚の投与に関して、製剤は、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量（０．１％ｗ／ｗの増加量で０．１％と２０％との間の範囲（例えば、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど）で１種以上の活性成分を含む）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、および最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で活性成分（複数を含む）を含有する局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏としての製剤の場合、活性成分は、パラフィン軟膏基剤、または水混和性軟膏基剤のいずれかとともに使用されてもよい。あるいは、活性成分を、水中油クリーム基剤でクリームとして製剤化してもよい。

【0119】

所望であれば、クリーム基剤の水相は、たとえば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、２個以上の水酸基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む））、およびこれらの混合物を含んでもよい。局所用製剤は、望ましくは、皮膚または他の罹患領域を介する活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含んでもよい。このような皮膚の浸透増強剤の例として、ジメチルスルホキシドおよび関連類縁体が挙げられる。

【0120】

本発明の乳化液の油相は、公知の方法で公知の成分から構成されてもよい。この相は乳化剤（あるいは、エマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）として知られる）のみを含んでもよいが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油、あるいは脂肪および油の両方との混合物を含むのが望ましい。親水性乳化剤が安定剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれるのが好ましい。また、油と脂肪の両方を含むことが好ましい。同時に、安定剤（複数を含む）を含むまたは含まない乳化剤（複数を含む）は、いわゆる乳化ワックスを作り、このワックスは油および脂肪とともにいわゆる乳化軟膏基剤を作り、これがクリーム製剤の油性分散相を形成する。

【0121】

本発明の処方物における使用に適切なエマルジェントおよび乳化液安定剤として、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

【0122】

製剤に適切な油または脂肪の選択は、所望の香粧品特性を達成するかどうかに基づく。クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を避けるための適切な稠度を有する非油脂性、非着色性、および洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖、一塩基性または二塩基性アルキルエステル（たとえば、ジイソアジペート、イソセチルステアレート、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテート、またはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして公知の分枝鎖エステルのブレンド）を使用することができ、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独または組合せて使用してもよい。あるいは、高融点脂質（たとえば、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィン）または他の鉱油が使用される。

【0123】

本発明による医薬製剤は、１種以上の本発明の化合物とともに、医薬的に許容しうる担体または賦形剤、および場合によっては、他の治療剤を含む。活性成分を含有する医薬製剤は、意図する投与方法に適切な任意の形態で存在しうる。経口用途で使用する場合、たとえば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉剤または顆粒、乳化液、硬質または軟質カプセル、シロップ剤またはエリキシル剤として製造してもよい。経口用途が意図される組成物は、医薬組成物の製造に関して当該分野で公知の任意の方法に従って製造してもよく、そのような組成物は、口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤を始めとする１種以上の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に適切な、毒性のない医薬的に許容しうる賦形剤と組合わせて、活性成分を含有する錠剤が条件を満たしている。これらの賦形剤として、たとえば、不活性希釈剤、たとえば、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはナトリウム；造粒剤および崩解剤、たとえば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、たとえば、セルロース、微結晶性セルロース、スターチ、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクが挙げられる。錠剤は、被覆しなくてもよいか、あるいは胃腸管内での崩解および吸収を遅らせ、それによって長い時間の持続作用を提供するために、公知の方法により被覆してもよい。たとえば、徐放化物質、たとえば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを単独でまたは混合して使用してもよい。

【0124】

また、経口用途用の製剤は、活性成分が不活性な固形希釈剤、たとえば、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセルとして、水、またはピーナツ油、液状パラフィンまたはオリーブ油のような油状物と混合した軟質ゼラチンカプセルとして、製造してもよい。

【0125】

本発明の水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と組合わせて含有する。そのような賦形剤として、懸濁化剤、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアカシアガム、および分散または湿潤剤、たとえば、天然ホスファチド（たとえば、レシチン）、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（たとえば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（たとえば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。また、水性懸濁液は、１種以上の防腐剤、たとえば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の芳香剤および１種以上の甘味剤、たとえば、サッカロースまたはサッカリンを含有してもよい。

【0126】

油状懸濁液は、活性成分を、植物油、たとえば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油、あるいは鉱物油、たとえば、液状パラフィンに懸濁することにより製剤化する。経口懸濁液は、増粘剤、たとえば、蜜蝋、硬質パラフィン、またはセチルアルコールを含有してもよい。甘味剤、たとえば先に記載したもの、および芳香剤を加えて、口当たりのよい経口製剤としてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によって保存してもよい。

【0127】

水の添加により水性懸濁液の製造に適した本発明の分散性粉剤および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤および１種以上の防腐剤と組合わせて、活性成分を提供する。適切な分散または湿潤剤および懸濁剤は、先に開示したところに例示されている。追加の賦形剤、たとえば、甘味剤、芳香および着色剤を存在させてもよい。

【0128】

また、本発明の医薬組成物は、水中油系乳化液の形態であってもよい。油状相は、植物油たとえばオリーブ油またはラッカセイ油、鉱物油たとえば液状パラフィン、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤として、天然のガム、たとえば、アカシアガム、トラガントガム、天然のホスファチド、たとえば、大豆レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、たとえば、ソルビタンモノオレエート、およびこれらの部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。また、乳化液は、甘味剤および芳香剤を含有してもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、たとえば、グリセロール、ソルビトールまたはサッカロースで製剤化してもよい。そのような製剤は、緩和剤、防腐剤、芳香または着色剤を含有してもよい。

【0129】

本発明の医薬組成物は、滅菌注射製剤、たとえば、滅菌注射水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、先に記載した適切な分散または湿潤剤、および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化される。また、滅菌注射製剤は、毒性のない、非経口的許容しうる希釈剤または溶剤、たとえば、１，３−ブタン−ジオール中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよく、または凍結乾燥粉末として製造してもよい。使用してもよい許容しうるビヒクルおよび溶剤は、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油は、溶剤または懸濁媒体として従来より使用されている。この目的のために、任意の刺激のない不揮発性油を使用してよく、合成モノまたはジグリセリドが挙げられる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の製造において同様に使用してもよい。

【0130】

単一用量形態を製造するために担体物質と組み合わされる活性成分の量は、処置すべきホストおよび特定の投与形式により種々変化する。たとえば、ヒトへの経口投与が意図される徐放製剤は、約１〜１０００ｍｇの活性物質化合物を、適正で都合のよい量の担体物質とともに含有してもよく、担体物質の量は、合計組成物（重量：重量）の約５〜約９５％の間で変化する。医薬組成物は、投与に際し、簡単に測定しうる量で提供するために、製造することができる。たとえば、静脈注射を意図する水性溶液は、約３０ｍＬ／時間の速さで、適切な容量の注入を行うことができるように、溶液１ミリリットル当たり、約３〜５００μｇの活性成分を含有してもよい。

【0131】

眼に投与するのに適切な製剤として、活性成分が適切な担体、とりわけ活性成分用の水性溶剤中に溶解または懸濁している点眼剤が挙げられる。活性成分は、そのような製剤中に、０．５〜２０％の濃度、有利には０．５〜１０％の濃度、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在するのが好ましい。

【0132】

口の中の局所投与に適した製剤として、矯味基剤、通常、サッカロース、およびアカシアまたはトラガント中に活性成分を含むロゼンジ剤；不活性ベース、たとえば、ゼラチンおよびグリセリン、またはサッカロースおよびアカシア中に活性成分を含む香錠剤；および適切な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。

【0133】

経直腸投与用製剤は、たとえば、カカオバターまたはサリシレートを含む適切なベースを有する座剤として存在してもよい。

【0134】

肺内または経鼻投与に適切な製剤は、たとえば、０．１〜５００ミクロン（たとえば、０．５、１のような単位で徐々に増加するミクロン、たとえば３０ミクロン、３５ミクロン等、のように０．１および５００ミクロンの範囲の粒径を含む）の範囲の粒径を有し、これを、肺胞内嚢に到達するように、鼻腔を通って素早い吸入によって、または口を通る吸入により投与する。適切な製剤として、活性成分の水溶液または油性溶液が挙げられる。エアロゾル投与または乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従って製造してよく、他の治療剤、たとえば、ＨＣＶ活性に伴う状態の処置または予防に今まで使用されている化合物とともに送達してもよい。

【0135】

経膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、適正であることが当該分野で知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として存在してもよい。

【0136】

非経口投与に適した製剤として、酸化防止剤、緩衝液、制菌剤および製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質を含有してもよい水性および非水性滅菌注射用溶液；および懸濁剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。

【0137】

製剤は、たとえば、封入アンプルおよびバイアルのような単一用量または複数用量容器内に存在し、使用直前に滅菌液体担体、たとえば、注射用水を添加することだけが要求される凍結乾燥状態で保存されてもよい。即時注射溶液および懸濁液は、先に記載した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造される。好ましい単一用量製剤は、活性成分の本明細書の先に列挙した１日量または単一の一日サブ用量、またはそれらの適正な部分を含有する製剤である。

【0138】

特に先に記載した成分に加えて、本発明の製剤は、当該分野で通常の他の薬剤を含んでもよく、問題となっている製剤の種類に関連して、たとえば、経口投与に適したものとして、芳香剤を含んでもよいことは理解すべきである。

【0139】

さらに、本発明は、先に規定した少なくとも１種の活性成分を、そのための獣医学的担体とともに含む獣医学的組成物を提供する。

【0140】

獣医学的担体は、該組成物を投与する目的に有用な物質であって、固体状、液体状または気体状の物質でもよく、それらは、また、不活性または獣医学分野で許容でき、活性成分と相溶性のあるものである。これらの獣医学的組成物は、経口的に、非経口的に、あるいは他の所望の任意の経路によって投与しうる。

【0141】

また、本発明の化合物は、投与回数を減らす、または活性成分の薬物動態または毒性プロファイルを改良するために、活性成分の調整された放出を提供するように製剤化することもできる。したがって、本発明は、持続性放出または調整された放出用に製剤化された１種以上の本発明の化合物を含む組成物も提供する。

【0142】

活性成分の有効量は、少なくとも、処置される状態、毒性、化合物が予防的に使用されるか否か（より低い用量）、送達の方法および医薬製剤の性状に依存し、通常の用量漸増試験を使用して、専門医によって決定される。約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日であることが予測されうる。一般的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。より一般的には、約．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。より一般的には、約．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。たとえば、約７０ｋｇの体重の成人のヒトに関する候補となる１日量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇと５００ｍｇとの間の範囲であり、これを単一用量または複数回用量として取ることができる。
投与の経路
１種以上の本発明の化合物（以下、活性成分と言う）は、処置すべき状態に適正な任意の経路によって投与される。適切な経路として、経口、経直腸、経鼻、局所、（頬粘膜および舌下を含む）、経膣および腸管外（経皮、筋肉内、静脈内、真皮内、くも膜下、および硬膜を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、受容者の状態によって変化しうることは理解されるであろう。本発明の化合物の利点は、経口的に生物利用性があり、経口的に投薬することができることである。
併用療法
また、本発明の活性成分は、他の活性成分と組合わせて使用することもできる。そのような併用は、処置すべき状態、成分の交差反応性および併用の薬物特性に基づいて選択される。

【0143】

また、患者に同時投与または連続投与するために、本発明の任意の化合物と１種以上の他の活性成分とを集合型投与形態で組合わせることも可能である。併用療法は、同時または順次レジメンとして投与してもよい。順次投与する場合、併用は、２回以上適用して投与してもよい。

【0144】

併用療法は、「相乗作用」および「相乗効果」を提供し、すなわち、活性成分を一緒に使用すれば、達成される効果は、該化合物を別々に使用した場合に得られる効果の合計を超える。相乗効果は、活性成分を、（１）共製剤化され、かつ併用製剤が同時に投与または送達する場合；（２）別々の製剤として交互にまたは平行して送達する場合；あるいは（３）ある他のレジメンによる場合に達成される。交互治療で送達する場合、「相乗効果」は、化合物を、順次、たとえば、別々の錠剤、ピルまたはカプセルで、または別々のシリンジで異なる注射によって投与または送達される場合に、達成されるかもしれない。一般的に、交互治療の間、各活性成分の有効用量は順次、すなわち連続して投与され、一方、併用療法では、２種以上の活性成分の有効用量を一緒に投与する。
本発明の化合物の代謝産物
本明細書で記載した化合物のインビボでの代謝産物も、本発明の範囲内に包含される。そのような生成物は、投与された化合物の、たとえば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などにより得られるが、第一には酵素的方法による。したがって、本発明は、本発明の化合物を、哺乳類と、その代謝産物を得るのに十分な時間接触させることを含む方法により産生される化合物も含む。そのような生成物は、一般的に、放射性標識化された（たとえば、Ｃ^１４またはＨ^３）本発明の化合物を製造し、それを、検出可能な量（たとえば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）で、ラット、マウス、ギニアピッグ、サルまたはヒトのような動物に非経口的に投与し、代謝が起こるのに十分な時間（一般的に、約３０秒から３０時間）放置し、尿、血液またはその他の生物学的サンプルから、その変換生成物を単離することにより、同定する。これらの生成物は、標識化されているので、容易に単離される（他は、代謝産物中で生き残るエピトープを結合しうる抗体を使用することにより単離する）。代謝産物の構造は、従来のやり方、たとえば、ＭＳまたはＮＭＲ分析法で決定することができる。一般的に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じやり方で行われる。変換生成物が、特にインビボで発見されない限り、たとえば、それら自身は、ＨＣＶ−阻害活性を持っていなくても、本発明化合物の治療用量のための診断アッセイにおいて有用である。

【0145】

代用胃腸管分泌における化合物の安定性を測定する方法は、公知である。化合物は、代用の腸液内または胃液内において、３７℃で１時間培養したときに約５０モル％未満の保護された基が脱保護される場合、胃腸管内で安定であると本明細書中で規定される。化合物が胃腸管に対して安定であることだけで、それらの化合物がインビボで加水分解できないことを意味するものではない。本発明のホスホナートプロドラッグは、通常、消化系において安定であるが、一般的に、消化管腔、肝臓、または他の代謝器官内、または細胞内で、実質的に加水分解されて、親の薬物となる。
本発明の化合物の製造のための代表的な方法
また、本発明は、本発明の組成物を製造する方法にも関する。組成物は、有機合成の適用しうる任意の技術によって製造される。そのような技術の多くは、当該分野で周知である。しかし、公知の方法の多くが、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、第１巻、Ｉａｎ Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；第２巻、Ｉａｎ Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；第３巻、Ｌｏｕｉｓ Ｓ．ＨｅｇｅｄｕｓおよびＬｅｒｏｙ Ｗａｄｅ，１９７７；第４巻、Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；第５巻、Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；および第６巻、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版」、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５）、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．第９巻」、Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、編集主任（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３出版）に詳述されている。本発明の化合物を製造するのに適する他の方法は、国際特許出願国際公開第２００６／０２０２７６号に記載されている。

【0146】

本発明の組成物の代表的な製造方法を数多く、以下に記載する。これらの方法は、そのような製造の性状を説明するためのものであり、適用しうる方法の範囲を限定するものではない。

【0147】

一般的に、反応条件、たとえば、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などは、実施される特定の反応に対して当該分野において通常のものである。引用される参考物質は、そこで引用された物質とともに、このような条件の詳細な記載を含む。普通、温度は−１００℃〜２００℃であり、溶媒は非プロトン性またはプロトン性であり、反応時間は１０秒〜１０日である。操作は、普通、あらゆる未反応試薬をクエンチした後に、水／有機層系の間で分配（抽出）することと、生成物を含む層を分離することとを含む
酸化反応および還元反応は、普通、室温に近い温度（約２０℃）で行われるが、金属水素化物の還元では、しばしば温度は０℃〜−１００℃まで低下され、溶媒は普通、還元では非プロトン性であり、酸化ではプロトン性または非プロトン性のいずれでもよい。反応時間は、所望の転換が達成されるように調整される。

【0148】

縮合反応は、一般的に、室温に近い温度で行われるが、非平衡の動力学的に制御された縮合については、低下した温度（０℃〜−１００℃）もまた一般的である。溶媒はプロトン性（平衡化反応では一般的である）または非プロトン性（動力学的に制御された反応において一般的である）のいずれでもよい。

【0149】

反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（たとえば、不活性ガス環境）の使用のような、標準的な合成技術は、当該分野において一般的であり、そして適用可能な場合、適用される。

【0150】

用語「処理された」「処理する」、「処理」などは、化学的合成操作に関連して使用される場合、接触する、混合する、反応する、反応させる、接触させる、および１種以上の化学物質が１種以上の他の化学物質に変換されるように処理されることを示すための当該分野で共通する他の用語を意味する。これは、「化合物１を化合物２で処理する」が、「化合物１を化合物２と反応させる」、「化合物１を化合物２と接触させる」、「化合物１が化合物２と反応する」、および化合物１が化合物２と「処理される」、「反応する」、「反応させる」などのことを合理的に示す、有機合成の技術分野で共通する他の表現と同義語であることを意味する。たとえば、処理するは、有機化合物が反応する合理的および通常の方法を示す。通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、一般的には０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、一般的には−７８℃〜１５０℃、より一般的には−７８℃〜１００℃、さらにより一般的には０℃〜１００℃）、反応容器（一般的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、大気（一般的には、酸素および水に不感応性反応用の空気、あるいは酸素または水に感応性用の窒素またはアルゴン）などが、他に記載がなければ使用される。所定のプロセスで「処理する」ための条件および装置は、有機合成の技術分野で公知の同様の反応の知見によって、選択される。特に、有機合成の分野の当業者は、この技術分野の知見に基づいて、記載されたプロセスの化学反応を成功裏に行うことを合理的に予測する条件および装置を選択する。

【0151】

それぞれの代表的なスキームおよび例示における（以下、「代表的なスキーム」といる）修飾により、特定の代表的な物質製造の種々の類縁体を生み出す。有機合成の適切な方法を記載する先に挙げた引用文献は、このような修飾に適用可能である。

【0152】

代表的なスキームのそれぞれにおいて、反応生成物を、お互いにおよび／または出発物質から分離することは有利であることがある。各工程または一連の工程の目的生成物は、当該技術分野で通常の技法により、所望の程度の均一性にまで分離および／または精製される（以下、分離されるという）。このような分離の代表的なものとして、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーは、たとえば、逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィーおよび装置；小規模分析；擬似移動床式（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィーを始めとするあらゆる方法、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術も包含しうる。

【0153】

他のクラスの分離方法は、目的生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するために、あるいはそれらを分離可能にするために選択された試薬での混合物の処理を包含する。そのような試薬として、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体などのような吸着剤または吸収剤が挙げられる。あるいは、該試薬は、塩基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、抗体、結合タンパク質のような結合試薬、クラウンエーテルのような選択的キレート剤、液／液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などが可能である。

【0154】

適切な分離方法の選択は、含まれる物質の性質に依存する。たとえば、蒸留および昇華においては沸点および分子量、クロマトグラフィーにおいては極性官能基の存在または非存在、多相抽出においては酸性および塩基性媒体中での物質の安定性などである。当業者は、所望の分離を達成するに最も有望な技法を適用するであろう。

【0155】

その立体異性体が実質的に存在しない、単一の立体異性体、たとえば、鏡像異性体は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用して、ラセミ混合物の分割によって、得てもよい（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．（１９６２）Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、たとえば、（１）キラル化合物を用いたイオン性、ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶またはその他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋なまたは豊富な立体異性体の直接分離のような任意の適切な方法によって分離し、単離することができる。

【0156】

方法（１）の下では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などのような鏡像異性体的に純粋なキラル塩基を、カルボン酸およびスルホン酸のような酸性官能基を有する不斉化合物と反応させることによって形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィーによって分離されるように誘導してもよい。アミノ化合物の光学異性体の分離に関しては、カンフルスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸のようなキラルカルボン酸またはスルホン酸の添加により、ジアステレオマー塩を形成することができる。

【0157】

あるいは、方法（２）により、分割すべき物質を、キラル化合物の１つの鏡像異性体と反応させ、ジアステレオマーペアを形成させる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，社，第３２２ページ）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を、メンチル誘導体のような鏡像異性体的に純粋なキラル誘導化試薬と反応させ、次いでジアステレオマーの分離および加水分解で、遊離の鏡像異性体的に富化したキサンチンを得ることによって形成することができる。光学純度を測定する方法は、ラセミ混合物の塩基、またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）の存在下、メンチルエステル、たとえば（−）メンチルクロロホルメートのようなキラルエステル類を作り、２種のアトロプ異性体ジアステレオマーの存在に関してＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の適切なジアステレオマーは、順相および逆相クロマトグラフィー、次いでアトロプ異性体ナフチル−イソキノリンの分離方法により、分離および単離することができる（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，国際公開第９６／１５１１１号）。方法（３）により、２つの鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離することができる（Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．ＣｈａｐｍａｎおよびＨａｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。富化または精製鏡像異性体は、光学回転および円二色法のような光学回転および不斉炭素を持つ他のキラル化合物を区別するために使用される方法によって、区別することができる。
本発明の特定の実施形態
国際特許出願国際公開第２００６／０２０２７６号は、ある特定の化合物に関する。本発明の特定の一実施形態では、本発明の化合物は、以下の化合物を除外する。

【0158】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

【0159】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は、以下の化合物を除外する。

【0160】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｘ）：

【0161】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを除外する。
（式中、
Ｒ_ａは、シクロペンチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｚ^１は、以下の構造式：

【0162】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され：
Ｒ_ａはメトキシであり；
Ｒ_ｂはＨであり；
Ｒ_ｃは、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されているフェニルであり；
Ａ^３は、本明細書で規定されるいずれかの原子価を有する。）
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｘ）：

【0163】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを除外する。
（式中、
Ｒ_ｐは、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキルであり；
Ｚ^１は、以下の構造式：

【0164】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され；
Ｒ_ａはメトキシであり；
Ｒ_ｂはＨであり；
Ｒ_ｃは、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されているフェニルであり；
Ａ^３は、本明細書で規定されるいずれかの原子価を有する。）
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｘ）：

【0165】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを除外する。
（式中、
Ｒ_ｐは、シクロペンチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｚ^１は、以下の構造式：

【0166】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
Ｒ_ａは、（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒ_ｂは、Ｈであり；
Ｒ_ｃは、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されているフェニルであり；
Ａ^３は、本明細書で規定されるいずれかの原子価を有する。）
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｘ）：

【0167】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを除外する。
（式中、
Ｒ_ｐは、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキルであり；
Ｚ^１は、以下の構造式：

【0168】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され；
Ｒ_ａは、（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒ_ｂはＨであり；
Ｒ_ｃは、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されているフェニルであり；
Ａ^３は、本明細書で規定されるいずれかの原子価を有する。）
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＸＩ）：

【0169】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを除外する。
（式中、
Ｒ_ｐは、シクロペンチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｚ^１は、以下の構造式：

【0170】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され；
Ｒ_ａはメトキシであり；
Ｒ_ｂはＨであり；
Ｒ_ｃは、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されているフェニルであり；
Ａ^３は、本明細書で規定されるいずれかの原子価を有する。）
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＸＩ）：

【0171】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを除外する。
（式中、
Ｒ_ｐは、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキルであり；
Ｚ^１は、以下の構造式：

【0172】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され；
Ｒ_ａはメトキシであり；
Ｒ_ｂはＨであり；
Ｒ_ｃは、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されているフェニルであり；
Ａ^３は、本明細書で規定されるいずれかの原子価を有する。）
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＸＩ）：

【0173】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを除外する。
（式中、
Ｒ_ｐは、シクロペンチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｚ^１は、以下の構造式：

【0174】

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され；
Ｒ_ａは（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒ_ｂはＨであり；
Ｒ_ｃは、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されているフェニルであり；
Ａ^３は、本明細書で規定されるいずれかの原子価を有する。）
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＸＩ）：

【0175】

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを除外する。
（式中、
Ｒ_ｐは、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキルであり；
Ｚ^１は、以下の構造式：

【0176】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され；
Ｒ_ａは（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒ_ｂはＨであり；
Ｒ_ｃは、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されているフェニルであり；
Ａ^３は、本明細書で規定されるいずれかの原子価を有する。）
本発明の特定のＺ^１は、以下の構造式：

【0177】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【0178】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0179】

本発明の特定の実施形態では、Ｚ^１は、

【0180】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0181】

本発明の特定の実施形態では、Ｚ^１は、以下の構造式：

【0182】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0183】

特定の実施形態で、本発明は、式（ＩＩ）：

【0184】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
（式中、
Ｒ_ｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒ_ｆは、場合によっては、１個以上のＲ_ｇで置換されており；
各Ｒ_ｇは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲ_ｈＲ_ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｈＲ_ｉであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、場合によっては、１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されており；
Ｒ_ｈおよびＲ_ｉは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルである。）
本発明の特定の実施形態では、Ｒ_ｆは、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、該Ｒ_ｆは、場合によっては、１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているアリールで置換されている。

【0185】

本発明の特定の実施形態では、Ｒ_ｆはアルキルであって、これは、場合によっては、１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているアリールで置換されている。

【0186】

本発明の特定の実施形態では、Ｒ_ｆは、場合によっては、１個、２個または３個のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているフェニル環で置換されている（Ｃ１−６）アルキルである。

【0187】

本発明の特定の実施形態では、Ｒ_ｆは、場合によっては、１個、２個または３個のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されているベンジルまたはフェネチルである。

【0188】

本発明の特定の実施形態では、Ｒ_ｆは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチル、３−ブテニル、２−メチルプロピル、イソプロピル、ビニル、シス−１−プロペニル、トランス−１−プロペニル、シス−１−ブテニル、２−メチルプロペニル、２−フェニルビニル、２−フェニルエチニル、３−メチル−２−ブテニル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シアノメチル、メトキシメチル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−アミノエチル、フェネチル、２−クロロフェネチル、２−フルオロフェネチル、２−メチルフェネチル、２−クロロ−６−フルオロフェネチル、フェニルチオメチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、４−シアノベンジル、３−シアノベンジル、２−シアノベンジル、４−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、２−メトキシベンジル、２−ブロモベンジル、２−トリフルオロメトキシベンジル、２−イソプロポキシベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−エチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、４−クロロベンジル、３−クロロベンジル、２−クロロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２−メトキシ−６−フルオロベンジル、２，６−ジメチルベンジル、２，６−ジフルオロ３−クロロベンジル、２，６−ジフルオロ４−クロロベンジル、２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル、２，３，６−トリフルオロベンジル、３−クロロ−２，４−ジフルオロベンジル、２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル、２，３−ジクロロ６−フルオロベンジル、２−ニトロベンジル、２−アミノベンジル、２−チエニルメチル、２−フリルメチル、３−フリルメチル、５−トリフルオロメチルフル−２−イルメチル、５−ピラゾリルメチル、２−オキサゾリルメチル、４−メチルチアゾール−２−イルメチル、３−ピリジル、２−ピリジルメチル、３−ヒドロキシ−２−ピリジルメチル、６−クロロ−２−ピリジルメチル、２−ピラジニルメチル、５−ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルメチル、４−ピリミジニルメチル、フェニル、２−チアゾリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル、アミノカルボニルメチル、１−プロピニルまたは２−メチルチアゾール−４−イルメチルである。

【0189】

特定の実施形態で、本発明は、式（ＩＩＩ）：

【0190】

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
（式中、
Ｒ_ｊは、１−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ］エチル、α，α−ジフルオロフェネチル、シクロプロピルアセチル、ブタノイル、４，４，４−トリフルオロブタノイル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル、３，３−ジメチルブタノイル、シクロペンチルアミノ−カルボニル、シクロプロピルアセチル、２−ノルボルナニルアセチル、２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニルまたは４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルである。）
式（ＩＩＩ）の化合物に関する本発明の特定の実施形態では、ＺはＯであり；Ｙ^１はＯであり；Ｚ^２ａおよびＺ^２ｂは、それぞれ、水素である。

【0191】

本発明の特定の実施形態では、Ｑ^１はビニルである。

【0192】

特定の実施形態で、本発明は、式（ＩＶ）：

【0193】

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。

【0194】

特定の実施形態で、本発明は、式（Ｖ）：

【0195】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。

【0196】

特定の実施形態で、本発明は、式（ＶＩ）：

【0197】

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
（式中、
Ｒ_ｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒ_ｆは、場合によっては、１個以上のＲ_ｇで置換されており；
各Ｒ_ｇは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲ_ｈＲ_ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｈＲ_ｉであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、場合によっては、１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されており；
Ｒ_ｈおよびＲ_ｉは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ_ｊは、１−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ］エチル、α，α−ジフルオロフェネチル、シクロプロピルアセチル、ブタノイル、４，４，４−トリフルオロブタノイル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル、３，３−ジメチルブタノイル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロプロピルアセチル、２−ノルボルナニルアセチル、２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニルまたは４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルである。）
特定の実施形態で、本発明は、式（ＶＩＩ）：

【0198】

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
（式中、
Ｒ_ｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒ_ｆは、場合によっては、１個以上のＲ_ｇで置換されており；
各Ｒ_ｇは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲ_ｈＲ_ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｈＲ_ｉであり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、場合によっては、１個以上のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されており；
Ｒ_ｈおよびＲ_ｉは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ_ｊは、１−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミノ］エチル、α，α−ジフルオロフェネチル、シクロプロピルアセチル、ブタノイル、４，４，４−トリフルオロブタノイル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル、３，３−ジメチルブタノイル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロプロピルアセチル、２−ノルボルナニルアセチル、２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニルまたは４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルである。）
特定の実施形態で、本発明は、プロドラッグまたはその医薬的に許容しうる塩である化合物を提供する。

【0199】

特定の実施形態で、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：

【0200】

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ_ｋは、プロドラッグ部分である）のプロドラッグ、またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。

【0201】

本発明の特定の実施形態では、Ｒ_ｋは、ベンジルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルカーボネート、２−メチルプロピルオキシ−カルボニルオキシメチル、４−ヒドロキシ−２−ブテニル、ベンゾイルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、または以下の式：

【0202】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

の基である。

【0203】

特定の実施形態で、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＶＩＩＩ（ここで、Ｑ^１およびＺ^２ａは、これらが結合する原子と一緒になって、１２員〜１８員の複素環を形成し、該複素環は、場合によっては、１個以上のオキソ（＝Ｏ）またはＡ^３で置換されてもよい）の化合物を提供する。

【0204】

特定の実施形態で、本発明は、式（ＩＸ）：

【0205】

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。

【0206】

特定の実施形態で、本発明は、式（Ｘ）：

【0207】

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する
特定の実施形態で、本発明は、式（ＸＩ）：

【0208】

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。

【0209】

特定の実施形態で、本発明は、式（ＸＩＩ）：

【0210】

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。

【0211】

特定の実施形態で、本発明は、式（ＸＩＩＩ）：

【0212】

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。

【0213】

特定の実施形態で、本発明は、式（ＸＩＶ）：

【0214】

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。

【0215】

特定の実施形態で、本発明は、式（ＸＶ）：

【0216】

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。

【0217】

特定の実施形態で、本発明は、式（ＸＶＩ）：

【0218】

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。

【0219】

特定の実施形態で、本発明は、式（ＸＶＩＩ）：

【0220】

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。

【0221】

特定の実施形態で、本発明は、式（ＸＶＩＩＩ）：

【0222】

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。

【0223】

特定の実施形態で、本発明は、式（ＸＸＩＶ）：

【0224】

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。

【0225】

特定の実施形態で、本発明は、式（ＸＸＶ）：

【0226】

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。

【0227】

特定の実施形態で、本発明は、式（ＸＸＶＩ）：

【0228】

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。

【0229】

特定の実施形態で、本発明は式Ｉ：

【0230】

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
（式中、
Ｒ^１は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）_２−または−Ｓ（Ｏ）_２−から選択され、これらは場合によっては、１個以上のＡ^３で置換されており；
Ｒ^２は、
ａ）−Ｃ（Ｙ^１）（Ａ^３）、
ｂ）（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであって、ここで、前記シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、場合によっては、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換または三置換されていてもよいか、あるいは前記アルキル、シクロアルキルおよびアルキル−シクロアルキルは、場合によっては、ヒドロキシまたはＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で、一置換または二置換されていてもよいか、あるいは前記アルキル−基のそれぞれは、場合によっては、ハロゲンで一置換、二置換または三置換されていてもよいか、あるいは前記シクロアルキル基であって、５−員、６−員または７−員であって、１個または２個の−ＣＨ_２−基が互いに直接結合していないシクロアルキル基のそれぞれは、場合によっては、Ｏ−原子が少なくとも１個のＣ−原子を介してＲ^２が結合するＮ原子に結合するように、−Ｏ−によって置き換えられて置換されてもよい、（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル；
ｃ）フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリールまたは（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリール−基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５−員または６−員環であり、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、場合によっては、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ_２、−ＣＦ_３、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）_２、−ＣＯＮＨ_２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で、一置換、二置換または三置換されてもよく、前記（Ｃ１−３）アルキルは、場合によっては、１個以上のハロゲンで置換されてもよく；または
ｄ）−Ｓ（Ｏ）_２（Ａ^３）
から選択され；
Ｒ^３は、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｙ^１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａ^３）、Ｎ（Ｏ）（Ａ^３）、Ｎ（ＯＡ^３）、Ｎ（Ｏ）（ＯＡ^３）またはＮ（Ｎ（Ａ^３）（Ａ^３））であり；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^３であり；
Ｚ^１は、以下の構造式：

