特許 6012468 抗炎症性２−オキソチアゾールおよび２−オキソオキサゾール

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6012468

(24)【登録日】2016年9月30日

(45)【発行日】2016年10月25日

(54)【発明の名称】抗炎症性２−オキソチアゾールおよび２−オキソオキサゾール

(51)【国際特許分類】

   C07D 277/24 20060101AFI20161011BHJP

   C07D 277/32 20060101ALI20161011BHJP

   C07D 277/64 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 17/08 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20161011BHJP

【ＦＩ】

   C07D277/24CSP

   C07D277/32

   C07D277/64

   A61K31/426

   A61K31/428

   A61P29/00

   A61P19/02

   A61P17/02

   A61P37/08

   A61P17/08

   A61P17/00

   A61P25/00

   A61P11/00

   A61P1/04

   A61P9/00

【請求項の数】16

【全頁数】78

(21)【出願番号】特願2012-531448(P2012-531448)

(86)(22)【出願日】2010年10月1日

(65)【公表番号】特表2013-506639(P2013-506639A)

(43)【公表日】2013年2月28日

(86)【国際出願番号】EP2010064687

(87)【国際公開番号】WO2011039365

(87)【国際公開日】20110407

【審査請求日】2013年6月24日

(31)【優先権主張番号】61/248,338

(32)【優先日】2009年10月2日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】511294121

【氏名又は名称】アヴェクシン エーエス

(74)【代理人】

【識別番号】110000040

【氏名又は名称】特許業務法人池内・佐藤アンドパートナーズ

(72)【発明者】

【氏名】ココトス、ジョージ

(72)【発明者】

【氏名】ヨハンセン、ベリト

(72)【発明者】

【氏名】マグリオティ、ビクトリア

(72)【発明者】

【氏名】ツァコス、マイケル

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許第０３８９４１５２（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５３３８５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５３１５５３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／１０７３３５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１０５４０８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／１１１００７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００３−０６３９９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平１０−５１０２４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０６−５１０７８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１４１０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００５−３４３８８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５００３６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 独国特許出願公開第１９６３８４０８（ＤＥ，Ａ１）

【文献】 国際公開第９９／０１５１２９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１５０４９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５２７４８３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／０６１８６２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０１３９６３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０６４６２０５４（ＵＳ，Ｂ１）

【文献】 特表２００６−５０２２２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５３３６２１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００６／０１６２１８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００３／００５５１００（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表平１１−５０９８３５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Database REGISTRY，２００９年 ９月 ２日，RN 1179358-89-4，Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 15 January 2016

【文献】 Database REGISTRY，２００７年 ３月２３日，RN 927980-02-7, 927980-00-5, 927979-98-4, 927979-96-2, 927979-88-2, 927979-82-6, 927979-60-0, 927979-42-8, 927979-33-7, 927979-27-9, 927979-21-3, 927979-15-5, 927979-12-2, 927975-68-6, 927975-65-3, 927975-62-0, 927975-60-8, 927975-57-3, 927975-54-0, 927975-47-1, 927975-41-5, 927975-25-5, 927975-13-1, 927975-07-3, 927975-03-9, 927974-99-0, 927974-94-5, 927974-91-2, 927974-71-8, 927974-68-3; Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 15 January 2016

【文献】 Database REGISTRY，１９８４年１１月１６日，RN 82605-58-1，Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 15 January 2016

【文献】 MCGRATH,M.E. et al，Structure-Guided Design of Peptide-Based Tryptase Inhibitors，Biochemistry，２００６年，Vol.45, No.19，pp.5964-5973

【文献】 MARSILJE,T.H. et al，Design, synthesis, and biological evaluation of simplified α-Keto heterocycle, trifluoromethyl ketone, and formyl substituted folate analogues as potential inhibitors of GAR transformylase and AICAR transformylase，Bioorganic & Medicinal Chemistry，２００３年，Vol.11, No.20，pp.4487-4501

【文献】 Database REGISTRY，２００７年 ３月２３日，RN 927979-94-0, 927979-92-8, 927979-90-6, 927979-86-0, 927979-84-8, 927979-80-4, 927979-78-0, 927979-75-7, 927979-72-4, 927979-69-9, 927979-66-6, 927979-63-3, 927979-57-5, 927979-54-2, 927979-51-9, 927979-48-4, 927979-45-1, 927979-39-3, 927979-36-0, 927979-30-4, 927979-24-6, 927979-18-8, 927979-09-7, 927975-83-5, 927975-80-2, 927975-77-7, 927975-74-4, 927975-71-1, 927975-52-8, 927975-51-7, 927975-49-3, 927975-45-9, 927975-43-7, 927975-39-1, 927975-37-9, 927975-35-7

【文献】 CHIKASHITA,H. et al.，General reactivity of 2-lithiobenzothiazole to various electrophiles and the use as a formyl anion equivalent in the synthesis of α-hydroxy carbonyl compounds，Bulletin of the Chemical Society of Japan，１９８８年，61(10)，3637-48

【文献】 VASUDEVAN,A. et al，Heterocyclic ketones as inhibitors of histone deacetylase，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００３年，Vol.13, No.22，pp.3909-3913

【文献】 AHN,K. et al.，Novel Mechanistic Class of Fatty Acid Amide Hydrolase Inhibitors with Remarkable Selectivity，Biochemistry ，２００７年，46(45)，13019-13030

【文献】 COSTANZO,M.J. et al.，Potent, Small-Molecule Inhibitors of Human Mast Cell Tryptase. Antiasthmatic Action of a Dipeptide-Based Transition-State Analogue Containing a Benzothiazole Ketone，Journal of Medicinal Chemistry，２００３年，46(18)，3865-3876

【文献】 MYLLYMAKI,M.J. et al.，Design, Synthesis, and In Vitro Evaluation of Carbamate Derivatives of 2-Benzoxazolyl- and 2-Benzothiazolyl-(3-hydroxyphenyl)-methanones as Novel Fatty Acid Amide Hydrolase Inhibitors，Journal of Medicinal Chemistry，２００７年，50(17)，4236-4242

【文献】 ALLEVI,P. et al.，Enzymic Resolution of (R)- and (S)-2-(1-Hydroxyalkyl)thiazoles, Synthetic Equivalents of (R)- and (S)-2-Hydroxy Aldehydes，Journal of Organic Chemistry，１９９６年，61(12)，4144-4147

【文献】 SCHMIDT,U. et al.，Amino acids and peptides; 58. Synthesis of optically active 2-(1-hydroxyalkyl)-thiazole-4-carboxylic acids and 2-(1-aminoalkyl)-thiazole-4-carboxylic acids，Synthesis，１９８６年，(12)，992-8

【文献】 MARTIN,T. et al.，Highly Efficient Borylation Suzuki Coupling Process for 4-Bromo-2-ketothiazoles: Straightforward Access to Micrococcinate and Saramycetate Esters，Organic Letters，２００９年，11(16)，3690-3693, S1-S40

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２７５／００−２７７／８４

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

慢性炎症状態の治療のための、
アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、バラ色ひこう疹、扁平苔癬もしくは薬疹の治療のための、または、
関節炎、皮膚病、炎症性中枢神経系疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症状態、炎症性腸疾患もしくは心血管疾患の治療のための、
式（Ｉ’）の化合物、または、その塩、もしくは溶媒和物を含む組成物。

【化97】

［式中、Ｘは、Ｓであり；
Ｒ₂は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ハロ、ハロＣ_1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ_1-6−アルキル、ＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_1-6アルキルＣ_6-10アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＯＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ_1-6アルキルＣＯＯＣ_1-6アルキル、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯＣ_1-6アルキルからなる群から選択され;
Ｒ₁は、Ｈであるか、または、
Ｒ₁もしくはＲ₁とＲ₂は、一緒になって、４以下の基Ｒ₅により任意に置換された６員芳香環を形成し；
１つのＲ₃’はＨであり、もう１つのＲ₃’は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルＣＯＯＲ_a（Ｒ_aは、ＨおよびＣ_1-6アルキルからなる群から選択される）、ハロ、およびＣ（ハロ）₃からなる群から選択され；
各Ｒ₅は、Ｒ₂について定義したとおりであり；
Ｖ₁’は、共有結合、−Ｏ−、または、Ｃ_1-20アルキル基またはＣ_2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり；前記アルキル基または前記アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
Ｍ₁は存在しないか、または、Ｃ_5-10環状基もしくはＣ_5-15芳香族基であり；および
Ｒ₄は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシおよびＳにより割り込まれるＣ_1-20アルキルからなる群から選択され；
ただし、前記基Ｖ_1'Ｍ₁Ｒ₄は全体として、前記Ｃ（Ｒ₃’）基から少なくとも４つの骨格原子を提供し、
ただし、Ｒ₄Ｍ₁Ｖ_1'Ｃ（Ｒ_3'）₂は、オレイルまたは−（ＣＨ₂）₆Ｐｈではない。］

【請求項2】

慢性炎症状態の治療のための、
アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、バラ色ひこう疹、扁平苔癬もしくは薬疹の治療のための、または、
関節炎、皮膚病、炎症性中枢神経系疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症状態、炎症性腸疾患もしくは心血管疾患の治療のための、
式（Ｉ’）の化合物、または、その塩、もしくは溶媒和物を含む請求項１に記載の組成物。

【化98】

［式中、Ｘは、Ｓであり；
Ｒ₂は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ハロ、ハロＣ_1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ_1-6−アルキル、ＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_1-6アルキルＣ_6-10アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＯＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ_1-6アルキルＣＯＯＣ_1-6アルキル、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯＣ_1-6アルキルからなる群から選択され;
Ｒ₁は、Ｈであるか、または、
Ｒ₁もしくはＲ₁とＲ₂は、一緒になって、４以下の基Ｒ₅により任意に置換された６員芳香環を形成し；
１つのＲ₃’はＨであり、もう１つのＲ₃’は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルＣＯＯＲ_a（Ｒ_aは、ＨおよびＣ_1-6アルキルからなる群から選択される）、ハロ、およびＣ（ハロ）₃からなる群から選択され；
各Ｒ₅は、Ｒ₂について定義したとおりであり；
Ｖ₁’は、共有結合、−Ｏ−、または、Ｃ_1-20アルキル基またはＣ_2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり；前記アルキル基または前記アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
Ｍ₁は存在しないか、または、Ｃ_5-10環状基もしくはＣ_5-15芳香族基であり；および
Ｒ₄は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル基、およびＣ_1-10アルコキシからなる群から選択され；
ただし、前記基Ｖ_1'Ｍ₁Ｒ₄は全体として、前記Ｃ（Ｒ₃’）基から少なくとも４つの骨格原子を提供し、
ただし、Ｒ₄Ｍ₁Ｖ_1'Ｃ（Ｒ_3'）₂は、オレイルまたは−（ＣＨ₂）₆Ｐｈではない。］

【請求項3】

Ｒ₃’が、Ｈ、ハロ、またはＣ（ハロ）₃である式（Ｉ）の請求項１または２に記載の組成物。

【請求項4】

Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって、１または２つの基Ｒ₅により任意に置換された、フェニル環またはピリジン環の環系を形成してもよい請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。

【請求項5】

各Ｒ_3'が、水素またはハロである請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。

【請求項6】

Ｖ_1'Ｍ₁Ｒ₄が、Ｃ（Ｒ_3'）基から、少なくとも１０の骨格原子を提供する、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。

【請求項7】

Ｖ_1'は、Ｃ_1-15−アルキル基または−Ｃ_1-6アルキルＯ−基（すなわち前記Ｏ原子は、Ｍ₁に結合する）である、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。

【請求項8】

Ｍ₁が、存在しないか、または、Ｃ_6-10アリール基である、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。

【請求項9】

式（ＶＩ）の請求項１に記載された組成物。

【化99】

［式中、Ｒ₁は、Ｈであり；
Ｒ₂は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＣＯＯＨおよびＣ_1-6アルキルＣＯＯＣ_1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ₃は、ＨまたはＦであり；
Ｖ₁は、Ｃ_1-15−アルキル基、Ｃ_2-20−アルケニル基および−Ｃ_1-6−アルキルＯ−基からなる群から選択され；
Ｍ₁は存在しないか、または、フェニル基であり；
Ｒ₄は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル基およびＣ_1-10アルコキシ基からなる群から選択される。］

