特許 6012605 置換されたヌクレオチドアナログ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6012605

(24)【登録日】2016年9月30日

(45)【発行日】2016年10月25日

(54)【発明の名称】置換されたヌクレオチドアナログ

(51)【国際特許分類】

   C07H 19/10 20060101AFI20161011BHJP

   A61K 31/7072 20060101ALI20161011BHJP

   C07H 19/20 20060101ALI20161011BHJP

   C07H 19/207 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/708 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/7076 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 31/16 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 31/22 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 38/21 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/7056 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 38/00 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/549 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/343 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20161011BHJP

【ＦＩ】

   C07H19/10CSP

   A61K31/7072

   C07H19/20

   C07H19/207

   A61K31/7068

   A61K31/708

   A61K31/7076

   A61P31/12

   A61P31/14

   A61P31/16

   A61P31/20

   A61P31/22

   A61K45/00

   A61K37/66 G

   A61K31/7056

   A61P43/00 111

   A61K37/02

   A61K31/4709

   A61K31/549

   A61K31/501

   A61K31/381

   A61K31/519

   A61K31/343

   A61K31/422

   A61K31/4178

   A61P43/00 121

【請求項の数】68

【全頁数】214

(21)【出願番号】特願2013-530217(P2013-530217)

(86)(22)【出願日】2011年9月19日

(65)【公表番号】特表2013-537907(P2013-537907A)

(43)【公表日】2013年10月7日

(86)【国際出願番号】US2011052220

(87)【国際公開番号】WO2012040127

(87)【国際公開日】20120329

【審査請求日】2014年9月10日

(31)【優先権主張番号】61/385,363

(32)【優先日】2010年9月22日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/426,461

(32)【優先日】2010年12月22日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】507042604

【氏名又は名称】アリオス バイオファーマ インク．

(74)【代理人】

【識別番号】110000729

【氏名又は名称】特許業務法人 ユニアス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】スミス、デイビッド、バーナード

(72)【発明者】

【氏名】デュバル、ジェローム

(72)【発明者】

【氏名】ディアトキナ、ナタリア

(72)【発明者】

【氏名】ベイゲルマン、レオニード

(72)【発明者】

【氏名】ワン、グァンイー

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 中国特許出願公開第１３４３６７３（ＣＮ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００６／００７４０３５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５２６８５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５０４７０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５０４２６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０９９３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 欧州特許出願公開第０２１６６０１６（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／１２１８２０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／１１６５５７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５１０３０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０８１０８２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１２１６３４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Synthesis，２００３年，Vol.13，p.1989-1994

【文献】 Antimicrobial Agents and Chemotherapy，２００３年，Vol.47(8)，p.2674-2681

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｈ １９／１０

Ｃ０７Ｈ １９／２０

Ｃ０７Ｈ １９／２０７

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｂ^１が、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

、および、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^Ａ２は、水素、ハロゲンおよびＮＨＲ^Ｊ２からなる群から選択され、ただし、Ｒ^Ｊ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｋ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｌ２からなる群から選択される；
Ｒ^Ｂ２はハロゲンまたはＮＨＲ^Ｗ２であり、ただし、Ｒ^Ｗ２は、水素、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ_３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｍ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｎ２からなる群から選択される；
Ｒ^Ｃ２は水素またはＮＨＲ^Ｏ２であり、ただし、Ｒ^Ｏ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｐ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｑ２からなる群から選択される；
Ｒ^Ｄ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、および、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニルからなる群から選択される；
Ｒ^Ｅ２は、水素、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｒ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｓ２からなる群から選択される；
Ｒ^Ｆ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、および、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニルからなる群から選択される；
Ｙ^２はＮまたはＣＲ^Ｉ２であり、ただし、Ｒ^Ｉ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、および、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニルからなる群から選択される；
Ｒ^Ｇ２は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルである；
Ｒ^Ｈ２は水素またはＮＨＲ^Ｔ２であり、ただし、Ｒ^Ｔ２は独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｕ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｖ２からなる群から選択される；かつ
Ｒ^Ｋ２、Ｒ^Ｌ２、Ｒ^Ｍ２、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｐ２、Ｒ^Ｑ２、Ｒ^Ｒ２、Ｒ^Ｓ２、Ｒ^Ｕ２およびＲ^Ｖ２は独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキニル、Ｃ_６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アリール（Ｃ_１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６アルキル）およびヘテロアリシクリル（Ｃ_１〜６アルキル）からなる群から選択される）
からなる群から選択され；
Ｒ^１が、下記の構造：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^２２は、水素、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ_１〜６アルキル）、および、置換されていてもよいハロアルキルからなる群から選択される；Ｒ^２３は、水素、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_１〜６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_６アリール、置換されていてもよいＣ_１０アリール、および、置換されていてもよいアリール（Ｃ_１〜６アルキル）からなる群から選択される；かつ、Ｒ^２４は水素または置換されていてもよいＣ_１〜４アルキルである；あるいは、Ｒ^２３およびＲ^２４は一緒になって、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルを形成する）を有し；
Ｒ^２は、置換されていてもよいアリール、または、置換されていてもよいヘテロアリールである；
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは独立して、水素、重水素、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニル、置換されていてもよいＣ_１〜６ハロアルキル、および、アリール（Ｃ_１〜６アルキル）からなる群から選択されるか、または、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは一緒になって、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルを形成する；
Ｒ^４は、水素、アジド、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、および、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニルからなる群から選択される；
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、−ＯＲ^１０および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択される；
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、−ＯＲ^１２および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１３からなる群から選択される；
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、−ＯＲ^１４および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１５からなる群から選択される；
または、Ｒ^６およびＲ^７はともに酸素原子であり、かつ、カルボニル基によって一緒に連結される；
Ｒ^８は、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１７からなる群から選択される；
Ｒ^９は、水素、アジド、シアノ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、および、−ＯＲ^１８からなる群から選択される；
Ｒ^１０、Ｒ^１２、Ｒ^１４、およびＲ^１８は独立して、水素および置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルからなる群から選択される；かつ、
Ｒ^１１、Ｒ^１３、Ｒ^１５およびＲ^１７は独立して、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、または、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルである。）

【請求項2】

Ｒ^８がシアノである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^２が、置換されていてもよいアリールである、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

前記置換されていてもよいアリールが、置換されていてもよいフェニルである、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

前記置換されていてもよいアリールが、置換されていてもよいナフチルである、請求項３に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^２が、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^２２が、水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^２２が、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ_１〜６アルキル）、および、置換されていてもよいハロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^１が、下記の構造：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^１が、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステルおよびロイシンイソプロピルエステルからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^１がアラニンイソプロピルエステルである、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^１が、下記の構造：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^２２は、水素、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ_１〜６アルキル）、および、置換されていてもよいハロアルキルからなる群から選択される；Ｒ^２３は、水素、および、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルからなる群から選択される；かつ、Ｒ^２４は水素または置換されていてもよいＣ_１〜４アルキルである；あるいは、Ｒ^２３およびＲ^２４は一緒になって、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルを形成する）を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^２３が、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルである、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

前記置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルがメチルである、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

前記置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルが、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｃ−カルボキシおよびアミノからなる群から選択される置換された１つまたは複数の置換基である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^２４が水素である、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ^２２が、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルである、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ^２２が、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルである、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

が、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１２に記載の化合物。

【請求項20】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

が

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１９に記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ^８が、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルである、請求項１または３〜２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ^８が、置換されていないＣ_１〜６アルキルである、請求項１または３〜２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項23】

Ｒ^８がメチルである、請求項２２に記載の化合物。

【請求項24】

Ｒ^８がハロゲンである、請求項１または３〜２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項25】

Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの少なくとも一方が、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであり、かつ、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの他方が水素である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項26】

Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂがともに水素である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項27】

Ｒ^４が水素である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項28】

Ｒ^５が水素である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項29】

Ｒ^６が−ＯＲ^１２である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項30】

Ｒ^１２が水素である、請求項２９に記載の化合物。

【請求項31】

Ｒ^１２が、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルである、請求項２９に記載の化合物。

【請求項32】

Ｒ^６が−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１３である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項33】

Ｒ^７が−ＯＲ^１４である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項34】

Ｒ^１４が水素である、請求項３３に記載の化合物。

【請求項35】

Ｒ^１４が、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルである、請求項３４に記載の化合物。

【請求項36】

Ｒ^７が−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１５である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項37】

Ｒ^７がハロゲンである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項38】

Ｒ^６およびＲ^７がともに酸素原子であり、かつ、カルボニル基によって一緒に連結される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項39】

Ｒ^９が水素である、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項40】

Ｂ^１が、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

および

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｒ^Ｄ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、および、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニルからなる群から選択される；
Ｒ^Ｅ２は、水素、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｒ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｓ２からなる群から選択される；
Ｒ^Ｆ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、および、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニルからなる群から選択される；かつ
Ｒ^Ｒ２、およびＲ^Ｓ２は独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキニル、Ｃ_６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アリール（Ｃ_１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６アルキル）およびヘテロアリシクリル（Ｃ_１〜６アルキル）からなる群から選択される）
からなる群から選択される、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項41】

Ｂ^１が

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

、

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

、または、

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項42】

Ｂ^１が

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項43】

Ｂ^１が

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項４０に記載の化合物。

【請求項44】

Ｂ^１が

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項４０に記載の化合物。

【請求項45】

式（Ｉ）の化合物が、

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項46】

式（Ｉ）の化合物が

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項47】

式（Ｉ）の化合物が

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項48】

式（Ｉ）の化合物が

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である、請求項４７に記載の化合物。

【請求項49】

式（Ｉ）の化合物が

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である、請求項４７に記載の化合物。

【請求項50】

式（Ｉ）の化合物が

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項51】

式（Ｉ）の化合物が

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である、請求項５０に記載の化合物。

【請求項52】

式（Ｉ）の化合物が

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である、請求項５０に記載の化合物。

【請求項53】

式（Ｉ）の化合物が

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項54】

ＨＣＶ感染を改善または処置するための、請求項１〜５３のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項55】

Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための、請求項１〜５３のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項56】

Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための、請求項１〜５３のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項57】

ウイルスに感染した細胞と接触させ、および前記Ｃ型肝炎ウイルス感染を改善または処置するための、請求項１〜５３のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項58】

Ｃ型肝炎ウイルス感染を改善または処置するための、請求項１〜５３のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩であって、前記化合物は、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

、および、

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

、あるいは、前記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤との併用で使用される、化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項59】

Ｃ型肝炎ウイルス感染に感染した細胞と接触させるための、請求項１〜５３のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩であって、前記化合物が、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

、および、

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

、あるいは、前記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤との併用で使用される、化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項60】

前記１つまたは複数の薬剤が、ペグ化インターフェロン−アルファ、ペグ化インターフェロン−アルファ−２ａ、ペグ化インターフェロン−アルファ−２ｂ、インターフェロン−アルファコン−１、ペグ化インターフェロン−ラムダ、インターフェロン−ラムダ−１、インターフェロン−ラムダ−２、コンセンサスインターフェロン、リバビリン、シクロスポリン−Ａ、

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

、ＡＢＴ−４５０、ＭＩＲ−１２２、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＩＤＸ−３２０、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−２６８４、ＰＳＩ−６６１、ＧＳ−６６２０、ＴＭＣ６４９１２８、ＡＢＴ−３３３、ＰＰＩ−４６１、ＡＣＨ−２９２８、ＢＩ−２０７１２７、Ｄｅｂｉｏ−０２５、ＢＭＳ−８２４３９３およびＧＳ−５８８５、または、前記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項５８または５９に記載の化合物。

【請求項61】

式（Ｉ）の化合物が

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である；
および１つまたは複数の薬剤が

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である、請求項５８または５９に記載の化合物。

【請求項62】

式（Ｉ）の化合物が

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である；
および１つまたは複数の薬剤が

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である、請求項５８または５９に記載の化合物。

【請求項63】

式（Ｉ）の化合物が

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である；
および１つまたは複数の薬剤が

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である、請求項５８または５９に記載の化合物。

【請求項64】

式（Ｉ）の化合物が

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である；
および１つまたは複数の薬剤が

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である、請求項５８または５９に記載の化合物。

【請求項65】

式（Ｉ）の化合物が

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である；
および１つまたは複数の薬剤が

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である、請求項５８または５９に記載の化合物。

【請求項66】

式（Ｉ）の化合物が

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である；
および１つまたは複数の薬剤が

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である、請求項５８または５９に記載の化合物。

【請求項67】

式（Ｉ）の化合物が

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である；
および１つまたは複数の薬剤が

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である、請求項５８または５９に記載の化合物。

【請求項68】

式（Ｉ）の化合物が

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である；
および１つまたは複数の薬剤が

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

またはその医薬的に許容される塩である、請求項５８または５９に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願に対する相互参照
本出願は米国仮特許出願公開第６１／３８５，３６３号（２０１０年９月２２日出願）および同第６１／４２６，４６１号（２０１０年１２月２２日出願）の利益を主張する（これらの両方が、いかなる図面も含めて、それらの全体において参照によって本明細書中に組み込まれる）。

【0002】

（分野）
本出願は、化学、生化学および医学の分野に関連する。より具体的には、本明細書中には、ホスホロチオアート基を有するヌクレオチドアナログ、１つまたは複数のヌクレオチドアナログを含む医薬組成物、および、ヌクレオチドアナログを合成する方法が開示される。本明細書中にはまた、疾患および／または状態を、ホスホロチオアート基を有する本発明のヌクレオチドアナログまたは他の薬剤との併用療法により処置する方法が開示される。

【背景技術】

【0003】

（説明）
ヌクレオシドアナログは、抗ウイルス活性および抗ガン活性をインビトロおよびインビボの両方で発揮することが示されている一群の化合物であり、したがって、今日まで、ウイルス感染症およびガンの処置のための広範囲に及ぶ研究の対象となっている。ヌクレオシドアナログは、通常ウイルスまたは細胞の増殖に関与するポリメラーゼを結果的には阻害し得るそれらのそれぞれの活性な代謝拮抗剤に宿主またはウイルスの酵素によって変換される治療不活性な化合物である。活性化が、様々な機構によって、例えば、１つまたは複数のリン酸基の付加および他の代謝プロセスなどによって、あるいは、他の代謝プロセスとの組合せでの１つまたは複数のリン酸基の付加によって生じる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、あるいは、その医薬的に許容され得る塩に関連する。

【0005】

本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、新生物疾患に罹患する対象に式（Ｉ）またはその医薬的に許容され得る塩の１つまたは複数の化合物の治療効果的な量を投与すること、あるいは、式（Ｉ）またはその医薬的に許容され得る塩の１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を投与することを含むことができる、新生物疾患を改善または処置する方法に関連する。本明細書中に記載される他の実施形態は、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を、新生物疾患を改善および／または処置するための医薬品の製造において使用することに関連する。本明細書中に記載されるさらに他の実施形態は、新生物疾患を改善および／または処置するために使用することができる式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩に関連する。

【0006】

本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、新生物疾患に罹患する対象に式（Ｉ）またはその医薬的に許容され得る塩の１つまたは複数の化合物の治療効果的な量を投与すること、あるいは、式（Ｉ）またはその医薬的に許容され得る塩の１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を投与することを含むことができる、腫瘍の成長を阻害する方法に関連する。本明細書中に記載される他の実施形態は、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を、腫瘍の成長を阻害するための医薬品の製造において使用することに関連する。本明細書中に記載されるさらに他の実施形態は、腫瘍の成長を阻害するために使用することができる式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩に関連する。

【0007】

本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルス感染を有する対象に式（Ｉ）またはその医薬的に許容され得る塩の１つまたは複数の化合物の治療効果的な量を投与すること、あるいは、式（Ｉ）またはその医薬的に許容され得る塩の１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を投与することを含むことができる、ウイルス感染を改善および／または処置する方法に関連する。本明細書中に記載される他の実施形態は、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を、ウイルス感染を改善および／または処置するための医薬品の製造において使用することに関連する。本明細書中に記載されるさらに他の実施形態は、ウイルス感染を改善および／または処置するために使用することができる式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩に関連する。

【0008】

本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルスに感染した細胞を、効果的な量の本明細書中に記載される１つもしくは複数の化合物、または、本明細書中に記載される１つもしくは複数の化合物の医薬的に許容される塩、あるいは、本明細書中に記載される１つもしくは複数の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含むことができる、ウイルス感染を改善および／または処置する方法に関連する。本明細書中に記載される他の実施形態は、ウイルスに感染した細胞を、効果的な量の前記化合物と接触させることを含む、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を、ウイルス感染を改善または処置するための医薬品の製造において使用することに関連する。本明細書中に記載されるさらに他の実施形態は、ウイルスに感染した細胞を、効果的な量の前記化合物と接触させることにより、ウイルス感染を改善または処置するために使用することができる式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩に関連する。

【0009】

本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルスに感染した細胞を、効果的な量の本明細書中に記載される１つもしくは複数の化合物、または、本明細書中に記載される１つもしくは複数の化合物の医薬的に許容される塩、あるいは、本明細書中に記載される１つもしくは複数の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含むことができる、ウイルスの複製を阻害する方法に関連する。本明細書中に記載される他の実施形態は、ウイルスに感染した細胞を、効果的な量の前記化合物と接触させることを含む、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を、ウイルスの複製を阻害するための医薬品の製造において使用することに関連する。本明細書中に記載されるさらに他の実施形態は、ウイルスに感染した細胞を、効果的な量の前記化合物と接触させることにより、ウイルスの複製を阻害するために使用することができる式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩に関連する。

【0010】

本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、寄生虫性疾患に罹患する対象に式（Ｉ）またはその医薬的に許容され得る塩の１つまたは複数の化合物の治療効果的な量を投与すること、あるいは、式（Ｉ）またはその医薬的に許容され得る塩の１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を投与することを含むことができる、寄生虫性疾患を改善および／または処置する方法に関連する。本明細書中に記載される他の実施形態は、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を、寄生虫性疾患を改善および／または処置するための医薬品の製造において使用することに関連する。本明細書中に記載されるさらに他の実施形態は、寄生虫性疾患を改善および／または処置するために使用することができる式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩に関連する。

【0011】

本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルス感染に罹患する対象に、治療効果的な量の本明細書中に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩）、あるいは、本明細書中に記載される化合物を含む医薬組成物を、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、そのモノホスファート、ジホスファートおよび／またはトリホスファートあるいは前記の医薬的に許容される塩、式（ＢＢ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに、式（ＤＤ）の化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される薬剤との併用で投与することを含むことができる、ウイルス感染を改善および／または処置する方法に関連する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルス感染に感染した細胞を、治療効果的な量の本明細書中に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩）、あるいは、本明細書中に記載される化合物を含む医薬組成物を、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、そのモノホスファート、ジホスファートおよび／またはトリホスファートあるいは前記の医薬的に許容される塩、式（ＢＢ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに、式（ＤＤ）の化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される薬剤との併用で接触させることを含むことができる、ウイルス感染を改善および／または処置する方法に関連する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、対象に、治療効果的な量の本明細書中に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩）、あるいは、本明細書中に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、そのモノホスファート、ジホスファートおよび／またはトリホスファートあるいは前記の医薬的に許容される塩、式（ＢＢ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに、式（ＤＤ）の化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される薬剤との併用で投与することを含むことができる、ウイルスの複製を阻害する方法に関連する。いくつかの実施形態において、上記薬剤は、化合物１００１〜化合物１０１４、化合物２００１〜化合物２０１０、化合物３００１〜化合物３００８、化合物４００１〜化合物４００５、化合物５００１〜化合物５００２、化合物７０００〜化合物７０７７、化合物８０００〜化合物８０１２または化合物９０００から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、前記化合物の１つもしくは複数またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であることが可能である。いくつかの実施形態において、上記方法は、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、そのモノホスファート、ジホスファートおよび／またはトリホスファートあるいは前記の医薬的に許容される塩、式（ＢＢ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに、式（ＤＤ）の化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される第２の薬剤を投与することを含むことができる。いくつかの実施形態において、上記ウイルス感染はＨＣＶである。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】肝細胞活性化アッセイの結果から得られる、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤと表示される４つのクロマトグラムを例示する。

【0013】

【図2】例示的なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を示す。

【0014】

【図3】例示的なヌクレオシド系ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を示す。

【0015】

【図4】例示的な非ヌクレオシド系ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を示す。

【0016】

【図5】例示的なＮＳ５Ａ阻害剤を示す。

【0017】

【図6】例示的な他の抗ウイルス剤を示す。

【0018】

【図7A】式（Ｉ）の例示的化合物を示す。

【図7B】式（Ｉ）の例示的化合物を示す。

【図7C】式（Ｉ）の例示的化合物を示す。

【図7D】式（Ｉ）の例示的化合物を示す。

【図7E】式（Ｉ）の例示的化合物を示す。

【図7F】式（Ｉ）の例示的化合物を示す。

【図7G】式（Ｉ）の例示的化合物を示す。

【図7H】式（Ｉ）の例示的化合物を示す。

【図7I】式（Ｉ）の例示的化合物を示す。

【0019】

【図8A】式（ＡＡ）の例示的化合物およびそのトリホスファートを示す。

【図8B】式（ＡＡ）の例示的化合物およびそのトリホスファートを示す。

【図8C】式（ＡＡ）の例示的化合物およびそのトリホスファートを示す。

【図8D】式（ＡＡ）の例示的化合物およびそのトリホスファートを示す。

【図8E】式（ＡＡ）の例示的化合物およびそのトリホスファートを示す。

【図8F】式（ＡＡ）の例示的化合物およびそのトリホスファートを示す。

【図8G】式（ＡＡ）の例示的化合物およびそのトリホスファートを示す。

【図8H】式（ＡＡ）の例示的化合物およびそのトリホスファートを示す。

【図8I】式（ＡＡ）の例示的化合物およびそのトリホスファートを示す。

【0020】

【図9A】式（ＢＢ）の例示的化合物を示す。

【図9B】式（ＢＢ）の例示的化合物を示す。

【0021】

【図10】式（ＤＤ）を示す。

【詳細な説明】

【0022】

別途定義される場合を除き、本明細書中で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で参照されるすべての特許、特許出願、公開された特許出願および他の刊行物は、別途明記される場合を除き、それらの全体が参照によって組み込まれる。本明細書中の用語について複数の定義が存在する場合には、別途明記される場合を除き、本節における定義が優先する。

【0023】

本明細書中で使用される場合、どの「Ｒ」基も、例えば、限定されないが、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６_、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｒ^６Ａ_、Ｒ^７Ａ、Ｒ^８Ａ、Ｒ^９ＡおよびＲ”などは、示された原子に結合することができる置換基を表す。Ｒ基は置換され得るか、または非置換であり得る。２つの「Ｒ」基が、「一緒になる」として記載されるならば、これらのＲ基およびそれらが結合する原子は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成することができる。例えば、限定されないが、ＮＲ^１ａＲ^１ｂ基のＲ^１ａおよびＲ^１ｂが「一緒になる」と示されるならば、それは、それらが互いに共有結合により結合して、下記の環を形成することを意味する：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

【0024】

基が、「場合により置換された」として記載されるときは常に、その基は非置換であり得るか、あるいは、示された置換基の１つまたは複数により置換され得る。同様に、基が、「非置換または置換」であるとして記載されるときは、置換されるならば、置換基を、示された置換基の１つまたは複数から選択することができる。置換基が何ら示されないならば、示された「場合により置換された」基または「置換された」基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリシクリル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、（ヘテロアリシクリル）アルキル基、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ハロゲン基、チオカルボニル基、Ｏ−カルバミル基、Ｎ−カルバミル基、Ｏ−チオカルバミル基、Ｎ−チオカルバミル基、Ｃ−アミド基、Ｎ−アミド基、Ｓ−スルホンアミド基、Ｎ−スルホンアミド基、Ｃ−カルボキシ基、保護されたＣ−カルボキシ基、Ｏ−カルボキシ基、イソシナト基、チオシアナト基、イソチオシアナト基、ニトロ基、シリル基、スルフェニル基、スルフィニル基、スルホニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、トリハロメタンスルホニル基、トリハロメタンスルホンアミド基、アミノ基、モノ置換アミノ基、および二置換アミノ基、ならびに、それらの保護された誘導体から個々に、かつ、独立して選択される１つまたは複数の基により置換され得ることを意味する。

【0025】

本明細書中で使用される場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂ」は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基における炭素原子の数、あるいは、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロアリシクリル基の環における炭素原子の数を示す。すなわち、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基の環、シクロアルケニル基の環、シクロアルキニル基の環、アリール基の環、ヘテロアリール基の環またはヘテロアリシクリル基の環は、「ａ」個〜「ｂ」個（「ｂ」個を含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」基は、１個〜４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ_３−、ＣＨ_３ＣＨ_２−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−、（ＣＨ_３）_２ＣＨ−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−および（ＣＨ_３）_３Ｃ−を示す。「ａ」および「ｂ」が、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロアリシクリル基に関して示されないならば、これらの定義において記載される最も広い範囲が想定されるものとする。

【0026】

本明細書中で使用される場合、「アルキル」は、（二重結合または三重結合を有しない）完全に飽和した炭化水素基を構成する直鎖または分岐の炭化水素鎖を示す。アルキル基は１個〜２０個の炭素原子を有することができる（アルキル基は本明細書中で現れるときは常に、数値範囲、例えば、「１〜２０」などは、与えられた範囲における各整数を示す；例えば、「１個〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、２０個までの炭素原子（２０個の炭素原子を含む）からなり得ることを意味し、だが、本定義はまた、数値範囲が何ら指定されない用語「アルキル」の存在を包含する）。アルキル基はまた、１個〜１０個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１個〜６個の炭素原子を有する低級アルキルとすることができる。化合物のアルキル基が、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」または類似する呼称として呼ばれることがある。単に例としてであるが、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」は、１個〜４個の炭素原子がアルキル鎖に存在すること、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル基は置換または非置換であり得る。

【0027】

本明細書中で使用される場合、「アルケニル」は、１つまたは複数の二重結合を直鎖または分岐の炭化水素鎖において含有するアルキル基を示す。アルケニル基は非置換または置換であり得る。

【0028】

本明細書中で使用される場合、「アルキニル」は、１つまたは複数の三重結合を直鎖または分岐の炭化水素鎖において含有するアルキル基を示す。アルキニル基は非置換または置換であり得る。

【0029】

本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」は、（二重結合または三重結合を有しない）完全に飽和した単環式または多環式の環式炭化水素環系を示す。２つ以上の環から構成されるとき、これらの環は縮合様式で結合することができる。シクロアルキル基は３個〜１０個の原子を環に含有することができ、または、３個〜８個の原子を環に含有することができる。シクロアルキル基は非置換または置換であり得る。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれるが、これらに決して限定されない。

【0030】

本明細書中で使用される場合、「シクロアルケニル」は、１つまたは複数の二重結合を少なくとも１つの環において含有する単環式または多環式の環式炭化水素環系を示す；だが、２つ以上の二重結合が存在するならば、これらの二重結合は、すべての環の全域にわたる完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでない場合、その基は、本明細書中で定義されるように「アリール」であるかもしれない）。２つ以上の環から構成されるとき、これらの環は縮合様式でつながることができる。シクロアルケニル基は非置換または置換であり得る。