【0231】

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され；
Ｒ_ａは、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒ_ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ_ｃは、Ｈ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｄＲ_ｅ、（Ｃ１−６）アルコキシまたはフェニルであり、これらは、場合によっては、１個以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシで置換されており；
Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
各Ｌは、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ^２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで、任意の炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられてもよいか、あるいはＺ^２ａは、場合によっては、１個以上のＲ^１、Ｒ^２、Ｑ^１またはＡ^３と共に複素環を形成し；
Ｚ^２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ｑ^１は、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニルまたは（Ｃ２−８）アルキニルであり；あるいはＱ^１およびＺ^２ａはこれらが結合する原子と一緒になって、複素環を形成し、該複素環は、場合によっては、１個以上のオキソ（＝Ｏ）またはＡ^３で置換されていてもよく；
Ａ^３は、独立して、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、−Ｃ（Ａ^２）_３、−Ｃ（Ａ^２）_２−Ｃ（Ｏ）Ａ^２、−Ｃ（Ｏ）Ａ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ^２、−Ｏ（Ａ^２）、−Ｎ（Ａ^２）_２、−Ｓ（Ａ^２）、−ＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（ＯＡ^２）、−ＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−ＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（ＯＡ^２）、−ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（ＯＡ^２）、−ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（ＯＡ^２）、−ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（ＯＡ^２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（ＯＡ^２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−ＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−ＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ｎ（Ａ^２）_２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ｎ（Ａ^２）_２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−ＯＣＨ_２Ｐ（Ｙ^１）（Ｎ（Ａ^２）_２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−（ＣＨ_２）_ｍ−複素環、−（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｍ−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたはアルコキシアリールスルホンアミドから選択され、ここで、各Ａ^３は、場合によっては、１〜４個の−Ｒ^１、−Ｐ（Ｙ^１ＸＯＡ^２ＸＯＡ^２）、−Ｐ（Ｙ^１）（ＯＡ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（ＯＡ^２）、−Ｐ（Ｙ^１）（Ａ^２）（Ｎ（Ａ^２）_２）またはＰ（Ｙ^１）（Ｎ（Ａ^２）_２）（Ｎ（Ａ^２）_２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ^２）_２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、アリールチオ、−（ＣＨ_２）_ｍ複素環、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｍ−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたはアルコキシアリールスルホンアミドで置換されてもよく、該置換基は、場合によっては、Ｒ^１で置換されていてもよく；
場合によっては、Ａ^３およびＱ^１は、それぞれ独立して、１個以上のＡ^３またはＱ^１基と一緒になって、環を形成することができ；
Ａ^２は、独立して、ＰＲＴ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールアルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから選択され、場合によっては、Ａ^３で置換されており；
ｍは、０〜６であり；
ただし、該化合物は、以下の式：

【0232】

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

【0233】

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

【0234】

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

で表わされるいずれの化合物でもない。）

【実施例】

【0235】

スキームおよび実施例
これらの代表的な方法の一般的態様を、以下および実施例で記載する。以下の方法の生成物は、それぞれ、場合によっては、使用の前に、続くプロセスにおいて、分離され、単離されおよび／または精製される。

【0236】

本発明の化合物の数多くの代表的な製造方法を、本明細書、たとえば以下の実施例に記載する。これらの方法は、そのような製造の特質を説明するためのものであり、適用しうる方法の範囲を限定するものではない。本発明のある化合物は、他の本発明の化合物の製造のための中間体として使用することができる。たとえば、本発明の種々のホスホナート化合物の相互変換を以下に説明する。
中間体の製造：
ホスホン酸中間体の製造：
１．ジエチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−エテニルシクロプロパン−１−ホスホナートジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の合成および分割

【0237】

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

水酸化セシウム一水和物（８２ｇ，４９０ｍｍｏｌ）加え、ジエチル（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）−ホスホナート（５０ｇ，１９６ｍｍｏｌ）、トランス−１，４−ジブロモ２−ブテン（５０ｇ，２３５ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（４．５ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０Ｌ）溶液を、機械的攪拌器を使用して、室温で攪拌した。得られた混合物を、１８時間攪拌し、その後、さらに水酸化セシウム一水和物（８２ｇ，４９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２４時間攪拌した。次いで塩をセライト５２１パッドでろ取し、ろ液を１ＮのＨＣｌ水溶液とともに、室温で３時間攪拌した。得られた混合物を、別のセライト５２１パッドでろ過し、ろ液の２相を分離した。有機画分を１ＮのＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ×１）で抽出した。水性画分をジクロロメタン（２５０ｍＬ×１）で洗浄し、８４ｇ（１ｍｏｌ）のＮａＨＣＯ_３、次いで過剰のＮａＣｌを飽和するまで慎重に加えながら、合わせた水性画分を酢酸エチル（５００ｍＬ）とともに攪拌した。得られた混合物をセライト５２１パッドでろ過し、過剰のＮａＣｌおよびいくらかの黒色タール分を除去した後、２層を分離し、水性画分をさらに酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液（２５０ｍＬ×１）で洗浄し、合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して、約１６．５〜１７ｇの粗アミンを得た。

【0238】

粗アミンを、酢酸エチル（１００％，約５００ｍＬ）、次いで酢酸エチル（約１２００ｍＬ）中の５％メタノールで溶出する１６５〜１７０ｇのシリカゲルを使用して、カラムクロマトグラフィーによって部分的に精製した。画分を含有する生成物をプールし、濃縮すると、１１．５〜１２ｇの部分的に精製されたアミンを得た。

【0239】

このアミンに、１８．８〜１９．６ｇ（１モル当量）のジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の１５１．５〜１５８ｍＬのアセトニトリル（塩の５倍量）溶液を加えた。混合物を、溶液になるまで加熱し、ゆっくり室温でゆっくり冷却し、固体を得た。一晩後、固体をろ過により集め、アセトニトリルで洗浄した。固体を再び、同じ量のアセトニトリルから室温で再結晶し、１１．５ｇの光学的に純粋な塩を得た。

【0240】

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

分析：アミンの光学純度は、ＤＭＳＯ−ｄ_６中でモッシャーアミドの^３１Ｐ ＮＭＲにより測定することができる。再結晶物質（２５ｍｇ）を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）の混合物に溶解し、遊離のアミンを、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）を使用して抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）の混合物で１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。

【0241】

残渣およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（約３．５ｍｇ）のピリジン（０．１ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロリドを、室温で加えた。１．５時間攪拌した後、ピリジンを蒸発させ、残渣を０．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。２層を分離した後、有機層を、水（１０ｍＬ×１）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。ＤＭＳＯ−ｄ_６中の残渣の^３１Ｐ ＮＭＲでは、目的アミドが、２３．００ｐｐｍで出現し、望ましくないアミドが２２．７９ｐｐｍに現れている。
２．ホスホン酸中間体の製造：

【0242】

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

アミンＩ（９．０ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解した。Ｎａ_２ＣＯ_３（１３．１ｇ，１２３．３ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を、反応混合物に加え、室温で５分攪拌した。ベンジルクロロホルメート（８．４ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）を加えた後、反応溶液を室温で一晩攪拌した。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブリンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ液を濃縮し、真空ろ過によりＭｇＳＯ_４を除去し、油状物を得、これから、ＩＩを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により透明油状物（１１．６ｇ，８０％）として単離した。

【0243】

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

中間体ＩＩ（１１．６ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２４．５ｇ，１６４．３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１１０ｍＬ）に溶解した。反応溶液を１０時間で１１５℃に加熱した。室温に冷却した後、反応溶液を濃縮してピリジンを除去した。Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を粗生成物に加えた。水性をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで水性相に１ＭのＨＣｌ（水溶液）を加えてｐＨ＝２とした。生成物ＩＩＩ（７．５ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンで抽出することにより単離し、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。

【0244】

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

３．ホスフィン酸中間体の製造：
化合物ＩＩＩから出発する、ホスフィン酸の製造のための一般的スキームを、以下に示す（スキーム１）。
スキーム１

【0245】

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

代わりのホスフィン酸の製造スキーム（スキーム２）を、以下に示す。
スキーム２

【0246】

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

ホスホン酸中間体ＩＩＩ（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（６ｍＬ）に溶解した。次いで、この溶液を、室温で、６ｍＬのトルエンに溶解した（ＣＯＣｌ）_２（１．１ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４７μＬ，０．６ｍｍｏｌ）に滴下した。室温で１時間攪拌した後、反応系を濃縮し、トルエンで３回共沸し、粗ＩＶを油状物として得た。

【0247】

得られた暗い、粘稠な残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）中、−７８℃で攪拌し、１．０ＭのＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔＢｕ）_３（２３．５ｍＬ，２３．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。溶液を室温に３０分で温めた。反応子雲合物を、０℃に冷却し、氷冷した１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチした。生成物をエーテル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機画分を、氷冷した１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した後、残渣を、溶出液としてヘキサン／酢酸エチルを使用するコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＩＶ（１．８９ｇ，７８．３％）を得た。

【0248】

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

得られたホスフィン酸は、スキーム３に示すように、ジペプチド中間体に結合している。
スキーム３

【0249】

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

（１）ジオキサン
４．ジペプチド中間体の製造：
Ａ．フェニルキノリンジペプチド中間体の合成：

【0250】

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１．キノリン（７．６ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−シス−４−ヒドロキシル−プロリンメチルエステル（８．９ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１７．４ｇ，６６．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解した。反応溶液を０℃に冷却した後、ＤＩＡＤ（１３．４ｇ，６６．３ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。反応系を室温で１２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）、Ｈ_２Ｏおよびブリンで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）を使用して結晶化を行い、トリフェニルホスフィンオキシドのほとんどを除去し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により、目的生成物を、油状物（１１．９ｇ，８５％）として単離した。

【0251】

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２．先の反応の生成物（９．６ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌを、ゆっくりと反応溶液に加え、反応溶液を、室温で５時間攪拌した。高真空下で３０分濃縮した後、粗生成物をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解した。酸（６．１ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１．９ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１０．５ｇ，１０４．０ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応溶液を、室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）およびブリンで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，ヘキサン中９０％ＥｔＯＡｃ）により、目的生成物（１０．０ｇ，８０％）を固体として単離した。

【0252】

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ３．メチルエステル（９．２ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１．８ｇ，７６．５ｍｍｏｌ）を、反応溶液に加え、反応溶液を室温で７時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えて反応溶液を希釈し、１ＭのＨＣｌ（水溶液）を加えて水性相をｐＨ＝２に調節した。ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出することにより、ジペプチド酸ＶＩ（８．６ｇ，９５％）を単離し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0253】

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

Ｂ．１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブチリル）−４−［２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸の合成：

【0254】

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１．ヒドロキシチアゾールキノリン（２０．０ｇ，６３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、シス−Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１８．７ｇ，７６．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホス（３６．６ｇ，１３９．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（２７ｍＬ，１３９．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液を１時間の時間をかけて室温に温め、一晩攪拌した。溶剤を減圧除去し、粗反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水、次いでブリンで抽出した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、溶剤を減圧除去した。粗物質を（２５％〜１００％）酢酸エチル／ヘキサンの速い勾配を使用するシリカのプラグで溶出し、３２．５ｇの目的生成物を黄色固体として得た。これは、１０％〜１５％のトリフェニルホスフィンオキシド混入物を有する。

【0255】

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２．メチルエステル（３０．０ｇ，５５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ジオキサン（１５０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応系を１時間で室温に暖めた。反応が進行し、生成物が溶液から析出した。固体をろ取し、次いでジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、アミンのＨＣｌ塩（２０．６７ｇ，７８％）を結晶性黄色固体として得た。

【0256】

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

ＨＣｌアミン塩（２０．９６ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、室温で、シクロペンチルカルバメート−ｔｅｒｔ−ロイシンカルボン酸（１３．０ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５．０ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１０分攪拌し、次いでヒューニッヒ塩基（４５ｍＬ，２６２ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。反応系を室温で１時間攪拌し、ＬＣＭＳでモニターした。溶剤を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。反応系を飽和ＮａＨＣＯ_３、次いで水およびブリンで抽出した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、固体をろ過により除去し、次いで溶剤を減圧除去した。粗物質をシリカプラグで溶出し、過剰の塩を除去した。溶剤を除去し、生成物を酢酸メチルおよびヘキサンから再結晶し、ジペプチドメチルエステル（２３．５ｇ，８１％）を黄色結晶性固体として得た。

【0257】

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ３．メチルエステル（２１．０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）の溶液に、水（１５０ｍＬ）中の水酸化リチウム粉末（４．５ｇ，１８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で一晩攪拌した。有機溶剤を減圧除去し、水中の１０％ＨＣｌでｐＨ２〜３に調整した。溶液を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、これをろ過により取り除き、溶剤を減圧除去し、ジペプチドカルボン酸ＶＩＩ（１９．３ｇ，９４％）を黄色固体として得た。

【0258】

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

５．ジペプチド中間体の製造：
ジペプチド中間体の合成を、スキーム４およびスキーム５に示す。
スキーム４

【0259】

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム５

【0260】

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

アミン（７．００ｇ，２８．５５ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（５．１３ｇ，４５．９４ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）に溶解する。塩化ブロシル（１０．２２ｇ，４０．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（１１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃ（２１０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）を加えた。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブリン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビ−フラッシュによって精製し、１２．２３ｇの中間体ＩＸを９２％の収率で得た。

【0261】

Ｘ（１２．８ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、濃縮し、２０分真空乾燥し、次いでＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＣＯ_３の飽和Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を加え、５分攪拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の新しく準備したシクロペンチルクロロホルメートを加えた。反応は１時間以内に完了した。溶剤を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。１ＮのＨＣｌで混合物をｐＨ＝２とし、２層を分離した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物（３．１８ｇ）を得た。

【0262】

粗エステル（３．１８ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＬｉＯＨ（６６０ｍｇ，２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。１ＮのＨＣｌで反応混合物をｐＨ２とし、２層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を、ブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、３．０９ｇの酸ＸＩを得た。

【0263】

スキーム６で示すように、プロリンを、ホスフィナートに結合し、ジペプチドを得ることができた。
スキーム６

【0264】

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

６．８−クロロ−２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オールの製造：
８−クロロキノリンの合成を、スキーム７に示す。同じ合成を使用して、８−ブロモ、フルオロおよびメチル類縁体を製造する。
スキーム７

【0265】

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

８−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２−カルボン酸：メチル８−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２−カルボキシレート（３６．５ｇ，０．１４５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（合計１６０ｍＬ）の１：１混合物溶液に、ＬｉＯＨ（３０．５ｇ，０．７２５ｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、その時、ＬＣＭＳ分析は、カルボン酸に完全に変換したことを示した。揮発物の除去により反応をやり遂げ、６ＮのＨＣｌ水溶液を使用して、溶液のｐＨを６に調整した。得られたガム状残渣をろ過し、凍結乾燥機で２日間乾燥し、３４．４ｇ（９９．６％）の生成物を白色固体として得た。ＥＩ ＭＳ（ｍ／ｚ）２５３．９［Ｍ＋Ｈ］
２−（２−ジアゾ−１−オキソ）−８−クロロ−７−メトキシキノリン−４−イルイソブチルカーボネート：８−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２−カルボン酸（１０．２ｇ，０．０４ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１２．３ｍＬ，０．０８８ｍｏｌ）およびｉ−ブチルクロロホルメート（１１．６ｍＬ，０．０８８ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、その時、ＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示し、目的の混合無水物を得た。ＥＩ ＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．０［Ｍ＋Ｈ］
無水物の反応混合物に、１Ｍのジアゾメタン（１２１ｍＬ，０．１２１ｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液を、０℃でプラスティック漏斗によって加えた。この混合物を室温まで暖めながら、さらに２時間攪拌した。ＬＣＭＳによる混合物の分析は、反応の完了を示した。隔壁を取り除き、溶剤を除去する前に、反応系をさらに２０分攪拌した。得られた残渣を高真空でさらに乾燥し、次のステップに使用した。ＥＩ ＭＳ（ｍ／ｚ）３７７．９［Ｍ＋Ｈ］
ＭＮＮＧからのジアゾメタンの製造：１３０ｍＬの４０％ＫＯＨ水溶液および１３０ｍＬのジエチルエーテルの溶液に、氷上で、１５分かけて、Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（１８ｇ，０．１２１ｍｏｌ）のスラリーを加えた。混合物を氷上でさらに１５分攪拌すると、泡立ちが観察されなくなった。有機層を他のフラスコにデカントし、次の使用のためにＫＯＨペレット上に保存した。
８−クロロ−２−（２−（イソプロピルアミノ）チアゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−４−オール：２−（２−ジアゾ−１−オキソ）−８−クロロ−７−メトキシキノリン−４−イルイソブチルカーボネート（１５．２ｇ，０．０４０ｍｏｌ）の冷却されたＴＨＦ（２６８ｍＬ）溶液に、０℃で、４８％ＨＢｒ（２３ｍＬ，０．２０１ｍｏｌ）をゆっくり１５分かけて加えた。溶液を０℃でさらに４０分攪拌すると、ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示した。１ＮのＮａＯＨ水溶液（１８０ｍＬ）を０℃で添加し、水層のｐＨを９に調整して、反応をやり遂げた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶剤を真空除去し、１７．７ｇの黄色固体を得た。ＥＩ ＭＳ（ｍ／ｚ）４^３１．９［Ｍ＋Ｈ］。

【0266】

先の反応で得られたブロモケトンの溶液を、ｉ−プロパノール（２７０ｍＬ）に懸濁し、７２℃で２時間加熱すると、反応のＬＣＭＳ分析が、目的生成物に完全に変換したことを示した。反応系を室温まで冷却し、溶液から生成物を析出させた。ろ過の前に、反応系を１２時間でさらに０℃に冷却した。ろ液をエーテルで洗浄し、凍結乾燥機で乾燥し、８．０３ｇの目的生成物をオレンジ色固体として得た。

【0267】

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１：化合物１の製造

【0268】

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

ホスホン酸中間体（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ホスホン酸モノエチルエステルＩＩＩ（４１５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、（ＣＯＣｌ）_２（２２２μＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、ＤＭＦ（４４μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で２時間行い、^３１Ｐ ＮＭＲにより完了したことを確かめた。

【0269】

【化125-1】

[この文献は図面を表示できません]

反応系を濃縮してオレンジ−黄色油状物とし、次いで高真空下に１時間置いた。得られた残渣をＴＨＦ（６．４ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。メチルリチウムの１．４Ｍジエチルエーテル溶液（１．３７ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらにメチルリチウム（４５６μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）の添加によって、反応を-７８℃でクエンチした。有機相を
ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）およびブリンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥した。真空ろ過によりＭｇＳＯ_４を除去した後、ろ液を濃縮し、オレンジ色の油状物を得、これから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，１００％ＥｔＯＡｃ）により、生成物を透明油状物（２１４ｍｇ，２ステップで５２％）として単離した。

【0270】

【化125-2】

[この文献は図面を表示できません]

（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−メチル−ホスフィン酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（７．７ｍＬ）溶液を、０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、１時間攪拌した。次いで、反応系を０℃に冷却し、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、３０分攪拌した。反応系を０℃に冷却しなおし、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。これに次いで、Ｅｔ_３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、反応系を真空濃縮し、粗アミノホスフィン酸を次の反応に直接使用した。

【0271】

ジペプチドＶＩＩ（８１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）、次いでＣｌＣＯ_２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。反応系を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分攪拌した。追加のＥｔ_３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ_２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分攪拌した。粗アミノホスフィン酸のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を、−３０℃で滴下し、反応系を室温に暖め、２時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）の添加によりクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）、Ｈ_２Ｏおよびブリンで順番に洗浄した。次いで、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、続いてこれを真空ろ過で除去した。ろ液を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。逆相ＨＰＬＣによってこの溶液から化合物１を黄色固体（３７ｍｇ，３７％）として単離した。

【0272】

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

実施例２：化合物２の製造

【0273】

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

ホスホン酸中間体ＩＩＩ（２０８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、（ＣＯＣ１）_２（１１１μＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、ＤＭＦ（２２μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で２時間行い、^３１Ｐ ＮＭＲにより完了したことを確かめた。

【0274】

【化128-1】

[この文献は図面を表示できません]

反応系を濃縮しオレンジ−黄色油状物とし、次いで高真空下に１時間置いた。得られた残渣をＴＨＦ（６．４ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。ＥｔＬｉのジブチルエーテル溶液（１．７Ｍ，５６６μＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらにＥｔＬｉ（１８９μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、反応を−７８℃で、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）の添加によりクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）およびブリンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥した。真空ろ過によりＭｇＳＯ_４を除去した後、ろ液を濃縮し、オレンジ色の油状物を得、これから、目的生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，１００％ＥｔＯＡｃ）により、透明油状物（６７ｍｇ，２ステップで３１％）として単離した。

【0275】

【化128-2】

[この文献は図面を表示できません]

（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−エチル−ホスフィン酸エチルエステル（１０４ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（７．７ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、１時間攪拌した。次いで、反応系を０℃に冷却し、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、３０分攪拌した。反応系を０℃に冷却しなおし、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。これに次いで、Ｅｔ_３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、反応系を真空濃縮し、粗アミノホスフィン酸を、次の反応に直接使用した。

【0276】

ジペプチドＶＩＩ（８１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、次いでＣｌＣＯ_２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分攪拌した。追加のＥｔ_３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ_２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を反応系に加えた。反応系を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分攪拌した。粗アミノホスフィン酸のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を、−３０℃で滴下し、反応系を室温に暖めた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）の添加により、反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）_、Ｈ_２Ｏおよびブリンで洗浄した。次いで有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、続いてこれを真空ろ過で除去した。ろ液を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。逆相ＨＰＬＣによりこの溶液から、化合物２を黄色固体（３７ｍｇ，３７％）として単離した。

【0277】

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

実施例３：化合物３の製造

【0278】

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

ホスホン酸中間体ＩＩＩ（３８６ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（１４．９ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、（ＣＯＣｌ）_２（１５５μＬ，１．７８ｍｍｏｌ）に滴下した。次いで、ＤＭＦ（２０μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で２時間行い、^３１Ｐ ＮＭＲによって完了したことを確かめた。

【0279】

【化131-1】

[この文献は図面を表示できません]

反応系を濃縮し黄色−オレンジ色の油状物とし、次いで高真空下に１時間置いた。得られた残渣をＴＨＦ（１１．９ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの２．０Ｍペンタン溶液（５９５μＬ，１．１９ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらにｎ−ＢｕＬｉ（５２０μＬ，１．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）の添加により、−７８℃で反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）およびブリンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥した。ＭｇＳＯ_４を真空ろ過で除去した後、ろ液を濃縮し、オレンジ色の油状物を得、これから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，７／３ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、生成物を透明油状物（２４３ｍｇ，２ステップで５６％）として単離した。

【0280】

【化131-2】

[この文献は図面を表示できません]

（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ブチル−ホスフィン酸エチルエステル（３６４ｍｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、１時間攪拌した。次いで、反応系を０℃に冷却し、追加のＴＭＳＩ（７１１μＬ，４．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、１時間攪拌した。反応系を０℃に冷却しなおし、２，６−ルチジン（１ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。これに次いで、Ｅｔ_３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。反応系を室温に暖め、次いで真空濃縮した。粗混合物を次の反応に直接使用した。

【0281】

出発ジペプチドＶＩＩ（１００ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（３２μＬ，０．２３０ｍｍｏｌ）、次いでＣｌＣＯ_２Ｅｔ（２２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。反応系を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分攪拌した。追加のＥｔ_３Ｎ（３２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ_２Ｅｔ（２２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を反応系に加えた。反応系を−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分攪拌した。ステップ１の粗生成物のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を−３０℃で滴下し、反応系を室温に暖めた。反応系を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）の添加によりクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）、Ｈ_２Ｏおよびブリンで抽出した。次いで、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、続いてこれを真空ろ過で除去した。ろ液を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。結合させ、これから目的生成物を逆相ＨＰＬＣにより単離した。この結合反応を同じ規模でもう１回繰り返し、両反応で得た生成物の単離混合物を合わせた。

【0282】

結合反応で得た生成物を合わせたものを、ＣＨ_３ＣＮ（５．４ｍＬ）に溶解し、２，６−ルチジン（１４９μＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（１８４μＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温で１時間攪拌し、ついで０℃に冷却した。追加の２，６−ルチジン（１２５μＬ，０．６４５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（９２μＬ，０．６４５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温に暖めた。次いで、反応系を０℃に冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（１．５ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）を滴下した。反応系を真空蒸発させた。次いで、反応系をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。逆相ＨＰＬＣによりこの溶液から化合物３を黄色固体（８６ｍｇ，２ステップで３３％）として単離した。

【0283】

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

実施例４：化合物４の製造

【0284】

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

ホスホン酸中間体ＩＩＩ（４１５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、（ＣＯＣｌ）_２（２２２μＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、ＤＭＦ（４４μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で２時間行い、^３１Ｐ ＮＭＲにより完了したことを確かめた。

【0285】

【化134-1】

[この文献は図面を表示できません]

反応系を濃縮し、オレンジ−黄色油状物とし、次いで高真空下に１時間置いた。得られた残渣をＴＨＦ（６．４ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。ｓｅｃ−ブチルリチウムの１．４Ｍシクロヘキサン溶液（１．３７ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらにｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（４５６μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）の添加により、反応系を−７８℃でクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）およびブリンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥した。ＭｇＳＯ_４を真空ろ過により除去した後、ろ液を濃縮し、オレンジ色の油状物を得、これから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により生成物を透明油状物（１４６ｍｇ，２ステップで３１％）として単離した。

【0286】

【化134-2】

[この文献は図面を表示できません]

（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ｓｅｃ−ブチル−ホスフィン酸エチルエステル（１１２ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（７．７ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、１時間攪拌した。次いで、反応系を０℃に冷却し、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、３０分攪拌した。反応系を０℃に冷却しなおし、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。これに次いで、Ｅｔ_３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、反応系を真空濃縮し、得られた粗生成物を次の反応に直接使用した。ジペプチドＶＩＩ（８１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）、次いでＣｌＣＯ_２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。反応系を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分攪拌した。追加のＥｔ_３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ_２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を反応系に加えた。反応系を−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分攪拌した。ステップ１の粗生成物のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を−３０℃で滴下し、反応系を室温に暖め、２時間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）の添加により反応をクエンチし、有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）、Ｈ_２Ｏおよびブリンで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、続いてこれを真空ろ過により除去した。ろ液を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。逆相ＨＰＬＣによりこの溶液から化合物４を黄色固体（４２ｍｇ，４１％）として単離した。

【0287】

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

実施例５：化合物５の製造

【0288】

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

ホスホン酸中間体ＩＩＩ（４１５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、（ＣＯＣｌ）_２（２２２μＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、ＤＭＦ（４４μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で２時間行い、^３１Ｐ ＮＭＲで完了したことを確認した。

【0289】

【化137-1】

[この文献は図面を表示できません]

反応系を濃縮し、オレンジ−黄色油状物とし、次いで高真空下に１時間置いた。得られた残渣をＴＨＦ（６．４ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。イソプロピルリチウムの０．７Ｍペンタン溶液（２．７４ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらにイソプロピルリチウム（９１２μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、反応系をＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）の添加により、−７８℃でクエンチした。飽和有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）およびブリンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥した。ＭｇＳＯ_４を真空ろ過で除去した後、ろ液を濃縮しオレンジ色の油状物を得、これからカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，１００％ＥｔＯＡｃ）により、生成物を透明油状物（２００ｍｇ，２ステップで４５％）として単離した。

【0290】

【化137-2】

[この文献は図面を表示できません]

（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−イソプロピルホスフィン酸エチルエステル（１０８ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（７．７ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、１時間攪拌した。次いで反応系を０℃に冷却し、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、３０分攪拌した。反応系を０℃に冷却しなおし、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。これに次いで、Ｅｔ_３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、反応系を真空濃縮し、粗生成物を次の反応に直接使用した。

【0291】

ＶＩＩ（８１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）、次いでＣｌＣＯ_２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を、この溶液に加えた。反応系を、−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分攪拌した。追加のＥｔ_３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ_２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を反応系に加えた。反応系を−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分攪拌した。ステップ１の粗生成物のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を、−３０℃で滴下し、反応系を室温に暖め、２時間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）の添加により反応をクエンチし、有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）、Ｈ_２Ｏおよびブリンで抽出した。次いで、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、続いてこれを真空ろ過により除去した。ろ液を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液から逆相ＨＰＬＣにより化合物５を黄色固体（４０ｍｇ，４０％）として単離した。

【0292】

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

実施例６：化合物６の製造

【0293】

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

ホスホン酸中間体ＩＩＩ（４１５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、（ＣＯＣｌ）_２（２２２μＬ，２．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、ＤＭＦ（４４μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で２時間行い、^３１Ｐ ＮＭＲにより完了したことを確かめた。

【0294】

【化140-1】

[この文献は図面を表示できません]

反応系を濃縮し、オレンジ−黄色油状物とし、次いで高真空下に１時間置いた。得られた残渣をＴＨＦ（６．４ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロマイドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２．６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。４０分後、さらにビニルマグネシウムブロマイド（２．６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）の添加により、反応系を−７８℃でクエンチし、有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）およびブリンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥した。ＭｇＳＯ_４を真空ろ過により除去した後、ろ液を濃縮し、オレンジ色の油状物を得、これから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，１００％ＥｔＯＡｃ）により生成物を透明油状物（２１４ｍｇ，２ステップで４０％）として単離した。

【0295】

【化140-2】

[この文献は図面を表示できません]

（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ビニル−ホスフィン酸エチルエステル（１０３ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（７．７ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、１時間攪拌した。次いで反応系を０℃に冷却し、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、３０分攪拌した。反応系を０℃に冷却しなおし、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。これに次いで、Ｅｔ_３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）加えた。次いで真空濃縮し、粗生成物を次の反応に直接使用した。

【0296】

ジペプチドＶＩＩ（８１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）、次いでＣｌＣＯ_２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。反応系を−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分攪拌した。追加のＥｔ_３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ_２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を反応系に加えた。反応系を−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分攪拌した。ステップ１の粗生成物のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）の溶液を−３０℃で滴下し、反応系を室温に暖め、２時間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）の添加により、反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）、Ｈ_２Ｏおよびブリンで抽出した。次いで、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、続いて、これを真空ろ過により除去した。ろ液を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。逆相ＨＰＬＣにより、この溶液から化合物６を黄色固体（４５ｍｇ，４５％）として単離した。

【0297】

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

実施例７：化合物７の製造

【0298】

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

ホスホン酸中間体ＩＩＩ（４５１ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（１７．４ｍＬ）に溶解した。この溶液を０度に冷却し、（ＣＯＣｌ）_２（１．２１ｍＬ，１３．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、ＤＭＦ（２４μＬ，０．３０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で２時間、次いで室温で１８時間行った。^３１Ｐ ＮＭＲにより、反応が完了したことを確かめた。

【0299】

【化143-1】

[この文献は図面を表示できません]

反応系を濃縮し、オレンジ−黄色油状物とし、次いで高真空下に１時間置いた。得られた残渣をＴＨＦ（１３．９ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。ＰｈＬｉのＥｔ_２Ｏ（１．２ｍＬ，２．１７ｍｍｏｌ）１．８Ｍ溶液を滴下した。３０分後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）の添加により、反応系を−７８℃でクエンチし、有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）およびブリンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、続いてこれを真空ろ過により除去した。ろ液を濃縮してオレンジ色の油状物を得、これから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，７／３ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により目的生成物を透明油状物（２４３ｍｇ，２ステップで５６％）として単離した。これは、^３１Ｐ ＮＭＲにより７３％の純度であった。

【0300】

【化143-2】

[この文献は図面を表示できません]

（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−フェニル−ホスフィン酸エチルエステル（１５０ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（２７８μＬ，１．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、１時間攪拌した。反応系を０℃に冷却しなおし、Ｅｔ_３Ｎ（１．５ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を滴下した。次いで、反応系を真空濃縮し、粗生成物を次の反応に直接使用した。