【請求項10】

式（Ｉ’）の化合物または、その塩、もしくは溶媒和物。

【化100】

［式中、Ｘは、Ｓであり；
Ｒ₂は、Ｈ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＯＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＣＯＯＣ_1-6アルキル、およびＣＯＯＣ_1-6アルキルからなる群から選択され;
Ｒ₁はＨであり；
Ｒ₃’はＨであり；
Ｖ₁’は、−Ｏ−であり；
Ｒ₄は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10アルコキシおよびＳにより割り込まれるＣ_1-20アルキルからなる群から選択され；
Ｍ₁は、フェニルである。］

【請求項11】

Ｒ₂は、ＣＯＯＣ_1-6アルキルである、請求項１０に記載の式（Ｉ’）の化合物または、その塩、もしくは溶媒和物。

【請求項12】

Ｖ_1'Ｍ₁Ｒ₄が、Ｃ（Ｒ_3'）基から、少なくとも１０の骨格原子を提供する、請求項１０または１１に記載の化合物。

【請求項13】

【化101】

【化102】

【化103】

または、その塩、もしくは溶媒和物である化合物。

【請求項14】

前記慢性炎症状態が、糸球体腎炎、慢性関節リウマチまたは乾癬である、請求項１または２に記載の組成物。

【請求項15】

請求項１０に記載の、式（Ｉ’）の化合物を含む、医薬組成物。

【請求項16】

慢性炎症状態の治療のための薬物の製造における、
アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、バラ色ひこう疹、扁平苔癬もしくは薬疹の治療のための薬物の製造における、または、
関節炎、皮膚病、炎症性中枢神経系疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症状態、炎症性腸疾患もしくは心血管疾患の治療のための薬物の製造における、
請求項１０〜１３のいずれかに記載の、式（Ｉ’）の化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、慢性炎症性疾患（例えば、糸球体腎炎、慢性関節リウマチおよび乾癬）の治療に用いられる、様々な２−オキソチアゾール化合物または２−オキソオキサゾール化合物の使用に関する。本発明はまた、特定の新規２−オキソチアゾール化合物または２−オキソ−オキサゾール 化合物、前記化合物を含む医薬組成物、および、その製造のための新規方法に関する。

【0002】

哺乳動物細胞は、無数の生成物の製造の構造特異的な方法において、リン脂質を加水分解する多数のホスホリパーゼを含んでおり、その生成物の多くは、効き目のある生物学的活性を有する。炎症の脂質メディエータの製造における、これらの酵素の役割のため、これらの酵素を特徴づけることに、非常に興味が持たれている。２０年前の最初の研究が、哺乳動物細胞はアラキドン酸に特異的な心臓の（ｃｙｓｔｏｌｉｃ）カルシウム依存性ホスホリパーゼを含有していることを示しているため、多大な量なの証拠により、エイコサノイドの製造のためのアラキドン酸の遊離を媒介するｃＰＬＡ₂の重要な酵素としての当初の役割が実証された。

【0003】

酵素ｃＰＬＡ₂は、様々な病気、特に病気病因における炎症性脂質メディエータについての役割に影響を与える主要な役割を果たす病気において、その病因に貢献する。従って、そのようなリパーゼ酵素の阻害により、炎症状態、特に上記のような慢性炎症状態、乾癬および糸球体腎炎の有効な療法が提案される。

【0004】

ホスホリパーゼ類は、細胞膜リン脂質のｓｎ２位から不飽和脂肪酸を遊離させる一群の酵素である。いったん、遊離されると、脂肪酸は、様々な酵素により非常に細胞学的に重要な分子へ変換される。アラキドン酸塩（エステル）の遊離により、プロスタグランジンのようなエイコサノイド類の合成につながるアラキドン酸カスケードが開始される。

【0005】

エイコサノイド類は、様々な生理学的プロセルにおいて非常に重要であり、炎症において中心的な役割を果たす。炎症（第１８巻、Ｎｏ．１、１９９４年、Ａｎｄｅｒｓｅｎら）において、乾癬のヒト皮膚における特定のホスホリパーゼの存在が同定されている。

【0006】

従って、ホスホリパーゼ酵素の阻害は、増加したロイコトリエン生産に起因し、乾癬における表皮と真皮との両方におけるエイコサノイド生産および細胞活性に関連する、表皮性過剰増殖を含む、幾つかの炎症性症状を治療するのに、効力があると考えられる。

【0007】

乾癬は、一般的な、慢性炎症性皮膚疾患である。乾癬の組織は、表皮と真皮の両方における慢性炎症が特徴であり、この疾患は、表皮性ケラチノサイトの過形成、線維芽細胞活性化、エイコサノイド代謝の改変、および白血球浸潤をさらに特徴とする。

【0008】

糸球体腎炎（糸球体腎炎としても知られており、省略してGN）は、糸球体の炎症または腎臓における血管縮小を特徴とする腎臓の病気である。単独の血尿および/もしくはタンパク尿とともに、またはネフローゼ症候群、急性腎不全または慢性腎不全として、存在する場合がある。糸球体腎炎は、非増殖性または、増殖性の型に、広く分類される、いくつかの異なる病理学パターンに分類される。

【0009】

糸球体は、 ３つの型に分類される細胞（内皮細胞、メサンギウム細胞および内臓上皮細胞）を有する特有の脈管ネットワークである。
メサンギウム細胞(MC)は、腎臓糸球体毛細血管において、毛細血管網の構造的サポート、糸球体血行動態の調節、および巨大分子と免疫の複合体の除去を可能にする食細胞機能を含む、多数の機能を果たしている。MCの増殖は、IgA 腎症、膜増殖性の糸球体腎炎、ループス腎炎および糖尿病性ネフロパシーを含む糸球体疾患の際立つ特徴である。

【0010】

治療、例えば、低タンパク質食での治療）による糸球体疾患モデルにおけるMC増殖の減少は、細胞外のマトリックス拡張と、腎糸球体硬化病変化を生じることが示されている。従って、MC増殖阻害剤は、増殖性の糸球体疾患の治療のための、治療的機会を提供することができる。

【0011】

メサンギウム増殖性の糸球体腎炎は、糸球体腎炎の形であり、腎臓糸球体での炎症を含む。メサンギウム細胞は、糸球体毛細血管の一部であり、大きさが大きくない、糸球体を、塊のある外見に見せる。 この疾患は通常、腎炎症候群を引き起こし、この腎炎症候群は、尿においてタンパク質損失を表す。急性、慢性または急速に進行する糸球体腎炎として、存在し得、慢性腎不全へ進行することもある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

本発明者らは、新規治療、とりわけ、慢性炎症状態（例えば、GNおよび乾癬）のための新規治療を探求している。

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明者らは、特定の２−オキソ−チアゾールまたは２−オキソ−オキサゾールが、理想的なｃＰＬＡ₂阻害剤であり、慢性炎症性疾患の治療への、あらたな治療的ルートを提供することを、驚いたことに見出した。

【0014】

２−オキソチアゾール型構造体は、新規ではない。Bioorganic and Medicinal Chemistry 16 (2008) 1562-1595において、この分野における化学のレビューが示されている。２位にペプチドまたはアミノ酸を結合する２−オキソ（ベンゾ）チアゾール類（すなわち、２−オキソ基が、アミノ酸の骨格の一部を形成する）が、トロンビン阻害剤として当該分野で知られている。

【0015】

また、特に２−オキソ−オレイル側鎖を有する特定のヒドロラーゼ阻害剤とトランスフェラーゼ阻害剤が報告されている。脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤として、同様の化合物が、J Med Chem Vol. 51, No. 237329-7343に報告されている。これらのｃＰＬＡ₂阻害剤としての効力は、説明されていない。

【0016】

広範囲の２−オキソ−オキサゾール化合物が、これらの文献から公知である。これらの化合物の大部分は、これらの化合物の大部分は、非置換オキサゾール環であるか、または、これらは、置換基を酸素原子に隣接する位置に置換基を有する。これらのｃＰＬＡ₂阻害剤としての効力は説明されていない。

【0017】

従って、従来、ここに請求された化合物は、ホスホリパーゼ酵素の効力ある阻害剤として特定されたことはなく、ゆえに、慢性炎症状態への関連は、全く無い。

【0018】

したがって、一つの観点から、本発明は、慢性炎症状態の治療において用いられる、式（Ｉ）の化合物、または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。

【0019】

【化1】

【0020】

［式中、Xは、OまたはSであり;
Ｒ₁は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ハロ、ハロＣ_1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ_1-6−アルキル、ＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_1-6アルキルＣ_6-10アリール、ヘテロシクリル（ｃｙｃｌｙｌ）、ヘテロアリール、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＯＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ_1-6アルキルＣＯＯＣ_1-6アルキルであるか、または酸性基（例えば、カルボキシル基、ホスフェート(phosphate、リン酸塩またはリン酸エステル）基、ホスフィナート（phosphinate、ホスフィン酸塩またはホスフィン酸エステル）基、サルフェート（sulfate、硫酸塩または硫酸エステル）基、スルホネート（sulfonate、スルホン酸塩またはスルホン酸エステル）基またはテトラゾリル基を含む基）であり;
Ｒ₂は、Ｒ₁について定義されたとおりであるか、または、Ｒ₁とＲ₂は、一緒になって、４以下の基Ｒ₅により任意に置換された６員芳香環を形成してもよく；
Ｒ₃は、Ｈ、ハロ（好ましくはフッ素）またはC（ハロ（Hal））₃（好ましくはＣＦ₃）であり；
各Ｒ₅は、Ｒ₁について定義したとおりであり；
Ｖ₁は、共有結合または、Ｃ_1-20アルキル基または、Ｃ_2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり；前記アルキル基または前記アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
Ｍ₁は存在しないか、または、 Ｃ_5-10環状基もしくはＣ_5-15芳香族基（たとえば、Ｃ_6-14芳香族基）であり；および
Ｒ₄は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-20アルキル基またはＣ_2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり、前記Ｃ_1-20アルキルまたはＣ_2-20アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
ただし、基Ｖ₁Ｍ₁Ｒ₄は、全体として、前記Ｃ（Ｒ₃）基から少なくとも４つの骨格原子を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0021】

別の観点から、本発明は、式（ＩＩ）の化合物または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。

【0022】

【化2】

【0023】

式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ５およびＲ₄Ｍ₁Ｖ₁は、前記で定義したとおりである；
ただし、Ｒ₄Ｍ₁Ｖ₁Ｃ（Ｒ₃）は、オレイルではない。

【0024】

他の観点から、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。

【0025】

【化3】

【0026】

式中、Ｒ₆は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_1-6アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂、Ｃ_1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ_1-6アルキルＣＯＯＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ₇は、Ｈであり；
Ｒ₃は、前記で定義したとおりであり；
Ｖ₁は、共有結合またはＣ_1-20アルキル基またはＣ_2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり；
Ｍ₁は、共有結合であるか、またはＣ_5-10環状基もしくはＣ_5-10芳香族基であり；および
Ｒ₄は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-20アルキル基またはＣ_2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり、前記アルキル基または前記アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
ただし、 Ｒ₄Ｍ₁Ｖ₁Ｃ（Ｒ₃）は、オレイルまたは−（ＣＨ₂）₆Ｐｈではない。

【0027】

他の観点から、本発明は、式（Ｉ’）の化合物または、その塩、エステル、溶媒和物、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。