【0031】

本明細書中で使用される場合、「シクロアルキニル」は、１つまたは複数の三重結合を少なくとも１つの環において含有する単環式または多環式の環式炭化水素環系を示す；２つ以上の三重結合が存在するならば、これらの三重結合は、すべての環の全域にわたる完全に非局在化したπ電子系を形成することができない。２つ以上の環から構成されるとき、これらの環は縮合様式で結合することができる。シクロアルキニル基は非置換または置換であり得る。

【0032】

本明細書中で使用される場合、「アリール」は、すべての環の全域にわたる完全に非局在化したπ電子系を有する炭素環式（すべてが炭素）の単環芳香族環系または多環芳香族環系（２つの炭素環式環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を示す。アリール基における炭素原子の数は変わり得る。例えば、アリール基は、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール基、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール基、または、Ｃ_６アリール基が可能である。アリール基の例には、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが含まれるが、これらに限定されない。アリール基は置換または非置換であり得る。

【0033】

本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１つまたは複数のヘテロ原子（すなわち、炭素以外の元素、これには、窒素、酸素および硫黄が含まれるが、これらに限定されない）を含有する単環芳香族環系または多環芳香族環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を示す。ヘテロアリール基の環における原子の数は変わり得る。例えば、ヘテロアリール基は４個〜１４個の原子を環に含有することができ、または、５個〜１０個の原子を環に含有することができ、または、５個〜６個の原子を環に含有することができる。さらに、用語「ヘテロアリール」には、２つの環（例えば、少なくとも１つのアリール環および少なくとも１つのヘテロアリール環、または、少なくとも２つのヘテロアリール環など）が少なくとも１つの化学結合を共有する縮合環系が含まれる。ヘテロアリール環の例には、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は置換または非置換であり得る。

【0034】

本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリル（複素環）」または「ヘテロアリシクリル」は、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員から、１８員までの単環式環系、二環式環系および三環式環系で、１個〜５個のヘテロ原子と一緒に炭素原子が前記環系を構成するものを示す。しかしながら、複素環は場合により、完全に非局在化したπ電子系がすべての環の全域にわたって存在しないような様式で置かれる１つまたは複数の不飽和結合を含有することができる。ヘテロ原子は炭素以外の元素であり、これには、酸素、イオウおよび窒素が含まれるが、これらに限定されない。複素環はさらに、その定義に、オキソ系およびチオ系（例えば、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミドおよび環状カルバマートなど）を包含させるように、１つまたは複数のカルボニル官能性またはチオカルボニル官能性を含むことができる。２つ以上の環から構成されるとき、これらの環は縮合様式で結合することができる。加えて、ヘテロ脂環式基における窒素はどれも四級化することができる。ヘテロシクリル基またはヘテロアリシクリル基は非置換または置換であり得る。そのようなヘテロシクリル基またはヘテロアリシクリル基の例には、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホンおよびそれらのベンゾ縮合アナログ（例えば、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、３，４−メチレンジオキシフェニル）が含まれるが、これらに限定されない。

【0035】

本明細書中で使用される場合、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基としてつなげられるアリール基を示す。アラルキルの低級アルキレン基およびアリール基は置換または非置換であり得る。例には、ベンジル、置換されたベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキルおよびナフチルアルキルが含まれるが、これらに限定されない。

【0036】

本明細書中で使用される場合、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基としてつなげられるヘテロアリール基を示す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン基およびヘテロアリール基は置換または非置換であり得る。例には、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキルおよびイミダゾリルアルキル、ならびに、それらの置換されたアナログ、同様にまた、それらのベンゾ縮合アナログが含まれるが、これらに限定されない。

【0037】

「（ヘテロアリシクリル）アルキル」または「（ヘテロシクリル）アルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基としてつながる複素環式基またはヘテロアリシクリル基である。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレン基およびヘテロシクリル基は置換または非置換であり得る。例には、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（ピペリジン−４−イル）エチル、（ピペリジン−４−イル）プロピル、（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチルおよび（１，３−チアジナン−４−イル）メチルが含まれるが、これらに限定されない。

【0038】

「低級アルキレン基」は、その末端炭素原子を介して分子フラグメントをつなぐために結合を形成する直鎖の連結基である。例には、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）およびブチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）が含まれるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、当該低級アルキレン基の１つまたは複数の水素を、「置換された」の定義のところで列挙される置換基（１つまたは複数）により置き換えることによって置換することができる。

【0039】

本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、上記のように定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルを示す。「アルコキシ」の限定されない列挙では、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。アルコキシは置換または非置換であり得る。

【0040】

本明細書中で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基としてつながる水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールを示す。例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが含まれる。アシルは置換または非置換であり得る。

【0041】

本明細書中で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は、水素原子の１つまたは複数がヒドロキシル基によって置換されるアルキル基を示す。例となるヒドロキシアルキル基には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよび２，２−ジヒドロキシエチルが含まれるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは置換または非置換であり得る。

【0042】

本明細書中で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子の１つまたは複数がハロゲンによって置換されるアルキル基（例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびトリハロアルキル）を示す。そのような基には、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１−クロロ−２−フルオロメチル、２−フルオロイソブチルが含まれるが、これらに限定されない。ハロアルキルは置換または非置換であり得る。

【0043】

本明細書中で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子の１つまたは複数がハロゲンによって置換されるアルコキシ基（例えば、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシおよびトリハロアルコキシ）を示す。そのような基には、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび１−クロロ−２−フルオロメトキシ、２−フルオロイソブトキシが含まれるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは置換または非置換であり得る。

【0044】

本明細書中で使用される場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」は、Ｒがアリール（例えば、限定されないが、フェニルなど）であるＲＯ−およびＲＳ−を示す。アリールオキシおよびアリールチオはともに置換され得るか、または非置換であり得る。

【0045】

「スルフェニル」基は、「−ＳＲ」基（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルが可能である）を示す。スルフェニルは置換または非置換であり得る。

【0046】

「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基（式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるのと同じものが可能である）を示す。スルフィニルは置換または非置換であり得る。

【0047】

「スルホニル」基は、「ＳＯ_２Ｒ」基（式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるのと同じものが可能である）を示す。スルホニルは置換または非置換であり得る。

【0048】

「Ｏ−カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるように、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルが可能である）を示す。Ｏ−カルボキシは置換または非置換であり得る。

【0049】

用語「エステル」および用語「Ｃ−カルボキシ」は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基（式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるのと同じものが可能である）を示す。エステルおよびＣ−カルボキシは置換または非置換であり得る。

【0050】

「チオカルボニル」基は、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基（式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるのと同じものが可能である）を示す。チオカルボニルは置換または非置換であり得る。

【0051】

「トリハロメタンスルホニル」基は「Ｘ_３ＣＳＯ_２−」基（式中、Ｘはハロゲンである）を示す。

【0052】

「トリハロメタンスルホンアミド」基は「Ｘ_３ＣＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_Ａ）−」基を示し、ただし、式中、Ｘはハロゲンであり、かつ、Ｒ_Ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルである。

【0053】

用語「アミノ」は、本明細書中で使用される場合、−ＮＨ_２基を示す。

【0054】

本明細書中で使用される場合、用語「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を示す。

【0055】

「シアノ」基は「−ＣＮ」基を示す。

【0056】

用語「アジド」は、本明細書中で使用される場合、−Ｎ_３基を示す。

【0057】

「イソシアナト」基は「−ＮＣＯ」基を示す。

【0058】

「チオシアナト」基は「−ＣＮＳ」基を示す。

【0059】

「イソチオシアナト」基は「−ＮＣＳ」基を示す。

【0060】

「メルカプト」基は「−ＳＨ」基を示す。

【0061】

「カルボニル」基はＣ＝Ｏ基を示す。

【0062】

「Ｓ−スルホンアミド」基は「−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を示し、ただし、式中、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであることが可能である。Ｓ−スルホンアミドは置換され得るか、または非置換であり得る。

【0063】

「Ｎ−スルホンアミド」基は「ＲＳＯ_２Ｎ（Ｒ_Ａ）−」基を示し、ただし、式中、ＲおよびＲ_Ａは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであることが可能である。Ｎ−スルホンアミドは置換され得るか、または非置換であり得る。

【0064】

「Ｏ−カルバミル」基は「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を示し、ただし、式中、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであることが可能である。Ｏ−カルバミルは置換され得るか、または非置換であり得る。

【0065】

「Ｎ−カルバミル」基は「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ａ）−」基を示し、ただし、式中、ＲおよびＲ_Ａは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであることが可能である。Ｎ−カルバミルは置換され得るか、または非置換であり得る。

【0066】

「Ｏ−チオカルバミル」基は「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を示し、ただし、式中、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであることが可能である。Ｏ−チオカルバミルは置換され得るか、または非置換であり得る。

【0067】

「Ｎ−チオカルバミル」基は「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ_Ａ）−」基を示し、ただし、式中、ＲおよびＲ_Ａは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであることが可能である。Ｎ−チオカルバミルは置換され得るか、または非置換であり得る。

【0068】

「Ｃ−アミド」基は「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）」基を示し、ただし、式中、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであることが可能である。Ｃ−アミドは置換され得るか、または非置換であり得る。

【0069】

「Ｎ−アミド」基は「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ａ）−」基を示し、ただし、式中、ＲおよびＲ_Ａは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキルまたは（ヘテロアリシクリル）アルキルであることが可能である。Ｎ−アミドは置換され得るか、または非置換であり得る。

【0070】

用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、本明細書中で使用される場合、元素周期表の第７欄の放射線安定性原子のいずれか１つ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のようなものを意味する。

【0071】

置換基の数が指定されないとき（例えば、ハロアルキル）、１つまたは複数の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、同じハロゲンまたは異なるハロゲンの１個または複数を含むことができる。別の一例として、「Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシフェニル」は、１個、２個または３個の原子を含有する同じアルコキシ基または異なるアルコキシ基の１個または複数を含むことができる。

【0072】

本明細書中で使用される場合、どのような保護基、アミノ酸および他の化合物であれ、それらに対する略号は、別途示される場合を除き、それらの一般的な使用法、認められた略号、または、生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会（Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１１：９４２〜９４４（１９７２）を参照のこと）に従っている。

【0073】

用語「ヌクレオシド」は、当業者によって理解されるようなその通常の意味で本明細書中では使用され、複素環式塩基またはその互変異性体にＮ−グリコシド結合を介して、例えば、プリン系塩基の９位またはピリミジン系塩基の１位を介して結合するなどして結合する置換されていてもよいペントース成分または修飾ペントース成分から構成される化合物を示す。例には、リボース成分を含むリボヌクレオシド、および、デオキシリボース成分を含むデオキシリボヌクレオシドが含まれるが、これらに限定されない。修飾ペントース成分は、酸素原子が炭素により置換されており、かつ／または、炭素がイオウ原子もしくは酸素原子により置換されているペントース成分である。「ヌクレオシド」は、置換された塩基成分および／または糖成分を有することができるモノマーである。加えて、ヌクレオシドを、ＤＮＡおよび／またはＲＮＡのより大きいポリマーおよびオリゴマーに組み込むことができる。いくつかの場合において、ヌクレオシドはヌクレオシドアナログ薬物であることが可能である。

【0074】

本明細書中で使用される場合、用語「複素環式塩基」は、置換されていてもよいペントース成分または修飾ペントース成分に結合することができる置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリルを示す。いくつかの実施形態において、複素環式塩基は、置換されていてもよいプリン系塩基、置換されていてもよいピリミジン系塩基、および、置換されていてもよいトリアゾール系塩基（例えば、１，２，４−トリアゾール系塩基）から選択することができる。用語「プリン系塩基」は、当業者によって理解されるようなその通常の意味で本明細書中では使用され、その互変異性体を含む。同様に、用語「ピリミジン系塩基」は、当業者によって理解されるようなその通常の意味で本明細書中では使用され、その互変異性体を含む。置換されていてもよいプリン系塩基の限定されない列挙には、プリン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、アロキサンチン、７−アルキルグアニン（例えば、７−メチルグアニン）、テオブロミン、カフェイン、尿酸およびイソグアニンが含まれる。ピリミジン系塩基の例には、シトシン、チミン、ウラシル、５，６−ジヒドロウラシルおよび５−アルキルシトシン（例えば、５−メチルシトシン）が含まれるが、これらに限定されない。置換されていてもよいトリアゾール系塩基の一例が１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである。複素環式塩基の他の限定されない例には、ジアミノプリン、８−オキソ−Ｎ^６−アルキルアデニン（例えば、８−オキソ−Ｎ^６−メチルアデニン）、７−デアザキサンチン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、Ｎ^４，Ｎ^４−エタノシトシン、Ｎ^６，Ｎ^６−エタノ−２，６−ジアミノプリン、５−ハロウラシル（例えば、５−フルオロウラシルおよび５−ブロモウラシル）、プソイドイソシトシン、イソシトシン、イソグアニン、ならびに、米国特許第５，４３２，２７２号および同第７，１２５，８５５号（これらは、さらなる複素環式塩基を開示するという限定された目的のために参照によって本明細書中に組み込まれる）に記載される他の複素環式塩基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、複素環式塩基はアミン保護基またはエノール保護基により場合により置換されることが可能である。

【0075】

用語「−Ｎ−連結アミノ酸」は、示された成分にその主鎖アミノ基または主鎖モノ置換アミノ基を介して結合するアミノ酸を示す。アミノ酸が−Ｎ−連結アミノ酸で結合するとき、主鎖アミノ基または主鎖モノ置換アミノ基の一部である水素の１つが存在せず、アミノ酸が窒素を介して結合する。−Ｎ−連結アミノ酸は、どのようなヒドロキシル基またはカルボキシル基であれ、アミノ酸に存在するヒドロキシル基またはカルボキシル基において保護することができる。例えば、−Ｎ−連結アミノ酸はエステル基またはエーテル基を含有することができる。好適なアミノ酸保護基には、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ベンジルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、シリルエステル、オルトエステルおよびオキサゾリンが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、用語「アミノ酸」は、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸およびδ−アミノ酸（これらに限定されない）を含めて、任意のアミノ酸（標準アミノ酸および非標準アミノ酸の両方）を示す。好適なアミノ酸の例には、アラニン、アスパラギン、アスパルタート、システイン、グルタマート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンが含まれるが、これらに限定されない。好適なアミノ酸のさらなる例には、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ベータ−アラニン、アルファ−エチル−グリシン、アルファ−プロピル−グリシンおよびノルロイシンが含まれるが、これらに限定されない。Ｎ−結合アミノ酸は置換されるか、または非置換であることが可能である。

【0076】

用語「−Ｎ−結合アミノ酸エステル誘導体」は、主鎖カルボン酸基がエステル基に変換されているアミノ酸を示す。いくつかの実施形態において、エステル基は、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−およびアリール（アルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される式を有する。エステル基の限定されない列挙には、メチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−プロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ネオペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロヘキシル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−およびベンジル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−が含まれる。Ｎ−結合アミノ酸エステル誘導体は置換されるか、または非置換であることが可能である。

【0077】

用語「保護基」（“ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ”および“ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ”）は、本明細書中で使用される場合、どのような原子または原子団であれ、分子における既存の基が、望ましくない化学反応を受けることを防止するために分子に付加される原子または原子団を示す。保護基成分の様々な例が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９９）に記載され、また、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）に記載されている（これらはともに本明細書により、好適な保護基を開示するという限定された目的のために参照によって組み込まれる）。保護基成分は、保護基が特定の反応条件に対して安定であり、かつ、この技術分野から知られている方法論を使用して好都合な段階で容易に除かれるような様式で選ぶことができる。保護基の限定されない列挙には、ベンジル；置換されたベンジル；アルキルカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、またはイソブチリル）；アリールアルキルカルボニル、およびアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）；置換されたメチルエ−テル（例えば、メトキシメチルエーテル）；置換されたエチルエーテル；置換されたベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソプロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、またはｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば、ベンゾアートエステル）；カルボナート（例えば、メトキシメチルカルボナート）；スルホナート（例えば、トシラート、メシラート）；非環状ケタール（例えば、ジメチルアセタール）；環状ケタール（例えば、１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソラン系、および本明細書中に記載されるもの）；非環状アセタール；環状アセタール（例えば、本明細書中に記載されるもの）；非環状ヘミアセタール；環状ヘミアセタール；および環状ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオラン）；オルトエステル（例えば、本明細書中に記載されるオルトエステル）およびトリアリールメチル基（例えば、トリチル；モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）；４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）；４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）；および本明細書中に記載されるトリアリールメチル基）
が含まれる。

【0078】

「脱離基」は、本明細書中で使用される場合、どのような原子または成分であれ、化学反応において別の原子または成分によって置き換えることができる原子または成分を示す。より具体的には、いくつかの実施形態において、「脱離基」は、求核置換反応において置き換えられる原子または成分を示す。いくつかの実施形態において、「脱離基」は、強酸の共役塩基である任意の原子または成分である。好適な脱離基の例には、トシラート系脱離基およびハロゲンが含まれるが、これらに限定されない。脱離基の限定されない特徴および例を、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、Ｆｒａｎｃｉｓ Ｃａｒｅｙ（１９９２）、３２８頁〜３３１頁；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、Ａｎｄｒｅｗ Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｃｌａｙｔｏｎ Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ（１９８１）、１６９頁〜１７１頁；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ ＭｃＭｕｒｒｙ（２０００）、３９８頁および４０８頁に見出すことができる（これらのすべてが、脱離基の特徴および例を開示するという限定された目的のために参照によって本明細書中に組み込まれる）。

【0079】

用語「医薬的に許容され得る塩」は、化合物の塩であって、それが投与される生物に対する著しい刺激を引き起こさず、かつ、当該化合物の生物学的活性および性質を無効にしないものを示す。いくつかの実施形態において、そのような塩は化合物の酸付加塩である。医薬用の塩を、化合物を無機酸と反応することによって、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸と反応することによって得ることができる。医薬用の塩はまた、化合物を有機酸と反応することによって、例えば、脂肪族または芳香族のカルボン酸またはスルホン酸など、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸またはナフタレンスルホン酸と反応することによって得ることができる。医薬用の塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩を形成することによって、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなど）の塩、および、アミノ酸（例えば、アルギニンおよびリシン）との塩などを形成することによって得ることができる。

【0080】

本出願において使用される用語および表現ならびにそれらの変化形は、とりわけ添付された請求項では、別途明示的に述べられる場合を除き、限定的であるとは対照的に、変更可能であるとして解釈されなければならない。前記の例として、用語“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”（を含めて；が含まれる）は、“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｗｉｔｈｏｕｔ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ”（限定されないが、・・・を含めて；［これには、］限定されないが、・・・が含まれる）、または、“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ”（限定されないが、・・・を含めて；［これには、・・・］が含まれるが、これらに限定されない）などを意味するように読み取らなければならない；用語“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”（を含む）は、本明細書中で使用される場合、“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”（を包含する）、“ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ”（を含有する）、または、“ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ”（によって特徴づけられる）と同義であり、包括的または変更可能であり、かつ、列挙されていないさらなる要素または方法工程を除外しない；用語“ｈａｖｉｎｇ”（を有する）は、“ｈａｖｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ”（を少なくとも有する）として解釈されなければならない；用語“ｉｎｃｌｕｄｅｓ”（を含む／包含する）は、“ｉｎｃｌｕｄｅｓ ｂｕｔ ｉｓ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ”（を包含するが、これらに限定されない；が含まれるが、これらに限定されない）として解釈されなければならない；用語“ｅｘａｍｐｌｅ”（例）は、議論されている事項の例示的な事例を提供するために使用され、その網羅的または限定的な列挙を提供するためには使用されない；また、“ｐｒｅｆｅｒａｂｌｙ”（好ましくは）、“ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ”（好ましい）、“ｄｅｓｉｒｅｄ”（所望される）または“ｄｅｓｉｒａｂｌｅ”（望ましい）のような用語、および、類似する意味の表現の使用は、ある特定の特徴が、本発明の構造または機能にとって決定的であること、または、不可欠であること、または、それどころか、重要であることを暗示するように理解されるのではなく、それよりはむしろ、本発明の特定の実施形態では利用されることがあるか、または、本発明の特定の実施形態では利用されなくてもよい代替的または付加的な特徴を強調することが単に意図されるように理解されなければならない。加えて、用語“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”は、表現“ｈａｖｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ”または表現“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ”（を少なくとも含む）と同義的に解釈されるものとする。プロセスに関連して使用されるとき、用語“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”は、そのプロセスが、列挙された工程を少なくとも含み、しかし、さらなる工程を含み得ることを意味する。化合物、組成物またはデバイスに関連して使用されるとき、用語“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”は、その化合物、組成物またはデバイスが、列挙された特徴または構成要素を少なくとも含み、しかし、さらなる特徴または構成要素もまた含み得ることを意味する。また、接続詞“ａｎｄ”（および、ならびに）によりつながれる一群の事項は、そのような事項の１つ１つがそのグループ分けに存在することを要求するように読み取られるべきはなく、むしろ、明示的に別途述べられる場合を除き、“ａｎｄ／ｏｒ”（および（ならびに）／または（もしくは、あるいは））として読み取られなければならない。同様に、接続詞“ｏｒ”（または、もしくは、あるいは）によりつながれる一群の事項は、もっぱらその群の中において相互的に排他的であることを要求するように読み取られるべきはなく、むしろ、明示的に別途述べられる場合を除き、“ａｎｄ／ｏｒ”（および（ならびに）／または（もしくは、あるいは））として読み取られなければならない。

【0081】

実質的にどのような複数形および／または単数形の用語であれ、本明細書中における複数形および／または単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈および／または適用に対して適切であるように、複数形から単数形に、および／または、単数形から複数形に言い換えることができる。様々な単数形／複数形の入れ換えが明確化のために本明細書中では明示的に示されることがある。不定冠詞の“ａ”または“ａｎ”は、複数であることを除外しない。単一のプロセッサーまたは他のユニットは、請求項において列挙されるいくつかの事項の機能を実行する場合がある。ある特定の処置が、相互に異なる従属請求項において列挙されるというただそれだけのことにより、このことは、これらの処置の組合せが都合よく使用され得ないことは示していない。請求項における参照記号はどれも、範囲を限定するように解釈してはならない。

【0082】

１つまたは複数のキラル中心を有する本明細書中に記載されるどの化合物においても、絶対的立体化学が明示的に示されないならば、それぞれの中心が独立して、Ｒ−立体配置またはＳ−立体配置またはそれらの混合であり得ることが理解される。したがって、本明細書中に提供される化合物はエナンチオマー的に純粋であり得るか、エナンチオマー的に濃縮され得るか、ラセミ体混合物であり得るか、ジアステレオマー的に純粋であり得るか、ジアステレオマー的に濃縮され得るか、または、立体異性混合物であり得る。加えて、ＥまたはＺとして定義され得る幾何異性体を生じさせる１つまたは複数の二重結合を有する本明細書中に記載されるどの化合物においても、それぞれの二重結合が独立して、ＥまたはＺまたはそれらの混合であり得ることが理解される。

【0083】

同様に、記載されるどのような化合物においても、すべての互変異性形態もまた含まれることが意図されることが理解される。例えば、ホスファート基およびホスホロチオアート基のすべての互変異性体が含まれることが意図される。ホスホロチオアートの互変異性体の例には、下記のものが含まれる：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

さらに、この技術分野で知られている複素環式塩基のすべての互変異性体が、天然型および非天然型のプリン系塩基およびピリミジン系塩基の互変異性体を含めて、含まれることが意図される。

【0084】

本明細書中に開示される化合物が結合価を満たしていない場合、その結合価は水素またはその同位体（例えば、水素−１（プロチウム）および水素−２（重水素））により満たされるものとすることが理解されるものとする。

【0085】

本明細書中に記載される化合物は同位体標識され得ることが理解される。同位体（例えば、重水素など）による置換は、より大きい代謝安定性から生じるある種の治療的利点（例えば、増大したインビボ半減期または低下した投薬量要求など）をもたらす場合がある。化合物構造において表されるようなそれぞれの化学元素には、前記元素の同位体がどのようなものであれ、前記元素の同位体が含まれ得る。例えば、化合物構造において、水素原子が、当該化合物に存在することが明示的に開示され得るか、または理解され得る。水素原子が存在し得る化合物のどの位置においても、その水素原子は、水素の同位体がどのようなものであれ、水素の同位体であることが可能であり、これには、水素−１（プロチウム）および水素−２（重水素）が含まれるが、これらに限定されない。したがって、化合物に対する本明細書中での参照は、文脈が明確に別途規定する場合を除き、すべての可能な同位体形態を包含する。

【0086】

本明細書中に記載される方法および組合せは、多形体としてもまた知られている結晶性形態（これは、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶質相、塩、溶媒和物および水和物を含むことが理解される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、医薬的に許容される溶媒（例えば、水またはエタノールなど）との溶媒和形態で存在する。他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は化学量論的量または非化学量論的量のどちらかの溶媒を含有しており、医薬的に許容される溶媒（例えば、水またはエタノールなど）との結晶化プロセスの期間中に形成される場合がある。溶媒が水であるとき、水和物が形成され、または、溶媒がアルコールであるとき、アルコラートが形成される。加えて、本明細書中に提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書中に提供される化合物および方法の目的のためには非溶媒和形態と同等であると見なされる。

【0087】

ある範囲の値が提供される場合、当該範囲の上限および下限、ならびに、当該範囲の上限と下限との間におけるそれぞれの挟まれた値が、実施形態において包含される。

【0088】

本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、下記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関連する：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｂ^１は、置換されていてもよい複素環式塩基、または、保護されたアミノ基を有する置換されていてもよい複素環式塩基であることが可能である；Ｒ^１は、Ｏ⁻、ＯＨ、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸、および、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体から選択することができる；Ｒ^２は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１は独立して非存在または水素であることが可能であり、かつ、ｎは０または１であることが可能である）
から選択することができ、ただし、Ｒ^１がＯ⁻またはＯＨであるとき、Ｒ^２は

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

である；Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは独立して、水素、重水素、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニル、置換されていてもよいＣ_１〜６ハロアルキル、および、アリール（Ｃ_１〜６アルキル）から選択することができる；または、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは一緒になって、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルを形成することができる；Ｒ^４は、水素、アジド、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、および、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニルから選択することができる；Ｒ^５は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、−ＯＲ^１０および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１１から選択することができる；Ｒ^６は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、−ＯＲ^１２および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１３から選択することができる；Ｒ^７は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、−ＯＲ^１４および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１５から選択することができる；または、Ｒ^６およびＲ^７はともに酸素原子であり、かつ、カルボニル基によって一緒に連結されることが可能である；Ｒ^８は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、−ＯＲ^１６および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１７から選択することができる；Ｒ^９は、水素、アジド、シアノ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、および、−ＯＲ^１８から選択することができる；Ｒ^１０、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１６およびＲ^１８は独立して、水素および置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルから選択することができる；かつ、Ｒ^１１、Ｒ^１３、Ｒ^１５およびＲ^１７は独立して、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、および、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルから選択することができる；ただし、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９がすべて、水素であるとき、Ｒ^６はアジドとすることができない。

【0089】

Ｒ^２に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、置換されていてもよいヘテロアリールであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ^２は、置換されていてもよいヘテロシクリルであることが可能である。さらに他の実施形態において、Ｒ^２は、置換されていてもよいアリールであることが可能である。例えば、Ｒ^２は、置換されていてもよいフェニル、または、置換されていてもよいナフチルであることが可能である。Ｒ^２が、置換されたフェニルまたは置換されたナフチルであるならば、フェニル環およびナフチル環は１回または複数回置換され得る。置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいナフチルに存在し得る好適な置換基には、電子供与性基および電子吸引性基が含まれる。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、パラ置換されたフェニルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ^２は非置換のフェニルまたは非置換のナフチルであることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ^２は