【0301】

ジペプチドＶＩＩ（５０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（１６μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）、次いでＣｌＣＯ_２Ｅｔ（１５μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。反応系を−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分攪拌した。追加のＥｔ_３Ｎ（１６μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ_２Ｅｔ（１５μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）を反応系に加えた。反応系を、−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分攪拌した。ステップ１の粗生成物のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を、−３０℃で滴下し、反応系を室温に暖めた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）の添加により、反応をクエンチし、有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）、Ｈ_２Ｏおよびブリンで抽出した。次いで、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、続いてこれを真空ろ過で除去した。ろ液を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液から、逆相ＨＰＬＣにより化合物７を黄色固体（１７ｍｇ，２５％）として単離した。

【0302】

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

実施例８：化合物８の製造

【0303】

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

１（６７７ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．４ｍＬ）溶液に、ｐ−トシルヒドラジン（７３７ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６５０ｍｇ，７．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間で９５℃に加熱し、室温に冷却した。３ＮのＨＣｌを数滴加え、ｐＨを２に調整した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、８（５８７ｍｇ，７６％）を黄色固体として得た。

【0304】

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

実施例９：化合物９の製造

【0305】

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸（ＩＶ）（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）溶液を、０℃で攪拌しながら、ヨードトリメチルシラン（３４５μｌ，２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で４５分攪拌し、０℃に冷却しなおし、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、トルエンと共沸（×２）し、高真空で３０分乾燥した。粗生成物をＶＩＩ（２０９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（３０４ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮＭＭ（１７６μｌ，１．６０ｍｍｏｌ）を使用して、室温で一晩、結合させた。反応系を濃縮し、ギルソンＨＰＬＣで精製し、９を黄色固体として得た。

【0306】

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１０：化合物１０の製造

【0307】

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

実施例６で記載した手順と同じ手順を使用して、化合物１０を得た。

【0308】

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１：化合物１１の製造

【0309】

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（４９９ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（７９４μＬ，３．８８ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（５９０μＬ，３．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７．５ｍＬ）溶液を室温で３０分攪拌し、その後エチル２−ブロモアセテート（３９５μＬ，３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４０℃で７．５時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、次いでＨ_２Ｏ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を（ＭｇＳＯ_４）で乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−エトキシ−ホスフィノイル］−酢酸エチルエステル（３４４ｍｇ，５４％）を得た。

【0310】

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−エトキシ−ホスフィノイル］−酢酸エチルエステル（３５２ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、０℃で攪拌しながら、１ＮのＮａＯＨ（９８０μＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、溶液を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性とし、酢酸エチル（×２）で抽出した。有機抽出物をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−エトキシ−ホスフィノイル］−酢酸（２２４ｍｇ，６９％）を得た。

【0311】

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

酸（２２４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、ジメチルアンモニウムクロリド（１２５ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９７ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６００μｌ，５．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、室温で２．５時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２Ｏ（２×３０ｍＬ）およびブリンで洗浄した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ_４）で乾燥し、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で粉砕し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で処理し、次いでろ過した。目的生成物（２４０ｍｇ，９９％）を、ヘキサン：酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより単離した。

【0312】

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

脱保護し、中間体ＶＩＩに結合させ、１１を得た。ＬＣＭＳ＝８６８（Ｍ^＋＋ｌ）。
実施例１２：化合物１２の製造

【0313】

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

中間体ＩＶ（８４０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を８ｍＬの乾燥乾燥ＴＨＦに溶解し、−４０℃に冷却した。ＴＨＦ中の１ＮのＮａＨＭＤＳ（４．１ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を、滴下し、反応系を−４０℃で３０分攪拌した。１−ブロモ−２−メチル−プロペン（４４６μｌ，４．１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで滴下した。反応系を室温に暖めた。室温で一晩攪拌した後、反応系を０℃に冷却し、３００μｌの酢酸を加え、反応をクエンチした。次いで、混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで希釈した。次いで、有機物を水で１回、ブリンで１回抽出した。次いで有機物をＭｇ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮し、油状残渣を得た。次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（３：１−酢酸エチル：ヘキサン）によって、残渣から生成物（８３ｍｇ，９％）を単離した。

【0314】

【化156-1】

[この文献は図面を表示できません]

ジペプチドＶＩＩへの結合を上記のように行い、化合物１２（２８ｍｇ，２８％）を得た。

【0315】

【化156-2】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１３：化合物１３の製造

【0316】

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１３〜１５を、実施例１２と同じ方法により製造した。

【0317】

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１４：化合物１４の製造

【0318】

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１５：化合物１５の製造

【0319】

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１の［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−エトキシ−ホスフィノイル］−酢酸（３４０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＨＡＴＵ（１．０４ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（１２３ｍｇ，２，３２ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（９１０μｌ，８．２８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応系を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−カルバモイルメチル−ホスフィン酸エチルエステルを、褐色油状物（２１４ｍｇ，６４％）として得、それを粗のまま使用した。

【0320】

粗（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−カルバモイルメチル−ホスフィン酸エチルエステル（１０７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ_３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（２０８μｌ，１．４６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を０℃に冷却しなおし、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。残渣を、ＶＩＩ（９４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（７７μｌ，０．７０ｍｍｏｌ）に結合させた。混合物をギルソンＨＰＬＣにより精製し、１５（１５．４ｍｇ，１３％）を黄色固体として得た。

【0321】

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１６：化合物１６の製造

【0322】

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１６〜２３を、グリニヤール試薬を使用して製造した。詳しい手順は、実施例１９に記載する。

【0323】

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１７：化合物１７の製造

【0324】

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１８：化合物１８の製造

【0325】

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１９：化合物１９の製造

【0326】

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

中間体ＩＩＩ（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、（ＣＯＣｌ）_２（１．６ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、ＤＭＦ（４５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で２時間行い、^３１Ｐ
ＮＭＲによって完了したことを確かめた。反応系を濃縮し、オレンジ−黄色油状物とし、次いで高真空下に１時間置いた。得られた残渣をＴＨＦ（６．４ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。シス−１−ブテンマグネシウムブロマイドのＴＨＦ１．０Ｍ溶液（９．１ｍＬ，９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、３時間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）の添加により、０℃で反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）およびブリンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥した。ＭｇＳＯ_４を真空ろ過により除去した後、ろ液を濃縮し、オレンジ色の油状物を得、これから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，１００％ＥｔＯＡｃ）により、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ブテ−１−ニル−ホスフィン酸エチルエステルを、透明油状物（１００ｍｇ，２ステップで８％）として得た。

【0327】

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

ホスフィナート（１００ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＣＨ_３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）（１９０μｌ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を０℃に冷却しなおし、トリエチルアミン（０．５ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬのＭｅＯＨを反応系に加えた。反応系を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。反応系を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。固体をＶＩＩに結合させ、逆相 ＨＰＬＣ精製し、化合物１９を得た。

【0328】

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

実施例２０：化合物２０の製造

【0329】

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

実施例２１：化合物２１の製造

【0330】

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

実施例２２：化合物２２の製造

【0331】

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

実施例２３：化合物２３の製造

【0332】

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（３６３ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに懸濁し、−４０℃に冷却した。１ＮのＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１．４１ｍＬ，１．４１ｍｍｏｌ）を１５分で滴下し、次いで１ｍＬのＴＨＦ中の１−ブロモ−３−メチルブテ−２−ン（１６４μｌ，１．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−４０℃から室温まで４５分間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層をブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して、粗物質を精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（３−メチル−ブテ−２−ニル）−ホスフィン酸エチルエステル（２１９ｍｇ，５０％）を褐色油状物として得た。この油状物（１３５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ_３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（２５４μｌ，１．７９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を０℃に冷却しなおし、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを、反応液に加えた。反応系を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。反応系を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。粗生成物を中間体ＶＩＩと結合させ、ＨＰＬＣ精製し、化合物２３を得た。

【0333】

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

実施例２４：化合物２４の製造

【0334】

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

ナトリウムボロハイドライド（８２ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）および実施例９１の［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−エトキシ−ホスフィノイル］−酢酸エチルエステル（３４４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）懸濁液を、５０℃で攪拌しながら、ＭｅＯＨ（７１０μＬ）を２０分で滴下した。５０℃で２０分後、反応系を濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）中の得られた残渣を、Ｈ_２Ｏおよびブリンで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、アルコール（２８２ｍｇ，９１．８％）を得た。生成物をさらに精製することなく使用した。

【0335】

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

該アルコール（１１２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ_３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（２２５μｌ，１．５８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を０℃に冷却しなおし、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを反応液に加えた。反応系を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。反応系を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。固体（１０４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＶＩＩ（６１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（８８μｌ，０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２４（３３．３ｍｇ，２５％）を黄色固体として得た。

【0336】

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

実施例２５：化合物２５の製造

【0337】

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

実施例２６：化合物２６の製造

【0338】

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

中間体ＩＶ（４６７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した。ＤＩＥＡ（５２３μｌ，３．０ｍｍｏｌ）および３８１μｌ（３．０ｍｍｏｌ）のＴＭＳＣｌを順番に加え、次いで、反応系を室温で５分攪拌した。次いで、ＤＩＥＡ（５２３μｌ，３．０ｍｍｏｌ）および２０９μｌ（３．０ｍｍｏｌ）のブロモアセトニトリルを加えた。反応系を４０℃に暖め、一晩攪拌した。次いで酢酸エチルで希釈し、濃縮してＤＣＭを除去した。次いで、有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ、水およびブリンで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥した。ＭｇＳＯ_４を真空ろ過により除去した後、ろ液を濃縮し、オレンジ色の油状物を得、これから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、純粋酢酸エチル）により、生成物を透明油状物（１９０ｍｇ，３７％）として単離した。

【0339】

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

先に記載したように脱保護およびジペプチドＶＩＩへの結合を行い、２６（６０ｍｇ４０％）を得た。

【0340】

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

実施例２７：化合物２７の製造

【0341】

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（４３６ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（５９３μＬ，３．４０ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（３７８μＬ，３．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌した。クロロ（メトキシ）メタン（２２０μＬ，３．１７ｍｍｏｌ）加えた後、溶液を４０℃で２時間加熱した。溶液を濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）中の残渣をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。水性水性画分を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、２７（２９７ｍｇ，６０％）を得た。

【0342】

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

先に記載したように脱保護およびジペプチドＶＩＩへの結合を行い、２７を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝８２７（Ｍ^＋＋１）
実施例２８：化合物２８の製造

【0343】

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

化合物ＩＶ（１．６４ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１．９６ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。クロロトリメチルシラン（１．４０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。エチルブロモアセテート（２．９２ｍＬ）を加え、反応系を４５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．１５ｇの［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−エトキシ−ホスフィノイル］−酢酸エチルエステルを５５％の収率で得た。

【0344】

エステル（６７９ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬのＣＨ_２Ｃｌ_２の１．０Ｍ溶液（６．６ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。混合物を氷冷した６ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に再び溶解し、不溶解物をセライトによるろ過により除去し、ろ液を濃縮し、無色油状物を得た。該油状物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）次いでＡｃＯＨ（０．５２ｍＬ）、トリフルオロエチルアミン（２６０ｍｇ）、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７３０ｍｇ）を順番に加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応系をＣＨ_２Ｃｌ_２および飽和ＮａＨＣＯ_３で分配した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、３１０ｍｇのホスフィナートを油状物として得た。

【0345】

ホスフィナートのＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）溶液を、０℃でヨードトリメチルシラン（０．０３ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温に暖め、０．５時間攪拌し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．２ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、反応系を室温に暖めた。混合物を濃縮し、真空乾燥し、２３ｍｇのアミンを粗生成物として得た。

【0346】

酸ＶＩＩ（３５ｍｇ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（３０ｍｇ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。アミンのＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を加え、１時間攪拌した。反応系をＨ_２Ｏでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２を真空除去した。不揮発性残渣をＨＰＬＣにより精製し、１９．９ｍｇの化合物２８を得た。

【0347】

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

実施例２９：化合物２９の製造

【0348】

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

化合物ＩＶ（１４９ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４１ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却した。該溶液にＮａＨＭＤＳのＴＨＦ（０．５７８ｍＬ）１Ｍ溶液を加え、得られた混合物を３０分攪拌し、次いで２−ブロモエチルベンゼン（１０７ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、ＬＣＭＳによって全ての出発物質が消費されたことが測定されるまで、さらに２時間攪拌した。溶剤を真空除去することによって、反応を完了した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して、生成物を精製し、７４ｍｇの生成物を透明油状物として得た。ＥＩ ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６．１［Ｍ＋Ｎａ］
ベンジル（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−エトキシ−（フェネチル）ホスホリル）−２−ビニルシクロプロピルカルバメート（７２ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１．７４ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＩ（０．１２４ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまで、反応系を周辺温度で１時間攪拌した。混合物を、ＴＥＡ（０．２４３ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えることにより、混合物をクエンチした。残渣を乾燥し、さらに精製することなく使用した。ＥＩ ＭＳ（ｍ／ｚ）２５２．３［ＭＨ^＋］，２７４．１［Ｍ＋Ｎａ］
（Ｓ）−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロピル）（フェネチル）ホスフィン酸（４３ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、カルボン酸ＶＩＩ（１１２ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦおよびＣＨ_２Ｃｌ_２（１．７ｍＬ）の１：１溶液を、ＨＡＴＵ（９８ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１９ｍＬ，０．６８５ｍｍｏｌ）とともに、反応が完了するまで、１時間攪拌した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ，０．０５％ＴＦＡ−Ｈ_２Ｏ，０．０５％ＴＦＡ）により精製し、目的生成物を得た。

【0349】

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

実施例３０：化合物３０の製造

【0350】

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

実施例３０〜３３を、実施例２９と同じ方法により製造した。分取分取逆相ＨＰＬＣにより化合物３０（１０ｍｇ，３３％）を黄色固体として得た。

【0351】

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

実施例３１：化合物３１の製造

【0352】

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

分取逆相ＨＰＬＣ精製により、化合物３１（２３ｍｇ，４７％）を黄色固体として得た。

【0353】

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

実施例３２：化合物３２の製造

【0354】

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

分取逆相ＨＰＬＣ精製により、化合物３２（８５ｍｇ，６５％）を黄色固体として得た。

【0355】

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

実施例３３：化合物３３の製造

【0356】

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

分取逆相ＨＰＬＣ精製により、化合物３３（７０ｍｇ，５５％）を黄色固体として得た。

【0357】

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

実施例３４：化合物３４の製造

【0358】

【化196】

[この文献は図面を表示できません]

中間体ＩＶ（１．０８ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（９５０ｍｇ，７．３５ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌した。クロロトリメチルシラン（８００ｍｇ，７．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。クロロメチルスルファニル−ベンゼン（２．７７ｇ，１７ｍｍｏｌ）を加え、反応系を４５℃で一晩加熱した。反応混合物を 室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２２２ｍｇのホスフィナートを得た。

【0359】

上で得たホスフィナート（２２２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）溶液に、０℃でヨードトリメチルシラン（０．３６ｍＬ，２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３０分攪拌し、次いで０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）を加え、１０分攪拌した。溶剤を濃縮し、残渣をトルエン（５ｍＬ）と共蒸発させ、２０分真空乾燥し、粗アミンを得た。酸ＶＩＩ（１６８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）との結合により、１５０ｍｇの化合物３４を得た。

【0360】

【化197】

[この文献は図面を表示できません]

実施例３５：化合物３５の製造

【0361】

【化198】

[この文献は図面を表示できません]

実施例３６：化合物３６の製造

【0362】

【化199】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（４０９ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのＣＤＣｌ_３に懸濁した。空気を吸引して反応フラスコから除去し、Ｎ_２で置き換えた。ヒューニッヒ塩基（５５２μｌ，３．１６ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（３６８μｌ，２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（３３４μｌ，２．７７）を加え、溶液を４０℃で加熱した。４時間後、反応系を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで分配し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２−フルオロ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（１４２．８ｍｇ，２６％）を褐色油状物として得た。

【0363】

【化200】

[この文献は図面を表示できません]

残渣（１４２．８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＣＨ_３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（２４３μｌ，１．７１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを加えた。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。粗生成物を酸ＶＩＩ（１４８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１２６μｌ，１．１５ｍｍｏｌ）と結合させ、ギルソンＨＰＬＣ精製の後、３６（１２２ｍｇ，６０％）を黄色固体として得た。

【0364】

【化201】

[この文献は図面を表示できません]

実施例３７：化合物３７の製造

【0365】

【化202】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（３５Ｏｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのＣＤＣＩ_３に懸濁した。空気を吸引して反応フラスコから除去し、Ｎ_２で置き換えた。ヒューニッヒ塩基（４７２μｌ，２．７１ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（３１５μｌ，２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、５００μｌのＣＤＣｌ_３中の１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（４４９ｍｇ，２．３７）を加え、溶液を４０℃で加熱した。４時間後、反応系を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで分配し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（３−フルオロ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（１１０ｍｇ，２３％）を褐色油状物として得た。

【0366】

残渣（１１０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ_３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（１８７μｌ，１．３１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらにさらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。ＶＩＩとの結合により、化合物３７（８６．５ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。

【0367】

【化203】

[この文献は図面を表示できません]

実施例３８：化合物３８の製造

【0368】

【化204】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（４０４ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのＣＤＣｌ_３に懸濁した。空気を吸引して反応フラスコから除去し、Ｎ_２で置き換えた。ヒューニッヒ塩基（５４３μｌ，３．１２ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（３６３μｌ，２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（３３７μｌ，２．７７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で加熱した。４時間後、反応系を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで分配し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（４−フルオロ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（１６４ｍｇ，３０％）を褐色油状物として得た。粗生成物（１５１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ_３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（２５７μｌ，１．８１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。固体状（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（４−フルオロ−ベンジル）−ホスフィン酸を直接使用した。

【0369】

酸ＶＩＩ（１．５７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（４−フルオロ−ベンジル）−ホスフィン酸（９２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（１３２μｌ，１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をギルソンＨＰＬＣによって精製し、３８（１３３ｍｇ，６２％）を黄色固体として得た。

【0370】

【化205】

[この文献は図面を表示できません]

実施例３９：化合物３９の製造

【0371】

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（３３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３９２μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（９．７ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、クロロトリメチルシリル（２８５μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温に暖め、４０分後、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（４６１ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で５時間加熱した。溶液を室温で１２時間攪拌し、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＮＨ_４Ｃｌで分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィーシステムで精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２−シアノ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（１８０ｍｇ，４０％）を得た。

【0372】

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

ホスフィナート（１８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、ヨードトリメチルシリル（３０１μｌ，２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で攪拌し、次いで再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。溶液を室温に暖め、２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに共沸（２回）し、高真空で３０分乾燥した。固体をさらに精製することなく使用した。

【0373】

酸ＶＩＩ（１３７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＨＡＴＵ（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、上で得たアミン（１１１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（１３６μｌ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をギルソンＨＰＬＣにより精製し、３９（４３ｍｇ，２３％）を黄色固体として得た。

【0374】

【化208】

[この文献は図面を表示できません]

実施例４０：化合物４０の製造

【0375】

【化209】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（３２０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を９．７ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁した。溶液を０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（３４２μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（２８５μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温に暖め、４０分後、３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（４６１ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で５時間加熱した。反応系を室温で１２時間攪拌した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＮＨ_４Ｃｌで分配し、ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、コンビフラッシュ クロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（３−シアノ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（１９０ｍｇ，４２％）を得た。

【0376】

【化210】

[この文献は図面を表示できません]

ホスフィナート（１８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ_３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（３０１μｌ，２．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。固体を、３ｍＬのＤＭＦ、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１３６μｌ，１．０５ｍｍｏｌ）中で、酸ＶＩＩ（１３７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と結合させた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をギルソンＨＰＬＣによって精製し、４０（４０ｍｇ，２２％）を黄色固体として得た。

【0377】

【化211】

[この文献は図面を表示できません]

実施例４１：化合物４１の製造

【0378】

【化212】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（３３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を、９．７ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁した。溶液を０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（３４２μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（２８５μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温に暖め、４０分後、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（７）（４６１ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で５時間加熱した。次いで、反応系を室温で１２時間攪拌した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＮＨ_４Ｃｌで分配し、ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、コンビフラッシュクロマトグラフィーシステムで精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（４−シアノ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（２００ｍｇ，４５％）を得た。

【0379】

【化213】

[この文献は図面を表示できません]

ホスフィナート（１８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ_３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（３０１μｌ，２．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。残った固体を酸ＶＩＩ（１３７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と、３ｍＬのＤＭＦ、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１３６μｌ，１．０５ｍｍｏｌ）中で結合させた。混合物をギルソンＨＰＬＣで精製し、４１（５５ｍｇ，３０％）を黄色固体として得た。

【0380】

【化214】

[この文献は図面を表示できません]

実施例４２：化合物４２の製造

【0381】

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

中間体ＩＶ（２．１ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＮａＮ（ＴＭＳ）_２の１ＭのＴＨＦ溶液（８．８３ｍＬ，８．８３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。２−メトキシベンジルクロリド（１．２３ｍＬ，８．８３ｍｍｏｌ）を加え、冷却バスをはずした。反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、コンビフラッシュで精製し、２．１５ｇのホスフィナートを７４％の収率で得た。

【0382】

上で得たホスフィナート（２．１５ｇ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液に室温で、ＤＭＳ（３ｍＬ）を加え、一晩攪拌した。混合物を濃縮し、トルエンとともに共蒸発した。残渣を１／１のｉＰｒＯＨ／ヘプタンに溶解し、６ＮのＨＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を冷却バス中でＮａＯＨを用いてｐＨ＝１０とした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、３８６ｍｇのアミンを得、これをＤＭＦおよびＨＡＴＵ中で、標準手順に倣い、中間体ＶＩに結合させ、粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１．１ｇのトリペプチドを８７％の収率で得た。

【0383】

上で得たトリペプチド（１．１ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（０．８５ｍＬ，５．９１ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分攪拌した。２，６−ルチジン（０．８２ｍＬ）を加えた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、６４５ｍｇの化合物４２を得た。

【0384】

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

実施例４３：化合物４３の製造

【0385】

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（３７３ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに懸濁し、−４０℃に冷却した。１ＮのＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１．４３ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を１５分で滴下し、次いで１ｍＬのＴＨＦ中の１−（クロロメチル）−３−メトキシベンゼン（２−１２μｌ，１．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−４０℃から室温で一晩攪拌した。反応系を、ＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層をブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（３−メトキシ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（９５．９ｍｇ，１９％）を褐色油状物として得、これを１ｍＬのＣＨ_３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。この混合物に、ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（１５８μｌ，１．１１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。固形（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（３−メトキシ−ベンジル）−ホスフィン酸を、ＶＩＩ（９５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（８３μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）と結合させ、ギルソンＨＰＬＣ精製の後、化合物４３を得た。

【0386】

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

実施例４４：化合物４４の製造

【0387】

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（３４１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに懸濁し、−４０℃に冷却した。１ＮのＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１．３２ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を１５分で滴下し、次いで１ｍＬのＴＨＦ中の１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１８０μｌ，１．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−４０℃から室温で一晩攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層をブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ− ２−ビニル−シクロプロピル）−（４−メトキシ−ベンジル）−ホスフィン酸 エチルエステル（１３５ｍｇ，２７％）を褐色油状物として得た。残渣を１ｍＬのＣＨ_３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（２１５μｌ，１．５１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。固形（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（４−メトキシ−ベンジル）−ホスフィン酸を直接使用した。

【0388】

酸ＶＩＩ（１３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（４−メトキシ−ベンジル）−ホスフィン酸（８０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（１１０μｌ，１．００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をギルソンＨＰＬＣで精製し、４４（８５．４ｍｇ，４７％）を黄色固体として得た。

【0389】

【化220】

[この文献は図面を表示できません]

実施例４５：化合物４５の製造

【0390】

【化221】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（３３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を９．７ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁した。溶液を０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（３４２μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（２８５μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温に暖め、４０分後、１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼン（４３５ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で５時間加熱した。次いで、反応系を室温で１２時間攪拌した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＮＨ_４Ｃｌで分配し、ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、コンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２−メチル−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（１９０ｍｇ，４３％）を得た。

【0391】

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

ホスフィナート（１７３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ_３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（３０１μｌ，２．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。固形物をさらに精製することなく直接使用した。

【0392】

酸ＶＩＩ（１３７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＨＡＴＵ（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、上で得た粗アミン（１０５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（１３６μｌ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をギルソンＨＰＬＣで精製し、４５（６０ｍｇ，３４％）を黄色固体として得た。

【0393】

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

実施例４６：化合物４６の製造

【0394】

【化224-1】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（３３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を９．７ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁区した。溶液を０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（３４２μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（２８５μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温に暖め、４０分後、１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼン（４３５ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で５時間加熱した。次いで、反応系を室温で１２時間攪拌した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＮＨ_４Ｃｌで分配し、ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、コンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（３−メチル−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（２００ｍｇ、４５％）を得た。

【0395】

【化224-2】

[この文献は図面を表示できません]

実施例４５で記載した脱保護および結合により、化合物４６を黄色固体として得た。

【0396】

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

実施例４７：化合物４７の製造

【0397】

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（３３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を９．７ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁した。溶液を０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（３４２μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（２８５μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温に暖め、４０分後、１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼン（４３５ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で５時間加熱した。次いで、反応系を室温で１２時間攪拌した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＮＨ_４Ｃｌで分配し、ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、コンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（４−メチル−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（１９５ｍｇ，４４％）を得た。

【0398】

【化227】

[この文献は図面を表示できません]

実施例４５で記載した脱保護および結合により、化合物４７を黄色固体として得た。

【0399】

【化228】

[この文献は図面を表示できません]

実施例４８：化合物４８の製造

【0400】

【化229】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（３３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を９．７ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁した。溶液を０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（３４２μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（２８５μｌ，２．２５ｍｒａｏｌ）を滴下した。溶液を室温に暖め、４０分後、１−（ブロモメチル）−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４５６ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で４８時間加熱した。次いで、反応系を室温で１２時間攪拌した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＮＨ_４Ｃｌで分配し、ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、コンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（２２５ｍｇ，４５％）を得た。

【0401】

【化230】

[この文献は図面を表示できません]

実施例４５で記載した脱保護および結合により、化合物４８を黄色固体（８０ｍｇ，４５％）として得た。

【0402】

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

実施例４９：化合物４９の製造

【0403】

【化232】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（３３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を９．７ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁した。溶液を０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（３４２μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（２８５μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温に暖め、４０分後、１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４５６ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で４８時間加熱した。次いで、反応系を室温で１２時間攪拌した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＮＨ_４Ｃｌで分配し、ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、コンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホスフィン酸 エチルエステル（２３０ｍｇ，４６％）を得た。

【0404】

【化233】

[この文献は図面を表示できません]

実施例４５で記載した脱保護および結合により、化合物４９を黄色固体（８０ｍｇ，４５％）として得た。

【0405】

【化234】

[この文献は図面を表示できません]

実施例５０：化合物５０の製造

【0406】

【化235】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（３３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を９．７ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁した。溶液を０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（３４２μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（２８５μｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温に暖め、４０分後、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２８）（４５６ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で４８時間加熱した。次いで、反応系を室温で１２時間攪拌した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＮＨ_４Ｃｌで分配し、ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、コンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（２０５ｍｇ，４１％）を得た。

【0407】

【化236】

[この文献は図面を表示できません]

実施例４５で記載した脱保護および結合により、化合物５０を黄色固体（８０ｍｇ，４５％）として得た。

【0408】

【化237】

[この文献は図面を表示できません]

実施例５１：化合物５１の製造

【0409】

【化238】

[この文献は図面を表示できません]

中間体ＩＶ（１３．４２ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１５．４ｍＬ，９１．１ｍｍｏｌ）を加えた。クロロトリメチルシラン（１１．４ｍＬ，９１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、１．５時間攪拌した。２−クロロベンジルクロリド（１５．６ｇ，９５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を５０℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、コンビフラッシュで精製し、ホスフィナートを得た。

【0410】

該ホスフィナート（５．０ｇ，１１．５５ｍｍｏｌ）（１４７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＣＨ_３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（２４１μｌ，１．７０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。粗生成物を、酸ＶＩＩと結合させ、化合物５１を得た。

【0411】

【化239】

[この文献は図面を表示できません]

実施例５２：化合物５２の製造

【0412】

【化240】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（３６９ｍｇ，ｌ．１９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに懸濁し、−４０℃に冷却した。１ＮのＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１．４３ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を１５分で滴下し、次いで、１ｍＬのＴＨＦ中の１−クロロ−３−（クロロメチル）ベンゼン（１８２μｌ，１．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−４０℃から室温で一晩攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層をブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（３−クロロ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（９０．５ｍｇ，２４％）を褐色油状物として得た。粗生成物を１ｍＬのＣＨ_３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（１４８μｌ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。固形（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（３−クロロ−ベンジル）−ホスフィン酸 直接使用した。酸（８７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＶＩＩ（５４．６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（７１μｌ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をギルソンＨＰＬＣで精製し、５２（６８．５ｍｇ，５９％）を黄色固体として得た。

【0413】

【化241】

[この文献は図面を表示できません]

実施例５３：化合物５３の製造

【0414】

【化242】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（３７０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに懸濁し、−４０℃に冷却した。１ＮのＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１．４３ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を１５分で滴下し、次いで１ｍＬのＴＨＦ中の１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（２３１ｍｇｌ，１．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−４０℃から室温で一晩攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層をブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（４−クロロ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（９４ｍｇ，２６％）を褐色油状物として得た。残渣（９４．９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ_３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（１５５μｌ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。１ｍＬのＤＭＦ、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（８２１，０．７５ｍｍｏｌ）中で、ホスフィン酸を中間体ＶＩＩ（９６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）で結合させ、５３（７５．２ｍｇ，５５％）を黄色固体として得た。

【0415】

【化243】

[この文献は図面を表示できません]

実施例５４：化合物５４の製造

【0416】

【化244】

[この文献は図面を表示できません]

中間体ＩＶ（３９８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を加え、２５分攪拌した。クロロトリメチルシラン（０．４ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。２−ブロモベンジルブロマイド（１．６ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を４５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、３４６ｍｇのホスフィナートを５６％の収率で得た。

【0417】

上で得たホスフィナート（３４６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）溶液に、０℃でヨードトリメチルシラン（０．６ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３０分攪拌し、次いで０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、１０分攪拌した。溶剤を濃縮し、残渣をトルエン（５ｍＬ）とともに共蒸発し、２０分真空乾燥し、粗アミンを得た。酸ＶＩＩ（２３０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）と結合させ、３６０ｍｇの化合物５４を得た。

【0418】

【化245】

[この文献は図面を表示できません]

実施例５５：化合物５５の製造

【0419】

【化246】

[この文献は図面を表示できません]

実施例５６：化合物５６の製造

【0420】

【化247】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（１．５ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁した。溶液を０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（１．７３ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（１．２８ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。 溶液を室温に暖め、４０分後、１−ブロモメチル−２−イソプロポキシ−ベンゼン（２．４５ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で１２時間加熱した。次いで、反応系を室温で１２時間攪拌した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＮＨ_４Ｃｌで分配し、ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、コンビフラッシュ
クロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２−イソプロポキシ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（１．１ｇ，５０％）を得た。

【0421】

【化248】

[この文献は図面を表示できません]

ホスフィナート（７００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ_３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（７２７μｌ，５．３５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（２ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。固形アミンを酸ＶＩＩに結合させ、化合物５６を得た。

【0422】

【化249】

[この文献は図面を表示できません]

実施例５７：化合物５７の製造

【0423】

【化250】

[この文献は図面を表示できません]

（２−エチル−フェニル）−メタノール（３ｇ，２２ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＰＢｒ_３（２．１８ｇ，８．１ｍｍｏｌ）のエーテル（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を４５分室温で暖め、０℃に冷却した。反応混合物を５０％ＫＯＨ水溶液（１５ｍＬ）で処理し、分離した。有機層を、ＫＯＨペレットで乾燥し、濃縮し、３．９ｇの１−ブロモメチル−２−エチル−ベンゼンを得た。

【0424】

中間体ＩＶ（１．２９ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１．４１ｍＬ，８．１５ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌した。クロロトリメチルシラン（１．１ｍＬ，８．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。２−エチルベンジルブロマイド（３．８６ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を４５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、６８３ｍｇのホスフィナートを４１％の収率で得た。

【0425】

上で得たホスフィナート（６５０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、０℃でヨードトリメチルシラン（１．５２ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３０分攪拌し、次いで０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、１０分攪拌した。溶剤を濃縮し、残渣をトルエン（５ｍＬ）とともに共蒸発し、２０分真空乾燥し、粗アミンを得、これをＶＩＩ（５００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）に結合させ、化合物５７（４８０ｍｇ，７０％）を得た。