【0028】

【化4】

【0029】

式中、Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ₁は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ハロ、ハロＣ_1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ_1-6−アルキル、ＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_3-10シクロアルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_1-6アルキルＣ_6-10アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＯＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＣＯＯＨ、Ｃ_1-6アルキルＣＯＯＣ_1-6アルキルであるか、または、酸性基（例えば、カルボキシル基、ホスフェート(phosphate、リン酸塩またはリン酸エステル）基、ホスフィナート（phosphinate、ホスフィン酸塩またはホスフィン酸エステル）基、サルフェート（sulfate、硫酸塩または硫酸エステル）基、スルホネート（sulfonate、スルホン酸塩またはスルホン酸エステル）基またはテトラゾリル基を含む基）であり;
Ｒ₂は、Ｒ₁について定義されたとおりであるか、または、Ｒ₁とＲ₂は、一緒になって、４以下の基Ｒ₅により任意に置換された６員芳香環を形成してもよく；
各Ｒ₃’は、同一または異なっており、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルＣＯＯＲａ（Ｒ_aは、ＨまたはＣ_1-6アルキルである）、ハロ（好ましくはフッ素）またはC（ハロ）₃（好ましくはＣＦ₃）であり；
各Ｒ₅は、Ｒ₁について定義したとおりであり；
Ｖ_1'は、共有結合、−ＮＨＣＯＣ_0-6アルキル− （すなわち、ＮＨはＣＲ_3'基に隣接する）、Ｃ_1-20アルキル基または、Ｃ_2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり；前記アルキル基または前記アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
Ｍ₁は存在しないか、または、Ｃ_5-10環状基もしくはＣ_5-15芳香族基 （たとえば、Ｃ_6-14芳香族基）であり；および
Ｒ₄は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-20アルキル基、またはＣ_2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり、前記Ｃ_1-20アルキルまたはＣ_2-20アルケニル基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂から選択される１以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる；
ただし、前記基Ｖ_1'Ｍ₁Ｒ₄は全体として、前記Ｃ（Ｒ₃’）₂基からの少なくとも４つの骨格原子を提供する；
ただし、Ｒ₄Ｍ₁Ｖ_1'Ｃ（Ｒ₃’）₂は、オレイルではない。また、Ｒ₄Ｍ₁Ｖ_1'Ｃ（Ｒ₃’）₂は、ＣＨ₂Ｐｈではないのが好ましい。

【0030】

本発明はまた、慢性炎症状態の治療において用いられる、ただし書きなしの、前記に定義した式(I’)の化合物に関する。

【0031】

他の観点から、本発明は、式(III’)の化合物を提供する。

【0032】

【化5】

【0033】

式中、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ_3'、Ｖ_1'、Ｍ₁、Ｒ₄は、前記で定義したとおりであり；
ただし、Ｒ₄Ｍ₁Ｖ₁Ｃ（Ｒ₃）は、オレイルまたは−（ＣＨ₂）₆Ｐｈではない。

【0034】

他の観点から、本発明は、前記に定義した、式（Ｉ’）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ’）の化合物を含む医薬組成物を提供する。

【0035】

他の観点から、本発明は、療法において用いられるための、前記に定義した、式（Ｉ’）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ’）の化合物を提供する。

【0036】

他の観点から、本発明は、慢性炎症状態の治療のための薬物の製造における、前記に定義した式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ’）の化合物の使用を提供する。

【0037】

他の観点から、本発明は、有効量の前記に定義した式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ’）の化合物を、患者に投与することを含む慢性的炎症性疾患の治療方法を提供する。

【0038】

＜定義＞
本明細書において、言及しない限り、用語「アルキル」には、直鎖および分岐鎖の両方のアルキル基を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシルであってもよい。

【0039】

用語「シクロアルキル」は、モノ−および多−環状飽和炭素環を含む、ヘテロ原子を含まない、炭素環ならびに縮合環系を意味する。シクロアルキルには、スピロ縮合環系として、そのような縮合環系も含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。

【0040】

用語「アルケニル」には、直鎖および分岐鎖の両方のアルケニル基を含む。用語「アルケニル」は、アルケニル基１以上の二重結合を意味し、ビニル、アリル、プロペニル、ｉ−プロペニル、ブテニル、ｉ−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ｉ−ペンテニルおよびヘキセニルであってもよいが、これに限定されない。

【0041】

用語「アリール」は、少なくとも一つの不飽和芳香環を含む、モノ環式または二環式の炭化水素系を意味する。用語「アリール」の例および適切な価は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インジル(indyl）、インデニル等である。

【0042】

この明細書中、言及がない限り、用語「ヘテロアリール」は、N、OまたはSから独立して選択された少なくとも一つのヘテロ原子を含むモノ環式または二環式の不飽和、芳香環システムを意味する。「ヘテロアリール」の例としては、チオフェン、チエニル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾロニル（imidazolonyl）、オキサゾロニル（oxazolonyl）、 チアゾロニル（thiazolonyl）、テトラゾリルおよびチアジアゾリル 、ベンゾイミダゾリル、 ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリミジニル、ベンゾフリル、チオナフチル、インドリル、イソインドリル、ピリドニル（pyridonyl）、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリル、 フタラジニル（phtalazinyl）ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピリジル、イミダゾピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、シンンオイル（cynnolyl）、プテリジニル、フラザニル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、プリニル等であってもよいが、これに限定されない。

【0043】

本明細書において、言及がない限り、用語「ヘテロ環」は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択された少なくとも一つのヘテロ原子を含む、モノ環式または二環式の飽和、部分的に飽和または不飽和な環系、例えば、 ピペリジニル、モルホリノまたはピペラジニルを意味する。

【0044】

どの環状基も、シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはヘテロ環状基であってもよい。

【0045】

どの芳香族基も、事実上、アリールまたはヘテロアリール、 例えば、フェニル、ナフチルまたはピリジルであってもよい。

【0046】

酸性基は、カルボキシル基、ホスフェート基、ホスフィナート基、サルフェート基、スルホネート基またはテトラゾリル基を含むもの、たとえば、カルボキシル基、ホスフェート基、ホスフィナート基、サルフェート基、スルホネート基またはテトラゾリル基に結合したＣ_1-6アルキルである。非常に好ましい酸性基は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_1-6アルキルまたは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_1-6アルキル基で置換されたＣ_1-6アルキル基、またはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_1-6アルキル基で置換されたＣ_6-10アリール基である。
＜発明の詳細な説明＞
ＸがＳであり、前記環系がチアゾール系である場合が好ましい。

【0047】

Ｒ₁が水素である場合が好ましい。

【0048】

Ｒ₂が水素であるか、または酸性基（たとえば、カルボキシル基を有する基またはその誘導体（すなわち、ＣＯＯ基））である場合が好ましい。従って、Ｒ₂は、ＣＯＯＨ、またはエステル（たとえば、そのアルキルエステル）であってもよい。前記酸基は、アルキレン鎖または芳香族基のような、ある形態の連結鎖により、前記環から隔てられてもよい。非常に好ましい基は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_1-6アルキルおよびＣ_1-6アルキルＣＯＯＨである。

【0049】

前記ヘテロ環に結合したカルボキシルの存在により、ホスホリパーゼ酵素の活性部位、特にアルギニン２００と化合物との相互作用が増大すると考えられる。このアルギニンは、遊離グアニジン基を有していると考えられ、したがって、このグアニジンと相互作用しうる置換基はいずれも、Ｒ₁および／またはＲ₂位において、好ましい。

【0050】

一つの実施形態において、Ｒ₁およびＲ₂は、一緒になって、フェニル環またはピリジン環のような、環系を形成しうるのが好ましい。ピリジン環系が形成される場合、前記Ｎ原子は、前記環の４−位に存在するのが好ましい（Ｓ＝１位、Ｎ＝３、Ｎ＝４）。前記環系が、（例えばベンゾチアゾール型構造を形成する）炭素環系である場合、好ましい。そのような環系を形成する場合、１または２の基Ｒ₅により置換されるのが好ましい。Ｒ₅についての好ましさは、Ｒ₂についての好ましさと同じである。前記Ｒ₅基は、前記環の５位に位置するのが好ましい（この場合、Ｓは１位であり、Ｎは３位である）。しかしながら、そのような環系は、無置換であるのが理想的である。

【0051】

この点に関し、好ましい化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物である。

【0052】

【化6】

【0053】

式中、前記置換基は、前記で定義したとおりであり、ＺはＣまたはＮである。

【0054】

少なくとも一つのＲ₁およびＲ₂（特にＲ₁）が水素であるのが、特に好ましい。前記ヘテロ環式環は、モノ置換のみされているのが理想的である。さらに好ましい実施形態において、Ｒ₁およびＲ₂の両方が水素である。

【0055】

Ｒ₃は、水素またはハロであり、より好ましい実施形態ではハロであり、特にフッ素である。前記カルボニルに隣接するＦ原子の存在により、前記カルボニル基の活性を増大し、かつ、ｃＰＬＡ₂酵素、特にＩＶａ ＰＬＡ₂における活性部位と好ましく相互作用することができると考えられる。

【0056】

一つのＲ₃’がＨである場合、好ましい。一つのＲ₃’がハロ、特にフッ素である場合も、好ましい。Ｒ₃’としての２つのフッ素の存在も、好ましい。前記カルボニルに隣接するＦ原子の存在により、前記カルボニル基の活性を増大し、 かつ、ｃＰＬＡ₂酵素、特にＩＶａ ＰＬＡ₂における活性部位と好ましく相互作用することができると考えられる。

【0057】

以下の基Ｖ₁Ｍ₁Ｒ₄の説明は、Ｖ_1'Ｍ₁Ｒ₄にも適用される。基Ｖ₁Ｍ₁Ｒ₄は全体として、前記Ｃ（Ｒ₃）基から少なくとも４つの骨格原子を提供する。Ｖ₁Ｍ₁Ｒ₄は、好ましくは、少なくとも５つの骨格原子、より好ましくは少なくとも７つの骨格原子、特に少なくとも１０の骨格原子を前記Ｃ（Ｒ₃）基から提供する。誤解を防ぐために、骨格に芳香族基が存在する場合、骨格は、前記環の周りの最も近いルートをとると考えられる。従って、１，４−フェニル基について、それは、４つの骨格原子を構成する。骨格における１，３結合した５員環は、３つの骨格原子等を構成するであろう。

【0058】

Ｖ₁（またはＶ_1'）は、Ｃ_1-15−アルキル基、Ｃ_2-20−アルケニル基または、−Ｃ_1-6アルキルＯ−基（すなわち、前記Ｏ原子は、Ｍ₁に結合する）であるのが好ましい。アルケニル基はいずれも、１またはそれ以上の二重結合を有してもよい。１より多くの二重結合が存在する場合、共役していないのが好ましい。二重結合は、シス型をとるのが好ましい。Ｖ₁（またはＶ_1'）についての好ましいアルキル基には、Ｃ_1-6−アルキルが含まれる。

【0059】

Ｖ₁（またはＶ_1'）におけるいずれかのアルキル基またはアルケニル基がが直鎖である場合、特に好ましい。

【0060】

Ｖ_1'はアミド結合ＮＨＣＯ（６つ以下の炭素原子のアルキル鎖をその場合任意に有してもよい）を意味するのも好ましい。その鎖は、直鎖であるのが好ましい。前記結合のＮＨ部位は、前記ＣＲ₃’基に隣接する。

【0061】

Ｍ₁は、存在しないか、または、Ｃ_6-10アリール基、好ましくはフェニル基であるのが好ましい。または、Ｍ₁は、デカリンのような二環式芳香族基であってもよい。さらに好ましい実施形態は、ビフェニル基、すなわち、２つのフェニル基が直接結合しているＣ_5-15芳香族基を意味するのが好ましい。Ｍ₁がフェニル基である場合、Ｖ₁またはＶ_1'およびＲ₄は、前記環の１位および４位に結合している、すなわち、これらは、互いにパラであるのが好ましい。

【0062】

Ｒ₄は、Ｈ原子、Ｃ_1-10アルキル基またはＣ_1-10アルコキシ基であるのが好ましい。

【0063】

一つの実施形態において、Ｒ₄Ｍ₁Ｖ₁Ｃ（Ｒ₃）またはＲ₄Ｍ₁Ｖ_1'Ｃ（Ｒ₃’）₂がオレイルまたは−（ＣＨ₂）₆Ｐｈではない本発明の化合物が好ましい。

【0064】

したがって、本発明の化合物は、式（ＶＩ）の化合物が、さらにより好ましい。

【0065】

【化7】

【0066】

式中、Ｒ₁は、Ｈであり；
Ｒ₂は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＣＯＯＨまたはＣ_1-6アルキルＣＯＯＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ₃は、ＨまたはＦであり；
Ｖ₁は、Ｃ_1-15−アルキル基、Ｃ_2-20−アルケニル基または−Ｃ_1-6−アルキルＯ−基であり；
Ｍ₁は存在しないか、または、フェニル基であり；
Ｒ₄は、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル基またはＣ_1-10アルコキシ基である。

【0067】

さらに好ましい組み合わせにおいて：
１． Ｖ₁は、Ｃ_1-15−アルキル基またはＣ_2-20−アルケニル基であり、Ｍ₁は、存在せず、Ｒ₄はＨである。
２． Ｖ₁は、Ｃ_1-6−アルキル基または−Ｃ_1-6−アルキルＯ基であり、Ｍ₁は、フェニル基であり、Ｒ₄は、ＨまたはＣ_1-6アルコキシ（ここで、Ｏ原子はＭ₁基に隣接する）であり；
３． Ｒ₄Ｖ₁Ｍ₁は、Ｃ_10-20直鎖アルキル基を意味する。