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

であることが可能であり、ただし、式中、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１は独立して非存在または水素であることが可能であり、かつ、ｎは０または１であることが可能である。いくつかの実施形態において、ｎは０であることが可能である。他の実施形態において、ｎは１であることが可能である。当業者は、ｎが０であるとき、Ｒ^２はα−チオジホスファートであり得ることを理解する。同様に、当業者は、ｎが１であるとき、Ｒ^２はα−チオトリホスファートであり得ることを理解する。いくつかの実施形態において、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１の少なくとも１つが非存在であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１の少なくとも１つが水素であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２０およびＲ^２１は非存在であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ^２０およびＲ^２１は水素であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１は非存在であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１は水素であることが可能である。当業者は、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１のいずれかが非存在であるとき、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１が関連づけられる酸素原子は負荷電を有し得ることを理解する。例えば、Ｒ^２０が非存在であるとき、Ｒ^２０が関連づけられる酸素原子はＯ⁻であることが可能である。それぞれのリン原子に結合する置換基に依存して、これらのリン原子の１つまたは複数がキラル中心であることが可能である。例えば、ｎが１であるとき、アルファ−リン（ペントース環に最も近いリン）がキラル中心であることが可能である。いくつかの実施形態において、アルファ−リンは（Ｒ）−立体中心であることが可能である。他の実施形態において、アルファ−リンは（Ｓ）−立体中心であることが可能である。

【0090】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は非存在であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ^１は水素であることが可能である。さらに他の実施形態において、Ｒ^１は、置換されていてもよいＮ−結合α−アミノ酸であることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ^１は、置換されていてもよいＮ−結合α−アミノ酸エステル誘導体であることが可能である。様々なアミノ酸およびアミノ酸エステル誘導体を、本明細書中に記載されるものを含めて、使用することができる。好適なアミノ酸には、アラニン、アスパラギン、アスパルタート、システイン、グルタマート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンが含まれるが、これらに限定されない。さらなる好適なアミノ酸には、アルファ−エチル−グリシン、アルファ−プロピル−グリシンおよびベータ−アラニンが含まれるが、これらに限定されない。Ｎ−結合アミノ酸エステル誘導体の例には、下記アミノ酸のいずれかのエステル誘導体が含まれるが、これらに限定されない：アラニン、アスパラギン、アスパルタート、システイン、グルタマート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリン。Ｎ−結合アミノ酸エステル誘導体のさらなる例には、下記アミノ酸のいずれかのエステル誘導体が含まれるが、これらに限定されない：アルファ−エチル−グリシン、アルファ−プロピル−グリシンおよびベータ−アラニン。

【0091】

１つの実施形態において、Ｒ^１はアラニンのエステル誘導体であることが可能である。１つの実施形態において、Ｒ^１は、アラニンメチルエステル、アラニンエチルエステル、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステルおよびロイシンイソプロピルエステルから選択することができる。いくつかの実施形態において、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸または置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体はＬ−立体配座であることが可能である。他の実施形態において、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸または置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体はＤ−立体配座であることが可能である。

【0092】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１が、置換されていてもよいＮ−結合α−アミノ酸、または、置換されていてもよいＮ−結合α−アミノ酸エステル誘導体であるとき、Ｒ^２は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および、置換されていてもよいヘテロシクリルから選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ^１が、置換されていてもよいＮ−結合α−アミノ酸エステル誘導体であるとき、Ｒ^２は、置換されていてもよいアリールであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ^１が、置換されていてもよいＮ−結合α−アミノ酸エステル誘導体であるとき、Ｒ^２は、置換されていてもよいヘテロアリールであることが可能である。さらに他の実施形態において、Ｒ^１が、置換されていてもよいＮ−結合α−アミノ酸エステル誘導体であるとき、Ｒ^２は、置換されていてもよいヘテロシクリルであることが可能である。

【0093】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は下記の構造を有することができる：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^２２は、水素、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ_１〜６アルキル）、および、置換されていてもよいＣ_１〜６ハロアルキルから選択することができる；かつ、Ｒ^２３は、水素、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_１〜６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_６アリール、置換されていてもよいＣ_１０アリール、および、置換されていてもよいアリール（Ｃ_１〜６アルキル）から選択することができる；かつ、Ｒ^２４は水素または置換されていてもよいＣ_１〜４アルキルであることが可能である；または、Ｒ^２３およびＲ^２４は一緒になって、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルを形成することができる。

【0094】

Ｒ^１が、上記で示される構造を有するとき、Ｒ^２３は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能である。好適な置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルの例には、下記アルキルの置換されていてもよい変化体が含まれる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）およびヘキシル（分岐型および直鎖型）。Ｒ^２３が置換されるとき、Ｒ^２３は、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｃ−カルボキシおよびアミノから選択される１つまたは複数の置換基により置換され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ^２３は非置換のＣ_１〜６アルキルであることが可能であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）およびヘキシル（分岐型および直鎖型）であることが可能である。１つの実施形態において、Ｒ^２３はメチルであることが可能である。

【0095】

Ｒ^２２に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ^２２は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能である。置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルの例には、下記アルキルの置換されていてもよい変化体が含まれる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）およびヘキシル（分岐型および直鎖型）。いくつかの実施形態において、Ｒ^２２はメチルまたはイソプロピルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２２はエチルまたはネオペンチルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ^２２は、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであることが可能である。置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルの例には、下記シクロアルキルの置換されていてもよい変化体が含まれる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。１つの実施形態において、Ｒ^２２は、置換されていてもよいシクロヘキシルであることが可能である。さらに他の実施形態において、Ｒ^２２は、置換されていてもよいアリールであることが可能であり、例えば、フェニルおよびナフチルなどであることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ^２２は、置換されていてもよいアリール（Ｃ_１〜６アルキル）であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２２は、置換されていてもよいベンジルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２２は、置換されていてもよいＣ_１〜６ハロアルキルであることが可能であり、例えば、ＣＦ_３などであることが可能である。

【0096】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２４は水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ^２４は、置換されていてもよいＣ_１〜４アルキルであることが可能であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであることが可能である。１つの実施形態において、Ｒ^２４はメチルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２３およびＲ^２４は一緒になって、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルを形成することができる。置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルの例には、下記シクロアルキルの置換されていてもよい変化体が含まれる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。Ｒ^２３およびＲ^２４のために選択される基に依存して、Ｒ^２３およびＲ^２４が結合する炭素がキラル中心である場合がある。いくつかの実施形態において、Ｒ^２３およびＲ^２４が結合する炭素が（Ｒ）−キラル中心である場合がある。他の実施形態において、Ｒ^２３およびＲ^２４が結合する炭素が（Ｓ）−キラル中心である場合がある。

【0097】

好適な下記の基：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

の例には、下記のものが含まれる：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0098】

式（Ｉ）の化合物の５’位に結合する置換基は変化し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは同じであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは異なることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂはともに水素であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能であり、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの他方が水素であることが可能である。好適な置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルの例には、下記アルキルの置換されていてもよい変化体が含まれる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）およびヘキシル（分岐型および直鎖型）。１つの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの少なくとも１つがメチルであることが可能であり、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの他方が水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ_１〜６ハロアルキルであることが可能であり、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの他方が水素であることが可能である。好適な置換されていてもよいＣ_１〜６ハロアルキルの一例がＣＦ_３である。他のさらなる実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは一緒になって、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルを形成することができる。５’−炭素に結合する置換基が５’−炭素をキラルにするとき、いくつかの実施形態において、５’−炭素は（Ｒ）−立体中心であることが可能である。他の実施形態において、５’−炭素は（Ｓ）−立体中心であることが可能である。

【0099】

４’−炭素に結合する置換基は変化し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ^４はアジドであることが可能である。さらに他の実施形態において、Ｒ^４は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能であり、例えば、下記アルキルの置換されていてもよい変化体であることが可能である：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）およびヘキシル（分岐型および直鎖型）。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニルであることが可能である。

【0100】

２’−炭素および３’−炭素に結合する置換基もまた変化し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ^５はハロゲンであることが可能である。さらに他の実施形態において、Ｒ^５はアジドであることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ^５はシアノであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能であり、例えば、下記アルキルの置換されていてもよい変化体であることが可能である：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）およびヘキシル（分岐型および直鎖型）。他の実施形態において、Ｒ^５は−ＯＲ^１０であることが可能であり、ただし、この場合、Ｒ^１０は水素であることが可能である。さらに他の実施形態において、Ｒ^５は−ＯＲ^１０であることが可能であり、ただし、この場合、Ｒ^１０は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ^５は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１１であることが可能であり、ただし、この場合、Ｒ^１１は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、または、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであることが可能である。好適なＣ_１〜６アルキルおよびＣ_３〜６シクロアルキルの例が本明細書中に記載される。

【0101】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６は水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ^６はハロゲンであることが可能である。さらに他の実施形態において、Ｒ^６はアジドであることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ^６はシアノであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ^６は−ＯＲ^１２であることが可能であり、ただし、この場合、Ｒ^１２は水素であることが可能である。さらに他の実施形態において、Ｒ^６は−ＯＲ^１２であることが可能であり、ただし、この場合、Ｒ^１２は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能である。−ＯＲ^１２（式中、Ｒ^１２は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能である）であるＲ^６の例の限定されない列挙が、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ（直鎖型または分岐型）、ならびに、ヘキソキシ（直鎖型または分岐型）である。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ^６は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１３であることが可能であり、ただし、この場合、Ｒ^１３は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、または、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであることが可能である。好適な置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルの例には、下記アルキルの置換されていてもよい変化体が含まれる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）およびヘキシル（分岐型および直鎖型）。好適な置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルの例には、下記シクロアルキルの置換されていてもよい変化体が含まれる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。

【0102】

いくつかの実施形態において、Ｒ^７は水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ^７はハロゲンであることが可能である。さらに他の実施形態において、Ｒ^７はアジドであることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ^７はシアノであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ^７は−ＯＲ^１４であることが可能である。１つの実施形態において、Ｒ^１４が水素であるとき、Ｒ^７はヒドロキシ基であることが可能である。さらに他の実施形態において、Ｒ^１４が、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであるとき、Ｒ^７は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルコキシであることが可能である。−ＯＲ^１４であるＲ^７の例には、Ｒ^１４が、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能である場合、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ（直鎖型または分岐型）、ならびに、ヘキソキシ（直鎖型または分岐型）が含まれるが、これらに限定されない。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ^７は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１５であることが可能であり、ただし、この場合、Ｒ^１５は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能であり、下記アルキルの置換されていてもよい変化体であることが可能である：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）およびヘキシル（分岐型および直鎖型）。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１５であることが可能であり、ただし、この場合、Ｒ^１５は、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであることが可能である。

【0103】

いくつかの実施形態において、Ｒ^８は水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ^８はハロゲンであることが可能である。さらに他の実施形態において、Ｒ^８はアジドであることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ^８はシアノであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^８は−ＯＲ^１６であることが可能である。Ｒ^１６が水素であるとき、Ｒ^８はヒドロキシであることが可能である。代替において、Ｒ^１６が、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであるとき、Ｒ^８は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルコキシであることが可能である。好適なアルコキシ基が本明細書中に記載される。他の実施形態において、Ｒ^８は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能である。さらに他の実施形態において、Ｒ^８は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１７であることが可能であり、ただし、この場合、Ｒ^１７は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ^８は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１７であることが可能であり、ただし、この場合、Ｒ^１７は、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルである。好適なＣ_１〜６アルキル基およびＣ_３〜６シクロアルキル基の例が本明細書中に記載される。

【0104】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７はともにヒドロキシであることが可能である。さらに他の実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７はともに酸素原子であり、かつ、カルボニル基によって一緒に連結されることが可能である（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）。いくつかの実施形態において、Ｒ^７およびＲ^８の少なくとも１つがハロゲンであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^７およびＲ^８はともにハロゲンであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ^７はハロゲンであることが可能であり、かつ、Ｒ^８は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能であり、例えば、本明細書中に記載される置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能である。他の実施形態において、Ｒ^７は水素であることが可能であり、かつ、Ｒ^８はハロゲンであることが可能である。さらに他の実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つがヒドロキシであることが可能であり、かつ、Ｒ^８は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ^６はヒドロキシであることが可能であり、Ｒ^７は、ヒドロキシ、Ｈまたはハロゲンであることが可能であり、かつ、Ｒ^８は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^９は、この段落に記載される実施形態のいずれにおいても、水素であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｂ^１は、この段落に記載される実施形態のいずれにおいても、置換されていてもよいアデニン、置換されていてもよいグアニン、および、置換されていてもよいチミン、置換されていてもよいシトシン、または、置換されていてもよいウラシルであることが可能である。

【0105】

いくつかの実施形態において、Ｒ^９は水素であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ^９はアジドであることが可能である。さらに他の実施形態において、Ｒ^９はシアノであることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、Ｒ^９は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能であり、例えば、本明細書中に記載される置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^９は−ＯＲ^１８であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^９が−ＯＲ^１８であるとき、Ｒ^９はヒドロキシ基であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ^９が−ＯＲ^１８であるとき、Ｒ^９は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルコキシであることが可能である。置換されていてもよいＣ_１〜６アルコキシの例には、下記のものが含まれる：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ（直鎖型または分岐型）およびヘキソキシ（直鎖型または分岐型）。

【0106】

様々な置換されていてもよい複素環式塩基をペントース環に結合させることができる。いくつかの実施形態において、アミン基および／またはアミノ基の１つまたは複数が好適な保護基により保護される場合がある。例えば、アミノ基が、アミン基および／またはアミノ基をアミドまたはカルバマートに変換することによって保護される場合がある。いくつかの実施形態において、置換されていてもよい複素環式塩基、あるいは、１つまたは複数の保護されたアミノ基を有する置換されていてもよい複素環式塩基は下記の構造のうちの１つを有することができる：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^Ａ２は、水素、ハロゲンおよびＮＨＲ^Ｊ２から選択することができ、ただし、Ｒ^Ｊ２は、水素、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^Ｋ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｌ２から選択することができる；Ｒ^Ｂ２はハロゲンまたはＮＨＲ^Ｗ２であることが可能であり、ただし、Ｒ^Ｗ２は、水素、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ_３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｍ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｎ２から選択される；Ｒ^Ｃ２は水素またはＮＨＲ^Ｏ２であることが可能であり、ただし、Ｒ^Ｏ２は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｐ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｑ２から選択することができる；Ｒ^Ｄ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、および、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニルから選択することができる；Ｒ^Ｅ２は、水素、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_３〜８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｒ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｓ２から選択することができる；Ｒ^Ｆ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、および、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニルから選択することができる；Ｙ^２はＮ（窒素）またはＣＲ^Ｉ２であることが可能であり、ただし、Ｒ^Ｉ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、および、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニルから選択することができる；Ｒ^Ｇ２は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能である；Ｒ^Ｈ２は水素またはＮＨＲ^Ｔ２であることが可能であり、ただし、Ｒ^Ｔ２は独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｕ２および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｖ２から選択することができる；かつ、Ｒ^Ｋ２、Ｒ^Ｌ２、Ｒ^Ｍ２、Ｒ^Ｎ２、Ｒ^Ｐ２、Ｒ^Ｑ２、Ｒ^Ｒ２、Ｒ^Ｓ２、Ｒ^Ｕ２およびＲ^Ｖ２は独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、Ｃ_３〜６シクロアルキニル、Ｃ_６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アリール（Ｃ_１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ_１〜６アルキル）およびヘテロアリシクリル（Ｃ_１〜６アルキル）から選択することができる。いくつかの実施形態において、上記で示される構造は、１つまたは複数の水素を、「置換された」の定義について提供される置換基の列挙から選択される置換基により置換することによって修飾することができる。置換されていてもよい複素環式塩基、あるいは、１つまたは複数の保護されたアミノ基を有する置換されていてもよい複素環式塩基に存在し得る好適な置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルが本明細書中に記載され、これには、下記アルキルの置換されていてもよい変化体が含まれる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）およびヘキシル（分岐型および直鎖型）。

【0107】

いくつかの実施形態において、Ｂ^１は、アデニン、グアニン、チミン、シトシンおよびウラシルから選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂ２はＮＨ_２であることが可能である。他の実施形態において、Ｒ^Ｅ２は水素であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｂ^１は

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

であることが可能である。他の実施形態において、Ｂ^１は

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｂ^１は

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｂ^１は

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

であることが可能である。さらに他の実施形態において、Ｂ^１は

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

であることが可能である。なおもさらに他の実施形態において、Ｂ^１は

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｂ^１は

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２が置換フェニルまたは非置換フェニルであるとき、Ｒ^１は

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

とすることができない。他の実施形態において、Ｒ^２が置換フェニルまたは非置換フェニルであるとき、Ｒ^１は

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

とすることができない。さらに他の実施形態において、Ｒ^２が置換フェニルまたは非置換フェニルであり、かつ、Ｒ^１が

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

であるとき、Ｒ^５およびＲ^６の少なくとも１つはヒドロキシとすることができない。

【0108】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１がＯ⁻またはＯＨであるとき、Ｒ^２は

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

とすることができない。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの少なくとも１つは水素とすることができない。いくつかの実施形態において、Ｒ^４はアジドではない。いくつかの実施形態において、Ｒ^４がアジドでないとき、Ｒ^７およびＲ^８はともにハロゲンではない。いくつかの実施形態において、Ｒ^４がアジドであるとき、Ｂ^１は、置換されていてもよいウラシル、１つまたは複数の保護されたアミノ基を有する置換されていてもよいウラシル、置換されていてもよいシトシン、あるいは、１つまたは複数の保護されたアミノ基を有する置換されていてもよいシトシンではない。いくつかの実施形態において、Ｒ^６はアジドとすることができない。いくつかの実施形態において、Ｒ^１が、グリシン、アラニン、バリンまたはフェニルアラニンのメチルエステルであり、Ｒ^２がｐ−クロロフェニルまたはｐ−ニトロフェニルであり、Ｂ^１がチミンであり、かつ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９がすべて、水素であるとき、Ｒ^６はアジドとすることができない。いくつかの実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つはヒドロキシとすることができない。例えば、Ｒ^６をヒドロキシとすることができず、Ｒ^７をヒドロキシとすることができず、または、Ｒ^６およびＲ^７の両方をヒドロキシとすることができない。

【0109】

本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、下記のように定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関連する：式（Ｉ）において、Ｂ^１は、段落［０１０６］において記載されるような置換されていてもよい複素環式塩基であることが可能である；Ｒ^１は、Ｏ⁻、ＯＨ、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸、および、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体から選択することができる；Ｒ^２は、置換されていてもよいアリール、および、

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１は独立して非存在または水素であることが可能であり、かつ、ｎは０または１であることが可能である）
から選択することができ、ただし、Ｒ^１がＯ⁻またはＯＨであるとき、Ｒ^２は

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

である；Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは水素であることが可能である；Ｒ^４は水素であることが可能である；Ｒ^５は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、および、−ＯＲ^１０から選択することができる；Ｒ^６は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、−ＯＲ^１２および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１３から選択することができる；Ｒ^７は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、−ＯＲ^１４および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１５から選択することができる；または、Ｒ^６およびＲ^７はともに酸素原子であり、かつ、カルボニル基によって一緒に連結されることが可能である；Ｒ^８は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、および、−ＯＲ^１６から選択することができる；Ｒ^９は水素であることが可能である；Ｒ^１０、Ｒ^１２、Ｒ^１４およびＲ^１６は独立して、水素および置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルから選択することができる；かつ、Ｒ^１３およびＲ^１５は独立して、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、および、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルから選択することができる。

【0110】

本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、下記のように定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関連する：式（Ｉ）において、Ｂ^１は、

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、置換されていてもよい複素環式塩基、または、保護されたアミノ基を有する置換されていてもよい複素環式塩基であることが可能である；Ｒ^１は、Ｏ⁻、ＯＨ、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸、および、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体から選択することができる；Ｒ^２は、置換されていてもよいアリール、および、

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１は独立して非存在または水素であることが可能であり、かつ、ｎは０または１であることが可能である）
から選択することができ、ただし、Ｒ^１がＯ⁻またはＯＨであるとき、Ｒ^２は

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

である；Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは水素であることが可能である；Ｒ^４は水素であることが可能である；Ｒ^５は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、および、−ＯＲ^１０から選択することができる；Ｒ^６は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、−ＯＲ^１２および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１３から選択することができる；Ｒ^７は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、−ＯＲ^１４および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１５から選択することができる；または、Ｒ^６およびＲ^７はともに酸素原子であり、かつ、カルボニル基によって一緒に連結されることが可能である；Ｒ^８は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、および、−ＯＲ^１６から選択することができる；Ｒ^９は水素であることが可能である；Ｒ^１０、Ｒ^１２、Ｒ^１４およびＲ^１６は独立して、水素および置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルから選択することができる；かつ、Ｒ^１３およびＲ^１５は独立して、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、および、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルから選択することができる。

【0111】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）は、下記のように定義される式（Ｉα）の化合物であることが可能である：式（Ｉα）において、Ｂ^１は、シトシン、ウリジン、チミジン、グアニンおよびアデニンから選択される、置換されていてもよい複素環式塩基、または、保護されたアミノ基を有する置換されていてもよい複素環式塩基であることが可能である；Ｒ^１は、Ｏ⁻、ＯＨ、および、アラニン、バリンまたはロイシンから選択される置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体から選択することができる；Ｒ^２は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいキノリル、および、

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１は独立して水素または非存在であることが可能であり、かつ、ｎは０または１であることが可能である）
から選択することができ、ただし、Ｒ^１がＯ⁻またはＯＨであるとき、Ｒ^２は

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

である；Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは水素であることが可能である；Ｒ^４は水素であることが可能である；Ｒ^５は水素であることが可能である；Ｒ^６は−ＯＲ^１２または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１３であることが可能である；Ｒ^７は、ハロゲン、−ＯＲ^１４および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１５から選択することができる；Ｒ^８は、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能である；Ｒ^９は水素であることが可能である；Ｒ^１２およびＲ^１４は独立して、水素または置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能である；かつ、Ｒ^１３およびＲ^１５は独立して、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能である。

【0112】

いくつかの実施形態は、下記のように定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関連する：式（Ｉ）において、Ｂ^１は、置換されていてもよい複素環式塩基、または、保護されたアミノ基を有する置換されていてもよい複素環式塩基であることが可能である；Ｒ^１は、Ｏ⁻、ＯＨ、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸、および、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体から選択することができる；Ｒ^２は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および、

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１は独立して非存在または水素であることが可能であり、かつ、ｎは０または１であることが可能である）
から選択することができ、ただし、Ｒ^１がＯ⁻またはＯＨであるとき、Ｒ^２は

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

である；Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニル、置換されていてもよいＣ_１〜６ハロアルキル、および、アリール（Ｃ_１〜６アルキル）から選択することができる；または、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは一緒になって、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルを形成することができる；Ｒ^４は、水素、アジド、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、および、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニルから選択することができる；Ｒ^５は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、−ＯＲ^１０および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１１から選択することができる；Ｒ^６は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、−ＯＲ^１２および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１３から選択することができる；Ｒ^７は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、−ＯＲ^１４および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１５から選択することができる；または、Ｒ^６およびＲ^７はともに酸素原子であり、かつ、カルボニル基によって一緒に連結されることが可能である；Ｒ^８は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、−ＯＲ^１６および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１７から選択することができる；Ｒ^９は、水素、アジド、シアノ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、および、−ＯＲ^１８から選択することができる；Ｒ^１０、Ｒ^１２、Ｒ^１４、Ｒ^１６およびＲ^１８は独立して、水素および置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルから選択することができる；かつ、Ｒ^１１、Ｒ^１３、Ｒ^１５およびＲ^１７は独立して、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、および、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであることが可能である。

【0113】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は単一のジアステレオマーであることが可能である。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物はジアステレオマーの混合物であることが可能である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は２つのジアステレオマーの１：１の混合物であることが可能である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はジアステレオマー濃縮され得る（例えば、１つのジアステレオマーが、それ以外のジアステレオマーの総濃度と比較した場合、５５％を超える濃度で、７５％以上の濃度で、８０％以上の濃度で、９０％以上の濃度で、９５％以上の濃度で、９８％以上の濃度で、または、９９％以上の濃度で存在し得る）。

【0114】

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩のＲ^１およびＲ^２のいくつかの実施形態が表１に提供される。表２〜表４には、ｂｂ０１〜ｂｂ１２、ａａ０１〜ａａ１１、および、ｅｓ０１〜ｅｓ１４の各変数の構造がそれぞれ提供される。例えば、表１における最初の記載は“ｂｂ０１，ａａ０１，ｅｓ０１”であり、Ｒ^２が

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

であり、かつ、Ｒ^１が

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

である式（Ｉ）の化合物に対応する。
表１

【表1】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

表２

【表2】

[この文献は図面を表示できません]

表３

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

表４

【表4】

[この文献は図面を表示できません]

【0115】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^９はすべてが、表１に記載される実施形態のいずれにおいても、水素であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つが、表１に記載される実施形態のいずれにおいても、ＯＨであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^８は、表１に記載される実施形態のいずれにおいても、Ｃ_１〜６アルキルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｂ^１は、表１に記載される実施形態のいずれにおいても、アデニン、グアニン、ウラシル、チミンまたはシスチンであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＢ^１は、表１に記載される実施形態のいずれにおいても、式（Ｉα）に関して提供される基であることが可能である。

【0116】

式（Ｉ）の化合物の例には、下記の化合物が含まれるが、これらに限定されない：

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0117】

式（Ｉ）の化合物のさらなる例には、下記の化合物が含まれるが、これらに限定されない：

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0118】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記の化合物であることが可能である：

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【0119】

式（Ｉ）の化合物のさらなる例には、下記の化合物が含まれる：

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【0120】

いくつかの実施形態において、チオホスファート基上の電荷を中和することにより、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）による細胞膜の浸透が、１つまたは複数の電荷がホスファート上に存在する同等の構造を有するチオヌクレオチドと比較して、化合物をより親油性にすることによって促進される場合がある。吸収され、細胞内に取り込まれると、チオホスファートに結合する基は、エステラーゼ、プロテアーゼまたは他の酵素によって容易に除去されることが可能である。いくつかの実施形態において、チオホスファートに結合する基は簡単な加水分解によって除去されることが可能である。細胞内部において、このようにして遊離したチオ−モノホスファートはその後、細胞酵素によって、チオ−ジホスファートまたは活性なチオ−トリホスファートに代謝される場合がある。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物のチオ−モノホスファートまたはその医薬的に許容される塩のリン酸化は立体選択的であることが可能である。例えば、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）のチオ−モノホスファートは、５’−Ｏ−リン原子に関して（Ｒ）−ジアステレオマーまたは（Ｓ）−ジアステレオマーが濃縮され得るアルファ−チオジホスファート化合物および／またはアルファ−チオトリホスファート化合物を与えるためにリン酸化され得る。例えば、アルファ−チオジホスファート化合物および／またはアルファ−チオトリホスファート化合物の５’−Ｏ−リン原子に関して（Ｒ）−立体配座および（Ｓ）−立体配座のうちの一方を、５’−Ｏ−リン原子に関して（Ｒ）−立体配座または（Ｓ）−立体配座の他方と比較して、５０％を超える量で、７５％以上の量で、９０％以上の量で、９５％以上の量で、または、９９％以上の濃度で存在させることができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩のリン酸化は、（Ｒ）−立体配座を５’−Ｏ−リン原子において有する化合物の形成をもたらすことができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩のリン酸化は、（Ｓ）−立体配座を５’−Ｏ−リン原子において有する化合物の形成をもたらすことができる。