【0426】

【化251】

[この文献は図面を表示できません]

実施例５８：化合物５８の製造

【0427】

【化252】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（３２７ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに懸濁氏、−４０℃に冷却した。１ＮのＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１．２７ｍＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を１５分で滴下し、次いで１ｍＬのＴＨＦ中の２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼン（１７６μｌ，１．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−４０℃から室温で一晩攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層をブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２，６−ジフルオロベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（１４７ｍｇ，３３％）を褐色油状物として得た。ホスフィナート（９４．７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ_３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（１５５μｌ，１．０８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置き、粗アミン、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２，６−ジフルオロベンジル）−ホスフィン酸エチルエステルを得た。

【0428】

酸ＶＩＩ（９６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＨＡＴＵ（１４３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、上で得たアミン（６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮＭＭ（８３μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をギルソンＨＰＬＣで精製し、５８（６７ｍｇ，５３％）を黄色固体として得た。

【0429】

【化253】

[この文献は図面を表示できません]

実施例５９：化合物５９の製造

【0430】

【化254】

[この文献は図面を表示できません]

Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリンメチルエステル（５ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＴＦＡ（５０ｍＬ）中に取った。反応系を室温で１．５時間攪拌し、次いで濃縮し、トルエン（２×５０ｍＬ）とともに共沸した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）にとり、ｔｅｒｔ−ロイシンのシクロペンチルカルバメート（５．５ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（１１．６ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（９ｍＬ，８１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で一晩攪拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、水、次いでブリンで洗浄し、乾燥し、濃縮した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的ジペプチド（７．５６ｇ）を得た。

【0431】

メチルエステルをＴＨＦ（７０ｍＬ）に取り、水（７０ｍＬ）、メタノール（７０ｍＬ）およびＬｉＯＨ−Ｈ_２Ｏ（８．６ｇ，２０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１時間攪拌し、次いで水で希釈し、ＨＣｌで酸性とした。反応系を酢酸エチルで抽出し、ブリンで洗浄し、乾燥し、濃縮し、目的の酸（５．９８ｇ粗，２ステップで８２％）を得た。

【0432】

該カルボン酸（２．６２ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（７５ｍＬ）に取り、ＴＥＡ（３．１ｍＬ，２２．０８ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルメート（０．７０ｍＬ，７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温まで暖め、３０分攪拌した。固体をろ取し、反応系を濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、１ＮのＨＣｌで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的のラクトン（１．８１ｇ，７３％）を得た。

【0433】

このラクトン（０．４４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、実施例８３で製造したアミン（０．２５ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の存在下、トルエン（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）に取った。ナトリウムエチルヘキサノエート（０．３２ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を８０℃で一晩攪拌した。反応系を酢酸エチルで抽出し、ナトリウムビカーボネート溶液、１ＮのＨＣｌおよびブリンで洗浄し、乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムで精製し、トリペプチド（０．２５ｇ，５０％）を得た。

【0434】

プロリノール（０．９３ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中で、ブロシルクロリド（０．５２ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（０．２６ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３時間攪拌した。反応系を酢酸エチルで抽出し、ナトリウムビカーボネート溶液、１ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ブロシレート（０．９９５ｇ，８０％）を得た。

【0435】

該ブロシレート（０．９９５ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１２ｍＬ）に取り、８−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（０．３８ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）およびセシウムカーボネート（０．３８ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を６０℃で４時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応系を酢酸エチルで抽出し、ビカーボネート溶液で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、生成物（０．８６ｇ，８４％）を得た。

【0436】

このメチルエステル（０．８６ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に取り、水（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ（２ｍＬの１Ｍ溶液）を０℃で加えた。反応系を１．５時間攪拌し、水で希釈し、ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、濃縮し、カルボン酸を得た。この残渣をＴＨＦに取り、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０に冷却した。イソブチルクロロホルメート（０．１４ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で４０分攪拌した。ジアゾメタン（２．０当量）をエーテル溶液（ＭＮＮＧから製造）中に加え、反応系を０で３０分、次いで室温で２時間攪拌した。次いで、反応系を濃縮し、ジアゾケトン（０．５８ｇ，２ステップで６７％）を得た。

【0437】

ジアゾケトン（０．５８ｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦに取り、濃ＨＢｒ（０．４ｍＬ）を加えた。反応系を攪拌し、ＬＣＭＳでモニターした。完全に変換した時、酢酸エチルを加え、混合物をＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をＩＰＡ（１０ｍＬ）に取り、イソプロピルチオウレア（０．１５ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１時間で７５度に加熱し、次いで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルに取り、ＴＭＳＩ（０．５ｍＬ，３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１５分攪拌し、０．４ｍＬの２，６−ルチジンで希釈し、次いでメタノールでクエンチし、濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、化合物５９（４４３ｍｇ，７３％）を得た。

【0438】

【化255】

[この文献は図面を表示できません]

実施例６０：化合物６０の製造

【0439】

【化256】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（１．０ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁し、溶液を０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（１０３６μｌ，６．７９ｍｍｏｌ）、次いでクロロトリメチルシリル（８６３μｌ，６．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温に暖め、４０分後、２−ブロモメチル−１−クロロ−３−フルオロ−ベンゼン（１．５８ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で１２時間加熱した。次いで、反応系を室温で１２時間攪拌した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＮＨ_４Ｃｌで分配し、ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、コンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（７５０ｍｇ，５１％）を得た。

【0440】

【化257】

[この文献は図面を表示できません]

上で得たホスフィナート（７３０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ_３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（１１１２μｌ，８．１８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（２ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。粗アミンを直接使用した。ＶＩＩとの結合により化合物６０を得た。

【0441】

【化258】

[この文献は図面を表示できません]

実施例６１：化合物６１の製造

【0442】

【化259】

[この文献は図面を表示できません]

実施例６２：化合物６２の製造

【0443】

【化260】

[この文献は図面を表示できません]

中間体ＩＶ（２．０６ｇ，６．７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（２．４８ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌した。クロロトリメチルシラン（１．９２ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、１．５時間攪拌した。２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンジルクロリド（８．６１ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を４５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１．１４ｇのホスフィナートを３５％の収率で得た。

【0444】

上で得たホスフィナート（５５０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、０℃でヨードトリメチルシラン（１．１３ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３０分攪拌し、次いで０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、１０分攪拌した。溶剤を濃縮し、残渣をトルエン（５ｍＬ）とともに共蒸発し、２０分真空乾燥し、粗アミンを得、これを酸ＶＩＩに結合させ、実施例６２（３３９ｍｇ）を得た。

【0445】

【化261】

[この文献は図面を表示できません]

実施例６３：化合物６３の製造

【0446】

【化262】

[この文献は図面を表示できません]

実施例６４：化合物６４の製造

【0447】

【化263】

[この文献は図面を表示できません]

中間体ＩＶ（９４８．８ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．５ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却した。ＮａＮ（ＴＭＳ）_２の１ＭのＴＨＦ溶液（４ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−４０℃で４０分攪拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，６−ジメチルベンジルクロリド（６２３．２ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）を加え、冷却バスをはずした。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、６７９．９ｍｇのホスフィナートを５２％の収率で得た。

【0448】

ホスフィナート（４００．１ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、ヨードトリメチルシラン（０．６７ｍＬ，４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１．５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＥＡ（１０．７６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。溶液を室温で０．５時間攪拌し、濃縮した。残渣をトルエン（８ｍＬ）で粉砕し、濃縮した。粗生成物を乾燥し、次のステップの反応に使用した。

【0449】

酸ＶＩＩ（４０８．５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）および上で得たアミンをＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（８９１．２ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．５２ｍＬ，４．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に暖め、３時間攪拌した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、２６６ｍｇの６４を得た。

【0450】

【化264】

[この文献は図面を表示できません]

実施例６５：化合物６５の製造

【0451】

【化265】

[この文献は図面を表示できません]

化合物ＩＶ（３．９ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍＬ，２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。クロロトリメチルシラン（３．３ｍＬ，２６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。２，６−ジフルオロ３−クロロベンジルブロマイド（４．５ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を加え、反応系を４２℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、３．７ｇのホスフィナートを６１％の収率で得た。該ホスフィナートをＴＭＳＩで処理し、ＶＩＩと結合させ、化合物６５を得た。

【0452】

【化266】

[この文献は図面を表示できません]

実施例６６：化合物６６の製造

【0453】

【化267】

[この文献は図面を表示できません]

実施例６７：化合物６７の製造

【0454】

【化268】

[この文献は図面を表示できません]

実施例６８：化合物６８の製造

【0455】

【化269】

[この文献は図面を表示できません]

実施例６９：化合物６９の製造

【0456】

【化270】

[この文献は図面を表示できません]

中間体ＩＶ（１５．５ｇ，５０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（２２ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）を加えた。クロロトリメチルシラン（１７ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。２，３，６−トリフルオロベンジルブロマイド（３７ｇ，１６５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で一晩攪拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）水溶液を加え、３０分攪拌した。２層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、７．３ｇのホスフィナートを得た。

【0457】

ホスフィナート（７．２ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４５ｍＬ）溶液に、室温で、ＤＭＳ（１０ｍＬ）を加え、一晩攪拌した。混合物を濃縮し、トルエンとともに共蒸発した。残渣を１／１のｉＰｒＯＨ／ヘプタンに溶解し、６ＮのＨＣｌ（３×）で洗浄した。冷却バス中で、合わせた水層をＮａＯＨでｐＨ＝１０とした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、３．８ｇのアミンを得、これを結合および脱保護し、化合物６９を７５％の収率で得た。

【0458】

【化271】

[この文献は図面を表示できません]

実施例７０：化合物７０の製造

【0459】

【化272】

[この文献は図面を表示できません]

中間体ＩＶ（３８０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、２５分攪拌した。クロロトリメチルシラン（０．３２ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。１−ブロモメチル−５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼン（９４０ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を４５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１９０ｍｇのホスフィナートを５２％の収率で得た。

【0460】

上で得たホスフィナート（１９０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）溶液に、０℃でヨードトリメチルシラン（０．３ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３０分攪拌し、次いで０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．２３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、１０分攪拌した。溶剤を濃縮し、残渣をトルエン（５ｍＬ）とともに共蒸発し、２０分真空乾燥し、粗アミンを得た。酸ＶＩＩ（１３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）との結合により、化合物７０を得た。

【0461】

【化273】

[この文献は図面を表示できません]

実施例７１：化合物７１の製造

【0462】

【化274】

[この文献は図面を表示できません]

実施例７２：化合物７２の製造

【0463】

【化275】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（１．６２ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに懸濁し、−４０℃に冷却した。１ＮのＮａＮ（ＴＭＳ）_２（６．３２ｍＬ，６．３１ｍｍｏｌ）を１５分で滴下し、次いで１ｍＬのＴＨＦ中の１−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゼン（１．３６ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−４０℃から室温で一晩攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機層をブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質を、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して精製し、（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２−ニトロ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（１９６ｍｇ，８％）を褐色油状物として得た。

【0464】

ホスフィナート（１９６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＣＨ_３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（１５５μｌ，１．０８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置き、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２−ニトロ−ベンジル）−ホスフィン酸を得た。該酸（１２４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を、中間体ＩＶ（１９１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１６０μｌ，１．４５ｍｍｏｌ）と結合させ、化合物７２（１４０ｍｇ，５３％）を黄色固体として得た。

【0465】

【化276】

[この文献は図面を表示できません]

実施例７３：化合物７３の製造

【0466】

【化277】

[この文献は図面を表示できません]

化合物７２（８０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに懸濁し、ＳｎＣｌ_２２Ｈ_２Ｏ（９８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流加熱した。３時間後、出発物質が消費された。溶液をろ過し、濃縮した。混合物をギルソンＨＰＬＣで精製し、７３（２０ｍｇ，５３％）を黄色固体として得た。

【0467】

【化278】

[この文献は図面を表示できません]

実施例７４：化合物７４の製造

【0468】

【化279】

[この文献は図面を表示できません]

化合物ＩＶ（９６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．８２ｍＬ）溶液を、０℃で、ＤＩＥＡ（０．１１４ｍＬ，０．６５２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．０８３ｍＬ，０．６５２ｍｍｏｌ）に加えた。反応系を室温まで暖め、１時間攪拌した。該混合物に、２−（ブロモメチル）ピリジン（１７３ｍｇ，０．６８３ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ（０．０５４ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この反応系を室温で２日間攪拌すると、出発物質の完全な消費がＬＣＭＳにより観察された。ＣＨ_２Ｃｌ_２および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加により反応を完了させた。有機層を真空乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、９１ｍｇの生成物を透明油状物として得た。ＥＩ ＭＳ（ｍ／ｚ）４０１．０［Ｍ＋Ｈ］
ベンジル（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−エトキシ（ピリジン−２−イルメチル）ホスホリル）−２−ビニルシクロプロピルカルバメート（９６ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）の２．３９ｍＬのＨＣｌ６Ｎ水溶液を、７０℃で７時間加熱し、室温で１２時間攪拌した。揮発成分を全て除去することにより反応混合物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＥＩ ＭＳ（ｍ／ｚ）２６７．３［ＭＨ^＋］
（Ｓ）−エチル（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロピル）（ピリジン−２−イルメチル）ホスフィナート（６４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、カルボン酸ＶＩＩ（１５７ｍｇ，０．０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＣＨ_２Ｃｌ_２１：１溶液（１．２ｍＬ）を、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１６８ｍＬ，０．９６２ｍｍｏｌ）とともに、２．５時間攪拌すると、反応が完了した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製し、８２ｍｇの目的生成物を得た。ＥＩ ＭＳ（ｍ／ｚ）９０１．４［ＭＨ^＋］
シクロペンチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−エトキシ（ピリジン−２−イルメチル）ホスホリル）−２−ビニルシクロプロピル）−カルバモイル）−４−（２−（２−（イソプロリルアミノ）チアゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（６８ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（０．０５３ｍＬ，０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥アセトニトリル（０．７４ｍＬ）中で１時間攪拌すると、ＬＣＭＳが判断したように、反応が完了した。ＴＥＡ（０．１０４ｍＬ，０．７４２ｍｍｏｌ）を使用して反応をクエンチし、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を減圧乾燥し、残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（ＡＣＮ，０．０５％ＴＦＡ−Ｈ_２Ｏ，０．０５％ＴＦＡ）を使用して精製し、４２ｍｇの目的生成物を得た。

【0469】

【化280】

[この文献は図面を表示できません]

実施例７５：化合物７５の製造

【0470】

【化281】

[この文献は図面を表示できません]

化合物ＩＶ（１６１ｍｇ，０．５２１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４．７ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．１９０ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．１３９ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応系を室温まで暖め、１時間攪拌した。該混合物に、３−（ブロモメチル）ピリジン（２９０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ（０．０９１ｍＬ，０．５２１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この反応系を室温で３日間攪拌すると、出発物質の完全な消費がＬＣＭＳにより観察された。ＣＨ_２Ｃｌ_２および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によりっ反応を終えた。有機層を真空乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、９１ｍｇの生成物を透明油状物として得た。ＥＩ ＭＳ（ｍ／ｚ）４０１．０［Ｍ＋Ｈ］
ベンジル（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−エトキシ（ピリジン−３−イルメチル）ホスホリル）−２−ビニルシクロプロピルカルバメート（４１ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０２ｍＬ）溶液を、ＴＭＳＩ（０．０７３ｍＬ，０．５１２ｍｍｏｌ）を用い、室温で２時間処理すると、反応が完了した。ＴＥＡ（０．１４２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、残渣を乾燥し、そのまま使用した。（Ｓ）−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロピル）（ピリジン−３−イルメチル）ホスフィン酸（２４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、カルボン酸ＶＩＩ（６６ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０７０ｍＬ，０．４０３ｍｍｏｌ）とともに、１時間攪拌すると、反応は完了した。生成物を、ＲＰ ＨＰＬＣ（ＡＣＮ，０．０５％ＴＦＡ−Ｈ_２Ｏ，０．０５％ＴＦＡ）により精製し、２８ｍｇの目的生成物を得た。

【0471】

【化282】

[この文献は図面を表示できません]

実施例７６：化合物７６の製造

【0472】

【化283】

[この文献は図面を表示できません]

化合物ＩＶ（２２８ｍｇ，０．７３７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６．７ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．２７０ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．１９６ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応系を室温に暖め、、１時間攪拌した。該混合物に、ＤＩＥＡ（０．１２８ｍＬ，０．７３７ｍｍｏｌ）中の２−ブロモメチル−３−ヒドロキシピリジン塩酸塩（４３６ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応系を室温で１日攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えた。有機層を真空乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、２０５ｍｇ（６７％）の生成物を透明油状物として得た。ＥＩ ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９．０［Ｍ＋Ｈ］
ベンジル（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−エトキシ（（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）ホスホリル）−２−ビニルシクロプロピル−カルバメート（２０５ｍｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．９２ｍＬ）溶液を、ＴＭＳＩ（０．３５０ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）を用いて室温で２時間処理すると、反応が完了した。ＴＥＡ（０．６８５ｍＬ，４．９２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の添加により、反応をクエンチし、残渣を乾燥し、そのまま使用した。

【0473】

（Ｓ）−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロピル）（（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）ホスフィン酸（２１４ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）、カルボン酸ＶＩＩ（１２５ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２２８ｍＬ，１．３０ｍｍｏｌ）とともに１時間攪拌すると、反応が完了した。生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（ＡＣＮ，０．０５％ＴＦＡ−Ｈ_２Ｏ，０．０５％ＴＦＡ）により精製し、５４ｍｇの目的生成物を得た。

【0474】

【化284】

[この文献は図面を表示できません]

実施例７７：化合物７７の製造

【0475】

【化285】

[この文献は図面を表示できません]

３−クロロ−６−メチルピリジン（２２０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４ｍＬ）溶液を、ＮＢＳ（２８４ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１００ｍｇ）とともに３日間加熱した。溶剤の除去およびＣＨ_２Ｃｌ_２中への生成物を再懸濁により反応を終わらせた。有機層を２ＮのＮａＯＨ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、１７０ｍｇの生成物を透明油状物として得た。ＥＩ ＭＳ（ｍ／ｚ）２０８．０，２１０．０［Ｍ＋Ｈ］
化合物ＩＶ（１０２ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３．０ｍＬ）溶液に、ＤｌＥＡ（０．１２１ｍＬ，０．６９２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．０８８ｍＬ，０．６９２ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。反応系を室温に暖め、１時間攪拌した。該混合物に、ＤＩＥＡ（０．１２１ｍＬ，０．６９２ｍｍｏｌ）中の２−（ブロモメチル）−６−クロロピリジン（１０２ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応系を室温で一晩攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２および飽和ＮＨ_４Ｃｌの添加により、反応を終えた。有機層を真空乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して、１４０ｍｇ（９７％）の生成物を透明油状物として得た。ＥＩ ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７．０［Ｍ＋Ｎａ］
ベンジル（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）（エトキシ）ホスホリル）−２−ビニルシクロプロピルカルバメート（１１８ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．７１ｍＬ）溶液を、ＴＭＳＩ（０．１９３ｍＬ，１／３５ｍｍｏｌ）を用いて、室温で１．５時間処理すると、反応は完了した。ＴＥＡ（０．３７７ｍＬ，２．７１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の添加により、反応をクエンチし、残渣を乾燥し、そのまま使用した。ＥＩ ＭＳ（ｍ／ｚ）２７３．１［ＭＨ^＋］
（Ｓ）−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロピル）（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）ホスフィン酸（７４ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）、カルボン酸ＶＩＩ（１７７ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１８９ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）とともに１時間攪拌すると、反応が完了した。生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（ＡＣＮ，０．０５％ＴＦＡ−Ｈ_２Ｏ，０．０５％ＴＦＡ）により精製し、３７ｍｇの目的生成物を得た。

【0476】

【化286】

[この文献は図面を表示できません]

実施例７８：化合物７８の製造

【0477】

【化287】

[この文献は図面を表示できません]

実施例７８〜８１を、実施例７４の製造に使用した方法と類似の方法で製造した。

【0478】

生成物（実施例７８）を、黄色固体（４８ｍｇ，１５％）として得た。

【0479】

【化288】

[この文献は図面を表示できません]

実施例７９：化合物７９の製造

【0480】

【化289】

[この文献は図面を表示できません]

生成物（実施例７９）を黄色固体（７ｍｇ，５％）として得た。

【0481】

【化290】

[この文献は図面を表示できません]

実施例８０：化合物８０の製造

【0482】

【化291】

[この文献は図面を表示できません]

生成物（実施例８０）を黄色固体（１１ｍｇ，１５）として得た。

【0483】

【化292】

[この文献は図面を表示できません]

実施例８１：化合物８１の製造

【0484】

【化293】

[この文献は図面を表示できません]

生成物（実施例８１）を黄色固体（８５ｍｇ，５１％）として得た。

【0485】

【化294】

[この文献は図面を表示できません]

実施例８２：化合物８２の製造

【0486】

【化295】

[この文献は図面を表示できません]

実施例８３：化合物８３の製造

【0487】

【化296】

[この文献は図面を表示できません]

フルフリルブロマイドを、フルフリルアルコールから以下の方法でその場で形成した。フルフリルアルコール３．５ｍＬ（４１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥エーテルに溶解し、０℃に冷却した。次いで、４ｍＬの乾燥エーテルに溶解したＰＢｒ_３（１．４ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、溶液を室温に温めた。室温で４５分後、溶液を０℃に冷却、１２ｍＬの５０％ＫＯＨ水溶液を加えた。次いでエーテル層を乾燥したフラスコにデカントし、固形ＫＯＨ上、−２０℃で保存した。別のフラスコで、３９２ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）のＩＶを５．０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した。４６５μｌ（２．６７ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび３３９μｌ（２．６７ｍｍｏｌ）のＴＭＳＣｌを、それぞれ加え、次いで反応系を室温で５分攪拌した。次いで、４６５μｌ（２．６７ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ、および先に記載した、その場で形成されたフルフリルブロマイドのエーテル溶液１．７ｍＬを加えた。反応系を４０℃に暖め、一晩４０℃で放置した。次いで、反応系を酢酸エチルで希釈し、濃縮し、ＤＣＭを除去した。次いで、有機相をｗ／１．０Ｍのクエン酸で１回、ｗ／水で２回、およびｗ／ブリンで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥した。真空ろ過でろ液を濃縮し、ＭｇＳＯ_４を除去し、オレンジ色の油状物を得、これから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，３：１−酢酸エチル：ヘキサン）により生成物７を透明油状物（１６０ｍｇ，２ステップで３２％）として単離した。

【0488】

【化297】

[この文献は図面を表示できません]

上で得たホスフィナート（１０３ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（７．７ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、室温で１時間攪拌した。反応系を０℃に冷却しなおし、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、これにＥｔ_３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、反応系を真空濃縮し、粗生成物を次の反応に直接使用した。

【0489】

ステップ１の粗残渣、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ジペプチドＶＩＩ（１３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌおよびｎ−メチルモルホリン（１１０μｌ，１．０ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＦに溶解し、室温で一晩攪拌した。次いで、粗反応混合物を直接逆相分取ＨＰＬＣで精製し、６０ｍｇの８３（６０ｍｇ，３４％）を得た。

【0490】

【化298】

[この文献は図面を表示できません]

実施例８４：化合物８４の製造

【0491】

【化299】

[この文献は図面を表示できません]

中間体ＩＶ（３６０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した。ＤＩＥＡ（４１８μｌ，２．４ｍｍｏｌ）および３４３μｌ（２．４ｍｍｏｌ）のＴＭＳＣｌを順番に加え、反応系を室温で５分攪拌した。さらにＤＩＥＡ（４１８μｌ，２．４ｍｍｏｌ）および３４３μｌ（２．４ｍｍｏｌ）の５−（トリフルオロメチル）フルフリルブロマイドをそれぞれ加えた。反応系を４０℃に暖め、４０℃で一晩攪拌した。次いで、反応系を酢酸エチルで希釈し、濃縮し、ＤＣＭを除去した。次いで、有機相を、飽和ＮＨ_４Ｃ１で１回、水で２回、ｗ／ブリンで１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥した。ＭｇＳＯ_４のろ過の後、ろ液を濃縮して、オレンジ色の油状物を得、これから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，純粋酢酸エチル）によって生成物を透明油状物（３１３ｍｇ，５６％）として単離した。脱保護およびジペプチドＶＩＩへの結合により、化合物８４を得た。

【0492】

【化300】

[この文献は図面を表示できません]

実施例８５：化合物８５の製造

【0493】

【化301】

[この文献は図面を表示できません]

５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ，６１．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６ｇ，７３．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７４０ｍｇ，６．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）およびブリン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、８．７ｇの５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粗生成物として得た。

【0494】

５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＣＣｌ_４（４０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３．３ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（４５０ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間還流加熱し、室温に冷却した。不溶解物質をろ取し、溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を、飽和ＮａＨＣＯ_３およびＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１．６７ｇの５−ブロモメチル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを５２％の収率で得た。

【0495】

中間体ＩＶ（８００ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ，５．３６ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌した。クロロトリメチルシラン（０．８ｍＬ，５．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌した。５−ブロモメチル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの固体（１．６７ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応系を４５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、６８２ｍｇのホスフィナートを５５％の収率で得た。

【0496】

ホスフィナート（６８２ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、０℃でヨードトリメチルシラン（１．０ｍＬ，７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３０分攪拌した。追加量のヨードトリメチルシラン（１ｍＬ，７ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。２，６−ルチジン（０．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）を加え、２０分攪拌し、真空濃縮し、２０分攪拌し、アミンを得た。中間体ＶＩＩとの結合により、ホスフィン酸８５を得た。

【0497】

【化302】

[この文献は図面を表示できません]

実施例８６：化合物８６の製造

【0498】

【化303】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１．ホスフィナート（上に示された構造，１７０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ溶液に、０℃でヨードトリメチルシラン（０．３１ｍＬ，２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．５１ｍＬ）を加え、次いでＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、室温に暖めた。混合物を濃縮し、真空乾燥し、目的アミノホスフィン酸を粗生成物として得た。
ステップ２．中間体ＶＩＩ（１４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびステップ１で得たアミノホスフィン酸（０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．０７ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応系をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、５％ＬｉＣｌ（２×）で洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物 ＨＰＬＣにより精製し、８３．２ｍｇの化合物８６を得た。

【0499】

【化304】

[この文献は図面を表示できません]

実施例８７：化合物８７の製造

【0500】

【化306】

[この文献は図面を表示できません]

フラスコに１．１ｍＬ（１０．２ｍｍｏｌ）の新しく蒸留した２，５−ジメチルチアゾールおよび２５ｍＬの乾燥ＴＨＦを充填した。次いで、この混合物に、４．６ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ）の２．２ＭのｎＢｕＬｉを滴下し、反応系を−７８℃で３０分攪拌した。中間体ホスホン酸ＩＶ（１．１ｇのＩＩＩ，３．４ｍｍｏｌから製造）を２０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、その場で形成した２．５−ジメチルチアゾールのリチウムアニオン溶液に、−７８℃で滴下した。３０分後、−７８℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）の添加により、反応をクエンチし、有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）およびブリンで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥した。真空ろ過によりろ液を濃縮し、ＭｇＳＯ_４を除去することにより、オレンジ色の油状物を得、これから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，３：１−酢酸エチル：ヘキサン）により生成物を透明油状物（２２０ｍｇ，２ステップで１５％）として得た。

【0501】

【化307】

[この文献は図面を表示できません]

前に記載した脱保護および結合により、８７を得た。（収量＝６５ｍｇ，６６％）

【0502】

【化308】

[この文献は図面を表示できません]

実施例８８：化合物８８の製造

【0503】

【化309】

[この文献は図面を表示できません]

亜ホスホン酸ＩＶ（５０１．３ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（６８０μＬ，３．９０ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（４６０μＬ，３．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃ１_２（８ｍＬ）溶液を室温で２０分攪拌した。４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール（５１０ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨウ化物（５９８．４ｍｇ，１．６２０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５３０μＬ，３．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）溶液を、室温でカニューレを介して加えた。得られた溶液を４０℃で４．５日間攪拌し、室温に冷却した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。有機層をＨ_２Ｏ（×２）で洗浄し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチルを溶出液として使用するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ホスフィナート（４４９ｍｇ，６６％）を得た。

【0504】

【化310】

[この文献は図面を表示できません]

実施例８９：化合物８９の製造

【0505】

【化311】

[この文献は図面を表示できません]

実施例７に類似する方法（他のフラン）による。収量＝２３０ｍｇ（４０％）。

【0506】

【化312】

[この文献は図面を表示できません]

実施例９０：化合物９０の製造

【0507】

【化313】

[この文献は図面を表示できません]

フラスコに、１３．０ｍＬの乾燥エーテルおよび２．９５ｍＬの２．２ＭのｎＢｕＬｉのヘキサン溶液を充填した。混合物を−７８℃に冷却した。次いで、新しく蒸留したブロモチアゾール５８７μｌ（６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を−７８℃で２０分攪拌した。中間体ホスホン酸ＩＶ（１．０ｇのＩＩＩ，３．１ｍｍｏｌから製造）を、１３．０ｍＬのＴＨＦに溶解いｓ、次いで、−７８℃で該アニオン溶液に滴下した。２０分後、−７８℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）の添加により、反応をクエンチし、有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）およびブリンで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ液を真空ろ過で濃縮し、ＭｇＳＯ_４を除去し、オレンジ色の油状物を得、これから、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，純粋酢酸エチル）により、生成物を透明油状物（４５０ｍｇ，２ステップで３７％）として単離した。

【0508】

【化314】

[この文献は図面を表示できません]

上で得たホスフィナート（３００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（７６４μＬ，５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、１時間攪拌した。反応系を０℃に冷却しなおし、２，６−ルチジン（８９７μＬ，２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。これに次いで、追加のＥｔ_３Ｎ（２．７ｍＬ，１９．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）を滴下した。次いで、反応系を真空濃縮し、粗生成物を次の反応に直接使用した。ジペプチドＶＩＩ（１５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（８１μＬ，０．５８ｍｍｏｌ）、次いでＣｌＣＯ_２Ｅｔ（４４μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を、この溶液に加えた。反応系を−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分攪拌した。

【0509】

ステップ１の粗生成物のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を−３０℃で滴下し、反応系を室温に暖め、２時間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）の添加により、反応をクエンチし、有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）、Ｈ_２Ｏおよびブリンで抽出した。次いで、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、続いてこれを真空ろ過により除去した。ろ液を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液から逆相ＨＰＬＣにより化合物９０を黄色固体（８２ｍｇ，４１％）として単離した。

【0510】

【化315】

[この文献は図面を表示できません]

実施例９１：化合物９１の製造

【0511】

【化316】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１の［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−エトキシ−ホスフィノイル］−酢酸（２９０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＨＡＴＵ（９０１ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）、メチルアミン（１３３ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（７８１μｌ，７．１１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応系を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。褐色油状物の物質（２６４ｍｇ，８８％）を未精製で使用した。

【0512】

残渣を１ｍＬのＣＨ_３ＣＮに懸濁し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（１８７μｌ，１．３１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に暖めた。４５分後、溶液を再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＭｅＯＨを。溶液を室温に暖め、さらに２０分攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンとともに２回共沸し、高真空に３０分置いた。中間体ＶＩＩとの結合により、９１を黄色固体として得た。

【0513】

【化317】

[この文献は図面を表示できません]

実施例９２：化合物９２の製造

【0514】

【化318】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１．ジペプチド化合物（中間体ＸＩＩからＢｏｃ脱保護されたもの）（２．８６ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−酪酸（９５８ｍｇ，４．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（１．０９ｍＬ，８．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６３４ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．７ｇ）を順番に加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、一晩室温で暖めた。反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を、５％ＬｉＣｌ、飽和ＮＨ_４Ｃｌおよびブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２．２１ｇのトリペプチドを６２％の収率で得た。

【0515】

【化319-1】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣ／ＭＳ＝８３６．０（Ｍ^＋＋ｌ），８５６．０（Ｍ^＋＋Ｎａ）
ステップ２．ステップ１のアルコール（２．０６ｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびペンテ−４−ン酸（０．６４ｍＬ，６．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１８．７５ｍＬ／ＤＭＦ（６．２５ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣＩ（１．８ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応混合物を室温で７時間攪拌し、濃縮した。反応混合物をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を５％ＬｉＣｌおよびブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２．１６ｇのエステル生成物を９６％の収率で得た。

【0516】

【化319-2】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ３．エステル（２．１６ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２３６ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２で２０分脱気した。グラブのＧｌ（Ｇｒｕｂｂ’ｓ Ｇｌ）（４８６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分脱気した。反応混合物を５０℃で５．５時間加熱し、室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（３．６６ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（８．２ｍＬ，５９ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で５時間、次いで室温で一晩加熱した。２層を分離した。有機層を０．５ＮのＨＣｌおよびブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１．４８ｇの環化化合物を７１％の収率で得た。