【0068】

また、Ｖ₁がＶ_1'である上記選択肢１〜３も好ましい。

【0069】

非常に好ましい実施形態において、本発明は、実施例における化合物を提供する。

【0070】

＜合成＞
本発明の化合物の製造は、典型的には公知文献反応を含む。例えば、２−オキソチアゾール（クレーム化合物の多くの前駆体である）の製造は、塩基の存在下アルデヒドＸＣＯＨのチアゾールとの反応、ついでヒドロキシルをケトンへ酸化することにより行うことができる。Ｘ基は、所望のＲ₄Ｍ₁Ｖ₁もしくはＲ₄Ｍ₁Ｖ_1'基またはその前駆体を形成するのに選択されるのが明白である。

【0071】

これらの反応は、以下のスキーム１にまとめた。

【0072】

【化8】

【0073】

スキーム1.(a)チアゾール、塩基;(b)酸化、例えばデス・マーチンペルヨージナン
上記スキームおよび以下の多くのスキームにおいて、特定の試薬と溶媒について、当業者が所望の反応を行うのを助けるために言及することが理解されるであろう。しかしながら、当業者は、異なる条件、試薬、溶媒等を説明した化学を行うために用いることができ、引用した条件は、説明した反応に限定されることを意図するものではないことを理解するであろう。

【0074】

代わりの方策には、2-オキソチアゾールを直接生じることができる、塩基中におけるアルコキシアミドXCON(Oアルキル)のチアゾールとの反応を含む。この反応を、スキーム2に要約する。

【0075】

【化9】

【0076】

しかし、本発明者らは、2-オキソチアゾールを形成する新しく、かつ、好ましい方法を見出し、この点は本発明のさらなる観点を形成する。新しい方法には、オキソ-モルホリノ構造体のチアゾール（典型的には、塩基の存在下）の反応を含む。この反応により、2-オキソ チアゾールが直接得ることができ、これは、新しい反応である。

【0077】

従って、別の観点から、本発明は、式（ＩＶ）の化合物

【0078】

【化10】

【0079】

［式中、Ｙは有機基、例えば基Ｒ₄Ｍ₁Ｖ₁ＣＨ（Ｒ₃）である］
を、塩基の存在下、任意に置換されたチアゾールと反応させ、任意に置換された式（Ｖ）の化合物を形成することを含む２−オキソチアゾールの形成のための方法を提供する。

【0080】

【化11】

【0081】

この反応は、塩基（例えばＢｕＬｉ等）の存在下、行われる。理想的には、この反応は、低温、例えば０℃またはそれ以下で、氷浴中または他の公知の冷却条件下（例えば液体アンモニア）で、行われる。

【0082】

この反応は、式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩ）の化合物もしくは式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの式（Ｉ’）／（ＩＩＩ’）類似体を形成するのに用いられるのが好ましく、この点は本発明のさらなる点を形成すると理解されるであろう。従って、Ｙの定義が、基Ｒ₄Ｍ₁Ｖ₁ＣＨ（Ｒ₃）またはＲ₄Ｍ₁Ｖ_1'Ｃ（Ｒ₃’）₂を反映するか、または、その前駆体を形成する場合、好ましいと理解される。用いるチアゾールが、本発明の化合物を製造するのに必要な好ましいチアゾール反応剤（すなわち、必要なＲ₁／Ｒ₂置換基等を有する）を反映している場合も、好ましい。この反応は、しかしながら、より一般的に適用可能であり、そのため、様々なＹが広く定義され、このチアゾールは、任意に置換されてもよい。

【0083】

この反応中で用いられる前記モルホリノ中間体は新規であり、これらは、本発明のさらなる点を形成すると考えられる。従って、別の観点から、本発明は式（ＩＸ）の中間体化合物を提供する。

【0084】

【化12】

【0085】

式中、Ｒ₄Ｍ₁Ｖ₁ＣＨ（Ｒ₃）は、上記で定義したとおり。

【0086】

他の観点から、本発明は、式（ＩＸ’）の中間体化合物を提供する。

【0087】

【化13】

【0088】

式中、Ｒ₄Ｍ₁Ｖ_1'Ｃ（Ｒ₃）₂は、上記で定義したとおり。

【0089】

置換基を有する２−オキソチアゾール環を得るさらなる方法がある。前記環自体は、スキーム３に示すように、チオアミドから形成することができる。

【0090】

【化14】

【0091】

上記のように、本発明の興味ある種類の化合物は、カルボニルに隣接するフッ素を有するものである。これは、従来の化学を用いて環形の結合を行う前に、通常、導入される。ヒドロキシ基は、ジエチルアミノサルファトリフルオライド（ＤＡＳＴ）を例えば用いて、フッ素基に変換することができる。この化学は、以下に示すとおりである。

【0092】

【化15】

【0093】

生成した化合物は、上記のように、チアゾールと反応することができる。
ヘテロ環式環上の様々な置換基および、カルボニルに結合する側鎖の操作は、当業者が知っている全ての手法の合成技術を用いることにより、行うことができる。広範な種類の化合物をどのようにして製造するかに関し、実施例において、そのガイダンスを提供する。説明する原理は、クレームにより含まれる化合物にも、拡張される。

【0094】

上記に説明した、チアゾールを製造するための原理は、オキサゾール種にも拡張されてもよい。

【0095】

＜中間体＞
様々な中間体も、新規であり、本発明のさらなる点を形成する。特に、本発明は、最終的な２−オキソヘテロ環、すなわち、２−ヒドロキシ類似体の、還元体もカバーする。従って、他の観点から、本発明は式（ＶＩＩＩ）の化合物または、その塩、エステル、溶媒和物、N-オキシドもしくはプロドラッグを提供する。

【0096】

【化16】

【0097】

式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₃’、Ｒ₅およびＲ₄Ｍ₁Ｖ₁／Ｒ₄Ｍ₁Ｖ１’は、上記で定義したとおり。

【0098】

ただし、Ｒ₄Ｍ₁Ｖ₁Ｃ（Ｒ₃）またはＲ₄Ｍ₁Ｖ₁Ｃ（Ｒ₃）₂がオレイルではないものが好ましい。

【0099】

＜慢性炎症性疾患＞
本発明の化合物は、慢性炎症性疾患、特にホスホリパーゼ阻害に関連する疾患の治療に用いられる。

【0100】

本発明の化合物はいずれも、ＩＶａ ＰＬＡ₂に対する９０％阻害を達成するのが好ましい。

【0101】

好ましくは、本発明の化合物は、低いμＭ範囲、例えば、５μＭまたはそれ以下、好ましくは４μＭまたはそれ以下で、ＩＶａ ｃＰＬＡ₂を阻害する。

【0102】

本発明の化合物は、ｉＰＬＡ₂、ｓＰＬＡ₂およびＩＶａ ｃＰＬＡ₂の酵素に関する公開されたアッセイに従い、ｉＰＬＡ₂またはｓＰＬＡ₂よりも強いＩＶａ ｃＰＬＡ₂の阻害を示すのが、さらに好ましい（例えば、Yang, Hら、(1999) Anal. Biochem. 269: 278参照)。理想的には、本発明の化合物は、ｉＰＬＡ₂またはｓＰＬＡ₂の阻害を示さないか、わずかに示し、従って、本発明の化合物は、ＩＶａ ｃＰＬＡ₂酵素について非常に特異的である。

【0103】

関連ある特定の疾患は、糸球体腎炎、炎症性皮膚病（例えば、乾癬）および慢性関節リウマチである。

【0104】

関連ある更なる症状には、他の炎症性皮膚病（例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、バラ色ひこう疹、扁平苔癬および薬疹）が含まれる。

【0105】

さらに、本発明の化合物は、他の種類の関節炎および皮膚病、炎症性中枢神経系疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症状態、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病）および心血管疾患の治療において、用いられてもよい。

【0106】

従って、さらなる観点から、本発明は、本発明の化合物を用いる上記に挙げた症状のいずれも治療するために提供される。

【0107】

＜製剤＞
本発明の化合物は、製薬的に許容される組成物として製剤かされるのが好ましい。本発明の組成物に関連して用いられる用語「製薬的に許容される」は、哺乳動物(例えばヒト)へ投与された際に、生理学的に許容でき、かつ、不都合な反応を一般的に生じないそのような組成物の、分子物および他の成分を意味する。好ましくは、この明細書中で用いられているように、用語「製薬的に許容される」は、連邦または州政府の規制機関により認可されているか、または、哺乳動物、特に人間における使用のための、米国薬局方または他の一般的に認識されている薬局方において挙げられていることを意味する。

【0108】

本発明の組成物に適用される用語「担体」は、活性な化合物が一緒に投与される、希釈剤、賦形剤またはビヒクルを意味する。そのような製薬的担体としては、滅菌液体（例えば、水、食塩水溶液、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液、および油類（石油油、動物油、植物油または合成由来の油を含む）（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ごま油等））が挙げら得る。適切な製薬的担体は、「レミントンの製薬的科学「Remington's Pharmaceutical Scieneces（E.W. Martin、18版）」中に説明されている。この文献は、参照のため本明細書に取り込む。本発明について得に好ましいのは、即時遊離、すなわち、大部分または全ての活性活性成分が短期間（例えば６０分またはそれ以下）で遊離し、薬物の急速な吸収を可能にするのに適する担体である。

【0109】

本発明の化合物は、塩、溶媒和物、プロドラッグまたはエステルの形態、特に塩の形態で投与することができる。一般的には、製薬的に許容可能な塩は、所望の酸を用いて容易に製造することができる。その塩は、溶液から析出し、濾過により集めるか、または、溶媒を蒸発させて回収することができる。例えば、塩化水素酸のような酸の水溶液を、式（Ｉ）の化合物の水懸濁液に添加し、生じた混合物を乾固するまで蒸発させ（凍結乾燥）、酸付加塩を固体として得ることができる。代わりに、式（Ｉ）の化合物を、適切な溶媒（例えばアルコール（例えばイソプロパノール））中に溶解させ、その酸を、同じ溶媒または他の適切な溶媒中に添加してもよい。生じた酸付加塩は、その後、直接析出するか、または、極性が比較的弱い溶媒（例えば、ジイソプロピルエーテルまたはヘキサン）を添加することにより析出させ、濾過により単離してもよい。

【0110】

適切な付加塩は、非毒性塩を形成する、無機酸または有機酸から形成され、非毒性塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリール（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）およびイセチオン酸塩である。代表的な例には、トリフルオロ酢酸塩およびギ酸塩の塩、例えば、ビストリフルオロ酢酸塩またはトリストリフルオロ酢酸塩の塩）およびモノギ酸塩またはジギ酸塩の塩、特に、トリストリフルオロ酢酸塩またはビストリフルオロ酢酸塩の塩およびモノギ酸塩の塩が含まれる。

【0111】

有機化学分野の当業者であれば、多くの有機化合物が、（化合物がその中で反応するか、または、そこから析出するか、またはそこから結晶化する）溶媒と複合体を形成しうることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物の塩は、溶媒和物（例えば、水和物）を形成してもよく、本発明は、そのような溶媒和物も含む。

【0112】

この明細書中で用いられる用語「プロドラッグ」は、身体内において変換される、例えば、血液中で加水分解により、医療効果を有するその活性形態へ変換させる化合物を意味する。

【0113】

本発明の化合物は、とりわけ、慢性炎症性疾患の治療における使用が提案されている。処置または治療により、以下の少なくとも一つを意図する。
（ｉ）哺乳動物において進行する病気の臨床的症状の発現を、予防するかまたは遅らせる；
（ｉｉ）病気を抑制する、すなわち、病気または病気の再発または病気の少なくとも一つの臨床的または潜在性な症状の進行を止める、減らす、または遅らせる；または
（ｉｉｉ）病気の１またはそれ以上の臨床的または潜在性な症状を緩和するか、または、弱める。

【0114】

処置される対象者にとっての恩恵は、統計的に顕著であるか、または、患者か、もしくは医師に少なくとも認知されるか、いずれかである。一般に、当業者であれば、「治療」が起こると、理解できる。