【0121】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩はＨＣＶ複製の鎖停止剤として作用することができる。例えば、所与の成分を２’−炭素位置に含有する式（Ｉ）の化合物の取り込みにより、ＨＣＶのＲＮＡ鎖のさらなる伸長を停止させることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^８が、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、−ＯＲ^１６および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１７から選択される非水素基であるとき、２’−炭素の修飾を含有することができる。

【0122】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩は、増大した代謝安定性および／または血漿安定性を有することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩は、加水分解に対するより大きい抵抗性、および／または、酵素変換に対するより大きい抵抗性を有することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、リボース環の５’−炭素に結合するホスファート基を有することを別にすれば、構造が同一である化合物と比較して、増大した代謝安定性、増大した血漿安定性を有することができ、加水分解に対するより大きい抵抗性を有することができ、および／または、酵素変換に対するより大きい抵抗性を有することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩は、改善された性質を有することができる。以前の研究では、イオウをヌクレオチドホスホルアミダートのアルファ−ホスファートにおいて酸素により置換することにより、効力が１／１０００以下に低下している。Ｖｅｎｋａｔａｃｈａｌａｍ他、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４）、３９：６６５〜６８３を参照のこと。例示的な性質の限定されない例には、増大した生物学的半減期、増大した生物学的利用能、増大した効力、持続したインビボ応答、増大した服用間隔、低下した服用量、低下した細胞毒性、疾患状態を処置するための要求量における低下、ウイルス負荷量における低下、セロコンバージョン（すなわち、ウイルスが患者血清において検出不能になる）までの時間における低下、増大した持続性ウイルス応答、臨床結果における罹患率または死亡率における低下、増大した被験者コンプライアンス、低下した肝臓病状（例えば、肝線維症、肝硬変および／または肝臓ガンなど）、および、他の薬物療法との適合性が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、２４時間を超える生物学的半減期を有することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は生物学的半減期を約４０時間〜約４６時間の範囲に有することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、リボース環の５’−炭素に結合するホスファート基を有する化合物（例えば、リボース環の５’−炭素に結合するホスファート基を有することを別にすれば、構造が同一である化合物）よりも大きい生物学的半減期を有することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、現在の標準の治療と比較して、より強力な抗ウイルス活性（例えば、ＨＣＶレプリコンアッセイでのより低いＩＣ_５０）を有することができる。

【0123】

合成
式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）および本明細書中に記載される化合物は様々な方法で調製することができる。式（Ｉ）の化合物に至る一般的な合成経路、および、式（Ｉ）の化合物を合成するために使用される出発物質のいくつかの例がスキーム１に示され、また、本明細書中に記載される。本明細書中に示され、また、記載される経路は例示にすぎず、また、どのような様式であっても、請求項の範囲を限定することは全く意図されず、または、請求項の範囲を限定するために解釈されることは全くない。当業者は、開示された合成の様々な改変を認識することができるであろうし、また、代替経路を本明細書中の開示に基づいて考案することができるであろう。したがって、すべてのそのような改変および代替経路は請求項の範囲内である。
スキーム１

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【0124】

式（Ｉ）の化合物を形成するための１つの方法がスキーム１に示される。スキーム１において、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｒ^６Ａ、Ｒ^７Ａ、Ｒ^８Ａ、Ｒ^９ＡおよびＢ^１Ａは、式（Ｉ）について本明細書中に記載されるようなＲ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＢ^１と同じであることが可能である；かつ、Ｒ^１およびＲ^２は、式（Ｉ）について本明細書中に記載されるのと同じであることが可能である。スキーム１に示されるように、式（Ａ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物を形成するために、式Ｒ^２Ｏ−Ｐ（＝Ｓ）（Ｒ^１）−Ｃｌを有する化合物と反応させることができる。

【0125】

副生成物の形成を減らすために、ペントース環に結合する基の１つまたは複数を１つまたは複数の好適な保護基により保護することができる。一例として、Ｒ^６Ａおよび／またはＲ^７Ａがヒドロキシ基であるならば、そのヒドロキシ基を好適な保護基により保護することができ、例えば、トリアリールメチル基および／またはシリル基などにより保護することができる。トリアリールメチル基の例には、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、４，４’，４’’−トリス−（ベンゾイルオキシ）トリチル（ＴＢＴｒ）、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミド）トリチル（ＣＰＴｒ）、４，４’，４’’−トリス（レブリニルオキシ）トリチル（ＴＬＴｒ）、ｐ−アニシル−１−ナフチルフェニルメチル、ジ−ｏ−アニシル−１−ナフチルメチル、ｐ−トリルジフェイルメチル（ｐ−ｔｏｌｙｌｄｉｐｈｅｙｌｍｅｔｈｙｌ）、３−（イミダゾリルメチル）−４，４’−ジメトキシトリチル、９−フェニルキサンテン−９−イル（Ｐｉｘｙｌ）、９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンテン−９−イル（Ｍｏｘ）、４−デシルオキシトリチル、４−ヘキサデシルオキシトリチル、４，４’−ジオクタデシルトリチル、９−（４−オクタデシルオキシフェニル）キサンテン−９−イル、１，１’−ビス−（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、４，４’，４’’−トリス−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル（ＴＴＴｒ）および４，４’−ジ−３，５−ヘキサジエノキシトリチルが含まれるが、これらに限定されない。好適なシリル基の例が本明細書中に記載される。代替において、Ｒ^６Ａおよび／またはＲ^７Ａは、例えば、オルトエステル、環状アセタールまたは環状ケタールを形成することによって、ただ１つのアキラルまたはキラルな保護基によって保護することができる。好適なオルトエステルには、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリデンオルトエステル、メチリデンオルトエステル、フタリドオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステルおよびアルファ−メトキシベンジリデンオルトエステルが含まれる；好適な環状アセタールには、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、ｔ−ブチルメチリデンアセタール、３−（ベンジルオキシ）プロピルアセタール、ベンジリデンアセタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタールおよびｐ−アセトキシベンジリデンアセタールが含まれる；好適な環状ケタールには、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、イソプロピリデンケタール、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタールおよび１−（４−メトキシフェニル）エチリデンケタールが含まれる。

【0126】

所望されるならば、Ｂ^１Ａに存在する−ＮＨ基および／またはＮＨ_２基はどれもまた、１つまたは複数の好適な保護基により保護することができる。好適な保護基の例には、トリアリールメチル基およびシリル基が含まれる。シリル基の例には、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリルオキシメチルおよび［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルが含まれるが、これらに限定されない。

【0127】

好適なチオホスホロクロリダートを商業的に得ることができ、または、本明細書中に記載される合成方法によって調製することができる。チオホスホロクロリダートの一般構造の一例がスキーム１に示される。いくつかの実施形態において、チオホスホロクロリダートを式（Ａ）の化合物にカップリングすることができる。いくつかの実施形態において、このカップリングを容易にするために、グリニャール試薬を使用することができる。好適なグリニャール試薬が当業者には知られており、これには、アルキルマグネシウムクロリドおよびアルキルマグネシウムブロミドが含まれるが、これらに限定されない。他の実施形態において、チオホスホロクロリダートを、塩基を使用して式（Ａ）の化合物に付加することができる。好適な塩基が当業者には知られている。好適な塩基が当業者には知られている。塩基の例には、アミン塩基、例えば、アルキルアミン（モノアルキルアミン、ジアルキルアミンおよびトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）を含む）、置換されていてもよいピリジン（例えば、コリジン）、および、置換されていてもよいイミダゾール（ｉｍｉｄｚｏｌｅ）（例えば、Ｎ−メチルイミダゾール）などが含まれるが、これらに限定されない。

【0128】

Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、または、置換されていてもよいＣ_１〜６ハロアルキルであるとき、この置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルまたはこの置換されていてもよいＣ_１〜６ハロアルキルは、当業者に知られている方法を使用して５’位の位置に付加されることが可能である。いくつかの実施形態において、５’−炭素に結合するヒドロキシをアルデヒドに酸化することができる。好適な酸化条件には、活性化剤（通常的にはアシル化剤または酸）およびアミン塩基との組合せでのＤＭＳＯ、Ｍｏｆｆａｔｔ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、ならびに、Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化が含まれるが、これらに限定されない；好適な酸化剤には、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＴＰＡＰ／ＮＭＯ（過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム／Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド）、Ｓｗｅｒｎ酸化試薬、ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）および／またはＰＤＣ（二クロム酸ピリジニウム）、過ヨウ素酸ナトリウム、Ｃｏｌｌｉｎ試薬、硝酸第二セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）、Ｎａ_２Ｃｒ_２Ｏ_７水溶液、セライト担持Ａｇ_２ＣＯ_３、水性グリムにおける熱ＨＮＯ_３、Ｏ_２−ピリジンＣｕＣｌ、Ｐｂ（ＯＡｃ）_４−ピリジン、ならびに、過酸化ベンゾイル−ＮｉＢｒ_２が含まれるが、これらに限定されない。生じたアルデヒド化合物を、Ｒ^３ＡおよびＲ^３Ｂの少なくとも１つが、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルまたは置換されていてもよいＣ_１〜６ハロアルキルである式（Ａ）の化合物を形成するために、グリニャール試薬、有機リチウム試薬またはトリアルキルアルミニウム（例えば、トリメチルアルミニウム）と反応させることができる。場合により、アルキル化試薬がルイス酸の存在下で可能である。好適なルイス酸が当業者には知られている。

【0129】

式（Ａ）および／または式（Ｉ）の化合物の５’−炭素のキラリティーを、当業者に知られている方法を使用して反転させることができる。例えば、５’−炭素に結合する酸素を、好適な酸化剤を使用して、例えば、式（Ａ）の化合物についてはアルデヒドに、または、式（Ｉ）の化合物についてはケトンに酸化することができる。その後、このアルデヒドおよび／またはケトンは、好適な還元剤を使用して還元することができる。好適な還元剤の例には、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＮａＢＨ_４、ＬｉＡｌＨ_４およびＣａＨ_２が含まれるが、これらに限定されない。好適な酸化剤および還元剤が当業者には知られている。好適な酸化剤および酸化条件の例が本明細書中に記載される。

【0130】

本明細書中に記載されるように、いくつかの実施形態において、Ｒ^６およびＲ^７はともに、カルボニル基によって一緒につながれる酸素原子であることが可能である。−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基を、当業者に知られている方法を使用して形成させることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ^６およびＲ^７はともにヒドロキシ基である）を１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）により処理することができる。

【0131】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６および／またはＲ^７は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１３および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１５であることがそれぞれ可能である。−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１３基および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１５基を、当業者に知られている様々な方法を使用して２’位および３’位の位置において形成させることができる。一例として、式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ^６およびＲ^７はともにヒドロキシ基である）をアルキルアンヒドリド（例えば、酢酸無水物およびプロピオン酸無水物）またはアルキル酸クロリド（例えば、アセチルクロリド）により処理することができる。所望されるならば、触媒を、この反応を促進させるために使用することができる。好適な触媒の一例が４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。代替において、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１３基および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１５基を、アルキル酸（例えば、酢酸およびプロピオン酸）をカルボジイミドまたはカップリング試薬の存在下で反応させることによって２’位および３’位の位置において形成させることができる。カルボジイミドの例には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）が含まれるが、これらに限定されない。

【0132】

本明細書中に記載されるように、Ｂ^１Ａはカルバマートおよび／またはアミドを含むことができる。当業者は、カルバマートおよび／またはアミドをＢ^１Ａ上に形成させるための方法を理解している。いくつかの実施形態において、カルバマートを、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよびアルコールを使用して形成させることができる。

【0133】

Ｂ^１Ａを、当業者に知られている様々な方法を使用してペントース環に付加することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｂ）の化合物を窒素含有塩基と反応させることができる。いくつかの実施形態において、式（Ｂ）の化合物のＲ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^５Ａ、Ｒ^６Ａ、Ｒ^７Ａ、Ｒ^８Ａ、Ｒ^９ＡおよびＢ^１Ａは、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＢ^１に関して、本明細書中に開示されるのと同じであることが可能である；かつ、ＰＧ^１は、適切な保護基であることが可能である。いくつかの実施形態において、ＰＧ^１はｐ−ニトロベンジル基であることが可能である。いくつかの実施形態において、ペントース環に結合するヒドロキシ基はどれも、１つまたは複数の好適な保護基により保護することができる。いくつかの実施形態において、ペントース環に結合するヒドロキシ基はどれも、ベンゾイル基により保護することができる。窒素含有塩基の例には、本明細書中に記載される置換されていてもよい複素環式塩基が含まれる（この場合、ペントース環につながる窒素原子（−Ｎ）は−ＮＨである）。所望されるならば、窒素含有塩基に存在する−ＮＨ基および／またはＮＨ_２基はどれも、１つまたは複数の好適な保護基により保護することができる。好適な保護基が本明細書中に記載される。いくつかの実施形態において、窒素含有塩基は、ルイス酸またはＴＭＳＯＴｆの存在下でのカップリング反応を介して付加されることが可能である。好適なルイス酸が当業者には知られている。

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【0134】

様々な方法を、Ｒ^１が

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

である式（Ｉ）の化合物を作製するために使用することができる。例えば、（Ｐ（＝Ｓ）Ｃｌ_３）の一般式を有するチオホスホロクロリダートを、一般式Ｐ（＝Ｓ）ＬＧ_３（式中、それぞれのＬＧはアミン系脱離基であることが可能である）を有するリン試薬に変換することができる。いくつかの実施形態において、それぞれのＬＧがトリアゾールであることが可能である。一般式Ｐ（＝Ｓ）ＬＧ_３を有するリン試薬を式（Ｉ）の化合物と反応させることができる。好適なピロリン酸化試薬を使用して、βホスファートおよびγホスファートを付加することができる。好適なピロリン酸化試薬の一例がピロリン酸水素トリス（テトラブチルアンモニウム）である。

【0135】

本明細書中に記載される化合物のいずれかの合成の期間中、所望されるならば、ペントース環に結合するヒドロキシ基はどれも、また、Ｂ^１Ａに存在する−ＮＨ基および／またはＮＨ_２基はどれも、１つまたは複数の好適な保護基により保護することができる。好適な保護基が本明細書中に開示される。当業者は、ペントース環に結合する基、ならびに、Ｂ^１Ａに存在する−ＮＨ基および／またはＮＨ_２基のどれもが様々な保護基により保護されることが可能であること、そして、存在する保護基はどれも、他の保護基に交換されることが可能であることを理解するであろう。保護基の選択および交換は当業者の能力の範囲内である。保護基はどれもまた、この技術分野で知られている方法によって、例えば、酸（例えば、鉱酸または有機酸）、塩基またはフッ化物源を用いて除くことができる。

【0136】

医薬組成物
本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、治療効果的な量の本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩）と、医薬的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤またはそれらの組合せとを含むことができる医薬組成物に関連する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩のただ１つだけのジアステレオマーを含むことができる（例えば、ただ１つだけのジアステレオマーが、それ以外のジアステレオマーの総濃度と比較した場合、９９％を超える濃度で医薬組成物に存在する）。他の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩のジアステレオマーの混合物を含むことができる。例えば、医薬組成物は、５０％超、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上または９８％以上の濃度の１つのジアステレオマーを、それ以外のジアステレオマーの総濃度と比較した場合に含むことができる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の２つのジアステレオマーの１：１の混合物を含む。

【0137】

用語「医薬組成物」は、本明細書中に開示される１または２以上の化合物と、他の化学的成分（例えば、希釈剤またはキャリアなど）との混合物を示す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物はまた、化合物を無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸など）と反応することによって得ることができる。医薬組成物は一般に、特定の意図された投与経路に合ったものにされる。

【0138】

用語「医薬的に許容され得る」は、化合物の生物学的活性および性質を無効にしないキャリア、希釈剤または賦形剤を規定する。

【0139】

本明細書中で使用される場合、用語「キャリア」は、化合物を細胞または組織の中に取込むことを容易にする化合物を示す。例えば、限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が、対象個体の細胞または組織の中への多くの有機化合物の取り込みを容易にする一般に利用されるキャリアである。

【0140】

本明細書中で使用される場合、「希釈剤」は、薬理学的活性を有していないが、薬学的に必要であることがあるか、または、薬学的に望ましいことがある、医薬組成物における成分を示す。例えば、希釈剤を、その量が製造および／または投与のためには小さすぎる強力な薬物の嵩を大きくするために使用することができる。希釈剤はまた、注射、経口摂取または吸入によって投与されるための薬物を溶解するための液体であり得る。この技術分野における希釈剤の一般的な形態の１つが、緩衝化された水溶液であり、例えば、限定されないが、ヒト血液の組成を模倣するリン酸塩緩衝化生理的食塩水などである。

【0141】

本明細書中で使用される場合、「賦形剤」は、医薬組成物に加えられて、嵩、一貫性、安定性、結合能、潤滑、崩壊能など（これらに限定されない）を組成物に提供する不活性な物質を示す。「希釈剤」は一種の賦形剤である。

【0142】

本明細書中に開示される医薬組成物は、それ自体で、あるいは、医薬組成物が、混合治療の場合のように他の有効成分、または、キャリア、希釈剤、賦形剤もしくはそれらの組合せと混合される医薬組成物においてヒト患者に投与することができる。適正な配合は、選ばれる投与経路に依存する。本明細書中に記載される化合物の配合および投与のための様々な技術が当業者には知られている。

【0143】

本明細書中に開示される医薬組成物は、それ自体は知られている様式で製造することができ、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または成形の従来プロセスによって製造することができる。加えて、有効成分が、その意図された目的を達成するために効果的な量で含有される。本明細書中に開示される薬学的組合せにおいて使用される化合物の多くが、医薬的に適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。

【0144】

化合物を投与する多数の技術がこの技術分野では存在しており、そのような技術には、経口、直腸、局所的、エアロゾル、注射および非経口送達（筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄膜内注射、クモ膜下腔内注射、直接の心室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射および眼内注射を含む）が含まれるが、これらに限定されない。

【0145】

化合物はまた、例えば、化合物を多くの場合にはデポー剤または持続放出配合物で感染領域に直接に注入することにより、全身的様式ではなく、むしろ、局所的様式で投与することができる。そのうえ、化合物は、標的化された薬異物送達システムで投与することができ、例えば、組織特異的な抗体により被覆されるリポソームで投与することができる。そのようなリポソームは器官に対して標的化され、器官によって選択的に取り込まれる。

【0146】

組成物は、所望されるならば、有効成分を含有する１つまたは複数の単位投薬形態物を含有し得るパックまたはディスペンサーデバイスにおいて提供することができる。パックは、例えば、金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる（例えば、ブリスターパックなど）。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書が伴うことがある。パックまたはディスペンサーデバイスにはまた、容器に付随する通知が、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府当局によって定められる形式で伴うことがあり、この場合、そのような通知は、ヒト投与または動物投与のための薬物の形態の当局による承認を反映する。そのような通知は、例えば、処方薬物についての米国食品医薬品局によって承認されるラベル表示、または、承認された製造物添付文書であり得る。適合し得る医薬用キャリアに配合される本明細書中に記載される化合物を含むことのできる組成物もまた、適応状態の処置のために調製し、適切な容器に入れ、ラベル表示することができる。

【0147】

使用方法
本明細書中に開示される１つの実施形態は、疾患または状態を処置および／または改善する方法であって、対象に、治療効果的な量の本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩など、あるいは、本明細書中に記載される化合物を含む医薬組成物を投与することを含むことができる方法に関連する。

【0148】

本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、新生物疾患を改善または処置する方法であって、新生物疾患に罹患する対象に、治療効果的な量の本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩）、あるいは、本明細書中に記載される化合物を含む医薬組成物を投与することを含むことができる方法に関連する。１つの実施形態において、新生物疾患はガンであることが可能である。いくつかの実施形態において、新生物疾患は腫瘍（例えば、固形腫瘍など）であることが可能である。１つの実施形態において、新生物疾患は白血病であることが可能である。例示的な白血病には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）が含まれるが、これらに限定されない。

【0149】

本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、腫瘍の成長を阻害する方法であって、腫瘍を有する対象に、治療効果的な量の本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物）、あるいは、本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を投与することを含むことができる方法に関連する。

【0150】

本明細書中に開示される他の実施形態が、本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物の治療効果な量、あるいは、本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物（例えば式（Ｉ）および／または（Ｉａ）の化合物）を含む医薬組成物を、ウイルス感染症に罹患する対象に投与することを含むことができる、ウイルス感染症を改善または処置する方法に関連する。１つの実施形態において、ウイルス感染症が、アデノウイルス、アルファウイルス科ウイルス、アルボウイルス属ウイルス、アストロウイルス属ウイルス、ブニヤウイルス科ウイルス、コロナウイルス科ウイルス、フィロウイルス科ウイルス、フラビウイルス科ウイルス、ヘパドナウイルス科ウイルス、ヘルペスウイルス科ウイルス、アルファヘルペスウイルス亜科ウイルス、ベータヘルペスウイルス亜科ウイルス、ガンマヘルペスウイルス亜科ウイルス、ノーウォークウイルス、アストロウイルス科ウイルス、カリシウイルス科ウイルス、オルトミクソウイルス科ウイルス、パラミクソウイルス科ウイルス、パラミクソウイルス属ウイルス、ルブラウイルス属ウイルス、麻疹ウイルス属ウイルス、パポバウイルス科ウイルス、パルボウイルス科ウイルス、ピコルナウイルス科ウイルス、アフトウイルス科ウイルス、カルジオウイルス科ウイルス、エンテロウイルス科ウイルス、コクサッキーウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス科ウイルス、フィコドナウイルス科（Ｐｈｙｃｏｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス、ポックスウイルス科ウイルス、レオウイルス科ウイルス、ロタウイルス属ウイルス、レトロウイルス科ウイルス、Ａ型レトロウイルス属ウイルス、免疫不全ウイルス、白血病ウイルス、トリ肉腫ウイルス、ラブドウイルス、ルビウイルス科ウイルス、トガウイルス科ウイルス、アレナウイルス科、および／またはボルナウイルス科から選択されるウイルスによって引き起こされ得る。いくつかの実施形態において、ウイルス感染症はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症であり得る。さらに他の実施形態において、ウイルス感染症はＨＩＶ感染症であり得る。

【0151】

本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルス感染を改善および／または処置する方法であって、ウイルスに感染した細胞を、効果的な量の本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物、あるいは、本明細書中に記載される化合物の医薬的に許容される塩、あるいは、本明細書中に記載される１つもしくは複数の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含むことができる方法に関連する。本明細書中に記載される他の実施形態は、本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物、あるいは、本明細書中に記載される化合物の医薬的に許容される塩を、ウイルスに感染した細胞を効果的な量の前記化合物（１つまたは複数）と接触させることを含むことができる、ウイルス感染を改善および／または処置するための医薬品の製造において使用することに関連する。本明細書中に記載されるさらに他の実施形態は、本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物、あるいは、本明細書中に記載される化合物の医薬的に許容される塩に関連し、ただし、これらは、ウイルスに感染した細胞を効果的な量の前記化合物（１つまたは複数）と接触させることによってウイルス感染を改善および／または処置するために使用することができる。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩であることが可能である。他の実施形態において、化合物は、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物のモノホスファート、ジホスファートおよび／またはトリホスファート、あるいは、前記の医薬的に許容される塩であることが可能である。いくつかの実施形態において、ウイルスはＨＣＶウイルスであることが可能である。

【0152】

本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルスの複製を阻害する方法であって、ウイルスに感染した細胞を、効果的な量の本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物、あるいは、本明細書中に記載される化合物の医薬的に許容される塩、あるいは、本明細書中に記載される１つもしくは複数の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含むことができる方法に関連する。本明細書中に記載される他の実施形態は、本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物、あるいは、本明細書中に記載される化合物の医薬的に許容される塩を、ウイルスに感染した細胞を効果的な量の前記化合物（１つまたは複数）と接触させることを含むことができる、ウイルスの複製を阻害するための医薬品の製造において使用することに関連する。本明細書中に記載されるさらに他の実施形態は、本明細書中に記載される化合物、または、本明細書中に記載される化合物の医薬的に許容される塩に関連し、ただし、これらは、ウイルスに感染した細胞を効果的な量の前記化合物（１つまたは複数）と接触させることによってウイルスの複製を阻害するために使用することができる。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩であることが可能である。他の実施形態において、化合物は、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物のモノホスファート、ジホスファートおよび／またはトリホスファート、あるいは、前記の医薬的に許容される塩であることが可能である。いくつかの実施形態において、ウイルスはＨＣＶウイルスであることが可能である。

【0153】

ＨＣＶは、フラビウイルス科の、エンベロープに包まれるプラス鎖ＲＮＡウイルスである。ＨＣＶの様々な非構造タンパク質が存在する：例えば、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂなど。ＮＳ５Ｂは、ＨＣＶ ＲＮＡの複製に関与するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであると考えられる。

【0154】

本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害する方法であって、細胞（例えば、ＨＣＶに感染した細胞）を、効果的な量の式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩と接触させることを含むことができる方法に関連する。本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害する方法であって、細胞（例えば、ＨＣＶに感染した細胞）に、効果的な量の式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを含むことができる方法に関連する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩はＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩はＨＣＶのポリメラーゼ（例えば、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ）を阻害することができる。

【0155】

本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、ＨＣＶ感染に罹患する対象においてＨＣＶ感染を処置する方法であって、対象に、効果的な量の式（Ｉ）および／もしくは式（Ｉα）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、効果的な量の式（Ｉ）および／もしくは式（Ｉα）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含むことができる方法に関連する。本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、肝線維症、肝硬変および肝臓ガンから選択される状態を、前記肝臓状態の１つまたは複数に罹患する対象において処置する方法であって、対象に、効果的な量の本明細書中に記載される化合物または医薬組成物（例えば、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩）を投与することを含むことができる方法に関連する。肝線維症、肝硬変および／または肝臓ガンの原因の１つがＨＣＶ感染であり得る。本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、ＨＣＶ感染を有する対象において肝機能を増大させる方法であって、対象に、効果的な量の本明細書中に記載される化合物または医薬組成物（例えば、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩）を投与することを含むことができる方法に関連する。同様に意図されるものが、ＨＣＶ感染を有する対象において、対象に、効果的な量の本明細書中に記載される化合物または医薬組成物（例えば、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩）を投与することによって、ウイルスにより引き起こされるさらなる肝臓損傷を軽減または除去する方法である。１つの実施形態において、この方法は、肝臓疾患の進行を遅らせること、または停止させることを含む。別の実施形態において、疾患の経過が取り消され、肝機能における均衡状態または改善が意図される。