【0517】

【化319-3】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣ／ＭＳ＝８８８．１（Ｍ^＋＋ｌ），９０９．９（Ｍ^＋＋Ｎａ）
ステップ４．環状オレフィン（１．４８ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（６．２６ｍＬ，２５．０５ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で３．５時間攪拌し、濃縮し、一晩真空乾燥し、次いでＴＨＦ（１４．３ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（２．４ｍＬ）に溶解した。化合物、炭酸シクロペンチルエステル、２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（３９８ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７ｍＬ，５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で２時間攪拌し、追加の炭酸シクロペンチルエステル、２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（３８ｍｇ）を加えた。反応系を２時間攪拌した。０．５ＮのＨＣｌを添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。２層を分離した。有機層を０．５ＮのＨＣｌおよびブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１．４５ｇのシクロペンチルカーバメートを９６％の収率で得た。

【0518】

【化319-4】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣ／ＭＳ＝９０２．０（Ｍ^＋＋ｌ）
ステップ５．シクロペンチルカーバメート（１．４ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）および８−クロロ−２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（５４２ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）溶液を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．２６ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６３℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を５％ＬｉＣｌおよびブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１．１８ｇの目的生成物を７５％の収率で得た。
ステップ６．上で得た生成物（１．１８ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１２ｍＬ）溶液に、０℃で、２，６−ルチジン（１．３５ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（１．６６ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間処理し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．２７ｍＬ，２．３２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、１０分で室温に暖めた。混合物を濃縮し、真空乾燥した。粗生成物を、逆相コンビフラッシュ、次いでＨＰＬＣにより精製し、１．０１ｇの９２を８８％の収率で得た。

【0519】

【化319-5】

[この文献は図面を表示できません]

実施例９３：化合物９３の製造

【0520】

【化320】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１．エチルアセトイミデート塩酸塩（１．２３ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（１．３５ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３２ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（３．２ｍＬ）に溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（０．６９ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。２層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、１．４８ｇのＮ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトイミド酸エチルエステルを薄黄色の液体として８７％の収率で得た。

【0521】

ステップ２．Ｂｏｃ保護トリペプチドホスフィナートを、実施例５８で記載した方法に類似した方法で製造し、これを以下のように脱保護した。トリペプチド（５００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（０．７７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、０．５時間攪拌し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（１．３０ｍＬ）を加え、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、ＣＨ_２ＣＩ_２（２×）とともに共蒸発させ、真空乾燥し、アミノホスフィナートを２，６−ルチジン塩として得た。該塩（８０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．４５ｍＬ）および０．１Ｎのホスフェート緩衝液（０．９ｍＬ）に溶解した。２ＮのＮａＯＨ（８６μＬ）を加え、ｐＨを９に調整した。Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトイミド酸エチルエステル（１５０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１ｍＬ）溶液を加え、１８時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をＨＰＬＣにより精製し、８．８ｍｇの９３を黄色固体として得た。
実施例９４：化合物９４の製造

【0522】

【化321】

[この文献は図面を表示できません]

（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−メチル−ホスフィン酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（７．７ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＩ（２２０μＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、１時間攪拌した。次いで、反応系を０℃に冷却し、追加のＴＭＳＩ（１１０μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温に暖め、３０分攪拌した。反応系を０℃に冷却しなおし、２，６−ルチジン（３６０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。これに次いで、Ｅｔ_３Ｎ（１ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。次いで、反応系を真空濃縮し、粗生成物を次の反応に直接使用した。

【0523】

ＶＩ（７２ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−３０℃に冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）、次いでＣｌＣＯ_２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。反応系を−２０℃と−３０℃との間の温度で３０分攪拌した。追加のＥｔ_３Ｎ（３４μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ_２Ｅｔ（１８μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を、反応液に加えた。反応系を−２０℃と−３０℃との間の温度でさらに３０分攪拌した。ステップ１の粗生成物のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を、−３０℃で滴下し、反応系を室温に暖め、２時間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）の添加により、反応をクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）、Ｈ_２Ｏおよびブリンで抽出した。次いで、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、続いてこれを真空ろ過により除去した。ろ液を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液から逆相ＨＰＬＣにより、化合物９４を黄色固体（３５ｍｇ，３８％）として単離した。

【0524】

【化322】

[この文献は図面を表示できません]

実施例９５：化合物９５の製造

【0525】

【化323】

[この文献は図面を表示できません]

ＮＭＰ（１３３ｍＬ）中のＩＸ（１２．３８ｇ，２６．６８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−７−メトキシ−キノリン−４−オール（７．１１ｇ，３７．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１０．４３ｇ，３２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、室温に冷却した。該混合物をブリン（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍＬ）、ブリン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、４．０２ｇの４−（２−アミノ−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを２６％の収率で得た。

【0526】

エステル（４．０２ｇ，９．６２ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−ニトロソオキシ−ブタン（７．１８ｍＬ，４８．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＨＯＡｃ（２１ｍＬ）中、室温で３６時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。水層をブリン（２００ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、３．３９ｇの４−（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを７９％の収率で得た。

【0527】

粗４−（２−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（３．１８ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ_３（７６ｍＬ）に溶解し、４０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶解した。１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加え、室温で１時間攪拌した。粗物質をＨ_２ＯとＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配し、ＮａＨＣＯ_３および１ＮのＮａＯＨでｐＨを１１に調整した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２．０５ｇの４−（２−クロロ−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルを得た。

【0528】

上で得たアミン（５６２ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル酪酸（４８９．８ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．２７ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮＭＭ（０．７４ｍＬ，６．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。生成物を、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）、ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、ブリン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、６９１．６ｍｇのジペプチドメチルエステルを７１％の収率で得た。

【0529】

エステル（６６４ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１４２．２ｍｇ，５．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１．０ＮのＨＣｌでｐＨ＝２の酸性とし、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、６６１ｍｇの酸を得た。該酸（９３１ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ベンジル−ホスフィン酸エチルエステル（５４８．１ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．４２ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１９ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮＭＭ（１．０３ｍＬ，９．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、一晩攪拌した。生成物を、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）、ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、ブリン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１．２１ｇのトリペプチドホスフィナートを８１ ％の収率で得た。

【0530】

トリペプチドホスフィナートをＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（７２μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で４５分攪拌し、２，６−ルチジン（０．５ｍＬ）を加えた。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、６１．５ｍｇの９５を７９％の収率で得た。

【0531】

【化324】

[この文献は図面を表示できません]

実施例９６：化合物９６の製造

【0532】

【化325】

[この文献は図面を表示できません]

実施例９５のクロロキノリン（５１．７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４３ｍＬ）溶液を、４−フルオロフェニルボロン酸（１３．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（７．３ｍｇ）で処理した。Ｋ_２ＣＯ_３（９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（０．２２ｍＬ）溶液を、上の混合物に加えた。反応混合物を、電子レンジを用い１００℃で１時間加熱した。ＨＰＬＣ精製の後、目的エステル（４６．７ｍｇ）を得た。

【0533】

エステル（４４．８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（０．５３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（３７．５μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、２，６−ルチジン（０．３ｍＬ）を加えた。ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、１７．７ｍｇの９６を４１％の収率で得た。

【0534】

【化326】

[この文献は図面を表示できません]

実施例９７：化合物９７の製造

【0535】

【化327】

[この文献は図面を表示できません]

実施例９５のクロロキノリン（７８．２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６５ｍＬ）溶液を、２−フルオロフェニルボロン酸（２０．１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６．０ｍｇ）で処理した。Ｋ_２ＣＯ_３（１３．６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（０．３３ｍＬ）溶液を上の混合物に加えた。反応混合物を、電子レンジを使用して１００℃で１時間加熱した。ＨＰＬＣ精製後、目的エステル（７３．３ｍｇ）を得た。

【0536】

上で得たホスフィナートエステル（７３．３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（０．８５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（６１μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、２，６−ルチジン（０．３ｍＬ）を加えた。ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、９７を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋ｌ）：８２７．１５
実施例９８：化合物９８の製造

【0537】

【化328】

[この文献は図面を表示できません]

実施例９５のクロロキノリン（７８．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．９８ｍＬ）溶液を、３−フルオロフェニルボロン酸（２１．９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６．４ｍｇ）で処理した。Ｋ_２ＣＯ_３（１３．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（０．３ｍＬ）溶液を上の混合物に加えた。反応混合物を、電子レンジを使用して１００℃で１時間加熱した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、４１ｍｇのエステルを４９％の収率で得た。

【0538】

エステル（４１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（０．４８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（３４μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、２，６−ルチジン（０．３ｍＬ）を加えた。ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、２３ｍｇの酸９８を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋ｌ）：８２７．１３
実施例９９：化合物９９の製造

【0539】

【化329】

[この文献は図面を表示できません]

実施例９５のクロロキノリン（７８．４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．９８ｍＬ）溶液を、４−メトキシフェニルボロン酸（２３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５．９ｍｇ）で処理した。Ｋ_２ＣＯ_３（１３．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（０．３ｍＬ）溶液を上の混合物に加えた。反応混合物を、電子レンジを使用して１００℃で１時間加熱した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、４３．８ｍｇのエステルを５１％の収率で得た。

【0540】

エステル（４３．８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（３６．５μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、２，６−ルチジン（０．３ｍＬ）を加えた。ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、２９ｍｇの酸９９を得た。
実施例１００：化合物１００の製造

【0541】

【化330】

[この文献は図面を表示できません]

実施例９５のクロロキノリン（７９．９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．９８ｍＬ）溶液を、２−メトキシフェニルボロン酸（２４．４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５．９ｍｇ）で処理した。Ｋ_２ＣＯ_３（１３．７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（０．３３ｍＬ）溶液を、上の混合物に加えた。反応混合物を、電子レンジを使用して１００℃で１時間加熱した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、２９．９ｍｇのエステルを３６％の収率で得た。

【0542】

エステル（２９．９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（０．３５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（２５μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、２，６−ルチジン（０．３ｍＬ）を加えた。ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、１９ｍｇの酸１００を得た。
実施例１０１：化合物１０１の製造

【0543】

【化331】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１０１〜１０３のジペプチドは、先の文献で公知である。それぞれを、実施例３５で使用した方法と同じ方法によって、ベンジルホスフィニエート（ｐｈｏｓｐｉｎｉａｔｅ）Ｐｌに結合させた。分取ＨＰＬＣにより以下を得た（実施例１０１）（２２ｍｇ，２４％）。

【0544】

【化332】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１０２：化合物１０２の製造

【0545】

【化333】

[この文献は図面を表示できません]

分取ＨＰＬＣにより以下を得た（実施例１０２）（２９ｍｇ，２６％）。

【0546】

【化334】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１０３：化合物１０３の製造

【0547】

【化335】

[この文献は図面を表示できません]

分取ＨＰＬＣにより以下を得た（実施例１０３）（１５ｍｇ，１９％）。

【0548】

【化336】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１０４：化合物１０４の製造

【0549】

【化337】

[この文献は図面を表示できません]

化合物９４（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、次いでフェノール（１２９ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で１０分加熱した。加熱溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６９ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに３時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶剤を減圧除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、固体をろ過した。溶剤を減圧除去し、粗生成物を、コンビフラッシュＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで精製し、２３ｍｇのホスフィナートプロドラッグを２１％の収率で得た。

【0550】

【化338】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１０５：化合物１０５の製造

【0551】

【化339】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１．ＴＨＦ（２ｍＬ，３．９４ｍｍｏｌ）中の８−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（５００ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）および２．０Ｍのジメチルアミンを、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（１．５ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（６９７ｍｇ，６．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性にした。２層を分離した。有機層を２％ＬｉＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、８−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボ酸ジメチルアミドを得た。

【0552】

実施例５８のブロシレート（１００ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および上で得たフェノール（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）で処理しｔ。反応混合物を８０℃に３時間で加熱し、３時間で室温に冷却した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。１ＮのＨＣｌで、水層をｐＨ＝４とし、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、５８ｍｇのホスフィナートを得た。

【0553】

ホスフィナート（５８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）溶液に、０℃でヨードトリメチルシラン（０．０５ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３０分攪拌し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．３２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、１０分攪拌した。溶剤を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、酸１０５を得た。

【0554】

【化340】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１０６：化合物１０６の製造

【0555】

【化341】

[この文献は図面を表示できません]

８−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（１１５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびアンモニウムクロリド（３６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（３４２ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１５９ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。追加の量のアンモニウムクロリド（７２ｍｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を加え、１８時間で５３℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、８−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸アミドを黄色固体として得た。

【0556】

実施例５８のブロシレート（３８０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および８−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸アミド（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）溶液を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２８７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。水層を、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４とし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、３３４ｍｇの粗生成物を得た。

【0557】

上で得た粗生成物（７８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）溶液に、０℃でヨードトリメチルシラン（８９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を得た。反応混合物を０℃で２０分攪拌した。２，６−ルチジン（０．０６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、２０分攪拌し、真空濃縮し、２０分乾燥し、酸を得、これをＴＦＡＡで処理し、１０６を得た。

【0558】

【化342】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１０７：化合物１０７の製造

【0559】

【化343】

[この文献は図面を表示できません]

酸ＶＩ（１６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５６ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、酸（実施例９）（８０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１４８μｌ，１．３５ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、ギルソンＨＰＬＣで精製し、１０７（２５．３ｍｇ，１３％）を白色固体として得た。

【0560】

【化344】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１０８：化合物１０８の製造

【0561】

【化345】

[この文献は図面を表示できません]

Ｐｌホスフィナートアミンを実施例２で記載したように製造し、ＶＩと結合させた。

【0562】

【化346】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１０９：化合物１０９の製造

【0563】

【化347】

[この文献は図面を表示できません]

Ｐｌホスフィナートアミンを実施例１０で記載したように製造し、ＶＩと結合させた。

【0564】

【化348】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１０：化合物１１０の製造

【0565】

【化349】

[この文献は図面を表示できません]

酸ＶＩ（８２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−ホスフィン酸（実施例２４）（５３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（７７μｌ，０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をギルソンＨＰＬＣで精製し、１１０（２８．３ｍｇ，２７％）を白色固体として得た。

【0566】

【化350】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１１：化合物１１１の製造

【0567】

【化351】

[この文献は図面を表示できません]

酸ＶＩ（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、アミン、実施例ｘ（６５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（９３μｌ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、ギルソンＨＰＬＣで精製し、１１１（９７ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。

【0568】

【化352】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１２：化合物１１２の製造

【0569】

【化353】

[この文献は図面を表示できません]

Ｐ１ホスフィナートアミンを実施例１７に記載するように製造し、ＶＩと結合させた。

【0570】

【化354】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１３：化合物１１３の製造

【0571】

【化355】

[この文献は図面を表示できません]

Ｐ１ホスフィナートアミンを実施例１８に記載するように製造し、ＶＩと結合させた。

【0572】

【化356】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１４：化合物１１４の製造

【0573】

【化357】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１５：化合物１１５の製造

【0574】

【化358】

[この文献は図面を表示できません]

Ｐ１ホスフィナートアミンを実施例３５に記載するように製造し、ＶＩと結合させた。

【0575】

【化359】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１６：化合物１１６の製造

【0576】

【化360】

[この文献は図面を表示できません]

Ｐ１ホスフィナートアミンを実施例８３に記載するように製造し、ＶＩと結合させた。

【0577】

【化361】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１７：化合物１１７の製造

【0578】

【化362】

[この文献は図面を表示できません]

Ｐ１ホスフィナートアミンを実施例８７に記載するように製造し、ＶＩと結合させた。

【0579】

【化363】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１８：化合物１１８の製造

【0580】

【化364】

[この文献は図面を表示できません]

Ｐ１ホスフィナートアミンを実施例８８に記載するように製造し、ＶＩと結合させた。

【0581】

【化365】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１１９：化合物１１９の製造

【0582】

【化366】

[この文献は図面を表示できません]

酸ＶＩ（８５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに懸濁させた。ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−カルバモイルメチル−ホスフィン酸（５９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（７７μｌ，０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をギルソンＨＰＬＣで精製し、１１９（３０ｍｇ，２７％）を白色固体として得た。

【0583】

【化367】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１２０：化合物１２０の製造

【0584】

【化368】

[この文献は図面を表示できません]

酸ＶＩ（７６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解した。ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−メチルカルバモイルメチル−ホスフィン酸（５６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（７１μｌ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をギルソンＨＰＬＣで精製し、１２０（９３ｍｇ，９１％）を白色固体として得た。

【0585】

【化369】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１２１：化合物１２１の製造

【0586】

【化370】

[この文献は図面を表示できません]

酸ＶＩ（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに懸濁した。ＨＡＴＵ（１６１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ジメチルカルバモイルメチル−ホスフィン酸（７８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＭ（９３μｌ，０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をギルソンＨＰＬＣで精製し、１２１（１１２ｍｇ，８２％）を白色固体として得た。

【0587】

【化371】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１２２：化合物１２２の製造

【0588】

【化372】

[この文献は図面を表示できません]

化合物９４（２００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、次いでＴＥＡ（１ｍＬ）を加え、該溶液を７０℃で１０分加熱した。加熱溶液に、イソブチルクロロ−メチルカーボネートを加え、反応混合物をさらに５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶剤を減圧除去した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、次いで凍結乾燥し、１０２ｍｇのホスフィナートプロドラッグを４９％の収率で得た。

【0589】

【化373】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１２３：化合物１２３の製造

【0590】

【化374】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１．２０ｍＬのＴＨＦに溶解したジペプチド（１．０ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）に、ＤＳＣ（１．３８ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（鉱物油中、６０％分散液）（２７０ｍｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を６時間還流し、１２０ｍＬのＨＣｌ１Ｍ水溶液を加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸マグネシウムを使用して乾燥した。有機相を真空濃縮し、６ｍＬのＤＣＭに溶解し、マイクロ波フラスコに加えた。該溶液に、２−ピペリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．９８ｍｇ，８．１０ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波フラスコを密閉し、電子レンジに置いた。反応系を６５℃で１時間加熱した。反応系を、ＳｉＯ_２（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、粗生成物を黄色固体（１．０ｇ，５８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ＝６４１（Ｍ^＋＋１）
ステップ２．１．５ｍＬのピリジンに溶解した粗生成物（１００ｍｇ，０．１５６ｍｍ）に、ＮａＩ（４６７ｍｇ，３．１２ｍｍ）を加えた。反応系を１１５℃に６時間で加熱した。室温に冷却しなおした後、ピリジンを高真空下で除去した。粗生成物を２ｍＬのＨ_２Ｏに溶解し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、３ＭのＨＣｌ水溶液を加えることによって、ｐＨ＝２に調整した。粗酸をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出することにより単離し、さらに精製することなく、次のステップに使用した。該粗酸に、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−メチル−ホスフィン酸（実施例１）（５０ｍｇ，０．３１２ｍｍ）、ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ，０．３９０ｍｍ）、ＮＭＭ（７９ｍｇ，０．７８ｍｍ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。反応系を室温で１２時間攪拌した。反応溶液をろ過し、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜７５％Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮで溶出）で精製し、１２３を白色固体（４５ｍｇ，３７％）として得た。

【0591】

【化375】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１２４：化合物１２４の製造

【0592】

【化376】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１． ５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（１．４７ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＣＨ_３ＣＮに溶解した。セシウムカーボネート（６．９２ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６５℃に１８時間で加熱した。混合物を室温に冷却し、固体をろ取した。ろ液を濃縮し、残渣を１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、Ｈ_２Ｏ（×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを使用して精製し、アミン（２．５０ｇ，１９％）を褐色ワックス状固体として得た。

【0593】

【化377】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２． 該アミン（４８０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサンおよび２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、トルエン（×２）、ＣＨＣＩ_３とともに共蒸発し、真空乾燥し、ジアミン（４１６ｍｇ，９５％）を暗色固体として得た。
ステップ３． ジペプチド，１−（２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブチリル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＣＤＩ（１０９ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌した。１ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中のトリエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）およびジアミン（３７７ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、反応液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、生成物をＨ_２Ｏと１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（×３）との間で分配した。有機層を濃縮し、ギルソンＨＰＬＣを使用して精製し、エステル（２７７ｍｇ，８５％）を得た。

【0594】

【化378】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ４． エステル（２７５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ（１／１）に溶解し、ＮａＯＨ（１８３ｍｇ，４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＣＨ_３ＣＮを真空除去し、水層を、１ＮのＨＣｌを使用して酸性にした。生成物を１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物（２０１ｍｇ，７５％）をホスフィン酸（実施例１）に結合し、１２４（５２ｍｇ，２１％）を白色フォームとして得た。

【0595】

【化379】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１２５：化合物１２５の製造

【0596】

【化380】

[この文献は図面を表示できません]

ホスフィン酸（１０ｍｇ，１．３μｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）に溶解し、０．１ＮのＮａＯＨで処理し、ｐＨ＝１１に調整した。混合物を凍結乾燥し、ＮＭＰ（０．３ｍＬ）に溶解し、６０℃に加熱した。ＴＥＡ（７μＬ）およびイソブチルクロロメチルカーボネート（１９ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＰＬＣで精製し、４．５ｍｇの１２５を３９％の収率で得た。

【0597】

【化381】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１２６：化合物１２６の製造

【0598】

【化382】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１２５の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣って、１８．４ｍｇの化合物１２６を製造した。

【0599】

【化383】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１２７：化合物１２７の製造

【0600】

【化384】

[この文献は図面を表示できません]

化合物９４（２００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１ｍＬ）を加え、溶液を７０℃で１０分加熱した。加熱溶液にイソブチルクロロメチルカーボネートを加え、反応混合物をさらに５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶剤を減圧除去した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、次いで凍結乾燥し、１０２ｍｇのホスフィナートプロドラッグを４９％の収率で得た。

【0601】

【化385】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１２８：化合物１２８の製造

【0602】

【化386】

[この文献は図面を表示できません]

化合物９４（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、次いでｍ−Ｃｌフェノール（１７５ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で１０分加熱した。加熱溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（１６９ｍｇｓ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに３時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶剤を減圧除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、固体をろ過した。減圧下で溶剤を除去し、粗生成物をコンビフラッシュＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで精製し、４６ｍｇのホスフィナートプロドラッグを４０％の収率で得た。

【0603】

【化387】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１２９：化合物１２９の製造

【0604】

【化388】

[この文献は図面を表示できません]

酸化合物５８（１２８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（２．５ｍＬ）に溶解し、１０分で６５℃に加熱した。ＴＥＡ（０．２ｍＬ，１．４１ｍｍｏｌ）およびＢＯＭＣｌ（４８０ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で２４時間攪拌し、室温に冷却した。反応をＨ_２Ｏでクエンチし、有機溶剤を蒸発させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。水層をｐＨ＝２とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、１０ｍｇの１２９を得た。
実施例１３０：化合物１３０の製造

【0605】

【化389】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３５（７２５ｍｇ，０．８３１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（１．１６ｍＬ，０．８３１ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を７０℃で１０分加熱した。次いで、ＰＯＣ−Ｃｌを反応混合物に加え、加熱を５時間続けた。混合物を減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、２１９ｍｇのホスフィナートプロドラッグを２７％の収率で得た。

【0606】

【化390】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１３１：化合物１３１の製造

【0607】

【化391】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１３０の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣い、１５ｍｇの化合物１３１を製造した。

【0608】

【化392】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１３２：化合物１３２の製造

【0609】

【化393】

[この文献は図面を表示できません]

ホスフィン酸（５００ｍｇ，５．７３ｍｍｏｌ）およびアルコール（１．８７ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。ＰｙＢｏｐ（８４３ｍｇ，２０．０６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４ｍＬ，２８．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮した。生成物をブリンとＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）との間で分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュで精製し、４０６ｍｇの中間体シリルエーテルを６０％の収率で得た。得られたシリルエーテル（４０６ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ＭＬ）に溶解し、ＴＨＦ中の１．０ＭのＴＢＡＦ（０．４３ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、濃縮した。生成物をＨ_２ＯとＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配した。有機層を濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、２２７ｍｇの１３２を７０％の収率で得た。

【0610】

【化394】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１３３：化合物１３３の製造

【0611】

【化395-1】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１． ４，５−ジメチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール（５ｇ，４３．８２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（８．１９ｇ，４６．０１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２０ｍｇ）をＣＣｌ_４（３０ｍＬ）に溶解し、１．５時間で８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体をろ取した。ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、８．２９ｇの４−ブロモメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソールを黄色油状物として得た。温度を２０℃に保ちながら、ＴＥＡ（１２ｍＬ，８６．１ｍｍｏｌ）を、４−ブロモメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール（６ｇ，３１．０９ｍｍｏｌ）およびギ酸（３．３６ｍＬ）のＣＨ_３ＣＮ（９６ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。生成物をＨ_２ＯとＥｔＯＡｃ（３×）との間で分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、粗ホルメートを得た。得られたホルメートをＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、０．５ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、濃縮し、トルエンとともに共蒸発した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、２．８ｇの４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソールを６９％の収率で得た。

【0612】

【化395-2】

[この文献は図面を表示できません]

ホスフィン酸（１５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール（１１２ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＰｙＢｏｐ（１７９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。生成物をＮａＨＣＯ_３水溶液とＥｔＯＡｃ（３×）との間で分配した。有機層をＮＨ_４Ｃｌおよびブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣ、次いでシリカゲルカラムにより精製し、４０ｍｇの（１３３）を２４％の収率で得た。

【0613】

【化395-3】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１３４：化合物１３４の製造

【0614】

【化397】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１． ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸１−ベンジルエステル（４．０６ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５ｍＬ，３５．８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。エチルクロロホルメート（３．４ｍＬ，３５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で５分攪拌し、室温に１時間で暖めた。ＮａＢＨ_４（１．８８ｇ，４９．７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨ_２Ｏを１滴加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。４ＮのＨＣｌを０℃で加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。水層を、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）、ＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）およびブリン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２．８９ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸ベンジルエステルを７５％の収率で得た。

【0615】

アルコール２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸ベンジルエステル（１．６４ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）のエーテル（１５ｍＬ）溶液に、Ａｇ_２Ｏ（４．０８ｇ，１７．６１ｍｍｏｌ）およびアリルブロマイド（２．６ｍＬ，２９．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、９４０ｍｇの５−アリルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸ベンジルエステルを得た。
ステップ２． ５−アリルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸ベンジルエステル（５．９５ｇ，１６．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ，４００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、真空乾燥し、アミンＨＣｌ塩を得た。得られたアミンＨＣｌ塩をＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（７ｍＬ，５０．２ｍｍｏｌ）および炭酸シクロペンチルエステル２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（３．９２ｇ，１７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、有機溶剤をロータバップで減らした。残った混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌ、Ｈ_２Ｏおよびブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、乾燥し、６．４１ｇのエステルを粗生成物として得た。

【0616】

エステル（６．４１ｇ，１７．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６５ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（７５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１．６３ｇ，３８．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２の酸性とし、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、４．８７ｇの５−アリルオキシ−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ペンタン酸を得た。
ステップ３． 中間体ＸＩＩ（２．２５ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、真空乾燥し、アミンＨＣｌ塩を得た。得られたアミンＨＣｌ塩および酸（１．０５ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（２．３６ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．５６ｇ，１５．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、２０％ＬｉＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２．５ｇのジエンを９４％の収率で得た。
ステップ４． ジエン（２．５９ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２で２０分脱気した。グラブのＧｌ（６６４．５ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分脱気した。反応混合物を４５℃で一晩加熱し、室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（５．０３ｇ，４０．５４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（１１．２ｍＬ，８０．３５ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（４７ｍＬ）を加えた。反応混合物を４５℃で４時間、次いで室温で一晩加熱した。２層を分離した。有機層を０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１．０３ｇの大環状ホスフィナートを得た。
ステップ５． ホスフィナート（１．００ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）および８−クロロ−２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（４６９ｍｇ）のＮＭＰ（１２ｍＬ）溶液を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．２０ｇ）で処理した。反応混合物を７０℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却した。反応系を５％ＬｉＣｌ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、９６４．３ｍｇの目的生成物を得た。

【0617】

上で得た生成物（９６４．３ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、ｐ−トシルヒドラジン（１．３７ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．２２ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間で９５℃に加熱し、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブリン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、４３７．６ｍｇの１３４を得た。

【0618】

【化398】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１３５：化合物１３５の製造

【0619】

【化399】

[この文献は図面を表示できません]

完全に保護されたホスフィナート（Ｂｏｃ保護基を用い、実施例５８に記載するように合成）を、ＨＣｌで処理し、Ｂｏｃ保護基を除去した。得られたアミンを化合物１３５〜１４１を製造するために使用した。

【0620】

このアミン（３９０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液に、飽和ＮａＨＣＯ_３（６０ｍＬ）を加え、激しく攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のシクロペンチルアセチルクロリド（７６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌した。２層を分離した。有機層をブリンで洗浄し、濃縮した。乾燥させた残渣を、ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（０．６０ｍＬ，２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、０．５時間攪拌し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（１．５ｍＬ，４．７３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。混合物を真空濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製し、３３７．２ｍｇの化合物１３５を得た。

【0621】

【化400】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１３６：化合物１３６の製造

【0622】

【化401】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１３５の製造で記載された手順に類似の実験手順に倣って、化合物１３６を製造した。

【0623】

【化402】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１３７：化合物１３７の製造

【0624】

【化403】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１３５の製造で記載された手順に類似の実験手順に倣って、化合物１３７を製造した。

【0625】

【化404】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１３８：化合物１３８の製造

【0626】

【化405】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１３５の製造で記載された手順に類似の実験手順に倣って、化合物１３８を製造した。

【0627】

【化406】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１３９：化合物１３９の製造

【0628】

【化407】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１３５の製造で記載された手順に類似の実験手順に倣って、化合物１３９を製造した。

【0629】

【化408】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１４０：化合物１４０の製造

【0630】

【化409】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１． エチルアセトイミデート塩酸塩（１．２３ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（１．３５ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３２ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（３．２ｍＬ）に溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３（０．６９ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。２層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、１．４８ｇの目的のアミデートを薄黄色液体として８７％の収率で得た。
ステップ２． 該ホスフィナート（５００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（０．７７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、０．５時間攪拌し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（１．３０ｍＬ）を加え、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）とともに共蒸発させ、真空乾燥し、目的のアミノホスフィン酸を２，６−ルチジン塩として得た。
ステップ３． ステップ２で得たアミノホスフィン酸（８０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４５ｍＬ）および０．１Ｎのホスフェート緩衝液（０．９ｍＬ）に溶解した。２ＮのＮａＯＨ（８６μＬ）を加え、ｐＨを９に調整した。ステップ１で得たアミデート（１５０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１ｍＬ）溶液を加え、１８時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をＨＰＬＣにより精製し、８．８ｍｇの化合物１４０を得た。

【0631】

【化410】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１４１：化合物１４１の製造

【0632】

【化411】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１． α−ケトエステルオキソ−フェニル−酢酸メチルエステル（８２０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）およびデオキソ−フルーア（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）（２．４３ｇ，１１ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃に加熱し、Ｎ_２下で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）を加えた。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を集め、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、５３６ｍｇの対応ジフルオロエステルを無色油状物として得た。ジフルオロエステル（５３６ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＣＨ_２Ｃｌ_２中の１．０ＭのＤＩＢＡＬを加え、−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物を氷冷した６ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をセライトでろ過し、濃縮し、４０ｍＬの生成物を得、これを次のステップの反応に使用した。
ステップ２． アミノホスフィン酸（実施例１４０，ステップ２）（６５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液に、ステップ１で得たアルデヒドのＣＨ_２Ｃｌ_２／トルエン（１ｍＬ）溶液を加えた。ＴＦＡ（５０μＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２１ｍｇ）を加え、１６時間攪拌した。追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６３ｍｇ）およびアルデヒドのＣＨ_２Ｃｌ_２／トルエン（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２４時間攪拌した。反応系をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を０．１ＮのＨＣｌで洗浄し、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、アクロディスク（Ａｃｒｏｄｉｓｋ）でろ過し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、２８．２ｍｇの（１４１）を得た。

【0633】

【化412】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１４２：化合物１４２の製造

【0634】

【化413】

[この文献は図面を表示できません]

９２（６００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（９．１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．０２ｍＬ）溶液に、ｐ−トシルヒドラジン（８５６ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（７４９ｍｇ，９．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間で９５℃に加熱し、室温に冷却した。混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、Ｈ_２Ｏ、次いで弱酸性Ｈ_２Ｏで洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相コンビ−フラッシュ、次いでＨＰＬＣで精製し、酸１４２（３６６ｍｇ，６１％）を黄色固体として得た。