【0115】

この明細書中で用いられる用語「処置」は、予防的処置、すなわち、問題の病気が進行するリスクがある対象者に、処置することも、含む。

【0116】

本発明の化合物は、いずれの動物対象、特に哺乳動物、とくにヒトまたは病気のモデルとして役立つ動物(たとえば、マウス、サル等)にも、用いることができる。

【0117】

「有効量」は、状態、疾患または調子を処置するために、動物に投与される場合、そのような処置に効果を与えるのに十分な化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、病気、およびその重篤度、ならびに年齢、体重、健康状態、および処置される対象の反応性により、異なる。最終的には、付き添う医者の裁量である。

【0118】

本発明の方法において用いるために、式Iの化合物を大量な物質として投与することが可能である一方、製薬的製剤（例えば、その剤が、意図する投与ルートと標準的な製薬プラクティスについて選択された製薬的に許容される担体との混合物である製剤）における活性成分を示すのが好ましい。

【0119】

用語「担体」は、活性な化合物と共に投与される希釈剤、賦形剤および/またはビヒクルを意味する。本発明の医薬組成物は、２以上の担体の組み合わせを含んでもよい。そのような製薬的担体は、滅菌液体（たとえば、水、食塩水溶液、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液、および油類であってもよい。油類には、石油、動物油、植物油または合成由来油を含み、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等を含む。水または水溶液食塩水溶液およびデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液が、特に注射剤溶液用に、担体として好ましく用いられる。適切な製薬的担体は「レミントンの製薬的科学「Remington's Pharmaceutical Scieneces（E.W. Martin、18版）」中に説明されている。製薬的担体の選択は、意図する投与経路と、標準製薬的プラクティスに従い、選択することができる。医薬組成物は、担体に加えて、適切な結合剤、滑沢剤、懸濁剤、コーティング剤および／または溶解補助剤を含んでもよい。

【0120】

本発明に従い用いられる医薬組成物は、経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、インフ゜ラント、鼻の形態、または経腸的投与(または、他の粘膜投与)懸濁液、カプセルもしくは錠剤の形態であってもよく、これらは、従来のやり方で、１以上の製薬的に許容される担体または賦形剤を用いて製剤化されてもよいと理解される。

【0121】

送達システムにより、組成物/製剤の要件が異なる。同様に、その組成物が２以上の活性成分を含む場合、これらの成分は、同じルートでも異なるルートでも、投与することができる。

【0122】

本発明の製薬的製剤は、経口、粘膜および／または非経口的投与に適した液体、例えば、使用できる状態であるか、または、凍結乾燥製品を希釈することにより調製されるが、好ましくは、固体または半固体（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、座剤、クリーム剤、軟膏剤（salve）、ゲル剤、軟膏剤（ointment））であるドロップ剤、シロップ剤、液剤、注射剤溶液;または液剤、懸濁剤、乳剤または、経皮ルートで、もしくは吸入により投与されるのに適する他の形態であってもよい。

【0123】

本発明の化合物は、即時-、遅延-、変形-,徐放性-、パルス性（pulsed）-、制御性-遊離適用に適している。

【0124】

一つの観点において、経口組成物は、遅く、遅延した位置にある遊離(例えば、腸の、特に結腸での遊離)錠剤またはカプセル剤である。この遊離プロファイルは、胃内での状況に抵抗性なコーティングを用いることにより、制限なく、達成することができるが、結腸または外傷または炎症の部位が識別される胃腸管の他の部分における内容物を放出する。または、遅延放出は、崩壊が単に遅いコーティングにより達成されるか、または２つ(遅延放出と局所放出（positioned release）)のプロファイルを、１またはそれ以上の適切なコーティングと他の賦形剤を選択することにより、単一製剤中で組み合わせることができる。そのような製剤は、本発明のさらなる特徴を構成する。

【0125】

医薬組成物は、治療的に有効量の活性物質を、投与の方法に応じた、異なる形態を有しうる、製薬的に許容される担体と混合することにより調製することができる。

【0126】

一般的には、組成物成分には、１以上の結合剤、増量剤、滑沢剤、臭気剤、染料、甘味料、界面活性剤、保存剤、安定剤および酸化防止剤を含む。

【0127】

本発明の医薬組成物は、体積あたり０．０１重量％から９９重量％の活性物質を含んでもよい。治療的用量は、一般的に、約１０ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日の間であり、好ましくは約３０ｍｇ／日から約１５００ｍｇ／日である。たとえば、５０〜５００ｍｇ／日、５０〜３００ｍｇ／日、１００〜２００ｍｇ／日を含む、他の範囲を用いてもよい。

【0128】

投与は、一日一回、二回またはそれ以上、行われてもよく、病気または疾患の維持相の間は減らしてもよい。たとえば、毎日一回または一日二回の代わりに、二日に一回または三日に一回でもよい。用量および投与頻度は、臨床的兆候に基づき、その臨床的兆候により、当業者に公知の急性期の臨床的兆候が少なくとも一つ、またはより好ましくは２以上が、低下しているか、または不在である、寛解期の維持を確認する。

【0129】

他の製薬、例えば、問題の病気に対して効果が知られている他の薬物と組み合わせて、投与される、この明細書中に説明された化合物について、本発明の範囲内である。従って、本発明の化合物は、組み合わせ療法においても用いられる。

【0130】

本発明は、ここに、以下の例を参照して、さらに説明するが、この例は限定的なものではない。

【0131】

以下のスキームにおいて説明する化学は、以下の表中に説明した化合物の製造に用いた。各スキームにおける出発原料は、容易に入手可能な化合物である。一般に、各反応剤はモル当量で用いた。

【0132】

以下のスキーム中に説明した化学は、以下の表中に説明した化合物の製造に用いた。各スキームにおける出発原料は、容易に入手可能な化合物である。一般に、各反応剤はモル当量で用いた。

【0133】

＜化合物の製造のための実験的方法＞
Ａ． 無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のチアゾール（１．１ｍｍｏｌ）溶液へ、アルゴン雰囲気下−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．１ｍｍｏｌ、ヘキサン類中２．５Ｍ）を５分間にわたって滴下して添加した。−７８℃で３０分間の間攪拌したのち、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の適切なアルデヒド（１ｍｍｏｌ）溶液を添加し、その混合物をさらに４時間−７８℃で攪拌した。その後、Ｈ₂Ｏを添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物でフラッシュ溶離して精製し、所望の生成物を得た。

【0134】

Ｂ． 無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の前記ヒドロキシ−ヘテロ環（１ｍｍｏｌ）の溶液へ、デス・マーチンペルヨージナンを添加し（１．５ｍｍｏｌ）、その混合物を１時間室温で攪拌した。その有機溶液を１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ： 石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。

【0135】

Ｃ． ＣＨ₂Ｃｌ₂（７ｍＬ）中の前記カルボン酸（１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、４−ジメチルマイノピリジン（ＤＭＡＰ）（１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ．ＨＣｌ）（１ｍｍｏｌ）を、連続的に室温で添加した。反応混合物を１８時間攪拌した。その後、１０％クエン酸水溶液（３ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（３ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に濃縮した。前記アミドを、ＥｔＯＡｃ： 石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するフラッシュクトマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。

【0136】

Ｄ． 無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（７ｍＬ）中の酸（１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＤＭＦ（０．５当量．）を添加し、次いで、室温で塩化オキサリル（３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間の間、攪拌した。溶媒を除去し、無水Ｅｔ₂Ｏ（７ｍＬ）を添加し、０℃で冷却した。ピリジン（５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、モルホリン（５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を１８時間室温で放置し、その後、Ｈ₂Ｏ（８ｍＬ）を添加し、３０分間の間、攪拌した。層を分離し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１ｘ１０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（３ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ： 石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得た。

【0137】

Ｅ． 無水Ｅｔ₂Ｏ（２０ｍＬ）中のチアゾールまたはベンゾチアゾール（３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、−７８℃で乾燥アルゴン雰囲気下、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン類中１．６Ｍ、３ｍｍｏｌ）を滴下して１０分間にわたって添加した。生じた橙色溶液を４５分間攪拌した。その後、無水Ｅｔ₂Ｏ（２ｍＬ）中の前記アミド（１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、その混合物を暗褐色に変化させた。３０分間の間−７８℃で攪拌したのち、その混合物を２時間にわたって室温まで温めた。その後、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、その混合物をエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を、ブラインで洗浄し、その後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得た。

【0138】

Ｆ． 無水Ｅｔ₂Ｏ（１０ｍＬ）中の前記エステル（１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＤＩＢＡＬＨ（１．１ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。その反応を１０分間攪拌し、その後、Ｈ₂Ｏで失活させた。その混合物を３０分間の間攪拌し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、セライトのパッドを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクトマトグラフィーにより精製した。

【0139】

Ｇ． トルエン−ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）の混合物中の前記アルコール（１ｍｍｏｌ）溶液へ、水（０．５ｍＬ）中のＮａＢｒ（１．０５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、次いで、ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ（０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。−５℃に冷却された生じた二相性系へ、−５℃で激しく攪拌しながら１時間にわたって、ＮａＨＣＯ₃（３ｍｍｏｌ）を含む０．３５ＭのＮａＯＣｌの水溶液（３．１４ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し滴下してた。その混合物を０℃でさらに１５分間攪拌したのち、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）とＨ₂Ｏ（２ｍＬ）を添加した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を５％ＫＩを含む５％クエン酸水溶液（６ｍＬ）、１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液（６ｍＬ）、ブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をさらなる精製を行わずにただちに次の工程で用いた。

【0140】

Ｈ． ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）中の前記アルデヒド（１ｍｍｏｌ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルシアニド（１ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（０．１７ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下に添加した。その混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。

【0141】

Ｉ． ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中の前記シアニド（１ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、３０％Ｈ₂Ｏ₂（０．５ｍＬ）、テトラブチル（ｂｕｔｙ）アンモニウム硫酸水素塩（０．２ｍｍｏｌ）および０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（１．２ｍｍｏｌ）をを添加した。反応混合物を密封したフラスコ中で１８時間攪拌し、その間、さらなるＨ₂Ｏ₂（０．５ｍＬ）を３回添加した。Ｈ₂ＯとＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。粗精製物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。

【0142】

Ｊ． ラヴェッソン試薬（０．６ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１０ｍＬ）中の前記アミド（１ｍｍｏｌ）溶液へ、アルゴン雰囲気下に添加した。反応混合物を１８時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。

【0143】

Ｋ． エタノール（３．２ｍＬ）中の前記チオアミド（１ｍｍｏｌ）溶液へ、アルゴン雰囲気下、ブロモピルビン酸エチルまたはエチル ４−クロロアセトアセテート（１ｍｍｏｌ）および、濃Ｈ₂ＳＯ₄（１０μＬ）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。

【0144】

Ｌ． ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の前記ヒドロキシルヘテロサイクリックエステル（１ｍｍｏｌ）溶液へ、１ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を添加した。１時間攪拌したのち、その溶液を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、生成物をＥｔ₂Ｏで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。生成物は更なる精製を行うことなく、次の工程で用いた。

【0145】

Ｍ． ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の前記オキソヘテロ環状エステル（１ｍｍｏｌ）の溶液へ、２０％Ｃｓ₂ＣＯ₃の水溶液（２０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を添加した。１８時間攪拌したのち、溶液を１Ｎ ＨＣｌの水溶液で酸性化し、生成物をＥｔ₂Ｏで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。生成物は再結晶により精製した。

【0146】

Ｎ． 無水Ｅｔ₂Ｏ（５．５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ₄（ＴＨＦ中１Ｍ、２．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下−２０℃で、無水Ｅｔ₂Ｏ（５．５ｍＬ）中の前記エステル（１ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を、−２０℃で室温で２０分間攪拌した。その後、０℃で冷却し、Ｈ₂Ｏで失活させた。その混合物を３０分間の間、室温で攪拌した。その後、さらなるＨ₂Ｏを添加し、その混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化させた。水層をＥｔ₂Ｏで２回洗浄し、その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。

【0147】

Ｏ． アセトン（４．２ｍＬ）中の前記アルコール（１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｋ₂ＣＯ₃（３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、触媒量のＫＩと適切な臭化物（１．１ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を１８時間還流し、溶媒を蒸発させ、Ｈ₂ＯとＥｔＯＡｃを添加した。水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。

【0148】

Ｐ． 無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中の前記ヒドロキシ化合物（１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下−７８℃で無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）中のＤＡＳＴ（３ｍｍｏｌ）溶液を滴下して処理した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、室温でさらに１６時間攪拌した。その後、ＣＯ₂の泡立ちが止まるまで、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液を添加した。その溶液を２０分間攪拌し、その後、Ｈ₂ＯとＣＨ₂Ｃｌ₂を添加した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃ−石油エーテル（沸点４０〜６０℃）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のフッ素誘導体を得た。