【0156】

ＨＣＶの様々な遺伝子型が存在しており、様々なサブタイプがそれぞれの遺伝子型において存在する。例えば、現在、ＨＣＶの１１個の主要な遺伝子型（これらには、１〜１１の番号が付けられる）が存在することが知られており、だが、他の研究者はこれらの遺伝子型を６つの主要な遺伝子型に分類している。これらの遺伝子型のそれぞれがさらに、サブタイプに細分される（１ａ〜１ｃ；２ａ〜２ｃ；３ａ〜３ｂ；４ａ〜４ｅ；５ａ；６ａ；７ａ〜７ｂ；８ａ〜８ｂ；９ａ；１０ａ；および１１ａ）。いくつかの実施形態において、効果的な量の式（Ｉ）および／もしくは式（Ｉα）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、効果的な量の式（Ｉ）および／もしくは式（Ｉα）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＣＶの少なくとも１つの遺伝子型を処置するために効果的であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩）は、ＨＣＶの１１個すべての遺伝子型を処置するために効果的であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩）は、ＨＣＶの３以上の遺伝子型、５以上の遺伝子型、７以上の遺伝子型、または、９以上の遺伝子型を処置するために効果的であり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩は、標準の治療よりも多くの数のＨＣＶ遺伝子型に対して、標準の治療よりも効果的である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩は、特定のＨＣＶ遺伝子型（例えば、遺伝子型１、遺伝子型２、遺伝子型３、遺伝子型４、遺伝子型５および／または遺伝子型６など）に対して、標準の治療よりも効果的である。

【0157】

ＨＣＶ感染を処置するための方法の有効性を求めるための様々な指標が当業者には知られている。好適な指標の例には、ウイルス負荷量における低下、ウイルス複製における低下、セロコンバージョン（患者血清における検出不能なウイルス）までの時間における低下、治療に対する持続性ウイルス応答の割合における増大、臨床結果における罹患率または死亡率の低下、肝機能低下の割合における低下；肝機能における均衡状態；肝機能における改善；肝臓機能不全の１つまたは複数のマーカー（疾患応答のアラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、総ビリルビン、抱合型ビリルビン、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼおよび／または他の指標を含む）における低下が含まれるが、これらに限定されない。同様に、効果的な量の本明細書中に記載される化合物または医薬組成物（例えば、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩）による成功した治療は、ＨＣＶ患者における肝臓ガンの発生率を低下させることができる。

【0158】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩の効果的な量は、ウイルス力価を検出不能なレベルにまで、例えば、１ｍＬの血清あたり約１０００コピー〜約５０００コピーのゲノムにまで、または、１ｍＬの血清あたり約５００コピー〜約１０００コピーのゲノムにまで、または、１ｍＬの血清あたり約１００コピー〜約５００コピーのゲノムにまで低下させるために効果的である量である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩の効果的な量は、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩が投与される前のウイルス負荷量と比較して、ウイルス負荷量を低下させるために効果的である量である。例えば、その場合、ウイルス負荷量が、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩が投与される前に測定され、そして、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩による処置療法が完了した後で（例えば、完了後１ヶ月で）再び測定される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩の効果的な量は、ウイルス負荷量を１ｍＬの血清あたり約１００コピー未満のゲノムにまで低下させるために効果的である量であることが可能である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩の効果的な量は、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩が投与される前のウイルス負荷量と比較して、対象の血清中のウイルス力価における低下を、約１．５−ｌｏｇの低下から約２．５−ｌｏｇの低下までの範囲で、約３−ｌｏｇの低下から約４−ｌｏｇの低下までの範囲で、または、約５−ｌｏｇの低下を超える範囲で達成するために効果的である量である。例えば、ウイルス負荷量を、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩が投与される前に測定し、そして、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩による処置療法が完了した後で（例えば、完了後１ヶ月で）再び測定することが可能である。

【0159】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩は、処置療法が完了した後で（例えば、完了後１ヶ月で）求められるように、対象における処置前のレベルに対するＨＣＶの複製における少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００またはそれ以上の低下率をもたらすことができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩は、処置前のレベルに対するＨＣＶの複製における低下率を約２〜約５の範囲で、約１０〜約２０の範囲で、約１５〜約４０の範囲で、または、約５０〜約１００の範囲でもたらすことができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩は、標準の治療に従って投与されるリバビリンとの併用でのペグ化インターフェロンによって達成されるＨＣＶ低下の低下と比較して、１〜１．５のｌｏｇ、１．５ｌｏｇ〜２ｌｏｇ、２ｌｏｇ〜２．５ｌｏｇ、２．５ｌｏｇ〜３ｌｏｇ、３ｌｏｇ〜３．５ｌｏｇ、または、３．５〜４ｌｏｇのより大きいＨＣＶ複製低下の範囲におけるＨＣＶ複製の低下をもたらすことが可能であり、あるいは、リバビリンおよびペグ化インターフェロンによる６ヶ月の標準治療の治療法の後に達成される低下と比較した場合、そのような標準治療の治療法と同じ低下をより短い期間で（例えば、１ヶ月、２ヶ月または３ヶ月で）達成する場合がある。

【0160】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩の効果的な量は、持続性ウイルス応答を達成するために効果的である量であり、例えば、検出不能または実質的に検出不能なＨＣＶ ＲＮＡ（例えば、１ミリリットルの血清あたり約５００コピー未満のゲノム、約４００コピー未満のゲノム、約２００コピー未満のゲノム、または、約１００コピー未満のゲノム）が、治療中止後の少なくとも約１ヶ月の期間にわたって、少なくとも約２ヶ月の期間にわたって、少なくとも約３ヶ月の期間にわたって、少なくとも約４ヶ月の期間にわたって、少なくとも約５ヶ月の期間にわたって、または、少なくとも約６ヶ月の期間にわたって対象の血清において見出される。

【0161】

いくつかの実施形態において、治療効果的な量の式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩は、肝線維症のマーカーのレベルを、非処置の対象における当該マーカーのレベルと比較した場合、または、プラセボ処置の対象と比較した場合、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％または少なくとも約８０％あるいはそれ以上低下させることができる。血清マーカーを測定する様々な方法が当業者には知られており、これらには、所与の血清マーカーに対して特異的な抗体を使用する免疫学に基づく方法、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）および放射免疫アッセイなどが含まれる。マーカーの例の限定されない列挙には、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）および総ビリルビン（ＴＢＩＬ）のレベルを、知られている方法を使用して測定することが含まれる。一般には、約４５ＩＵ／Ｌ（国際単位／リットル）未満のＡＬＴレベル、１０ＩＵ／Ｌ〜３４ＩＵ／Ｌの範囲でのＡＳＴ、４４ＩＵ／Ｌ〜１４７ＩＵ／Ｌの範囲でのＡＬＰ、０ＩＵ／Ｌ〜５１ＩＵ／Ｌの範囲でのＧＧＴ、０．３ｍｇ／ｄＬ〜１．９ｍｇ／ｄＬの範囲でのＴＢＩＬが、正常であると見なされる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物の効果的な量は、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、ＧＧＴおよび／またはＴＢＩＬのレベルを、正常なレベルと見なされるレベルにまで低下させるために効果的な量である。

【0162】

ＨＣＶ感染と臨床的に診断される対象には、「ナイーブ」対象（例えば、ＨＣＶについて以前に処置されていない対象、特に、ＩＦＮ−アルファに基づく治療および／またはリバビリンに基づく治療を以前に受けたことがない対象）、および、ＨＣＶについての以前の処置に失敗している個体（「処置不首尾」の対象）が含まれる。処置不首尾の対象には、「非応答者」（すなわち、ＨＣＶ力価が、ＨＣＶについての以前の処置によって、例えば、以前のＩＦＮ−アルファ単独療法、以前のＩＦＮ−アルファおよびリバビリンの併用療法、または、以前のペグ化ＩＦＮ−アルファおよびリバビリンの併用療法によって（０．５以下のｌｏｇ ＩＵ／ｍＬに）有意または十分に低下しなかった対象）、および、「再発者」（すなわち、ＨＣＶについて以前に処置された対象、例えば、以前のＩＦＮ−アルファ単独療法、以前のＩＦＮ−アルファおよびリバビリンの併用療法、または、以前のペグ化ＩＦＮ−アルファおよびリバビリンの併用療法を受けた対象で、そのＨＣＶ力価が低下し、その後、増大した対象）が含まれる。

【0163】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＨＣＶに罹患する処置不首尾の対象に投与することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＨＣＶに罹患する非応答者対象に投与することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＨＣＶに罹患する再発した対象に投与することができる。

【0164】

ある期間の後、感染性因子は、１つまたは複数の治療剤に対する抵抗性を発達させることがある。用語「抵抗性」は、本明細書中で使用される場合、ウイルス株が、治療剤（１つまたは複数）に対する遅れた応答、低下した応答および／または無応答を呈することを示す。例えば、抗ウイルス剤による処置の後、抵抗性ウイルスに感染した対象のウイルス負荷量が、非抵抗性ウイルスに感染した対象によって示されるウイルス負荷量低下における量と比較して、より小さい程度に低下するかもしれない。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、１つまたは複数の異なる抗ＨＣＶ剤に対して抵抗性であるＨＣＶ株に感染した対象に投与することができる。いくつかの実施形態において、抵抗性ＨＣＶ株の発達が、患者が式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩により処置されるときには、他のＨＣＶ薬物に対して抵抗性のＨＣＶ株の発達と比較して遅れる。

【0165】

いくつかの実施形態において、効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、他の抗ＨＣＶ薬物療法が禁忌である対象に投与することができる。例えば、ペグ化インターフェロン−アルファをリバビリンとの併用で投与することは、異常ヘモグロビン症（例えば、重症サラセミア、鎌状赤血球貧血）を有する対象、および、現在の治療の血液学的副作用に起因する危険性が高い対象において禁忌である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、インターフェロンまたはリバビリンに対して過敏性である対象に与えることができる。

【0166】

ＨＣＶについて処置されている一部の対象はウイルス負荷量逆戻りを経験する。用語「ウイルス負荷量逆戻り」は、本明細書中で使用される場合、処置終了前に最低点を超えるウイルス負荷量の０．５以上のｌｏｇ ＩＵ／ｍＬの持続した増大を示し、この場合、最低点は、ベースラインからの０．５以上のｌｏｇ ＩＵ／ｍＬの低下である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ウイルス負荷量逆戻りを経験する対象に投与することができ、すなわち、そのような対象を処置するために使用されたとき、そのようなウイルス負荷量逆戻りを防止することができる。

【0167】

ＨＣＶを処置するための標準の治療には、いくつかの副作用（有害事象）が伴っている。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩は、標準の治療に従ってリバビリンおよびペグ化インターフェロンにより処置されているＨＣＶ患者において認められ得る副作用の数および／または重篤度を低下させることができる。副作用の例には、発熱、倦怠感、頻脈、悪寒、頭痛、関節痛、筋痛、疲労、無感情、食欲不振、悪心、嘔吐、認知変化、無気力、傾眠、自発性欠如、被刺激性、錯乱、抑うつ、重度抑うつ、自殺念慮、貧血、低白血球数、および、毛が薄くなることが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、１つまたは複数の他のＨＣＶ剤に伴う１つまたは複数の悪影響または副作用のためにＨＣＶ治療を中断した対象に与えることができる。

【0168】

表５には、標準の治療と比較される、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態が提供される。例には下記が含まれる：いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、標準の治療を受ける非応答者の割合よりも１０％少ない割合の非応答者をもたらす；いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、標準の治療を受ける対象によって経験される副作用の数と比較して約１０％〜約３０％の範囲で少ない数の副作用をもたらす；および、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、標準の治療を受ける対象によって経験される同じ副作用の重篤度と比較して２５％小さい重篤度の副作用（例えば、本明細書中に記載される副作用の１つなど）をもたらす。副作用の重篤度を定量化する様々な方法が当業者には知られている。
表５

【表5】

[この文献は図面を表示できません]

【0169】

またさらに他の本明細書中に開示される１つの実施形態が、本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物（例えば、式（Ｉ）および／または式（Ｉα）の化合物）の治療効果な量、あるいは、本明細書中に記載される１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を、寄生虫疾患に罹患する対象に投与することを含むことができる、寄生虫疾患を改善または処置する方法に関連する。１つの実施形態において、寄生虫疾患はシャーガス病である。

【0170】

本明細書中で使用される場合、「対象」は、処置、観察または実験の対象物である動物を示す。「動物」には、冷血および温血の脊椎動物ならびに無脊椎動物、例えば、魚類、甲殻類、爬虫類、および、特に哺乳動物が含まれる。「哺乳動物」には、限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよび類人猿など）、および、特にヒトが含まれる。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。

【0171】

本明細書中で使用される場合、用語「処置する」、用語「処置」、用語「治療（的）」または用語「治療」は、疾患または状態の完全な治癒または消滅を必ずしも意味しない。疾患または状態の何らかの望まれていない徴候または症状の何らかの緩和は、どのような程度に至るものであれ、処置および／または治療と見なすことができる。そのうえ、処置は、安寧または外観の、患者の全体的な感じを悪くするかもしれない行為を含む場合がある。

【0172】

用語「治療効果的な量」は、示される生物学的応答または医学的応答を惹起する、活性な化合物または医薬用薬剤の量を示すために使用される。例えば、化合物の治療効果的な量は、処置されている対象の疾患の症状を防止または緩和または改善するために、あるいは、処置されている対象の生存を延ばすために必要とされる量であり得る。この応答を、組織、器官系、動物またはヒトにおいて生じさせることができ、この応答には、処置されている疾患の兆候または症状の緩和が含まれる。治療効果的な量の決定は、本明細書中に提供される開示を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内である。服用量として要求される本明細書中に開示される化合物の治療効果的な量は、投与経路、処置されている動物（ヒトを含む）のタイプ、および、検討中の特定の動物の身体的特徴に依存する。服用量は、所望される効果を達成するために合わせることができ、しかし、体重、食事、併用投薬のような要因、および、医療分野の当業者が認識する他の要因に依存する。

【0173】

当業者には容易に明らかであろうように、投与されるべき有用なインビボ投薬量、および、特定の投与様式は、年齢、体重、苦痛の重篤度、および、処置される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、および、これらの化合物が用いられる具体的な使用に依存して変化するであろう。効果的な投薬量レベルの決定、すなわち、所望される結果を達成するために必要な投薬量レベルの決定が、日常的な方法を使用して、例えば、ヒト臨床試験およびインビトロ研究を使用して当業者によって成し遂げられ得る。

【0174】

投薬量は、所望される効果と、治療適応とに依存して広範囲に変化するかもしれない。代替において、投薬量は、当業者によって理解されるように、患者の表面積に基づく場合があり、また、患者の表面積に基づいて計算される場合がある。正確な投薬量は薬物毎に決定されるが、ほとんどの場合、投薬量に関するいくつかの一般化を行うことができる。成人患者についての１日投薬療法は、例えば、それぞれの有効成分が０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇの間である経口用量、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇの間（例えば、５ｍｇ〜２００ｍｇの間）の経口用量であり得る。投薬は、対象によって必要とされるように、１日またはそれ以上の過程で与えられる単回投薬または連続する２回以上であり得る。いくつかの実施形態において、化合物は、連続治療の期間にわたって、例えば、１週間またはそれ以上にわたって、あるいは、数ヶ月間または数年間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩は、標準の治療の範囲内での薬剤の投与頻度と比較してより少ない頻度で投与することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩は１日あたり１回で投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＨＣＶ感染に罹患する対象に１日あたり１回で投与することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩による処置療法の総回数は、標準の治療による処置療法の総回数と比較して少なくすることができる。

【0175】

化合物に対するヒト投薬量が、少なくとも何らかの状態のために確立されている場合には、その同じ投薬量、または、確立されたヒト投薬量の約０．１％〜５００％の間である投薬量、より好ましくは、確立されたヒト投薬量の約２５％〜２５０％の間である投薬量が使用され得る。ヒト投薬量が何ら確立されていない場合には、新しく発見された医薬組成物については当てはまるように、好適なヒト投薬量をＥＤ_５０またはＩＤ_５０の値から、あるいは、インビトロ研究またはインビボ研究から導かれる他の適切な値から推測することができる。

【0176】

医薬的に許容され得る塩が投与される場合、投薬量が、フリーの主剤として計算され得る。当業者によって理解されるように、特定の状況では、本明細書中に開示される化合物を、特に侵攻性の疾患または感染症を効果的かつ積極的に処置するために、上記で述べられた好ましい投薬量範囲を超える量で、または、そのような投薬量範囲をはるかに超えることさえある量で投与することが必要である場合がある。

【0177】

投薬量および投薬間隔は、調節効果、すなわち、最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するために十分である活性な成分の血漿中レベルを提供するために個々に調節することができる。ＭＥＣはそれぞれの化合物について異なり、しかし、インビトロでのデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な投薬量は個体の特徴および投与経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿中濃度を求めることができる。投薬間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して求めることができる。組成物は、ＭＥＣを超える血漿中レベルを期間の１０％〜９０％について、好ましくは３０％〜９０％の間で、最も好ましくは５０％〜９０％の間で維持する療法を使用して投与されなければならない。局所投与または選択的取り込みの場合には、薬物の効果的な局所的濃度が血漿中濃度と関連しないことがある。

【0178】

主治医は、毒性または器官の機能不全のために、投与をどのように終了、中断または調節するか、および、投与をいつ終了、中断または調節するかを理解しているであろうことに留意しなければならない。逆に、主治医はまた、臨床応答が（毒性を除外して）十分でなかったならば、処置をより高いレベルに調節することも理解しているであろう。目的とする障害の管理における投与用量の大きさは、処置されるべき状態の重篤度、および、投与経路とともに変化する。状態の重篤度は、例えば、部分的には標準的な予後評価方法によって評価することができる。さらに、服用量、および、おそらくは服用頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および応答に従って変化する。上記で議論されたプログラムと同程度のプログラムを動物医療において使用することができる。

【0179】

本明細書中に開示される化合物は、知られている方法を使用して効力および毒性について評価することができる。例えば、具体的化合物の毒性学、または、特定の化学的成分を互いに有する一群の化合物の毒性学を、細胞株（例えば、哺乳動物の細胞株など、好ましくはヒトの細胞株）に対するインビトロ毒性を求めることによって明らかにすることができる。そのような研究の結果は多くの場合、毒性を動物（例えば、哺乳動物など）において、または、より具体的にはヒトにおいて予測し得るものである。代替では、動物モデル（例えば、マウス、ラット、ウサギまたはサルなど）における具体的化合物の毒性を、様々な知られている方法を使用して求めることができる。具体的化合物の効力を、いくつかの認められている方法を使用して、例えば、インビトロ方法、動物モデルまたはヒト臨床試験などを使用して明らかにすることができる。効力を求めるためのモデルを選択するとき、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路および／または指針を有し得る。

【0180】

併用治療
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩など、あるいは、本明細書中に記載される化合物を含む医薬組成物は、１つまたは複数のさらなる薬剤との併用で使用することができる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物との併用で使用することができるさらなる薬剤の例には、ＨＣＶを処置するための従来の標準の治療において現在使用される薬剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物（式（ＡＡ）の化合物のモノホスファート、ジホスファートおよび／またはトリホスファート、医薬的に許容される塩、ならびに、式（ＡＡ）の化合物、そのモノホスファート、ジホスファートおよび／またはトリホスファート、あるいは、前記の医薬的に許容される塩を含むことができる医薬組成物を含む）、式（ＢＢ）の化合物（医薬的に許容される塩、および、式（ＢＢ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含むことができる医薬組成物を含む）、式（ＤＤ）の化合物（医薬的に許容される塩、および、式（ＤＤ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含むことができる医薬組成物を含む）、ならびに／または、それらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、本明細書中に記載される１つ、２つ、３つまたはそれ以上のさらなる薬剤とともに使用することができる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物の組合せの例の限定されない列挙が、表Ａ、表Ｂ、表Ｃおよび表Ｄに提供される。

【0181】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、従来の標準の治療において現在使用されている薬剤（１つまたは複数）との併用で使用することができる。例えば、ＨＣＶの処置のために、本明細書中に開示される化合物は、ペグ化インターフェロン−アルファ−２ａ（商品名、ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））およびリバビリンとの併用で、または、ペグ化インターフェロン−アルファ−２ｂ（商品名、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））およびリバビリンとの併用で使用することができる。別の一例として、本明細書中に開示される化合物は、インフルエンザ感染を処置するために、オセルタミビル（ＴＡＭＩＦＬＵ（登録商標））またはザナミビン（ＲＥＬＥＮＺＡ（登録商標））との併用で使用することができる。

【0182】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、従来の標準の治療の治療法において現在使用されている薬剤の代わりに用いることができる。例えば、ＨＣＶの処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、リバビリンの代わりに使用することができる。

【0183】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、インターフェロン（例えば、ペグ化インターフェロンなど）との併用で使用することができる。好適なインターフェロンの例には、ペグ化インターフェロン−アルファ−２ａ（商品名、ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））、ペグ化インターフェロン−アルファ−２ｂ（商品名、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））、インターフェロン−アルファコン−１（商品名、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標））、ペグ化インターフェロン−ラムダおよび／またはそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。

【0184】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤との併用で使用することができる。例示的なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の限定されない列挙には、下記のものが含まれる：ＶＸ−９５０（ＴＥＬＡＰＲＥＶＩＲ（登録商標））、ＭＫ−５１７２、ＡＢＴ−４５０、ＢＩＬＮ−２０６１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＭＳ−６５００３２、ＳＣＨ５０３０３４（ＢＯＣＥＰＲＥＶＩＲ（登録商標））、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＩＤＸ−３２０、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−２６８４、ＴＭＣ−４３５、ＩＴＭＮ−１９１（ＤＡＮＯＰＲＥＶＩＲ（登録商標））および／またはそれらの組合せ。例示的なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の限定されない列挙には、図２において１００１〜１０１４の数字で示される化合物が含まれる。

【0185】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤との併用で使用することができる。いくつかの実施形態において、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤はヌクレオシド系阻害剤であることが可能である。他の実施形態実施形態において、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は非ヌクレオシド系阻害剤であることが可能である。好適なヌクレオシド系阻害剤の例には、ＲＧ７１２８、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−７９７７、ＩＮＸ−１８４、ＰＳＩ−３５２９３８、ＰＳＩ−６６１、４’−アジドウリジン（４’−アジドウリジンの知られているプロドラッグを含む）、ＧＳ−６６２０、ＩＤＸ−１８４およびＴＭＣ６４９１２８ならびに／またはそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。例示的なヌクレオシド系阻害剤の限定されない列挙には、図３において２００１〜２０１０の数字で示される化合物が含まれる。好適な非ヌクレオシド系阻害剤の例には、ＡＢＴ−３３３、ＡＮＡ−５９８、ＶＸ−２２２、ＨＣＶ−７９６、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、ＰＦ−００８６８５５４（ＦＩＬＩＢＵＶＩＲ（登録商標））、ＶＸ−４９７および／またはそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。例示的な非ヌクレオシド系阻害剤の限定されない列挙には、図４において３００１〜３００８の数字で示される化合物が含まれる。

【0186】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＮＳ５Ａ阻害剤との併用で使用することができる。例示的なＮＳ５Ａ阻害剤の限定されない列挙には、ＢＭＳ−７９００５２、ＰＰＩ−４６１、ＡＣＨ−２９２８、ＧＳ−５８８５、ＢＭＳ−８２４３９３および／またはそれらの組合せが含まれる。例示的なＮＳ５Ａ阻害剤の限定されない列挙には、図５において４００１〜４００５の数字で示される化合物が含まれる。

【0187】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、他の抗ウイルス性化合物との併用で使用することができる。他の抗ウイルス性化合物の例には、Ｄｅｂｉｏ−０２５、ＭＩＲ−１２２および／またはそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。例示的な他の抗ウイルス性化合物の限定されない列挙には、図６において５００１〜５００２の数字で示される化合物が含まれる。

【0188】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、下記の式（ＡＡ）の化合物、そのモノホスファート、ジホスファートおよび／もしくはトリホスファート、または、前記の医薬的に許容される塩、あるいは、下記の式（ＡＡ）の化合物、そのモノホスファート、ジホスファートおよび／もしくはトリホスファート、または、前記の医薬的に許容される塩を含む医薬組成物との併用で使用することができる（米国仮特許出願第６１／３８５，４２５号（２０１０年９月２２日出願）および同第６１／４２６，４６７号（２０１０年１２月２２日出願）を参照のこと。これらの内容はその全体が参照によって組み込まれる）：

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｂ^ＡＡ１は、置換されていてもよい複素環式塩基、または、保護されたアミノ基を有する置換されていてもよい複素環式塩基であることが可能である；Ｒ^ＡＡ１は、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸、または、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体であることが可能である；Ｒ^ＡＡ２は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および、置換されていてもよいヘテロシクリルから選択することができる；Ｒ^ＡＡ３ａおよびＲ^ＡＡ３ｂは独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニル、置換されていてもよいＣ_１〜６ハロアルキル、および、アリール（Ｃ_１〜６アルキル）から選択することができ、ただし、Ｒ^ＡＡ３ａおよびＲ^ＡＡ３ｂの少なくとも１つは水素でない；または、Ｒ^ＡＡ３ａおよびＲ^ＡＡ３ｂは一緒になって、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ_３〜６アリール、および、置換されていてもよいＣ_３〜６ヘテロアリールから選択することができる；Ｒ^ＡＡ４は水素であることが可能である；Ｒ^ＡＡ５は、水素、−ＯＲ^ＡＡ９および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ＡＡ１０から選択することができる；Ｒ^ＡＡ６は、水素、ハロゲン、−ＯＲ^ＡＡ１１および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ＡＡ１２から選択することができる；または、Ｒ^ＡＡ５およびＲ^ＡＡ６はともに酸素原子であり、かつ、カルボニル基によって一緒に連結されることが可能である；Ｒ^ＡＡ７は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、−ＯＲ^ＡＡ１３および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ＡＡ１４から選択することができる；Ｒ^ＡＡ８は水素または置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能である；Ｒ^ＡＡ９、Ｒ^ＡＡ１１およびＲ^ＡＡ１３は独立して、水素および置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルから選択することができる；かつ、Ｒ^ＡＡ１０、Ｒ^ＡＡ１２およびＲ^ＡＡ１４は独立して、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、および、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルから選択することができる。式（ＡＡ）の化合物およびそのホスファートの例の限定されない列挙には、図８Ａ〜図８Ｉにおいて７０００〜７０７７の数字で示される化合物が含まれる。いくつかの実施形態において、式（ＡＡ）は、化合物７０４４、化合物７０４５、化合物７０４６、化合物７０４７、化合物７０４８、化合物７０４９、化合物７０５０、化合物７０７２、化合物７０７３、化合物７０７４、化合物７０７５、化合物７０７６または化合物７０７７とすることができない。

【0189】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、下記の式（ＢＢ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、下記の式（ＢＢ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物との併用で使用することができる（米国仮特許出願第６１／４２６，４７１号（２０１０年１２月２２日出願）を参照のこと。その内容はその全体が参照によって組み込まれる）：