【0635】

【化414】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１４３：化合物１４３の製造

【0636】

【化415】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１． 中間体ＶＩＩＩ（１．９６ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）、ベンジル−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ホスフィン酸エチルエステル（７３０ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−エチルヘキサン酸（３００ｍｇ）、トルエン（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。得られた反応混合物を、酢酸エチルと５％ナトリウムビカーボネート水溶液の間で分配した。有機層を、氷冷した０．５ＮのＮａＯＨ、１ＮのＨＣｌおよびブリンで順番に洗浄し、次いで濃縮し、目的生成物（１．１５ｇ，６６％）を油状物として得た。
ステップ２． ステップ１で得たアルコール（１．１５ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（４１０ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（８４０ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷冷した０．５ＮのＮａＯＨ、１ＮのＨＣｌおよびブリンで順番に洗浄し、次いで濃縮し、ブロシレート化生成物（１．３８ｇ，８９％）を得た。
ステップ３． ステップ２で得た中間体（５８９ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液を、窒素で５分間パージした。ルテニウム触媒（Ｇｌ，１１０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間攪拌した。冷却した後、トリ（ヒドロキシメチル）ホスフィン（８６０ｍｇ，６．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９６ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）を加え、混合物を４時間激しく攪拌した。有機層を取り、１ＮのＨＣｌ、次いでブリンで洗浄し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュで精製し、３２８ｍｇの目的大環状環を油状物として得た。
ステップ４． ステップ３で得たブロシレート化化合物（３４８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（１３３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびセシウムカーボネート（２１０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮＭＰ（３ｍＬ）中、６０℃で３時間攪拌した。酢酸（０．１ｍＬ）を加え、混合物を水（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈した。粗溶液をＨＰＬＣ精製に供し、目的生成物（１３２ｍｇ，３５％）を得た。
ステップ５． ステップ４で得た化合物（１７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）懸濁液に、ブロモトリメチルシラン（０．２ｍＬ）を得た。反応混合物を室温で３時間攪拌し、１時間で５０℃に加熱した。反応系を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、目的アミノホスフィン酸を含有する目的画分を合わせ、濃縮し、２０ｍＬの生成物を得、これを次の反応に使用した。
ステップ６． ステップ５で得た化合物を酸性水に入れた。トリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、溶液をｐＨ＝９とした。出発物質が完全に生成物に変換するまで、攪拌しながら、シクロペンチルクロロホルメート（０．１ｍＬ）を滴下した。混合物を濃縮し、１０ｍＬの容積とした。生成物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製し、１６ｍｇの化合物１４３を黄色の綿毛状粉末として得た。

【0637】

【化416】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１４４：化合物１４４の製造

【0638】

【化417】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１． ホスフィナート（ステップ４，実施例１４３，１３２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジン（４４０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間で５５℃に加熱した。追加のヒドラジン（４４０ｍｇ）およびＴＥＡ（０．２ｍＬ）を加え、５５℃で１６時間攪拌した。さらにヒドラジン（４００ｍｇ）およびＴＥＡ（０．２ｍＬ）を加え、４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフし、出発物質、目的生成物およびベンゼンスルフィン酸副生物の混合物を含有する画分を得た。用材を除去した後、物質をＴＨＦに再溶解した。ヒドラジン（４４０ｍｇ）およびＴＥＡ（０．４ｍＬ）を順番に加えた。反応混合物を５５℃で１６時間攪拌した。反応を完了させるために、追加のヒドラジン（６６０ｍｇ）およびＴＥＡ（０．４ｍＬ）を加え、５５℃で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフし、目的生成物を含有する画分を得た。溶剤を除去した後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）と氷冷した０．５ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）との間で分配した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を、０．５ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびブリン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。９３ｍｇの目的飽和大環状環を黄色固体として得た。
ステップ２． ステップ１で得た飽和大環状環（９３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、ブロモトリメチルシラン（０．２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。２，６−ルチジン（０．１ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、ｔｅｒｔ−Ｂｏｃ保護ホスフィン酸を少量の生成物として持つ目的生成物を示した。追加のブロモトリメチルシラン（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を１時間還流加熱した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、濃縮した。粗生成物をＤＭＦ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣで精製し、２７ｍｇの目的アミノホスフィン酸を綿毛状固体として得た。
ステップ３． ステップ２で得たアミノホスフィン酸およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、シクロペンチルクロロホルメート（５０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。追加のシクロペンチルクロロホルメート（５０μＬ）を加え、１時間攪拌した。溶剤を除去した後、残渣をＤＭＦ（１．８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣで精製し、１２ｍｇの化合物１４４を得た。

【0639】

【化418】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１４５：化合物１４５の製造

【0640】

【化419】

[この文献は図面を表示できません]

ＶＩＩＩ（１．６７ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）およびアミン（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２−フルオロ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（９７２ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）黄色溶液に、ナトリウム２−エチルヘキサノエート（８７１ｍｇ，５．２５ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１．４７ｇのアルコールを６５％の収率で得た。

【0641】

【化420】

[この文献は図面を表示できません]

アルコール（９９２ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（５５０ｍｇ，４．８９ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解した。ブロシル（ｂｒｏｓｙｌ）クロリド（１．２５ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。２層を分離し、有機層を０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、７６４ｍｇのブロシレートを５８％の収率で得た。

【0642】

【化421-1】

[この文献は図面を表示できません]

ブロシレート（７６０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５６ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２で２０分脱気した。グラブのＧｌ（１８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分脱気した。反応混合物を５０℃で一晩加熱し、室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（１．３５ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（３．１ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間で５０℃に加熱し、次いで室温で一晩置いた。２層を分離した。有機層を０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、４８７ｍｇの環状オレフィンを６６％の収率で得た。

【0643】

【化421-2】

[この文献は図面を表示できません]

オレフィン（７９８ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）および２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（３００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３１０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６５℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４とし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、６２５ｍｇの目的生成物を７２％の収率で得た。

【0644】

【化422】

[この文献は図面を表示できません]

上で得た生成物（６２５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ヨードトリメチルシラン（０．５ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分攪拌した。２，６−ルチジン（０．４８ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。ＴＥＡ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、３０分攪拌した。混合物を濃縮し、トルエンおよびＣＨ_３ＣＮとともに共蒸発し、２０分乾燥し、粗酸を得た。該粗酸をＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）中の飽和Ｎａ_２ＣＯ_３を加え、５分間攪拌した。新しく製造したシクロペンチルクロロホルメートのＴＨＦ溶液を加えた。反応を０．５時間以内に完了させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１．０ＮのＨＣｌを加え、ｐＨ＝２に調整した。２層を分離し、有機層を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、３２７ｍｇの生成物１４５を５３％の収率で得た。

【0645】

【化423】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１４６：化合物１４６の製造

【0646】

【化424】

[この文献は図面を表示できません]

１４５（３０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（０．１ｍＬ）溶液に、ｐ−トシルヒドラジン（３１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間で９５℃に加熱し、室温に冷却した。３ＮのＨＣｌを数滴加え、ｐＨ＝２に調整した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、４ｍｇの酸１４６を得た。

【0647】

【化425】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１４７：化合物１４７の製造

【0648】

【化426】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１４７を、実施例５８のホスフィナートを用い、実施例１４５で記載したように製造した。

【0649】

【化427】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１４８：化合物１４８の製造

【0650】

【化428】

[この文献は図面を表示できません]

化合物を１４６で記載したように製造した。ＬＣ／ＭＳ：９２３（Ｍ＋１）
実施例１４９：化合物１４９の製造

【0651】

【化429】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１４７のブロシレート（１．４９ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）およびフルオロキノリン（以下に記載のように合成）（０．５８ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を、セシウムカーボネート（０．５７ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）とともにＮＭＰ（１８ｍＬ）に取った。反応系を６０℃で１５時間攪拌し、冷却し、酢酸エチルに取った。混合物をビカーボネート溶液および水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的Ｂｏｃ−アミン（０．９４２ｇ，５７％）を得た。

【0652】

このＢｏｃ−アミン（０．９４２ｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り、ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に取った。シクロペンチルクロロホルメート（５当量）およびナトリウムカーボネート（０．１２５ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏおよび酢酸エチルで分配し、ブリンで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。この残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に取り、ＴＭＳＩ（０．７０ｍＬ，４．９３ｍｍｏｌ）で１５分処理し、この時、２，６−ルチジン（１０当量）を加えた。反応をメタノールでクエンチし、濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、目的ホスフィナート化合物１４９（５３３ｍｇ，３ステップで５８％）を得た。

【0653】

【化430】

[この文献は図面を表示できません]

キノリンを以下の方法で製造した。２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（１０ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１２．３ｍＬ，７０．５ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）に取り、活性化４Å分子ふるいで１時間攪拌した。ジフェニルホスホリルアジド（１５．２ｍＬ，７０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を一晩還流加熱した。この混合物を冷却し、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチルに取り、水およびブリンで洗浄し、乾燥し、濃縮し、１５．６ｇの粗物質を得た。次いで、このＢｏｃ−アニリンを、ジオキサン（２６０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを用い、室温で１時間処理した。反応系を濃縮し、次いで酢酸エチルに取り、ナトリウムビカーボネート溶液、次いでブリンで洗浄し、乾燥し、濃縮し、アニリン（１０ｇ）を得た。この粗アニリン（１０ｇ，７１ｍｍｏｌ））を、メタノール（２００ｍＬ）に取り、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（１０．４ｍＬ，８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、目的生成物（１１．６４ｇ，５８％）を得た。このオレフィン（１１．６ｇ）をジフェニルエーテル（８０ｍＬ）に取った。砂バスを用意し、３５０℃に暖めた。反応系をこの暖めた砂バスに置き、内部温度をモニターした。内部温度が２４０℃になった時、５分タイマーをスタートさせた。この時間後、反応系を砂から取り外し、冷却した。褐色の固体が析出し、これをろ過し、ジエチルエーテルで十分に洗浄し、８−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸（５．５ｇ）を得た。

【0654】

このメチルエステル（３．９５ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）に取り、ＬｉＯＨ（３．３ｇ，７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１時間攪拌し、次いでＨＣｌを使用して酸性とした。生成物が溶液から析出し、次いでろ過し、凍結乾燥により乾燥し、酸（３．５７ｇ，９６％）を得た。

【0655】

この酸（３．５７ｇ，１５ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１５０ｍＬ）に取り、トリエチルアミン（４．６ｍＬ，３３．１ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（４．３ｍＬ，３３．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。この時、ジアゾメタン（２．２当量）のエーテル溶液を加えた（ＭＮＮＧから製造）。反応系を０℃で３０分攪拌し、２時間で室温に暖めた。次いで、混合物を濃縮し、ヒドロキシルを保護するイソブチルカーボネートを持つジアゾケトンキノリンを得た。このジアゾケトン（１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に取り、濃ＨＢｒ（８．５ｍＬ，７５．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応系を１時間攪拌し、次いで酢酸エチルに取り、ビカーボネート溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をイソプロパノールに取り、イソプロピルチオウレア（３．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１時間で７５℃に加熱し、一晩冷却した。有機固体をろ過し、乾燥し、アミノチアゾールキノリン（１．７ｇ，３３％）を得た。

【0656】

【化431】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１５０：化合物１５０の製造

【0657】

【化432】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１４９（５２８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に取った。酢酸ナトリウム（０．６９ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）およびトシルヒドラジン（０．７８５ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を９５℃で加熱した。反応系をＬＣＭＳでモニターし、完了したことを確かめ、その時間から５時間後、反応系を０℃に冷却し、ＨＣｌ（１．４ｍＬの６Ｎ溶液）を加え、反応系を濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製し、目的飽和生成化合物１５０（３９０ｍｇ，７４％）を得た。

【0658】

【化433】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１５１：化合物１５１の製造

【0659】

【化434】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１． トルエン（１６０ｍＬ）中の中間体ＶＩＩＩ（２２．０３ｇ，６０．１２ｍｍｏｌ）および（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２，６−ジフルオロベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（実施例５８に記載，１２．９７ｇ，４０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウム２−エチルヘキサノエート（１０．０１ｇ，６０．２６ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（２４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、４８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（３００ｍＬ）、ブリン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。結合生成物（２３．２５ｇ）を粗生成物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：６６７．９７
ステップ２． 上で得た（２３．２５ｇ，３４．８２ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（６．２６ｇ，５５．７９ｍｍｏｌ）を、トルエン（５５ｍＬ）に溶解した。４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１２．４８ｇ，４８．９ｍｍｏｌ）トルエン（１５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、追加の４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（７．１４ｇ，３９．１２ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（３．１３ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ（４００ｍＬ）を加えた。２層を分離した。有機層をブリン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、２０．３８ｇのブロシレートを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：８８７．７５
ステップ３． ブロシレート（１１．９６ｇ，１３．４９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．３３Ｌ）に溶解し、溶液を３０分脱気した。溶液を４０℃に加熱し、グラブのＧｌ触媒（２．７８ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を４５℃に加熱し、一晩攪拌した。追加のグラブのＧｌ触媒（５６７ｍｇ）を加え、４５℃で７時間攪拌した。トリスヒドロキシメチルホスフィン（２５．２４ｇ，０．１７ｍｏｌ），ＴＥＡ（５７ｍＬ，０．３４ｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩還流し、その後反応系を室温に冷却し、２層を分離した。有機層をＨ_２Ｏ（２×２００ｍＬ）およびブリン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、５．７９ｇの大環状オレフィンを５０％の収率で得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋１）：８５７．８８
ステップ４． 大環状オレフィン（５．７８ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）および８−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（２．１７ｇ，８．１０ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（６８ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．２１ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、６時間攪拌した。追加のＣｓ_２ＣＯ_３（２１９ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、一晩攪拌した。混合物をＨ_２Ｏ／ブリン（９００ｍＬ／１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を２％ＬｉＣｌ（３００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（３００ｍＬ）、ブリン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、４．１１ｇのエステルを６９％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：８８９．１４
ステップ５． 上で得たエステル（４．１１ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２３ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（２３ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、真空濃縮した。粗ＨＣｌ塩をＣＨ_３ＣＮ（４６ｍＬ）／飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（４６ｍＬ）に溶解し、シクロペンチルクロロホルメートのＴＨＦ（４６ｍＬ）溶液を加えた。反応を２０分以内に完了させた。固体をＣＨ_３ＣＮおよびＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、析出した固体から有機物をデカントし、真空濃縮した。析出した固体をＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、４．００ｇのシクロペンチルカーバメートを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９０１．１３
ステップ６． シクロペンチルカーバメート（４．３９ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４８ｍＬ）／Ｈ_２０（４８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＯＨ（２００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４０分攪拌し、追加のＮａＯＨ（２００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１５分攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２の酸性とし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空乾燥し、４．２６ｇの酸を９８％の収率で得た。
ステップ７． 酸（２．２０ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、０℃でＴＥＡ（０．３８ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）を加え、５分攪拌した。イソブチルクロロフォルメート（０．３６ｍＬ，２．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で４０分攪拌した。ジアゾメタン（５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を加え、反応混合物を室温に暖め、２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）、ブリン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、２．２２ｇの粗ジアゾケトン生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９１１．３３
ステップ８． ジアゾケトン（２．２２ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、その後ＨＢｒ水溶液（１．３８ｍＬ，４８％，１２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を１．５時間攪拌した。反応混合物を（４００ｍＬ）ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空乾燥し、２．３６ｇのα−ブロモケトンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９６５．０１
ステップ９． α−ブロモケトン（２．３６ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）およびイソプロピルチオウレア（５８０ｍｇ，４．９１ｍｏｌ）の混合物を２−プロパノール（２５ｍＬ）中、７５℃に加熱し、１．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ_３（３５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層をブリン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、２．６４ｇのエステル生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９８３．３１
ステップ１０． エステル（２．６４ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（１８ｍＬ）に溶解し、０℃にれ客した。ヨードトリメチルシラン（１．９５ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、３５分攪拌した。２，６−ルチジン（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、１．７８ｇの化合物１５１を得た。

【0660】

【化435】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１５２：化合物１５２の製造

【0661】

【化436】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１． 中間体ＸＩ（１７．４２ｇ，２８．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。該溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（４．７ｍＬ，４２．７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、０℃でｉ−ブチルクロロホルメート（４．０５ｍＬ，３０．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに１時間後、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２，６−ジフルオロベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（実施例５８に記載，８．９４ｇ，２９．７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液としてゆっくり加えた。懸濁液を、室温に暖め、２時間後、Ｈ_２Ｏ（４００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｎ，２２５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。酸洗浄液およびアルカリ洗浄液を合わせ、あわせ、酢酸エチル（１７５ｍＬ×２，１００ｍＬ×２）で逆抽出し、合わせた有機層をブリン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮し、２５．０６ｇのジエン生成物を９８．５％の租製物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：８９８．０６
ステップ２． 粗ジエン生成物（１２．９１ｇ，１４．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１４４０ｍＬ）に溶解し、該溶液を３０分加熱した。溶液を４０℃に加熱し、グラブのＧｌ触媒（２．９５ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１７時間還流し、その後トリス−ヒドロキシメチルホスフィン（２２．３ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＥＡ（５０ｍＬ，３５．９ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに１６時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２層を分離た。有機層をＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）およびブリン（３００ｍＬ）をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、８．３０ｇの大環状オレフィン生成物を６６％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：８７０．０９
ステップ３． 大環状オレフィン（７．３４ｇ，８．４２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０５ｍＬ）に溶解し、アルミナ上のロジウム（５重量％，２．９４５ｇ，０．４０重量％）を加えた。系を排気し、Ｈ_２（１気圧，３×）で洗い流した。３時間後、該系にさらにアルミナ上のロジウム（５重量％，８４２ｍｇ，０．１０重量％）を加え、これを排気し、Ｈ_２（１気圧，３×）で洗い流した。さらに１時間後、懸濁液をろ過し、真空濃縮し、６．４９ｇの還元された大環状環を８８％で粗生成物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：８７２．０４．
ステップ４． 該ブロシレート大環状環（６．４９ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジンオン（２５．０ｍＬ）に溶解し、８−クロロ−２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（２．５６４ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）、次いでＣｓ_２ＣＯ_３（４．４０ｇ，１３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間で６５℃に加熱し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ＬｉＣｌ（５％，２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブリン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４／ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製し、４．３９ｇのアミノチアゾール生成物を５８％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９８５．２８
ステップ５． ホスフィナートエステル（２３．７ｇ，２４．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（２４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（１７．４ｍＬ，１２２．３ｍｍｏｌ）を速い速度で滴下し、１０分後、２，６−ルチジン（１７．０ｍＬ，１４６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をゆっくり室温に暖め、１時間攪拌し、次いで０℃に冷却しなおし、２，６−ルチジン（１１．１ｍＬ，９５．６ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（２４ｍＬ）を加えた。該溶液を真空濃縮し、粗残渣をＨＰＬＣにより精製し、１２．６８ｇの化合物１５２を５５％の収率で得た。

【0662】

【化437】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１５３：化合物１５３の製造

【0663】

【化438】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１４７のブロシレート（６０３．２ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）および８−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（２６３．４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（７．０ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２５１．５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（１７５ｍＬ）／ブリン（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を２％ＬｉＣｌ（１２５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）、ブリン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、６５５ｍｇの粗生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋ｌ）：９３４．９４
上で得た生成物（６５５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３．６ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（３．４ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、真空濃縮した。該粗ＨＣｌ塩を、ＣＨ_３ＣＮ（７ｍＬ）／飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（７ｍＬ）に溶解し、シクロペンチルクロロホルメートのＴＨＦ溶液を加えた。反応を２０分以内に完了させた。固体をＣＨ_３ＣＮおよびＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、析出したＮａ_２ＣＯ_３から有機物をデカントし、真空濃縮した。固体Ｎａ_２ＣＯ_３をＨ_２Ｏ（７５ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブリン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、４７３ｍｇのシクロペンチルカーバメートを７１％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９４５．１０
上で得たメチルエステル（４７３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｈ_２Ｏ（１．７ｍＬ）中のＬｉＯＨ（６０．４ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４０分攪拌し、追加のＮａＯＨ（２００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１５分攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝１の酸性とし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空乾燥し、酸を得た。

【0664】

酸（４６６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＥＡ（７７μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、５分攪拌した。イソブチルクロロホルメート（７２μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。ジアゾメタン（２．７０ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を加え、反応混合物を室温に暖め、２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ層を、飽和ＮａＨＣＯ_３（６０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）、ブリン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。

【0665】

ジアゾケトン粗生成物（４７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＨＢｒ（０．２９ｍＬ，２．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を１５分攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（７５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、真空乾燥し、４０３．４ｍｇのブロモケトンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋ｌ）：１００８．９１
ブロモケトン（４０３．４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびイソプロピルチオウレア（９４．４ｍｇ，０．８ｍｏｌ）の混合物を２−プロパノール（２５ｍＬ）中で７５℃に加熱し、０．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブリン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、４２４．１ｍｇの目的生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋ｌ）：１０２９．１７
上で得たエステル（４２４．１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（４．１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（０．３ｍＬ，２．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、２０分攪拌し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、２３２．１ｍｇの化合物１５３を４６％の収率で得た。

【0666】

【化439】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１５４：化合物１５４の製造

【0667】

【化440】

[この文献は図面を表示できません]

１５３（２２１．３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２７４．１ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）およびｐ−トシルヒドラジン（３１０．７ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＥ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）中、１．５時間で９５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、４ＮのＨＣｌ（０．８ｍＬ）で処理した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、１０１ｍｇの１５４を４７％の収率で得た。

【0668】

【化441】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１５５：化合物１５５の製造

【0669】

【化442】

[この文献は図面を表示できません]

大環状ホスフィナート（実施例１４７）（２１２．６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−オール（８２．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）溶液を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８１．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７０℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却した。反応液を５％ＬｉＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１６６．１ｍｇの目的生成物を７０％の収率で得た。

【0670】

上で得た化合物（１．３８３ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７．５ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、２０分真空乾燥し、次いでＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）に溶解した。Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）中の飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、５分攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の新しく製造したシクロペンチルクロロホルメート（７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１時間以内に完了させた。溶剤をロータバップで除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２とし、２層を分離した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シクロペンタイルカーバメート（１．２１ｇ）を粗生成物として得た。

【0671】

シクロペンタイルカーバメート（１９４．９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に０℃で５当量のヨードトリメチルシランを加えた。反応混合物を０℃で３５分攪拌した。２，６−ルチジン（０．４ｍＬ）を加え、５分攪拌した。ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）を加え、２０分攪拌した。混合物を濃縮し、粗酸をＨＰＬＣにより精製し、９７．４ｍｇの酸１５５を５１％の収率で得た。ＬＣ／ＭＳ ＝ ９３５．４０（Ｍ^＋＋１）実施例１５６：化合物１５６の製造

【0672】

【化443】

[この文献は図面を表示できません]

１５５（４６．８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（０．５ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５ｍＬ）溶液に、ｐ−トシルヒドラジン（６９．７ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６１．８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間で９５℃に加熱し、室温に冷却した。３ＮのＨＣｌを数滴加え、ｐＨ＝２に調整した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、２０．６ｍｇの酸１５６を４４％の収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝９３７．３３（Ｍ^＋＋１）
実施例１５７：化合物１５７の製造

【0673】

【化444】

[この文献は図面を表示できません]

酸ＸＩ（３．０９ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．７８ｍＬ，７．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。イソブチルクロロホルメート（０．６９ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間攪拌した。（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（ＤＭＳを用いて、実施例６８で記載したように製造）（１．７５ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２．７ｇの化合物ジエンを５９％の収率で得た。

【0674】

ジエン化合物（２．７ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２で２０分脱気した。グラブのＧｌ（９７０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分脱気した。反応混合物を４５℃で一晩加熱し、室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（９ｇ）を加え、次いでＴＥＡ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩加熱した。２層を分離した。有機層を０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２．０１ｇの大環状化合物を７７％の収率で得た。

【0675】

大環状化合物（２．０ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）および８−クロロ−２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（７８６ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１１ｍＬ）中、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８８０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間で６０℃に加熱した。追加のＣｓ_２ＣＯ_３（１．１３ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。温度を一晩で４０℃に下げ、次いで室温に冷却した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＬｉＣｌ（３×）およびブリンで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ステップの反応に直接使用した。

【0676】

残渣（２．０７ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解いｓた。この混合物に、ヨードトリメチルシラン（１．４８ｍＬ，１０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分攪拌した。２，６−ルチジン（１．４４ｍＬ，１２．４６ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌した。ＭｅＯＨを加え、３０分攪拌した。混合物を濃縮し、最小のＭｅＯＨに再溶解し、２つの部分に分けた。１つの部分を、ＨＰＬＣにより精製し、４０４ｍｇの１５７を得た。ＬＣ／ＭＳ＝９７３（Ｍ^＋＋１）
実施例１５７Ｘ：化合物１５７Ｘの製造

【0677】

【化445】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１５７を実施例１５６に記載するように還元し、１５７Ｘを得た。ＬＣ／ＭＳ＝９７５（Ｍ^＋＋１）
実施例１５８：化合物１５８の製造

【0678】

【化446】

[この文献は図面を表示できません]

（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−ホスフィン酸エステル（実施例６５）（８ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４６ｍＬ，６１４ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ＤＭＳ（１２．１ｍＬ，１６４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷冷した４ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、１／１ｉＰｒＯＨ／ヘプタン（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を、４ＮのＨＣｌ（５×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を、冷却バス中で、ｐＨ＝１０として。水層をＥｔＯＡｃ（５×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、４．１ｇのアミンを６６％の収率で得た。

【0679】

中間体Ｘの酸（８．４ｇ，１３．８６ｍｍｏｌ）および上で得たアミン（３．９ｇ，１１．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（１０．９７ｇ，２８．８８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５．９ｇ，５７．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、２０％ＬｉＣｌ（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、８．２ｇのトリペプチドを得た。

【0680】

【化447】

[この文献は図面を表示できません]

トリペプチド（５．０ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６００ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２で３０分脱ガスした。グラブのＧｌ（１．３４ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分脱ガスした。反応混合物を４５℃で一晩加熱し、室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（９．９ｇ，８０．１ｍｍｏｌ）を加え、２０分攪拌した。ＴＥＡ（１６．５ｇ，１６２．９ｍｍｏｌ）を加え、２０分攪拌し、次いでＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間で５０℃に加熱し、次いで室温で一晩置いた。２層を分離した。有機層を０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２．１ｇの環化化合物を得た。

【0681】

【化448】

[この文献は図面を表示できません]

環状ホスフィナート（２．１ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）および８−クロロ−２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（８２０ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）溶液を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５３ｇ，４．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６時間で８０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４とし、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。粗物質をＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ）に溶解し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を真空乾燥し、次のステップの反応に使用した。

【0682】

上で得た粗生成物（１．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、濃縮し、２０分真空乾燥し、次いでＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）中のＮａ_２ＣＯ_３（１．５ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。新しく製造したシクロペンチルクロロホルメート（１．１１ｇ，７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応を１時間以内に完了させた。溶剤をロータバップで除去し、残渣 をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２とし、２層を分離した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を一晩真空乾燥し、ＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、ヨードトリメチルシラン（１．１ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３０分攪拌し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、１０分攪拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、５６０ｍｇの生成物１５８を得た。

【0683】

【化449】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１５９：化合物１５９の製造

【0684】

【化450】

[この文献は図面を表示できません]

１５８（７７１ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（０．４ｍＬ）溶液に、ｐ−トシルヒドラジン（７３７ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６５０ｍｇ，７．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間で９５℃に加熱し、室温に冷却した。３ＮのＨＣｌを数滴加え、ｐＨ＝２に調整した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、５８７ｍｇの酸１５９を７６％の収率で得た。

【0685】

【化451】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１６０：化合物１６０の製造

【0686】

【化452】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１． Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（１０．２６ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（４ｇ，１００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、５−ブロモ−１−ペンテン（６ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。追加のＮａＨ（４ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏでゆっくりクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、１ＮのＨＣｌを加えてｐＨ＝２に調整した。２層を分離した。有機層をＨ_２Ｏおよびブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、０．１ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）で処理し、ヘキサン（２×２００ｍＬ）で抽出した。水層を、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２とし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、８ｇの酸を得た。

【0687】

【化453】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ２． 中間体ＩＸ（６．０ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を、４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３２ｍＬ）で処理し、１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、２０分真空乾燥した。粗アミンＨＣｌ塩をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解し、酸（７．１ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（１２ｇ，３２．２５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（６．６ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、７．５ｇのジペプチドを得た。

【0688】

【化454】

[この文献は図面を表示できません]

ジペプチド（７．１ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（２９ｍＬ，１１５ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、２０分真空濃縮した。シクロペンタノール（４．９ｇ，５７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、トルエン中のホスゲン（９．７ｇ，９７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１．５時間攪拌し、半分の体積まで濃縮し、ホスゲンを除去した。粗アミンＨＣｌ塩をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）中のＮａ_２ＣＯ_３（１７．１ｇ，１３８ｍｍｏｌ）を加え、５分攪拌した。新しく製造したシクロペンチルクロロホルメートのＴＨＦ溶液を加えた。反応を１．５時間以内に完了させた。２層を分離した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、３．９ｇの生成物を得た。

【0689】

【化455】

[この文献は図面を表示できません]

上で得たエステル（３．９ｇ，６．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１．３ｇ，３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２の酸性とし、分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、酸を得た。粗酸およびアミン（実施例１４７，ステップ１）（２．１ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（５．９ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３．１ｇ，３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３／ブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビ−フラッシュで精製し、３．７ｇの目的ジエン化合物を得た。

【0690】

【化456】

[この文献は図面を表示できません]

ジエン（３．７ｇ，４．３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２で３０分脱気した。グラブのＧｌ（１．１ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分脱気した。反応混合物を３時間で４５℃に加熱し、室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（８．０ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（１３．１ｇ，１_．２９ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、２層を分離した。有機層を０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１．７ｇの環化化合物を得た。

【0691】

【化457】

[この文献は図面を表示できません]

ＮＭＰ（４０ｍＬ）中の環化化合物（１．７ｇ，１．９ｍｍｏｌ）および８−クロロ−２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（０．６２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．３ｇ，３．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で６時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。水層をｐＨ＝４とし、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュで精製し、１．６ｇの生成物を得た。

【0692】

上で得たエステル（１．６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（１．６ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、０．５時間攪拌した。反応系を０℃に冷却し、２，６−ルチジン（１ｍＬ）を加えた。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、６００ｍｇの酸を得、これをｐ−トシルヒドラジン（７５８ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６７２ｍｇ，８．２ｍｍｏｌ）で還元し、１６０（３９０ｍｇ）を得た。

【0693】

【化458】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１６１：化合物１６１の製造

【0694】

【化459-1】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１． ２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンアミンＨＣｌ塩（１．０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）および酸（実施例１６０，ステップ１）（２．７３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）／ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（７．６４ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２．９４ｍＬ，２６．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応系をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、５％ＬｉＣｌ（２×）で洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、コンビ−フラッシュ、次いでＨＰＬＣで精製し、７２５ｍｇの化合物を２９％の収率で得た。
ステップ２． ステップ１の生成物（７２５ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）および実施例５８（１．０ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）黄色溶液に、ナトリウムヘキサノエート（３２７ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を６０時間で７０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×）およびブリンで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、真空乾燥し、５２０ｍｇのアルコールを粗生成物として得た。アルコール（５２０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（２７９ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）に溶解した。ブロシルクロリド（６３５ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）トルエン（４ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣ０_３でクエンチした。２層を分離し、有機層を０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、６２１ｍｇのブロシレートを９０％の収率で得た。

【0695】

【化459-2】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ３． ブロシレート（６２０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２で２０分脱気した。グラブのＧｌ（１４４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分脱気した。反応混合物を５．５時間で５０℃に加熱し、室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（１．０９ｇ）を加え、次いでＴＥＡ（２．４４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を６時間で５０℃に加熱し、次いで室温で一晩置いた。２層を分離した。有機層を、０．５ＮのＨＣｌおよびブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、５０４ｍｇのオレフィンを８４％の収率で得た。

【0696】

【化459-3】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ４． 化合物オレフィン（５０４ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（１８５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５．９ｍＬ）溶液を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１９１ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７時間で６３℃に加熱し、次いで一晩で室温に冷却した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を５％ＬｉＣｌおよびブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物（５５１ｍｇ）を次のステップの反応に直接使用した。

【0697】

上で得た粗生成物（５５１ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５．９ｍＬ）溶液に、０℃で、ヨードトリメチルシラン（０．４２ｍＬ，２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３０分攪拌し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．６９ｍＬ，５．８７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、室温に暖めた。混合物を濃縮し、真空乾燥し、次いでＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）に溶解した。Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）中の飽和Ｎａ_２ＣＯ_３を加え、５分攪拌した。新しく製造したシクロペンチルクロロホルメート（４．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応を１時間以内に完了させた。溶剤をロータバップで除去した。残渣を処理し、ＨＰＬＣで精製し、１８０ｍｇの１６１を得た。