【0149】

Ｑ． 無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）中の塩化オキサリル（４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下−６０℃で、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（３．５ｍＬ）中の無水ＤＭＳＯ（８ｍｍｏｌ）の溶液で滴下して処理した。５分後、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中の前記フッ素アルコール（１ｍｍｏｌ）溶液を滴下して添加し、さらに１５分後、無水Ｅｔ₃Ｎ（１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌して室温に到達させた。その後、反応混合物を氷中に注ぎ、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。

【0150】

Ｒ． 無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）中の前記アルデヒド（１ｍｍｏｌ）とメチル（トリフェニルホスファニリデン）アセテート（１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、１時間還流し、その後、１６時間室温で攪拌した。ＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液を添加し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。

【0151】

Ｓ． 無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の前記不飽和エステル（１ｍｍｏｌ）と、触媒量の活性炭上の１０％パラジウムの混合物を、１８時間、水素添加した。セライトのパッドを通して濾過したのち、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。

【0152】

Ｔ． ＣＨ₂Ｃｌ₂（１．２ｍＬ）中の前記アルデヒド（１ｍｍｏｌ）とＮａＨＳＯ₃（１．５ｍｍｏｌ、１．３ｍＬのＨ₂Ｏ中）溶液を、３０分間の間、室温で攪拌した。白色塩が形成したのち、橙色溶媒を蒸発させ、水（１ｍＬ）を添加した。その混合物を０℃まで冷却し、ＫＣＮ（１．５ｍｍｏｌ、１．３ｍＬのＨ²Ｏ中）の水溶液を滴下して添加した。反応混合物をさらに１８時間室温で攪拌し、その後、ＣＨ₂Ｃｌ₂と水を添加した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留する油をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。

【0153】

Ｕ． 前記シアノヒドリン（cyanhydrine）（１ｍｍｏｌ）を６ＮのＭｅＯＨ中ＨＣｌ（１０ｍＬ）で室温で１８時間処理した。有機溶媒を蒸発させ、Ｋ₂ＣＯ₃の飽和水溶液をｐＨ中和まで添加した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１５ｍＬ）で抽出したのち、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留する油を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離するシリカゲルクロマトフラフィーで精製した。

【0154】

Ｖ． ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のＺ−保護されたアミノ化合物（１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃおよび無水ギ酸アンモニウム（５ｍｍｏｌ）を連続して添加した。室温で２時間攪拌したのち、反応混合物をセライトを通して濾過した。有機層をその後、減圧下に濃縮して、粗生成物を得、その生成物をさらなる精製を行わずに用いた。

【0155】

Ｗ． 無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中のフェニル酢酸（１．０ｍｍｏｌ）と前記アミノ成分（１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｅｔ₃Ｎ（１．１ｍｍｏｌ）および次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）（１．１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。有機層をブライン、１Ｎ ＨＣｌ、ブライン、５％ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物で溶離して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。

【0156】

Ｘ． ５０％ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の前記ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体（１ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間攪拌した。有機溶媒を減圧下に蒸発させ、所望の生成物を得た。

【0157】

＜化合物1〜3＞

【0158】

【化17】

【0159】

＜特徴的なデータ:＞
１−（チアゾール−２−イル）ヘキサデカン−１−オール（２ａ）
方法Ａ

【0160】

【化18】

【0161】

白色固体。収率５１％。

【0162】

【数1】

【0163】

５−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オール（２ｂ）
方法Ａ

【0164】

【化19】

【0165】

無色油。収率４２％。

【0166】

【数2】

【0167】

（Ｚ）−１−（チアゾール−２−イル）オクタデカ−９−エン−１−オール（２ｃ）
方法Ａ

【0168】

【化20】

【0169】

Ｃ₂₁Ｈ₃₇ＮＯＳ
白色油。

【0170】

【数3】

【0171】

（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−１−（チアゾール−２−イル）イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン−１−オール（２ｄ）
方法Ａ

【0172】

【化21】

【0173】

Ｃ₂₃Ｈ₃₅ＮＯＳ
ＭＷ：３７３．６０．
白色油。

【0174】

【数4】

【0175】

１−（チアゾール−２−イル）ヘキサデカン−１−オン（３ａ）
方法Ｂ

【0176】

【化22】

【0177】

Ｃ₁₉Ｈ₃₃ＮＯＳ
ＭＷ：３２３．５４
白色固体
ｍ．ｐ．：３９〜４１℃

【0178】

【数5】

【0179】

５−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（３ｂ）
方法Ｂ

【0180】

【化23】

【0181】

Ｃ₁₄Ｈ₁₅ＮＯＳ
ＭＷ：２４５．３４
黄色油。

【0182】

【数6】

【0183】

（Ｚ）−１−（チアゾール−２−イル）オクタデカ−９−エン−１−オン（３ｃ）
方法Ｂ

【0184】

【化24】

【0185】

Ｃ₂₁Ｈ₃₅ＮＯＳ
黄色がかった油

【0186】

【数7】

【0187】

（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−１−（チアゾール−２−イル）イコサ−５，８，１１，１４−テトラエン−１−オン（３ｄ）
方法Ｂ

【0188】

【化25】

【0189】

Ｃ₂₃Ｈ₃₃ＮＯＳ
黄色がかった油．

【0190】

【数8】

【0191】

化合物３〜５（代わりの方策）

【0192】

【化26】

【0193】

（ａ）チアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水Ｅｔ₂Ｏ、−７８℃

【0194】

Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−パルミトアミド（４ａ）
方法Ｃ

【0195】

【化27】

【0196】

Ｃ₁₈Ｈ₃₇ＮＯ₂
ＭＷ：２９９．４９
無色油。収率８１％

【0197】

【数9】

【0198】

Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニルペンタンアミド（４ｂ）（ワインレブ法による）
方法Ｃ

【0199】

【化28】

【0200】

Ｃ₁₃Ｈ₁₉ＮＯ₂
ＭＷ：２２１．３０
無色油。収率８１％

【0201】

【数10】

【0202】

モルホリンアミド合成のための一般的な方法
無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（７ｍＬ）中の酸（１当量）の攪拌溶液へ、室温で、ＤＭＦ（０．５当量）を加え、次いで、 塩化オキサリル（３当量）を加えた。反応混合物を３時間の間、攪拌した。溶媒を除去し、無水Ｅｔ₂Ｏ（７ｍＬ）を添加し、０℃で冷却した。ピリジン（５当量）を滴下して添加し、次いで、モルホリン（５当量）を滴下して添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。その後、Ｈ₂Ｏ（８ｍＬ）を添加し、３０分間の間攪拌した。層を分離し、有機層を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１ｘ１０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（３ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得た。

【0203】

１−モルホリノヘキサデカン−１−オン（５ａ）
方法Ｄ

【0204】

【化29】

【0205】

Ｃ₂₀Ｈ₃₉ＮＯ₂
ＭＷ：３２５．５３
白色固体。収率９９％
ｍ．ｐ．：４５〜４６℃

【0206】

【数11】

【0207】

１−モルホリノ−５−フェニルペンタン−１−オン（５ｂ）
方法Ｄ

【0208】

【化30】

【0209】

Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯ₂
ＭＷ：２４７．３３
無色油。収率７４％（１．０２５ｇ）

【0210】

【数12】

【0211】

ワインレブとモルホリノアミド法を用いる２−オキソ−チアゾールの合成
−７８℃で乾燥アルゴン雰囲気下、無水Ｅｔ₂Ｏ（２０ｍＬ）中のチアゾール（３当量）攪拌溶液へ、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン類中１．６Ｍ、３当量）を１０分にわたって滴下して添加した。生じたオレンジ色の溶液を４５分間攪拌した。その後、無水Ｅｔ₂Ｏ（２ｍＬ）中のアミド（１当量）溶液をゆっくり添加し、暗褐色の混合物を生じた。３０分間の間、−７８℃で攪拌した後、その混合物を２時間かかって室温まで温めた。その後、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、その混合物をエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、その後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ： 石油エーテル（４０〜６０℃）の適切な混合物を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製による精製により、所望の生成物を得た。

【0212】

１−（チアゾール−２−イル）ヘキサデカン−１−オン（３ａ）
方法Ｅ
ワインレブアミドを用いた場合の収率：７３％
モルホリンアミドを用いた場合の収率：９８％。

【0213】

５−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（３ｂ）
方法Ｅ
ワインレブアミドを用いた場合の収率：８５％
モルホリンアミドを用いた場合の収率：８６％。

【0214】

化合物６〜９

【0215】

【化31】

【0216】

（ａ） ｉ． ＤＩＢＡＬＨ、Ｅｔ₂Ｏ、０℃、ｉｉ．ＮａＯＣｌ、ＮａＨＣＯ₃、ＮａＢｒ、４−ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ、トルエン、ＡｃＯＥｔ、Ｈ₂Ｏ、−５℃；（ｂ）チアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水ＴＨＦ、−７８℃；（ｃ）デス・マーチンペルヨージナン、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂.

【0217】

３−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）プロパナール（７）
方法Ｆ次いで方法Ｇ

【0218】

【化32】

【0219】

Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｏ₂
ＭＷ：２３４．３３
橙黄色油。収率６４％

【0220】

【数13】

【0221】

３−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−１−（チアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（８）
方法Ａ

【0222】

【化33】

【0223】

Ｃ₁₈Ｈ₂₅ＮＯ₂Ｓ
ＭＷ：３１９．４６
無色油。収率６６％

【0224】

【数14】

【0225】

３−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−１−（チアゾール−２−イル）プロパン−１−オン（９）
方法Ｂ

【0226】

【化34】

【0227】

Ｃ₁₈Ｈ₂₃ＮＯ₂Ｓ
ＭＷ：３１７．４５
黄色がかった油。収率７８％．

【0228】

【数15】

【0229】

化合物１０〜１５

【0230】

【化35】

【0231】

（ａ）ＴＢＤＭＳＣＮ、ＫＣＮ、１８−クラウン−６、ＣＨ₂Ｃｌ₂；（ｂ）３０％Ｈ₂Ｏ₂、Ｂｕ₄ＮＨＳＯ₄、ＮａＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂；（ｃ）ラヴェッソン試薬、ＴＨＦ；（ｄ）ＢｒＣＨ₂ＣＯＣＯＯＥｔ、濃Ｈ₂ＳＯ₄、ＥｔＯＨ、４０℃；（ｅ）デス・マーチンペルヨージナン、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂

【0232】

２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプタデカンニトリル（１１ａ）
方法Ｈ

【0233】

【化36】

【0234】

Ｃ₂₃Ｈ₄₇ＮＯＳｉ
ＭＷ：３８１．７１
無色油。収率８５％

【0235】

【数16】

【0236】

２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニルヘキサンニトリル（１１ｂ）
方法Ｈ

【0237】

【化37】

【0238】

Ｃ₁₈Ｈ₂₉ＮＯＳｉ
ＭＷ：３０３．５１
無色油。収率８２％

【0239】

【数17】

【0240】

２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプタデカンアミド（１２ａ）
方法Ｉ

【0241】

【化38】

【0242】

Ｃ₂₃Ｈ₄₉ＮＯ₂Ｓｉ
ＭＷ：３９９．７３
黄色油。収率６３％

【0243】

【数18】

【0244】

２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニルヘキサンアミド（１２ｂ）
方法Ｉ

【0245】

【化39】

【0246】

Ｃ₁₈Ｈ₃₁ＮＯ₂Ｓｉ
ＭＷ：３２１．５３
無色油。収率１００％

【0247】

【数19】

【0248】

２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘプタデカンチオアミド（１３ａ）
方法Ｊ

【0249】

【化40】

【0250】

Ｃ₂₃Ｈ₄₉ＮＯＳＳｉ
ＭＷ：４１５．７９
黄色がかった油。収率８４％

【0251】

【数20】

【0252】

２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニルヘキサンチオアミド（１３ｂ）
方法Ｊ

【0253】

【化41】

【0254】

Ｃ₁₈Ｈ₃₁ＮＯＳＳｉ
ＭＷ：３３７．６０
黄色がかった油。収率６４％

【0255】

【数21】

【0256】

エチル ２−（１−ヒドロキシヘキサデシル）チアゾール−４−カルボキシレート（１４ａ）
方法Ｋ

【0257】

【化42】

【0258】

Ｃ₂₂Ｈ₃₉ＮＯ₃Ｓ
ＭＷ：３９７．６１
黄色がかった固体。収率７４％

【0259】

【数22】

【0260】

エチル ２−（１−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）チアゾール−４−カルボキシレート（１４ｂ）
方法Ｋ