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｂ^ＢＢ１は、置換されていてもよい複素環式塩基、または、保護されたアミノ基を有する置換されていてもよい複素環式塩基であることが可能である；Ｘ^ＢＢはＯ（酸素）またはＳ（イオウ）であることが可能である；Ｒ^ＢＢ１は、−Ｚ^ＢＢ−Ｒ^ＢＢ９、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸、および、置換されていてもよいＮ−結合アミノ酸エステル誘導体から選択することができる；Ｚ^ＢＢは、Ｏ（酸素）、Ｓ（イオウ）およびＮ（Ｒ^ＢＢ１０）から選択することができる；Ｒ^ＢＢ２およびＲ^ＢＢ３は独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニル、置換されていてもよいＣ_１〜６ハロアルキル、および、置換されていてもよいアリール（Ｃ_１〜６アルキル）から選択することができる；または、Ｒ^ＢＢ２およびＲ^ＢＢ３は一緒になって、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ_３〜６アリール、および、置換されていてもよいＣ_３〜６ヘテロアリールから選択することができる；Ｒ^ＢＢ４は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニル、および、置換されていてもよいアレニルから選択することができる；Ｒ^ＢＢ５は水素または置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能である；Ｒ^ＢＢ６は、水素、ハロゲン、アジド、アミノ、シアノ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、−ＯＲ^ＢＢ１１および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ＢＢ１２から選択することができる；Ｒ^ＢＢ７は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、−ＯＲ^ＢＢ１３および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ＢＢ１４から選択することができる；Ｒ^ＢＢ８は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、−ＯＲ^ＢＢ１５および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ＢＢ１６から選択することができる；Ｒ^ＢＢ９は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール（Ｃ_１〜６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１〜６アルキル）、および、置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１〜６アルキル）から選択することができる；Ｒ^ＢＢ１０は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール（Ｃ_１〜６アルキル）、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１〜６アルキル）、および、置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ_１〜６アルキル）から選択することができる；Ｒ^ＢＢ１１、Ｒ^ＢＢ１３およびＲ^ＢＢ１５は独立して、水素または置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能である；かつ、Ｒ^ＢＢ１２、Ｒ^ＢＢ１４およびＲ^ＢＢ１６は独立して、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、または、置換されていてもよいＣ_３〜６シクロアルキルであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ＢＢ２およびＲ^ＢＢ３の少なくとも１つが水素でない。式（ＢＢ）の例示的な化合物の限定されない列挙には、図９Ａ〜図９Ｂにおいて８０００〜８０１２の数字で示される化合物が含まれる。

【0190】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、下記の式（ＤＤ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、下記の式（ＤＤ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物との併用で使用することができる（米国特許出願公開第２０１０−０２４９０６８号（２０１０年３月１９日出願）を参照のこと。その内容はその全体が参照によって組み込まれる）：

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

式中、それぞれの−−−は独立して、二重結合または単結合であることが可能である；Ａ^ＤＤ１は、Ｃ（炭素）、Ｏ（酸素）およびＳ（イオウ）から選択することができる；Ｂ^ＤＤ１は、置換されていてもよい複素環式塩基またはその誘導体であることが可能である；Ｄ^ＤＤ１は、Ｃ＝ＣＨ_２、ＣＨ_２、Ｏ（酸素）、Ｓ（イオウ）、ＣＨＦおよびＣＦ_２から選択することができる；Ｒ^ＤＤ１は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアラルキル、ジアルキルアミノアルキレン、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アルコキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリールオキシアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

、−Ｏ−結合アミノ酸、ジホスファート、トリホスファート、または、その誘導体であることが可能である；Ｒ^ＤＤ２およびＲ^ＤＤ３はそれぞれが独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニル、および、置換されていてもよいＣ_１〜６ハロアルキルから選択することができ、ただし、Ｒ^ＤＤ２およびＲ^ＤＤ３の少なくとも一方は水素とすることができない；または、Ｒ^ＤＤ２およびＲ^ＤＤ３は一緒になって、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルケニル、Ｃ_３〜６アリールおよびＣ_３〜６ヘテロアリールの中から選択される；Ｒ^ＤＤ４およびＲ^ＤＤ９は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^ＤＤａ１、ＮＲ^ＤＤａ１Ｒ^ＤＤｂ１、−ＯＲ^ＤＤａ１、−ＳＲ^ＤＤａ１、−ＣＮ、−ＮＣ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ＤＤｃ１）−ＮＲ^ＤＤａ１Ｒ^ＤＤｂ１、−Ｎ（Ｒ^ＤＤｃ１）−ＯＲ^ＤＤａ１、−Ｓ−ＳＲ^ＤＤａ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ＤＤａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ＤＤａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ＤＤａ１Ｒ^ＤＤｂ１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^ＤＤａ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ＤＤａ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ＤＤａ１Ｒ^ＤＤｂ１、−Ｎ（Ｒ^ＤＤｃ１）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ＤＤａ１Ｒ^ＤＤｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ＤＤａ１、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ＤＤａ１、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ＤＤａ１Ｒ^ＤＤｂ１、−Ｎ（Ｒ^ＤＤｃ１）−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ＤＤａ１Ｒ^ＤＤｂ１、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニル、置換されていてもよいアラルキル、および、−Ｏ−結合アミノ酸から選択することができる；Ｒ^ＤＤ５、Ｒ^ＤＤ６およびＲ^ＤＤ７は独立して、非存在であることが可能であるか、または、水素、ハロゲン、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^ＤＤａ１、ＮＲ^ＤＤａ１Ｒ^ＤＤｂ１、−ＯＲ^ＤＤａ１、−ＳＲ^ＤＤａ１、−ＣＮ、−ＮＣ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ＤＤｃ１）−ＮＲ^ＤＤａ１Ｒ^ＤＤｂ１、−Ｎ（Ｒ^ＤＤｃ１）−ＯＲ^ＤＤａ１、−Ｓ−ＳＲ^ＤＤａ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ＤＤａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ＤＤａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ＤＤａ１Ｒ^ＤＤｂ１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^ＤＤａ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ＤＤａ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ＤＤａ１Ｒ^ＤＤｂ１、−Ｎ（Ｒ^ＤＤｃ１）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ＤＤａ１Ｒ^ＤＤｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ＤＤａ１、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ＤＤａ１、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ＤＤａ１Ｒ^ＤＤｂ１、−Ｎ（Ｒ^ＤＤｃ１）−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ＤＤａ１Ｒ^ＤＤｂ１、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニル、および、置換されていてもよいアラルキル、および、−Ｏ−結合アミノ酸から選択することができる；あるいは、Ｒ^ＤＤ６およびＲ^ＤＤ７は一緒になって、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を形成する；Ｒ^ＤＤ８は非存在であることが可能であるか、または、水素、ハロゲン、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^ＤＤａ１、ＮＲ^ＤＤａ１Ｒ^ＤＤｂ１、−ＯＲ^ＤＤａ１、−ＳＲ^ＤＤａ１、−ＣＮ、−ＮＣ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ＤＤｃ１）−ＮＲ^ＤＤａ１Ｒ^ＤＤｂ１、−Ｎ（Ｒ^ＤＤｃ１）−ＯＲ^ＤＤａ１、−Ｓ−ＳＲ^ＤＤａ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ＤＤａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ＤＤａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ＤＤａ１Ｒ^ＤＤｂ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ＤＤａ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ＤＤａ１Ｒ^ＤＤｂ１、−Ｎ（Ｒ^ＤＤｃ１）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ＤＤａ１Ｒ^ＤＤｂ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ＤＤａ１、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ＤＤａ１、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ＤＤａ１Ｒ^ＤＤｂ１、−Ｎ（Ｒ^ＤＤｃ１）−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ＤＤａ１Ｒ^ＤＤｂ１、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、および、−Ｏ−結合アミノ酸から選択することができ、または、−−−によって示されるＲ^ＤＤ７に対する結合が二重結合であるとき、Ｒ^ＤＤ７はＣ_２〜６アルキリデンであり、かつ、Ｒ^ＤＤ８は非存在である；Ｒ^ＤＤａ１、Ｒ^ＤＤｂ１およびＲ^ＤＤｃ１はそれぞれが独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、および、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１〜６アルキル）から選択することができる；Ｒ^ＤＤ１０は、Ｏ⁻、−ＯＨ、置換されていてもよいアリールオキシまたはアリール−Ｏ−、

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−、および、−Ｎ−結合アミノ酸から選択することができる；Ｒ^ＤＤ１１は、Ｏ⁻、−ＯＨ、置換されていてもよいアリールオキシまたはアリール−Ｏ−、

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−、および、−Ｎ−結合アミノ酸から選択することができる；それぞれのＲ^ＤＤ１２およびそれぞれのＲ^ＤＤ１３は独立して、−Ｃ≡Ｎ、または、Ｃ_１〜８オルガニルカルボニル、Ｃ_１〜８アルコキシカルボニルおよびＣ_１〜８オルガニルアミノカルボニルから選択される置換されていてもよい置換基であることが可能である；それぞれのＲ^ＤＤ１４は、水素または置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであることが可能である；それぞれのｍ^ＤＤは独立して、１または２であることが可能であり、また、Ｒ^ＤＤ１０およびＲ^ＤＤ１１の両方が

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

であるならば、それぞれのＲ^ＤＤ１２、それぞれのＲ^ＤＤ１３、それぞれのＲ^ＤＤ１４およびそれぞれのｍ^ＤＤは同じまたは異なることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ＤＤ８は、ハロゲン、−ＯＲ^ＤＤａ１、置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルケニル、置換されていてもよいＣ_２〜６アルキニル、および、置換されていてもよいＣ_１〜６ハロアルキルであることが可能である。

【0191】

本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、ウイルス感染を改善または処置する方法であって、ウイルス感染に感染した細胞を、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、そのモノホスファート、ジホスファートおよび／またはトリホスファート、式（ＢＢ）の化合物、ならびに、式（ＤＤ）の化合物、あるいは、前記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩から選択される１つまたは複数の薬剤との併用で、治療効果的な量の式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含むことができる方法に関連する。

【0192】

本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、ウイルス感染を改善または処置する方法であって、ウイルス感染に罹患する対象に、治療効果的な量の式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩を、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、そのモノホスファート、ジホスファートおよび／またはトリホスファート、式（ＢＢ）の化合物、ならびに、式（ＤＤ）の化合物、あるいは、前記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩から選択される１つまたは複数の薬剤との併用で投与することを含むことができる方法に関連する。

【0193】

本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、ウイルスのウイルス複製を阻害する方法であって、ウイルスに感染した細胞を、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、そのモノホスファート、ジホスファートおよび／またはトリホスファート、式（ＢＢ）の化合物、ならびに、式（ＤＤ）の化合物、あるいは、前記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩から選択される１つまたは複数の薬剤との併用で、効果的な量の式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含むことができる方法に関連する。

【0194】

本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、ウイルス感染を改善または処置する方法であって、ウイルス感染に感染した細胞を、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、および、式（ＤＤ）の化合物、または、前記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩から選択される１つまたは複数の薬剤との併用で、治療効果的な量の式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含むことができる方法に関連する。

【0195】

本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、ウイルス感染を改善または処置する方法であって、ウイルス感染に罹患する対象に、治療効果的な量の式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩を、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、および、式（ＤＤ）の化合物、または、前記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩から選択される１つまたは複数の薬剤との併用で投与することを含むことができる方法に関連する。

【0196】

本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、ウイルスのウイルス複製を阻害する方法であって、ウイルスに感染した細胞を、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物、および、式（ＤＤ）の化合物、または、前記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩から選択される１つまたは複数の薬剤との併用で、効果的な量の式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含むことができる方法に関連する。

【0197】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩は、単一の医薬組成物において一緒にして１つまたは複数のさらなる薬剤とともに投与することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩は、２つ以上の別個の医薬組成物として１つまたは複数のさらなる薬剤とともに投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩を１つの医薬組成物で投与することができ、さらなる薬剤の少なくとも１つを第２の医薬組成物で投与することができる。少なくとも２つのさらなる薬剤が存在するならば、さらなる薬剤の１つまたは複数を、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩を含む第１の医薬組成物に存在させることができ、それ以外のさらなる薬剤の少なくとも１つを第２の医薬組成物に存在させることができる。

【0198】

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物と、１つまたは複数のさらなる薬剤とを使用するときの服用量および服用スケジュールは当業者の知識の範囲内である。例えば、従来の標準の治療の治療法を、この技術分野で認められている服用量および服用スケジュールを使用して行うとき、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、本明細書中に記載されるような効果的な量および服用プロトコルを使用して、その治療法に加えて、または、併用治療法の薬剤の１つの代わりに投与することができる。

【0199】

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を１つまたは複数のさらなる薬剤ととともに投与する順序は変化し得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩はすべてのさらなる薬剤の前に投与することができる。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩は、少なくとも１つのさらなる薬剤に先立って投与することができる。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩は１つまたは複数のさらなる薬剤と同時に投与することができる。なおもさらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩は、少なくとも１つのさらなる薬剤を投与した後で投与することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（式（Ｉα）の化合物を含む）またはその医薬的に許容される塩は、すべてのさらなる薬剤を投与した後で投与することができる。

【0200】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、図２〜図６および図８〜図１０における１つまたは複数のさらなる薬剤（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）との併用での組合せは、相加的効果をもたらすことができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、図２〜図６および図８〜図１０における１つまたは複数のさらなる薬剤（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）との併用での組合せは、相乗的効果をもたらすことができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、図２〜図６および図８〜図１０における１つまたは複数のさらなる薬剤（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）との併用での組合せは、強い相乗的効果をもたらすことができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、図２〜図６および図８〜図１０における１つまたは複数のさらなる薬剤（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）との併用での組合せは、拮抗的でない。

【0201】

本明細書中で使用される場合、用語「拮抗的」は、それぞれの化合物の活性が個々に（すなわち、単一の化合物として）求められるとき、化合物の当該組合せの活性が、組み合わされている化合物の活性の和と比較して小さいことを意味する。本明細書中で使用される場合、用語「相乗的効果」は、それぞれの化合物の活性が個々に求められるとき、化合物の当該組合せの活性が、当該組合せにおける化合物の個々の活性の和よりも大きいことを意味する。本明細書中で使用される場合、用語「相加的効果」は、それぞれの化合物の活性が個々に求められるとき、化合物の当該組合せの活性が、当該組合せにおける化合物の個々の活性の和にほぼ等しいことを意味する。

【0202】

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、図２〜図６および図８〜図１０における１つまたは複数のさらなる薬剤（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）との併用で利用することの潜在的な利点が、本明細書中に開示される疾患状態（例えば、ＨＣＶ）を処置することにおいて効果的である、図２〜図６および図８〜図１０の１つまたは複数の化合物（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）の要求される量が、同じ治療結果を、図２〜図６および図８〜図１０の１つまたは複数の化合物（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）が式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を伴うことなく投与されるときに達成するために要求される量と比較した場合には少なくなることである場合がある。例えば、図２〜図６および図８〜図１０における化合物（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）の量を、同じウイルス負荷量低下を単独療法として投与されるときに達成するために必要とされる図２〜図６および図８〜図１０における化合物（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）の量と比較して少なくすることができる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、図２〜図６および図８〜図１０における１つまたは複数のさらなる薬剤（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）との併用で利用することの別の潜在的な利点が、異なる作用機構を有する２つ以上の化合物の使用により、抵抗性ウイルス株の発達に対するバリアを、化合物が単独療法として投与されるときのバリアと比較して大きくすることができることである。

【0203】

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、図２〜図６および図８〜図１０における１つまたは複数のさらなる薬剤（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）との併用で利用することのさらなる利点には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、図２〜図６および図８〜図１０における１つまたは複数のさらなる薬剤（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）との間における交叉抵抗性がほとんどないか、皆無であること；式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに、図２〜図６および図８〜図１０における１つまたは複数のさらなる薬剤（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）を排出するための異なる経路；式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、図２〜図６および図８〜図１０における１つまたは複数のさらなる薬剤（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）との間における重なる毒性がほとんどないか、皆無であること；シトクロームＰ４５０に対する著しい影響がほとんどないか、皆無であること；ならびに／あるいは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、図２〜図６および図８〜図１０における１つまたは複数のさらなる薬剤（その医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含む）との間における薬物動態学的相互作用がほとんどないか、皆無であることが含まれる場合がある。

【0204】

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、本明細書中に記載される化合物を含む医薬組成物と、１つまたは複数のさらなる薬剤との例示的な組合せの限定されない例が、表Ａ、表Ｂ、表Ｃおよび表Ｄに提供される。表Ａ、表Ｂ、表Ｃおよび表Ｄにおける、ＸおよびＹの番号で示されるそれぞれの化合物は、図２〜図１０において提供される対応する名称および／または構造を有する。表Ａ、表Ｂ、表Ｃおよび表Ｄにおける番号で示される化合物は、当該化合物の医薬的に許容される塩、および、当該化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物を包含する。例えば、１００１は、１００１に対応する化合物、その医薬的に許容される塩、ならびに、化合物１００１および／またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を包含する。表Ａ、表Ｂ、表Ｃおよび表Ｄにおいて例示される組合せは、化合物Ｘの化合物Ｙとの組合せを表す式Ｘ：Ｙによって示される。例えば、表Ａにおいて１００１：６００１として示される組合せは、化合物１００１および／または化合物６００１の医薬的に許容される塩、ならびに、化合物１００１および化合物６００１を含む医薬組成物（化合物１００１および／または化合物６００１の医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を含む）を含めて、化合物１００１の化合物６００１との組合せを表す。したがって、表Ａにおいて１００１：６００１として示される組合せは、化合物１００１および／または化合物６００１の医薬的に許容される塩、ならびに、化合物１００１および化合物６００１を含む医薬組成物（化合物１００１および／または化合物６００１の医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を含む）を含めて、Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ（化合物１００１、図２に示される通りである）および

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

（化合物６００１、図７Ａに示される通りである）の組合せを表す。表Ａ、表Ｂ、表Ｃおよび表Ｄにおいて提供される組合せのそれぞれを、本明細書中に記載される１つ、２つ、３つまたはそれ以上のさらなる薬剤とともに使用することができる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される実施形態、薬剤の組合せを、ウイルスおよび／またはウイルス感染を処置し、改善し、かつ／または阻害するために使用することができ、ただし、この場合、ウイルスはＨＣＶであることが可能であり、ウイルス感染はＨＣＶウイルス感染であることが可能である。
表Ａ：化合物Ｘの化合物Ｙとの例示的組合せ

【表A】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

表Ｂ：化合物Ｘの化合物Ｙとの例示的組合せ

【表B】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

表Ｃ：化合物Ｘの化合物Ｙとの例示的組合せ

【表C】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

表Ｄ：化合物Ｘの化合物Ｙとの例示的組合せ

【表D】

[この文献は図面を表示できません]

【実施例】

【0205】

さらなる実施形態が下記の実施例においてさらに詳しく開示されるが、下記の実施例は、請求項の範囲を限定することが決して意図されない。
実施例１
試薬１および試薬２の一般的合成

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【0206】

工程１：１−ナフチルオキシジクロロホスホチオアート試薬（１ａ）の合成

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

磁石撹拌棒を含有する５００ｍＬの丸底フラスコに、チオ三塩化リン（５．７ｇ、３３．６５ｍｍｏｌ）および１−ナフトール（４．８５ｇ、３３．６４ｍｍｏｌ）を装荷し、４０ｍＬのジエチルエーテルを加えた。アルゴン雰囲気下、溶液をドライアイス／アセトン浴で冷却した。１０分の冷却の後、トリエチルアミン（４．７ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿物が形成した。混合物を周囲温度に加温し、その後、２日間撹拌した。沈殿したトリエチルアンモニウム塩酸塩をろ別し、エーテルにより２回洗浄した。溶媒を減圧下で除いて、９．８ｇの化合物１ａを濁った明黄色オイルとして得た。１ａを、さらに精製することなく次工程において使用した。

【0207】

工程２：Ｌ−アラニンメチルエステルに由来する１−ナフチルオキシ−クロロホスホチオアート試薬（２ａ）の合成

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

１−ナフトール−ジクロロホスホチオアート試薬１ａ（１．９７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．９９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、５０ｍＬのジクロロメタンを加えた。アルゴン雰囲気下における水／氷の温度でトリエチルアミン（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を周囲温度に加温し、その後、一晩撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して除いた。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーを使用し、かつ、２０％酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）により溶出して精製した。生成物２ａ（１．０ｇ）を粘性オイルとして得た。^３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６４．７８、６５．０）（ジアステレオマーのおよそ１：１の混合物）。

【0208】

表６および表７に示される試薬を、化合物１ａおよび化合物２ａについて記載される手順を使用して、ただし、表６に列挙されるＡｒＯＨ化合物を１−ナフトールの代わりに用い、かつ、表７に列挙されるアミノ酸の塩酸塩をＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩の代わりに用いて調製した。
表６

【表6】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

表７

【表7】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0209】

実施例２
２’−Ｃ−メチルウリジン５’−（Ｏ−（１−ナフチル）−Ｎ−（Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（３ａ）の調製

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

シクロペンチリジン保護された２’−Ｃ−メチルウリジン（２６２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の２ｍＬのテトラヒドロフランにおける溶液をアルゴン下において氷／水浴で冷却し、２．１ｍＬのｔＢｕＭｇＣｌ（１Ｍ、２．１ｍｍｏｌ）により処理した。１０分後、試薬２ａ（０．８３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）における溶液として加えた。反応液を周囲温度で２日間撹拌した。その後、さらに１ｍＬのｔＢｕＭｇＣｌを加えた（１ｍｍｏｌ）。さらに２日間の後、反応液を酢酸エチルおよび水により希釈した。有機層をブラインにより２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。１％メタノール／ジクロロメタンから１０％メタノール／ジクロロメタンへのグラジエントを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、０．２ｇの残渣を得て、この残渣を、さらに精製することなく使用した。この残渣に４ｍＬの８０％ギ酸水溶液を加えた。混合物を、水浴を使用して５０℃に加熱した。２時間後、反応液を冷却し、溶媒を減圧下で除いた。１：１のメタノール：トルエンの溶液を残渣に加えた。その後、溶媒を減圧下で除いた。１：１のメタノール：トルエンの溶液の添加および溶媒の除去をさらに２回繰り返した。生成物を、ジクロロメタンにおける４％から８％へのメタノールのグラジエントによるシリカゲルを使用するクロマトグラフィーの後で単離した。溶媒を除き、残渣をクロロホルムに溶解させ、過剰なヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）により処理した。上清をデカンテーションにより除き、残留する固形物を高真空に一晩供した。生成物３ａを無色の固体として単離した（２２．２ｍｇ）。^３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６７．１２、６７．８６）および質量スペクトルデータ（Ｍ−Ｈ⁻、５６４．５）は、リンのキラル中心におけるジアステレオマーのほぼ１：１の混合物としての所望の生成物３ａと一致していた。

【0210】

実施例３
２’−Ｃ−メチルウリジン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（３ｂ）の調製

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

工程１：化合物３ｂ−１−乾燥ＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）における２’−メチルウリジン（２０ｇ、７７．５２ｍｍｏｌ）の懸濁物に、シクロペンタノン（２０ｍＬ）およびオルトギ酸トリメチル（２０ｍＬ）を加え、その後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７．４ｇ、３８．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。溶媒をエバポレーションした。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインにより洗浄した。有機層を乾燥し、エバポレーションして、純粋な３ｂ−１を白色の固体として得た（１４．５ｇ、５７．７％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） d ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２−３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．９８， １．８３， １．６８ （ｍ， ８Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）．

【0211】

工程２：化合物３ｂ−２−乾燥ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）における３ｂ−１（２０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の懸濁物に、Ｎ−メチルイミダゾール（５０ｍＬ）および２ｂ（８０ｇ、２４９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。溶媒を除き、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインにより洗浄し、乾燥し、エバポレーションした。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル（ＰＥ）における２０％〜５０％の酢酸エチル（ＥＡ））、３ｂ−２を白色の泡状物として得た（２つの異性体、１２．５％、３３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ ＭＨｚ） d ８．７９−８．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０−５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６−５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８−４．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３ （ｍ， ９Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， １６２ ＭＨｚ） d ６７．６２， ６７．３１．

【0212】

工程３：化合物３ｂ−化合物３ｂ−２（１０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの８０％ギ酸に懸濁し、反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣をトルエンと一緒に共エバポレーションして、微量の酸および水を除いた。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮおよび水における０．５％ＨＣＯＯＨを移動相として）によって精製し、３ｂを得た（２つのＰ−ジアステレオマーの混合物、５．６ｇ、６３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） d ７．７９， ７．８７ （２ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８−７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．９８， ６．０１ （２ｓ， １Ｈ）， ５．５９， ５．６３ （２ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５−５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１−４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０−４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５−４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２−３．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．３４， １．３８ （２ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７， １．２５ （２ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２４， １２５ （２ｓ， ３Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， １６２ ＭＨｚ） d ６８．１７， ６８．４０； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５４４．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋．

【0213】

工程４：３ｂ（ｉ）−Ｒｐおよび３ｂ（ｉｉ）−Ｓｐの分離−化合物３ｂを下記の２つの方法によってそのＲｐジアステレオマーおよびＳｐジアステレオマーに分離した：（ａ）超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）および（ｂ）結晶化。

【0214】

（ａ）ＳＦＣにより：化合物３ｂ（４４０ｍｇ、約１：１の比率での３ｂ（ｉ）−Ｒｐおよび３ｂ（ｉｉ）−Ｓｐの両方からなる）をＳＦＣによる分離（キラルＰＡＫ ＡＤ、５ｕｍ、２５０^＊３０ｍｍ、２５％ＭｅＯＨおよび７５％ＣＯ_２を移動相として使用する）に供して、３ｂ（ｉ）−Ｒｐ（１２３．８ｍｇ）および３ｂ（ｉｉ）−Ｓｐ（１６２．５ｍｇ）を白色の固体として得た；３ｂ（ｉ）−Ｒｐ：^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） d ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３−４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６−４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４−４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６−４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０−４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１６ （ｓ， ３Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， １６２ ＭＨｚ） d ６８．１８； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４４ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋． ３ｂ（ｉｉ）−Ｓｐ： ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） d ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３−４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６−４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５−４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４−４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， １６２ ＭＨｚ） d ６８．４２； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５６６ ［Ｍ ＋ Ｎａ］^＋．

【0215】

（ｂ）結晶化により：ジアステレオマーの混合物（１：１）としての化合物３ｂ（１０ｇ）を１００ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）／エーテル（１：３）に溶解した。ヘキサンを、溶液が濁るまで滴下して加えた。溶液を（室温）ＲＴで５時間、−２０℃で一晩放置した。析出した結晶をＤＣＭ／エーテル（１：３ ｖ／ｖ）から再結晶し、もう一度、ＤＣＭ／エーテル（１：２）から再結晶した。化合物３ｂ（ｉ）−Ｒｐ（３ｇ）を純粋な単一ジアステレオマーとして得た。最初の結晶化の後の母液を濃縮し、その後、イソプロパノールに溶解した。ヘキサンを加えた（３０体積％）。透明な溶液をＲＴで一晩放置して、少量の結晶を生じさせ、これを種結晶として使用した。母液をエバポレーションし、ヘキサン／イソプロパノール（４：１）から２回結晶化して、２．３ｇの３ｂ（ｉｉ）−Ｓｐを得た。

【0216】

実施例４
２’，３’−Ｏ−ジプロピオニル−２’−Ｃ−メチルウリジン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（４ａ）の調製

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３ｂ（８５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を３ｍＬの乾燥ピリジンに溶解した。プロピオン酸無水物（０．１ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１８時間放置した。水（７ｍＬ）および酢酸エチル（７ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相を酢酸エチルにより抽出した（５ｍＬ、２回）。一緒にした有機抽出液を水、ブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、エバポレーションした。得られたオイルを、ジクロロメタンにおける０％から４％へのメタノールのグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ホスホロチオアートを含有する分画物を一緒にし、真空中で濃縮した。水における５０％から１００％へのメタノールのグラジエントを使用するＲＰ−ＨＰＬＣによる再精製により、４４ｍｇの生成物４ａを得た。^３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、６７．７１、６７．７４）および質量スペクトル分析（Ｍ−Ｈ⁻、６５４．５）は、リンのキラル中心におけるジアステレオマーのほぼ１：１の混合物としての所望の生成物４ａと一致していた。