【0698】

【化460】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１６２：化合物１６２の製造

【0699】

【化461】

[この文献は図面を表示できません]

１６１（１０３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１８ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１．８ｍＬ）溶液に、ｐ−トシルヒドラジン（１５６ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１３８ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間で９５℃に加熱し、室温に冷却した。混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、７４ｍｇの酸１６２を７１％の収率で得た。

【0700】

【化462】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１６３：化合物１６３の製造

【0701】

【化463】

[この文献は図面を表示できません]

２−アリルオキシ−エタノール（２０ｇ，１９６ｍｍｏｌ）のピリジン（３．４８ｍＬ，４３ｍｍｏｌ）溶液を、ＰＢｒ_３（７．４５ｍＬ，７８．４ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。白色析出物をろ過した。有機物をエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、６．３ｇの３−（２−ブロモ−エトキシ）−プロペンを８５％の収率で得た。

【0702】

【化464】

[この文献は図面を表示できません]

Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（７ｇ，３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液を、６０％のＮａＨ（１．３６ｇ，３４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、化合物３−（２−ブロモ−エトキシ）−プロペン（５．６ｇ，３４ｍｍｏｌ）を加えた。追加のＮａＨ（１．３６ｇ，３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応系を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌでゆっくりクエンチし、ｐＨ＝４とした。２層を分離した。有機層をＨ_２Ｏおよびブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を０．３ＮのＮａＯＨで処理し、ヘキサンで２回抽出した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、３．７５ｇの酸を得た。

【0703】

【化465】

[この文献は図面を表示できません]

中間体ＸＩ（４ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（３２ｍＬ，１２９ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、濃縮し、２０分真空乾燥し、アミンＨＣｌ塩を得た。得られたアミンＨＣｌ塩および上で得た酸（２．４ｇ，８．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（５ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２．８ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、３．６５ｇのトリペプチドを７５％の収率で得た。

【0704】

【化466】

[この文献は図面を表示できません]

トリペプチド（３．６５ｇ，４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を、０．５時間攪拌し、濃縮し、２０分真空乾燥し次いででＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）中のＮａ_２ＣＯ_３（５．９ｇ，４８ｍｍｏｌ）を加え、５分攪拌した。新しく製造したシクロペンチルクロロホルメート（２．９３ｇ，１９．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応を１．５時間以内に完了させた。溶剤をロータバップで除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２とし、２層を分離した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シクロペンチルカーバメート（３．５ｇ）を得た。

【0705】

【化467】

[この文献は図面を表示できません]

シクロペンチルカーバメート（３．２６ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２で３０分脱気した。グラブのＧｌ（８８０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分脱気した。反応混合物を一晩で４５℃に環津し、室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（６．７ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（１５ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩還流加熱した。２層を分離した。有機層を０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２．７３ｇの環状トリペプチドを得た。

【0706】

環状トリペプチド（１．７５ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）および中間体Ｘ（６２２ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３５ｍＬ）溶液を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．２４ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６時間で８０℃に加熱し、次いで室温で一晩保持した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４とし、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２．０ｇのオレフィン中間体を得た。

【0707】

オレフィン中間体（４８７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２．５ｍＬ）溶液に、０℃で、ヨードトリメチルシラン（０．３４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３０分攪拌し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．３４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を加え、１０分攪拌した。溶剤を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、２４６ｍｇの酸１６３を得た。

【0708】

【化468】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１６４：化合物１６４の製造

【0709】

【化469】

[この文献は図面を表示できません]

２．１７ｇ（９．３６ｍｍｏｌ）のメチル２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アミノプロパノエートおよび１．５６ｍＬ（１１．１９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンのＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液を、０℃で、攪拌しながら、３−ブテンスルホニルクロリドのＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）溶液をカニューレで加えた。３０分後、混合物を室温で１４時間攪拌し、濃縮した。粘稠な残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、０．３ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機画分を、水（×１）およびブリン（×１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルを使用するコンビフラッシュ（１２０ｇカラム）で精製し、１．５４ｇ（４９％）のスルホンアミドを薄黄色固体として得た。

【0710】

メチル３−（３−ブテニルスルホンアミド）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロパノエート（１．５４ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌに溶解し、溶液を室温で１時間攪拌し、濃縮した。残渣を高真空で２０分乾燥した後、残渣およびトリエチルアミン（１．９２ｍＬ，１３．７８ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（２３ｍＬ）およびＴＨＦ（２３ｍＬ）に溶解し、シクロペンチルオキシカルボニルオキシ−スクシナアミド（１．１０ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた。溶液を室温で３．５時間攪拌し、半分の体積に濃縮し、その後Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、抽出物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ×１）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、１．５２ｇ（９５％）を得た。

【0711】

メチルエステル（１．５２ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（５２２．５ｍｇ，２１．８２ｍｍｏｌ）を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）に０℃で溶解し、得られた混合物を室温で９時間攪拌した。溶液を濃縮し、ＴＨＦおよびメタノールを除去し、得られた濃縮し、溶液をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で洗浄した。水性画分を６ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性とした後、生成物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブリン（４０ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮し、１．３０ｇ（８９％）の酸を得た。

【0712】

ジペプチドＸＩＩ（３．２０ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）を１６．５ｍＬのジオキサン中の４ＮのＨＣｌに溶解し、室温で１時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、真空管層した。得られた残渣のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を、酸（１．３０ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２２ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．５ｍＬ，１３．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に室温で加えた。２時間後、溶液を５％ＬｉＣｌ水溶液（６０ｍＬ）とともに２０分攪拌し、混合物をさらにＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出し、その後、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ×１）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ×１）およびブリン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残渣を、コンビフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）で精製し、１．３１ｇ（３５．５％）のトリペプチドを得た。

【0713】

トリペプチド（１．３０ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２６０ｍＬ）溶液を３０分脱気し、該溶液にグラブのＧｌ（２８３ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４５℃浴で５時間還流し、追加の触媒（１１２ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、次いでさらに４時間加熱した。該溶液に、トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（２．９８ｇ，２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．７ｍＬ，４８．０７ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（５５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃浴で３時間攪拌した。混合物を
Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、２層を分離した。水性画分をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機画分をＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４５６ｍｇ（３６％）の主生成物を得た。

【0714】

得られた生成物（４５６ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解し、８−クロロ−２−（２−イソプロピルアミノチアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（１７３ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３２３ｍｇ，０．９９１ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。得られた混合物を７０℃浴で１６時間攪拌し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、その後５％ＬｉＣｌ水溶液（２０ｍＬ）とともに３０分攪拌した。２相を分離した後、水性画分を酢酸エチル（３０ｍＬ×１）で抽出した。有機画分をＨ_２Ｏ（×１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびメタノールを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーで精製し、いくらかの不純物を含む２５９ｍｇの生成物を得た。

【0715】

ＤＭＥ（２．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の不純生成物（２８６ｍｇ，．２５０ｍｍｏｌ）、トシルヒドラジン（３５０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３０８ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃浴で３時間還流した。追加のトシルヒドラジン（３５０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３０８ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、該混合物を１．５時間還流した。混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をＨ_２Ｏ（×１）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残渣を、０．０５％ＴＦＡとともに、Ｈ_２Ｏおよびアセトニトリルを使用する、逆相コンビフラッシュクロマトグラフィー（４３ｇカラム）によって精製した。合わせた画分を濃縮し、アセトニトリルを除去し、生成物を酢酸エチル（×２）で抽出し、得られた水溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、いくらかの不純物を含む１３５ｍｇの生成物を得た。

【0716】

不純生成物（１３５ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．１９ｍＬ，１．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を、０℃でかくはんしながら、ＴＭＳＩ（０．１８ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、メタノール（２ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物含有画分をプールし、濃縮し、凍結乾燥し、７４．６ｍｇ（５１％）のＴＦＡ塩を得た。

【0717】

【化470】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１６５：化合物１６５の製造

【0718】

【化471-1】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１． ＶＩＩＩ（４７７ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）および（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−（２−メトキシ−ベンジル）−ホスフィン酸エチルエステル（実施例４２）（２７４ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（４．５ｍＬ）黄色溶液に、ナトリウム２−エチル−ヘキサノエート（７７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（４．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２２時間で７０℃に加熱した。追加の２−エチル−ヘキサノエート（１００ｍｇ）を加え、７０℃で２２時間攪拌し、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×）およびブリンで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、４６８ｍｇのアルコールを得た。ＬＣ／ＭＳ＝６６１．９（Ｍ^＋＋ｌ），６８３．９（Ｍ^＋＋Ｎａ）
ステップ２． アルコール（４６８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（２５５ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）をトルエン（３．５ｍＬ）に溶解した。ブロシルクロリド（５８０ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（３．５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。２層を分離し、有機層を０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、４０２ｍｇのブロシレートを４９％の収率で得た。

【0719】

【化471-2】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ３． ブロシレート（４０２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３．４ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（３．４ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、一晩真空乾燥し、次いでＴＨＦ（３．４ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ（４．６ｍＬ）中の新しく製造したシクロペンチルクロロホルメート（２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＥＡ（０．３２ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応を１時間以内に完了させた。飽和ＮＨ_４Ｃｌを加えることによって、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。２層を分離した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌおよびブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、３４９ｍｇのシクロペンチルカーバメートを８６％の収率で得た。

【0720】

【化471-3】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ４． シクロペンチルカーバメート（３４９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２８ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２で２０分脱気した。グラブのＧｌ（８０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分脱気した。反応混合物を６．５時間で５０℃に加熱した。追加のグラブのＧｌ（４０ｍｇ）を加え、８時間で６０℃に加熱した。さらにグラブのＧｌ（４０ｍｇ）を加え、５０℃で５時間攪拌し、室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（１．２１ｇ）を加え、次いでＴＥＡ（２．７ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を６時間で５０℃に加熱し、次いで一晩室温に置いた。２層を分離した。有機層を０．５ＮのＨＣｌおよびブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２１０ｍｇのオレフィン化合物を、６２％の収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＝８６５．５（Ｍ^＋＋ｌ），８８７．５（Ｍ^＋＋Ｎａ）
ステップ５． オレフィン化合物（２１０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（７７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．４ｍＬ）溶液を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６時間で６５℃に加熱し、次いで、一晩で室温に冷却した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を５％ＬｉＣｌおよびブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物（２２９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、２，６−ルチジンを０℃で加え、次いでヨードトリメチルシラン（０．５２ｍＬ，３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３時間攪拌し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（０．２ｍＬ）を加え、次いでＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を加え、室温に暖めた。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、９８ｍｇの生成物１６５を４４％の収率で得た。

【0721】

【化472】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１６６：化合物１６６の製造

【0722】

【化473】

[この文献は図面を表示できません]

１６５（８８７ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（８７ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（８．７ｍＬ）溶液に、ｐ−トシルヒドラジン（１．４５ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．１９ｇ，１４．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間で９５℃に加熱し、室温に冷却した。混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、３０分真空乾燥した。残渣をＤＭＥ（６０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（６ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＡｃ（１．１９ｇ，１４．５７ｍｍｏｌ）およびｐ−トシルヒドラジン（１．４５ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間で９５℃に加熱し、室温に冷却した。反応系を処理し、ＨＰＬＣで精製し、３１８ｍｇの酸１６６を３６％の収率で得た。

【0723】

【化474】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１６７：化合物１６７の製造

【0724】

【化475】

[この文献は図面を表示できません]

生成物（実施例１６７）を黄色固体として得た。

【0725】

【化476】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１６８：化合物１６８の製造

【0726】

【化477】

[この文献は図面を表示できません]

生成物（実施例１６８）を黄色固体として得た。

【0727】

【化478】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１６９：化合物１６９の製造

【0728】

【化479】

[この文献は図面を表示できません]

ホスフィナート（実施例５１で記載）（５．０ｇ，１１．５５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３１ｍＬ，４１６ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、ＤＭＳ（８．２ｍＬ，１１１ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応混合物を、氷冷した４ＮのＨＣｌ（３５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１／１ｉＰｒＯＨ／ヘプタン（４２０ｍＬ）で抽出した。有機層を４ＮのＨＣｌ（５×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を冷却バス中でｐＨ＝１０とした。水層をＥｔＯＡｃ（５×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、２．９ｇのアミンを８４％の収率で得た。

【0729】

【化480】

[この文献は図面を表示できません]

ＶＩＩＩ（３．５ｇ，９．５６ｍｍｏｌ）およびアミン（２．２ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）黄色溶液に、ナトリウムヘキサノエート（１．８３ｇ，１１．０４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を４０時間で８０℃に加熱し、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、４．４ｇのアルコールを６９％の収率で得た。

【0730】

【化481】

[この文献は図面を表示できません]

アルコール（１．４ｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（７５０ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）に溶解した。ブロシルクロリド（１．７ｇ，６．７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。２層を分離し、有機層を０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１．３ｇのブロシレートを７０％の収率で得た。

【0731】

【化482】

[この文献は図面を表示できません]

ブロシレート（１．４８ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２で２０分脱気した。グラブのＧｌ（４１３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分脱気した。反応混合物を一晩で４５℃に加熱し、室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（３．４ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（８ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間で５０℃に加熱し、次いで室温で一晩置いた。２層を分離した。有機層を０．５ＮのＨＣｌ、ブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、９０７ｍｇの環状ホスフィナートを得た。

【0732】

【化483】

[この文献は図面を表示できません]

環状ホスフィナート（８５７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびフェノール（３１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６５１．６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩で６５℃に加熱し、次いで室温に冷却した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４とし、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、６７０ｍｇの目的生成物を得た。

【0733】

【化484】

[この文献は図面を表示できません]

上で得た生成物（６７０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、０℃で、ヨードトリメチルシラン（７１７ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を加えた、反応混合物を０℃で２０分攪拌した。２，６−ルチジン（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、２０分攪拌し、真空濃縮し、２０分乾燥し、粗酸を得た。シクロペンタノール（３０８ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．８ｍＬ）に溶解し、トルエン中のホスゲン（３．２ｍＬ，６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。

【0734】

反応系を１時間攪拌し、濃縮し、体積を半分としてホスゲンを除去した。粗酸をＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａ_２ＣＯ_３（１．１ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）を加え、５分攪拌した。新しく製造したシクロペンチルクロロホルメートのＴＨＦ溶液を加えた。反応を１時間以内に完了させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１．０ＮのＨＣｌを加え、ｐＨ＝２に調整した。２層を分離し、有機層を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、生成物１６９を得た。

【0735】

【化485】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１７０：化合物１７０の製造

【0736】

【化486】

[この文献は図面を表示できません]

１６９（５０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（０．１ｍＬ）溶液に、ｐ−トシルヒドラジン（７６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６６ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間で９５℃に加熱し、室温に冷却した。３ＮのＨＣｌを数滴加え、ｐＨ＝２に調整した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、２５ｍｇの酸１７０を得た。

【0737】

【化487】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１７１：化合物１７１の製造

【0738】

【化488-1】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１． ４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（４１７μｌ，２．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液を、−４３℃で攪拌しながら、エチルクロロホルメート（２０９μｌ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−４０℃と−２５℃との間で３０分攪拌した。内部温度を−３５℃未満に保ちながら、この混合物に、（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロピル）−ホスホン酸ジエチルエステル（４８０ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液を滴下した。溶液を室温に温め、Ｈ_２Ｏでクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた有機洗浄物をブリン、１ＮのＨＣｌ（２×）、次いでブリンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した、粗生成物（７６０ｍｇ，８８％）をさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ＝４３３（Ｍ^＋＋１），４５４．９（Ｍ^＋＋Ｎａ）
ステップ２． エステル（７６０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４．４０ｍＬ）溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（４．４０ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で２時間攪拌した。反応系を濃縮し、残渣を２時間真空乾燥した。粗アミンをさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ＝３３３．３（Ｍ^＋遊離塩基＋１），
４５４．９（Ｍ^＋遊離塩基＋Ｎａ）
ステップ３． アミン（６４４ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ノネ−８−ン酸およびＨＡＴＵ（６６５ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１３．１２５ｍＬ）およびＤＭＦ（４．３７５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチル−モルホリン（５２４μＬ，４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で３０分攪拌した。反応を５％ＬｉＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を、２層が分離するまで攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した後、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブリンで洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥した。ろ液を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、トリペプチド（４４０ｍｇ，４３％）を得た。

【0739】

【化488-2】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ４． Ｎ_２を２０分バブリングすることにより脱気した、トリペプチド（２．４ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液、およびグラブのＧｌ触媒（８４４ｍｇ，１．０２５ｍｍｏｌ）を、４０℃に加熱した。反応系を４０℃で４時間攪拌した後、追加のグラブのＧｌ触媒（１５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を４０℃で一晩攪拌し続けた。追加のグラブのＧｌ触媒（１３２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、５０℃油浴中で還流した。４時間後、トリス−（ヒドロキシメチル）ホスフィン（８．４８ｇ，６８．３４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１０分攪拌し、その後、Ｅｔ_３Ｎ（１９ｍＬ，１３６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＮ_２下、５０℃で２時間攪拌した後、さらに別のＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃でさらに４時間加熱し、次いで室温で一晩攪拌した。水相を除去し、有機相をＨ_２Ｏ、０．５ＮのＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、オレフィン（１．８５ｇ，８１％）を得た。

【0740】

【化488-3】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ５． オレフィン（１．８５ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）およびナトリウムヨウ化物（４．９８ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）のピリジン（３３．２ｍＬ）溶液を、１０５℃で１０時間加熱した。次いで、反応系を室温で２日間置いた。追加のナトリウムヨウ化物（１．５０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１０５℃で２時間加熱した。次いで、反応系を室温に冷却した。

【0741】

この溶液に、４−ジ（メチルアミノ）ピリジン（４１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（４．１０ｍＬ，４３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で２時間攪拌し、次いで一晩凍結した。溶液を解凍し、ＥｔＯＡｃを加えた。飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、ｐＨを７〜８に調整し、次いで層を分離した。有機層をＨ_２Ｏで抽出し、合わせた水層を、１ＮのＨＣｌで、ｐＨ１〜２の酸性にした。水層を２００ｍＬの酢酸エチル（４×）で抽出し、合わせた有機層をブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、一酸（１．１５ｇ，６１％）を白色固体として得た。

【0742】

【化488-4】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ６． オキサリルクロリド（５８９μｌ，６．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（１６．９ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミド（２６μｌ，０．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で１０分攪拌した。トルエン（８ｍＬ）中の一酸（９６５ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を、先の溶液に滴下し、得られた混合物を室温で３０分攪拌した。混合物を濃縮し、高真空下に２０分置いた。残渣をＴＨＦ（１６．９ｍＬ）に溶解し、−３５℃に冷却した。ｎ−プロピルマグネシウムクロリド（８４５μｌ，１．６９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を−３０℃で３０分攪拌した。追加のｎ−プロピマグネシウムクロリド（８４５μｌ，１．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を−２５℃に暖め、２０分攪拌した。追加のｎ−プロピルマグネシウムクロリド（８４５μｌ，１．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を−２５℃で２０分攪拌した。さらにｎ−プロピルマグネシウムクロリド（８４５μｌ，１．６９ｍｍｏｌ）を加え、さらに−２５℃で１５分攪拌した。ｎ−プロピルマグネシウムクロリド（８４５μｌ，１．６９ｍｍｏｌ）の最後の添加を行い、溶液を−３０℃で攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌを使用して反応を−３０℃でクエンチした。反応系を暖め、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、飽和ＮＨ_４Ｃｌおよびブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、残渣から、目的生成物（４６８ｍｇ，４６％）を白色フォームとして単離した。ＬＣ／ＭＳ＝５９８．０（Ｍ^＋＋ｌ），６１９．９ （Ｍ^＋＋Ｎａ）
ステップ７． 上で得た生成物のＣＨ_２Ｃｌ_２（９．８ｍＬ）溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（４．９０ｍＬ，１９．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。溶液を濃縮し、高真空下で乾燥した。白色固体をさらに精製することのなく使用した。ＬＣ／ＭＳ＝４９７．８（Ｍ^＋遊離塩基＋１），５１９．９（Ｍ^＋遊離塩基＋Ｎａ）
ステップ８． アミンのＣＨ_３ＣＮ（７．８３ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（７８３μｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２７３ｍＬ，１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、５分攪拌し、その後、シクロペンチルクロロホルメート（１７３μｌ，１．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温で３５分攪拌し、濃縮し、酢酸エチルに取った。有機相を、飽和ＮＨ_４Ｃｌおよびブリンで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣から、シクロペンチルカーバメートを精製した（３８８ｍｇ，２ステップで８６％）。

【0743】

【化488-5】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ９． シクロペンチルカーバメート（３８８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．５４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６．３６ｍＬ）溶液を、０℃で攪拌しながら、ＬｉＯＨ（２７ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（３．１６ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、反応系を４５分攪拌した。反応を、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。得られたアルコールを高真空に置き、さらに精製することなく、使用した。
ステップ１０． アルコール（３６１ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（２００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（１．２７ｍＬ）溶液に、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（４５５ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（１．２７ｍＬ）を加えた。反応系を室温で２時間攪拌した。反応系をトルエンで希釈し、１ＭのＮａ_２ＣＯ_３でクエンチした。有機層を１ＭのＮａ_２ＣＯ_３で抽出し、少量のＴＨＦで希釈し、０．５ＭのＨＣｌで洗浄した。次いで、有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣から、ブロシレートを、白色フォーム／半結晶性固体として精製した（３２３ｍｇ，６５％）。ＬＣ／ＭＳ＝６８５．５（Ｍ^＋＋１）
ステップ１１． ブロシレート（１００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）溶液を、６０℃で１０時間、次いで室温で一晩、攪拌した。次いで、反応系を６０℃に再加熱し、さらに５時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ_３の１：１溶液、次いでブリンで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣を高真空で一晩置いた。粗生成物（１１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１４８μｌ，１．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）溶液を、０℃で攪拌しながら、ヨードトリメチルシラン（１８１μｌ，１．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を室温で３．５時間攪拌した。次いで、反応系を０℃に冷却し、追加の２，６−ルチジン（７４μｌ，０．６４ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（９１μｌ，０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１時間で室温に暖めた。反応系を０℃に冷却し、次いでＥｔ_３Ｎ（２００μｌ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を加えた。反応系を濃縮し、ＨＰＬＣにより残渣より１７１（４７．６ｍｇ，４５％）を黄色固体として単離した。

【0744】

【化489】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１７２：化合物１７２の製造

【0745】

【化490-1】

[この文献は図面を表示できません]

ブロシレート（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および５％Ｒｈ／Ａｌ_２ＣＯ_３（１２ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液を含有する反応容器を、真空下で排気し、雰囲気をＨ_２で置き換えた。この排気／再加圧サイクルを、もう２回以上繰り返した。次いで、反応系をＨ_２下、室温で１６時間攪拌した。反応系をセライト５４１のプラグでろ過し、ろ液を濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより残渣より、飽和化合物（２２ｍｇ，５５％）を白色固体として単離した。

【0746】

【化490-2】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１７１に記載の置き換えおよび脱保護により化合物１７２を得た。

【0747】

【化491】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１７３：化合物１７３の製造

【0748】

【化492】

[この文献は図面を表示できません]

チオフェン−２−イル−メタノール（３．０ｍＬ，３１．７ｍｍｏｌ）の１５ｍＬエーテル溶液を、０℃で攪拌しながら、ＰＢｒ_３を５分で加えた。０℃で１．５時間後、５０％ＫＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を加え、有機層を分離し、これを冷凍庫でＫＯＨペレットを用い１時間乾燥した。２−ブロモメチル−チオフェンの粗溶液を次の反応に使用した。

【0749】

ＩＶ（２．７８ｇ，８．９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．７５ｍＬ，２１．５３ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を、室温で攪拌しながら、ＴＭＳＣｌ（２．５５ｍＬ，２０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、粗ブロマイド（１６ｍＬ）を加え、溶液を４０℃で１６時間攪拌した。溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）中の残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機画分を水（５０ｍＬ）で洗浄した後、これを乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチルを溶出液として使用する、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ホスフィナート（２．１９１ｇ，６０％）を、２つのジアステレオマーの混合物として得た。

【0750】

上で得たホスフィナート（２．０３２ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）の、１６ｍＬのＴＦＡおよび４ｍＬのＭｅ_２Ｓ溶液を、室温で６時間攪拌した。溶液を２５℃で濃縮し、酢酸エチル（６０ｍＬ）中の残渣を、氷冷した１ＮのＮａＯＨ（６０ｍＬ×２）およびブリン（６０ｍＬ）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮し、１．２２ｇ（９０％）のアミンを得た。

【0751】

トルエン（２．７ｍＬ）中のＶＩＩＩ（８４５ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）およびアミン（４０４．８ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウム２−エチル−ヘキサノエート（１６４ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（５．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１９時間攪拌した。トルエン（１ｍＬ）中の追加の量のＶＩＩＩ（１５０ｍｇ）を加え、８０℃で７時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄した。水層を２ＮのＮａＯＨ（６０ｍＬ）で中性とし、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍＬ）およびブリン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、７４０．５ｍｇのトリペプチドアルコールを７８％の収率で得た。

【0752】

アルコール（７４０．８ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（２０９．２ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．１ｍＬ）に溶解した。ブロシルクロリド（４７６．８ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）のトルエン（０．８ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応系をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａ_２ＣＯ_３で洗浄した。有機層を、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、９１５．９ｍｇのブロシレートを９２％の収率で得た。

【0753】

ブロシレート（９１５．９ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２で２０分脱気した。グラブのＧｌ（２２１．２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分脱気した。反応混合物を一晩で５０℃に加熱し、室温に冷却した。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（１．６７ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（３．７５ｍＬ，２６．９ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。２層を分離した。有機層を、Ｈ_２Ｏ、０．５ＮのＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、７５３．４ｍｇの環状ホスフィナートを８５％の収率で得た。

【0754】

環状ホスフィナート（７５３．４ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）および２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール（３０１．３ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３６４．１ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１２時間で７０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（７０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過した。２層を分離した。有機層を、Ｈ_２Ｏ（７０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（２×７０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＣ１８カラム上のコンビフラッシュで精製し、４７０．３ｍｇの化合物を得た。

【0755】

上で得た生成物（４７０．３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３．２５ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（３．２５ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、濃縮した。残渣をＣＨ_３ＣＮで粉砕し、濃縮した。残渣を２０分真空乾燥し、粗アミンＨＣｌ塩を得た。得られた粗アミンＨＣｌ塩を、ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａ_２ＣＯ_３（３６０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を加え、５分攪拌した。新しく製造したシクロペンチルクロロホルメートのＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ，２．６４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応を１時間以内に完了させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）およびブリン（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、２８６．９ｍｇの生成物シクロペンタンイルカーバメートを６０％の収率で得た。

【0756】

シクロペンタンイルカーバメート（８７．９ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０７ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）溶液を、０℃で攪拌しながら、ヨードトリメチルシラン（０．０７ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、３．５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、追加のヨードトリメチルシラン（０．０１ｍＬ）および２，６−ルチジン（０．０１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、７１．２ｍｇの１７３を７４％の収率で得た。

【0757】

【化493】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１７４：化合物１７４の製造

【0758】

【化494】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１７３のオレフィン（１９３．６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびｐ−トシルヒドラジン（１．２６ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、６０℃に加熱しながら、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＴＥＡ（０．５９ｍＬ，４．２３ｍｍｏｌ）を１０分で加えた。反応混合物を６０℃で２７時間攪拌した。追加のヒドラジン（１．２６ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５９ｍＬ，４．２３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２４時間攪拌した。反応系を室温に冷却し、固体をろ取した。ろ液を濃縮し、残渣をコンビフラッシュで精製し、目的生成物とともに出発物質を含有する１００．５ｍｇの混合物を得た。得られた混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン（６５５．２ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３１ｍＬ，２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。固体をろ取し、ろ液を濃縮した。残渣をコンビフラッシュで精製し、６８．１ｍｇの飽和化合物を得、これを、ＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）中で、２，６−ルチジン（０．１ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）を用いて加水分解し、０℃で攪拌しながら、ヨードトリメチルシラン（０．１ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１．５時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、室温で０．５時間攪拌し、混合物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、５１．３ｍｇの酸１７４を得た。

【0759】

【化495】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１７５：化合物１７５の製造

【0760】

【化496】

[この文献は図面を表示できません]

ラクトン（ＶＩＩＩ）（８６０ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）、アミン（実施例８３で製造）（３００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−エチルヘキサノエート（６０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中、８０℃で１２時間し、次いで室温で７２時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を該溶液に加え、飽和ナトリウムカーボネート（２０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）、次いでブリン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。

【0761】

得られたジエンアルコール（７００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（２００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、トルエン（５ｍＬ）中の４−ブロモトルエンスルホニルクロリド（４００ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温でｌ．５時間攪拌し、その後、反応系をトルエンで希釈し、１ＭのＮａ_２ＣＯ_３でクエンチした。有機層を１ＭのＮａ_２ＣＯ_３で洗浄し、酢酸エチルで希釈し、０．５ＭのＨＣｌ、次いでＨ_２Ｏで再び洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーで精製し目的ブロシレートを得た。このジエン（２９０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を脱気されたＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に置き、グラブのＧｌ触媒（７．１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１５時間攪拌した。追加の５モル％触媒を加え、溶液を４０℃で１．５時間攪拌し続けた。追加のグラブのＧｌ（５ｍｏｌ％）を加え、溶液を４０℃で１．５時間攪拌し続けた。トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン（７５０ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。溶液を４０℃で３時間、次いで室温で一晩攪拌した。次いで、溶液をＨ_２Ｏで洗浄し、有機層を乾燥し、濃縮した。粗物質をＨＰＬＣにより精製し、目的のメタセシス生成物（２６４ｍｇ）を得た。この大環状ブロシレート（２６０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１０４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびアミノチアゾールキノリン（１０１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）溶液を、６０℃で５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ナトリウムビカーボネートでクエンチした。有機相を飽和ビカーボネート溶液およびブリンで洗浄し、次いで乾燥し、濃縮した。物質を、カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（１２８ｍｇ，２ステップで４２％）を得た。

【0762】

Ｂｏｃ−アミン（１２８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中で攪拌しながら、トリフルオロ酢酸（５００μｌ）を加えた。該溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を濃縮し、トルエン（２×）と共沸した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）中で攪拌し、ＴＨＦ（５００μｌ）中のシクロペンチルクロロホルメート（０．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４０μｌ，１．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間放置した。反応混合物をＨ_２Ｏおよび酢酸エチルで分配し、ブリンで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、シクロペンチルカーバメート（６８ｍｇ，６６％）を得た。

【0763】

このエチルホスフィナート（６８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＩ（５４μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、２，６−ルチジン（５００μｌ）、次いでメタノールを加えた。反応混合物を濃縮し、共沸した。粗物質をＨＰＬＣにより精製し、化合物１７５（１５ｍｇ，２３％）を得た。

【0764】

【化497】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１７６：化合物１７６の製造

【0765】

【化498】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１７５のメタセシス生成物（１．２ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に取り、デグサ型アルミナ上のロジウム（０．６ｇ，５０％ｗ／ｗ）を加えた。反応容器を排気し、水素雰囲気下に置き、室温で５時間攪拌した。反応が完了した時、溶液をセライトでろ過し、濃縮し、１．０８ｇを得、これを直接次のステップに使用した。

【0766】

このブロシレート（１．０８ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（１５ｍＬ）に取り、アミノチアゾールキノリン（０．４２ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）およびセシウムカーボネート（０．４３ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間加熱し、ついで室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和ナトリウムビカーボネート溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的生成物（０．４５ｇ，２ステップで３８％）を得た。

【0767】

このＢｏｃ−アミン（０．４５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に取り、ＴＭＳＩ（０．３６ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分攪拌した（ＬＣＭＳ分析は、完全な変換を示した）。２，６−ルチジン（０．２ｍＬ）を加え、次いで、メタノールでクエンチし、濃縮し、トルエン（３×２０ｍＬ）とともに共沸した。次いで、残渣をアセトニトリル／水（それぞれ５ｍＬ）に取った。ナトリウムカーボネート（０．６４ｇ，６ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルクロロホルメート（５当量）を加え、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示し、次いで反応系を、濃縮し、ろ過し、ＨＰＬＣで精製し、化合物１７６（１８０ｍｇ，４１％）を得た。

【0768】

【化499】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１７７：化合物１７７の製造

【0769】

【化500】

[この文献は図面を表示できません]

環状ブロシレート（実施例１７３）（４４８．５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−オール（１４５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６．８ｍＬ）溶液を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２２４ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８時間で７０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）、ついで飽和ＮａＨＣＯ_３（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２９５．７ｍｇの目的生成物を６５％の収率で得た。