【0261】

【化43】

【0262】

Ｃ₁₇Ｈ₂₁ＮＯ₃Ｓ
ＭＷ：３１９．４２
黄色がかった油。収率４５％

【0263】

【数23】

【0264】

エチル ２−パルミトイルチアゾール−４−カルボキシレート（１５ａ）
方法Ｂ

【0265】

【化44】

【0266】

Ｃ₂₂Ｈ₃₇ＮＯ₃Ｓ
ＭＷ：３９５．６０
白色固体。収率８２％．

【0267】

【数24】

【0268】

エチル ２−（５−フェニルペンタノイル）チアゾール−４−カルボキシレート（１５ｂ）
方法Ｂ

【0269】

【化45】

【0270】

Ｃ₁₇Ｈ₁₉ＮＯ₃Ｓ
ＭＷ：３１７．４０
黄色がかった油。収率８１％

【0271】

【数25】

【0272】

化合物１６〜１９

【0273】

【化46】

【0274】

（ａ）ｉ．ＬｉＡｌＨ₄、無水Ｅｔ₂Ｏ、−２０℃、ｉｉ．ＮａＯＣｌ、ＮａＨＣＯ₃、ＮａＢｒ、４−ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ、トルエン、ＡｃＯＥｔ、Ｈ₂Ｏ、−５℃；（ｂ）チアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水ＴＨＦ、−７８℃；（ｃ）ＮａＯＣｌ、ＮａＨＣＯ₃、ＮａＢｒ、４−ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ、トルエン、ＡｃＯＥｔ、Ｈ₂Ｏ、−５℃

【0275】

５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）ペンタナール（１７）
方法Ｎ次いで方法Ｇ

【0276】

【化47】

【0277】

Ｃ₁₇Ｈ₂₆Ｏ₂
ＭＷ：２６２．３９
黄色がかった（Yelloish）油。収率９７％

【0278】

【数26】

【0279】

５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オール（１８）
方法Ａ

【0280】

【化48】

【0281】

Ｃ₂₀Ｈ₂₉ＮＯ₂Ｓ
ＭＷ：３４７．５１．
橙黄色油。収率７４％

【0282】

【数27】

【0283】

５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（１９）
方法Ｇ

【0284】

【化49】

【0285】

Ｃ₂₀Ｈ₂₇ＮＯ₂Ｓ
ＭＷ：３４５．５０
黄色がかった油。収率８９％

【0286】

【数28】

【0287】

化合物２０〜２４

【0288】

【化50】

【0289】

（ａ）Ｂｒ（ＣＨ₂）₃ＣＯＯＣ₂Ｈ₅、Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＩ、アセトン、還流；（ｂ）ｉ．ＬｉＡｌＨ₄、無水Ｅｔ₂Ｏ、−２０℃、ｉｉ．ＮａＯＣｌ、ＮａＨＣＯ₃、ＮａＢｒ、４−ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ、トルエン、ＡｃＯＥｔ、Ｈ₂Ｏ、−５℃；（ｃ）チアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水Ｅｔ₂Ｏ、−７８℃；（ｄ）ＮａＯＣｌ、ＮａＨＣＯ₃、ＮａＢｒ、４−ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ、トルエン、ＡｃＯＥｔ、Ｈ₂Ｏ、−５℃

【0290】

エチル ４−（４−オクチルフェノキシ）ブタノエート（２１）
方法Ｏ

【0291】

【化51】

【0292】

Ｃ₂₀Ｈ₃₂Ｏ₃
ＭＷ：３２０．４７．
無色油。収率１００％

【0293】

【数29】

【0294】

４−（４−オクチルフェノキシ）ブタナール（２２）
方法Ｎ次いで方法Ｇ

【0295】

【化52】

【0296】

Ｃ₁₈Ｈ₂₈Ｏ₂
ＭＷ：２７６．４１
無色油。収率９７％

【0297】

【数30】

【0298】

４−（４−オクチルフェノキシ）−１−（チアゾール−２−イル）ブタン−１−オール（２３）
方法Ａ

【0299】

【化53】

【0300】

Ｃ₂₁Ｈ₃₁ＮＯ₂Ｓ
ＭＷ：３６１．５４
橙黄色油。収率７３％

【0301】

【数31】

【0302】

４−（４−オクチルフェノキシ）−１−（チアゾール−２−イル）ブタン−１−オン（２４）
方法Ｇ

【0303】

【化54】

【0304】

Ｃ₂₁Ｈ₂₉ＮＯ₂Ｓ
ＭＷ：３５９．５３
黄色がかった油。収率８５％

【0305】

【数32】

【0306】

化合物２５〜２９

【0307】

【化55】

【0308】

（ａ）ＤＡＳＴ、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂、−７８℃；（ｂ）ｉ．ＬｉＡｌＨ₄、無水Ｅｔ₂Ｏ、−２０℃、ｉｉ．（ＣＯＣｌ）₂、無水Ｅｔ₃Ｎ、無水ＤＭＳＯ、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂、−６０℃；（ｃ）チアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水ＴＨＦ、−７８℃；（ｄ）デス・マーチンペルヨージナン、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂

【0309】

メチル ２−フルオロヘキサデカノエート（２６）
方法Ｐ

【0310】

【化56】

【0311】

Ｃ₁₇Ｈ₃₃ＦＯ₂
ＭＷ：２８８．４４
白色固体。収率７８％
ｍ．ｐ．：３６〜３８℃

【0312】

【数33】

【0313】

２−フルオロヘキサデカナール（２７）
方法Ｎ次いで方法Ｑ

【0314】

【化57】

【0315】

Ｃ₁₆Ｈ₃₁ＦＯ
ＭＷ：２５８．４２
白色固体。収率８６％
ｍ．ｐ．：６８〜７１℃

【0316】

【数34】

【0317】

２−フルオロ−１−（チアゾール−２−イル）ヘキサデカ−１−オール（２８）
方法Ａ

【0318】

【化58】

【0319】

Ｃ₁₉Ｈ₃₄ＦＮＯＳ
ＭＷ：３４３．５４
黄色がかった固体。収率４０％
ｍ．ｐ．：４６〜４９℃

【0320】

【数35】

【0321】

２−フルオロ−１−（チアゾール−２−イル）ヘキサデカ−１−オン（２９）
方法Ｂ

【0322】

【化59】

【0323】

Ｃ₁₉Ｈ₃₂ＦＮＯＳ
ＭＷ：３４１．５３
白色固体。収率６０％
ｍ．ｐ．：５５〜５６℃

【0324】

【数36】

【0325】

化合物３０〜４１

【0326】

【化60】

【0327】

（ａ）ＣＨ₃（ＣＨ₂）₅Ｂｒ、Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＩ、アセトン、還流；（ｂ）ＮａＯＣｌ、ＮａＨＣＯ₃、ＮａＢｒ、４−ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ、トルエン、ＡｃＯＥｔ、Ｈ₂Ｏ、−５℃；（ｃ）Ｐｈ₃Ｐ＝ＣＨＣＯＯＣＨ₃、無水ＴＨＦ、還流；（ｄ）Ｈ₂、１０％Ｐｄ／Ｃ、１，４−ジオキサン；（ｅ）ｉ．ＬｉＡｌＨ₄、無水Ｅｔ₂Ｏ、−２０℃、ｉｉ．ＮａＯＣｌ、ＮａＨＣＯ₃、ＮａＢｒ、４−ＡｃＮＨ−ＴＥＭＰＯ、トルエン、ＡｃＯＥｔ、Ｈ₂Ｏ、−５℃；（ｆ）ＮａＨＳＯ₃、ＫＣＮ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、Ｈ₂Ｏ；（ｇ）６Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ；（ｈ）ＤＡＳＴ、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂、−３０℃；（ｉ）ｉ．ＬｉＡｌＨ₄、無水Ｅｔ₂Ｏ、−２０℃、ｉｉ．（ＣＯＣｌ）₂、無水Ｅｔ₃Ｎ、無水ＤＭＳＯ、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂、−６５℃；（ｊ）チアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水Ｅｔ₂Ｏ、−７８℃；（ｋ）デス・マーチンペルヨージナン、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂

【0328】

本発明の以下の標的化合物は、上記プロトコールに従い合成する。

【0329】

２−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）エタノール（３１）
方法Ｏ

【0330】

【化61】

【0331】

Ｃ₁₄Ｈ₂₂Ｏ₂
ＭＷ：２２２．３２
無色油。収率９７％

【0332】

【数37】

【0333】

２−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）アセトアルデヒド（３２）
方法Ｇ

【0334】

【化62】

【0335】

Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｏ₂
ＭＷ：２２０．３１
黄色油。収率９７％

【0336】

【数38】

【0337】

（Ｅ）−メチル ４−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）ブタ−２−エノアート（３３）
方法Ｒ

【0338】

【化63】

【0339】

Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｏ₃
ＭＷ：２７６．３７
黄色がかった油。収率８６％

【0340】

【数39】

【0341】

メチル ４−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）ブタノエート（３４）
方法Ｓ

【0342】

【化64】

【0343】

Ｃ₁₇Ｈ₂₆Ｏ₃
ＭＷ：２７８．３９
無色油。収率９１％

【0344】

【数40】

【0345】

４−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）ブタナール（３５）
方法Ｎ次いで方法Ｇ

【0346】

【化65】

【0347】

Ｃ₁₆Ｈ₂₄Ｏ₂
ＭＷ：２４８．３６
黄色油。収率９９％

【0348】

【数41】

【0349】

５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシペンタンニトリル（３６）
方法Ｔ

【0350】

【化66】

【0351】

Ｃ₁₇Ｈ₂₅ＮＯ₂
ＭＷ：２７５．３９
無色油。収率７４％

【0352】

【数42】

【0353】

メチル ５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシペンタノアート（３７）
方法Ｕ

【0354】

【化67】

【0355】

Ｃ₁₈Ｈ₂₈Ｏ₄
ＭＷ：３０８．４１
無色油。収率８６％

【0356】

【数43】

【0357】

メチル ２−フルオロ−５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）ペンタノアート（３８）
方法Ｐ

【0358】

【化68】

【0359】

Ｃ₁₈Ｈ₂₇ＦＯ₃
ＭＷ：３１０．４０
無色油。収率３７％（１８２ｍｇ）

【0360】

【数44】

【0361】

２−フルオロ−５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）ペンタナール（３９）
方法Ｎ次いで方法Ｑ

【0362】

【化69】

【0363】

Ｃ₁₇Ｈ₂₅ＦＯ₂
ＭＷ：２８０．３８
黄色油。収率５０％

【0364】

【数45】

【0365】

２−フルオロ−５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オール（４０）
方法Ａ

【0366】

【化70】

【0367】

Ｃ₂₀Ｈ₂₈ＦＮＯ₂Ｓ
ＭＷ：３６５．５１
黄色油。収率３８％

【0368】

【数46】

【0369】

２−フルオロ−５−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（４１）
方法Ｂ

【0370】

【化71】

【0371】

Ｃ₂₀Ｈ₂₆ＦＮＯ₂Ｓ
ＭＷ：３６３．４９
無色油。収率６０％

【0372】

【数47】

【0373】

従って、以下の新規な標的化合物を合成する。

【0374】

【表1】

【0375】

一連のさらなる化合物を上記に示す原理に基づき合成した。これらは表２に列挙した。

【0376】

【表2】

【0377】

【0378】

合成スキーム

【0379】

【化72】

【0380】

（ａ）チアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水Ｅｔ₂Ｏ、−７８℃；（ｂ）ベンゾチアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水Ｅｔ₂Ｏ、−７８℃

【0381】

【化73】

【0382】

（ａ） ＴＢＤＭＳＣＮ、ＫＣＮ、１８−クラウン−６、ＣＨ₂Ｃｌ₂；（ｂ）３０％Ｈ₂Ｏ₂、Ｂｕ₄ＮＨＳＯ₄、ＮａＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂；（ｃ）ラヴェッソン試薬、ＴＨＦ；（ｄ）Ｂｒ（ＣＨ₂）_nＣＯＣＯＯＥｔ、濃Ｈ₂ＳＯ₄、ＥｔＯＨ、４０℃；（ｅ）デス・マーチンペルヨージナン、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂；（ｆ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ；（ｇ）Ｃｓ₂ＣＯ₃、ＥｔＯＨ