【0217】

実施例５
２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−メチルウリジン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（３ｃ）の調製

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁した。２ｂを乾燥ＴＨＦに溶解した溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）（１００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応液を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を除き、残渣をカラムおよびＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ系）によって精製して、３ｃを白色の固体として得た（３．５ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） d ８．４９， ８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９， ７．４３ （２ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９， ７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１７， ６．１１ （２ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２， ５．５３ （２ｄ， １Ｈ）， ４．９９， ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４， ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８， ４．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９， ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．３６， １．２２ （ｍ， ６Ｈ）， １．２０， １．１２ （ｍ， ６Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） d ６８．０８， ６７．０５． ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４５．８ （ＭＨ^＋）．

【0218】

実施例６
２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−メチルウリジン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（シクロヘキソキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（３ｄ）の調製

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３ｄを、化合物３ｃを調製するための手順を使用して、ただし、２ｃを２ｂの代わりに用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） d １１．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ０．４３Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ０．５６Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｏｖｅｒｌａｐ， ３Ｈ）， ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ０．４０Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ０．６０Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ０．５０Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ０．５０Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９−３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ２Ｈ）， １．３６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．３４−１．２９ （ｍ， １１Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） d ６７．９６， ６７．８９； ＭＳ ｍ／ｚ ５８６．２ （ＭＨ^＋）．

【0219】

実施例７
２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−メチルウリジン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（ネオペントキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（３ｅ）の調製

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３ｅを、化合物３ｃを調製するための手順を使用して、ただし、２ｄを２ｂの代わりに用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） d ７．７７−７．６６ （ｑ， Ｊ ＝８．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６５−５．５６ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４，８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９−４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３−３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１−１．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） d ６６．９， ６６．９． ＭＳ ｍ／ｚ ５７４．２ （ＭＨ^＋）．

【0220】

実施例８
２’−Ｃ−メチルウリジン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（ネオペントキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（３ｆ）の調製

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

２’−Ｃ−メチルウリジン（７７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水アセトニトリルおよび２ｍＬのＮ−メチルイミダゾールに溶解した。化合物２ｄを加え（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、混合物を７０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣を３０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、１０％クエン酸（１０ｍＬ、２回）、水、ブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタンにおけるメタノール（０％〜１０％）によるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３ｆ（２２４ｍｇ）を明るい黄褐色の固体として得た。分析サンプルを、水における１０％から９５％へのメタノールのグラジエントにおける、Ｓｙｎｅｒｇｙ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）でのＲＰ−ＨＰＬＣ精製によって無色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： d ９．９０ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．６２−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９７ ＆ ５．９４ （２ｓ， １Ｈ）， ５．６５ ＆ ５．５２ （２ｄ， １Ｈ）， ４．５４−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９−４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０−４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５−３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３−３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９−１．３２ （ｄｄ， ３Ｈ）， １．１６−１．１４ （ｄ， １Ｈ）， ０．８７−０．８６ （ｍ， ９Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ： d ６７．８５， ６７．１６ （１：１ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５７０．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋．

【0221】

実施例９
２’−Ｃ−メチルウリジン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（シクロヘキソキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（３ｇ）の調製

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３ｇを、化合物３ｆを調製するための手順を使用して、ただし、２ｃを２ｄの代わりに用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： d ９．４０ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．６０−７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９−７．１１（ｍ， ５Ｈ）， ５．９５ ＆ ５．９２ （２ｓ， １Ｈ）， ５．６３ ＆ ５．５３ （２ｄ， １Ｈ）， ４．７５−４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０−４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０−４．００ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４−３．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８０−１．０５ （ｍ， １７Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ： d ６７．８０， ６７．１６ （３：４ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５８２．５ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋．

【0222】

実施例１０
２’−Ｃ−メチルウリジン５’−（Ｏ−（１−ナフチル）−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（３ｈ）の調製

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３ｈを、化合物３ｆを調製するための手順を使用して、ただし、２ｅを２ｄの代わりに用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： d ９．１０ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０５−７．２０ （ｍ， ９Ｈ）， ５．９５＆５．９２ （２ｓ， １Ｈ）， ５．３８ ＆ ５．３３ （２ｄ， １Ｈ）， ４．９９−４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９−４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０−４．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７２−３．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．３６−１．２７ （２ｄ， ３Ｈ）， １．２０−１．１１ （ｍ， ６Ｈ）， １．０６−１．０４ （２ｓ， ３Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ： d ６７．９２， ６７．２８ （２：３ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５９２．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋．

【0223】

実施例１１
２’−Ｃ−メチルウリジン５’−（Ｏ−（１−ナフチル）−Ｎ−（Ｓ）−１−（シクロヘキソキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（３ｉ）の調製

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３ｉを、化合物３ｆを調製するための手順を使用して、ただし、２ｆを２ｄの代わりに用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： d ９．８０ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０５−７．３０ （ｍ， ９Ｈ）， ５．９２ ＆ ５．９１ （２ｓ， １Ｈ）， ５．３８−５．２９ （２ｄ， １Ｈ）， ４．７９−４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０−４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８−４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０−３．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０−１．００ （ｍ， １７Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ： d ６７．７４， ６７．４３ （１：１ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ６３２．５ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋．

【0224】

実施例１２
２’−Ｃ−メチルウリジン５’−（Ｏ−（１−ナフチル）−Ｎ−（Ｓ）−１−（ネオペントキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（３ｊ）の調製

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３ｊを、化合物３ｆを調製するための手順を使用して、ただし、２ｇを２ｄの代わりに用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： d ９．８０ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０５−７．３０ （ｍ， ９Ｈ）， ５．９０ ＆ ５．８７ （２ｓ， １Ｈ）， ５．３８ ＆５．３０ （２ｄ， １Ｈ）， ４．６０−３．６０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．７２−３．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ ＆ １．３９ （２ｄ， ３Ｈ）， １．０８ ＆ １．０６ （２ｓ， ３Ｈ）， ０．８７ ＆ ０．８６ （２ｓ， ９Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ： d ６８．０１， ６７．３５ （１：１ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ６２０．８ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋．

【0225】

実施例１３
５’−重水素化２’−Ｃ−メチルウリジン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（３ｌ）の調製

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

工程１．化合物３ｌ−１−アセトン（１００ｍＬ）における２’−Ｃ−メチルウリジン（２．５０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．７６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ_３を加えて、ｐＨをおよそ６〜７の間に調節した。懸濁物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（ＤＣＭにおける５％〜７％のＭｅＯＨ）、３ｌ−１を白色の固体として得た（２．３０ｇ、８２％）。

【0226】

工程２．化合物３ｌ−２−無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）における３ｌ−１（２．３０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）（５．８０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加え、その後、無水酢酸（７．８７ｇ、７７．１８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１１．４０ｇ、１５４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＲＴで３時間撹拌した。混合物を非常に短いシリカゲルカラムに負荷し、ＥＡにより溶出した。３ｌ−２を含有する分画物を一緒にし、濃縮した。ＥＡ／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（１：１〜３：２）によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、３ｌ−２を白色の泡状物として得た（２．０７ｇ、７３％）。

【0227】

工程３．化合物３ｌ−３−ＮａＢＤ_４（１．１０ｇ、２６．２２ｍｍｏｌ）を３ｌ−２（２．０７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴで加え、得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応を０℃で酢酸（ＡｃＯＨ）により停止させた。混合物をＥＡにより希釈し、ブラインにより洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける２％〜５％のＭｅＯＨ）によって精製して、３ｌ−３を白色の泡状物として得た（８５４ｍｇ、５０．８３％）。

【0228】

工程４．化合物３ｌ−４−化合物３ｌ−３（８５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を０℃で９５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／５％水に溶解し、その後、ＲＴで３０分間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭにおける５％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、３ｌ−４を得た（６６３ｍｇ、９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） d ８．１６ （ｄ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， １Ｈ）， ３．８６−３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0229】

工程５．化合物３ｌ−無水アセトニトリル（１．０ｍＬ）における３ｌ−４（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の懸濁物にＮ−メチルイミダゾール（０．５ｍＬ）を加え、その後、２ｂ（１．７ｍｍｏｌ、ＣＨ_３ＣＮにおける１Ｍ）をＲＴで加えた。得られた溶液をＲＴで２４時間撹拌した。混合物をＥＡにより希釈し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮおよび水における０．５ ＨＣＯＯＨ）によって精製して、３ｌを白色の固体として得た（２つの異性体、１２２ｍｇ、３９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） d ７．７９， ７．８７ （２ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．９８， ６．０１ （２ｓ， １Ｈ）， ５．５９， ５．６２ （２ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９−５．０１（ｍ， １Ｈ）， ４．１０−４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２−３．８４ （ｍ，１Ｈ）， １．３４， １．３８ （２ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４， １．２５（２ｓ， ３Ｈ）， １．１７， １．２６ （２ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， １６２ ＭＨｚ） d ６８．４２， ６８．２１； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５４６．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋．

【0230】

実施例１４
３’−Ｏ−アセチル−５’−重水素化２’−Ｃ−メチルウリジン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（４ｄ）の調製

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

乾燥ピリジン（５０ｍＬ）における３ｌ（７５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の懸濁物に無水酢酸（７０４ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で１６時間加熱した。反応を水により停止させ、溶媒を除いた。残渣をシリカゲルカラムで精製して（ＤＣＭにおける１％〜３％のＭｅＯＨ）、４ｄを白色の固体として得た（７１０ｍｇ、８８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） d ７．７８， ７．８４ （２ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．９９， ６．０２ （２ｓ， １Ｈ）， ５．５９， ５．６１ （２ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３， ５．１７ （２ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４−４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２−４．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１４−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５， １．３８ （２ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８−１．２４ （ｍ， ９Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， １６２ ＭＨｚ） d ６８．９０， ６８．２３； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５８５．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0231】

実施例１５
２’−Ｃ−メチルチミジン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（３ｍ）の調製

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

工程１．化合物３ｍ−２−アセトニトリル（２７ｍＬ）におけるチミン（０．８６９ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の懸濁物に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（５ｍＬ）を加え、混合物を２時間還流した。得られた溶液を周囲温度に冷却し、アセトニトリル（１０ｍＬ）における３ｍ−１（２．０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その後、ＳｎＣｌ_４（１．６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を１００℃に５時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、固体ＮａＨＣＯ_３を加え、最少量の氷を混合物に加えた。反応混合物を部分濃縮し、ＥＡにより希釈し、ＮａＨＣＯ_３の冷飽和水溶液で処理した。塩をセライトでろ過し、ＥＡにより抽出した。有機相をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液およびブラインにより順次洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４によって乾燥し、乾固するまで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し（ＣＨ_２Ｃｌ_２において０％〜２０％のＥＡ）、３ｍ−２（１．６ｇ、８５％）を白色の固体として得た。

【0232】

工程２．化合物３ｍ−３−化合物３ｍ−２（１．６ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をメタノール性アンモニア（１２０ｍＬ、０℃で飽和させたもの）に溶解した。混合物をＲＴで２０時間撹拌した。溶液を、乾固するまでエバポレーションし、残渣をシリカゲルカラムで精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）、３ｍ−３を明黄色の泡状物として得た（６２０ｍｇ、８３．１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） d ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１−３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１−３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０〜３．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１３ （ｓ， ３Ｈ）．

【0233】

工程３．化合物３ｍ−無水ＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）における３ｍ−３（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁物に、Ｎ−メチルイミダゾール（０．４ｍＬ）を加え、その後、無水ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）における２ｂ（５３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＲＴで１２時間撹拌した。反応を水により停止させ、溶媒を除いた。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮおよび水における０．５ ＨＣＯＯＨ）によって精製して、化合物３ｍを白色の固体として得た（２つの異性体、４３ｍｇ、１４．０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） d ７．５４， ７．６４ （２ｓ， １Ｈ）， ７．１６〜７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．９８， ６．０１ （２ｓ， １Ｈ）． ５．０２〜４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６〜４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３〜４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７〜４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４〜３．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１， １．８４ （２ｓ， ３Ｈ）， １．３１， １．３６ （２ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５〜１．２３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１５ （ｓ， ３Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， １６２ＭＨｚ） d ６９．１７， ６８．６８； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５５８．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋．

【0234】

実施例１６
１−（２−アミノ−６−シクロプロピルアミノプリン−９−イル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノース５−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（３ｚ）の調製

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

工程１．化合物３ｚ−１−無水ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）における化合物３ｍ−１（２０．０ｇ、３４．４７ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−アミノプリン（５．９０ｇ、３４．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１５．８ｇ、１０３．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、その後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＭＳＯＴｆ）（２７．０ｍＬ、１３７．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。撹拌をさらに３０分間続け、その後、混合物を７０℃に加熱し、１８時間撹拌した。その後、反応液をＲＴに冷却し、ＥＡにより希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインにより洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、その後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥにおける２０％〜４０％のＥＡ）によって精製し、その後、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮおよび水における０．５％ＨＣＯＯＨ）によって精製して、化合物２３−２を白色の固体として得た（５．４ｇ、２５．６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） d ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ −８．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８２−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８−７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９−７．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０−４．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５８ （ｓ， ３Ｈ）．

【0235】

工程２．化合物３ｚ−２の調製−化合物３ｚ−１（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を乾燥フラスコに入れ、その後、シクロプロピルアミン（１．６１ｇ、２８．２１ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を一晩、加熱還流した。その後、溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭにおける２％〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、３ｚ−２を白色の固体として得た（８２ｍｇ、７７．６％）。

【0236】

工程３．化合物３ｚ−３−化合物３ｚ−２（４０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をメタノール性アンモニア（２０ｍＬ、０℃で飽和させたもの）に溶解し、混合物をＲＴで１２時間撹拌した。溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムで精製して（ＤＣＭにおける２％〜１０％のＭｅＯＨ）、３ｚ−３を白色の固体として得た（１４９ｍｇ、７２．４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） d ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ_１ ＝ １２．８ Ｈｚ， Ｊ_２ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｓ， １Ｈ）， ０．７９−０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６１−０．７０ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３３７．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ， ３６０．１ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0237】

工程４．化合物３ｚ−無水アセトニトリル（１．０ｍＬ）における３ｚ−３（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁物に、Ｎ−メチルイミダゾール（０．５ｍＬ）を加え、その後、２ｂ（１．０５ｇ、３．２７３ｍｍｏｌ、ＭｅＣＮにおける１Ｍ）をＲＴでゆっくり加えた。得られた溶液を５０℃で４時間撹拌し、その後、ＥＡにより希釈した。溶液を、１０％ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ、ブライン、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除き、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮおよび水における０．５％ＨＣＯＯＨ）によって精製して、３ｚを白色の固体として得た（２つの異性体、１３１ｍｇ、６４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） d ７．９６， ８．００ （２ｓ， １Ｈ）， ７．２８−７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１４−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．９６， ５．９９ （２ｓ， １Ｈ）， ４．９２−４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７−４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４−４．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｂｒ， １Ｈ）， １．３６， １．３２ （２ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７−１．２３ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９６， ０．９９ （２ｓ， ３Ｈ）， ０．８７−０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６３−０．６９ （ｍ， ２Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， １６２ ＭＨｚ） d ６８．５３， ６８．３８； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ６２２．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋， ６４４．２ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0238】

実施例１７
１−（２，６−ジアミノプリン−９−イル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノース５−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（３ａａ）の調製

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

工程１．化合物３ａａ−１−化合物３ｚ−１（１．０１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を密封容器においてアンモニア水（２８％、４０ｍＬ）およびジオキサン（４ｍＬ）に懸濁した。混合物を１００℃で一晩加熱した。その後、溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムで精製して（ＤＣＭにおける２％〜１０％のＭｅＯＨ）、３ａａ−１を白色の固体として得た（４１８ｍｇ、８８．９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） d ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１−４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄｄ， Ｊ_１ ＝ １２．８ Ｈｚ， Ｊ _２ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0239】

工程２．化合物３ａａ−無水アセトニトリル（１．０ｍＬ）における３ａａ−１（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁物に、Ｎ−メチルイミダゾール（０．５ｍＬ）を加え、その後、２ｂ（６５２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、ＭｅＣＮにおける１Ｍ）をＲＴでゆっくり加えた。得られた溶液をＲＴで２４時間撹拌した。溶液をＥＡにより希釈し、１０％ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ、ブライン、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除き、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮおよび水における０．５％ＨＣＯＯＨ）によって精製して、３ａａを白色の固体として得た（３１ｍｇ、２５．６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） d ７７．８１， ７．８３ （２ｓ， １Ｈ）， ７．３３−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５８−６．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８１−５．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３２−５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９， ５．２０ （２ｓ， １Ｈ）， ４．７８−４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１−４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７−４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４−１．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８−１．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８３， ０．８４ （２ｓ， ３Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， １６２ ＭＨｚ） d ６８．１９， ６７．９０； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５８９．１［Ｍ ＋ Ｈ］^＋， ６０４．１ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0240】

実施例１８
１−（２−アミノ−６−アリルアミノプリン−９−イル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノース５−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（３ｂｂ）の調製

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

工程１．化合物３ｂｂ−１−ＴＨＦ（３０ｍＬ）における３ｚ−１（８０２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびアリ（ａｌｌｙ）アミン（７．２６ｇ、１２７．３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムで精製して（ＤＣＭにおける２％〜１０％のＭｅＯＨ）、粗３ｂｂ−１を得た（４０５ｍｇ）。これを２０ｍＬのメタノール性アンモニア（０℃で飽和させたもの）に溶解した。混合物をＲＴで１２時間撹拌した。溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムで精製して（ＤＣＭにおける２％〜１０％のＭｅＯＨ）、３ｂｂ−１を白色の固体として得た（１５３ｍｇ、３５．９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） d ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２−６．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８−４．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0241】

工程２．化合物３ｂｂ−無水アセトニトリル（１．０ｍＬ）における３ｂｂ−１（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁物に、Ｎ−メチルイミダゾール（０．５ｍＬ）を加え、その後、２ｂ（５７３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、ＭｅＣＮにおける１Ｍ）をＲＴで加えた。得られた溶液をＲＴで２４時間撹拌し、その後、ＥＡにより希釈した。溶液を、１０％ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ、ブラインおよび５％ＮａＨＣＯ_３水溶液により洗浄した。有機溶液を乾燥し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮおよび水における０．５％ＨＣＯＯＨ）によって精製して、３ｂｂを白色の固体として得た（２つの異性体、１５５ｍｇ、４０．８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） d ７．９４， ７．９８ （２ｓ， １Ｈ）， ７．２９−７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．９６−６．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２７， ５．３１ （２ｓ， １Ｈ）， ５．１５， ５．１７ （２ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２−４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５−４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１−４．２８ （ｍ， ５Ｈ）， １．３２， １．３６ （２ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６−１．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９７ （２ｓ， ３Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， １６０ ＭＨｚ） d ６８．５１， ６８．４０； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ６２２．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋， ６４４．１ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋．

【0242】

実施例１９
１−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノース５−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（３ｃｃ）の調製

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

工程１．化合物３ｃｃ−１−化合物３ｚ−１（５０６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのメタノール性アンモニアに溶解し、混合物をＲＴで１２時間撹拌した。溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムで精製して（ＤＣＭにおける２％〜１０％のＭｅＯＨ）、３ｃｃ−１を白色の固体として得た（２０４ｍｇ、収率：７９．９％）。

【0243】

工程２．化合物３ｃｃ−無水アセトニトリル（１．０ｍＬ）における３ｃｃ−１（１９８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁物に、Ｎ−メチルイミダゾール（０．５ｍＬ）を加え、その後、２ｂ（６１１ｍｇ、１．９０４ｍｍｏｌ、ＭｅＣＮにおける１Ｍ）をＲＴで加えた。得られた溶液を３０℃〜４０℃で１２時間撹拌し、その後、ＥＡにより希釈した。溶液を、１０％ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ、ブラインおよび５％ＮａＨＣＯ_３により洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮおよび水における０．５％ＨＣＯＯＨ）によって精製して、３ｃｃを白色の固体として得た（１１８ｍｇ、３１．６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） d ８．２５， ８．２８ （２ｓ， １Ｈ）， ７．２７−７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１５−７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．０２， ６．０５ （２ｓ， １Ｈ）， ４．９３−４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０−４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０−４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５−４．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．１５−１．３５ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９９， １．０１ （２ｓ， ３Ｈ） ； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， １６２ ＭＨｚ） d ６８．６６， ６８．５３； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ６０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0244】

実施例２０
２’−Ｃ−メチルウリジン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）イソブチル）チオホスホルアミダート（３ｎ）の調製

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

ＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびＮ−メチルイミダゾール（０．７ｍＬ）における２’−Ｃ−メチルウリジン（１５０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｈ（６５１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで３日間撹拌した。溶媒を除き、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮおよび水における０．１％ＨＣＯＯＨ）によって精製して、３ｎを白色の固体として得た（２つの異性体、２２ｍｇ、６．６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） d ７．７６， ７．７８ （２ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４−７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．９５， ５．９７ （２ｓ， １Ｈ）， ５．５６， ５．６３ （２ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５−５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４−４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０−４．４１ （Ｍ， １Ｈ）， ４．０８−４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５−３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．１２−１．２５ （ｍ， ６Ｈ）， １．１１， １．１５ （２ｓ， ３Ｈ）， ０．８７−０．９７ （ｍ， ６Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， １６２ ＭＨｚ） d ７０．３８， ６９．１３； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５７２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0245】

実施例２１
２’−Ｃ−メチルウリジン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）イソペンチル）チオホスホルアミダート（３ｏ）の調製

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３ｏを、化合物３ｎを調製するための手順を使用して、ただし、２ｉを２ｈの代わりに用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ Ｍ Ｈｚ） d ７．７７， ７．８４ （２ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４−７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．９６ （２ｓ， １Ｈ）， ５．５７， ５．６２ （２ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４−４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６−４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８−４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７−４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （２ｓ， １Ｈ）， １．５８−１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．４８−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０−１．２３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１３ （２ｓ， ３Ｈ）， ０．８１−０．９２ （ｍ， ６Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ Ｍ Ｈｚ） d ６８．５６， ６９．１５； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ５８６ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ， ｍ／ｚ ６０８ ［Ｍ ＋ Ｎａ］^＋．

【0246】

実施例２２
２’−Ｃ−メチルグアノシン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（シクロヘキソキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（３ｓ）の調製

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）における市販の２’−Ｃ−メチルグアノシン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁物に、Ｎ−メチルイミダゾール（０．５６ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ、２０当量）を加え、その後、２ｃ（３０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、ＭｅＣＮにおける１Ｍ）をＲＴで加えた。得られた溶液を４０℃で３時間撹拌し、その後、ＥＡにより希釈した。溶液を１０％ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏおよびブラインにより洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムで精製した（ＤＣＭにおける３％〜７％のＭｅＯＨ）。集められた分画物を濃縮し、シリカゲルカラムで再精製し（ＤＣＭにおける２％〜５％のＭｅＯＨ）、（１２７．８ｍｇ、６１．２％）の３ｓを白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） d １０．６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２−７．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．５６−６．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ ＆ ５．３５ （２ｄ， ｅａｃｈ Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２−３．９３ （ｍ， ６Ｈ）， １．６７−１．５８ （ｍ， ５Ｈ）， １．３３−１．１６ （ｍ， １２Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ３Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） d ６８．０７， ６７．７１； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６２３．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋．

【0247】

実施例２３
２’−Ｃ−メチルグアノシン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（３ｒ）の調製

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３ｒを、化合物３ｓを調製するための手順を使用して、ただし、２ｂを２ｃの代わりに用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） d １０．６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６２−６．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ ＆ ５．３３ （２ｄ， ｅａｃｈ Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４−３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２−３．８５ （ｍ， ５Ｈ）， １．２５−１．１ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８１ ＆ ０．８ （ ２ｓ， ３Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） d ６８．２３， ６７．６４； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５８３．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋．

【0248】

実施例２４
２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチル−６−メトキシグアノシン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル）−チオホスホルアミダート（３ｔ）の調製

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３ｔを、化合物３ｓを調製するための手順を使用して、ただし、２ｂを２ｃの代わりに用いて、かつ、２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチル−６−メトキシグアノシンを２’−Ｃ−メチルグアノシンの代わりに用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） d ７．９６ ＆ ９．９５ （２ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．１ ＆ ６．０５ （２ｄ， ｅａｃｈ Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．８２−４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５−４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４−１．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２−１．０３ （ｍ， ９Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） d ６８．２１， ６７．８２； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５９９．４ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋．

【0249】

実施例２５
１−（２−アミノ−６−メトキシプリン−９−イル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノース５−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル）−チオホスホルアミダート（３ｕ）の調製

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３ｕを、化合物３ｓを調製するための手順を使用して、ただし、２ｂを２ｃの代わりに用いて、かつ、１−（２−アミノ−６−メトキシプリン−９−イル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノースを２’−Ｃ−メチルグアノシンの代わりに用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） d ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２−７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６１−６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｄ， ｅａｃｈ Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３， ５．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８４−４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６−４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４−１．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９−１．０６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８−０．７８ （ｍ， ３Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） d ６８．２１， ６７．６５； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５９７．５ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋．

【0250】

実施例２６
２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−メチルグアノシン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（ネオペントキシカルボニルエチル）チオホスホルアミダート（３ｑ）の調製

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３ｑを、化合物３ｓを調製するための手順を使用して、ただし、２ｄを２ｃの代わりに用いて、かつ、２’−デオキシ−２’−α−フルオロ−２’−β−Ｃ−メチルグアノシンを２’−Ｃ−メチルグアノシンの代わりに用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） d １０．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６１−６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．７２−６．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．００， ５．９５ （２ｄ， Ｊ ＝ ８．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５−５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３−３．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７６−３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９−１．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９−１．００ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８４， ０．８１ （２ｓ， ８Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） d ６８．０９， ６８．０３； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６１３．７ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋．

【0251】

実施例２７
２’−Ｃ−メチルアデノシン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（ネオペントキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（３ｄｄ）の調製

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３ｄｄを、化合物３ｓを調製するための手順を使用して、ただし、２ｄを２ｃの代わりに用いて、かつ、２’−Ｃ−メチルアデノシンを２’−Ｃ−メチルグアノシンの代わりに用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） d ８．２２， ８．２ （２ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．６１−６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．９７， ５．９４ （２ｓ， １Ｈ）， ５．４０， ５．３４， ５．３１（３ｄ， Ｊ ＝ ６．８， ６．８， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９−３．９９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７６−３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７−１．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８３， ０．７７ （２ｓ， ４Ｈ）， ０．７７， ０．７６ （２ｓ， ８Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） d ６８．１５， ６７．７４； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５９５．０ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋．

【0252】

実施例２８
２’−Ｃ−メチルアデノシン５’−（Ｏ−（１−ナフチル）−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（３ｅｅ）の調製

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３ｄｄを、化合物３ｓを調製するための手順を使用して、ただし、２ｅを２ｃの代わりに用いて、かつ、２’−Ｃ−メチルアデノシンを２’−Ｃ−メチルグアノシンの代わりに用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） d ８．２８， ８．２４ （２ｓ， １Ｈ）， ８．１２−８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３−７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９−７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．８２−６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．００， ５．９８ （２ｓ， １Ｈ）， ５．４７， ５．３９， ５．３１ （３ｄ， Ｊ ＝ ６．４， ６．８， １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８２−４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８−４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８−４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３−３．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．２７−１．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１−１．００ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６１７．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋．