【0770】

上で得た生成物（２９５．７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．２ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残渣をＣＨ_３ＣＮで粉砕し、濃縮した。残渣を２０分真空乾燥し、粗アミンＨＣｌ塩を得た。シクロペンタノール（０．１６ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、トルエン（１．５ｍＬ，２．８４ｍｍｏｌ）中の２０％ホスゲンを加えた。反応系を１時間攪拌し、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、濃縮し、粗シクロペンチルクロロホルメートを得た。粗アミンＨＣｌ塩をＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａ_２ＣＯ_３（２２５ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を加え、５分攪拌した。新しく製造したシクロペンチルクロロホルメートのＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）溶液を加えた。反応を１時間以内に完了させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）およびブリン（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、２５５．９ｍｇの生成物を得た。

【0771】

上で得た生成物（９７．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０８ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）溶液を、０℃で攪拌しながら、ヨードトリメチルシラン（０．０８ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で６時間加熱し、ついで３０分で室温に暖めた。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、２０分攪拌した。混合物を濃縮し、粗生成物 ＨＰＬＣにより精製し、９６．１ｍｇの酸１７７を９０％の収率で得た。

【0772】

【化501】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１７８：化合物１７８の製造

【0773】

【化502】

[この文献は図面を表示できません]

エチルホスフィナート（実施例１７７，１５８．１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびｐ−トシルヒドラジン（５５１．９ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を７０℃に加熱しながら、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＴＥＡ（０．２６ｍＬ）を１０分で加えた。反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の追加のヒドラジン（５５５ｍｇ）およびＴＥＡ（０．２６ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間攪拌した。さらにＴＨＦ（１ｍＬ）中のヒドラジン（５５２ｍｇ）およびＴＥＡ（０．２６ｍＬ）を加え、６０℃で９時間攪拌した。混合物を冷凍庫中に５．５日間保存した。ヒドラジン（１．１１ｇ）およびＴＥＡ（０．５２ｍＬ）を加え、６０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、その後０．５ＮのＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブリンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュで精製し、１０％の生成物を含有する８８．３ｍｇの混合物を得た。得られた混合物をＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン（６１８ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２９ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を、氷冷した１ＮのＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）およびブリンで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィーによって精製し、７１．５ｍｇの飽和化合物を得た。飽和化合物（７１．５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０６ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、ヨードトリメチルシラン（０．０６ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、２時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製し、４９．２ｍｇの酸１７８を得た。

【0774】

【化503】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１７９：化合物１７９の製造

【0775】

【化504】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１７５のブロシレート（２５５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１０２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびフェニルキノリン（７９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）中、６０℃で攪拌した。４時間後、反応系を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×）およびブリンで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物（１１４ｍｇ，４１％）を得た。

【0776】

Ｂｏｃ−アミン（１１４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５００μｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、トルエン（２×）と共沸した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）で攪拌し、ＴＨＦ（５００μｌ）中のシクロペンチルクロロホルメート（０．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３０μｌ，１．６６ｍｍｏｌ）を順番に加えた。該溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブリンで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、エチルホスフィナート（８６ｍｇ，７６％）を得た。

【0777】

エチルホスフィナート（３９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（３０μｌ，０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）溶液を３０分攪拌し、次いで２，６−ルチジン（５００μｌ）を加えた。溶液を濃縮し、メタノールおよびトルエンとともに共沸した。粗物質をＨＰＬＣにより精製し、化合物１７９（２１ｍｇ，５６％）を得た。

【0778】

【化505】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１８０：化合物１８０の製造

【0779】

【化506】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１５２の製造で記載した手順に類似の実験手順に倣い、化合物１８０を製造した。

【0780】

【化507】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１８１：化合物１８１の製造

【0781】

【化508】

[この文献は図面を表示できません]

ブロシレート（実施例１７１）（１８２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−オール（５８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２．３ｍＬ）溶液を、６５℃で３．５時間攪拌した。該溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、２．５％ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。有機相を２．５％ＮａＨＣＯ_３溶液（２×）およびブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。

【0782】

粗生成物（９３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（８１μｌ，０．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）溶液を、０℃で攪拌しながら、ヨードトリメチルシラン（９９μｌ，０．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温に暖め、１．５時間攪拌した。溶液を０℃に冷却しなおり、追加の２，６−ルチジン（４０μｌ，０．３５ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（４９μｌ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、溶液を再び室温で１．５時間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（５００μｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ精製によって残渣から、１８１（７０ｍｇ，７８％）を白色固体として得た。

【0783】

【化509】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１８２：化合物１８２の製造

【0784】

【化510】

[この文献は図面を表示できません]

ホスフィナート（実施例１８１，８１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−スルホニルヒドラジン（２９２ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、６０℃で攪拌しながら、Ｅｔ_３Ｎ（１３７μｌ，０．９８ｍｍｏｌ）を５分間で滴下した。１時間後、反応系を冷却し、追加の２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−スルホニルヒドラジン（２９２ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。これに次いで、さらにＥｔ_３Ｎ（１３７μｌ，０．９８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１時間後、さらに２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−スルホニルヒドラジン（２９２ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１３７μｌ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応系をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２×）で洗浄した。ＴＨＦを有機層に加え、これを飽和ＮＨ_４Ｃｌ、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３およびＨ_２Ｏで抽出した。得られた一位相溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機洗浄液をブリンで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。飽和ホスフィナート（７０ｍｇ，８７％）を、ＨＰＬＣによって残渣から生成し、ガラス状の白色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ＝８０２．７（Ｍ^＋＋ｌ），８２４．４（Ｍ^＋＋Ｎａ）
飽和ホスフィナート（７０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（６１μｌ，０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ヨードトリメチルシラン（７５μｌ，０．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、反応系を０℃に冷却し、追加の２，６−ルチジン（３０μｌ，０．２６ｍｍｏｌ）およびヨードトリメチルシラン（３７μｌ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該溶液を再び室温に暖め、３時間攪拌した。反応系を０℃に冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（５００μｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。反応系を濃縮し、ＨＰＬＣにより残渣から１８２（４６ｍｇ，６９％）をオフホワイト固体として単離した。

【0785】

【化511】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１８３：化合物１８３の製造

【0786】

【化512】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１． ＢＯＣ−保護されたホスフィナート（実施例１４３に記載，２．２２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で３．５時間攪拌し、濃縮し、ＣＨａＣｌ_２とともに共蒸発させ、真空乾燥し、目的アミンを褐色固体として得た。
ステップ２． ステップ１で得たアミン（６０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．７ｍＬ）溶液に、０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２ｍＬ，０．０６２ｍｍｏｌ）中の６．８Ｍのシクロペンチルイソシアネートを加えた。反応混合物を１時間攪拌し、−２０℃の冷凍庫内で一晩保ち、濃縮した。残渣をコンビフラッシュで精製し、５０．６ｍｇの中間体エステルを得た。得られたエステル（５０ｍｇ）をＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、０．５時間攪拌し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．５ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、１１．６ｍｇの化合物１８３を得た。

【0787】

【化513】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１８４：化合物１８４の製造

【0788】

【化514】

[この文献は図面を表示できません]

４−トリフルオロ酪酸（１５．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびアミンＨＣｌ塩（実施例１８３，７０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）／ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（４７．８８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、５％ＬｉＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブリンで洗浄し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、３３．４ｍｇの中間体エステルを得た。得られたエステル（３３．４ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、０．５時間攪拌し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．５ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、１７．７ｍｇの化合物１８４を得た。

【0789】

【化515】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１８５：化合物１８５の製造

【0790】

【化516】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１８４の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣って、化合物１８５を製造した。

【0791】

【化517】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１８６：化合物１８６の製造

【0792】

【化518】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１８４の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣って、化合物１８６を製造した。ＬＣ／ＭＳ＝９０９（Ｍ^＋＋１）
実施例１８７：化合物１８７の製造

【0793】

【化519】

[この文献は図面を表示できません]

アミン（実施例１８５）（１３０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）／ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（９３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、５％ＬｉＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブリンで洗浄し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、１３３ｍｇのテトラペプチドを８１％の収率で得た。

【0794】

テトラペプチド中間体（１３３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、０．５時間攪拌し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．４ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、８２．６ｍｇの１８７を５７％の収率で得た。

【0795】

【化520】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１８８：化合物１８８の製造

【0796】

【化521】

[この文献は図面を表示できません]

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の実施例１８５で示したように製造したアミン（６０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）およびｐ−トリルボロン酸（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、分子ふるい（１５０ｍｇ）、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）およびＣｕ（ＯＡｃ）_２を順番に加えた。反応混合物を、乾燥管を用い空気中で１８時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、セライトでろ過した。ろ液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、１００ｍｇの中間体エステルを得た。該エステル（１００ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０９ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（０．０５ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、１時間攪拌し、０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）を加え、室温に暖めた。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、４．６ｍｇの１８８を黄色固体として得た。

【0797】

【化522】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１８９：化合物１８９の製造

【0798】

【化523】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１８４の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣って、化合物１８９を製造した。

【0799】

【化524】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１９０：化合物１９０の製造

【0800】

【化525】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１８４の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣って、化合物１９０を製造した。

【0801】

【化526】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１９１：化合物１９１の製造

【0802】

【化527】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１８４の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣って、化合物１９１を製造した。

【0803】

【化528】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１９２：化合物１９２の製造

【0804】

【化529】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１８５のステップ１で製造したアミン（７０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、チオカルボニルジイミダゾールを加え、室温で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２．０Ｍのアンモニウムを加え、蓋を付けたバイアル内、５０℃で１時間攪拌し、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、α−ブロモケトン（３５μＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュで精製し、８０ｍｇのホスフィナートを得た。ヨードトリメチルシラン（０．１ｍＬ）を用いた脱保護により１９２を得た。

【0805】

【化530】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１９３：化合物１９３の製造

【0806】

【化531】

[この文献は図面を表示できません]

１，２−ジメトキシエタン（５．５ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）の混合溶剤中の、化合物１８４（３０８ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）、トシルヒドリジド（４２５ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３７５ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を３ｍＬの体積に濃縮し、ろ過した。ろ液をＨＰＬＣにより精製し、２５０ｍｇ（８１％）の化合物１９３を得た。

【0807】

【化532】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１９４：化合物１９４の製造

【0808】

【化533】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１８４の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣って、化合物１９４を製造した。

【0809】

【化534】

[この文献は図面を表示できません]

実施例１９５：化合物１９５の製造

【0810】

【化535】

[この文献は図面を表示できません]

完全に保護された大環状ホスフィナート（Ｂｏｃ保護基を用い、実施例１５２に記載されたように合成）をＨＣｌで処理し、Ｂｏｃ保護基を除去した。得られたアミンを、化合物１９５〜２００を製造するために使用した。

【0811】

このアミン（３４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）を加え、激しく攪拌した。２，２−ジメチルプロピルクロロホルメート（７μＬ）を加え、１５分攪拌した。２層を分離した。有機層をブリンで洗浄し、濃縮した。乾燥残渣をＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヨードトリメチルシラン（０．２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌した。２，６−ルチジン（０．６ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えた。混合物を真空濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製し、２５．２ｍｇの化合物１９５を得た。ＬＣ／ＭＳ＝９５９．１（Ｍ^＋＋ｌ）
実施例１９６：化合物１９６の製造

【0812】

【化536】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１８４の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣って、化合物１９６を製造した。ＬＣ／ＭＳ＝９１５．２（Ｍ^＋＋１）
実施例１９７：化合物１９７の製造

【0813】

【化537】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１８４の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣って、化合物１９７を製造した。ＬＣ／ＭＳ＝９５５．１（Ｍ^＋＋１）
実施例１９８：化合物１９８の製造

【0814】

【化538】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１８４の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣って、化合物１９８を製造した。ＬＣ／ＭＳ＝９８３．１（Ｍ^＋＋１）
実施例１９９：化合物１９９の製造

【0815】

【化539】

[この文献は図面を表示できません]

化合物１８４の製造で記載した手順に類似した実験手順に倣って、化合物１９９を製造した。ＬＣ／ＭＳ＝９４４．３（Ｍ^＋−Ｈ）．
実施例２００：化合物２００の製造

【0816】

【化540】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２００を、化合物１９４で記載した方法に類似した方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９５５．２４
実施例２０１：化合物２０１の製造

【0817】

【化541】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２０１を、化合物１７７で記載した方法に類似した方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：８２１．３６
実施例２０２：化合物２０２の製造

【0818】

【化542】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２０２を、化合物１７８で記載した方法に類似した方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：８２３．３７
実施例２０３：化合物２０３の製造

【0819】

【化543】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２０３を、化合物１５３で記載した方法と同じ方法を使用して製造した。ブロシレートの置き換えは、６−メトキシ−１−ナフトールを使用して行った。後続のステップは、先に記載した方法に類似していた。最終生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ，Ｂ：アセトニトリル／０．５％ＴＦＡ）によって精製した。

【0820】

【化544】

[この文献は図面を表示できません]

実施例２０４：化合物２０４の製造

【0821】

【化545】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２０４を白色固体として得た。

【0822】

【化546】

[この文献は図面を表示できません]

実施例２０５：化合物２０５の製造

【0823】

【化547】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２０５を白色固体として得た。

【0824】

【化548】

[この文献は図面を表示できません]

実施例 ２０６：化合物２０６の製造

【0825】

【化549】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２０６を、化合物１８５で記載した方法に類似した方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９５３．３２
実施例２０７：化合物２０７の製造

【0826】

【化550】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２０７を、本明細書に記載した方法に類似した方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：７４５
実施例２０８：化合物２０８の製造

【0827】

【化551】

[この文献は図面を表示できません]

化合物２０８を、本明細書に記載した方法に類似した方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９４２
実施例２０９：化合物２０９の製造

【0828】

【化552】

[この文献は図面を表示できません]

ａ． アミノ酸（７０２ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３１ｍＬ）中でスラリーとし、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液，３２ｍＬ）、次いでＮ−シクロペンチルオキシ−（カルボニルオキシ）スクシンイミド（１．００ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）を少量づつ加えた。室温で２時間後、混合物を真空濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）の間で分配し、その後ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝１の酸性とした。水層を取り出し、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブリン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮し、Ｎ−シクロペンチルオキシ（カルボニルオキシ）スクシンイミドの混じった１．３２ｇの（Ｒ）−３−メチル−８−ノネン酸生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：２９７．８８

【0829】

【化553】

[この文献は図面を表示できません]

ｂ． Ｎ−ｂｏｃ−４−シス−ブロシルプロリンメチルエステル（１．７７ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ，１６ｍＬ）をゆっくり加えた。室温で１．５時間後、該溶液を真空濃縮し、粗固体をＤＭＦ（３２ｍＬ）に溶解した。この溶液に粗（Ｒ）−３−メチル−８−ノネン酸（１．３２ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．４０ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。該スラリーを０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（１．７５ｍＬ，１５．９２ｍｍｏｌ）を滴下し、その後冷却バスを取り外した。室温で１６時間後、溶液をＬｉＣｌ（２％，水溶液，２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ＬｉＣｌ（２％，水溶液，２５ｍＬ），飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）、ブリン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、１．９９ｇのアミド生成物を９８％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：６４４．８７

【0830】

【化554】

[この文献は図面を表示できません]

ｃ． プロリンメチルエステル（１．９８ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３７９ｍｇ，０．９１５ｍｍｏｌ，１０ｍＬＨ_２Ｏ）の溶液を滴下した。室温で２時間後、得られた懸濁液をＨ_２Ｏで希釈し、ｐＨ＝１の酸性とした。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブリン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗固体をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、アミノホスフィナート（１．１３ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（２．３４ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（１．７０ｍＬ，１５．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、冷却バスを取り外した。室温で１６時間後、溶液をＬｉＣｌ（５％，水溶液，２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ＬｉＣｌ（５％，水溶液，１００ｍＬ）、ＨＣｌ（０．５Ｎ，１００ｍＬ），飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、ブリン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、２．１７ｇのアミド生成物を７８％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９１２．０２

【0831】

【化555】

[この文献は図面を表示できません]

ｃ． ホスフィナート−ジエンをＣＨ_２Ｃｌ_２（２３７ｍＬ）に溶解し、該溶液を３０分脱気した。溶液を還流加熱し、グラブのＧｌ触媒（４９２ｍｇ，０．５９８ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度で２０時間後、トリスヒドロキシメチルホスフィン（３．７１ｇ，２９．９０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８．６ｍＬ，５９．８ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、層を分離した。有機層を、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）１／２飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ×２）、ＬｉＣｌ（５％，水溶液，１００ ｍＬ）、ブリン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、１．３２ｇの生成物を６３％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：８８４．０１

【0832】

【化556】

[この文献は図面を表示できません]

ｄ． 大環状環（１．３２ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシキノリン（５２３ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（９７３ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５．０ｍＬ）中でスラリー化し、８時間で６５に加熱した。混合物をＬｉＣｌ（５％，水溶液，５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ＬｉＣｌ（５％，水溶液，３５ｍＬ×３）、飽和ＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）、１／２飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）、ブリン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、１．１３ｇのアミノチアゾールを７６％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９９７．３１

【0833】

【化557】

[この文献は図面を表示できません]

ｅ． アミノチアゾール（１．１３ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１１．２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した（析出が観察された）。冷却したスラリーに、トリメチルシリルヨウ化物（８００μＬ，５．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、その後冷却バスと取り外した。室温で３５分後、溶液を０℃に冷却し、２，６−ルチジン（１．３ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）を加えた。溶液を真空濃縮し、逆相 ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ）によって、１．００２ｇのホスフィン酸を８０％の収率で得た。

【0834】

【化558】

[この文献は図面を表示できません]

実施例２１０：化合物２１０の製造

【0835】

【化559】

[この文献は図面を表示できません]

ホスフィン酸（７０２ｍｇ，０．６３２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７７８ｍｇ，９．４８ｍｍｏｌ）およびトシルヒドラジン（８８６ｍｇ，４．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（５．７５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５７５μＬ）中でスラリー化し、１．５時間で９５℃に加熱した。その後、さらに酢酸ナトリウム（１６０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）およびトシルヒドラジン（１７７ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９５℃でさらに１．２時間加熱した。これを真空濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、ろ過し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ）によって精製し、３７１ｍｇのホスフィン酸を５３％の収率で得た。

【0836】

【化560】

[この文献は図面を表示できません]

実施例２１１：化合物２１１の製造

【0837】

【化561-1】

[この文献は図面を表示できません]

ａ． プロリンメチルエステル（４．８５ｇ，８．６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。有機溶液に、水酸化リチウム（３．６０ｇ，８６．７ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、その後これをＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝２の酸性とし、酢酸エチルで（４０ｍＬ×３）抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮し、４．５５ｇの酸を９６％粗収率で得た。

【0838】

【化561-2】

[この文献は図面を表示できません]

ｂ． ビニルシクロプロパンホスフィナート（５．９０ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ボラン−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１３．６ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で２時間後、過酸化水素（水中３０％，１．４ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）、次いで水酸化ナトリウム（１．０Ｍ，１７．７ｍＬ，１７．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を室温でさらに１っ時間攪拌した。次いで、混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブリン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、４．１９ｇのアルコールを６８％の収率で得た。

【0839】

【化562】

[この文献は図面を表示できません]

ｃ． アミノアルコール（１．５７ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）、アリルブロマイド（１．５０ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）および分子ふるい（４Å）を、ＤＣＭ（１７ｍＬ）中で３０分攪拌した。該混合物に酸化銀（２．８０ｇ，１２．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。混合物をろ過し、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、４６５ｍｇのアリル化生成物を２７％の収率で得た。

【0840】

【化563】

[この文献は図面を表示できません]

ｄ． アミノエーテル（１．４３ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（６ｍＬ）およびジメチルスルフィド（２ｍＬ）中、室温で一晩攪拌した。該溶液を酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）／ヘプタン（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ，３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をさらにヘプタン（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ，３０ｍＬ）で抽出した。ヘプタンによる希釈およびＨＣｌによる抽出を２回繰り返した。合わせた水層を、水酸化ナトリウムでｐＨ＝１２の塩基性とし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブリン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮し、７５４ｍｇのアミンを７２％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３６０．０７

【0841】

【化564】

[この文献は図面を表示できません]

ｅ． プロリン酸（３０３ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８５μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。該溶液にイソブチルクロロホルメート（８０μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに０℃で４０分後、アミン（２００ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液として加え、混合物を室温に暖めた。室温で２時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブリンで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、３０６ｍｇのアミド生成物を６２％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：８８９．８７

【0842】

【化565】

[この文献は図面を表示できません]

ｆ． ホスフィナート−ジエン（９８６ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、該溶液を３０分脱気した。溶液を還流加熱し、グラブのＧｌ触媒（２５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度で１６時間後、さらにグラブのＧｌ触媒（４５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度でさらに３時間後、さらにグラブのＧｌ触媒（４５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度でさらに３時間後、トリスヒドロキシメチルホスフィン（２．３ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．１ｍＬ，３７ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、層を分離した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、４４０ｍｇの生成物を４６％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：８５９．９３

【0843】

【化566】

[この文献は図面を表示できません]

ｇ． 大環状環（５３２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシキノリン（２１６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４０４ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（６．０ｍＬ）中でスラリー化し、８時間で６５℃に加熱した。混合物をＬｉＣｌ（５％，水溶液，６０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ＬｉＣｌ（５％，水溶液，３５ｍＬ×３）、飽和ＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）、ブリン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−酢酸エチル）によって精製し、４５６ｍｇのアミノチアゾールを７６％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９７３．２７

【0844】

【化567】

[この文献は図面を表示できません]

ｈ． 大環状環（４５６ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳＩ（０．３４ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１０分後、２，６−ルチジン（０．２７ｍＬ，２．３３ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（０．２７ｍＬ）を加え、該溶液を真空濃縮した。粗残渣をＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３．０ｍＬ）を加えた。該２層に、Ｎ−シクロペンチルオキシ（カルボニルオキシ）スクシンイミド（１２７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、該層を分離し、水層をｐＨ＝２の酸性とし、酢酸エチル（７ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、粗残渣をＤＭＦに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｍｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕ，Ｃ１８，１１０Ａ，７５×３０ｍｍ，勾配：０．１％ＴＦＡを含む３０〜９５％アセトニトリル−水）によって直接精製し、２１６ｍｇのホスフィン酸を４８％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：９５７．２０
実施例２１２：化合物２１２の製造

【0845】

【化568】

[この文献は図面を表示できません]

ホスフィン酸（２１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２７０ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）およびトシルヒドラジン（３１０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（５．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５００μＬ）中でスラリー化し、２時間で９５℃に加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（６Ｎ，５５０μＬ，３．２９ｍｍｏｌ）を加え、これを真空濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、ろ過し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｍｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕ，Ｃ１８，１１０Ａ，７５×３０ｍｍ，勾配： ０．１％ＴＦＡを含む３０〜９５％アセトニトリル−水）によって精製し、１７０ｍｇのホスフィン酸を８０％の収率で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋ｌ）：９５９．３３
実施例２１３：化合物２１３の製造

【0846】

【化569】

[この文献は図面を表示できません]

（Ａ）（２５０ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ，０．１Ｍ）溶液に、０℃で、ヨードトリメチルシラン（１９４μＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分攪拌した。２，６−ルチジン（３１５μＬ，２．７２ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌した。ＭｅＯＨを加え、３０分攪拌した。混合物を濃縮し、最小量のＭｅＯＨに再溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、１９０ｍｇ（７０％）の（Ｂ）をＴＦＡ塩として得た。

【0847】

【化570】

[この文献は図面を表示できません]

実施例２１３：化合物２１３の製造

【0848】

【化571】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｃ）（３５ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（０．１ｍＬ）溶液に、ｐ−トシルヒドラジン（３７ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（３２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間で９５℃に加熱し、室温に冷却した。数滴の１ＮのＨＣｌを加え、ｐＨ＝２に調整した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１２．４ｍｇの酸（Ｄ）を３６％の収率で得た。

【0849】

【化572】

[この文献は図面を表示できません]

実施例２１４：化合物２１４〜２２５の製造
本明細書に記載の手順に類似した手順を使用して、以下の化合物２１４〜２２５も製造することができる。

【0850】

【化573】

[この文献は図面を表示できません]

【0851】

【化574】

[この文献は図面を表示できません]

生物学的アッセイ
ＮＳ３酵素効力：精製ＮＳ３プロテアーゼをＮＳ４Ａペプチドと複合し、次いで化合物の段階希釈液（溶剤としてＤＭＳＯを使用）で培養する。反応を、二重標識化したペプチド基質の添加によって始め、蛍光強度における得られる速度論的増加を測定する。速度データの非線形回帰法によりＩＣ_５０を計算する。活性は、最初に、遺伝子型Ｉｂプロテアーゼに対して試験する。遺伝子型Ｉｂに対して得られた効力に応じて、追加の遺伝子型（Ｉａ，２ａ，３）および／またはプロテアーゼ阻害耐性酵素（Ｄ１６８Ｙ，Ｄ１６８ＶまたはＡ１５６Ｔ変異体）を試験してもよい。全アッセイの間、ＢＩＬＮ−２０６１をコントロールとして使用する。本発明の代表的な化合物を、このアッセイで評価し、ＩＣ_５０値は、一般的に、約１μｍ未満であることがわかった。
レプリコン効力および細胞毒性：Ｈｕｈ−ｌｕｃ細胞（ＢａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒのＩ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３‘／ＥＴ遺伝子型Ｉｂレプリコンを安定に複製する）を、化合物の段階希釈液（溶剤としてＤＭＳＯを使用）で７２時間処理する。レプリコンコピーの数を生体発光により計測し、非線形回帰法によりＥＣ_５０を計算する。同じ薬物希釈で処理した平行板の細胞毒性を、Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存能力アッセイを使用してアッセイする。Ｉｂレプリコンに対して達成した効力に応じて、化合物を、遺伝子型Ｉａレプリコンおよび／またはＤ１６８ＹまたはＡｌ５６Ｔ変異体をエンコードする阻害耐性レプリコンに対して、試験してもよい。全アッセイの間、ＢＩＬＮ−２０６１をコントロールとして使用する。本発明の代表的な化合物をこのアッセイで評価し、ＥＣ_５０値は、一般的に、約５μｍ未満であることがわかった。レプリコン効力に対する血清タンパク質の効果
レプリコンアッセイを、生理的濃度のヒトアルブミン（４０ｍｇ／ｍＬ）またはα−酸糖タンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）を添加した、通常細胞培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）で行う。ヒト血清タンパク質存在下のＥＣ_５０を、通常培地のＥＣ_５０と比較して、効力におけるシフト倍数を決定する。
酵素選択性：ブタ膵臓エラスターゼ、ヒト白血球エラスターゼ、プロテアーゼ３およびカテプシンＤを始めとする哺乳類のプロテアーゼの阻害を、各酵素に関するそれぞれの基質のＫ_ｍで測定する。各酵素のＩＣ_５０を、ＮＳ３１ｂプロテアーゼで得られるＩＣ_５０と比較し、選択性を計算する。本発明の代表的な化合物は、活性であることを示した。
ＭＴ−４細胞の細胞毒性：ＭＴ４細胞を、化合物の段階希釈液で、５日間処理する。細胞の生存能力を、処理期間の最後に、Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用して測定し、非線形回帰法によってＣＣ_５０を計算する。
ＥＣ_５０での細胞と結合する化合物濃度：Ｈｕｈ−ｌｕｃ培養物を、ＥＣ_５０と同じ濃度で、化合物を用いて培養する。複数の時点（０〜７２時間）で、細胞をコールド培地で２回洗浄し、８５％アセトニトリルで抽出し；それぞれの時点での培地のサンプルも抽出する。細胞および培地抽出物を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析し、各画分での化合物のモル濃度を決定する。本発明の代表的な化合物は、活性であることを示した。
溶解性および安定性：溶解性は、１０ｍＭの量のＤＭＳＯ原液を取り、化合物を、試験培地溶液（ＰＢＳ，ｐＨ７．４および０．１ＮのＨＣｌ，ｐＨ１．５）中、１００μＭの最終濃度（総ＤＭＳＯ濃度が１％）にすることにより決定した。試験培地溶液は、室温で１時間振盪しながら培養する。次いで溶液を遠心分離し、回収した上澄み液を、ＨＰＬＣ／ＵＶによりアッセイする。溶解性は、規定された試験溶液で検出された化合物の量を、同じ濃度で、ＤＭＳＯ中で検出された量と比較することにより計算される。また、ＰＢＳを用い３７℃で１時間培養した後、化合物の安定性を決定する。
凍結保存ヒト、イヌ、ラット肝細胞における安定性：各化合物を、肝細胞懸濁液（１００μｌ，１つのウェル当たり８０，０００個の細胞）内、３７℃で１時間まで培養する。凍結保存肝細胞を、血清を含まない培養培地で再構築する。懸濁液を９６−ウェルプレート（５０μＬ／ウェル）に移す。化合物を、培養培地中で２μＭに希釈し、次いで肝細胞懸濁液を加え、培養を開始する。サンプルを、培養の開始から０、１０、３０および６０分後に取り、９０％アセトニトリル／１０％水中の０．３％ギ酸で構成される混合物で、反応をクエンチする。各サンプルにおける化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析する。濃度−時間データを、単相指数式（ｍｏｎｏｐｈａｓｉｃ ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ ｅｑｕａｔｉｏｎ）に合わせて、肝細胞懸濁液中の化合物の消滅半減期（ｄｉｓａｐｐｅａｒａｎｃｅ ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ）を決定する。また、データは、内因性肝クリアランスおよび／または総肝クリアランス合を表わすためにスケールアップされる。
ヒト、イヌおよびラットの肝臓Ｓ９画分における安定性：各化合物を、Ｓ９懸濁液（５００μｌ，３ｍｇタンパク質／ｍＬ）中、３７℃（ｎ＝３）で、１時間まで培養する。化合物を、Ｓ９懸濁液に加え、培養を開始する。サンプルを培養の開始から０、１０、３０および６０分後に取る。各サンプルにおいて、化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析する。Ｓ９懸濁液中の化合物の消滅半減期を、濃度−時間データを単相し数式に合わせて決定する。Ｃａｃｏ−２透過性：化合物を契約規定に基づく業務（ｃｏｎｔｒａｃｔ ｓｅｒｖｉｃｅ）（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ）によりアッセイする。化合物を、略式で（ｂｌｉｎｄｅｄ ｍａｎｎｅｒ）契約者に提供する。前方（ＡからＢ）および逆方（ＢからＡ）の両方の透過性を測定する。Ｃａｃｏ−２単層を、１２−ウェルＣｏｓｔａｒ Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）プレート中のコラーゲンが塗布された、微孔質ポリカーボネート膜に、密集して成長させる。化合物は、前方透過性（ＡからＢ）に関しては、頂端側に投与し、逆方透過性（ＢからＡ）に関して、基底外側に投与する。細胞を３７℃で、５％ＣＯ_２を用いて、加湿したインキュベーター中で培養する。培養の開始時、培養から１時間および２時間後、２００μＬのアリコートを受液チャンバーから取り、新しいアッセイ緩衝液に置き換える。各サンプルにおける化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定する。見かけの透過率、Ｐａｐｐを計算する。
血漿タンパク結合：
血漿タンパク結合は、平衡透析によって測定する。各化合物を、２μＭの最終濃度で、ブランク血漿に固定する。固定された血漿およびホスフェート緩衝液を、組立て透析細胞の反対側に置き、次いで３７℃の水浴中でゆっくり回転させる。培養の終点で、血漿およびホスフェート緩衝液中の化合物の濃度を測定する。結合していないパーセントを、以下の式を使用して計算する。

【0852】

【化575】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｃ_ｆおよびＣ_ｂは、遊離である）結合濃度は、それぞれ、透析後緩衝液および血漿濃度として測定される。）
ＣＹＰ４５０プロファイル：
各化合物を、ＮＡＤＰＨの存在下または非存在下で、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９を含む、５個の組換えヒトヒトＣＹＰ４５０酵素のそれぞれを用いて培養する。
連続サンプルを、培養の開始、および培養開始から５、１５、３０、４５および６０分後に培養混合物から取る。培養混合物中の化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより決定する。培養後、各時点で、残っている化合物のパーセントを、培養開始時のサンプルと比較して計算する。
ラット、イヌ、サルおよびヒト血漿における安定性：
化合物を、血漿中（ラット、イヌ、サルまたはヒト）、３７℃で２時間まで培養する。化合物を、１および１０ｕｇ／ｍＬの最終濃度で血漿に加える。化合物の添加から０、５、１５、３０、６０および１２０分後に、アリコートを取る。各時点で、化合物の濃度および主な代謝産物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定する。

【0853】

全ての刊行物、特許、および特許文献は、独立して参照により組み込まれるように、参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、種々の特定で好ましい実施形態および技術に関して説明してきた。しかし、本発明の精神および範囲内に留まる限り、多くの変更および修正がなされてもよいことは理解されるべきである。