【0383】

【化74】

【0384】

（ａ）Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、ＤＭＡＰ、Ｎ−メチルモルホリン、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ、ＣＨ₂Ｃｌ₂；（ｂ）ギ酸アンモニウム；１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｃ）ＰｈＣＨ₂ＣＯＯＨ、Ｅｔ₃Ｎ、ＷＳＣＩ、ＨＯＢｔ、ＣＨ₂Ｃｌ₂；（ｄ）ベンゾチアゾール、ｎ−ＢｕＬｉ、無水Ｅｔ₂Ｏ、−７８℃；（ｅ）５０％ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂

【0385】

特徴的なデータ
本発明の以下の標的化合物を、上記プロトコールに従い、合成する。

【0386】

Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルオレアミド（４ｃ）
方法Ｃにより製造

【0387】

【化75】

【0388】

Ｃ₂₀Ｈ₃₉ＮＯ₂
ＭＷ：３２５．５３
無色油。収率８６％（９８５ｍｇ）

【0389】

【数48】

【0390】

Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（ナフタレン−２−イル）ペンタンアミド（４ｅ）
方法Ｃにより製造

【0391】

【化76】

【0392】

Ｃ₁₇Ｈ₂₁ＮＯ₂
ＭＷ：２７１．３５
無色油。収率７５％（３１０ｍｇ）

【0393】

【数49】

【0394】

（Ｚ）−１−モルホリノオクタデカ−９−エン−１−オン（５ｃ）
方法Ｄにより製造

【0395】

【化77】

【0396】

Ｃ₂₂Ｈ₄₁ＮＯ₂
ＭＷ：３５１．５７
無色油。収率９８％（１．５９ｇ）

【0397】

【数50】

【0398】

（Ｚ）−１−（チアゾール−２−イル）オクタデカ−９−エン−１−オン（３ｃ）
方法Ｅにより製造
ワインレブアミドを用いた場合の収率：７０％
モルホリンアミドを用いた場合の収率：７０％
５−（ナフタレン−２−イル）−１−（チアゾール−２−イル）ペンタン−１−オン（３ｅ）
方法Ｅにより製造

【0399】

【化78】

【0400】

Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＮＯＳ
ＭＷ：２９５．４０
黄色固体。収率７０％

【0401】

【数51】

【0402】

１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ヘキサデカン−１−オン（６ａ）
方法Ｅにより製造

【0403】

【化79】

【0404】

Ｃ₂₃Ｈ₃₅ＮＯＳ
ＭＷ：３７３．６０
黄色がかった固体
ワインレブアミド経由の収率：６０％（１４０ｍｇ）
モルホリンアミド経由の収率：８５％（１８０ｍｇ）
ｍ．ｐ．：７４〜７６℃

【0405】

【数52】

【0406】

１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−フェニルペンタン−１−オン（６ｂ）
方法Ｅにより製造

【0407】

【化80】

【0408】

Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＮＯＳ
ＭＷ：２９５．４０
黄色固体
ワインレブアミド経由の収率：７７％（２０４ｍｇ）
モルホリンアミド経由の収率：７２％（１２６ｍｇ）
ｍ．ｐ．：６６〜６８℃

【0409】

【数53】

【0410】

（Ｚ）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）オクタデカ−９−エン−１−オン（６ｃ）
方法Ｅにより製造

【0411】

【化81】

【0412】

Ｃ₂₅Ｈ₃₇ＮＯＳ
ＭＷ：３９９．６３
黄色油
ワインレブアミド経由の収率：７０％（１７０ｍｇ）

【0413】

【数54】

【0414】

１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（ナフタレン−２−イル）ペンタン−１−オン（６ｅ）
方法Ｅにより製造

【0415】

【化82】

【0416】

Ｃ₂₂Ｈ₁₉ＮＯＳ
ＭＷ：３４５．４６
黄色固体。収率７２％

【0417】

【数55】

【0418】

エチル ２−（２−（１−ヒドロキシヘキサデシル）チアゾール−４−イル）アセテート（１４ｃ）
方法Ｋにより製造

【0419】

【化83】

【0420】

Ｃ₂₃Ｈ₄₁ＮＯ₃Ｓ
ＭＷ：４１１．６４
白色固体

【0421】

【数56】

【0422】

エチル ２−（２−（１−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）チアゾール−４−イル）アセテート（１４ｄ）
方法Ｋにより製造

【0423】

【化84】

【0424】

Ｃ₁₈Ｈ₂₃ＮＯ₃Ｓ
ＭＷ：３３３．４５
淡黄色固体；収率４４％
ｍ．ｐ．５３〜５５℃

【0425】

【数57】

【0426】

エチル ２−（２−パルミトイルチアゾール−４−イル）アセテート（１５ｃ）
方法Ｂにより製造

【0427】

【化85】

【0428】

Ｃ₂₃Ｈ₃₉ＮＯ₃Ｓ
ＭＷ：４０９．６３
白色固体、収率９０％
ｍ．ｐ．４６〜４８℃

【0429】

【数58】

【0430】

エチル ２−（２−（５−フェニルペンタノイル）チアゾール−４−イル）アセテート（１５ｄ）
方法Ｂにより製造

【0431】

【化86】

【0432】

Ｃ₁₈Ｈ₂₁ＮＯ₃Ｓ
ＭＷ：３３１．４３
白色油。収率８１％

【0433】

【数59】

【0434】

エチル ２−（２−（５−（ビフェニル−４−イル）ペンタノイル）チアゾール−４−イル）アセテート（１５ｅ）
方法Ｂにより製造

【0435】

【化87】

【0436】

Ｃ₂₄Ｈ₂₅ＮＯ₃Ｓ
ＭＷ：４０７．５３
白色固体

【0437】

【数60】

【0438】

２−パルミトイルチアゾール−４−カルボン酸（１５’ａ）
方法Ｌ、次いで方法Ｂにより製造

【0439】

【化88】

【0440】

Ｃ₂₀Ｈ₃₃ＮＯ₃Ｓ
ＭＷ：３６７．５５
白色固体。収率５０％
ｍ．ｐ．９８〜１００℃

【0441】

【数61】

【0442】

２−（５−フェニルペンタノイル）チアゾール−４−カルボン酸（１５’ｂ）
方法Ｍにより製造

【0443】

【化89】

【0444】

Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＮＯ₃Ｓ
ＭＷ：２８９．３５
白色固体。収率８６％（２５ｍｇ）

【0445】

【数62】

【0446】

２−（２−パルミトイルチアゾール−４−イル）酢酸（１５’ｃ）
方法Ｌ、次いで方法Ｂにより製造

【0447】

【化90】

【0448】

Ｃ₂₁Ｈ₃₅ＮＯ₃Ｓ
ＭＷ：３８１．５７
白色固体

【0449】

【数63】

【0450】

２−（２−（５−フェニルペンタノイル）チアゾール−４−イル）酢酸（１５’ｄ）
方法Ｍにより製造

【0451】

【化91】

【0452】

Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＮＯ₃Ｓ
ＭＷ：３０３．３８
白色油。収率８９％

【0453】

【数64】

【0454】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（メトキシ（メチル）アミノ）−５−オキソペンタノアート（４３ｂ）
方法Ｃにより製造

【0455】

【化92】

【0456】

Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₆
ＭＷ：３８０．４４
無色油。収率１００％

【0457】

【数65】

【0458】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−（メトキシ（メチル）アミノ）−５−オキソ−４−（２−フェニルアセトアミド）ペンタノアート（４５ｂ）
方法Ｖ、次いで方法Ｗにより製造

【0459】

【化93】

【0460】

Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₅
ＭＷ：３６４．４４
無色油

【0461】

【数66】

【0462】

Ｎ−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−オキソエチル）−２−フェニルアセトアミド（４６ａ）
方法Ｅにより製造

【0463】

【化94】

【0464】

Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂Ｓ
ＭＷ：３１０．３７
橙色固体

【0465】

【数67】

【0466】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−オキソ−４−（２−フェニルアセトアミド）ペンタノアート（４６ｂ）
方法Ｅにより製造

【0467】

【化95】

【0468】

Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓ
ＭＷ：４３８．５４
無色油。収率５０％

【0469】

【数68】

【0470】

（Ｓ）−５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−オキソ−４−（２−フェニルアセトアミド）ペンタン酸（４７）
方法Ｘにより製造

【0471】

【化96】

【0472】

Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓ
ＭＷ：３８２．４３
黄色固体。収率５０％

【0473】

【数69】

【0474】

上記化合物の幾つかを、試験管内ｃＰＬＡ₂酵素活性アッセイを用いて試験した。

【0475】

＜試験管内ｃＰＬＡ₂アッセイ＞
ｃＰＬＡ₂活性に関するアッセイを、前記のような、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５中１００，０００ｃｐｍの１−パルミトイル−２−［１ １４Ｃ］アラキドノイルｓｎ−グリセロール−３−ホスホリルコリン、８０μＭのＣａ２、２ｍＭのジチオスレイトールおよび０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有する１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロール−３−ホスホリルコリン（１００μＭ）の超音波処理した液胞を用いることにより、行った。３５分間３７℃でインキュベーションした後、反応を終了させた（Ｗｉｊｋａｎｄｅｒらから由来）。下の層を薄層クロマトグラフィーにより分離し、遊離の［１−１４Ｃ］アラキドン酸に対応するスポットをデジタル画像により可視化し、ホスファーイメージャー（ＰｈｏｓｐｈｏｒＩｍａｇｅｒ、Ｆｕｊｉ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）により定量化した。ｃＰＬＡ₂酵素の源は、Ａｂｄｕｌｌａｈらにおいて説明されたように、バキュロウイルス昆虫細胞発現システムにおけるＩＶａ ＰＬＡ₂グループについての、ヒト遺伝子の組換え過剰発現であった。

【0476】

Wijkander, J., and Sundler, R. (1991) Eur. J. Biochem. 202, 873-880
Abdullah, K., et al. (1995) Human cytosolic phospholipase A2 expressed in insect cells is extensively phosphorylated on Ser-505. Biochim Biophys Acta. 1995 May 11;1244(1):157-64。

【0477】

その結果を以下に示す。

【0478】

【表3】

【0479】

更なる試験を以下のようにして行った。
＜試薬＞
密集または球状の状態の細胞培養ＳＷ９８２モデル細胞ライン（Ｗａｄａ Ｙ， ２００５）を用いた、というのも、炎症誘発性サイトカインの遺伝子発現と発生が、ＲＡ−由来 滑液 線維芽細胞様細胞と類似しているためである。

【0480】

ＡＡ遊離アッセイ：５０μＭおよび２５μＭで１時間予備インキュベーション−ＩＬ−１Ｂ刺激を４時間、２〜３回繰り返した。最初の２つの濃度のいずれかにおいて、〜５０％阻害を示した阻害剤のみを、用量作用においてさらに試験した。ＩＣ５０を、用量作用阻害剤曲線から評価した。

【0481】

＜ＰＧＥ２分析＞
ＰＧＥ２検出
サンプルとコントロールを、ゆっくり解凍し、標準希釈液中に希釈した（１：１〜１：２５００）。最大希釈は、１工程につき、１：１０であった。これが、幾つかの中間の希釈液を調製した理由である。最初、全ての値を複数の同一物から決定した。技術的な誤差を最小にしたのち、サンプルを個々にのみ分析した。幾つかの僅かな修正を除く、全てのさらなる工程は、ＥＩＡキットの指示書に記載されている、製造者の推奨に従って行った。結果を最適化するため、アルカリホスファターゼ基質のインキュベーション時間を、１５分間まで延長した。インキュベーションの間、プレートを暗所に保持した。サンプルとコントロールの配置例は、添付書類に示す。読み取りは、１２０ｒｐｍで１０秒間振動させたのち、マルチスキャンプレートリーダー（Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ、Ａｓｃｅｎｔ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、４１４ｎｍと５９５ｎｍで行った。データを取るための対応するソフトウェアは、Ａｓｃｅｎｔ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ， Ｖｅｒｓｉｏｎ ２．４．１． である。データは、マイクロソフトオフィスアクセルとＳｉｇｍａＰｌｏｔ １０．０を用いて処理した。

【0482】

【表4】