【0253】

実施例２９
２’−Ｃ−メチルグアノシン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（ネオペントキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（３ｐ）の調製

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

工程１．化合物３ｐ−１−１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）における、２’−Ｃ−メチルグアノシン（１．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（２０ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９６１ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで２４時間撹拌した。Ｄｏｗｅｘ ＭＷＡ−１塩基性樹脂を加え、溶液が中和されるまで撹拌した。樹脂をろ過し、ＭｅＯＨにより徹底的に洗浄し、その後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）により洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を、ＤＣＭにおける５％〜１０％のＭｅＯＨにより溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーに供して、（０．９４ｇ）の３ｐ−１を白色の固体として得た。

【0254】

工程２．化合物３ｐ−２−３ｐ−１（０．９４ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（３３８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）（５４３ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）における溶液を２５℃で一晩撹拌した。４−メトキシトリチルクロリド（１．５６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴ ５０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより３回洗浄した。溶媒をエバポレーションし、残渣をＤＣＭにおける３％〜５％のＭｅＯＨによるシリカゲルでのクロマトグラフィー処理に供して、１．６６ｇの保護された中間体を泡状の固体として得た。この中間体（１．６６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）／ＴＨＦ（４ｍＬ）の、１０ｍＬのＴＨＦにおける溶液をＲＴで２０時間放置した。溶液を濃縮した。残渣をＤＣＭにおける５％〜６％のＭｅＯＨによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供して、１．３３ｇの３ｐ−２を白色の泡状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６１１．９（ＭＨ^＋）。

【0255】

工程３．化合物３ｐ−化合物２ｄ（ＭｅＣＮにおける１．０Ｍ、０．５ｍＬ）を、３ｐ−２（６１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ）の無水アセトニトリル（０．４ｍＬ）における溶液に滴下して加えた。得られた溶液を８２℃で２０時間加熱し、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における２０％〜３０％の酢酸エチルによるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、８２ｍｇの保護された中間体を白色の泡状物として得た。この中間体を８０％ギ酸および２０％水の混合物（３ｍＬ）に溶解した。この溶液をＲＴで一晩放置し、濃縮し、その後、ＭｅＯＨ／トルエンとの共エバポレーションを３回行った。ＤＣＭにおける６％〜１０％のＭｅＯＨによるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、２７ｍｇの３ｐを白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ_６） d ７．８３， ７．９２ （２ｓ， １Ｈ）， ７．１０−７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．８８， ５．９０ （２ｓ， １Ｈ）， ４．３３−３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１−４．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１−３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９， １．３６ （２ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４， ０．９５ （２ｓ， ３Ｈ）， ０．８４， ０．８７ （２ｓ， ９Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ_６） d ６８．２７， ６７．８５； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ６１１．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0256】

実施例３０
２’，５’（Ｓ）−Ｃ，Ｃ−ジメチルアデノシン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（ネオペントキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（３ｈｈ）の調製

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３ｈｈを、化合物３ｐを調製するための手順を使用して、ただし、２’，５’−Ｃ，Ｃ−ジメチルアデノシンを２’−Ｃ−メチルグアノシンの代わりに用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） d ８．４０， ８．３６ （２ｓ， １Ｈ）， ８．２２， ８．２０ （２ｓ， １Ｈ）， ７．０７−７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．０６， ６．０５ （２ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８， ５．９０ （２ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ０．５ Ｈ）， ４．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ３．６， ５．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．０４ −４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２， １．４０ （２ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９， １．３０ （２ｓ， ３Ｈ）， ０．９３， ０．８７ （２ｓ， ９Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ_６） d ６８．４０， ６７．４３； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0257】

実施例３１
１−（２−アミノ−６−メトキシプリン−９−イル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノース５−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（ネオペントキシカルボニル）エチル）−チオホスホルアミダート（３ｖ）の調製

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３ｖを、化合物３ｐを調製するための手順を使用して、ただし、１−（２−アミノ−６−メトキシプリン−９−イル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノースを２’−Ｃ−メチルグアノシンの代わりに用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） d ７．９７， ８．００ （２ｓ， １Ｈ）， ７．１０−７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．９９， ５．９６ （２ｓ， １Ｈ）， ４．３３−４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３１， ４．０３４ （２ｓ， ３Ｈ）， ３．５６−３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１−１．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４， ０．９２ （２ｓ， ３Ｈ）， ０．８９， ０．８５ （２ｓ， ９Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） d ６８．５２， ６８．２７． ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ６２５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0258】

実施例３２
１−（２−アミノ−６−メトキシプリン−９−イル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノース５−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（シクロヘキソキシカルボニル）エチル）−チオホスホルアミダート（３ｗ）の調製

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３ｗを、化合物３ｐを調製するための手順を使用して、ただし、２ｃを２ｄの代わりに用いて、かつ、１−（２−アミノ−６−メトキシプリン−９−イル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノースを２’−Ｃ−メチルグアノシンの代わりに用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） d ７．９８， ８．０１ （２ｓ， １Ｈ）， ７．２４−７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１０−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．００， ５．９６ （２ｓ， １Ｈ）， ４．３６−４．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０３６， ４．０３４ （２ｓ， ３Ｈ）， ４．０１−４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０−１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．１９−１．５５ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９２， ０．９４ （２ｓ， ３Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） d ６８．４３， ６８．３２． ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ６３７．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0259】

実施例３３
１−（２−アミノ−６−メトキシプリン−９−イル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノース５−（Ｏ−（１−ナフチル）−Ｎ−（Ｓ）−１−（ネオペントキシカルボニル）エチル）−チオホスホルアミダート（３ｘ）の調製

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３ｘを、化合物３ｐを調製するための手順を使用して、ただし、２ｇを２ｄの代わりに用いて、かつ、１−（２−アミノ−６−メトキシプリン−９−イル）−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノースを２’−Ｃ−メチルグアノシンの代わりに用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） d ８．１５−８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３， ７．９７ （２ｓ， １Ｈ）， ７．８０−７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．００， ５．９８ （２ｓ， １Ｈ）， ４．４３−４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８−４．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７−３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３−１．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４１， ０．９４６ （２ｓ， ３Ｈ）， ０．８５５， ０．８４８ （２ｓ， ９Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） d ６８．５５， ６８．５７． ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ６７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0260】

実施例３４
さらなる２’−Ｃ−メチルウリジン５’−チオホスホルアミダートの調製
表８に示されるような化合物３ｉｉ〜化合物３ｖｖを、化合物３ｎを調製するための類似する手順を使用して調製した。
表８

【表8】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0261】

実施例３５
２’−Ｃ−メチル−３’−Ｏ−プロピオニルウリジン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル）−チオホスホルアミダート（４ｂ）の調製

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

化合物３ｂ（１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ピリジンに溶解し、プロピオン酸無水物を加え（３８５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、反応混合物をＲＴで一晩放置した。ＴＬＣは、反応が完了していないことを示した。より多くの無水物（３８５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で２時間加熱した。溶媒をエバポレーションした。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、水、ブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製をＤＣＭにおける２％から７％へのメタノールのグラジエントにより行って、７２５ｍｇの４ｂを得た（６４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）： d ８．７０ ＆ ８．６６ （２ｓ， １Ｈ）， ７．５９−７．４８ （２ｄ，１Ｈ）， ７．３０−７．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．９３ ＆ ５．９０ （２ｓ， １Ｈ）， ５．６０ ＆ ５．４９ （２ｄ， １Ｈ）， ５．０１−４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０−４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２−４．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５−２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８−１．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０−１．１１ （ｍ， １２Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ： d ６７．７２， ６７．５４ （１：１ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ５９８．３ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋．

【0262】

実施例３６
２’，３’−Ｏ−ジイソブチリル−２’−Ｃ−メチルウリジン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（４ｃ）の調製
および
２’−Ｃ−メチル−３’−Ｏ−イソブチリルウリジン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（４ｆ）の調製

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

工程１．化合物４ｃ−無水ピリジン（２ｍＬ）における３ｂ（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下、ＤＭＡＰ（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、その後、イソ酪酸無水物（０．１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応をイソプロパノール（０．５ｍＬ）の添加によって停止させた。溶媒を真空下で除き、残渣をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解させた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインにより洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムで精製し（ＤＣＭにおける１％〜５％のＭｅＯＨ）、より早く溶出する生成物４ｃを白色の固体として得た（３６．５ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） d １１．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９＆ ７．５５ （２ｄ， Ｊ ＝ ８．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６７−６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１４ ＆ ６．１１ （ ｅａｃｈ ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８８−４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８−４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５−３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４−２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ ＆ １．３６ （２ｓ， ３Ｈ）， １．２６−１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６−１．１２ （ｍ， ６Ｈ）， １．０９−１．０５ （ｍ， １２Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） d ６８．４４， ６８．４２； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６８２．４ ［Ｍ−Ｈ］^￣．

【0263】

工程２．化合物４ｆ−シリカゲルカラム上の残渣を、ＤＣＭにおける５％ＭｅＯＨを使用してさらに溶出することにより、より遅く溶出する生成物４ｆ（５４．５ｍｇ）を溶媒の真空エバポレーションの後で白色の泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） d １１．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ ＆ ７．６３ （２ｄ， Ｊ ＝ ８．０， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６８−６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ ＆ ５．８１ （ ｅａｃｈ ｓ， １Ｈ）， ５．７１ ＆ ５．６８ （ ｅａｃｈ ｓ， １Ｈ）， ５．５６ ＆ ５．４７ （ ｅａｃｈ ｄ， ｅａｃｈ Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８−４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７−４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１−４．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５−３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２−２．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ ＆ １．２ （ ｅａｃｈ ｄ， Ｊ ＝ ７．２， ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６−１．０８ （ｍ， １２Ｈ）， １．０１ （ｓ， ３Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） d ６８．９３， ６７．９６； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６１２．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0264】

実施例３７
２’−Ｃ−２’−Ｏ−ジメチルウリジン５’−（Ｏ−フェニル−Ｎ−（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル）チオホスホルアミダート（４ｅ）の調製

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

工程１．化合物４ｅ−１−無水ピリジン（２０ｍＬ）における２’−Ｃ−メチルウリジン（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（ＴＩＰＤＳＣｌ_２）（２．４０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をＮ_２下で少量ずつ加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解させた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインにより洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムで精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜５０／１）、４ｅ−１（３．２ｇ、８５％）を白色の泡状物として得た。

【0265】

工程２．化合物４ｅ−２−無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）における４ｅ−１（２．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３８４ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後で、ＣＨ_３Ｉ（１．２ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を０℃で４時間続けた。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインにより洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して残渣にした。この残渣をシリカゲルカラムで精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜５０／１）、４ｅ−２（５５６ｍｇ、２６．９３％）を白色の泡状物として得た。

【0266】

工程３．化合物４ｅ−３−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）における４ｅ−２（５５６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＮＨ_４Ｆ（２３２ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムで精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０／１）、４ｅ−３（２２０ｍｇ、７４％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） d １１．３９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８−３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９−３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （３， ３Ｈ）， １．０８ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＩ−ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２７３．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋．

【0267】

工程４．化合物４ｅ−無水ＴＨＦ（２ｍＬ）における４ｅ−３（１７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁物に、Ｎ−メチルイミダゾール（０．５ｍＬ）を加え、その後、２ｂ（５９８ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮおよび０．１％ＨＣＯＯＨ／水）によって精製し、４ｅ（２つの異性体、１０８ｍｇ、３０．２％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） d ７．７７， ７．８５ （２ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８−７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．０９， ６．１２ （２ｓ， １Ｈ）， ５．５４， ５．６３ （２ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４−５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９−４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６−４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３−４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７−３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２， １．３６ （２ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８−１．２４ （ｍ， ６Ｈ）； ^３１Ｐ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， １６２ ＭＨｚ） d ６８．２， ６７．７； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ５５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0268】

実施例３８
化合物３ａ〜化合物３ｖｖおよび化合物４ａ〜化合物４ｆの構造が表９に示される。
表９

【表9】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0269】

実施例３９
ヌクレオシド５’−Ｏ−（１−チオトリホスファート）の一般的合成

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

１，２，４−トリアゾール（４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１ｍＬの乾燥ＣＨ_３ＣＮに懸濁した。トリエチルアミンを加え（０．０８８ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、混合物をボルテックス撹拌して、透明な溶液を得た。ＰＳＣｌ_３（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をボルテックス撹拌し、２０分間放置した。その後、混合物を遠心分離した。上清をヌクレオシド（０．０５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を周囲温度で１時間保った。ピロリン酸水素トリス（テトラブチルアンモニウム）（１８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物をＲＴで２時間保った。反応液を氷水浴で冷却し、反応を水により停止させた。ジアステレオマーの混合物としての５’−トリホスファートを、ＨｉＬｏａｄ １６／１０カラムをＱ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅとともに使用する、ＡＫＴＡ ＥｘｐｌｏｒｅｒでのＩＥクロマトグラフィーによって単離した。分離を、５０ｍＭのＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．５）における０Ｎから１ＮまでのＮａＣｌの直線グラジエントを使用して行った。ヌクレオチドα−チオトリホスファートを含有する分画物を一緒にし、濃縮し、実施例３の場合と同じカラムでのＲＰ−ＨＰＬＣによって脱塩した。５０ｍＭのトリエチルアンモニウム緩衝液における０％から３０％までのメタノールの直線グラジエントを２０分間の溶出のために使用した（流速、１０ｍＬ／分）。リンのキラル中心における個々のジアステレオマーに対応する２つの別個の化合物を集めた。分析ＲＰ−ＨＰＬＳを、Ｓｙｎｅｒｇｙ（４ミクロン）Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）において、０％から２５％へのアセトニトリルの７分での直線グラジエントを含有する５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）で行った。個々のジアステレオマーについての保持時間（Ｒ．Ｔ．）が表１０に提供される。
表１０．α−チオトリホスファート

【表10】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ．Ｔ．＝保持時間

【0270】

表１０において、５ａおよび５ｂはジアステレオマーであり、アルファ−チオホスファートのキラリティーによって識別可能である。同様に、５ｂおよび５ｃ、５ｄおよび５ｅ、ならびに、５ｆおよび５ｈがそれぞれ、ジアステレオマーであり、アルファ−チオホスファートのキラリティーによって識別可能である。

【0271】

実施例４０
ＨＣＶレプリコンアッセイ
細胞
自己複製するサブゲノムＨＣＶレプリコンを安定なルシフェラーゼ（ＬＵＣ）レポーターとともに含有するＨｕｈ−７細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミンを含有し、かつ、１０％の熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％のペニシリン−ストレプトマイシン、１％の非必須アミノ酸および０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８が補充されるダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養した。

【0272】

抗ＨＣＶ活性の測定
ＨＣＶレプリコン細胞における化合物の５０％阻害濃度（ＥＣ_５０）の決定を下記の手順によって行った。第１日目に、５，０００個のＨＣＶレプリコン細胞を９６ウエルプレートにおいてウエルあたり置床した。翌日、試験化合物を１００倍の所望される最終試験濃度に１００％ＤＭＳＯにおいて可溶化した。その後、それぞれの化合物を９つの異なる濃度にまで（１：３で）連続希釈した。１００％ＤＭＳＯにおける化合物が、細胞培養培地において１：１０で希釈することによって１０％のＤＭＳＯに下げられる。化合物を細胞培養培地により１０％ＤＭＳＯに希釈し、これらを使用して、９６ウエル形式においてＨＣＶレプリコン細胞に与えた。最終的なＤＭＳＯ濃度が１％であった。ＨＣＶレプリコン細胞を３７℃で７２時間インキュベーションした。７２時間において、細胞が依然としてコンフルエンスに達していないとき、細胞を処理した。ＬＵＣシグナルを低下させる化合物がＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）によって求められる。パーセント阻害をコントロール細胞（非処理のＨＣＶレプリコン）に対してそれぞれの化合物濃度について求めて、ＥＣ_５０を計算した。

【0273】

式（Ｉ）の様々な化合物がこのレプリコンアッセイにおいて活性である。例示的な化合物の抗ウイルス活性が表１１に示される。表１１において、‘Ａ’は、ＥＣ_５０が１μＭ未満であることを示し、‘Ｂ’は、ＥＣ_５０が１０μＭ未満であることを示し、‘Ｃ’は、ＥＣ_５０が１００μＭ未満であることを示す。
表１１

【表11】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0274】

実施例４１
ＮＳ５Ｂ阻害アッセイ
ＮＳ５Ｂ５７０−Ｃｏｎ１（Ｄｅｌｔａ−２１）の酵素活性をトリチウム化ＮＭＰの酸不溶性ＲＮＡ産物への取り込みとして測定した。相補的ＩＲＥＳ（ｃＩＲＥＳ）ＲＮＡ配列をテンプレートとして使用した（これは、Ｃｏｎ−１株のＨＣＶ（−）鎖ＲＮＡの３’末端に由来する３７７ヌクレオチドに対応し、２１％のＡｄｅ、２３％のＵｒａ、２８％のＣｙｔおよび２８％のＧｕａの塩基含有量を有する）。ｃＩＲＥＳ ＲＮＡを、Ｔ７転写キット（Ａｍｂｉｏｎ，Ｉｎｃ．）を使用してインビトロ転写し、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ ｍａｘｉキットを使用して精製した。ＨＣＶポリメラーゼ反応液は、５０ｎＭのＮＳ５Ｂ５７０−Ｃｏｎ１、５０ｎＭのｃＩＲＥＳ ＲＮＡ、約０．５μＣｉのトリチウム化ＮＴＰ、１μＭの競合する非放射性ＮＴＰ、２０ｍＭのＮａＣｌ、４０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、４ｍＭのジチオスレイトールおよび４ｍＭのＭｇＣｌ_２を含有した。標準的反応液を、増大する濃度の阻害剤の存在下、３７℃で２時間インキュベーションした。反応終了時に、ＲＮＡを１０％ＴＣＡにより沈殿させ、酸不溶性ＲＮＡ産物をサイズ排除９６ウエルプレートでろ過した。プレートを洗浄した後、シンチレーション液を加え、放射能標識されたＲＮＡ産物を、Ｔｒｉｌｕｘ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて標準的手順に従って検出した。酵素触媒される割合が５０％低下した化合物濃度（ＩＣ_５０）を、データを非線形回帰（Ｓ字型）に合わせることによって計算した。ＩＣ_５０値を数回の独立した実験の平均から得た。ＩＣ_５０値が表１２に示される。式（Ｉ）の様々な化合物がこのアッセイにおいて活性を示した。下記の表における‘Ａ’の値は、ＩＣ_５０が１μＭ未満であることを示し、‘Ｂ’の値は、ＩＣ_５０が１０μＭ未満であることを示し、‘Ｃ’の値は、ＩＣ_５０値が１００μＭ未満であることを示す。
表１２

【表12】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【0275】

実施例４２
肝細胞活性化アッセイ
置床されたヒト肝細胞をＣｅｌｌｚＤｉｒｅｃｔから購入した。試験品（化合物３ａ）をＤＭＳＯに５ｍＭで溶解した３０μＬを、約１５０万個のヒト肝細胞を含有するそれぞれウエルのインキュベーション培地（３ｍＬ）に加えて、５０ｕＭの最終濃度にした。３７℃で６時間のインキュベーションの後、培地を除き、細胞を５００μＬの冷たい０．９％ＮａＣｌ／Ｈ_２Ｏにより２回洗浄した。５００μＬの冷メタノール／Ｈ_２Ｏ（７０／３０）のアリコートをウエルに加えて、肝細胞を溶解した。細胞をウエルからこすり取り、内容物全量をＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに取り出した。−２０℃での３時間を超える貯蔵の後、溶解物をＲＴに加温し、ボルテックス撹拌し、遠心分離した。上清をＳｐｅｅｄ−Ｖａｃでエバポレーションし、サンプルを５００μＬの１ｍＭリン酸アンモニウム／Ｈ_２Ｏにより再構成した。２０μＬを試験品のα−チオトリホスファートの特異的検出のためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した（図１、パネルＤを参照のこと）。Ｔｈｅｒｍｏ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、３ｕの粒子サイズ）を使用して、ＨＰＬＣ分離を達成した。移動相Ａが、３ｍＭギ酸アンモニウムと、Ｈ_２Ｏにおける１０ｍＭジメチル−ヘキシルアミンとからなり、移動相Ｂが、３ｍＭギ酸アンモニウムと、アセトニトリル／Ｈ_２Ｏ（５０／５０）における１０ｍＭジメチル−ヘキシルアミンとからなった。ＨＰＬＣ溶出が、０．２２ｍＬ／分の流速で、増大する移動相Ｂでの直線グラジエントによって行われた。化合物５ａおよび化合物５ｂが、負イオンＭＲＭモードにより、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ３２００によって検出された。

【0276】

図１において、パネルＡ、パネルＢ、パネルＣおよびパネルＤは下記のものを示す。パネルＡ、α−チオトリホスファート５ａの合成サンプルのＨＰＬＣクロマトグラム（１ｍＭリン酸アンモニウム／Ｈ_２Ｏにおいて３００ｎＭで）。パネルＢ、α−チオトリホスファート５ｂの合成サンプルのＨＰＬＣクロマトグラム（１ｍＭリン酸アンモニウム／Ｈ_２Ｏにおいて３００ｎＭで）。パネルＣ、α−チオトリホスファートのジアステレオマー５ａおよびジアステレオマー５ｂの合成サンプルの意図的に調製された１：１の混合物のＨＰＬＣクロマトグラム（それぞれのジアステレオマーが１ｍＭリン酸アンモニウム／Ｈ_２Ｏにおいて１５０ｎＭで）。これは、化合物５ａおよび化合物５ｂが識別され得ることを示す。パネルＤ、化合物３ａのヒト肝細胞でのインキュベーションの後で形成されるα−チオトリホスファートジアステレオマーのＨＰＬＣクロマトグラム。パネルＤによって例示されるように、化合物５ｂのみが形成される。

【0277】

実施例４３
化合物の組合せ
併用試験
２つ以上の試験化合物を、安定なルシフェラーゼ（ＬＵＣ）レポーターを有するＨｕｈ７細胞に含まれるＨＣＶ遺伝子型１ｂのＨＣＶレプリコンを使用して相互の組合せで試験した。細胞を、１０％の熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ Ｉｎｃ．、Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＶＡ）、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび非必須アミノ酸（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｅｉｎｃｅｓ）を含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ Ｉｎｃ．、Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＶＡ）において標準的条件のもとで培養した。ＨＣＶレプリコン細胞を、１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭにおいてウエルあたり１０^４細胞の密度で９６ウエルプレートに置床した。翌日、培養培地を、コントロールとして化合物を含有しないＤＭＥＭ、あるいは、２％のＦＢＳおよび０．５％のＤＭＳＯの存在下で連続希釈された試験化合物を含有するＤＭＥＭ、あるいは、化合物３ｂと、２％のＦＢＳおよび０．５％のＤＭＳＯの存在下で連続希釈された１つまたは複数の試験化合物との組合せを含有するＤＭＥＭのいずれかにより置き換えた。細胞を、コントロールとしての化合物非含有、試験化合物、または、化合物の組合せと７２時間インキュベーションした。試験化合物の組合せの直接的影響を、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）によって求められるように、ルシフェラーゼ（ＬＵＣ）に基づくレポーターを使用して調べた。用量応答曲線を、個々の化合物、および、２つ以上の試験化合物の固定比率での組合せについて求めた。

【0278】

試験化合物組合せの影響を２つの別個の方法によって評価した。Ｌｏｅｗｅ相加性モデルにおいて、実験によるレプリコンデータを、ＣａｌｃｕＳｙｎ（Ｂｉｏｓｏｆｔ、Ｆｅｒｇｕｓｏｎ、ＭＯ）、すなわち、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法に基づくコンピュータープログラムを使用することによって分析した。このプログラムは実験データを使用して、併用指数（ＣＩ）の値を試験されたそれぞれの実験組合せについて計算する。１未満のＣＩ値は相乗的作用を示し、１のＣＩ値は相加的作用を示し、１を超えるＣＩ値は拮抗的作用を示す。

【0279】

組合せの影響を評価するために利用された第２の方法では、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ ＩＩと呼ばれるプログラムが使用された。ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ ＩＩソフトウエアがＭ．Ｐｒｉｃｈａｒｄ博士（ミシガン大学）によって快く提供された。このＰｒｉｃｈａｒｄモデルは、２つ以上の阻害剤の格子状組合せを使用してレプリコンアッセイを行うことから生じる薬物相互作用の三次元的検討および相乗作用体積（ｓｙｎｅｒｇｙ ｖｏｌｕｍｅ）（単位：μＭ^２％）の計算を可能にする。相乗作用の体積（正の体積）または拮抗作用の体積（負の体積）が、２つの薬物の濃度における変化あたりの相乗作用または拮抗作用の相対的な量を表す。相乗作用体積および拮抗作用体積がＢｌｉｓｓ独立性モデルに基づいて定義される。このモデルにおいて、−２５未満の相乗作用体積が拮抗的相互作用を示し、−２５〜２５の範囲における体積が相加的挙動を示し、２５〜１００の範囲における体積が相乗的挙動を示し、１００を超える体積が強い相乗的挙動を示す。インビトロでの相加的挙動、相乗的挙動および強い相乗的挙動を化合物の組合せについて明らかにすることは、化合物の当該組合せをインビボで感染患者に投与することについて治療的利益を予測することにおいて有益であり得る。

【0280】

様々な組合せについてのＣＩおよび相乗作用体積の結果が表１３に提供される。
表１３

【表13】

[この文献は図面を表示できません]

【0281】

さらに、上記は、明快さおよび理解のための例示および実施例としてやや詳しく記載されているが、数多くの様々な改変が、本開示の精神から逸脱することなく行われ得ることが当業者によって理解されるであろう。したがって、本明細書中に開示される形態は例示にすぎず、そして、本開示の範囲を限定するために意図されるのではなく、むしろ、本発明の真の範囲および精神に付随するすべての改変および変形もまた包含するために意図されることがはっきりと理解されなければならない。

【図1A】

[この文献は図面を表示できません]

【図1B】

[この文献は図面を表示できません]

【図1C】

[この文献は図面を表示できません]

【図1D】

[この文献は図面を表示できません]

【図2】

[この文献は図面を表示できません]

【図3】

[この文献は図面を表示できません]

【図4】

[この文献は図面を表示できません]

【図5】

[この文献は図面を表示できません]

【図6】

[この文献は図面を表示できません]

【図7A】

[この文献は図面を表示できません]

【図7B】

[この文献は図面を表示できません]

【図7C】

[この文献は図面を表示できません]

【図7D】

[この文献は図面を表示できません]

【図7E】

[この文献は図面を表示できません]

【図7F】

[この文献は図面を表示できません]

【図7G】

[この文献は図面を表示できません]

【図7H】

[この文献は図面を表示できません]

【図7I】

[この文献は図面を表示できません]

【図8A】

[この文献は図面を表示できません]

【図8B】

[この文献は図面を表示できません]

【図8C】

[この文献は図面を表示できません]

【図8D】

[この文献は図面を表示できません]

【図8E】

[この文献は図面を表示できません]

【図8F】

[この文献は図面を表示できません]

【図8G】

[この文献は図面を表示できません]

【図8H】

[この文献は図面を表示できません]

【図8I】

[この文献は図面を表示できません]

【図9A】

[この文献は図面を表示できません]

【図9B】

[この文献は図面を表示できません]

【図10】

[この文献は図面を表示できません]